NO128543B

NO128543B -

Info

Publication number: NO128543B
Application number: NO03590/69A
Authority: NO
Inventors: D Desty; L Bretherick; M Webb
Original assignee: British Petroleum Co
Priority date: 1968-09-13
Filing date: 1969-09-09
Publication date: 1973-12-03
Also published as: FR2018036A1; DE1946543A1; FR2018036B1; GB1273158A; BE738806A; US3635032A; NL6913909A; SE365837B

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av for terapeutisk formål anvendelig substituerte syrehydrazider.

Foreliggende oppfinnelse angår fremstillingen av substituerte syrehydrazider med den generelle formel

i hvilken Ri betyr en med halogen, hydroksy- eller med inntil 4 kullstoffatomer inneholdende alkoksy- eller alkylmerkapto-grupper substituert mettet eller umettet, rettlinjet eller forgrenet alifatisk kullvannstoffrest, og R2 en aralkylrest eller en inntil 6 kullstoffatomer inneholdende ali-cykliisk eller mettet, rettlinjet eller forgrenet alifatisk kullvannstoffrest, såvel som salter av disse syrehydrazider.

Ifølge oppfinnelsen fremstilles de foran definerte nye syrehydrazidforbindelser enten ved kondensasjon av en syre med den generelle formel R] - COOH (II) med et substituert hydrazin med den generelle formel H2N - NH - R2 (III), hvor Ri og R2 har foran definerte betydning i nærvær av et N,N'-diisubstituert karbodiimid eller etter i og for seg kjente metoder og even-tuelt overføring av det erholdte frie syre-hydrazid i et salt.

På den ene side angår foreliggende oppfinnelse en ny fremgangsmåte for

fremstilling av substituerte syrehydrazider. Etter denne nye metode kondenseres en karbonsyre med et substituert hydrazin i nærvær av et karbodiimid. For omsetnin-gen kan syrene eller deres salter, f. eks. alkalimetallsaltene anvendes direkte. En omdannelse i de reaksjonsdyktige estre, halogenider, anhydrider etc. er overflødig.

De som kondensasjonsmidler anvendte N,N'-disubstituerte karbodiimider kan f. eks. fremstilles ved behandling av disub-stituerte urinstoffderivater med p-toluol-suilfoklorid i pyridin. Ved reaksjonen etter oppfinnelsen gjenvinnes de tilsvarende urinstoffderivater. Ved anvendelse av eg-nede substituerte karbodiimider får man som biprodukter urinstoffderivater, som lett kan skilles fra reaksjonsproduktet. Som N,N'-disubstituert karbodiimid kan man f. eks. anvende N,N'-dicykloheksyl-karbodiimid. Reaksjonen kan f. eks. gjennomføres ved en temperatur mellom 0 og 50° C, fortrinnsvis ved romtemperatur eller svakt forhøyet temperatur. Det er hesiktsmessig å anvende et opløsningsmiddel. Det kan velges såvel et organisk oppløsningsmid-del, som f. eks. metylenklorid, kloroform, diokjsan, tetrahydrofuran, dimetylforma-mld eller acetonitril, som også vann.

På den annen side vedrører nærvær-ende oppfinnelse fremstillingen av substituerte syrehydrazider med formelen I etter i og for seg kjente metoder. Man kan f. eks. kondensere et reaksjonsdyktig derivat av en syre med formelen II, som en ester, et halogenid, anhydridet eller amidet, even-tuelt under oppvarmning, med et substituert hydrazin av formlen III. Etter en annen metode omsetter man hydrazidet av en syre med formlen II med en karbonyl-forbindelse og reduserer det dannede hydrazon, f. eks. ved katalytisk hydrering under anvendelse av platina eller palladiumkull som katalysator eller ved omsetning med litium-aluminiumhydrid. Som karbonyl-forbindelse kan man f. eks. anvende aceton, metyletylketon eller benzaldehyd. De to reaksjoner kan skje samtidig eller etter hverandre. Under dette kan andre i mole-kylet forekommende umettede grupper hydreres med.

