NO135243B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
NO135243B
NO135243B NO3005/70A NO300570A NO135243B NO 135243 B NO135243 B NO 135243B NO 3005/70 A NO3005/70 A NO 3005/70A NO 300570 A NO300570 A NO 300570A NO 135243 B NO135243 B NO 135243B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
general formula
styryl
residue
lower alkyl
dimethylaminoethoxy
Prior art date
Application number
NO3005/70A
Other languages
English (en)
Other versions
NO135243C (no
Inventor
E Mueller
R Maier
W Diederen
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of NO135243B publication Critical patent/NO135243B/no
Publication of NO135243C publication Critical patent/NO135243C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/18—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring monocyclic with unsaturation outside the aromatic ring
    • C07C39/19—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring monocyclic with unsaturation outside the aromatic ring containing carbon-to-carbon double bonds but no carbon-to-carbon triple bonds
    • C07C39/20—Hydroxy-styrenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Illuminated Signs And Luminous Advertising (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår en analogifremgangsmåt for fremstilling av nye terapeutisk aktive |3-aryl-2-aminoalkoksy-styrener med den generelle formel I
og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske og organiske syrer.
I denne formel betyr:
Ar en fenylrest, en 2-, 3- eller 4-pyridylrest, som eventuelt kan være substituert med en eller to lavere alkylgrupper, en 2-kinolyl eller 2-pyrazinylrest, som eventuelt kan være substituert med en lavere alkylgruppe, en pyrimidylrest som eventuelt kan være substituert med en lavere alkylgruppe, en 2-benzimidazolylrest som eventuelt kan være substituert med 3t halogenatom og/eller med en lavere alkylgruppe og/eller en trifluormetylgruppe, en 2-furyl- eller 2-tienylrest, en 5-isoksazolylrest som eventuelt kan være substituert med en lavere alkylgruppe eller en fenylgruppe, eller en 5-(1,2,4-oksadiazolyl)-rest som eventuelt kan være substituert med en lavere alkylgruppe, og
Rl' R2°^ R4 som kan være li^e eller forskjellige, hydrogenatomer eller lavere alkylgruppe,
R^ et hydrogenatom eller en lavere alkoksygruppe,
R b og R_/, som er like eller forskjellige, hydrogenatomer eller lavere alkyl-, alkenyl-, hydroksyalkyl-, alkoksyalkyl- eller aralkylrester,
hvor restene Rg og R^ sammen med det mellomliggende nitrogenatom også kan danne en piperidin-, morfolin- eller metylpiperazinring, og
n e~r 0 eller 1.
De nye forbindelser med formel I fremstilles i henhold til oppfinnelsen: 1) Ved avspaltning av vann fra forbindelsene med den generelle for mel II
hvor restene Ar, R^ til R^ og n har de ovenfor angitte betydninger. Avspaltningen av vann foretas med egnede midler, f.eks. med fosforsyre, polyfosforsyrer, fpsforsyre med fosforpentoksyd eller svovelsyre; og det har vist seg særlig hensiktsmessig å anvende
85&ig fos forsyre. Reaksj onen foregår ved forhøyede temperaturer, :;■'[ fortrinnsvis i området mellom 70 og 130°C. 2) Ved omsetning av en fosfonsyreester med den generelle formel III, hvor og Ar har de ovenfor angitte betydninger, og Rg er en lavere alkylrest, med et aldehyd eller keton med den generelle formel IV
hvor restene R2 til R? og n har de ovenfor angitte, betydninger,
i nærvær av^en base'under intermediær dannelse av det tilsvarende ■ karbanion av forbindelsen med formel III.. Som baser foretrekkes alkal ihy dr ider... r s; • Omsetningen foretas i epplØsningsmidler^ Som: oppløsnings ^; midler er særlig egnet høytkokende etere, f .eks. dioksan. Om- , v setningen'kan også foretas i et-vannholdig oppløsningsmiddel, fTéksf i metanol/vann i nærvær av en uorganisk base.. Hensikts- -
messig settes alkalihydridet først til fosfonsyreesteren med den generelle formel III. Etter at hydrogenutvikiingen er opphørt tilsettes hensiktsmessig aldehydet eller ketonet med formel IV
uten at det dannede karbanion isoleres på forhånd. Omsetningen foretas ved svakt forhøyede temperaturer, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 30 og 60°C.
3) Ved omsetning av en fosfonsyreester med den generelle formel V
O = P(OR ) .0°0£I po OT fliolløæ isbexocto i a.rinwu-j:x;\toX
,111 isnrio3. slls^ns^ rffeb bøni :ta;*8sei ya«©5ao2 ne vs £.a.i irs s £:;;;,3 -■ ■.>/
hvor restene R2 til R7 og n har de ovenfor angitte betydning^^ og Rn betyr en lavere alkylres£, med et aldehyd eller keton med den generelle formel VI ^~-->/' \ hvor Ar og S.^ er som ovenfor angitt,^i nærvær av en base under intermediær dannelse av et karbanion av forbindelsen med formel V. Srøpfeas.ef^re^ek^es iføg .„ pQ ^ ^ ^ 3n9.t3_ .£ev,,. J^l igt ^np^^h^t^o^e^^ex^^om^f .^Xs^ dioks an . Omsetningen kan imidlertid også utføres i et vannholdig opp-'.uoaa8*nia!fief*s^r..ax9.j .s*e4a.eJWo*rY*rf ^røa riXtw*--» -a/bbn iejf) o^aphøfetrr^M^j^ .rtje.4 formel VI uten f otii^gåfi.n de, isjq^råag^^j^f^^^ap^fd Qx,.karban i on av r forbin de1s en mé&. fToæmej& Vvsm Omsetningen- rut4øre.S;_.yed svakt forhøyede temperaturer, fCM<p>bcintoswi^ yedtBtjemneraturer fm§llom ;.3.0 og..60.C. 4) Véd.\oms-.e.t»ing; javlet-.styren ^med Hden generelle formel VII hvor restene Ar, R^^ til R3 er som ovenfor angitt, og X betyr et hydrogenatom eller en acetylgruppe, med et amin med den generelle formel VIII
hvor restene R4 til R? har de ovenfor angitte.betydninger, og Y betyr et halogenatom, i nærvær av en base.
Omsetningen foretas i inerte oppløsnihgsmidler som f.eks. benzen, ' klorbenzen, toluen, xylen og ved forhøyede temperaturer, fortrinnsvis ved det anvendte oppløsningsmiddels kokepunkt. Som baser kan f.eks. anvendes alkalihydroksyder eller -karbonater, fortrinnsvis imidlertid alkalialkoholater.
5) Ved omsetning av en forbindelse med-den-generelle formel IX
hvor restene Ar, til R^ og n har de ovenfor angitte betydninger, og Z betyr en rest som kan utskiftes med basiske rester, som f.eks. et halogenatom eller en tosylgruppe, med et amin med den generelle formel X
hvor restene Rg og R7 er som ovenfor angitt.
Omsetningen gjennomføres i et oppløsningsmiddel i nærvær
av et syrebindende middel. Som syrebindende middel kan anvendes uorganiske eller organiske baser eller også et overskudd av aminet med formel X, og sistnevnte kan samtidig også tjene som oppløsnings-middel. Omsetningen utføres ved forhøyede temperaturer, vanligvis ved temperaturer mellom 60 og 120°C. Hvis det anvendes et lett-flyktig amin med formel X, utføres omsetningen hensiktsmessig i et lukket kar.
6) Ved omsetning av fosforylider med den generelle formel XI
hvor Ar og er som ovenfor angitt, med basiske ketoner eller aldehyder med formel IV
hvor restene R2 til R^ og n har de ovenfor angitte betydninger. Kort før de omsettes, frigjøres fosforylidene med den generelle formel XI fra de tilsvarende fosfoniumhalogenider ved hjelp av baser, f.eks. ved hjelp av alkalialkoholater. Omsetningen foretas i et oppløsningsmiddel, f.eks. i en alkohol så som etanol. Omsetningen foregår ved forhøyet temperatur mellom 40°C og det anvendte oppløsningsmiddels kokepunkt.
