SE454589B - Ditiolanderivat, forfarande for framstellning derav samt farmakologiska kompositioner innehallande nemnda derivat med verkan mot leverskador - Google Patents

Description

454 589 2 nylgruppen enligt R2 innefattar exempelvis allyl, n-buten-Z-yl, 2-metyl-3-buten-2-yl, 3-penten-2-yl, 2-metyl-2-propenyl, 2-butenyl, 3-metyl-2-butenyl, 3-metyl-3-butenyl och 1-metyl-3 butenyl.

Alkynylgruppen under R1 och samma grupp i alkynyloxikarbo- nylgruppen under R innefattar exempelvis propargyl, 2-metyl- 3-butyn-2-yl, 2-butynyl, 3-butyn-2-yl, 1-pentyn-3-yl, 3-butynyl, 4-pentyn-2-yl och 4-hexyn-2-yl.

Alkoxi'fl1kY1-“gruppen under R1 och samma grupp i alkoxi- alkoxikarbonylgruppen under R2 innefattar en alkoxialkylgrupp, i vilken två alkylgrupper kan vara lika eller olika, och vardera - alkylgruppen har 1-4 kolatomer, såsom metyl, etyl, n-propyl, isobutyl, n-butyl, sek~butyl och tert-butyl.

De föreningar som åskådliggöres av de föregående allmänna Formlerna (I) och (IV) utgör nya föreningar som icke är kända från litteraturen.

Föreningarna verkar att aktivera leverceller och olika metaboliska funktioner hos levern, och följaktligen kan de för- bättra funktionerna hos skadade levrar och motverka leverskador hos människor och djur.

Med utrycket "motverka leversjukdomar" eller liknande, vilket användes i föreliggande beskrivning och krav, avses att ' förebygga, lindra eller bota olika typer2V leverskador.

De föreningar som representeras av formeln (I) kan fram- ställas medelst en konventionell syntesprocess, exempelvis en- ligt följande reaktionsschema: Ms RZ cno HocH-s RZ \ / \ / /C = C + svra S C = C \ 1 5” / \ 1 Ms coR cHo HocH-s con II |' o o (II) (I) vari R1 och R2 har tidigare angiven betydelse, och M betecknar en alkalimetallatom eller ammoniumgrupp.

Enligt denna process kan den av formeln (I) representerade föreningen erhållas genom att en förening som representeras av formeln (II) bringas att reagera med glyoxal i närvaro av en lämplig syra och i ett ínert lösningsmedel.

De syror som kan användas för ovanstående reaktion utgöres exempelvis av oorganiska syror, såsom svavelsyra och saltsyra, 3 454 589 och organiska syror, såsom ättiksyra. Speciellt är ättiksyra fördelaktig.

Som inerta lösningsmedel användes vanligen organiska lös- ningsmedel, ehuru vatten kan användas.

Som inerta organiska lösningsmedel kan användas varje lös- ningsmedel som icke allvarligt stör denna typ av reaktion, och exempelvis är det möjligt att använda aromatiska kolväten, så- som bensen och toluen, halogenerade kolväten, såsom koltetra- klorid, kloroform och diklormetan, etrar, såsom dietyleter, tetrahydrofuran och dioxan, estrar, såsom etylacetat, ketoner, såsom aceton, och aprotiska lösningsmedel, såsom dimetylform- amid och dimetylsulfoxid.

I detta process-steg är det lämpligt att reaktionstempera- turen är under 50°C, och speciellt då en låg temperatur, såsom cirka 15°C.

Reaktionen kan genomföras med användning av de båda reak- tanterna i ekvimolärt förhållande, men det är lämpligt att an- vända glyoxal i ett litet överskott över den förening som åskåd- liggöres av formeln (II).

De föreningar som representeras av formel (II) kan fram- ställas enligt följande process: / M§\ (32 bas H C + CS --9 C = 2\ 1 2 g' \m1 DOR M 'IR 0 O (III) (II) vari R1, R2 och M har tidigare angiven betydelse.

Detta innebär att den förening som âskådliggöres av for? meln (II) kan erhållas genom att en förening som åskådliggöres av formeln (III) bringas att reagera med koldisulfid i närvaro av en lämplig bas.

De baser som kan användas för ovanstående reaktion utgöres exempelvis av alkalimetallhydroxider, såsom natriumhydroxid och kalíumhydroxid, alkalimetallkarbonater, såsom kaliumkarbonat och natriumkarbonat, samt ammoniaklösning.

De organiska syraestrarna av föreningar som representeras av formel (I) kan framställas medelst en vanlig förestríngspro- cess, anpassad till detta kemiska reaktionsområde, exempelvis medelst det nedan visade reaktionsschemat: 1D 454 589 4 HocH-s\ /RZ R3ocn-s\ anar .

/C= ' 1 'ål-âr šrraaralilâríd 4 C=C(CO0R1) (Rz) nocH-s con ____'l_~> R OCH- (IV)a ß \ fosgen eller tiofgšgen /o-cfl-.R RZ x=c I c=d/ \o-cH-s/ \coR1 ( Iv ) b 0 4, vilka vari R1 och R2 har tidigare angiven betydelse. R3 och R kan vara lika eller olika, utgöres var för sig av väte, alkyl- karbonyl, alkoxíkarbonyl, mono- eller dialkylkarbamoyl, karboxí- alkylkarbonyl, karboxialkenylkarbonyl eller ett salt därav, med undantag för att såväl RS som R4 betecknar väte.