Etter fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan man f. eks. fremstille følgende substituerte syrehydrazider: 1 - (hydroksyacetyl) -2-isopropylhydrazin, 1-(hydroksyacetyl)-2-benzyl-hydrazin, 1- (a-hydroksypropionyl) -2-tert.-butyl-hydrazin, 1- (a-hydroksyproplonyl) - 2-isopropyl-hydrazin, 1-(a-hydroksypropionyl)-2-benzyl-hydrazin, l-(a-hydroksypropionyl!)-2-fenyletyl-hydrazin, 1- (y-hydroksybutyryl) -2-f enyletyl-hydrazin, l-(Y-hydroksybutyryl)-2-sek.-butyl-hydrazin, 1- (metoksyacetyl) -2-isopropyl-hydrazin, 1 - (etoksyacetyl) -2-ben-zyl-hydrazin, l-(etoksyacetyl)-2-isopropyl-hydrazin, 1- (dietoksyacetyl) -2-lisopro-pyl-hydrazin, 1- (dietoksyacetyl) -2-benzyl-hydrazin, l-(|3-hydroksypropionyl)-2-iso-pr opy 1-hy diiazin, 1 - (2 -etotosypropionyH) - 2 - isopropyl-hydrazin, 1- (a-dietoksypropio-nyl)-2-isopropyl-hydrazin, l-(a-metyl-merkaptopropionyl)-2-isopropyl-hydrazln, 1 (v-metylmerkaptobutyryl) -2-isopropylhydrazin, 1- (kloracetyl) -2-isopropylhydrazin og l-(fi-klorkrotonyl)-2-isopropyl-hydrazin.

I farmakologisk henseende er særlig de syrehydrazider verdifulle, i hvilke Ri er en med hydroksy- eller alkoksy-substdtuert lavere alifatisk kullvanstoffrest med 1 til 4 kullstoffatomer og R2 er isopropyl- eller benzylresten. Som spesielt interessante re-presentanter for denne gruppe av foretrukne forbindelser er f. eks. å fremheve de hydrazider som avledes fra melkesyren og dialkoksyeddiksyrene, særlig dietoksy-eddiksyren.

De substituerte syrehydrazider, som erholdes etter oppfinnelsen, danner velde-finerte salter såvel med uorganiske som med organiske syrer, f. eks. med halogen-vannstoffsyrer som klorvannstoffsyre, bromviannstoffsyre, jodvannstoffsyre, med andre mineralsyrer, som svovelsyre, fosfor-syre, salpetersyre og med organiske syrer, som vinsyre, sitronsyre, kamfersulfosyre, etansylfosyre, salicylsyre, askorbinsyre, maleinsyre, mandelsyre osv. Foretrukne salter er hydrohalogenidene, særlig hydro-kloridene. Syreaddisjonssaltene fremstilles fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel ved behandling av hydrazinderivatet med et overskudd av den tilsvarende syre.

De substiltuerte syrehydrazider som

erholdes etter oppfinnelsen og deres salter hemmer monoaminoksydasen. Enkelte re-presentanter utmerker seg ved deres ut-pregede antidepressive virksomhet og vir-ker f .eks. vektsøkende ved kachexie. De er derfor et verdifullt tilskudd til legemid-delbestanden.

Eksempel 1.

8,8 g metoksyeddiksyre og 10,1 g trietylamin oppløses i 150 cm<3> acetonitril'. Etter tilsetning av 11,05 g isopropylhydrazin-monohydroklorid rører man om i 1 time ved romtemperatur og tilsetter derpå 20,7 g N,N'-dicykloheksylkarbodiimid. Nå røres der ytterligere i 3 til 4 timer, hvorved reaksjonstemperaturen ved tidvis av-kjøling holdes mellom 25 til 30° C. Derpå filtreres det utfallende dicykloheksylurinstoff fra og filtratet konsentreres inn i vakuum ved maksimalt 60° C. Resten ekstraheres med eter, hvorved trietylamin-hydro-klorid blir tilbake uoppløst. Eteroppløsnin-gen trekkes først ut med mettet natrium-bikarbonatoppløsning og derpå porsjons-vis med 70 cm<3> 2-n klorvannstoffsyre. De forenede saltsyreekstrakter innstilles med konsentrert natronlut til pH på 7—8, met-tes med koksalt og trekkes ut flere ganger med eter. De forenede og tørrede eterek-strakter befries fra oppløsningsmidlet, hvorved erholdes l-metoksyacetyl-2-iso-25

propyl-hydrazin; nD = 1,4587: kokepunkt: 105—106° C/12 mm.

