NO127607B

NO127607B -

Info

Publication number: NO127607B
Application number: NO04270/69A
Authority: NO
Inventors: G Rath; E Ferfers; E Hasselhoff
Original assignee: Solvay Werke Gmbh
Priority date: 1968-10-29
Filing date: 1969-10-28
Publication date: 1973-07-23
Also published as: ES372428A1; CH508494A; GB1272258A; DE1805853A1; AT306190B; BE740881A; FR2021811A1; NL6916237A; SE362387B; DE1805853B2; DE1805853C3

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av nikotinsyrehydrazid-derivater.

Foreliggende oppfinnelse angår fremstillingen av nye nikotinsyrehydrazinderi-vater og salter av disse forbindelser, og er

karakterisert ved at man fremstiller en

forbindelse med den generelle formel:

i hvilken Ri betyr hydrogen eller metyl og Ro en ikke-aromatisk kullvannstoffrest med 2—7 kullstoffatomer, såvel som deres salter, enten ved kondensasjon av en syre av den generelle formel: med et substituert hydrazin med den generelle formel:

i hvilken Ri og R2 har forannevnte betyd-ning, i nærvær av et karbodiimid og eventuelt overføring i et salt, eller etter i og

for seg kjente metoder.

På den ene side vedrører nærværende

oppfinnelse en ny fremgangsmåte for fremstilling av nikotinsyrehydrazidderivater.

Etter denne fremgangsmåte kondenseres

en eventuelt i ringen metylsubstituert nikotinsyre med et substituert hydrazin i

nærvær av et karbodiimid. For omsetnin-gen kan syrene eller deres salter direkte

anvendes. En omdannelse i de reaksjons-

dyktigere estere, halogenider etc. er ikke nødvendig. De som kondensasjonsmiddel anvendte N,N'-disubstituerte karbodiimider kan f. eks. fremstilles ved behandling av disubstituerte urinstoffderivater med p-toluol-sulfoklorid i pyridin. Ved reaksjonen etter oppfinnelsen gjenvinnes de tilsvarende urinstoffderivater. Ved anvendel-se av egnede substituerte karbodiimider, f. eks. N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, får man som biprodukter urinstoffderivater som lett kan skilles fra reaksjonsproduk-tet. Reaksjonen kan gjennomføres ved en temperatur mellom 0 og 50°, fortrinnsvis ved en romtemperatur eller svakt forhøyet temperatur. Det er hensiktsmessig å an-vende et oppløsningsmiddel. Det kan velges såvel et organisk oppløsningsmiddel, f. eks. metylenklorid, kloroform, dioksan, tetra-hydrofuran, dimetylformamid eller aceto-nitril, som vann.

På den annen side vedrører nærværende oppfinnelse fremstillingen av nikotin-syrehydrazider etter i og for seg kjente metoder. Med utrykket «kjente metoder» skal forstås metoder som er åpenbart i den kjemiske litteratur. F. eks. kan eventuelt i pyridinkjernen metylerte reaksjonsdykti-ge nikotinsyrederivater, som f. eks. lavere alkylestre, halogenider, eller amider av denne syre omsettes med et tilsvarende substituert hydrazin. Man kan også omset-te i pyridinkjernen metylert nikotinsyrehydrazid med en karbonylforbindelse og hy-drere det erholdte nikotinoylhydrazon av karbonylforbindelsen samtidig eller etter-, på. Hydreringen utføres hensiktsmessig.-;

nærvær av katalysatorer som f. ékS. platirr-'

oksyd, palladiumkull, osv. fortrinsvis i et inert oppløsningsmiddel. Ifølge en variant av sistnevnte reaksjon kan man også om-sette nikotinoylhydrazonet med en Grignard-forbindelse og hydrolysere addisjons-produktet.