X betecknar syre eller svavel.

Enligt denna vanliga förestringsprocess kan den förening som åskådlíggöres av formeln (Iv)a och(lV)b erhållas genom att en förening som åskådliggöres av formeln (I) bringas att reagera med en syra, en syrahalogeníd eller en syraanhydrid. Som syra, syrahalogenid och syraanhydrid enligt ovan kan exempelvis näm- nas en alkylkarboxylsyra, en díbasisk organisk syra, kolsyra och tiokolsyra eller en syrahalogenid eller en syraanhydrid därav, en alkoxikarboxylsyra och en mono- eller díalkylkarbamoyl- halogenid och syrahalogenid därav.

I föreliggande uppfinning avses med organiska syraestrar av föreningar som representeras av formel (I) organiska syra- monoestrar, organiska syradiestrar och cyklíska karbonatderívflt- Typiska exempel på de:finenhgarsom åskâdliggöres av for- mel (I) visas i tabell 1.

...J 454 589 921m: .new oommwusfi m må m w oomÄm .new oommqui» m uè q w ooimæ .Éw uoßmmo|c »mmoå m w uomßæ éä oomm~u Nu N .__, uïmßmofi .man uommu mo H .F _ xuwfimwcficåp .E .Hoflu Gow vxnsmaflaëw Nm am wcficmnmw mou/ \m|muom \uuu / _ m mèuom F Haonmfi 454 589 o°o.«w u°~.Hm u°m.@°H u°w.m>fi u°H.æß u°m.o@ u°««-~ o°m.m°H .mëm .mëm .new .mëm .män .mEm. .mëw .män uowmu . ommu = o uo~mu:uuNmo = o mu.umm=Q ~mu=uu~=u få HH m E OIH m u|c .mphow ._ Hfiwnmß mH NH HH OH 454 589 u°m.mQH ..msm flo>mmu|fl >mmu|= om o wommfifi mwf íommmu mmwunfl ma o mmmmfia mms Híømmwu mmvuuc ma o om«m,H mm: %omm~u ßmmunc ßfi o m N m N m u m o _ _ mmmm.H own uomuwmuommo muflmoommu wfi ß mm% mm% Qm«m.H own uomummuommu muwmuommu ma w mmßmfifi om: Uovmmuømmv wmNUOmmU .Du w .wuhow .P Hfimßwß 8 454 589 ,Q mm m°~m.H = uøoßomfl .new 0.3.2. .new a Q mmmm a mNG u°°.~w~ ..@Ew ä ...aä Dow wma .nam u°m«°Hfl .mew u.H.om .nam ZU ZU ZU ZU ZU mæwouc QN ~mmu|fi PN >=mu|= ww mm~u m~ mmm «~ >=mu|fl _ MN mmvo|fl NN mmqulc HN .mpgow ._ Hfimpmß 454 589 u.@^@oH u°>.H~H u,~_mm~ Nwwmfifl ~nmm.H ~«mm,H m>mm.H u°m.°HA ZU ZU ZU ZU ßmmufm mmmu mmm mHmwo|c Hflmmolm HHmmu|« fifimmuuc m:«u|« . wu2HO% mm mm um mm Nm Hm om mm .P Hfimnmß 454 58-9 o°@.~«H o°m,~@ u°~.@> u.o.mH~ u°m.«oH u°m.«@ u°@.@@ u°~.-~ .mäw .mEm. .mëw .new .mëw .nam .nam .new . mUHOm.. vw mv Nø flw cv mm mm ßm ._ Hfimpßp _ ___. _... -_.--_._-._. .__ .---.......i 454 589 11 mwæmßfi ß-m.~ m«mm.~ mmwm.~ AF .En ~«ßm.H u.~.m~H u°m.moH ¶.mEm .ßaw IIUOEO |~=o.um=u |~mUmuu~:u .muuow Nm Hm Om av æv ßw mv mv .P Hfiußmæ _ _ . .m .=~. °>.m ~.~m߶w maa .e mwv OH m _.m ¶.w@»P>_m~. om m _.~:>un .w .m~H, m~ N “sam mfiuøu @ mzz uw .s=< . . . _ .E .mm. °.w|~.> mfiunu .m.un .=~. Q m .^.un ~m~. m <|> M ..w .m~. o.« .Au .am. ~@_° “Emm Q mzz nn han < män..

.E .=m. «.~|m~w .Ae .=~. >.m|m.m m ...un .m~. m.««ß.m ._v .æ~. H.« .Am _m~. °.« ..@ .=m. °m.H “Emm flmmw Q mzz “~.e=< .m .mm. o~.ß ..m .un .m~. @_m M ..m _m~. °«.m _^.un .:~. °_m«o.« _.m .m«. m~.~ “Emm flmmw Q mzz "H.E=< 2 .M .s=< V “amma A@@@v|.o| mm~o wm __ O AN .F52 U mamma Ûlwmonï.. mmwo mm nv o 8 nu o°°.mm .nam =-m~mwu|u| mmwo wm A* = O nw H@>m.~ mm: «-m=«o|%; m=~u mm _ O _ .wunom ._ fiflmnmh 454 589 13 ošom .oem -wömmomuo -w|um.^~.mo_ aummmomou ßmmoë mo o o oåmm .oem .ömma tomma omou: ßmmuå S __ __ __. o .o o ommmå om... uflmmo :fimmo .mwwummmomou mmwuumøw oo o o oåfl (osm . uummu nummu cnßmmumou ßmmuuc om = = o o 053 .osm .ómmu aommu mfmmmomou ßmmoå mm __. __ o o SÉÃ om: ömmo m Tmmmomou »mmoå B __ . o xmufimmcficën .mn ämm. mm mm mm mm Geo »mmsmämew ._ måoo m Bio .m5 .HmoUÜuUA mfmoo m __ o 14 454 589 .m ...En<.

