NO127606B

NO127606B -

Info

Publication number: NO127606B
Application number: NO04375/69A
Authority: NO
Inventors: B Ash
Original assignee: Int Standard Electric Corp
Priority date: 1968-11-07
Filing date: 1969-11-05
Publication date: 1973-07-23
Also published as: ES373252A1; FI51066C; FR2022800A1; AT304735B; NL6916808A; JPS5010268B1; BE741391A; GB1175650A; US3653552A; DE1955452A1; FI51066B; CH498659A; SE343237B

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av pikolinoyl- og nikotinoyl-hydrazinderivater.

Foreliggende oppfinnelse angår fremstillingen av heterocykliske hydrazinderivater og salter av disse forbindelser og er karakterisert ved at man fremstiller en forbindelse med den generelle formel: i hvilken Ri betyr pikolinoyl- eller nikotin-oylresten, og R-; en aralkylrest, såvel som deres salter, enten ved kondensasjon av pikolin- eller nikotinsyre med et substituert hydrazin med den generelle formel II:

i hvilken R2 har den forannevnte betyd7 ning, i nærvær av et karbodiimid og eventuelt overføring i et salt eller etter i og for seg kjente metoder.

Den forannevnte formel anvendte rest R2 vedrører i det vesentlige mono- og di-arylsubstituerte alkylrester, som f. eks. benzyl, tolylisopropyl, fenylisopropyl, dife-nylmetyl osv.

På den ene side angår foreliggende

oppfinnelse en ny fremgangsmåte for fremstilling av heterocykliske hydrazinderivater. Etter denne nye fremgangsmåte kondenseres pikolin- eller nikotinsyre med et aralkylsubstituert hydrazin i nærvær av et karbodiimid. For omsetningen kan syrene eller deres salter direkte anvendes. En omdannelse i de re-aksjonsdyktigere estere, halogenider, an^ hydrider etc. er overflødig. De som konden-sasjonsmirUer anvendte N,N'-disubstituerte karbodiimider kan f. eks. fremstilles ved behandling av disubstituerte urinstoffderi-

vater med p-toluolsulfoklorid i pyridin. Ved reaksjonen etter oppfinnelsen tilbakevin-nes de tilsvarende urinstoffderivater. Ved

anvendelse av egnete substituerte karbodiimider f. eks. N,N'-dicykloheksyl-karbodiimid, får man som biprodukter urinstoffderivater, som lett kan skilles fra reak-sjonsproduktet. Reaksjonen kan f. eks.

gjennomføres ved en temperatur mellom 0

og 50°, fortrinnsvis ved romtemperatur eller svakt forhøyet temperatur. Det er hen-siktsmessig å anvende et oppløsningsmid-del. Det kan anvendes såvel et organisk oppløsningsmiddel som f. eks. metylenklorid, kloroform, dioksan, tetrahydrofuran,

dimetylformamid eller acetonitril, som og-så vann.

På den annen side vedrører foreliggende oppfinnelse fremstillingen av heterocykliske hydrazinderivater etter i og for seg kjente metoder. Uttrykket «kjente metoder» skal forstås som metoder som finnes i den tilgjengelige kjemiske litteratur. Så-ledes kan f. eks. reaksjonsdyktige nikotin-henholdsvis pikolinsyrederivater som f.eks. lavere alkylestere, halogenider eller amider av disse syrer omsettes med et aralkylsubstituert hydrazin.

Man kan også omsette nikotinsyre — henholdsvis pikolinsyrehydrazider med en karbonylforbindelse og hydrere de erholdte hydrazoner av karbonylforbindelsen samtidig eller etterpå. Hydreringen foretas hen-siktsmessig i nærvær av katalysatorer som f. eks. platinoksyd, palladiumkull osv., fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel. Iføl-ge en variant av sistnevnte reaksjon kan man tilsette det dannede hydrazin med en grignardforbindelse og hydrolysere addi-sjonsproduktet.