Forbindelsene med formel I dannes i almindelighet som blandinger av sine cis- og trans-isomerer. Hvis R^ og R ? er hydrogenatomer ved fremgangsmåtealternativene 1,2, 3 og 6, dannes overveiende trans-forbindelsene. Cis- og trans-forbindelsene, særlig saltene derav, f.eks. hydrokloridene, kan adskilles fra hverandre ved fraksjonert krystallisasjon.
Forbindelsene med formel I kan overføres på vanlig måte
til sine syreaddisjonssalter ved hjelp av uorganiske eller organiske syrer. Hvis Ar betyr en N-inneholdende heterocyklisk gruppe, er det mulig ved trinnvis nøytralisasjon å tilleire et proton bare på nitrogenatomet i den basiske sidekjede. Hvis man arbeider med et overskudd av syre, får man også saltdannelse med nitrogenatomene i de heterocykliske ringer. Som syrer er særlig egnet saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, vinsyre, p-toluensulfonsyre.
De forbindelser med den generelle formel II som anvendes, som utgangsmaterialer ved fremgangsmåtealternativ 1), fremstilles som følger:
En forbindelse med den generelle formel XIII, kondenseres med en ester med den generelle formel XIV til-et keton med den generelle formel XV f.eks. ved hjelp av natriumamid i toluen. Ketonet med den generelle formel XV reduseres deretter med komplekse hydrider, f.eks. med natriumborhydrid eller med katalytisk dannet hydrogen, til alkoholen med den generelle formel II. I formlene XIII til XV har restene til R^ og n de ovenfor angitte betydninger, og resten Rg betyr en alkylrest. Fosfonsyreestrene med den generelle formel III som anvendes ved fremgangsmåtealternativ 2, kan fremstilles ved omsetning av halogenmetylforbindelser med den generelle formel XVI
hvor Ar og R1 er som ovenfor angitt, og Hal betyr et klor-, brom-eller jodatom, med trialkylfosfit ved metoden ifølge Arbusow - Michaelis (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. oppi. Vol. XII, del 1, S. 433) eller med dialkylfosfitnatrium ved metoden
ifølge Michaelis-Becker (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. oppi. Vol. XII, del 1, s. 447).
Forbindelsene med den generelle formel IV fremstilles ved basisk alkylering av forbindelser med den generelle formel
ved hjelp av forbindelser med den generelle formel VIII ved hjelp av den i fremgangsmåtealternativ 4 angitte metode. Man fremstilte således de følgende forbindelser fra de tilsvarende salicylaldehyder eller 2-hydroksyacetofenoner: 2-(2-dimetylaminoetoksy)-benzaldehyd, k.p._ nc. = 110°C 2-(2-dimetylaminoetoksy)-acetofenon, k.p.Q ' Q^ = 103-105 oC 2-(3-dimetylaminopropoksy)-benzaldehyd k.p.Q Qg = 109-112°C 2-(3-dimetylaminopropoksy)-acetofenon, k.p.Q ^ = 130 C Fosfonsyreestrene med den generelle formel V som anvendes ved fremgangsmåtealternativ 3, kan fremstilles på følgende måte: Ved basisk alkylering av forbindelser med den generelle formel XVII med forbindelser med den generelle formel VIII får man ketoner eller aldehyder med den generelle formel IV. Disse omsettes med komplekse hydrider, fortrinnsvis med natriumborhydrid i metanol til de tilsvarende alkoholer og disse deretter med uorganiske syrehalogenider, f.eks.' med tionylklorid, til de tilsvarende halogenforbindelser med den generelle formel XVIII
hvor restene R2 til R7 og n har de ovenfor angitte betydninger, og Hal betyr et halogenatom, fortrinnsvis et klor- eller bromatom. Forbindelsene med formel XVIII utfelles vanligvis i godt krystallisert tilstand, og foreligger som halogenhydrogensure
salter. Disse salter omsettes i et inert oppløsningsmiddel, som f.eks. i benzen, med den pr. mol beregnede dobbelte mengde av di-alkylfosfit-natrium ved metoden ifølge Michaelis-Becker (Houben-
Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. oppi., Vol. XII, del 1,
s. 447) til forbindelser med den generelle formel V.
Forbindelsene med den generelle formel VII som anvendes ved fremgangsmåtealterantiv 4, kan fremstilles ved anvendelse av kjente metoder (jfr. L. Horwitz, J. Org. Chem. 21, 1039-1041 [1956]). Forbindelsene med den generelle formel VIII er kjent fra litteraturen eller de kan fremstilles i analogi med kjente metoder.
Utgangsforbindelsene med den generelle formel IX som anvendes ved fremgangsmåtealternativ 5, kan fremstilles f.eks. ved omsetning av de tilsvarende 2- (2-acetoksystyryl)-arytforbindelser med benzensul-fonsyre-2-halogenetylestere i nærvær av kaliummetylat i toluen. Således ble f.eks. de følgende utgangsforbindelser fremstilt: 2-[2-(2-kloretoksy)styryl]-pyridin, sm.p. 57-59°C,
2-[2-(2-kloretoksy)styryl]-kinolin, sm.p. av hydrokloridet 200-202°C.
Fosfoniumhalogenidene som ligger til grunn for fosforylidene med formel XI som anvendes ved fremgangsmåtealternativ 6, fremstilles ved innvirkning av trifenylfosfin på halogenmetylforbindelsem med den generelle formel
Således ble f.eks. (3,5-dimetyl-isoksazolyl-4)-metyl-trifenylfosfon-iumklorid fremstilt fra 3,5-dimetyl-4-klormetylisoksazol og trifenyl-fosf in i et utbytte på 89% av det teoretiske i form av fargeløse krystaller.
Forbindelsene med den generelle formel I er i besittelse av verdifulle farmakologiske "egenskapr. De virker særlig smertestillende uten de bivirkninger som morfin har, og dessuten har de en god bedøv-ende og muskelavslappende virkning. . Den forbindelse som er funnet å ha best smertestillende og antiarytmisk virkning, er 2-[o-(2-dimetylaminoetoksy)styryl]-pyridin og salter av denne.
For den fysiologiske virkning er o-stillingen for den basiske sidekjede på benzenkjernen vesentlig. Således er f.eks. de kjente, isomere 4-aminoalkoksystyrener (jfr. Cavallini et al. Il Farmaco, Ed. Sei. 9, 405415 [1954] og P. Montegazza et al.,
Arch. intern, pharmacodyn. 103, 371-309) overhodet ikke smertestillende. I henhold til litteraturen har disse en antinikotin-
og antihistamin-virkning.
Forbindelsene med den generelle formel I ble undersøkt
med hensyn til sin smertestillende virkning ved varmeplatemetoden ifølge Chen og. Beckmånn, Science 113, 1951, side 631. Grupper på hver 10 mus ble da utsatt for en varmesmerte ved å bli anbrakt på
en varmeplate med en temperatur på 56°C. Dyrene som ble anvendt ved forsøket, reagerte normalt i løpet av 20 sekunder. Den smertestillende virkning ble bedømt etter den prosentdel av forsøks-dyrene som ikke reagerte ved en bestemt dose i løpet av 50 sekunder. Verdien ED^q representerer således den dose som bevirker at 50% av musene ikke reagerer på varmesmerten etter administreringen. De aktive forbindelser ble administrert peroralt. De nye forbindelser er bare lite toksiske. Den akutte toksisitet ble bestemt på mus. Grupper på hver 10 mus fikk administrert i økende doser den
aktive forbindelse peroralt. Verdien LD^Q, dvs. den dose som førte til at 50% av musene døde innen 14 dager etter administreringen,
ble beregnet på grunnlag av de fundne verdier ved metoden ifølge Litchfield og Wilcoxon.