Mumum Am .Eäq æummm _ D mvmm A mflfi @.~> .gem . D ammm H MN: QNQNH .fiaw « Q ommv H mmd IO I UUNOMZ w N N uu = uu owz = o |uqm~ou~om zu ou flaßmmumou caßmmumoo mmuun = o =|>mmo~ou mmuul = o c|ßmmo~ou «muu| = o mmm oß >=mu|« mm ßmmulc ww >mmu|c ßw ßm~u»= mm ßmmulc mm FIMUIG ww >=mu|= mw .mphow .mñfivfifiwpflp 454 589 'IS .mfl .un. m.°H|@.m ..w~ .m. mm.m M.=N .e. ~_m1ß.« mflunv ..mm .m. >.~ ..m« .e. °ß~|v.H .Amw .u. cm H .^mm .». mm_° “Emm maa Q mzz uß .e=< .=~ .~n. «.w M .^m~ .m. m.w ..m~ .e. mH,m ._mw _m. >.~ ..m~H .w. m_H ßeam Hmmm w mzz um .ea< ^=~ .un_ m.oH| °.°H ..m~ .w_ mm.w mfiunu ..m< _». m~.« ..m@ .w. ~.~ _.m« _s. o.~|m.fi .Anm _u. mmfo “Emm maa ß mzz um .sc< _» .a=<. w |å«=~oo~om |%«z~uu~om wm|mm«u~ou m=«u. mm Aß .Nu-md o o .mphow .mfiHU Hfiwpwe ._ __.._...-l 1.5 454 589 ä @.@«H _ A@@v||~ou Q Nm «.mm Hfiwmulomfiffiøu HHmmo|omH Q Hw «.~m HHmmu|=|~ou Hfimmolc 0 om ^m«fimmm@w«mwW m= m.mm .nam mm«u|M@m|~øo mm«u-xww 0 wß ~.«°H .new m=«u|0mfi«~ou m=«u|0wH O ßß m.wm .gsm mmqufnnfloo mmwulc O wß m.m~H .gem >=mu-omfl«~ou ßmmulomfl O mß m_°=H .gsm >nflu|=|~oo .ß=mu 0 w» ~.>mH .gem m=~u~ou mm~u 0 mß >.~«H .gem mmu~ou man Q Nß kmïfiwubflmfltfhß HG nufiflm . mm .mm N wcficmnwm ñuov Hxaøßpfiflew _ n^>: mouff \\m|mu|o uuu _ m\\ 1/m|mo|o\\ / .JJ 454 589 .dem .män .Ew .mëm .new ..mEw ß n N G Ulüwfll OO :u m UNmuN oo N N :unmø mu~oo ©QU§ m=«u«= S UIQ ~mmo|omfi W O mmo mmwufomfl :Nmußvmmu :Nmumuuwmo -Nmë o ßæ O mm o mw o vw o mm .mppow .QAHV fifiwßmß “J8 ' 454 589 °.w«H .new «.«HH .nam m.A~H .gsm Am .E=< _ mummm mnmmfl .män °.m«fl .new wßmß .mšm N.moH .mëw m m H1 IL' U O :O OZU m m = m = O U U ==U 0::U O==U O 01 2.12 U UO «~mu.ommu |~=umun~mu É HH m m Ulfi HH=mu«= m Q G O|UHwv mmwulxmm ßæqvl-QWH .wuaow .nñHv Hflmnwh 454 589 19 H.-H..@ew m~«mH ;maw .NH .Eq< v ßummm mßmw .new ~.cm .new ^HH..Ed<¶. uumwm Aofl :En< 4 mummm. >~mm.«@ew Am ..äG<; ummm ~=mu-a m mod m bod o mod o mod o vofi o mofl o Noa o Hofl o ooa .wuhom .QAHU Hannah _.=H _@. >.w _ L _ _ _ .H _ _ mmfie. H.. ß ...ß _ _ _ _ mHonu . .

.=H u. H w Hmw v. N H .wH w. H H Hmm U. H H .Emm maa H mzz .NH e=< _ . _ .m~ .m._w.@ .Hmm _w. HUH HHQQU _.m~ _». mm N __=« _e. Q ~|~ H .Hmm _H. H H _.=m _». mm Q _smm maa H uzz _HH ..e=< _ .m~ .m. @.w m , :a ..=~ _w. «.« __mH _e. ~.m|H.m._.mm .». «.H _.mw _v. m.H _emm Hmmw H mzz voH ..e=< _ _ _ .m~ _m. @.w mHunu . _: _.=~ _v. mn H _.=~ _v. Q H _.=m .av H H ..mm _». H.H _s@m maa H mzz _m..e=< Hmw _m. m.@. m __=~ .». m.« _.mm _w. @m,H _.mm .e. °.~|~_H __mw _u. mm.° .Emm Hmmw H mzz _@-~e=< 0 2 . o.HmH .gem mummu~mu~øo |~=u.uw=u m HHH @.mQH .new .~mou=u~mv~ou |~=u=uu~=u m HHH oz ~_«wH .Hem .@w|m=«u~ou m=«u1 mm . m HHH 8 nu m.mHH .gem H|m=«u~ou mmHu|H m QHH Afi uw ~.«@H ..@ew Hfßumuwou >mHo|H m QOH .w«HQ« .HHHU HH@@«@ 40 “ 454 589 De föreningar som representeras av den allmänna”formeln (I) har en låg toxicitet hos däggdjur. Deras akuta orala'toxí- citeter hos hanràttor, uttryckta som LD50-värden, är följande: Exempelvis är LD50-värdet hos föreningarna 1, 2, 3, 8 och 12 1000-3000 mg/kg, respektive 3000-5000 mg/kg, över 5000 mg/kg, över S000 mg/kg och 1000-3000 mg/kg.

