NL8302271A - Dithiolaanderivaat, werkwijze voor de bereiding ervan, alsmede farmaceutisch preparaat dat dit derivaat bevat. - Google Patents

Description

! * N.O. 31.915 1

Dithiolaanderlvaat, werkwijze voor de bereiding ervan, alsmede farma-ceutlseh preparaat dat dit derivaat bevat.

De uitvinding heeft betrekking op een dithiolaanderlvaat en een es-5 ter van een organisch zuur ervan, op een werkwijze voor het bereiden ervan en op een farmaceutisch preparaat voor het bestrijden van leverziekten bij mensen en dieren, waarbij dit preparaat een hoeveelheid ervan bevat, die voldoende is om effektief te zijn. De uitvinding betreft verbindingen met de algemene formule 1 en een ester van een organisch zuur 10 ervan, waarbij R^· een alkyl-, cycloalkyl-, alkenyl-, alkynyl-, benzyl-of alkoxyalkylgroep voorstelt en R2 een cyaan-, alkylcarbonyl-, ben-zylcarbonyl-, fenylcarbonyl-, alkoxycarbonyl-, cycloalkyloxycarbonyl-, benzyloxycarbonyl-, alkenyloxycarbonyl-, alkynyloxycarbonyl- of alkoxy-alkoxycarbonylgroep voorstelt.

15 In de formule 1 betreffen de alkylgroep van R^·, de alkylgroep in de alkylcarbonylgroep van R2 en de alkylgroep in de alkoxycarbonyl-groep van R2 een alkylgroep met 1-8 C-atomen, bij voorkeur 1-6 C-atomen, zoals methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, sec.butyl-, tert.butyl-, n-pentyl-, en n-hexylgroepen.

20 De alkenylgroep van R^ en dezelfde groep in de alkenyloxycarbo- nylgroep van R2 betreffen bijvoorbeeld een allyl, n-buteen-2-yl-, 2-methyl-3-buteen-2-yl-, 3-penteen-2-yl-, 2methyl-2-propenyl-, 2-bute-nyl-, 3methyl-2-butenyl-, 3-methyl-3-butenyl- en 1-methyl-3-butenyl-groep.

25 De alkynylgroep van R^ en de alkynylgroep in de alkynyloxycarbo- nylgroep van R2 betreffen, bijvoorbeeld een propargyl, 2-methyl-3-bu-tyn-2-yl-, 2-butynyl-, 3-butyn-2-yl-, l-pentyn-3-yl-, 3-butynyl-, 4-pen-tyn-2-yl- en 4-hexyn-2-ylgroep.

De alkoxyalkylgroep van R^· en de alkoxyalkylgroep in de alkoxyal-30 koxycarbonylgroep van R2 betreffen bijvoorbeeld een alkoxyalkylgroep, waarin de twee alkylgroepen gelijk of verschillend kunnen zijn en elke alkylgroep een alkylgroep met 1-4 C-atomen betreft, zoals een methyl-, ethyl-, n-propyl-, isobutyl-, n-butyl-, sec.butyl- en tert.butylgroep.

De verbindingen, die worden voorgesteld door de algemene formule 1 35 en de organische esters ervan zijn nieuwe verbindingen, die uit de literatuur niet bekend zijn.

De verbindingen volgens de uitvinding hebben werkingen betreffende het aktiveren van levercellen en diverse metabolische leverfunkties en kunnen derhalve worden gebruikt voor het verbeteren van de funkties van 40 een beschadigde lever en voor het bestrijden van leverziekten bij mensen 8302271 ’ δ f » 2 en dieren.

Met de in deze beschrijving gebruikte uitdrukking "bestrijden van leverziekten" en soortgelijke uitdrukkingen wordt het bestrijden, verbeteren of genezen van leverbeschadigingen van diverse typen bedoeld.

5 De door formule 1 voorgestelde verbindingen kunnen volgens een ge bruikelijke bereidingswijze gesynthetiseerd, bijvoorbeeld volgens de in fig. 1 weergegeven reaktieweg, waarbij R1 en R2 de boven gedefinieerde betekenis bezitten en M een alkalimetaalatoom of ammoniumgroep voorstelt.

10 Dat wil zeggen dat volgens deze werkwijze de verbinding met formule 1 kan worden verkregen door omzetting van een verbinding met de formule 2 met glyoxal bij aanwezigheid van een geschikt zuur en in een inert oplosmiddel.

De zuren die voor de bovengenoemde omzetting kunnen worden gebruikt 15 zijn bijvoorbeeld anorganische zuren, zoals zwavelzuur, waterstofchlori-de en organische zuren zoals azijnzuur. Met name azijnzuur is voordelig.

Ofschoon water kan worden gebruikt, worden in het algemeen bij voorkeur organische oplosmiddelen als inerte oplosmiddelen gebruikt.

Als inerte organische oplosmiddelen kunnen alle oplosmiddelen wor-20 den gebruikt, die niet öp ernstige wijze omzettingen van dit type verstoren; het is bijvoorbeeld mogelijk aromatische koolwaterstoffen zoals benzeen en tolueen, gehalogeneede koolwaterstoffen zoals koolstoftetra-chloride, chloroform en dichloormethaan, ethers zoals diethylether, te-trahydrofuran en dioxaan, ethers zoals ethylacetaat, ketonen zoals ace-25 ton en aprotische oplosmiddelen zoals dimethylformamide en dimethylsul-foxyde te gebruiken.

Bij deze werkwijze ligt de reaktietemperatuur bij voorkeur beneden 50°C, de reaktietemperatuur is in het bijzonder ongeveer 15°C.

De omzetting kan worden uitgevoerd onder toepassing van de beide 30 reaktiematerialen in een equimolaire verhouding, maar het is wenselijk glyoxal in een geringe overmaat ten opzichte van de verbinding met de formule 2 te gebruiken.

De verbindingen met de formule 2 kunnen volgens het in fig. 2 weergegeven reaktieschema worden gesynthetiseerd, waarbij Rl, R^ en M de 35 boven gedefinieerde betekenis bezitten.

Dat wil zeggen dat de verbinding met formule 2 kan worden verkregen door omzetting van een verbinding met formule 3 met koolstofdisulfide bij aanwezigheid van een geschikte base.

De basen, die voor de omzetting volgens fig. 2 kunnen worden ge-40 bruikt, zijn bijvoorbeeld alkalimetaalhydroxyden zoals natriumhydroxyde 8302271 * ί c 3 en kaliumhydroxyde, alkalimetaalmetaalcarbonaten zoals katliumcarbonaat en natriumcarbonaat en ammoniumhydroxyde-oplossing.

De esters van organische zuren van verbindingen met de formule 1 kunnen volgens een gebruikelijke veresteringsmethode worden gesyntheti-5 seerd bijvoorbeeld volgens het in fig. 3 weergegeven reaktieschema, waarbij R* en R^ de boven gedefinieerde betekenis bezitten. R^ en R^, die gelijk of verschillend kunnen zijn, stellen een waterstofatoom, een alkylcarbonyl-, alkoxycarbonyl-, mono- of dialkylcarbonyl-, carboxyalkylcarbonyl-, carboxyalkenylcarbonylgroep of een zout daarvan 10 voor, behalve dat R^ en R^ niet beide waterstof voorstellen. X stelt een zuurstof- of zwavelatoom voor.

Dat wil zeggen dat volgens deze gebruikelijke veresteringsmethode de verbindingen met de formule 4 en 5 kunnen worden verkregen door omzetting van een verbinding met de formule 1 met een zuur, een zuurhalo-15 genide of een zuuranhydride. Als dit zuur, zuurhalogenide en zuuranhy-dride kunnen bijvoorbeeld worden genoemd: een alkylcarbonzuur, een organisch tweebasisch zuur, koolzuur en thiokoolzuur of een zuurhalogenide en een zuuranhydride daarvan, een alkoxycarbonzuur en een mono- of dial-kylcarbamoylhalogenide en zuurhalogenide daarvan.

20 Volgens de uitvinding betreffen de esters van organische zuren van verbindingen met de formule 1 monoësters van organische zuren, diësters van organische zuren en cyclische carbonaatderivaten.

Kenmerkende voorbeelden van verbindingen met de formule 1 worden weergegeven in de tabellen A-C.