De følgende forbindelser er særlig sterkt smertestillende: 2- 12-(2-dimetylaminoetoksy)styrylIpyrazin-monohydroklorid; 2-[2-(2-dimetylaminoetoksy)styrylJkinolin-monohydroklorid, 2- 12-(2-dimetylaminoetoksy)styryl[-6-metyl-pyridin-monohydroklorid, 2-t 2-(2-dimetylaminoetoksy)styryllpyridin-monohydroklorid, 5-{[ 2-(2-dimetylamino)etoksy]-styryl} -3-metyl-isoksazol-hydroklorid, 5-[[2-(2-dimetylamino)etoksy]-styryl} -3-fenyl-isoksazol-hydroklorid, 2-[2-(2-dimetylaminoetoksy)styryl]-1-metylbenzimidazol-dihydroklorid, 2-(2-dimetylaminoetoksy)-stilben-hydroklorid 2- 12-(2-dimetylaminoetoksy)styrylI-furan-hydroklorid, 2-12-(2-dimetylaminoetoksy)styryl]-tiofen-hydroklorid, 1- (2-dimetylaminoetoksyfenyl)-2-(pyridyl-2-)-propen-l-monohydro-klorid,
2- [2-(2-metylaminoetoksy)styryl]pyridin-dihydroklorid og 2-[2-(2-morfolinoetoksy)styryl]pyridin-dihydroklorid.
Forbindelsene har ved peroral administrering en ED5Q mellom 10 og
60 mg/kg mus. Forbindelsene er bare lite toksiske, og således ligger f.eks. LD50-verdiene for følgende forbindelser mellom 500
og 800 mg/kg mus: 2-[2-(2-dimetylaminoetoksy)styryl]-1-metyl-benzimidazol-dihydroklorid,
2-(2-dimetylaminoetoksy)-stilben-hydroklorid
2-[2-(2-morfolinoetoksy)styryl]pyridin-dihydroklorid og 2-[2-(2-dimetylaminoetoksy)styryl]6-metyl-pyridin-hydroklorid.
Eksempel 1
20,2 g l-pyrazinyl-2-(2-dimetylaminoetoksyfenyl)-etanol-2 omrøres med 60 ml 85%ig fosforsyre, hvorved blandingen oppvarmes til 70°C. Man oppvarmer deretter i 1 time ved 110°C, oppløser blandingen i 300 ml vann etter avkjøling, nøytraliserer og metter med kaliumkarbonat. Det dannede reaksjonsprbdukt ekstraheres deretter 3 ganger med 50 ml eter hver gang, tørres over vannfritt kaliumkarbonat og filtreres med kull. Fordampningsresiduet destilleres i vakuum. Man får 13,25 g (svarende til 70,2% av det teoretiske) av en lysegul olje med kokepunkt k.p.Q 143-150°C. Oljen oppløses i 250 ml aceton og tilsettes forsiktig så mye av en oppløsning av hydrogenkloridgass i aceton at en gulfarvning akkurat begynner. Etter avkjøling i isbad utskilles hvite krystaller,
og denne mengde økes ved innrøring av 150 ml eter. Etter avsugning og tørring får man 13,9 g (svarende til 88,2% av det teoretiske basert på hydrokloriddannelsen) av 2-[2-(2-dimetylaminoetoksy)-styrylIpyrazin-monohydroklorid med sm.p. 194-195°C.
Den som utgangsmateriale anvendte 1-(pyrazinyl-2-)-2-(2-dimetylaminoetoksyfenyl)-etanol-2, en ikke destillerbar, gul. olje, ensartet i tynnsjiktkromatogram, fremstilles av (pyrazinyl-2-)-(2-dimetylaminoetoksyfenyl)-keton (ikke-destillerbar olje, danner et krystallisert litiumenolat) ved reduksjon med natriumborhydrid. Det nødvendige keton fremstilles av 2-metylpyrazin og 2-dimetylaminoetoksybenzoesyre-metylester ved kondensasjon med natriumamid i toluen.
Analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 fremstilles de følgende forbindelser (eksempel 2-7).
Eksempel 2
Av 1-(kinolyl-2)-2-(2-dimetylaminoetoksyfenyl)-etanol-2,
en gul, ikke-destillerbar olje, ensartet i tynnsjiktkromatogram, fremstilles 2-t2-(2-dimetylaminoetoksy)styryl]-kinolin-monohydro-klorid med sm.p. 188°C i et utbytte på 87%.
Eksempel 3
Av 1-(6-metyl-pyridyl-2)-2-(o-dimetylaminoetoksyfenyl)-etanol-2 (lysegule krystaller, sm.p. = 228°C) fremstilles 2-[2-(2-dimetylaminoetoksy)styryl]-6-metylpyridinmonohydroklorid med
smeltepunkt 200°C i et utbytte på 20%.
Eksempel 4
Av 1(4,6-dimetylpyridyl-2)-2-(o-dimetylaminoetoksyfenyl)-etanol-2 (lysegul, ikke-destillerbar olje, ensartet i tynnsjiktkromatogram fremstilles 2-[2-(2-dimetylaminoetoksy)styryl]-4,6-dimetylpyridindihydroklorid med smeltepunkt 177°c i et utbytte på 81%.
Eksempel 5
Av 1-(2-pyridyl)-2-(2-dimetylaminoetoksyfenyl)-etanol-2,
en gul, ikke-destillerbar, i tynnsjiktkromatogram ensartet olje, fremstilles 2-[2-(2-dimetylaminoetoksy)styryl]pyridinmonohydro-
klorid med smeltepunkt 183°C i et utbytte på 88%.
Eksempel 6
Av 1-(5-metylpyrazinyl-2)-2-(2-dimetylaminoetoksyfenyl)-etanol-2, en fargeløs, ikke-destillerbar, i tynnsjiktkromatogram ensartet olje, fremstilles 2-[2-(2-dimetylaminoetoksy)styryl]-5-metylpyrazin-2-dihydroklorid, en harpiksaktig, hvit substans,
ensartet i tynnsjiktkromatogram i et utbytte på 65%.
Eksempel 7
Av 1-(4-metylpyrimidyl-6)-2-(2-dimetylaminoetoksyfenyl)-etanol-2, en ikke-destillerbar, klar, gul olje, ensartet i tynnsjiktkromatogram; fremstilles 6-[2-(2-dimetylaminoetoksy)-styryl]-4-metyl-pyrimidin med smeltepunkt 234°C i et utbytte på
87%.
Eksempel 8
12 g av en 50%ig:'suspens jon av natriumhydrid i paraffinolje befries for vedheftende paraffinolje ved dekantering to ganger med dioksan og suspenderes i 100 ml absolutt dioksan. Denne suspensjon innføres under omrøring porsjonsvis i en oppløsning av 54 g 3-metylisoksazolyl-5-metylfosfonsyredietylester i 200 ml vannfritt dioksan, oppvarmet til en temperatur på 40 C. Etter avsluttet hydrogenutvikling omrøres i 1 time ved 50°C. Etter avkjøling til romtemperatur tilsettes dråpevis 40 g 2-(2-dimetylamino)-etoksy-benzaldehyd, og deretter oppvarmes i 1 time ved 50°C. Reaksjonsblandingen helles på is, surgjøres med 2N saltsyre og ekstraheres med eter. Eterekstrakteri kastes, den vandige fase gjøres alkalisk med fortynnet natronlut og ekstraheres med eter. Det oljeaktige residuum som man får etter tørring over natriumsulfat og avdampning av eteren, opptas i etanol, behandles med aktivt kull og tilsettes eterisk saltsyre. Etter to gangers omkrystallisering fra etanoi/ eter får man 45 g (70,5% av det teoretiske) 5-[o-(2-dimetylamino)-etoksy]styryl-3-metylisoksazol-hydroklorid i form av svakt gule krystaller med smeltepunkt 150-151°C.
Utgangsmaterialet 3-metylisoksazolyl-5-metylfosfonsyre-dietylester fremstilles i et utbytte på 84% av .det teoretiske fra 3-metyl-5-klormetylisoksazol og trietylfosfit som en gul olje med k.p. 76-80°C ved 0,0015 mm Hg.
Forbindelsen 3-metyl-5-klormetylisoksazol er kjent fra litteraturen og kan fremstilles ved fremgangsmåten ifølge G. Stagno . d'Alcontres og G. Gurrocres, Atti soc. peloritana sei. fis. mat. nat. 3, 179-86 (1956/57), [CA 52, 1994 c] fra acetonitriloksyd og propargylklorid.