Eksempel 2.

11,0 g isopropylhydrazin-monohydro-klorid, 10,1 g trietylamin og 12,0 g a-metylmerkapto-propionsyre oppløses i 170 cm<3 >metylenklorid. I løpet av ca. 40 minutter tilsetter man under omrøring en oppløs-ning av 20,4 g dicykloheksylkarbodiimid i 30 cm<3> metylenklorid til den erholdte opp-løsning. Samtidig holdes reaksjonstemperaturen ved avkjøling mellom 30 og 35° C. Blandingen røres derpå ytterligere 4 timer ved romtemperatur, hvorpå det utfallende dicykloheksylurinstoff skilles fra. Filtratet vaskes med 3 porsjoner av mettet natriumkloridoppløsning og ekstraheres derpå med 3-n-saltsyre. Den derved erholdte saltsure oppløsning nøytraliseres med fast natriumbikarbonat og rystes ut med eter. Etter avdampning av eteren destilleres resten i høyvakuum, hvorved man får en hovedfraksjon ved 88° C/0,1

mm. Destillatet krystalliserer etter en kort tids henstand. Ved omkrystallisering fra høytkokende petroleter får man l-(metylmerkapto-proplonyl)-2-isopropyl-hydra-zinet 1 form av fargeløse krystaller, som smelter ved 77—78° C.

Omdannes på fullstendig samme måte 14 g Y-metylmerkapto-smørsyre i stedet for

a-metylmerkapto-propionsyre, så får man. 1- (y-metylmerkapto-buturyl) -2-isorpo-pyl-hydrazinet, som renses ved destillasjon i høyvakuum. Kokepunkt 90—93° C/0,01

mm, smeltepunkt 30—31° C.

Eksempel 3.

44 g |3-etoksypropionsyreetylester blandes med 21 g hydrazinhydrat og oppvarmes i 2 timer til 100° C. Derpå destilleres reaksjonsblandingen, hvorved man får (3-etok-sypropionyl-hydrazid som hovedf raks jon ved 80° C/0,005 mm. Dette hydrazid over-føres ved kokning med aceton i l-((3-etok-sypropionyl)-2-isopropyliden-hydrazinet, som smelter ved 48,5—50,5° C. En oppløs-ning av dette hydrazon i etanol rystes med vannstoff etter tilsetning av platinakatalysator ved romtemperatur og ved atmosfærisk trykk, inntil vannstoffopptagelsen opphører. Etter frafiltrerlng av katalysatoren og konsentrasjon av filtratet destilleres resten i høyvakuum. Som fraksjon med kokepunkt 65° C/0,03 mm får man 1-((3-etoksypropionyl)-2-isopropyl-hydrazin, som ved avkjøling blir fast; smeltepunkt 25 31,5—32,5° C n ^ = 1,4506. = 1,4506. På samme måte får man under anvendelse av metoksyeddiksyremetylester i stedet for p-etoksypropionsyreetylester over metoksy-eddiksyrehydrazidet (smeltepunkt 50—51° C, kokepunkt 71° C ved 0,01 mm) og det tilsvarende l-(metoksy-acetyl-2)-isopropyliden-hydrazin (smeltepunkt etter omkrystallisering fra aceton-petroleter 73 —74° C l-(metoksyacetyl)-2-lsopropyl-hydrazin (kokepunkt 105—106° C/12 mm,

24 n D =1,4587, som blir fast ved lavere tem-peraturer.

Eksempel 4.