8302271 r ’ * * 4

<H o O

o O CJ O O O

m o o o iH

M -N oo Η oo o—' Φ on λ ·\ «, cm o ^ o r~~ oo ι-t r-4 ° β Γ-) C0 00 IT) Η 'w' «Η 02 -Ρ Ö0 ö ö pi ·Η -Ρ Φ Η Μ Φ a

CQ

r- Φ

rH

& Ο <ΰ <Ρ ^ 0=0 0=0 0=0 ρ! φ cm Ο Ο Ο Η <η (¾ 0=-0 r- σι σι R 0 = 0 Ο S Κ 33 <q -ρ ο in οο •sr *3* ^ 2 on Β Ο Ο Ο

Η Β CM 1 I I

50 Ο Ο C C ·Η

Pi Η 'd ΰ •Η 'S — φ ί> . ιΗ cd r*» σι σ\ Β 33 Κ ΙΟ 00 Μ* Μ* on Β Ο Ο Ο

Β CM I I I

Ο Ο G α -Η • Ρ) Ö0P3

Pi •Η 'd rH CM 00 ^ ιη

Pi •Η

S

φ ι>__ 8302271 i * 5

O O O O

ooCJ00 0 00 ro^*o o iq en o o

•s •'fOt—i ·> »\ CN O

00 CM »\ m 00 *\ ·\ ' OCMOCOC^Or-tTj* ΗΗΙΟΡ'γΗ.ΗΟΟΙΟ

[—ί O

i> n ® 0 = 0 nS 0—0 O 0=0 0=0 0=0 0=0 O cm o <i 0=0 0=0 O O O CM 33 cm O O -1 r-H | EG O S3

£ σι σ> r-4 ,η Js^ O 53 O

1 B, =m =ïn rvi i v ύ & V V V V k1 s

CQ 4J C *H kJ U U

CM CM

cm 33 53 i—f rH | as o o tri en .h .-i O 53

53 53 53 53 f Ί i O O

-¾1 in m 53 II UI

O o o o k J £* Si M +J C -H ks^* ° °

VOr^COO'iOt—fCNCO

r—i p—l f™4 r*4 8302271 6 t ' r »

O

no ld o n co o no o in o o n t'' 'T η «i in m *» tn m m m in tn o

*N Λ ·> n Λ O

Ή Ή I—( I—I rH rH

o o o m tn tn

CN Q <N Q tN Ü CN Q CN Q CN Q

cc c c c c ✓—s 60

H

o !> u Φ !> W 0=0 0—0 in <H 0=0 O n O 53

O 33 33 33 CM

IC ·* o—O 0—0 0=0

H HJ CN t\l Q

9 cn 33 33 0=0 0=0 0=0 r- 2 O O O O O O SB · O O O intntnn

η η n 33 33 33 O

33 33 33 cn cn cn |

O O O O O O *H

m n 33

33 33 33 CN

^ O—O o—o

33 CN CN

CN 33 33 Γ- en O r* O O O 33 33 33 33 O O Ö n tj* «a· n

η η n O O O O

=3 33 33 I I I I

O O O C C -H C

^ in o r- oo o o

r—I i—l rH i—4 rH i—4 CS

8302271 • i « * ‘ 7 y o° ? ^ o° 00 O o° Λ o in VO δο o f*i 0 o ® ri ·> ~ S a\ co o o cmtJ n ·» 2 ^ o r-ι m # vo rS 12 J'

On r-4 r-1 g r-1 <H t" ·“* ^ 0 Q. * _ O CU/ ^ 2 _

w V CM Q CM Q

^ C C

'hO

i—i 0 f> Φ !>

<1 0-=0 0=0 O — O

., o o o hI t" c-~ r» 1 ~o a« Bm ^VVVzzzzg H -H -H o o o o o S S b" sT sT b* 3· 5- cT - -" o" 0" ν'

111 = CM I I I

β -H -H O O fi -H C

saasicsKS

8302271 i r 8 ü O O Ü o σΐι-imcNo o o ιηΓ-'τ^ΓΊ^ηΓ"·® n *\ *\ ominininiDHco (H 'v n cn o

iHr-frHiHiHr-liHiH

in ld m in

CNQ CNQ CNQ CNQ

c g c g 'bo

H

O

> 9 r* <1

Hl P=} ro m ro 0 S 3S 33

2 O O O

*-"* % t · S Z 2 2 Z 0=0 0=0 0=0

0 O O O O I I I

i—I iH i—I PO

<Tt rH rH rH Η Γ" K tc s a κ ss •^r ir> in in vo in ro

OOOOO roïCO

1 I I I I B CN I

•ri G H tn G O O C

<r>OH<NrO'3<inU5 «Nrorororororoco 8302271 t * 9

r, U O O

^ o o o o Ü o e C^oo <3\ O 0 „°° . co m * ^ ™ ^ J-" J' „ ^ -sr n ^VOCOrHrHr'OO^ δΟ [—i O t»

U

CD

f> v_/ <5 f-3

H

P5 < & cn m en m co en cn <p *** E 22 22 23 ffi *u .

Sooooo^o o=6 0=6 0=6 0 — 6 o = 6 o=o o=6 o=o I ( I I 1 1 1 p-i r-$ i r- <7\ <r> o o r< ,/^N,

»„ % B, a, »„ Km "«. h=J

V V V V V V V ^

•h c -H ra +j C *H

^¢00^01-1^^22 830227i 10 t 1 T"

bQ

o o S

0 O CM -Γ1 LD Γ*» CO

CO CM O* 'TCO'fl'CNCN

0 o r- gcocor-ffl cncom gininmifl O Ή HH(H ΟΉΗΗιΗ -s^ CM «3 CM CM CM ΙΟ '

CM Q if CM Q CM Q CM Q CM Q

c S « a - es a

Pi

6D

H

O

>

H

•Φ > W Ö -H Ö

III

ir> r» r» m t-3 nco ro co S3 ffi 53 ®

(¾ tCEEB CM CO CO T

g: O O O O O O V'V

0=6 0—6 0=6 0=6 0=6 0 = 0 0 =0 0=0 1 I I I I I I 1

CM I I

JU CM 'Ü' CM

O SC 33 X

JU CJ cm O

V O O >L LO ιΛ ιΛ in CM ui CO X K M «

H JU JU r <M CM CM CM

Ö 6 6 o o o o

U-jVor^COÖ^OrHCN

8302271 ^ < 11 - ^ · —. u Λ u o j2 - Ê 33 ^ » CS ·> ^ x χ w *, ^ m Cl Μ o ^) s “ IQ O C *ri Λ r- o -η M in in o in *v m P - * ^ cn f+ 2 -* "* * *i

r-l IQ O S CU I λ UI

a ft Γ" ft O * o 5-1 in 3 w E e Λ —

N β CS ™ W

C Λ *> ^ '

43 03 —» E

m cö O D1 cs T3 cö ft e - 2 ft * «. ® in E m 5-i -—-———- cs * Λ - '-',— *3* — g ι

• i—4 C" E

J-| *\ » Λ CM

Λ Μ Μ· E n —'

E

«. ·» o /rv K E ^ co &o cs in ra tj« σ’ n (H λ cn o «. r~~ ' g o o E i E » S ·\Ε cs a\ cs ^ —» S in λ - <s - Na

w I C" S3 E

γ \ o o o t> «

<! CL! *\ -* λ *. ·ν HE

._, ι ^n. Jj - *3· -a' — n· —. O CN

ö ι m μ ε s ffl σ> p-ι I f ' *_ g %r "e E «-¾ -U» +»« ^ 1 ο Ο ο I -QfSin*·^ III' *· ** S in o—o o==-o o=-o 0=0 as j* ·« ® I ι I I e E e roo H * —'CS — λ '-' n ^ Ό

in ο l e i if) E

e iq e e co cs cs γ-

". ·\ *\ <\ ΛΛ *\ II

-—---——-— cstn h m o r- cs o ·· ·' d '* *'

6 ft S S

g & & & m m mm

i—t Η ι—I iH

in in in in EO E O EO Ο E

S E E E SQSQSQQS

CS cs cs cs S-iOgiOÊ^OOE-ι

O O O O

«o «O «O ‘C

05 05 05 E

s s a a _ 2 2 Z z «« «· ·· '<

r-i CS E

5¾) &0 60 50 f’lrl'ECDSÖftö ί Η M ?+ f

(D Φ Φ Φ I

a a a a | 6 ft ft ft t

- o o o o I

8302271 12 Μ

<D

Ti CN VO

OÖ,in O VO CM 00 VO

9. *m CO »\. <V H

S, in ο o m >H

tarj * CO H *\ in O

pj.r-| r—I ι-t I—I H H rH

Pi M ft ©

+= fH m CO

Hp CN a CN Q

© r* £ a ft ! c *

03 O

o« 0=0

H CO

I I I I I

O — O 0=-0 0=0 0=0 0=0 JP

• n co ro ro co B

SB B B B B O

^ o O O O Ü ~ ©

H

i-- u o ft pq © hi Ti H _ , PQ 43 CO < 3 © Pi B 0=0 * * III!—1

SP 0=0 0=0 0=0 0=0 CO

H ro co co co 33 Η B B B B o ^ o o o o w

•H

•S -—- © o fl) „ .

•Η -H fi W 6

I I I I I

cn r~ r- σι J- OS B B B B ^ « ro co co Ό· <o co

Ο Ο Ο Ο B O

CN CN CN CN O CN

o O O O 0=0 o 0 o o o I o σι s ps. £*** fft. *ς}« r- Γ"* K IC 33 O ffi r-j ro ro ro I ro ro

Pi o o o o o o 1 I 10 1' η ή ii en ff ff j ; «· u •H ff ί im r* oo σι o H cn 0¾ LD LD ΙΠ VO VO vo

i> »H

^_ 8302271 13 ^ vo 0 '-t ^ ir\ σ\ co co m1 &o G\ Λ UT O CM £ffl Ö q* <s\ ΐΛ ^ SJ fl CM ·* CM s *H ^ H ^ ^ ^ <ó ®

Jj Φ· 4J H

co en c° 2 ft 2 o CN Q cm Q CMQflgi rö C C C Qj—, cu — I I 0=0 1 I 0=0 0 = 0 J* 1 0=0 0=0 , *

0 = 0 SS f 33 ® _fM

co CM CM 0=0 0 = 0 cm CM o — ooooo co co co m ιλ O O cm

B CC ® K K CM cm O

0 O O CM CM · o O «J

-^'-''-OOKKS

/-N

fc) o

^ I

£ I I 0=0 £ l I 0=0 0=0 J*

w 0 = 0· 0==S °—S S* CC* CM

pq ^cm JM 0=0 0=0 J" 8 h! rO co co uO u") O O cm

H 53 33 CC S B CM cm O

2 O O O cm cm O O ^

gj ü ü ~ o O E B . S

C G C Ή ' i I I > r- r- r- t"