Etter fremgangsmåten kan f. eks. føl-gende derivater utvinnes: 1 -nikotinoyl-2 -benzyl-hy drazin 1 -nikotinoyl-2 - (2 -f enyl-isopropyl) - hydrazin l-nikotinoyl-2-difenylmetyl-hydrazin l-pikolinoyl-2-benzyl-hydrazin l-pikolinoyl-2- (2-f enyl-isopropyl) - hydrazin l-pikolinoyl-2-difenylmetyl- hydrazin

De heterocykliske hydrazinderivater som erholdes etter oppfinnelsen danner veldefinerte salter, såvel med anorganiske som med organiske syrer, f. eks. med halo-genvannstoffsyrer, som klorvannstoffsyre, bromvannstoffsyre, jodvannstoffsyre, med andre mineralsyrer, som svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, og med organiske syrer, som vinsyre, sitronsyre, kamfersulfosyre, etansulfosyre, salicylsyre, askorbinsyre, maleinsyre, mandelsyre osv. Foretrukne salter er hydrohalogenider, særlig hydro-klorider. Syreaddisjonssaltene fremstilles fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel ved behandling av hydrazinderivatet med et overskudd av den tilsvarende syre.

Produktene etter oppfinnelsen og deres salter hemmer monoaminoksydase. Enkelte representanter utmerker seg ved deres ut-pregede antidepressive virksomhet og vir-ker ved Kachexia vektøkende. De er en verdifull tilvekst til legemidlene.

Eksempel 1.

14 g nikotinsyrehydrazid og 14 g p-me-tylfenylaceton kokes i 4 timer i bensol under tilbakeløp. Etter kjøling skilles det utkrystalliserte l-nikotinoyl-2-[2-(p-metyl-fenyl)-isopropyliden]-hydrazin fra og omkrystalliseres fra bensol. s.p. 108—110°. 5 g av det slik erholdte hydrazinderivat løses opp i 180 cm3 alkohol og hydreres under tilsetning av 0,2 g platinoksyd og ved et trykk på ca. 35 atmosfærer inntil opp-tagelse av den beregnede mengde hydrogen. Katalysatoren filtreres derpå, og filtratet inndampes til tørrhet. Resten omkrystalliseres fra metanol, hvorved rent 1-nikotinoyl-2 [ 2 - (p-metylf enyl) -isopropyl] -hydrazin med s.p. 146° erholdes.

Eksempel 2.

14 g nikotinsyrehydrazin og 30 g fe-nylaceton oppvarmes 15 timer i 200 cm<3>

bensol under tilbakeløp. Etter kjøling skilles det utkrystalliserte l-nikotinoyl-2-(2-fenylisopropyliden) -hydrazin fra. S.p. 123— 124°.

24 g av dette hydrazinderivat oppløses i 200 cm:! alkohol og hydreres under tilsetning av 0,2 g platinoksyd og ved et trykk på ca. 35 atmosfærer inntil oppta-gelse av den beregnede mengde hydrogen. Katalysatoren filtreres fra, filtratet konsentreres til en viskøs olje, og sistnevnte

løses igjen i 60 cm3 alkohol. Den erholdte

oppløsning tilsettes alkoholisk saltsyre inntil en tydelig sur reaksjon overfor kongo-rødt-papir og fortynnes med omtrent det samme volum aceton. I kulden skiller 1-nikotinoyl-2 - (2 -f enylisopropyl) -hydrazin seg langsomt fra, som etter omkrystallisa-sjon fra alkohol/aceton smelter ved 220°.

Eksempel 3.

14 g nikotinsyrehydrazid og 20 g benzo-fenon oppvarmes i 20 timer i 200 cm<3> xylen under tilbakeløp. Etter kjøling konsentreres den filtrerte reaksjonsblanding til en viskøs olje, løses i alkohol og fortynnes med petroleter. Ved henstand av den erholdte opp-løsning skilles 1-nikotinoyl-2-dif enylmety-len-hydrazin med smeltepunkt 97—99° seg fra. 10 g av dette hydrazinderivat løses i 180 cm<3> alkohol og hydreres under tilsetning av 0,2 g platinoksyd ved et trykk på ca. 35 atmosfærer ved 40° inntil opptagel-sen av den beregnede mengde hydrogen. Katalysatoren filtreres derpå av, og filtratet dampes inn til tørrhet. Etter omkrystallisering fra bensol smelter det erholdte 1-nikotinoyl-2-difenyl-metyl-hydrazin ved 113—115°.