Etter fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan f. eks. følgende nikotinsyrehydrazidderivater utvinnes: 1-nikotinoyl-2-propyl-hydrazin, 1 -nikotinoyl-2-isobutyl-hydrazin, l-nikotinoyl-2-heptyl-hydrazin, 1 -nikotinoyl-2 -isopropyl-hydrazin, 1 -nikotinoyl-2 - [ butyl- (2') ] -hydrazin, 1 -nikotinoyl-2- [ pentyl- (3') ] -hydrazin, 1 -nikotinoyl-2-[4'-metyl-pentyl-(2') ] -hydrazin, 1-nikotinoyl-2-cyklopropyl-hydrazin, 1-nikotinoy 1 - 2 -cykloheksyl-hy drazin, 1 -nikotinoy 1- 2 -

(a-cyklo-pentyl-etyl)-hydrazin, 1-nikotinoyl-2-tert. butyl-hydrazin, l-(6'-metyl-nikotinoyl) -2-isopropyl-hydrazin, 1-nikotinoyl-2-cyklopentyl-hydrazin.

De nikotinsyrehydrazidderivater som oppnåes ifølge oppfinnelsen danner velde-finerte salter, såvel med anorganiske som med organiske syrer, f. eks. med halogen-vannstoffsyrer, som klorvannstoffsyre, bromvannstoffsyre, jodvannstoffsyre, med andre mineralsyrer som svovelsyre, fosfor-syre, salpetersyre, og med organiske syrer, som vinsyre, sitronsyre, kamfersulfosyre, etansulfosyre, salicylsyre, askorbinsyre, maleinsyre, mandelsyre osv. Foretrukne salter er hydrohalogenider, særlig hydro-klorid. Syreaddisjonssaltene fremstilles fortrinsvis i et inert oppløsningsmiddel ved behandling av hydrazinderivatet med et overskudd av den tilsvarende syre.

Produktene etter fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen og deres salter hemmer monoaminoksydase. Enkelte representanter utmerker seg ved sin utpregede antidepres-sive virkning og virker ved kachexia vekt-økende. De er således en verdifull tilvekst til legemidlene.

Eksempel 1.

l-nikotinoyl-2-isopropyl-hydrazin.

En oppløsning av 12,3 g nikotinsyre og 10,1 g trietylamin røres i 150 cm3 acetoni-tril en halv time med 11,05 g isopropyl-hydrazin, hvorpå 20,63 g dicykloheksylkar-bodiimid tilsettes., Temperaturen stiger til a"begynne med-svakt og holdes ved av-kjøling l under 30°...Etter. 4. timers omrøring fitør-ere&fr^ det utskilte-N,N'-dicykloheksyl-ijrj[ns.tQf,f,,og Jiltratet dampes inn. Resten ekstraheres. ved: 40" rneij 500; cm<3> benzol, betlzolen. dampes av, og resten behandles m£d .100 cm3 vann. Den vandige oppløsning inndampes til tørrhet, og resten bringes til krystallisasjon ved behandling med eter. Etter omkrystallisasjon fra benzol får man fargeløse krystaller med smeltepunkt på 104—105°.

Eksempel 2.

1 -niko tinoyl - 2 - [ buty 1 - (2') ] -hy drazin.

En oppløsning av 12,3 g nikotinsyre og 8,8 g butyl-(2)-hydrazin i 150 cm<3> acetoni-tril tilsettes 20,63 g dicykloheksyl-karbodiimid og røres i 4 timer. Til å begynne med kjøles reaksjonskaret for at temperaturen skal være under 30°. Man filtrerer fra ut-skilt N,N'-dicykloheksylurinstoff og dam-per filtratet inn. Resten behandles med 200 cm<3> vann ved 40°, den vandige oppløsning dampes inn, og resten destilleres, kokepunkt 116 70,03 mm. Destillatet stivner til en kry-stallmasse.

Eksempel 3.

1 -nikotinoyl -2 -isopropyl-hydrazin

40 g nikotinsyrehydrazid kokes i 650 cm3 aceton til klar oppløsning, hvorpå der inndampes til tørrhet, resten tørkes på lei-re og omkrystalliseres en gang fra benzol/ aceton 5:1. 40 g av det slik erholdte 1-nikotinoyl-2-isopropyliden-hydrazin hydreres i 1000 cm3 metanol under tilsetning av platinoksyd under normale betingelser inntil opptagelse av den beregnete mengde hydrogen (1 mol pr. mol innsatt masse). Det konsentrerte filtrat opptas i 500 cm3 etanol, tilsettes 32 g oksalsyre og klares etter kjø-ling i isskap ved filtrering. Fra filtratet faller etter ny oppbevaring i kulde 17 g rått aoksalat ut, som flere ganger omkrystalliseres fra etanol under tilsetning av dyre-kull. Man får således l-nikotinoyl-2-isopropyl-hydrazin i form av sesqui-oksalat med smeltepunkt på 139—141°.