B E E E JO

eococococoeo<7\E BOEOEOOO u CM O CM O CM CM CM

0=0 O 0=0 O 0 = 0 O O O

1 O I O I O O O

r-> r* r· r- J"

B B B B 33 E E

oo co ro co co co co CJ O O O O O O co I 1 i 1 I I I ®

CCfiCCC-HO

οητ^ιηνοΓ^'β^Ο (jjvocDvocovovor^ 8 3 O 2 2 71 14 c- S3 33 » * - 00 •H - - w -P 33 cn tö U ~ cm -P Φ rag in - r- —* tö: ft iΗ cn *33

ft O n — CN CN

W «* in - - ————— - ^ p « W ΒΛ 33 N* ^ 03 - —. -in - 33 S -> tn cn ^ o

I w H

0—0 - O I

Γ" g «Ό3 EG «V— CM Λ CN CM 33 I <Λ 0 cm in *3* O — r—) — - CM « -\ iH »— O 33 P m 33 33 <f i3 - cm •b *b - g m 33 vo tn —-s '"*’ *v CO ***

&o O

η o i-i — m o « i in '—in > (Ν'— «, S I to o vo £ OeU cn *\ r- n Λ, «O *v *v * Π5 rH rl CN rH «*» pq cn 33

O -- -CM

t-5 CJ **** <**»· **“» **>.

Eg CN 33 33 33 33 33 * PH O WN (MIN tflg 2 33 H w — — · - -P tn - p -Pm --— — Ό ,Q — ·> —· —· u-i

m in in I

ϋ σ\ in <n «a* o\ r- <D - - - W Ο O iH ο o *» σι 33 ·— ·— »— t gas O ft ft ft CM >d ·0 *o o O cn cn cn

rH iH r—I

wo wo cn o - a q a q a o ft o ft o ft o cn 33 <o 40 «ο

0 OS 33 OS

1 ass o s s s 0)

W

·« «· ·· in o p- δο δρ 6o ö g g

•H' *H *H

Μ M

Ο μ P P

Φ φ Φ gas - ft ft ft o o o 8302271 15 oc-mcou") cn to ό rö *·>«.·>> αο «> n s ** ^ S m r- o m «n^ ">°Σί “> ^ 00 ο·η ^nocNCQon’^'ofnin τ ^5, ^^^r-itnrHfTNr-l^tnm <h -p fl -g g -η g 3 .y o ft CD „

-P P

1-4 ,Q (D

a 'h co o

(Ti iH

r~~ σι σι B _r*

K B B 'tf Η X

r- m σι 'T *r CJ r-i in B O B O O 1 B 9

® m inoouooM 92 L® J

9 αί ηκίΜίοιωο) « ®

§ Bcmg-hc-hw-p £ ·? I

§ O O I I I I I * I I * o mmmcnmmmm mm cn

u oooooooo po O

o oooooooo o o o Q> PI *d (¾ PQ -P----——----—- <5 ® ^ a Eö

G

•H

fl σι i-l •h r* σι w B *4

S rH B * 33 ^ ^ri A

® Qi Γ- (Ή CTi TT *3* O Γ-ΙΙΛ /\ £ BOBOOI BO fj

ld n i ^ i i -P ^ i I a J

ΠΚΟΟΟΟΟΡ ü 0 3Micnitntu<D Lra,

o O G -H Ö Ή W -P Ö -H

>3 OOOOOOOO oo o ï β.ΜΠ'ίΡίΠνοΡ'ΟίΤι O Ή £} •ΗΜΓ'Γ^Γ'Γ^Ι^Γ^Γ^Γ' coco co & fi u ω ___ 8302271 ' . ’ 16 O CO *3*

H vö-sTCNCNiHrOH

•v co co co ^ *\ r- «\ *\

CO *\ If) Lf) O'! N* in VO <H

CN Π ^ rH O s O o

iHCPirHr-f.r-l r—I iH i—I |H

O LT) <J\

CN Q CN Q H Q

ca c οι r-

®M 35 K

O O n

i μ V

O O 0 > CN CN CN 01 yajiaa-Hro on cn m en £ o o o ι κ w s » w

O CN CN CN CN CJ O O O O

O O O O * · · · o O O O O 0=0 0—0 0=0 0=0 o==o 1-5 I -———-

1 I

CN CN

35 33 en r** I O O K S _ _ cn te · cn i> c\

35 O O O O S S

O II in i in l co y

l cn W oi en 35 O O O

3535035 CN 01 I I

|Q I O O Ή O O Ή £5 C

ooooo o o o o

m «s* m ^ γ·* co (Τ' o <H

cococoooco co co o-> (Τ' 8302271 # * 17 co CM om Μ n rj, o ».vo ^ ». 5 ^ ^ ro rv o cm u i—i ^ m O lfl O' CM μ <N i—1 tHP'f-fi-t φ Ή i—I i-< ‘ Cff S -P P< ra o d'—-Pt 'Êfl

iH

£ m m ro co co co co co ^2-5333 33 33 33 33 53 ©uooooooo . ^ ( < .···· _ · w o=u 0—0 0—0 0=0 0=0 0=0 0=0 0=0 o f-5________-—- i3 §

o cm I

<n σι 33 ® c^ S3 S 'T 1—i r-f ζ O 33 rj< O r—I iH I EO 1 3! O.

0 O V B 33 IJ o

1 i X) mm ü O

O o u O o ™ "i CQ (D O) I I 33 ffi

•H 03 +> C3 *H O O

OOOOOOOO

8302271 * * 18

o' CM

σ\ ' 00 γΗ ÖD p- fcO&QcNlf) ¥ ·<. ..

g * 5 5 * ·* .3 ** -» ‘d ^ u ο σ> g 10 01 ca ® -. φ 0 β $ g ρ 1 -μ g -μ a -ms 03¾ 0! ft 03 ft 03ft «Jo to o id .o Ajo

QjW Qj—' Oi'-’ ^ Ö f^Tl ö c -η c i L J i η I III m „ (-·

2 tn P- P* <T\ <3> rH T JP B

£ 33 33 33 33 33 33 CM 33 co S cm cn η-ςρ'ϊνοΚ cm n

1> O O OOOOOO I

w . I III!· CM CN

0=0 O—U 0=0 0*0 o — o 0-0 0=r0 O O

1 I I t I I I O o S - g

B

p- S3 lO LD LDLOiniOintO fr)

33 33 333333333333 U

CM <N CM CM CM CM CM CM | O O OOOOOO t3

O O 00000 03 M

o I—I CM 00 T in «3 C' co O O OOOOOO o i—! t—I γΗγΗγ-ΙιΗτΗΉ r—t 8302271 19 *» *

B - B

CN —* CN

CN li) CN CO O 33 s Λ Λ Λ Λ ** x CN % N* CO Η* σ' <—* -P «—» -P * co co co O U"> 'B —·

rH i—I rH iH rH CN Ü' B

fO tn |H

*«, CO

CP ^ Λ * *v CN Ό » H· w — in » SB co - .

co λ B o ««P E co

» iH

------—----———— 03 «· - - ^ ·» S — BS'-'®

CO CN CN

CO O

O * f" Λ - CN O1 #i CN ζΓ ^ CO I w

* I CN

—. CO 1-4 Λ CN

B * *\ Ή Λ-—·

CN CO CN CO ·Ν* B

O S 33 * irt OJOU ' ' ' CT ' -H *H 03 II lil £ CT C“ S C C e

^ I I IB11 ^ B B co B B S

°9 r. cno'OO coco cn cn -

o E B 33 cn (N O

> CO H* TP E E •'r.rÜm m1^ μ O α O O ü N +J 4J '•’M ui <\ « CN CN CN CN CN I w w w ^ ^ > O O o O O Oi _, i;

— η n o U O "c Ν’ Ν’ *\CO rH O

I—I o ·\ H *e Λ ^ ° iH r-4 CO H· t'- ij - " 5 ------ — - " —» ** - ** CQ B - - ^ . __ p-1 _ _ _ _

«j co B BB BB co B BB

CN CO CN CO CN CN fOiH

% «h ^ ^ ^ ^ * | (Ω +303 CT* 01 '“'O1 -P |0 a\ B cn ir> cn a u as enen i—[ co mco σ' h1 co r· fx 13« 33 O ·% «% η»' *v *\

33 33 (J O · O'OrHCOiHCOO'N'iHCO

CO rp I II O

ü O O CN III

I I (ü B B « ö a' a •Η ·Η M U U | I. E g" & iCj iïj rjj <ti tj

CO CO CO CO CO

• - rH iH rH iH iH

--en o 3io cn o en o en o sa sa sa sa sa

E-*o E-< u ë-i o £»o B O

«o 'O ‘O <o <ο 03 03 03 03 03 B OS B 05 (¾

S S S S S

2 Z 2 Z 2 ·· ·« <·

— --" »« · O rH CN

co (Ti rH Ή rH

_ 60 &o &0 60 $0

Ce O i—I CN co dÖÖöö ΟγΗγΗγΗιΗ ·η*η·η*Η*η iHrHrHi—IiH 44 rW 4?! 4^ 'τί U 54 u £ £ © Φ Φ Φ 2 a s s a s -----—---- ft ft ft ft ' Pi

O O O O O

8302271 ‘ . . ' 20

De verbindingen met de algemene formule 1 hebben een geringe giftigheid voor zoogdieren.