Eksempel 4.

14 g nikotinsyrehydrazid og 22 g 1,1-difenyl-aceton oppvarmes i 400 cm<3> bensol og 1 cm<3> eddiksyre i 7 timer under tilbake-løp.Etter kjøling skiller l-nikotinoyl-2-(2,2-difenylisopropyliden)-hydrazin seg av, som etter omkrystallisering fra alkohol smelter ved 182°. 10 g av dette hydrazinderivat oppløses i 180 cm<3> alkohol og hydreres ved 30—40° under tilsetning av 0,2 g platinoksyd ved et trykk på ca. 25—35 atmosfærer inntil opp-tagelse av den beregnede mengde hydrogen. Katalysatoren filtreres av, og filtratet dampes inn. Resten omkrystalliseres fra alkohol.

Eksempel 5.

1000 g pikolinsyrehydrazid og 730 g benzaldehyd bringes til kokning i 4000 cm<3 >alkohol i 15 minutter. Etter avkjøling smelter l-pikolinoyl-2-benzyliden-hydrazinet som skiller seg, ut etter omkrystallisering fra alkohol, ved 192—194°.

22,5 g av dette hydrazin løses opp i 175 cm;! etanol og hydreres under tilsetning av 0,2 g platinoksyd ved et trykk på ca. 3—4 atmosfærer først ved 70° og etter at reaksjonen er kommet i gang ved 25°. Etter opp-tagelse av den beregnede mengde hydrogen fjernes katalysatoren, og det erholdte l-pikolinoyl-2-benzylhydr'azin omkrystalliseres fra etanol, s. p. 87—88°.

Eksempel 6.

942 g av det ifølge eksempel 5 erholdte 1- pikolinoyl-2-benzyliden-hydrazin opplø-ses i 5000 cm3 etanol og hydreres under tilsetning av 150 g 10 pst.'s palladiumkuil under et trykk på 3 atmosfærer ved 25°. Temperaturen stiger til 50° under reaksjonen. Man hydrerer videre inntil hydrogen i et overskudd på 20 pst. er blitt opptatt.

Etter avslutningen av hydreringen filtreres katalysatoren av, og den tilbakebli-vende moderlut konsentreres til 2000 cm<5>. Hydreringsproduktet krystalliserer delvis ut ved avkjøling og filtreres fra. Fra det konsentrerte filtrat kan ytterligere mate-riale utvinnes. De forenede produkter omkrystalliseres i 1800 cm<3> kokende alkohol. Man får ved dette l-pikolinoyl-2-benzyl - hydrazin som fargeløse krystaller med smeltepunkt 87—88°.

Saltene av denne forbindelse kan fremstilles som følger: 3 g l-pikolinoyl-2-benzylhydrazin opp-løses i 10 cm<3> etanolsk hydrobromid. Ved tilsetning av eter krystalliserer 1-pikolin - oyl-2-benzylhydrazin-hydrobromid ut, som etter gjenoppløsning fra etanol/eter smelter ved 163—164°. 3 g l-pikolinoyl-2-benzylhydrazin tilsettes til 100 cm3 etanol og 5 cm<3> 85 pst.'s fosforsyre. Ved tilsetning av eter skiller 1-pikolinoyl-2-benzylhydrazin-fosfat seg fra som sirupslignende produkt, som ikke krystalliserer. 3 g l-pikolinoyl-2-benzylhydrazin tilsettes til 100 cm<3> etanol og 5 cm3 vinsyre; Ved tilsetning av eter skiller 1-pikolinoyl - 2- benzylhydrazin-tartrat seg ut som amorft produkt, som ikke krystalliserer.