Speciellt är de föreningar som åskådliggöres av formel (I) användbara som farmaceutika för motverkande av leverskador.

Det är välkänt att leverskador experimentellt framkallas genom administrering av kemiska medel, såsom koltetraklorid och arnaftylisotiocyanat, till friska djur.

Det är även välkänt att“uppbindning av gallgångarna och 4 administrering av' dt-naftylisotiocyanat framkallar extra-?_res- pektive intrahepatisk kolestas, och är liknande de.kliniska företeelserna hos människor, innefattande då de morfologíska pàf visandena. I _ Det föreligger sålunda ett sammanhang med en bedömning av ett medel som användes vid kliniska provningar att föreningar som har en aktivitet som motverkar leverskador undersökes genom användning av en modell av leverskador, framkallade av æënaftvlisotiocyanat.

Be föreningar som åskådliggöres av formel (I) verkar att förhindra en minskning av leverfunktionen och förbättrar lever- funktionen genom administrering oralt eller parenteralt (t.ex. injektion) till djur med experimentella leverskador.

Följaktligen är föreningarna användbara som farmakologiska medel för människor och djur till förhindrande och bättring av leverskador. Detta innebär att föreningarna är användbara som - farmaceutika för bekämpning av akuta eller kroniska leversjuk- domar hos människor och djur, framkallade av olika faktorer, såsom alkoholer, otillräcklig näring, virus, kemiska gifter, etc.

Dessa faktorer orsakar-sådana sjukdomar som exempelvis hepatit, levernekros, fettlever, kolestas och levercirros.

Föreningarna kan användas ensamma som farmaceutíka för be- kämpning av leversjukdomar. I andra fall kan de även komponeras i enlighet med vanliga processer och medel som användes inom detta område till farmakologiska kompositioner i form av en blandning med ett farmakologiskt godtagbart utspädningsmedel och/eller andra farmakologiskt aktiva substanser.

Det är även möjligt att tillhandahålla det farmakologiska IS '40 454 589 22 medlet enligt föreliggande uppfinning i form av administrerings- enheter, lämpliga för individuell tillförsel, vilka innehåller föreningen enligt föreliggande uppfinning ensam eller i blandning med ett farmakologiskt godtagbart utspädningsmedel och/eller andra farmakologiskt aktiva substanser. _ Dët är även möjligt att tillhandahålla det farmakologiska medlet enligt uppfinningen i form av administreringsenheter.

En_utformning, i vilken det farmakologiska medlet enligt uppfinningen kan tillhandahållas innefattar exempelvis pulver, granuler, tabletter, sockerbelagda tabletter{"piller, kapslar, suppositorier, suspensigner, vätskor,,emülsioner, ampuller, injektionspreparat, isotona infusionslösningar och liknande.

Speciellt har föreningarna en hög.vatten1öslighet, såsom föreningarna nr 23 och nr 12, vilka var och en löses till 2000 ppm och 2200 ppm i vatten vid 20°C, och föreningen nr 1 löses till 2'% i en 2-procentig vattenlösning av gummi arabícum.

Föreningarna är då lämpliga att använda i en administreringsform för injektion och infusion.

Uppfinningen innefattar en sådan utföringsform, där före- ningen med den allmänna formeln (I) administreras_i form av en blandning med ett farmakologiskt godtagbart utspädningsmedel.

Med nämnda utspädningsmedel avses ett annat material än de före- ningar som âskådliggöres av den allmänna formeln (I). Utspäd- ningsmedlet kan vara fast, halvfast, vätskeformigt eller en in- tagbar kapsel.

Exempel på utspädningsmedel innefattar bärare, utdrygnings- medel, bindemedel, vätmedel, sönderfallsmedel, ytaktiva medel, smörjmedel, dispergermedel, buffertmedel, kryddor, desódórise-' ringsmedel, färgämnen, smakämnen, konserveringsmedel, lösnings- hjälpmedel, lösningsmedel och liknande, varvid dessa icke har någon begränsande innebörd. Dessa utspädningsmedel kan användas antingen ensamma eller i form av en blandning av två eller flera därav.

Sådana farmakologiskt godtagbara utspädningsmedel som de ovan angivna användes ibland i form av en blandning med andra farmakologiskt aktiva substanser. En sådan användning innefattas även i uppfinningen.

De farmakologiska kompositionerna enligt uppfinningen kan framställas medelst varje känd metod, Exempelvis formas en blandning av den aktiva bestàndsdelen och ett utspädningsmedel '15 40 23 454 589 exempelvis till granuler, och den sålunda framställda granul- komposítionen slås exempelvis till tabletter.