De acute orale toxiciteiten ervan voor mannelijke ratten uitgedrukt als LD5Q-waarden, worden hieronder weergegeven.

5 De LD5Q-waarden van de verbindingen No. 1, 2, 3, 8 en 12 zijn bijvoorbeeld 1000-3000 mg/kg, 3000-5000 mg/kg, meer dan 5000 mg/kg, meer dan 5000 mg/kg respektievelijk 1000-3000 mg/kg.

De verbindingen met de formule 1 kunnen in het bijzonder worden toegepast als farmaceutisch middel voor het bestrijden van leverziekten. 10 Het is bekend, dat leverziekten experimenteel worden geïnduceerd door toediening van chemicaliën, zoals koolstoftetrachloride en a-naf-tylisothiocyanaat, aan gezonde dieren.

Het is ook bekend, dat afsluiting van de galbuis en toediening van a-naftylisothiocyanaat cholestase buiten respektievelijk binnen de lever 15 induceren en overeenkomen wat betreft de klinische gevolgen bij de mens, met inbegrip van de morfologische bevindingen. In dit verband is het derhalve bij het beoordelen van geneesmiddelen, die bij klinische proeven worden toegepast, mogelijk, dat verbindingen met werkzaamheid betreffende de bestrijding van leverziekten worden onderzocht aan de hand 20 van een door a-naftylisothiocyanaat geïnduceerd model van een lever-aandoening.

De verbindingen met de formule 1 bezitten werkzaamheid met betrekking tot het voorkomen van het verminderen van de leverfunktie en voor het verbeteren van de leverfunktie door orale of parenterale toediening 25 (zoals door injektie) aan dieren met experimentele leverziekten.

Dienovereenkomstig kunnen de verbindingen worden gebruikt als farmaceutische middelen voor mensen en dieren voor het voorkomen en bestrijden van leverziekten.

Dat wil zeggen dat de verbindingen als farmaceutische middelen kun-30 nen worden gebruikt voor het bestrijden van acute of chronische leverziekten bij mensen en dieren, die door verschillende faktoren zijn veroorzaakt, zoals alkohol, onvoldoende voeding, virussen, giftige chemicaliën enz. Deze faktoren veroorzaken ziekten zoals bijvoorbeeld hepatitis, levernecrose, vetlever, cholestase en levercirrose.

35 De verbindingen kunnen als zodanig als farmaceutisch middel worden gebruikt voor het bestrijden van leverziekten.

Anderzijds kunnen zij ook volgens op dit gebied gebruikelijke voorschriften en methoden worden geformuleerd tot farmaceutische preparaten in de vorm van een mengsel met een farmaceutisch aanvaardbaar verdun-40 ningsmiddel en/of een of meer andere farmacologisch werkzame stoffen.

8302271 21

Aan de andere kant is het ook mogelijk het farmaceutische middel volgens de uitvinding te verschaffen in de vorm van toedieningseenheden, die geschikt zijn voor individuele toepassingsdoeleinden, waarbij deze toedieningseenheden de verbinding volgens de uitvinding als zodanig of 5 als mengsel met een farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel en/of een of meer andere farmacologisch werkzame stoffen bevat.

Het is ook mogelijk het farmaceutische middel volgens de uitvinding te verschaffen in de vorm van toedieningseenheden.

De vorm, waarin het farmaceutische middel volgens de uitvinding kan 10 worden toegediend, omvat bijvoorbeeld poeders, korrels, tabletten,, met suiker beklede tabletten, pillen, capsules, suppositoria, suspensies, vloeistoffen, emulsies, ampullen, injekteerbare preparaten, isotonische oplossingen, voor indruppeling geschikte preparaten en dergelijke.

De verbindingen volgens de uitvinding hebben in het bijzonder een 15 grote oplosbaarheid in water, van verbinding No. 23 en No. 12 lost 2000 dpm respektievelijk 2200 dpm op in water van 20° C, van verbinding No. 1 lost 2 gew.% op in 2 gew.% arabische gomoplossing in water. Derhalve kunnen de verbindingen volgens de uitvinding met voordeel worden toegepast in een voor injektie of indruppeling geschikte toedieningsvorm.

20 Volgens een uitvoeringsvorm van de uitvinding wordt de verbinding met de algemene formule 1 in de vorm van een mengsel met een farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel toegediend.

Het in deze beschrijving genoemde verdunningsmiddel betekent een materiaal, dat verschilt van de verbindingen met de algemene formule 1. 25 Het verdunningsmiddel kan een vaste stof, een halfvaste stof, een vloeistof of een eetbare capsule zijn.

Tot voorbeelden van verdunningsmiddelen behoren dragers, versnij-dingsmiddelen, bindmiddelen, bevochtigingsmiddelen, middelen voor het uiteenvallen, oppervlak-aktieve middelen, glijmiddelen, dispergeermidde-30 len, bufferstoffen, kruiden, reukstoffen, kleurstoffen, smaakstoffen, verduurzamingsmiddelen, oploshulpmiddelen, oplosmiddelen en dergelijke, waarbij deze opsomming niet-beperkend is.

Deze verdunningsmiddelen kunnen als zodanig of in de vorm van een mengsel van twee of meer verdunningsmiddelen worden toegepast.

35 Dergelijke farmaceutisch aanvaardbare verdunningsmiddelen, zoals in het vorenstaande worden genoemd, worden soms gebruikt in de vorm van een mengsel met een andere farmacologisch werkzame stof. Een dergelijke toepassing behoort ook tot het gebied van de onderhavige uitvinding.

Het farmaceutische preparaat volgens de uitvinding kan volgens alle 40 bekende werkwijzen worden bereid. Er wordt bijvoorbeeld een mengsel van 8302271 ' . . 22 het werkzame bestanddeel en een verdunningsmiddel gevormd, bijvoorbeeld in de vorm van korrels, en de zo gevormde korrelsamenstelling wordt bijvoorbeeld in de vorm van tabletten gebracht.

In geval het farmaceutische preparaat bedoeld is voor parenterale 5 toediening verdient het de voorkeur, dat het preparaat aseptisch en, indien nodig, isotonisch ten opzichte van het bloed wordt gemaakt.

In het algemeen bevat het farmaceutische preparaat volgens de uitvinding 0,01-100 gew.% van de werkzame verbinding, betrokken op het gewicht van het preparaat.

10 Derhalve omvat de uitvinding een uitvoeringsvorm, waarbij de ver binding volgens de uitvinding afzonderlijk wordt toegepast.

In geval de verbinding volgens de uitvinding als toedieningseenhe-den wordt geformuleerd, kunnen de afzonderlijke bestanddelen, die de geformuleerde samenstelling vormen, dezelfde of een verschillende vorm 15 hebben. Tot de meest geschikte vormen behoren bijvoorbeeld: tabletten, korrels, pillen, poeders, met suiker beklede tabletten, capsules, ampullen, suppositoria, suspensies, vloeistoffen, emulsies, injekteerbare preparaten, voor indruppeling geschikte preparaten en dergelijke.

Voor het bestrijden van diverse leverziekten en daardoor ontstane 20 aandoeningen kunnen de farmaceutische samenstellingen volgens de uitvinding bij mensen en dieren worden toegepast volgens een op dit gebied gebruikelijke methode teneinde zodanige effekten te bereiken, als in de bovengenoemde dierproeven worden aangetoond.

Het preparaat volgens de onderhavige uitvinding wordt derhalve 25 oraal of parenteraal toegediend.

Tot de orale toediening behoort sublinguale toediening en tot de parenterale t'oediening behoort toediening door middel van injektie met inbegrip van bijvoorbeeld subcutane, intramusculaire en intraveneuze in-jekties en indruppeling.

30 De dosis van het farmaceutische middel volgens de uitvinding vari eert en is van veel faktoren afhankelijk, zoals het te behandelen individu (of het farmaceutische middel aan mensen of dieren wordt toegediend), het verschil in gevoeligheid, leeftijd, geslacht, lichaamsgewicht, het klinische beeld, de lichamelijke toestand van de patient, de 35 wijze van toediening, de tijd en tussenpozen van de toediening, het type en eigenschappen van de farmaceutische samenstelling, het type van het werkzame bestanddeel, enz.

Derhalve kan in een aantal gevallen de dosis van het farmaceutische middel kleiner zijn dan de in het onderstaande genoemde minimale dosis, 40 terwijl in andere gevallen de dosis groter kan zijn dan de in het onder- 8302271 23 ' staande genoemde maximale dosis.

In geval het farmaceutische middel in een grote dosis moet worden toegediend, verdient het de voorkeur, dat het farmaceutische middel verscheidene malen per dag verdeeld wordt toegediend.

5 In het geval van orale toediening ligt een effektieve dosering voor dieren in het gebied van 0,1-500 mg, bij voorkeur van 0,1-25 mg werkzaam bestanddeel per kilogram lichaamsgewicht per dag.

In het geval van parenterale toediening ligt een effektieve dosis voor dieren in het gebied van 0,01-250 mg, bij voorkeur van 0,1-25 mg 10 werkzaam bestanddeel per kilogram lichaamsgewicht per dag.

In het geval van orale toediening ligt de effektieve dosis voor mensen, afgeleid van de bovengenoemde effektieve dosis voor dieren, rekening houdende met het verschil in gevoeligheid en de veiligheid, met voordeel in het gebied van 0,1-250 mg, bij voorkeur 0,5-50 mg per kilo-15 gram lichaamsgewicht per dag.