Til 10 ig l-pikolinoyl-2-benzylhydrazin i etanol tilsettes 10 cm<3> 20 pst.'s eta-

nolsk saltsyre. Ved tilsetning av eter krystalliserer l-pikolinoyl-2-benzyl-hydrazin-hydroklorid ut.

Eksempel 7.

En suspensjon av 12,3 g pikolinsyre i 250 cm<3> metylenklorid tilsettes 12,2 g benzylhydrazin og derpå 20,6 g dicykloheksyl-karbodiimid. Man rører om i 3 timer og holder temperaturen mellom 25 og 30°. Den fra det utfallende N,N'-dicykloheksylurin-stoff befridde oppløsning dampes inn. Resten rives med 500 cm3 eter, oppløsningen filtreres og dampes igjen inn. Resten rys-ter man under kjøling med 300 cm<3> 10 pst.'s natronlut, filtrerer uoppløst fra og innstil-ler filtratet med konsentrert saltsyre på pH 8—9. Det utkrystalliserte 1-pikolinoyl-2-benzylhydrazin nutsjes av, vaskes med vann, tørkes og omkrystalliseres fra eter/ petroleter. S. p. 87—88°.

Eksempel 8.

76 g pikolinsyreetylester blandes med 61 g benzylhydrazin. Blandingen oppvarmes

først under omrøring til 100°, hvorved temperaturen stiger til 130°. Reaksjonsblandin-gen får henstå over natt, røres derpå i 1 1/2 time mellom 100 og 130° og tilsettes

til slutt vann. Det smittes nå med 1-pikolinoyl-2-benzylhydrazin, hvorpå den ønske-de forbindelse begynner å krystallisere ut. Etter omkrystallisering fra alkohol smelter det oppnådde l-pikolinoyl-2-benzylhydrazin ved 83—86°.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av pikolinoyl- og nikotinoylhydrazinderivater med den generelle formel: Ri -NH-NH-R2 I i hvilken Ri betyr pikolinoyl- eller nikotin-oylresten, og R2 en aralkylrest, såvel som deres salter, karakterisert ved at man kondenserer pikolin- eller nikotinsyre med et substituert hydrazin med den generelle formel: H2N-NH-R2 II i hvilken R2 har foran nevnte betydning, i nærvær av et karbodiimid, eller at man omsetter et reaksjonsdyktig derivat av pikolin- eller nikotinsyre med et substituert hydrazin med den generelle formel II, eller at man kondenserer pikolin- eller nikotinsyrehydrazid med et aromatisk aldehyd eller keton og hydrerer det dannede hydrazon samtidig eller etterpå, eller at man kondenserer pikolin- eller nikotinsyrehydrazid med et aromatisk aldehyd eller keton, behandler det dannede hydrazon med en Grignard-forbindelse og hydroly-serer det oppståtte addisjonsprodukt, og eventuelt overfører det erholdte pikolinoyl-eller nikotinoylhydrazinderivat i et salt.

2. Fremgangsmåte etter påstand 1, karakterisert ved at man kondenserer pikolin- eller nikotinsyre med et substituert hydrazin med den geenrelle formel II, eventuelt i et oppløsningsmiddel ved en temperatur mellom 15 og 30° i nærvær av et karbodiimid, f. eks. dicykloheksylkarbo-diimid.

3. Fremgangsmåte etter påstand 1, karakterisert ved at man som reaksjons dyktig derivat anvender en ester, et halo-genid eller amidet av pikolin- eller nikotinsyre.

4. Fremgangsmåte etter påstand 1, karakterisert ved at man hydrerer det ved omsetningen av pikolin- eller nikotinsyrehydrazid med det aromatiske aldehyd eller keton dannede hydrazon katalytisk, f. eks. i nærvær av platinaoksyd eller palladiumkull.

5. Fremgangsmåte etter påstand 1—3, karakterisert ved at man som aralkylsubstituert hydrazin anvender benzylhydrazin.

6. Fremgangsmåte etter påstand 1 og 4, karakterisert ved at man som aromatisk aldehyd anvender benzaldehyd.