När den farmakologiska kompositionen är avsedd för paren- teral administrering, är det lämpligt att den göres aseptisk, och om så erfordras, isoton till blodet.

Vanligen innehåller den farmakologiska kompositionen en- ligt föreliggande uppfinning 0,01-100 viktprocent, räknat på kompositionens vikt, av den aktiva föreningen. Sålunda innefat- tar föreliggande uppfinning en sådan utföringsform, där nämnda förening användes oberoende. ' __ w I-det fall då föreningen enligt uppfinningen komponeras till administreringsenheter,_kan individuella'beståndsdelar som bildar den sammansatta kompositionen vara antingen lika eller olika till formen. De vanligast använda formerna innefattar exempelvis tabletter, granuler, piller, pulver, sockerbelagda tabletter, kapslar, ampuller, suppositorier, suspensioner, vätska, emulsion, injektionspreparat, infusionspreparat och liknande.

För motverkande av olika leverskador och olika därifrån härrörande sjukdomar, kan den farmakologíska kompositionen en- ligt uppfinningen tillföras till människor och djur i enlighet med vanliga processer som användes inom detta område, för upnà- ende av sådana verkningar;som visats i de provningar på djur som nämntsü.det föregående.

Sâlunda.ádminístreras kompositionen enligt föreliggande upp- finning oralt eller parenteralt. Den orala administreringen inne- fattar sublingual administrering, och den parenterala administre- ringen innefattar administrering medelst injektion, innefattande då exempelvis subkutan, intramuskulär och intravenös injektion och infusion.

Dosen av det farmakologiska medlet enligt uppfinningen varierar beroende av många faktorer, innefattande då typen av objekt (om det farmakologiska medlet administreras till människa eller djur), skillnader i mottaglighet, ålder, kön, kroppsvikt, klinisk bild, patienternas fysiska tillstànd, administrerings- sättet, tid och intervall för administrering, typen och egen- skaper hos farmakologisk komposition, typ av aktiv beståndsdel, etc.

I vissa fall kan följaktligen dosen av det farmakologiska medlet göras mindre än den minimidos som nämnes i det följande, 40 454 589 24 medan i andra fall dosen kan överstiga den maximidos som nämnes í det följande.

När det farmakologiska medlet skall administreras i en stor dos, är det lämpligt att medlet administreras uppdelat ett flertal gånger per dygn. _ Vid oral administrering ligger en verksam dos för djur inom området från 0,1 till 500 mg, företrädesvis från 0,1 till 25 mg aktiv beståndsdel per kg kroppsvikt och dygn.

Vid parenteral administrering är en verksam dos för djur inom området från 0,01 till 250 mg, Iämpligen_fràn'O,1 till mg aktiv beståndsdel perlkg kroppsvikt ochidygn. 7 Vid oral administrering är-en verksam dos för människor, bestämd från den ovan angivna.verksamma dosen för djur under beaktande av skillnader i mottaglighet och säkerhet, lämpligen inom området från 0,1_till 250 mg, företrädesvis från 0,5 till 50 mg, per kg kroppsvikt och dygn.

Vid parenteral administrering ka inom området från 0,01 till 100 ZS mg, per kg kroppsvikt och dygn.

Exempel på framställningen av res av formel ¶l)_visas i det följande. är en verksam dos för männis- mg, företrädesvis då 0,1 till den förening som åskådliggö- "SXfiféšéXempéI 1 Framställning av diisopropyl-4,S-dihydroxi-1,3-ditiolan-2- ylidenmalonat (förening 23 i tabell 1), I En blandning av 56,8 g (0,3 mol) diísopropylmalonat och 22,8 g (0,3 moll koldisulfid kyldes i kallt vatten och omrördes.

En 40-procentig lösning av kaliumhydroxid framställdes ge- nom upplösning av 33,6 g kaliumhydroxid i 50,4 g vatten, och 84 g av lösningen sattes droppvis till den ovan nämnda bland- ningen vid en temperatur under 20°C för erhållande av en lösning av dikalium-2,2-bis-(isopropoxikarbonyl)-etylen-1,1-dítiolat.

Ditiolatlösningen sattes droppvís under omrörning till en blandning av Ã4 g 40-procentig glyoxal, 36 g ättiksyra och 200 ml bensen för reaktion, varvid dropphastigheten inreglera- des så, att blandningen hölls vid en temperatur under 15°C.

Efter fullbordad droppvis tillsats omrördes den erhållna blandningen vid rumstemperatur, och den rödbruna färgen hos blandningen ändrades till ljusgul. Reaktionen var fullständig på 1 timme.

Bensenfasen i blandningen frånskíldeß och tvättades med - -_ ..;-.--.~_t.......__....,......_l 454 589 vatten. Efter avlägsnande av bensenen erhölls en krístallin rå- produkt. Kristallerna torkades och omkristalliserades från en lösningsmedelsblandning av etyleter och n-hexan för erhållande X av S8 g av den avsedda produkten. s smaitpunk: 1sz,e°c Nmæzsgfigls ppm; 2,25 ma, d, j=1 Hz), 3,80 (za, bred s), ,10 (ZH, m, J=7"Hz), 5,70 (ZH, s) Utbyte 60 % Sxntesexemfiel 2 Framställning av dietyl-4}5-dihydroxí-1,3-ditiolan-2- ylidenmalonat (förening 2 i tabell 1).