In het geval van parenterale toediening ligt de effektieve dosis voor mensen in het gebied van 0,01-100 mg, bij voorkeur 0,1-25 mg per kilogram lichaamsgewicht per dag.

In de volgende voorbeelden wordt de bereiding van de verbindingen 20 met de formule 1 nader toegelicht.

Voorbeeld I

Synthese van diisopropyl-4,5-dihydroxy-l,3-dithiolaan-2-ylideen-malonaat (verbinding 23 in tabel A).

Een mengsel van 56,8 g (0,3 mol) diisopropylmalonaat en 22,8 g (0,3 25 mol) koolstofdisulfide werd gekoeld in koud water en geroerd.

Een 40 gew.% oplossing van kaliumhydroxyde werd bereid door oplossen van 33,6 g kaliumhydroxyde in 50,4 g water en 84 g van de oplossing werd bij een temperatuur beneden 20° C in het bovengenoemde mengsel gedruppeld, waarbij een oplossing van dikalium-2,2-bis(isopropoxycarbo-30 nyl)ethyleen-l,l-dithiolaat werd verkregen.

De dithiolaatoplossing werd onder roeren in een mengsel van 44 g 40 gew.%’s glyoxal, 36 g azijnzuur en 200 ml benzeen gedruppeld, waarbij tijdens deze omzetting het druppelen zodanig werd geregeld, dat het mengsel op een temperatuur beneden 15° C Verd gehouden.

35 Na voltooiing van het druppelsgewijs toevoegen werd het verkregen mengsel bij kamertemperatuur geroerd en veranderde de kleur van het mengsel van roodbruin in lichtgeel. De omzetting werd in een uur voltooid»

De benzeenlaag van het mengsel werd afgescheiden en gewassen met 40 water. Nadat benzeen was verwijderd werd een ruw kristallijn produkt 8 3 0 2 2 71 . ‘ 24 verkregen. Het kristallijne produkt werd gedroogd en herkristalliseerd uit een oplosmiddelmengsel van diethylether en n-hexaan, waarbij 58 g van het beoogde produkt werden verkregen; smeltpunt 132,6° C, 5 NMR^^g13 dpm: 2,25 (12H, d, J=7Hz), 3,80 (2H, breed s), 5,10 (2H, m, J=7Hz), 5,70 (2H, s)

Opbrengst 60%.

Voorbeeld II

Synthese van diethyl*4,5-dihydroxy-l,3*dithiolaan-2-ylideenmalonaat 10 (verbinding 2 in tabel A).

Een mengsel van 16 g (0,1 mol) diethylmalonaat en 7,6 g koolstof-disulfide werd gekoeld in ijswater en geroerd.

24,9 g 45 gew.%’s kaliumhydroxydeoplossing in water werd bij een temperatuur beneden 20° C in het bovengenoemde mengsel gedruppeld, waar-15 bij een oplossing in water van dikalium-2,2-bis(ethoxycarbonyl)ethyleen-1,1-dithiolaat werd verkregen.

Deze dithiolaatoplossing werd onder roeren druppelsgewijs toegevoegd aan een mengsel van 14,5 g 40 gew.%’s glyoxal, 12 g azijnzuur en 60 ml benzeen, waarbij tijdens de omzetting het druppelsgewijs toevoegen 20 zodanig werd geregeld, dat het mengsel op een temperatuur beneden 15° C werd gehouden.

Na voltooiing van het druppelsgewijs toevoegen werd het verkregen mengsel bij kamertemperatuur geroerd en veranderde de kleur van het re-aktiemengsel van roodbruin in lichtgeel. De omzetting werd in een uur 25 voltooid. De benzeenlaag werd van het mengsel afgescheiden en gewassen met water. Na verwijdering van benzeen werd een ruw kristallijn produkt verkregen. Het kristallijne produkt werd gedroogd en herkristalliseerd uit een oplosmiddelmengsel, bestaande uit ethylacetaat, dichloormethaan en n-hexaan, waarbij 17,8 g van het beoogde produkt werden verkregen; 30 smeltpunt 87,3° C, opbrengst 60,5%.

Voorbeeld III

Synthese van diallyl-4,5-dihydroxy-l,3-dithiolaan-2-ylideenmalonaat (verbinding 2 in tabel A).

Analoog aan voorbeeld II werd een oplossing in water van een zout 35 van een dithiolaatverbinding bereid door omzetting van 6,14 g diallyl-malonaat en koolstofdisulfide met een 45 gew.%*s kaliumhydroxydeoplossing in water.

De dithiolaatoplossing werd druppelsgewijs toegevoegd aan een mengsel, bestaande uit 4,8 g 40 gew.%'s glyoxal, 4,0 g azijnzuur en 30 ml 40 benzeen. De omzetting werd op dezelfde wijze als in voorbeeld II uitge- 8302271 25 voerd en vervolgens werd opgewerkt. Het verkregen produkt werd herkris-talliseerd uit dichloormethaan-n-hexaan, waarbij 5,22 g kristallen van het beoogde produkt werden verkregen; smeltpunt 81,2° C, opbrengst 49%.

5 Voorbeeld IV

Synthese van bis(3-methoxypropaan-2-yl)-4,5-dihydroxy-l,3-dithio-laan-2-ylideenmalonaat (verbinding 15 in tabel A).

Analoog aan voorbeeld II wordt het beoogde, olieachtige produkt verkregen uit 8,28 g bis(3-methoxypropaan-2-yl)malonaat.

10 Het produkt werd gezuiverd door chromatografie over een droge kolom met silicagel onder toepassing van een oplosmiddelmengsel van ethylace-taat en n-hexaan (1:1).

Zo werden 3,5 g van het beoogde, olieachtige produkt verkregen; n^ 1,5490, opbrengst 27,4%.

15

Voorbeeld V

Synthese van isopropyl-4,5-dihydroxy-l,3-dithiolaan-2-ylideencyaan-acetaat (verbinding 27 in tabel A).

Een mengsel van 4,24 g (33,3 mmol) isopropylcyaanacetaat en 2,5 g 20 koolstofdisulfide werd gekoeld in ijswater en geroerd.

10,3 g van een 36 gew.%’s kaliumhydroxydeoplossing in water werd in het bovengenoemde mengsel gedruppeld, waarbij ervoor werd gezorgd, dat de temperatuur van h'et mengsel beneden 20° C werd gehouden, waarbij een oplossing van dikalium-2-cyaan-2-isopropoxycarbonyl-etheen-1,1-dithio-25 laat werd verkregen.

Een dithiolaatoplossing in water werd onder goed roeren druppelsgewijs toegevoegd aan een mengsel, bestaande uit 4,8 g 40 gew.%’s glyoxal, 4,0 g azijnzuur en 20 ml benzeen, waarbij het druppelsgewijs toevoegen zodanig werd geregeld, dat de temperatuur van het mengsel beneden 15° C 30 werd gehouden.

Na voltooiing van het druppelsgewijs toevoegen werd het mengsel gedurende een uur bij kamertemperatuur geroerd om de omzetting te voltooien.

Het verkregen reaktiemengsel werd in ijswater gegoten en vervolgens 35 werd een afgescheiden, olieachtig produkt geëxtraheerd met dichloor- methaan.

De organische laag werd gewassen met water, gedroogd en vervolgens werd het oplosmiddel onder verminderde druk ingedampt. Zo werden 5,9 g kristallen van het beoogde produkt verkregen;

40 smeltpunt 130,0°C

8302271 ‘ 26 NMR dpm: 1,30 (6H,d, J=6,2Hz), 4,5-5,4 (2H, breed), 5,1 (lH,m, J=6,2Hz), 5,85 (2H, breed) opbrengst 67,7%.

Analoog aan de werkwijze van het bovenstaande voorbeeld kunnen de 5 verbindingen 24-33 van tabel A worden gesynthetiseerd.

Voorbeeld VI

Synthese van isopropyl-4,5-dihydroxy-l,3-dithiolaan-2-ylideenaceto-acetaat (verbinding 37 in tabel A).

Een mengsel, bestaande uit 4,81 g (33,3 mmol) isopropylacetoace-10 taat, 2,54 g koolstof disulfide en 10 ml dimethylsulfoxyde werd bij kamertemperatuur geroerd en daaraan werden 4,60 g poedervormig watervrij kaliumcarbonaat in kleine porties toegevoegd.

Na voltooiing van het toevoegen werd het mengsel gedurende 30 minuten langzaam geroerd, waarbij karmozijnkleurig kalium-2-methylcarbonyl-15 2-isopropoxycarbonyl-etheen-l,l-dithiolaat werd verkregen.

De dithiolaatoplossing werd bij een temperatuur beneden 15° C druppelsgewijs toegevoegd aan een mengsel, bestaande uit 4,83 g 40 gew.% glyoxal, 4,0 g azijnzuur en 20 ml benzeen, dat tevoren was bereid, waarbij werd geroerd en in ijswater werd gekoeld.

20 Na voltooiing van het druppelsgewijs toevoegen werd het mengsel ge durende een uur geroerd en werd het verkregen mengsel in ijswater gegoten, waarbij een olieachtig produkt werd afgescheiden. Het produkt werd geëxtraheerd met ethylacetaat, gewassen met water, gedroogd op watervrij magnesiumsulfaat en het oplosmiddel werd onder verminderde 25 druk verdampt. Het produkt werd gezuiverd door chromatografie over een droge kolom onder toepassing van silicagel.