160,8 g (3-propiolakton blandes med 650 cm<3> acetonitril og behandles med 122 g 100 pst.'s hydrazinhydrat. Det ved kon-sentrering av reaksjonsblandingen utvundne (3-hydroksypropionylhydrazin opp-viser etter omkrystallisering fra, alkohol et smeltepunkt på 102,5—104° C. Ved oppvarmning med overskytende aceton og

konsentrasjon av den bundfelte reak.sjons-blanding får man l-(|3-hydroksypropionyl)-2-isopropyliden-hydrazin, som smelter etter omkrystallisering fra aceton ved 94—95,5° C. En oppløsning av dette hydrazon i etanol hydreres i nærvær av platinakatalysator på den i eksempel 3 beskrevne måte, hvorved man får l-((3-hydroksypropionyl)-2-isopropyl-hydrazin, som krystalliserer fra eddikester i fine fargeløse nåler med smeltepunkt 99—100° C.

Eksempel 5.

100 g glykolsyre omdannes ved oppvarmning med 380 cm<3> metanol og 300 g konsentrert svovelsyre til glykolsyremetyl-ester med kokepunkt 42—44° C/12 mm,

25

n D = 1,4120, 100 g av denne ester oppvarmes med noe mere enn den beregnede mengde hydrazinhydrat. Det halvfaste reaksjonsprodukt renses ved omkrystallisering fra alkohol. Det slik erholdte glykol-syrehydrazid smelter ved 91,5—92,5° C. Ved kokning med overskytende aceton får man 1- (hydroksyacetyl) -2-isopropyliden-hydrazin med smeltepunkt 113—115° C. 20 g av dette hydrazon oppløses i etanol og hydreres med 0,1 g platlnakatalyisator ved romtemperatur og atmosfæretrykk. Etter endt vannstoffopptagelse filtreres av fra katalysatoren og filtratet konsentreres i vakuum. Det bundfelte rå 1-(hydroksyacetyl) -2-isopropyl-hydrazin omkrystalliseres fra eddiksyreester, hvorved man får farge-løse prismer med smeltepunkt 96—97° C.

På samme måte får man ved å gå ut fra Y-hydroksy-smørsyre i stedet for fra glykolsyre 1- (Y-hydroksybutyryl) -2-isopropyl-hydrazinet med smeltepunkt 69—71° C.

Eksempel 6.

15 g melkesyrehydrazid kokes i 3 timer i 150 cm<3> aceton, hvorpå reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet og den gullige klebrige rest kokes etter kort tids tørring ennå engang med 100 cm<3> aceton i 2 timer. Etter fornyet konsentrasjon og tørring om-krystalliserer man resten fra benzol eller eddikester. 24 g av det slik utvundne 1-(a-hydroksypropionyl)-2-lsopropyliden-hydrazln med smeltepunkt 86—91° C hydreres i 700 cm<3> etanol i nærvær av platl-nakatalysator ved romtemperatur og atmosfærisk trykk inntil opptagelsen av den beregnede mengde vannstoff (1 mol pr. mol av det stoff som skal hydreres). Den fra katalysatoren befridde oppløsning inndampes til tørrhet i vakuum. Resten omkrystalliseres fra eddikester. Man får 15 g 1 - (ci-hydr oksypropiony 1) -2-isopropyl-

hydrazin med smeltepunkt 102—103° C.

Eksempel 7.

20,8 g melkesyrehydrazid kokes med 62 g av en 50 pst.'s alkoholisk fenylacetal-dehyl-oppløsning og 20 cm<3> etanol i 1

time. Det etter flere timers henstand av reaksjonsblandingen i kulden utfelte pro-

dukt nutsjes av og omkrystalliseres fra en blanding av eddikester og etanol (6:1).

10,3 g av det slik erholdte l-(ct-hydroksy-

propionyl) -2- ((3-fenyletyliden) -hydrazin

med smeltepunkt 160—163° C hydreres i 500 cm<3> etanol med 0,3 g platinaoksyd ved romtemperatur og atmosfærisk trykk inntil opptagelsen av den beregnede mengde vannstoff. Den fra katalysatoren avnut-

sjede oppløsning konsentreres i vakuum,

hvorpå resten omkrystalliseres fra benzol. Smeltepunktet for det slik erholdte l-(a-hydroksypropionyl)-2-fenetyl-hydrazin ligger ved 111,5—114° C.

Eksempel 8.