'En blandning av 16 g (0,1 mol) díetylmalonat och 7,6 g koldisulfid kyldes i isvatten och"omrördes. 24,9 g av en 4S-pro- centig vattenlösning av kalíumhydroxid sattes droppvis till denna blandning vid en temperatur under 20°C för erhållande av en vat- tenlösning av"dikalium-2,2-bisf(etoxikarbonyl)-etylen-1,1-di- tiolat.

Denna vattenlösning av ditiolat sattes droppvis under om- rörning till en blandning av 14,5 g 40-procentíg glyoxal, 12 g ättiksyra och 60 ml bensen för reaktion, varvid dropphastighe- ten inreglerades så, att blandningen hölls vid en temperatur under 15oC.

Efter fullbordad droppvis tillsats omrördes den erhållna lösningen vid rumstemperatur, och blandningens färg ändrades från rödbrun till ljusgul. Reaktionen var fullständig inom 1 timme. Bensenfasen hos blandningen frånskildes och tvättades med vatten.

Efter avlägsnande av bensenen erhöllsen kristallin råprodukt.

Kristallerna torkades och omkristalliserades från en lösningsmef delsblandníng, bestående av etylacetat, diklormetan och n-hexan, varvid erhölls 17,8 g av den-önskade produkten. smäitpunkt sa,s°c, utbyte 60,5 s. sXntèšekèn§e1's Framställníng av diallyl-4,5-díhydroxi~1,3-ditiolan-2- ylídenmalonat (förening 2 i tabell 1).

På liknande sätt som i syntesexempel 2 framställdes en vat- tenlösning av ett ditíolatsalt genom reaktion mellan 6,14 g diallylmalonat och koldisulfid och en 45-procentig vattenlösning av kaliumhydroxid. _ 40 Ditiolatlösníngen sattes droppvis till en blandning av _25 40 454 589 26 4,8 g 40-procentig glyoxal, 4,0 g ättíksyra och 30 ml bensen.

Reaktionen genomfördes på liknande sätt som i syntesexempel 2, och efterbehandling genomfördes. Den erhållna produkten omkris- talliserades från diklormetan-n-hexan, varvid erhölls 5,22 g kristaller av den önskade produkten. smäirpunkt s1,2°c, utbyte 49 %.

Sxntesexempel 4 Framställning av bis-(3-metoxipropan-2-yl)-4,5-dihydroxi- 1,3-ditiolan-2-ylidenmalonat (förening 15 i tabell 1).

På liknande-sätt som i syntesexempel 2 erhålles den av- sedda, oljiga produkten från 8,28 g bis-(3-metoxipropan-2-yl)- malonat.

Produkten renades genom en torr kromatografipelare av sílikagel med användning av en lösningsmedelsblandning av etyl- acetat och n-hexane(1:1). Härvid erhölls 3,5 g av den avsedda, oljíga produkten med Nšo 1,5490 och utbytet 27,4 %.

Sxfiféšéïémgél .

Framställning av isopropyl-4,5-dihydroxi-1,3editiolan-2- ylidencyanoacetat (förening 27 i tabell 1).

En blandning av 4,24 g (33,3 mmol) isopropylcyanoacetat och 2,5 g koldisulfid kyldes i isvatten och omrördes. ,3 g 36-procentig vattenlösning av kaliumhydroxid sattes droppvis till nämnda blandning, varvid iakttogs att blandningen hölls vid en temperatur under 20°C, för erhållande av en lösning av díkalium-2-cyano-Z-isopropoxikarbonyletylen-1,1-ditiolat.

Vattenlösníngen av ditiolat sattes droppvis till en bland- ning av 4,8 g 40-procentig glyoxal, 4,0 g ättiksyra och 20 ml_ bensen under god omrörning, varunder dropphastígheten inregleras så, att blandningen hålles vid en temperatur under 15°C. Efter fullbordad droppvis tillsats omröres blandningen vid rumstempe- ratur i l timme för att fullborda reaktionen. Den erhållna reak- tionsblandningen uthälles i isvatten, varefter en utskild oljig produkt extraheras med diklormetan.

Den organiska fasen tvättas med vatten och torkas, varefter lösningsmedlet avdríves under förminskat tryck. Härvid erhålles ,9 g kristaller av den önskade produkten. smä1tpunkt 1so,o°c NMR 5 šgål ppm; 1,30 (en, a, J=s,z Hz), 4,5-5,4 (za, bred), 3 5,1 (1H, m, J=6,z Hz), s,ss (za, bred S) Utbyte 67,7 % 40 " 454 589 På liknande sätt som i ovanstående exempel kan föreningarna 24-33 i tabell 1 framställas.

Svntesexempel 6 Framställníng av isopropyl-4,5-dihydroxi-1,3-ditio1an-2- ylidenacetoacetat (förening 37 i tabell 1).

En blandning av 4,81 g (33,3 mmol) isopropylacetoacetat, 2,54 g koldisulfid och 10 ml dímetylsulfoxid omrördes vid rums- temperatur, och 4,60 g pulvriserat vattenfritt kaliumkarbonat tillsattes i små portioner.

Efter fullbordad tillsats omröres blandningen vidare i minuter vid rumstemperatur, varvid erhålles rödfärgat kalium-2-metylkarbonyl-2-isopropoxikarbonyletylen-1,1-dítiolat.