Zo werden 1,65 g van het beoogde produkt verkregen;

smeltpunt 121,7° C

dpm: 1,35 (6H,d, J=6,lHz), 2,4 (3H,S), 4,0-4,8 LDCJ.3 30 (2H, breed), 5,2 (lH,m, J=6,lHz), 5,7 (2H,S) opbrengst 17,9%.

Analoog aan de werkwijze van het bovenstaande voorbeeld kunnen verbindingen 34-56 worden gesynthetiseerd.

Voorbeeld VII

35 Synthese van diisopropyl-4-hydroxy-5-methylcarbonyloxy-l,3-dithio- laan-2-ylideenmalonaat (verbinding 57 in tabel B).

8 g (24,8 mmol) diisopropyl-4,5-dihydroxy-l,3-dithiolaan-2-ylideen-malonaat werden opgelost in 180 ml chloroform en 20 ml pyridine en 2,53 g (24,8 mmol) azijnzuuranhydride werden daaraan toegevoegd en vervolgens 40 werd het mengsel gedurende een uur bij kamertemperatuur geroerd.

8302271 27

Vervolgens werd het reaktiemengsel in ijswater gegoten en geschud, waarna een chlorofomlaag werd afgescheiden.

De chlorofomlaag werd driemaal gewassen met lN-zoutzuur en eenmaal met een verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing en vervolgens op 5 watervrij magnesiumsulfaat gedroogd, waarna chlorofom werd verdampt, waarbij het beoogde, ruwe produkt werd verkregen.

Het beoogde, ruwe produkt werd gezuiverd door chromatografie over een droge kolom onder toepassing van silicagel. Zo werden 3,4 g van de beoogde, olieachtige verbinding verkregen; 10 brekingsindex n^ 1,5325 opbrengst 38%.

Voorbeeld VIII

Synthese van di -n-propyl-4,5-bis(N,N-dimethylcarbamoyloxy)-1,3-di-15 thiolaan-2-ylideenmalonaat (verbinding 64 in tabel B).

1.0 g (3,1 mmol) di-n-propyl-4,5dihydroxy-l,3-dithiolaan-2-ylideen-malonaat werd opgelost in 5 ml pyridine, 1,33 g N,N-dimethylcarbamoyl-chloride werd in de oplossing gedruppeld, die gedurende 18 uren bij kamertemperatuur werd geroerd.

20 Het reaktiemengsel werd in ijswater gegoten en geëxtraheerd met ethylacetaat.

De ethylacetaatlaag werd gewassen met lN-zoutzuur en vervolgens water, gedroogd op watervrij magnesiumsulfaat en vervolgens werd ethylacetaat onder veminderde druk verdampt, waarbij het beoogde, ruwe produkt 25 werd verkregen.

Het beoogde, ruwe produkt werd herkristalliseerd uit oplosmiddelen, bestaande uit ether, dichloomethaan en hexaan, waarbij 1,38 g kristallen van het beoogde produkt werden verkregen; smeltpunt 129,8° C, opbrengst 96%.

30 Voorbeeld IX

Synthese van di-sec.butyl 4,5-bis(2'-carboxyethylcarbonyloxy)-1,3-dithiolaan-2-ylideenmalonaat (verbinding 71 in tabel B).

1.0 g (2,85 mmol) di-sec.butyl 4,5-dihydroxy-l,3-dithiolaan-2-yli-deenmalonaat werd opgelost in 5 ml pyridine en 0,571 g barnsteenzuur- 35 anhydride werd daaraan toegevoegd, vervolgens werd de oplossing gedurende drie dagen bij kamertemperatuur geroerd.

Het reaktiemengsel werd in ijswater gegoten en geëxtraheerd met ethylacetaat.

De ethylacetaatlaag werd gewassen met lN-zoutzuur en water en ge-40 droogd op watervrij magnesiumsulfaat, waarbij 1,57 g pasta van het be- 8302271 28 oogde produkt werden verkregen.

Opbrengst 100%.

Voorbeeld X

Synthese van 7-(methylcarbonyl-tert.butoxycarbonyl)-methyleen-3-5 oxo-2,4-dioxa-6,8-dit hiabicyclo[3,3,0]octaan (verbinding 94 in tabel C).

1,0 g (3,4 mmol) tert.butyl-4,5-dihydroxy-l,3-dithiolaan-2-ylideen-acetoacetaat werd opgelost in 150 ml dichloormethaan en 0,93 g triethyl-amine werd daaraan toegevoegd, waarbij werd gekoeld met ijswater.

10 Vervolgens werd een oplossing, bestaande uit 0,28 ml trichloor- me- thylchloorformiaat en 50 ml dichloormethaan in verloop van 2 uren in het bovengenoemde mengsel gedruppeld.

Na voltooiing van het druppelsgewijs toevoegen werd het reaktie-mengsel in ijswater gegoten, zo werd de laag van het genoemde oplosmid-15 del afgescheiden, gewassen met water en gedroogd op watervrij magnesium-sulfaat en vervolgens werd het oplosmiddel verwijderd, waarbij een ruwe kristalmassa van het beoogde produkt werd verkregen.

De ruwe kristalmassa werd herkristalliseerd uit een oplosmiddel, bestaande uit ether en hexaan, waarbij 1,0 g kristallen van het beoogde 20 produkt werd verkregen; smeltpunt 149° C, opbrengst 92%.

Voorbeeld XI

Synthese van 7-bis(allyloxycarbonyl) -methyleen-3-thioxo-2,4-dioxa-6,8-dithiabicyclo[3,3,0]octaan (verbinding 112 in tabel C).

25 0,1 g (3,1 mmol) diallyl-4,5-dihydroxy-l,3-dithiolaan-2-ylideen- malonaat werd opgelost in 150 ml dichloormethaan en onder koelen met ijswater werd daaraan 0,73 g triethylamine toegevoegd.

Vervolgens werd een oplossing, bestaande uit 0,26 ml thiofosgeen en 50 ml dichloormethaan in verloop van 2 uren in het bovengenoemde mengsel 30 gedruppeld.

Na voltooiing van het druppelsgewijs toevoegen werden volgens de werkwijze van voorbeeld X 1,15 g kristallen van het beoogde produkt verkregen; smeltpunt 109,6° C, opbrengst 100%.

35 In het onderstaande worden verdere voorbeelden van de onderhavige uitvinding gegeven. Het type en de verhouding van de componenten kan worden gevarieerd.

Voorbeeld XII

Verbinding 22 10 gew.delen 40 Zwaar magnesiumoxyde 10 gew.delen 8302271 29

Lactose 80 gew.delen

De bovengenoemde componenten werden homogeen gemengd en verpoederd, waarbij een poeder of een granulaat werd verkregen.

Voorbeeld XIII

5 Verbinding 26 10 gew.delen

Synthetisch aluminiumsilicaat 10 gew.delen

Calciumwaterstoffosfaat *5 gew.delen

Lactose 75 gew.delen

De bovengenoemde componenten werden op dezelfde wijze als in voor-10 beeld XII behandeld, waarbij een poeder werd verkregen.

Voorbeeld XIV

Verbinding 3 50 gew.delen

Zetmeel 10 gew.delen

Lactose 15 gew.delen 15 Kristallijne cellulose 20 gew.delen

Polyvinylalcohol 5 gew.delen

Water 30 gew.delen

De bovengenoemde componenten werden homogeen gekneed, gegranuleerd, gedroogd en gezeefd, waarbij een granulaat werd verkregen.

20 Voorbeeld XV

99 Gew.delen van het volgens voorbeeld XIV verkregen granulaat wer den verenigd met 1 gew.deel calciumstearaat en vervolgens door samenpersen gevormd, waarbij tabletten met een diameter van 10 mm werden verkregen.

25 Voorbeeld XVI

Verbinding 6 95 gew.delen

Polyvinylalcohol 5 gew.delen

Water 30 gew.delen

De bovengenoemde komponenten werden op dezelfde wijze als in voor- 30 beeld XIV behandeld, waarbij een granulaat werd verkregen.

90 Gew.delen van het zo verkregen granulaat werden verenigd met 10 gew.delen kristallijne cellulose en vervolgens door samenpersen gevormd, waarbij tabletten met een diameter van 8 mm werden verkregen.

Vervolgens werden uit deze tabletten met suiker beklede tabletten 35 gevormd door toepassing van geschikte hoeveelheden van een suspensie, die ethanol bevattende schellak, geleiachtige siroop en geprecipiteerd calciumcarbonaat omvatte, en een kleurstof.

Voorbeeld XVII

Verbinding 45 0,5 gew.deel 40 . _ —* 8302271 3°

Niet-ionogeen oppervlak-aktief middel 2,5 gew.delen

Isotonische natriumchlorideoplos- sing 97 gew.delen 5 De bovengenoemde componenten werden onder verwarmen gemengd, waar bij een oplossing werd gevormd, die vervolgens werd afgekoeld, waarbij een injekteerbaar preparaat werd verkregen.

Voorbeeld XVIII

Het volgens voorbeeld XII verkregen poeder werd afgevuld in in de 10 handel verkrijgbare capsules, waarbij capsules werden verkregen.

Voorbeeld XIX

Onderzoek van de protektieve (bestrijdende) werking bij door koolstof tetrachloride geïnduceerde leverbeschadiging.

Toediening van koolstoftetrachloride induceert centrilobulaire “ne- 15 crose van de lever, waarbij verlies van difosfopyridine-nucleotide, he-patisch glycogeen, coenzym A en toename van neutraal vet optreedt. Het vrijkomen van verscheidene enzymen uit de levercellen en toename van en-zymaktiviteiten in het plasma worden herkend als het gevolg van de beschadiging van de lever.