168 g dietoksyeddiksyr ester blandes med 170 cm3 alkohol og 100 g hydrazin-

hydrat (100 pst.'s) og kokes i 6 timer under tilbakeløp. Derpå destillerer man resten i vakuum og får 130 g dietoksyeddiksyre-

hydrazid med kokepunkt 103° C/0,02 mm,

22

n D = 1,4635. Dete produkt blir fast ved henstand ved romtepreatur. 20 g av dette hydrazid kokes med 20 cm<3> aceton i 1 time under tlibakeløp. Derpå destillerer man det overskytende aceton fra, oppløser resten i 50 cm<3> alkohol og hydrerer etter tilset-

ning av litt platinakatalysator ved romtemperatur og ved atmosfærisk trykk inn-

til endt vannstoffopptagélse. Etter frafilt-

reringen av katalysatoren konsentreres filt-

ratet i vakuum og resten destilleres. Man får l-dietoksyacetyl-2-isopropyi-hydrazin

23

med smeltepunkt 78—80° C/0,1 mm, n D

= 1,4470.

Eksempel 9.

22,3 g av det ifølge eksempel 8 frem-

stilte dietoksyeddiksyrehydrazid oppvarmes med 50 cm<3> alkohol og 16 g benzaldehyd i 1 time på vannbad. Deretter hydrerer man i nærvær av platinakatalysator ved rom-

temperatur og atmosfærisk trykk som i foregående eksempel og får således 1-di-

etoksyacetyl-2-benzyl-hydrazinet, som et-

ter omkrystallisering fra benzol-petroleter smelter ved 85° C.

Eksempel 10.

En blanding av 23,6 g melkesyreetyl-

ester og 14,8 g isopropylhydrazin oppvar-

mes i ca. 60 timer ved en olj ebadtemperatur på 120° C under tilbakeløp. Reaksjons-

blandingen konsentreres derpå i vann-strålevakuum. Den faste rest omkrystall-

iseres fra eddiksyreetylester. Derved får man 15 g l-(a-hydroksypropionyl)-2-isopropyl-hydrazin med smeltepunkt 102—

103° C.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av for terapeutiske formål anvendelige substituerte syrehydrazider med den generelle formel:

hvor Ri betyr en mettet eller umettet, rettlinjet eller forgrenet alifatisk kullvannstoffrest, som er substituert med halogen, hydroksy- eller med alkoksy- eller alkyl-merkaptogrupper, som inneholder inntil 4 kullstoffatomer og Ru en aralkylrest eller en alicyklisk eller mettet, rettlinjet eller forgrenet alifatisk kullvannstoffrest, som inneholder inntil 6 kullstoffatomer, såvel som salter av disse syrehydrazider, karakterisert ved kondensasjon av en syre med den generelle formel Ri-COOH eller dens alkalimetallsalter, med et substituert, hydrazin med den generelle formel H2N--NH-R2, i hvilke Ri og R2 har foran angitte betydning, i nærvær av et N,N'-disubstitu-ert karbodiimid, eller at man kondenserer et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat av en syre med den generelle formel Ri-COOH med et substituert hydrazin med den generelle formel H2N-NH-R2, i hvilke Ri og R2 har ovennevnte betydning, eller at man kondenserer hydrazidet av en syre med den generelle formel Ri-COOH, i hvilken Ri har den ovennevnte betydning, med en aroma-tisk, aralifatisk, alicyklisk eller mettet, rettlinjet eller forgrenet alifatisk karbonyl-forbindelse, som inneholder inntil 6 kullstoffatomer og reduserer hydrazonet som danner seg enten samtidig eller etterpå, og eventuell overføre de erholdte syrehydrazider til et salt.

2. Fremgangsmåte etter påstand 1,karakterisert ved at kondensasjonen skjer i nærvær av dicykloheksylkarbodiimid, fortrinnsvis ved en temperatur mellom 15 og 30° C.

3. Fremgangsmåte etter påstand 1 til' 2, karakterisert ved at det som utgangs-materiale anvendes en syre med den generelle formel Ri-COOH i hvilken Ri er en med hydroksy eller alkoksy substituert lavere alifatisk kullvannstoffrest med 1—4 kullstoffatomer, f. eks. melkesyre eller di-etoksyeddiksyre eller et derivat av disse og et hydrazin med den generelle formel NH2-NH-R2, i hvilken R2 betyr isopropyl- eller benzylresten.