2- (2-dimetylaminoetoksy)benzaldehyd (k.p.QQ5 = 110°C) fremstilles av salicylaldehyd og dimetylaminoetylklorid i klorbenzen i nærvær av kaliummetylat.
Analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 8, ble
de følgende forbindelser (eksempel 9-23) fremstilt:
Eksempel 9
5-[o-(2-dimetylamino)etoksy]styryl-3-fenyl-isoksazol-hydroklorid fremstilles fra (3-fenyl-isoksazolyl-5-)-metylfosfon-syre-dietylester og 2-(2-dimetylamino)etoksybenzaldehyd i et utbytte på 23,4% av det teoretiske med et smeltepunkt på 189-190°C.
Den som utgangsmateriale anvendte fosfonester fremstilles fra 3-fenyl-5-brommetylisoksazol (H. G. Sen, D. Seth und U. N. Joshi, J. med. chem. 9, s. 431-33 (1966) og trietylfosfit i form
av en gul, ikke-destillerbar olje. Utbytte: kvantitativt.
Eksempel 10
5-[o-(2-dimetylamino)-etoksy]styryl-3-metyl-oksadiazol-(l,2,4)-hydroklorid fremstilles fra (3-metyloksadiazolyl-(1,2,4)-5)-metylfosfonsyredietylester og 2-(2-dimetylamino)etoksybenzaldehyd i form av fargeløse krystaller med smeltepunkt 186-188 C. Utbytte: 55% av det teoretiske.
Den som utgangsmateriale anvendte fosfonester fremstilles fra 3-metyl-5-klormetyloksadiazol-(l,2,4) og trietylfosfit som en gulig olje med k.p. 110-112°C ved 0,2 mm Hg. Utbytte: 48,5% av det teoretiske.
3- metyl-5-klormetyloksadiazol-(l,2,4) er kjent fra litteraturen (Fransk patent 363.235, CA 62, s. 5282 b), og kan
fremstilles fra acetamidoksim og kloracetylklorid.
Eksempel 11
Av l-metyl-benzimidazolyl-2-metanfosfonsyredietylester (sm.p. = 75,5 - 76,5°C) og 2-(2-dimetylaminoetoksy)benzaldehyd (k.p.Q Q5 = 110°C) fremstilles 2- 12-(2-dimetylaminoetoksy)styryl]-1-metylbenzimidazol-dihydroklorid med sm.p. 208°C med et utbytte på 45%.
Eksempel 12
Av l-fenyl-6-klor-benzimidazolyl-2-metanfosfonsyredietylester (sm.p. 140°C; hydroklorid) og 2-(2-dimetylaminoetoksy-benzaldehyd (k.p.00^ = 110°C) fremstilles 2-[2-(2-dimetylamino-etoksy) styryl] -l-fenyl-6-klor-benzimidazol-dihydroklorid (sm.p. 256 C, Utbytte: 40%).
Eksempel 13
Av l-metyl-6-klor-benzimidazolyl-2-metanfosfonsyredietyl-estér (sm.p. 103-106°C) og 2-(2-dimetylaminoetoksy)azetofenon (k.p.QQg = 103-105°C) fremstilles 1-(l-metyl-6-klor-benzimidazolyl-(2))-2-(2-dimetylaminoetoksyfenyl)-propen-dihydroklorid (sm.p. 121°C, Utbytte: 55% av det teoretiske).
Eksempel 14
Av 1-fenyl-5-trifiuormetyl-benzimidazolyl-2-metanfosfonsyredietylester (k.pvQ.13=189°C) og 2-(2-dimetylaminoetoksy)-benzaldehyd (k.p.Q 05=110°C) fremstilles 2-[2-(2-dimetylaminoetoksy)-styryl]-l-fenyl-5-trifluormetyl-benzimidazol (sm.p. 225°C;
Utbytte: 50% av det teoretiske.
Eksempel 15
Av pyridyl-27:metanfosfonsyredietylester (k.p.Q 02=H8oC) ~ og 2-(2-dimetylaminoetoksy)-acetofenon (k.p.Q Q5 = 103-105°C) fremstilles 1-(2-pyridyl)-2-(2-dimetylaminoetoksyfenyl)-propen-1.
Ved fremstillingen av dihydrokloridet får man i krystal-liserende form trans^isoméren (sm.p. 196-198°C) fra aceton. I et tynnsjiktkromatogram ; (aceton/etylacetat = 1:1 på basisk aluminiumoksyd, sprøytereagens: Dragendorffs reagens) har forbindelsen en Rf=0,85. Moderluten fra fremstillingen av trans-isomeren inndampes, residuet oppløses i vann, tilsettes natronlut, 6g basen ekstraheres med eter. Etter inndampning av eterekstrakten destilleres fraksjonert. Man får cis-forbindelsen som en gulaktig-fargeløs olje (k.p. 007= 122-135°C) som i tynnsjiktkromatogram
viser en lavere Rf-verdi (0,80) enn trans-forbindelsen.
Eksempel 16
Av pyridyl-2-metanfosfonsyredietylester (k.p._ n,= 118°C)
0,03
og 2-(3-dimetylaminopropoksy)acetofenon (k.p.Q 4=130 C) fremstilles 1- (2-pyridyl)- 2- 12-(3-dimetylaminopropoksy)-fenylj-propen-l-dihydroklorid i trans-form, analogt med trans-forbindelsen i eksempel 15 (sm.p. = 196-197°C). Fra moderluten etter hydroklorid-krystallisasjonen isoleres cis-forbindelsen som en fargeløs olje (k.p.0 16= 143°C) I tynnsjiktkromatogram adskiller begge forbindelsene se? tydelig. Trans-forbindelse: R^= 0, "cis-forTanaTélse: R,. = 0,65 (Elueringsmiddel:■ aceton/etylacetat = 1:1 på tynnsjikt-plater av basisk aluminiumoksyd, sprøytereagens: Dragendorffs reagens).
Eksempel 17
Av pyridyl-2-metanfosfonsyredietylester (k.p.Q 03=118°C) og 2- (3-dimetylaminopropoksy)-benzaldehyd fremstilles 2-[2-(3-dimetyl-aminopropoksy) styryl] pyridin i form av et glass-aktig, sprøtt dihydroklorid i et utbytte på 36% av det teoretiske.
Eksempel 18
Av l-metyl-6-klorbenzimidazolyl-2-metanfosfonsyredietylester (sm.p. 103-106°C) og 2-(3-dimetylaminopropoksy)-acetofenon (k.p.n .-130°C) fremstilles 1-(l-metyl-6-klor-benzimidazolyl-2)-2-(3-dimetylaminopropoksyfenyl)-propen-l-dihydroklorid. (sm.p. 211 oC; Utbytte: 48% av det teoretiske).
Eksempel 19
Av benzylfosfonsyredietylester (k.p.^=148°C) og 2-(2-dimetylaminoetoksy) benzaldehyd (k.p.n ' _=11.0 C) fremstiolles 2-(2-dimetylaminoetoksy)-stilben-hydroklorid (sm.p. 199 C;
Utbytte: 58% av det teoretiske).
Eksempel 20
Av pyridyl-2-metanfosfonsyredietylester (k.p.Q 02=118°C)
og 2-(2-dietylaminoetoksy)benzaldehyd (k.p.Q 05=110°C) fremstilles 2- 12-(2-dietylaminoetoksy)styryl]pyridin-dihydroklorid (sm.p. 198°C; Utbytte: 20% av det teoretiske).
Eksempel 21
Av pyridyl-2-metanfosfonsyredietylester (k.p.Q 03=118°C) og 2-(2-dimetylaminoetoksy)4-metoksy-benzaldehyd (k.p.Q 03=121-125 C) fremstilles 2- 12-(2-dimetylaminoetoksy-4-metoksy)styryl]-pyridin-
dihydroklorid (sm.p. 221°C; Utbytte: 31% av det teoretiske).