20 Een geschikte methode voor het beoordelen van de graad, geïnduceerd door koolstoftetrachloride, of de beschermingsgraad, die door geneesmiddelen wordt verschaft, is het onderzoek van de glutamine-pyrodruivezuur-transaminase (p-GPT) aktiviteit in het plasma.

Methode: 25 De proefverbindingen werden opgelost of gesuspendeerd in olijfolie of diethyleenglycol en oraal in een dosis van 250 mg/kg aan muizen toegediend (mannelijke muizen van 6 weken oud - dd stam).

Na 6 uren werd koolstoftetrachloride oraal in een hoeveelheid van 0,05 ml/kg toegediend.

30 24 Uren na de toediening van koolstoftetrachloride werden de dieren gedood en werd de lever algemeen onderzocht.

Het plasma werd verkregen door centrifugeren. De aktiviteit van p-GPT werd bepaald volgens de methode van Reitman en Frankel en uitgedrukt in Karmen-eenheden.

35 De waardering voor de leverbeschadiging was als volgt: 8302271 31

Waardering van de Beschrijving leverbeschadiging O Normaal 2 In geringe mate herken* baar 4 Duidelijk waarneembare beschadiging 6 Zware beschadiging

Elk getal betreft een gemiddelde van vijf muizen.

Het resultaat wordt weergegeven in tabel D.

8302271

Protektieve werking bij door koolstoftetra chloride geïnduceerde leverbeschadiging

Tabel D

32

Verbinding nr. Waarderingscijfer voor p-GPT

de leverbeschadiging

Alleen kool’’· stoftetrar 5,0 >2.100 chloride

Controle 0,0 12 1 0,0 23 2 0,0 15 3 0,2 12 4 0,0 18 5 0,0 135 6 0,0 21 7 0,0 90 8 0,0 21 9 0,0 47 10 0,0 72 11 0,0 33 12 1,0 63 13 0,0 30 14 0,2 56 15 0,0 39 16 0,2 30 17 0,6 40 18 0,0 28 19 0,4 9 20 0,4 30 21 0,0 9 22 0,0 9

Controle 0,0 36,0 23 0,0 22,5 8302271

Tabel D (vervolg) 33

Controle 0,0 H*7 24 1,0 152 25 2,0 26 0,0 24 27 0,2 23 28 0,4 80 29 1,0 175 30 0,6 116 31 0,6 105 32 0,0 35 33 0,8 93 34 0,0 31 35 0,0 92 36 0,2 30 37 0,4 149 38 0,0 31 39 0,2 19 40 0,4 172 41 0,6 105 42 0,0 31 43 0,2 36 44 0,4 73 45 0,0 13 46 0,0 16 47 0,2 25 48 0,0 18 49 0,4 23 50 1,2 75 51 1,6 172 52 0,4 25 53 0,8 94 54 2,6 188 55 1,8 105 56* 4,0 >1418 57 1,0 262,0 58 1,0 42,0 59 0,4 40,9 60 0 203,0 8302271 34

Tabel D (vervolg) 61 0,8 1260 62 1,2 223,2 63 1,8 402,6 64 3,4 65 1,6 498,7 66 0,2 53,8 67 0,8 127,7 68 2,0 69 2,2 70 1,2 121,0 71 2,2 72 0 32,3 73 0,8 75,1 74 0 38,8 75 0,2 19,9 76 0,6 84,8 77 0,2 21,2 78 0 96,0 79 0,8 66,0 80 0,4 71,1 81 1,2 108,1 82 0,4 159,7 83 1,2 105,5 84 0 13,9 85 0 30,3 86 0,6 >436,4 87 0,6 45,7 88 1,4 211,6 89 0,4 26,3 90 0,3 23,2 91 0,8 27,9 92 0,8 29,4 94 0,8 26,5 95 0,8 28,2 96 0 15,4 97 0 12,5 98 0 16,9 8302271 35

Tabel D (vervolg) 99 0 18,4 101 0,2 20,0 102 1,2 48,5 103 0 14,7 104 0 17,6 105 1,6 107,4 106 1,0 602,2 112 0,6 20,2

Controle 0 29,5 107 0,6 42,6 108 0 31,0 109 0,4 139,3 110 1,2 554,7 111 0,8 18,6 113 0,6 13,3 * Verbinding 56 werd toegediend in een hoeveelheid van 100 mg/kg.

Zoals blijkt uit tabel D verbeterden de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding het waarderingscijfer voor de leverbeschadiging en de p-GPT aktiviteit in vergelijking met de waardering van alleen koolstoftetrachloride op aanzienlijke wijze. Derhalve hebben de verbindingen volgens de uitvinding een protektieve werking bij leverbeschadiging.

830227f 36

Voorbeeld XX

Onderzoek van het protektieve effekt bij door ct-naftylisothiocya-naat (in het onderstaande aangeduid als "ANIT") geïnduceerde leveraan-doening.

5 Het is bekend, dat experimentele cholestase optreedt door toedie ning van ANIT bij muizen en ratten en als cholestase-model voor de mens wordt onderzocht.

ANIT en CCI4 veroorzaken necrose in de lever. ANIT veroorzaakt necrose als kleine foei in perilobulaire parenchyna en CCI4 veroor-10 zaakt centrilobulaire parenchymale coagulatie-necrose. Derhalve verhogen beide verbindingen de p-GPT aktiviteiten, maar de mate van de verhoging verschilt bij beide verbindingen aanzienlijk.

Op grond van dit gegeven wordt verondersteld dat de verhoging van GPT aktiviteit in het plasma in deze modellen verschillende karakte-15 ristieke eigenschappen hebben.

Methode 1.

Proefverbindingen, opgelost of gesuspendeerd in olijfolie of di-ethyleenglycol, werden met tussenpozen van 3 uren in een dosis van 250 mg/kg tweemaal aan muizen toegediend. 3 Uren na de tweede toediening van 20 de proefverbindingen werd ANIT oraal in een hoeveelheid van 35 mg/kg toegediend.

24 Uren na de toediening van ANIT werden de muizen gedood en werden bloedmonsters genomen. De bloedmonsters werden gecentrifugeerd en er werd plasma verkregen.

25 De GPT aktiviteit van het plasma en de alkalische fosfatase aktivi teit werden bepaald volgens de methode van Reitman en Frankel respektie-velijk de methode van Bessey-Lowry. De aktiviteit werd uitgedrukt in Karmen-eenheden respektievelijk Bessey-Lowry-eenheden. De resultaten worden weergegeven in de tabellen E en F.

8302271 * *

Tabel E

37

Protektief effekt bij door ANIT geïnduceerde leverbeschadiging

Verbinding nr p-GPT Alkalische fosfatase ~ aktiviteit

Controle 7,4 3,3

Alleen ANIT 324,0 5,3 1 128,0 3,9 2 28,0 4,4 3 53,0 4,7 4 26,8 3,3 6 142,0 4,9 8 56,0 4,3 12 19,9 4,9 17 242,0 4,8 18 180,8 . 4,8 19 170,5 5,1 20 163,4 4,0 21 293,1 4,5 22 221,0 5,0 23 76,0 4,0 8302271

Tabel F

Protektief effekt bij door ANIT geïnduceerde leverbeschadiging 38

Verbinding nr p-GPT Alkalische fosfatase — aktiviteit

Alleen ANIT > 653,7 5,3 5 134,8 3,5 7 422,8 3,5 9 27,2 3,4 10 363,7 4,9 11 437,5 4,3 13 265,6 4,5 14 ' 11,5 3,1 15 134,5 3,7 16 275,2 5,0

Verbinding A1 > 755,0 8,5 8302271

Verbinding met de formule 6.

Zoals uit de tabellen E en F blijkt, onderdrukken de proefverbin-dingen de verhoging van GPT in het plasma en de alkalische fosfatase-aktiviteit bij toediening van ANIT aan muizen.

Derhalve hebben de verbindingen volgens de uitvinding een protek^· tief effekt bij cholestatische leverbeschadiging.

39

Methode 2

Proefverbindingen, opgelost of gesuspendeerd in olijfolie of di-ethyleenglycol, werden in een dosis van 250 mg/kg oraal toegediend aan muizen (mannelijke muizen van 6 of 7 weken oud - dd stam).

5 Na 6 uren werd ANIT, opgelost in olijfolie, oraal in een hoeveel heid van 35 mg/kg toegediend.

24 Uren na de toediening van ANIT werden de muizen gedood en werden bloedmonsters genomen. De bloedmonsters werden gecentrifugeerd en er werd plasma verkregen.

10 De GPT-aktiviteit van het plasma en de alkalische fosfatase-aktivi- teit werden bepaald volgens de methode van Reitman en Frankel respektie-velijk de methode van Bessey en Lowry.

De aktiviteit werd uitgedrukt in Karmen-eenheden respektievelijk Bess ey-Lowry-eenheden.