Eksempel 4. l-(6'-metyl-nikotinoyl) -2-isopropyl-hydrazin.

15 g 6-metyl-nikotinsyrehydrazid, er-holdt ved omsetning av 6-metyl-nikotin-syreetylester med hydrazinhydrat i etanolsk

oppløsning, kokes 3 timer med 250 cm3 aceton, konsentreres til tørrhet i vakuum, og resten omkrystalliseres fra benzol. De erholdte 15 g l-(6'-metyl-nikotinoyl)-2-iso-propyliden-hydrazin hydreres i 300 cm<3 >etanol under tilsetning av platinoksyd under normalbetingelser inntil opptagelse av den beregnede mengde hydrogen. Det fra

katalysatoren avnutschede filtrat bringes

til tørrhet i vakuum, og resten omkrystalliseres noen ganger fra petroleter/etanol.

Man får således l-(6'-metyl-nikotinoyl)-2-isopropyl-hydrazin med smeltepunkt 117-118,5°.

Eksempel 5.

1 -nikotinoyl-2 -cykloheksyl-hydrazin.

20 g nikotinsyrehydrazid og 11 g cyklo-heksanon hydreres i 300 cm<:t> etanol under

tilsetning av platinoksyd ved normalbetingelser inntil opptagelse av en ekvivalent

hydrogen. Det fra katalysatoren avnutschede filtrat bringes til tørrhet i vakuum, og

resten omkrystalliseres fra petroleter. Det

erholdte l-nikotinoyl-2-cykloheksylhydra-zin smelter ved 119—121°.

Eksempel 6.

l-nikotinoyl-2-isopropyl-hydrazin.

20 g nikotinsyremetylester oppvarmes

med 20 g isopropyl-hydrazin under uteluk-kelse av luft i 10 timer ved 100°. Derpå de-stillerer man av overskuddet av isopropyl-hydrazin og det dannede metanol og iso-lerer l-nikotinoyl-2-isopropyl-hydrazinet

som i eksempel 3 som sesqui-oksalat med

smeltepunkt på 139—141°.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av

nikotinsyrederivater med den generelle formel: i hvilken Ri betyr hydrogen eller metyl, og Ro en ikke-aromatisk kullvannstoffrest med 2—7 kullstoffatomer, såvel som deres salter, karakterisert ved at man kondenserer en syre med den generelle formel: med et substituert hydrazin med den generelle formel: i hvilken Ri og R2 har foran nevnte betyd-ning, i nærvær av et karbodiimid, eller at man omsetter et reaksjonsdyktig derivat av en syre med den generelle formel II med et substituert hydrazin med den generelle formel III, eller at man kondenserer et hydrazid av en syre med den generelle formel II med en karbonylforbindelse med 2—7 kullstoffatomer og hydrerer det dannede hydrazon samtidig eller etterpå, eller at man kondenserer hydrazidet av en syre med den generelle formel II med en ikke-aromatisk karbonylforbindelse med 2—7 kullstoffatomer, behandler det dannede hydrazon med en Grignard-forbindelse og hydrolyserer det oppståtte addisjonspro-dukt, og eventuelt overfører de dannede nikotinsyrehydrazidderivater i et salt.

2. Fremgangsmåte etter påstand 1, karakterisert ved at man kondenserer en syre med den generelle formel II med et substituert hydrazin med den generelle formel III eventuelt i et oppløsningsmiddel ved en temperatur mellom 15 og 30°, og i nærvær av et karbodiimid, f. eks. dicyklo-heksylkarbodiimid.

3. Fremgangsmåte etter påstand 1, karakterisert ved at man anvender som reaksjonsdyktig syrederivat en ester, et halo-genid eller anhydridet.

4. Fremgangsmåte etter påstand 1, karakterisert ved det ved omsetning med nikotinsyrehydrazidet med karbonylforbindelsen dannede hydrazon hydreres kataly-tisk, f. eks. i nærvær av platinaoksyd eller palladiumkull.

5. Fremgangsmåte etter påstand 1 og 4, karakterisert ved at man som karbonylforbindelse anvender aceton.