Eksempel 22
Av 2-pyridyl-metanfosfonsyredietylester (k.p.Q 05=118°C) og 2-(2-dimetylaminoetoksy)benzaldehyd (k.p.Q 05=110°C) fremstilles 2-[2-(2-dimetylaminoetoksy)styryl]-pyridin-monohydroklorid (sm.p. 183°C; Utbytte: 43% av det teoretiske). •
Eksempel 23
Av 2-kinolylmetanfosfonsyredietylester (k.p. =138-
O ' 035
145 C) og 2-(2-dimetylaminoetoksybenzaldehyd (k.p. ,=110 C)
U z UD
fremstilles 2-[2-(2-dimetylaminoetoksy)styryl]-kinolin-monohydro-klorid (sm.p. 188°C; Utbytte: 77% av det teoretiske).
Eksempel 24
I 50 ml absolutt dioksan suspenderer man 2,0 g natrium-
hydrid og tilsetter dråpevis under god omrøring i løpet av 15
minutter ved 28°C en oppløsning av 6,3 g 2-(2-dimetylaminoetoksy)-benzylfosfonsyredietylester, og man iakttar en middels hydrogenutvikling. Man omrører videre i 1 time og tilsetter deretter dråpevis i løpet av 15 minutter en oppløsning av 2,14 g pyridin-3-aldehyd i 20 ml absolutt dioksan, hvorved man igjen kan iaktta gassutvikling. Etter henstand natten over spalter man med is og ekstraherer reaksjonsproduktet med kloroform. Etter avdestillering av oppløsningsmidlet blir det tilbake en lysebrun olje. Man opp-løser den i etanol og utfeller hydrokloridet med eterisk saltsyre,
og hydrokloridet omkrystalliseres fra etanol under anvendelse av benkull. Man får 3,0 g (svarende til 44% av det teoretiske) 3|-[ 2-(2-dimetylaminoetoksy) styrylJpyridin-dihydroklorid i form av lysegule krystaller med smeltepunkt 238°C. Forbindelsen er ensartet i tynnsjiktkromatogram (basisk aluminiumoksyd (Merck); Elueringsmiddel: etylacetat; Sprøytereagens: Dragendorffs reagens)
(Rf = 0,75).
Den som utgangsmateriale anvendte 2-(2-dimetylaminoetoksy)-benzylfosfonsyredietylester fremstilles som følger: 2-(2-dimetylaminoetoksy)benzaldehyd reduseres med natrium- • borhydrid i metanol i 77%ig utbytte til 2-(2-dimetylaminoetoksy)-benzylalkohol (k.p._ ,=125°C), og denne omsettes med tionylklorid til 2-(2-dimetylamino» etoksy)benzylklorid-hydroklorid (sm.p.=145-147 oC). Denne forbindelse omsettes i benzen med overskudd av dietylfosfit-natrium til 2-(2-dimetylaminoetoksy)benzylfosfonsyredietylester (<k>.<p.>o8 = 140-148°C).
Analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 24 fremstilles de følgende forbindelser (eksempel 25-30):
Eksempel 25
Av 2-(2-dimetylaminoetoksy)-benzylfosfonsyredietylester (k.p.0 8=140-148°C) og furfurol fremstiller man 2-[2-(2-dimetyl-aminoetoksy) styryl1 furan-hydroklorid (sm.p. 156-158°C) Utbytte:
22% av det teoretiske.
Eksempel 26
Av 2-(2-dimetylaminoetoksy)-benzylfosfonsyredietylester (k.p.Q 8=140-148°C) og tiofen-2-aldehyd fremstiller man 2-[2-(2-dimetylaminoetoksy)styryl]tiofen-hydroklorid (sm.p. 187-188°C;
Utbytte: 60% av det teoretiske).
Eksempel 27
Av 2-(2-dimetylaminoetoksy)^-benzylfosfonsyredietylester (k.p.Q 8=140-148°C) og 2,7-nafthyridin-4-aldehyd [Ch. Jutz et al.
Ber. 99, 2479-2490 (1966)] fremstilles 4-[2-(2-dimetylaminoetoksy)-styryl]-2,7Hiafthyridin-dihydroklorid (sm.p. 197°C; Utbytte: 24% av det teoretiske).
Eksempel 28
Av 2-(2-dimetylaminoetoksy)benzylfosfonsyredietylester (k.p.Q 8=140-148°C) og pyridin-2-aldehyd fremstilles 2-[2-(2-dimetylaminoetoksy)styryl]pyridin-monohydroklorid (sm.p.=183 C; Utbytte: 52% av det teoretiske).
Eksempel 29
Av 2-(2-dimetylaminoetoksy)benzylfosfonsyredietylester (k.p._ o=140-148°C) og kinolin-2-aldehyd fremstilles 2-12-(2-
°'° o dimetylaminoetoksy)styryl]kinolin-monohydroklorid (sm.p. 188 C; Utbytte: 48% av det teoretiske).
Eksempel 30
Av 2-(2-dimetylaminoetoksy)benzylfosfonsyredietylester (k.p._ q=140-148°C) og benzaldehyd fremstilles 2-(2-dimetylamino-etoksy)' stilben-hydroklorid (sm.p. = 199 oC; Utbytte: 61% av det teoretiske).
Eksempel 31
En oppløsning av 400 g 2-(2-acetoksy-styryl)pyridin i
1250 ml klorbenzen tilsettes 235,5 g kaliummetylat og oppvarmes til 110°C under omrøring, hvorved det dannes en gul suspensjon. 483 g dimetylaminoetylklorid-hydroklorid ristes i en ristetrakt sammen
med 100 ml iskald 30%ig natronlut, og den frigjorte, oljeaktige base fraskilles og dryppes inn i suspensjonen i 6 like porsjoner i løpet av 15 minutter (den mengde dimetylaminoetylklorid som ikke benyttes, oppbevares ved 0°C for å forhindre fortidlig egenreaksjon). Man omrører i ytterligere 30 minutter ved 110°C, avkjøler deretter
og tilsetter is. Etter ekstrahering med eter, tørring med vann-
fritt natriumsulfat og avdampning av oppløsnihgsmidlet blir det tilbake en olje som destilleres i vakuum; k.p.„ rt,=156-161°C.
O, Ob
Man får 376 g av en honningfarget olje (utbytte: 83,9% av det teoretiske).
123 g av det oljeaktige reaksjonsprodukt oppløses i en blanding av 750 ml etylacetat og 330 ml absolutt etanol. Hertil tilsetter man under god omrøring gradvis 430 ml av en oppløsning av 132 ml etanolisk saltsyre (12,72%ig vekt/volum) i 638 ml etylacetat,
og ingen gulfarging bør opptre. Deretter tilsetter man 600 ml etylacetat og avkjøler til 0°C. De utskilte krystaller av 2- 12-(2-dimetylaminoetoksy)styryl]pyridin-monohydroklorid avsuges, vaskes med etylacetat og tørres i en eksikator over konsentrert svovelsyre og kaliumhydroksyd. Smeltepunkt: 186-187,5°C;
Utbytte ved denne saltdannelse: 93 g.
Hvis man anvender et overskudd av etanolisk saltsyre,
ialt 300 ml av saltsyren med den ovenfor angitte konsentrasjonen, farges oppløsningen dypt gul, og man isolerer dihydrokloridet av 2-[2-(2-dimetylaminoetoksy)styryl]pyridin med smeltepunkt 218-220°C. For fremstilling av p-toluensulfonatet oppløser man 2,68 g av den
frie base av 2-/2-(2-dimetylaminoetoksy)styryl]pyridin i 20 ml absolutt etylacetat og tilsetter under omrøring langsomt 19 ml av en oppløsning av 1,72 g p-toluensulfonsyre i 20 ml etylacetat. Etter avkjøling i is utkrystalliserer mono-p-toluensulfonatet, som vaskes med litt etylacetat og tørres i eksikator over svovelsyre. Smeltepunkt: 128-130°C; Utbytte: 3,1 g.
For fremstilling av det fosforsyresalt oppløser man 2,68 g
av den frie base av 2-[2-(2-dimetylaminoetoksy)styrylIpyridin i 40 ml etanol og tilsetter langsomt dråpevis under omrøring en opp-løsning av 0,346 g 85%ig fosforsyre. Den fargeløse oppløsning inndampes til 25 ml, tilsettes 25 ml etylacetat og anbringes i et
isbad. Etter 1 time utkrystalliseres et hvitt bunnfall av fosfatet
av den ovennevnte base. I henhold til analysen kommer det på
1 mol base 1/3 mol fosforsyre. Smeltepunkt: 133-134°C;
Utbytte: 1,1 g
Det som utgangsmateriale anvendte 2-(2-acetoksy-styryl)-pyridin (k.p.Q(06=162-175°C) ble fremstilt av 2-pikolin og salicylaldehyd i nærvær av eddiksyreanhydrid ved 170°C.
Analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 31
fremstilles også de følgende forbindelser (eksempel 32-34).
Eksempel 32
Av l-(2-acetoksyfenyl)-2-(pyridyl-2)-propen-l (k.p.Q 05=140°C) og dimetylaminoetylklorid fremstilles 1-(2-dimetylaminoetoksyfenyl)-2-(pyridyl-2)-propen-l-monohydroklorid. Sm.p. = 128-133°C;
utbytte: 85% av det teoretiske.
Eksempel 33
Av 2-(2-acetoksystyryl)pyridin (k.p.Q 06=162-175°C) og 2-klor-N,N-dimetylpropylamin fremstilles 2-[2-(3-dimetylaminoprop-2-oksy)-styryl]pyridin. (k.p.Q 025=158-159°C; utbytte: 86% av det teoretiske).
Eksempel 34
Av 2-(2-hydroksystyryl)kinolin (sm.p.=274-278°C) og dimetylaminoetylklorid fremstilles 2-[2-(2-dimetylaminoetoksy)styryll-kinolin-monohydroklorid (sm.p. =188°C; utbytte: 86% av det teoretiske)
Eksempel 35
16 g 2- 12-(2-kloretoksy)styryl]pyridin (sm.p.=57-59°C)
oppløses i 50 ml metanol og blandes ved -15°C med 120 ml frisk, flytende metylamin fra en bombe og oppvarmes i autoklav i 4 timer ved 80°C. Etter avkjøling og avspenning inndampes autoklav-innholdet, residuet oppløses i fortynnet eddiksyre og ristes to ganger med eter for å fjerne de svakt basiske produkter. Deretter gjøres blandingen alkalisk under avkjøling med 2N natronlut, og reaksjonsproduktet ekstraheres med etylacetat. Etter tørring med natriumsulfat blir det tilbake etter avdestillering et oljeaktig residuum som ved henstand natten over krystalliserer (13,8 g,
svarende til 88,2% av det teoretiske). Forbindelsen oppløses i 200 ml aceton, filtreres med aktivt kull og tilsettes 20 ml etanol.
Til denne blanding setter man forsiktig en oppløsning av 15,3 ml etanolisk 12,72%ig saltsyre (vekt/volum) i 50 ml aceton til en begynnende gulfarging, og til dette er det nødvendig med ca. 59 ml av den sure felleoppløsning. Man tilsetter deretter eter til begynnende uklarhet og omrører i isbad under avkjøling. I løpet av 1 time utkrystalliserer et mattgult stoff som avsuges og tørres i eksikator. Man får 9,3 g (svarende til 52% av det teoretiske) 2- 12-(2-metylaminoetoksy)styryl]pyridin-monohydroklorid med smeltepunkt 178-180°C.
Det som utgangsmateriale anvendte 2- 12-(2-kloretoksy)-styryl]pyridin(sm.p. = 57-59°C fremstilles av 2-(2-acetoksystyryl)-pyridin (se eks. 32) og benzensulfonsyre-2-kloretylester i nærvær av kaliummetylat i toluen.
Analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 35 fremstilles også de følgende forbindelser (eksempel 36-48):
Eksempel 36
Av 2- 12-(2-kloretoksy)styryl]pyridin (sm.p.=57-59°C) og ammoniakk fremstilles 2-[2-(2-aminoetoksy)styrylIpyridin-dihydroklorid (sm.p. 269°C; utbytte: 49% av det teoretiske).
Eksempel 37
Av 2-t2-(2-kloretoksy)styryl]kinolin-hydroklorid (sm.p. 214-220°C) og metylamin fremstilles 2-[2-(2-metylaminoetoksy)styryl]-kinolin-monohydroklorid (sm.p. 170°C; Utbytte: 12,0% av det teoretiske.
Eksempel 38
Av 2- 12-(2-klor-etoksy)styryl]pyridin (sm.p. 57-58°C) og etylamin fremstilles 2- 12-(etylaminoetoksy)styryl]pyridin-dihydroklorid (sm.p. 211°C; utbytte: 48,3% av det teoretiske).
Eksempel 39
Av 2-[2-(2-kloretoksy)styryl]pyridin (sm.p. 57-58°C) og piperidin fremstilles 2- 12-(2-piperidinoetoksy)styryl]pyridin-dihydroklorid (sm.p. 176°C; utbytte: 31% av det teoretiske).
Eksempel 40
Av 2-[2-(2-kloretoksy)styryl]pyridin (sm.p. 57-58°C) og morfolin fremstilles 2-[2-(2-morfolinoetoksy)styryl]pyridin-dihydroklorid (sm.p. 248°C; utbytte: 53% av det teoretiske).
Eksempel 41
Av 2-[2-(2-kloretoksy)styryl]pyridin (sm.p. 57-58°C) og N-metylpiperazin fremstilles 2- 12-(2-metylpiperazinoetoksy)styryl]-pyridin-trihydroklorid (sm.p. 268°C; utbytte: 45% av det teoretiske).
Eksempel 42
Av 2-t2-(2-kloretoksy)styryl]pyridin (sm.p. 57-58°C) og allylamin fremstilles 2- 12-(2-ailylaminoetoksy)styryl]pyridin-dihydroklorid (sm.p. 201°C; utbytte: 18% av det teoretiske).
Eksempel 43
Av 2-t2-(2-kloretoksy)styryl]pyridin (sm.p. 57-58°C) og 2-f enyl et yl amin fremstilles 2-t 2-(2-/3-f enyletylaminoetoksy) styryl] - pyridin-dihydroklorid (sm.p. 263°C; utbytte: 54% av det teoretiske).
Eksempel 44
Av 2-[2-(2-kloretoksy)styryl]pyridin (sm.p. 57-58°C) og 2-metoksyetylamin fremstilles 2-t 2- (2-/3-metoksyetylaminoetoksy) - styryl]-pyridin-monohydroklorid (sm.p. 147°C; utbytte: 45% av det teoretiske).
Eksempel 45
Av 2-t2-(2-kloretoksy)styryl]pyridin (sm.p. 57-58°C) og di-(2-hydroksyetyl)amin fremstilles 2-t2-(2-dihydroksyetylamino-etoksy)styryl]pyridin-dihydroklorid (sm.p. 140°C; utbytte: 22%
av det teoretiske).
Eksempel 46
Av 2-t2-(2-kloretoksy)styryl]pyridin (sm.p. 57-58°C) og metyl-2-hydroksyetylamin fremstilles 2-[2-(2-N-metyl-N-hydroksy-etylaminoetoksy)styryl]pyridin-dihydroklorid (sm.p. 190°C;
utbytte: 42% av det teoretiske).
Eksempel 47
Av 2-t2-(2-kloretoksy)styryl]pyridin (sm.p. 57-59°C) og dimetylamin fremstilles 2-t 2-(2-dimetylaminoetoksy)styryl]pyridin-monohydroklorid (sm.p. 183°C; utbytte: 68% av det teoretiske).
Eksempel 48
Av 2-t2-(2-kloretoksy)styryl]kinolin (sm.p. 214-220°C) og dimetylamin fremstilles 2-[2-(2-dimetylaminoetoksy)styrylJkinolin-monohydroklorid (sm.p. 188°C; utbytte: 74% av det teoretiske).