15 De resultaten worden weergegeven in de tabellen G en H.

8302271

Tabel G

40

Protektief effekt bij door ANIT geïnduceerde leverbeschadiging 1 i-1-1 j Verbinding nr p-GPT Alkalische fosfatase — aktiviteit

Controle 17,4 2,9

Alleen ANIT >460,2 >9,6 34 32,7 4,2 35 >245,0 4,6 36 60,0 3,9 37 177,4 4,4 38 29,4 5,3 39 70,7 6,8 40 272,5 5,2 41 132,7 6,0 42 30,8 4,8 43 298,9 5,9 44 140,2 5,1 45 136,9 5,6 46 29,9 5,3 47 40,1 4,2 48 36,8 4,1 0302271

Protektief effekt bij door ANIT geïnduceerde leverbeschadiging

Tabel Η 41 ~ Verbinding nr p**GPT Alkalische fosfatase— aktiviteit

Controle 11,3 3,7

Alleen ANIT 300,3 4,5 50 18,5 3,0 52 24,1 3,8 3302271 42

Zoals uit de tabellen G en H blijkt onderdrukten de proefverbindin-gen de verhoging van GPT in het plasma en de alkalische fosfatase-akti-viteit bij toediening van ANIT aan muizen.

Derhalve hebben de verbindingen volgens de uitvinding een bescher-5 mend effekt bij cholestatische leverbeschadiging.

° Voorbeeld XXI

Protektief effekt bij vetlever.

Koolstoftetrachloride veroorzaakt ook vetlever. Van koolstoftetra-10 chloride wordt algemeen aangenomen dat het microsoom beschadigd en daarbij de proteïnesynthese inhibeert en. vetlever veroorzaakt.

Methode:

Koolstoftetrachloride werd gedurende 4 'dagen in een dosis van 0,5 15 ml/kg/dag subcutaan toegediend aan mannelijke ratten van 5-6 weken oud (SD-stam).

Tegelijkertijd werd de verbinding volgens de onderhavige uitvinding gedurende 4 dagen in een dosis van 30 mg/kg/dag of 100 mg/kg/dag oraal aan de ratten toegediend.

20 Op de vijfde dag werden de ratten door aftappen van bloed gedood.

Het bestrijdende (protektieve) effekt werd beoordeeld door bepalen van de hoeveelheid triglyceride.in de lever.

Triglyceride werd colorimetrisch bepaald door de chromotrope zuur-methode.

25 Het result wordt weergegeven in tabel I. Elke waarde geeft het per centage van de gemiddelde waarde van de groep, die alleen koolstoftetrachloride kreeg toegediend.

Tabel I

Bestrijdend (protektief) effekt op vetlever

Verbinding nr Dosis mg/kg_Triglyceride_ alleen koolstoftetrachloride - 100 controle - 32,0 1 100 57,5 2 100 46,6 3 100 39,0 5 100 40,0 12 100 35,4 8302271

Claims (27)

1. DIthiolaanderivaat met de formule 1, waarin een alkyl-, cy-cloalkyl-, alkenyl-, alkynyl-, benzyl- of een alkoxyalkylgroep voorstelt 5 en R2 een cyaan-, alkylcarbonyl-, benzylcarbonyl-, fenylcarbonyl-, al-koxycarbonyl-, cycloalkylalkoxycarbonyl-, benzyloxycarbonyl-, alkenyl-oxycarbonyl-, alkynyloxycarbonyl- of alkoxyalkoxycarbonylgroep voor-stelt, of een ester ervan met een organisch zuur.

2. Diëthyl-4,5-dihydroxy-l,3-dithiolaan-2-ylideenmalonaat.

3. Dilsopropyl-4,5-dihydroxy-1,3-dithiolaan-2-ylideenmalonaat.

4. Methoxyethyl-4,5-dihydroxy-1,3-di thiolaan-2-ylideenacetoace- taat.

5. Benzyl-4,5-dihydroxy-1,3-dithiolaan-2-ylldeenacetoacetaat.

6. Ethyl-4,5-dihydroxy-1,3-dithiolaan-2-ylideen-isovalerylacetaat.

7. Diisopropyl-4,5-bis(methylcarbonyloxy)-l,3-dithiolaan-2-ylideen-malonaat* 8. 7-Bi s(iso-propoxycarbonyl)methyleen-2,4-dioxa-6,8-di thia-3-oxo-bicyclo[3,3,0]octaan.

9. Werkwijze voor het bereiden van een dithiolaanderivaat,. met het kenmerk, dat men een dithiolaanderivaat met de formule 1, waarin R* een alkyl-, cycloalkyl-, alkenyl-, alkynyl-, benzyl- of alkoxyalkylgroep voorstelt en R2 een cyaan-, alkylcarbonyl-, benzylcarbonyl-, fenylcarbonyl-, alkoxycarbonyl-, cycloalkylalkoxycarbonyl-, benzyloxycarbonyl-, 25 alkenyloxycarbonyl-, alkynyloxycarbonyl- of alkoxyalkoxycarbonylgroep voorstelt, bereidt door omzetting van een verbinding met de formule 2, waarbij R^· en R2 de boven gedefinieerde betekenis bezitten en M een alkalimetaalatoom of een ammoniumgroep voorstelt, met glyoxal.

10. Werkwijze volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat men de om- 30 zetting uitvoert bij aanwezigheid van een zuur.

11. Werkwijze volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat men als zuur een organisch zuur gebruikt.

12. Werkwijze volgens conclusie 11, met het kenmerk, dat men als organisch zuur azijnzuur gebruikt.

13. Werkwijze volgens conclusies 9-12, met het kenmerk, dat men de omzetting uitvoert bij een temperatuur beneden 50°C.

14. Werkwijze volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat men de omzetting uitvoert bij een temperatuur van -10°C tot 410°C.

15. Farmaceutisch preparaat voor het bestrijden van leverbeschadi- 8302271 • nr* gingen, gekenmerkt door een effektieve hoeveelheid van een dithiolaande-rivaat met de formule 1, waarin R^ een alkyl-, cycloalkyl-, alkenyl·, alkynyl·, benzyl· of alkoxyalkylgroep voorstelt en R^ een cyaan·, al· kylcarbonyl-, benzylcarbonyl-, fenylcarbonyl-, alkoxycarbonyl-, cycloal· 5 kylalkoxycarbonyl-, benzyloxycarbonyl·, alkenyloxycarbonyl-, alkynyloxy-carbonyl· of alkoxyalkoxycarbonylgroep voorstelt of een ester ervan met een organisch zuur.

16. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat de leverbeschadiging hepatitis betreft.

17. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat de leverbeschadiging vetlever betreft.

18. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat de leverbeschadiging cholestase betreft.

19. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 15, met het kenmerk, 15 dat de verbinding is geformuleerd in eeh toedieningeenheidsvorm.

20. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 19, met het kenmerk, dat de toedieningeenheidsvorm een poeder, granulaat, tablet, pil, met suiker beklede tablet, capsule, ampul, suppositorium, suspensie, vloei· stof, emulsie, injekteerbaar preparaat of voor indruppeling geschikt 20 preparaat betreft.

21. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 19, met het kenmerk, dat de toedieningeenheidsvorm een injekteerbaar preparaat of een voor indruppeling geschikt preparaat betreft.

22. Farmaceutisch preparaat volgens conclusies 15-21,met het ken· 25 merk, dat de verbinding diethyl-4,5-dihydroxyl-l,3-dithiolaan-2-ylideen- malonaat is.

23. Farmaceutisch preparaat volgens conclusies 15-21, met het kenmerk, dat de verbinding diisopropyl-4,5-dihydroxy-l,3-dithiolaan-2-yli-deenmalonaat is.

24. Farmaceutisch preparaat volgens conclusies 15-21, met het ken merk, dat de verbinding methoxyethyl-4,5-dihydroxy-l,3-dithiolaan-2-yli-deenacetoacetaat is.

25. Farmaceutisch preparaat volgens conclusies 15-21, met het kenmerk, dat de verbinding benzyl-4,5-dihydroxy-1,3-dithiolaan-2-ylideen- 35 acetoacetaat is.

26. Farmaceutisch preparaat volgens conclusies 15-21, met het kenmerk, dat de verbinding ethyl-4,5-dihydroxy-l,3-dithiolaan-2-ylideeniso-valerylacetaat is.

27. Farmaceutisch preparaat volgens conclusies 15-21, met het ken- 40 merk, dat de verbinding diisopropyl-4,5-bis(methylcarbonyloxy)-l,3-di- 8302271 " * ' ' 45 - thiolaan-2-ylideenmalonaat is.

28. Farmaceutisch preparaat volgens conclusies 15-21, met het kenmerk, dat de verbinding 7-bis(isopropoxycarbonyl)methyleen-2,4-dioxa-6,8-dithia-3-oxo-bicyclo[3,3 ,0]octaan is. ******* 8302271 -y<<- Verbetering van errata in de beschrijving, behorende bij octrooiaanvrage No. 8302271 als voorgesteld door aanvraagster bij brief van 12 juli 1983· Blz. 3} regel 8 " di-alkylcarbonyl" wijzigen in "di-alkylcarbamoyl" I'··*"1- 1 .....XP»»—^ • B, y. d. I R | | nJUU985 I Lm. <·'·-»"'“ 11 "ri·'* i * • 2 * «!i(5 j • —Verbetering van errata in de beschrijving, behorende bij octrooiaanvrage No. 8302271 als voorgesteld door aanvraagster bij brief van 24 augustus 1933· Blz. 12 (Sabel B), verbinding No. 62, B? en R^ t 0 0 . . »1 . . b (CHj)^O- wijzigen in (CH^J^CC- Blz. 13 (Tabel B), verbinding No. 63, B? en R^i 0 0 (CHj)^- wijzigen in (CHj)^cd- 4 Blz. 16 (Tabel C), verbinding No. 86, R * ios-C^H^ wijzigen in iso-C^H^ r 83 02 2 7 1