Ditiolatlösningen sattes droppvis till en i förväg fram- ställd, omrörd blandning av 4,83 g 40-procentig glyoxal, 4,0 g ättiksyra och 20 ml bensen under kylning i isvatten och vid en temperatur under 1S°C. Efter fullbordad droppvis tillsats om- rördes blandningen i 1 timme, och det hela uthälldes i isvatten, varvid en oljig produkt utskildes.

Produkten extraherades med etylacetat, tvättades med vatten, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och indunstades under förminskat tryck. Produkten renades vidare genom en torr kroma- tografikolonn med användning av silikagel. På detta sätt erhölls 1,65 g av den önskade föreningen. smältpunkt 1z1,7°c NMR ppm: 1,35 (6H, d, J=6,1 Hz), 2,4 (SH, s), 3 4,0-4,8 (zu, bred), s,2 (1H, m, J=e,1 Hz), ,7 (ZH, s) Utbyte 17,9 % På liknande 34-56 i tabell 1 Szntesexemgel 7.

Framställning av diisopropyl-4-hydroxi-5-metylkarbonyloxi- 1,3-dítíolan-2-ylidenmalonat (förening 57 i tabell 1). 8 g (24,8 mmol) diisopropyl-4,5~dihydroxi-1,3-ditiolan-2- ylidenmalonat löstes i 180 ml kloroform, och 20 ml pyridin och 2,53 g (24, 8 mmol) acetanhydrid tillsattes, varefter bland- ningen omrördes vid rumstemperatur under 1 timme. sätt som i ovanstående exempel kan föreningarna framställas.

Därefter hälldes reaktionsblandningen ut i isvatten och skakades för frànskíljande av en kloroform-fas. Kloroformfasefl tvättades tre gånger med 1 N saltsyra och en gång med en mättad 40 454 589 28 lösning av natriumvätekarbonat, samt torkades sedan över vat- tenfritt magnesiumsulfat, varefter kloroformen avdrevs för er- hållande av en avsedd râprodukt.

Den avsedda råprodukten renades genom torr pelarkromato- grafi med användning av silikagel. Härvid erhölls 3,4 g av den oljiga, önskade föreningen med ett brytningsindex Nås = 1,S32S och i utbyte 38 %.

Syntesexemgel 8 Framstållning av di-n-propyl-4,S-bis-(N,N-dímety1karbamoy1- oxi)-1,3-ditiolan-2-ylídenmalonat (förening 64 i tabell 1) e 1,Q g (3,1 mmol) di-n-propyl-4,S-dihydroxi-1,3-ditio1an-2- ylidenmalonat löstes i 5 ml pyridin, och 1,33 g N,N-dimetyl- karbamoylklorid sattes droppvis till lösningen, vilken omrördes i 18 timmar vid rumstemperatur.

Reaktionsblandningen hälldes ut i isvatten och extraherades med etylacetat. Etylacetatfasen tvättades med 1 N saltsyra och med vatten i angiven ordning och torkades över vattenfritt mag- nesiumsulfat, varefter etylacetatet avdrevs under förmínskat tryck för erhållande av en avsedd råprodukt.

Råprodukten omkristalliserades från ett lösningsmedel, be- stående av eter-diklormetan-hexan, varvid erhölls 1,38 g kristal- ler av den önskade produkten med smältpunkten 129,8°C och 96 % utbyte.

Syntesexemfiel 9 Framställning av di-sek-butyl-4,5-bis-(2'-karboxietylkarbo- nyloxi)-1,3-dítiolan-2-ylídenmalonat (förening 71 i tabell 1). _ 1,0 g (2,8S mmol) di-sek-butyl-4,5-dihydroxí-1,3-ditiolan- -2-ylidenmalonat löstes i S ml pyridín, och 0,571 g bännstens- syraanhydrid tillsattes, varefter lösningen omrördes i 3 dygn vid rumstemperatur.

Reaktionsblandníngen hälldes ut i isvatten och extraherades med etylacetat. Etylacetatfasen tvättades med 1 N saltsyra och vatten, samt torkades över vattenfrítt magnesíumsulfat, varvid erhölls 1,57 g pasta av den önskade produkten.

Utbyte 100 %.

'SyntesekemÉel'1Ö Framställning av 7-(metylkarbonyl-tert- butoxikarbonyll- metylen-3-oxo-2,4-dioxa-6,8-ditiabicyklo-[3,3,0]-oktan (förening 94 i tabell 1) ' 1,0 g (3,4 mmol) tert-butyl-4,5-dihydroxi-1,3-ditíolan-2- 40 29 454 saa, ylidenacetoacetat löstes i 150 ml diklormetan, och 0,93 g trietylamin tillsattes under kylning med isvatten.

Till denna blandning sattes därefter droppvis över 2 tim- mar en lösning av 0,28 ml triklormetylkloroformiat och 50 ml diklormetan. Efter fullbordad droppvis tillsats hälldes reak- tionsblandningen ut i isvatten, och lösningsmedelsfasen från- skildes, tvättades med vatten och torkades över vattenfritt mag- nesiumsulfat, varefter lösningsmedlet avdrevs för erhållande av råa kristaller av den önskade produkten.

Kristallråprodukten omkristalliserades från eter-hexan, varvid erhölls 1,0 g kristaller av den önskade produkten med smanpunk: 149°c och i sz z utbyte.