Eksempel 49
24,5 g (3,5-dimetylisoksazolyl-4)-metyl-trifenyl-fosfoniumklorid i 150 ml absolutt etanol settes til 1,4 g natrium i 50 ml absolutt etanol. Til reaksjonsblandingen som er oppvarmet til 40°C, settes dråpevis under omrøring 7,8 g 2-(2-dimétylamino)-etoksybenzaldehyd, og deretter oppvarmes i 15 minutter til kokning. Etter avdampning av oppløsningsmidlet opptas reaksjonsblandingen
i fortynnet saltsyre og ekstraheres med benzen for å fjerne det dannede trifenylfosfinoksyd. Den vandige fase gjøres alkalisk med 2N natronlut og ekstraheres flere ganger med eter. Det oljeaktige residuum som oppnås etter tørring med natriumsulfat og avdampning
av eteren, oppløses i aceton, og hydrokloridet felles med eterisk saltsyre. Etter to gangers omkrystallisering fra aceton får man 6 g (70% av det teoretiske) 4-[2-(2-dimetylamino)-etoksy-styryl]-3,4-dimetylisoksazol-hydroklorid som fargeløse krystaller med smeltepunkt 180-181°C.
Det som utgangsmateriale anvendte fosfoniumklorid fremstilles av 3,5-dimetyl-4-klormetylisoksazol og trifenylfosfit med et utbytte på 89% av det teoretiske, i form av fargeløse krystaller.
3,5-dimetyl-4-klormetylisoksazol kan fremstilles ifølge N.K. Kochetkov, E. D. Khomutova og M. V. Bazilevsky, J. Gen. Chem. (USSR) 28, 2736 (1958) ved klormetylering av 3,5-dimetyl-isoksazol.
Analogt med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 49 fremstilles også de følgende forbindelser (eksempel 50-51):
Eksempel 50
Av benzylklorid og trifenylfosfin fremstilles benzyl-trifenylfosfoniumklorid [Wittig og SchSllkopf, Ber. 88, 1662
(1955)], og dette omsettes med 2-(dimetylaminoetoksy)benzaldehyd (k.p. ,=110°C) til 2-(dimetylaminoetoksy)stilben. Forbindelsen
0,05 o
isoleres som hydroklorid (sm.p. 199 C; utbytte: 73% av det teoretiske).
Eksempel 51
Av 2-klor-metylpyridin (k.p.1=42-45°C) og trifenylfosfin fremstilles pikolyl-2-trifenylfosfoniumklorid og dette omsettes
med 2-(dimetylaminoetoksy)benzaldehyd (k.p.Q 05=110°C) til 2-[2-(2-dimetylaminoetoksy)styryl]pyridin, og dette isoleres som mono-hydrokloridet (sm.p. 186-187°C; utbytte: 66% av det teoretiske).

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive 8-aryl-2-aminoalkoksystyrener med den generelle formel hvor Ar betyr en fenylrest, en 2-, 3- eller 4-pyridylrest, som eventuelt kan være substituert med én eller to lavere alkylgrupper, en 2-kinolyl eller 2-pyrazinylrest, som eventuelt kan være substituert med en lavere alkylgruppe, en pyrimidylrest som eventuelt kan være substituert med en lavere alkylgruppe, en 2-benzimidazolylrest som eventuelt kan være substituert med et halogenatom og/eller med en lavere alkylgruppe og/eller en trifluormetylgruppe, en 2-furyl-eller 2-tienylrest, en 5-isoksazolylrest som eventuelt kan være substituert med en lavere alkylgruppe eller en fenylgruppe, eller en 5-(1,2,4-oksadiazolyl)-rest som eventuelt kan være substituert med en lavere alkylgruppe, Rl' R2°^ R4' sortl er ^^ ie eHer forskjellig fra hverandre, betyr hydrogenatomer eller lavere alkylgrupper, R- betyr et hydrogenatom eller en lavere alkoksygruppe, Rfi og R7, som er like eller forskjellig fra hverandre, betyr hydrogenatomer eller lavere alkyl-, alkenyl-, hydroksyalkyl-, alkoksyalkyl- eller aralkyl-grupper, idet restene R^ og R^ også sammen med det mellomliggene nitrogenatom kan danne en piperidin-, morfolin- eller metylpiperazinring, og n betyr 0 eller 1, og deres syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer, karakterisert ved at a) fra en forbindelse med den generelle formel hvor restene Ar, R^ til R^, R&, R? og n har de ovenfor angitte betydninger, avspaltes vann ved hjelp av vanntiltrekkende midler ved forhøyet temperatur, eller b) en fosfonsyreester med den generelle formel hvor R1 og Ar har de ovenfor angitte betydninger, og R betyr en lavere alkylgruppe, omsettes i et oppløsningsmiddel med et aldehyd eller keton med den generelle formel hvor restene R^ til ^4» Rg< R7°9 n nar ^e ovenfor angitte betydninger, i nærvær av en base, under intermediær dannelse av et tilsvarende karbanion av forbindelsen med den generelle formel III, eller c) en fosfonsyreester med den generelle formel ,. _,hyo55Tgestgn^aR2 ^fcriic*^» &Rg-/ sB-j^g^i/haas-^eiioQveaaiéar nangtUitee? bete<y>d-njnger/^ og«.Rg.^etyr,.r.en3lrave]?;g a^yjigrtrøpjejsQmseifct^ Lav et oppløsningsmiddel med et aldehyd eller keton med den generelle formel Hvor Ar -og!:'-R£: -h.ar: dé! 'évé^o^åVig^rÉt^^e^y^diyi-hgér ^Såf^år a'v^<v>én base, under inttérmédiåir ^ QårfåéSsé-^ év^& t' .k^uSJÆiflS^dW^v^^orbindelsen med den generelle formel V, eller d) et styren med den generelle f or mel1- i hvor restene Ar og R^ til R^ har de ovenfor angitte betydninger,og X er et hydrogenatom eller en acetylgruppe, omsettes i nærvær av en base og et oppløsningsmiddel med et amin med den generelle formel hvor restene R^, R^ og R7 har de ovenfor angitte betydninger, og Y betyr et halogenatom, eller e) en forbindelse med den generelle formel ,,..... ,. hyor restene Ar; R, til R4 og n har de ovenfor angitte betydninger, og Z betyr en rest som kan utskiftes med basiske rester, omsettes ved forhøyede temperaturer med et amin med den generell formel hvor restene og har de ovenfor angitte betydninger, eller -'tim/rf-), et fosfbr<y>lid med den generelle formel hvor Ar og R^ har -de ovenfor angitte betydninger, omsettes i et oppløsningsmiddel ved forhøyede temperaturer med et basisk keton eller aldehyd med den generelle formel hvor restene R^ til R^, R^ og R^ og n har de ovenfor angitte betydninger, og eventuelt adskilles deretter en eventuelt dannet blanding av cis- og trans-isomerene ved fraksjonert krystallisasjon, og/eller eventuelt' overføres den erholdt forbindelse med formel I til sitt syreaddisjonssalt ved hjelp av en uorganisk eller organisk syre.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 2-[o-(2-dimetylaminoetoksy)styryl]-pyridin og salter derav, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer imed de generelle formler II - XI hvor til R^ hver er hydrogen, Rg og R7 er hver metyl, Ar er 2-pyridyl, ..og n er 0.
NO3005/70A 1969-08-05 1970-08-04 NO135243C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1939809A DE1939809B2 (de) 1969-08-05 1969-08-05 ß-Aryl-2-aminoalkoxy-styrole und Verfahren zu ihrer Herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO135243B true NO135243B (no) 1976-11-29
NO135243C NO135243C (no) 1977-03-09

Family

ID=5741970

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO3005/70A NO135243C (no) 1969-08-05 1970-08-04

Country Status (25)

Country Link
JP (6) JPS4941433B1 (no)
KR (1) KR780000113B1 (no)
AT (5) AT301565B (no)
BE (1) BE754405A (no)
BG (6) BG18600A3 (no)
CH (6) CH548982A (no)
CS (6) CS170537B2 (no)
DE (1) DE1939809B2 (no)
DK (1) DK139717B (no)
ES (6) ES382428A1 (no)
FI (1) FI54912C (no)
FR (1) FR2068463B1 (no)
GB (1) GB1307436A (no)
HU (1) HU163185B (no)
IE (1) IE34634B1 (no)
IL (1) IL35047A (no)
NL (1) NL7011590A (no)
NO (1) NO135243C (no)
PH (1) PH9520A (no)
PL (2) PL78370B1 (no)
RO (5) RO57793A (no)
SE (1) SE382211B (no)
SU (4) SU432712A3 (no)
YU (2) YU198170A (no)
ZA (1) ZA705411B (no)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS50139537A (no) * 1974-04-25 1975-11-07
US4220603A (en) * 1977-10-07 1980-09-02 Mitsubishi Chemical Industries, Limited Pharmaceutically active (omega-aminoalkoxy)bibenzyls
JPS6045632B2 (ja) * 1978-03-09 1985-10-11 三菱化学株式会社 ω−アミノアルコキシスチルベン類及びその酸付加塩
DE2818765A1 (de) 1978-04-28 1979-11-08 Basf Ag Aminoderivate des 2-methyl-5-(2-hydroxystyrol)-1,3,4-thiadiazols
DE2818998A1 (de) * 1978-04-29 1979-11-15 Basf Ag 3-alkyl-5-(2-hydroxy-styryl)-isoxazole und verfahren zu ihrer herstellung
DE2818999A1 (de) * 1978-04-29 1979-11-15 Basf Ag Aminoderivate von 3-alkyl-5-(2- hydroxystyryl)-isoxazolen
JPS5629548A (en) * 1979-08-16 1981-03-24 Mitsubishi Chem Ind Ltd Omega-aminoalkoxystilbenes and their acid addition salts
DE2943406A1 (de) 1979-10-26 1981-05-07 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Aminoderivate des 2-methyl-5-(2-hydroxystyryl)-1,3,4-thiadiazols
DE2943405A1 (de) * 1979-10-26 1981-05-07 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Neue aminoderivate des 5-(2-hydroxystyryl)-isoxazols
DE3006809A1 (de) * 1980-02-23 1981-09-24 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 2-((3-amino-2-hydroxy-propoxy)-styryl)-isoxazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
JPS5874379U (ja) * 1981-11-16 1983-05-19 富士通株式会社 電子装置
NO174506B (no) * 1984-10-30 1994-02-07 Usv Pharma Corp Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser
MX2013014588A (es) 2011-06-10 2014-01-24 Procter & Gamble Estructura absorbente para articulos absorbentes.
CN105816277A (zh) 2011-06-10 2016-08-03 宝洁公司 一次性尿布
RU2013156991A (ru) 2011-06-10 2015-07-20 Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани Абсорбирующая сердцевина для одноразовых абсорбирующих изделий
EP2740449B1 (en) 2012-12-10 2019-01-23 The Procter & Gamble Company Absorbent article with high absorbent material content
ES2655690T3 (es) 2013-06-14 2018-02-21 The Procter & Gamble Company Artículo absorbente y canales de formación de núcleo absorbente cuando están húmedos
US9987176B2 (en) 2013-08-27 2018-06-05 The Procter & Gamble Company Absorbent articles with channels
EP3351225B1 (en) 2013-09-19 2021-12-29 The Procter & Gamble Company Absorbent cores having material free areas
PL2886092T3 (pl) 2013-12-19 2017-03-31 The Procter And Gamble Company Wkłady chłonne z obszarami tworzącymi kanały i zgrzewami osłony c

Also Published As

Publication number Publication date
PL93130B1 (no) 1977-05-30
CH548367A (de) 1974-04-30
BG17952A3 (bg) 1974-03-05
AT302346B (de) 1972-10-10
ES382425A1 (es) 1972-11-16
CH548366A (de) 1974-04-30
RO58837A (no) 1975-09-15
SU450398A3 (ru) 1974-11-15
CH548982A (de) 1974-05-15
BG18600A3 (bg) 1975-02-25
ES382428A1 (es) 1972-11-16
ES382430A1 (es) 1972-12-01
IL35047A0 (en) 1970-10-30
CS170538B2 (no) 1976-08-27
SE382211B (sv) 1976-01-19
CS170534B2 (no) 1976-08-27
BG17950A3 (bg) 1974-03-05
SU439966A3 (ru) 1974-08-15
YU198170A (en) 1979-07-10
JPS4941433B1 (no) 1974-11-08
JPS5113146B1 (no) 1976-04-26
PH9520A (en) 1976-01-09
JPS5113149B1 (no) 1976-04-26
RO57793A (no) 1975-03-15
SU432712A3 (no) 1974-06-15
DE1939809A1 (de) 1971-02-18
ZA705411B (en) 1971-05-27
AT302345B (de) 1972-10-10
BG20095A3 (bg) 1975-10-30
FI54912B (fi) 1978-12-29
KR780000113B1 (en) 1978-04-15
CH548368A (de) 1974-04-30
HU163185B (no) 1973-06-28
CS170537B2 (no) 1976-08-27
YU37478A (en) 1979-07-10
CH548983A (de) 1974-05-15
AT302344B (de) 1972-10-10
DK139717B (da) 1979-04-02
ES382427A1 (es) 1972-11-16
SU428597A3 (ru) 1974-05-15
BE754405A (fr) 1971-02-04
JPS5113150B1 (no) 1976-04-26
RO58861A2 (ro) 1975-06-30
IE34634L (en) 1971-02-05
PL78370B1 (no) 1975-06-30
IE34634B1 (en) 1975-07-09
DE1939809B2 (de) 1978-04-13
NO135243C (no) 1977-03-09
IL35047A (en) 1973-05-31
GB1307436A (en) 1973-02-21
NL7011590A (no) 1971-02-09
CS170533B2 (no) 1976-08-27
DE1939809C3 (no) 1979-01-11
CS170535B2 (no) 1976-08-27
RO57794A (no) 1975-06-15
ES382426A1 (es) 1972-11-16
BG18599A3 (bg) 1975-02-25
DK139717C (no) 1979-09-17
AT301565B (de) 1972-09-11
FR2068463B1 (no) 1974-08-30
FR2068463A1 (no) 1971-08-27
JPS5113148B1 (no) 1976-04-26
SU439965A3 (ru) 1974-08-15
BG17951A3 (bg) 1974-03-05
FI54912C (fi) 1979-04-10
CH548981A (de) 1974-05-15
JPS5113147B1 (no) 1976-04-26
RO57548A (no) 1975-02-15
AT303055B (de) 1972-11-10
CS170536B2 (no) 1976-08-27
ES382429A1 (es) 1972-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO135243B (no)
US2703324A (en) Basic ethers of aralkyl phenols and salts thereof
NO145657B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive alkenderivater.
NO141487B (no) Traadloest informasjonstransmisjonssystem
NO162965B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alfa-(2-okso-2,4,5,6,7,7a-heksahydrotieno-(3,2-c)-5-pyridyl)-fenyl-eddiksyre-derivater.
NO792020L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive fenylpiperaziner
DK150196B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 0-(3-amino-2-hydroxypropyl)-amidoximderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf
WO2013075645A1 (zh) 6-取代苯基喹唑啉酮类化合物及其用途
US2958694A (en) 1-(aroylalkyl)-4-(2&#39;-pyridyl) piperazines
DK156722B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-piperazinopyrimidinderivater
US4566899A (en) Selective herbicidal benzylcarbamoylpyridine derivatives
DK149947B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,5-diphenylpyrazolin-3-on-forbindelser eller syreadditionssalte deraf
US2679501A (en) Amino derivatives of 2-substituted-4-tert. butylphenol ethers
JPS61129172A (ja) 複素環式除草剤
CA2001182A1 (en) Pyridylketoxime ether compound and pharmaceutical composition containing it
FI62062B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3,-diklorfenon-0-(2-aminoetyl)-oximer
CA2071497A1 (en) 2-substituted 4,5-diphenyl-imidazoles
NO123388B (no)
CA2071398A1 (en) Aminomethyl-substituted 2,3-dihydropyrano/2,3-b/pyridines, process for their preparation and their use in medicaments
NO158184B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 1-fenylindazol-3-on-forbindelser og deres salter.
DK159850B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af phenyledddikesyrederivater
US2769808A (en) Dioxolane compounds
NO133708B (no)
Heyes et al. 74. An investigation of the reactions of phenyl-lithium with some methylpyrimidines
NO149209B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1-(3-(3,4,5-trimetoksyfenoksy)-2-hydroksypropyl))-4-aryl-piperazin-derivater