SXnteseXemÉel'11 Framställning av 7-bis-(allyloxikarbonyl)-mety1en-3-tia- oxo-2,4-dioxa-6,8-ditiabicyklo-13,3,Q]-oktan (förening 112 i tabell 1) 0,1 g (3,1 mmol) díallyl-4,5-dihydroxi-1,3-ditiolan-2- ylidenmalonat löstes i 150 ml diklormetan, och 0,73 g trietyl- amin tillsattes under kylning med isvatten.

Till denna blandning sattes därefter droppvis under 2 tim- mar en lösning av 0,26 ml tiofosgen och S0 ml diklormetan.' Efter fullbordad droppvis tillsats erhålles på samma sätt som i syntesexempel 10 1,15 g kristaller av den önskade pro- dukten med smältpunkten 109,6°C och i 100 % utbyte.

Exempel på föreliggande uppfinning visas i det följande, varvid samtliga delar är räknade efter vikt. Typen och förhål- landet av komponenter kan variera.

Exempel 1.

Förening 22 10 delar Tung magnesiumoxid 10 " Laktos 80 ” De ovan angivna komponenterna blandas homogent och pulvri- seras för erhållande av ett pulver eller granuler.

Exempel 2.

Förening 26 10 delar Syntetiskt alkuminiumsilikat 10 " Kalcíumvätefosfat 5 Ü Laktos 75 0 De ovan angivna komponenterna behandlas pà samma sätt som i exempel 1 för erhållande av ett pulver. 40 454 589 Exempel 3.

Förening 3 S0 delar Stärkelse 10 " Laktos 15 " Kristallin cellulosa 20 " Polyvinylalkohol S " Vatten 30 " De ovan angivna komponenterna knådades homogent, granule- rades, torkades och siktades för erhållande av granuler.

Exempel'4. _ 99 delar av de i exempel 3 erhållna granulerna blandades med 1 del kalciumstearat, och formpressades därefter för erhål- lande av tabletter med 10 mm diameter.

Exempell5.

Förening 6 95 delar Polvvinylalkohol S " Vatten 30 " De ovan angivna komponenterna behandlades på samma sätt som li exempel 3 för erhållande av granuler. 90 delar av de sålunda erhållna granulerna blandades med delar kristallin cellulosa, och slogs sedan till tabletter med 8 mm diameter.

Vidare överfördes dessa tabletter till sockerbelagda tabletter genom användning av lämpliga mängder av en suspension, innehållande shellack i etanol, gelningssirap och utfällt kal- ciumkarbonat, samt ett färgämne. u Exempel 6.

Förening 45 0¿S delar Nonjoniskt ytaktivt medel 2,5 " Isoton natriumkloridlösning 97 " De ovan angivna komponenterna blandades under värmning till en lösning, vilken därefter kyldes för erhållande av ett injektionspreparat.

Exempel 7; Det i exempel 1 framställda pulvret fylles på kom- mersiellt tillgängliga kapslar för erhållande av en kapsel.

Provnïngsexempel l Skyddande (motverkande) effekt på leverskador, framkallade av koltetraklorid.

Administrering av koltetraklorid åstadkommer centrilobulär nekros hos levern i förbindelse med förlust av difosfopyrídin- “ 454 589 nukleotid, leverglukogen, koenzym A och ökning av neutralt fett.

En frigöring av ett flertal enzymer från hepatocyterna och ök- ningar i enzymaktiviteter i plasma påvisas som resultat av ska- dorna pà levern.

Ett lämpligt medel för bedömning av den skadegrad som fram- kallats av koltetraklorid eller den skyddsgrad som ástadkommes av läkemedel är att undersöka aktiviteten hos plasmans glutamin- -pyrodruvsyra-transaminas (p-GPT).

.Mfiflf Provföreningarna löstes eller suspenderades i olivolja eller dietylenglykol, och administrerades oralt med en dos av 250 mg/kg till mössen (sex veckor gamla hanmöss av dd-stammen).

Efter 6 timmar administrerades koltetraklorid oralt med 0,05 ml/kg.

Djuren avlivades 24 timmar efter administrering av kol- tetraklorid, och levern observerades i stort.

Plasman erhölls genom centrifugering. Aktíviteten hos p-GPT bestämdes medelst metoden enligt Reítman och Frankel och ut- trycktes i Karmen-enheter. Beteckníngen för leverskadeindex var följande: .Leverskadeindex. ..Beskrivning 0 Normal 2 Något märkbara 4 Klart synliga skador 6 .Starka skador Varje värde angav ett medeltal av S möss Resultaten visas i tabell 2.

Resultat: 32 454 589 Tabell 2 Skyddsverkan mot leverskador, framkallade av koltetra- klorid 2. 2 . _.

Förening HI Leverskadeíndex p-GPT šïgfiïâ koltetra- 5,0 > 2 100 -- Kontroll 0,0 12 1 0,0 23 2 0,0 15 3 0,2 12 4 0,0 18 S 0,0 135 6 0,0 21 7 0,0 90 a 0,0 21 9 0,0 47 0,0 72 ll 0,0 33 12 1,0 sa 13 0,0 30 14- 0,2 se 0,0 39 16 0,2 30 17 .0,6 40 18 0,0 28 19 0,4 9 0,4 30 21 0,0 9 22 0,0 9 Kontroll 0,0 36,0 23 0,0 22,5 Kontroll 0,0 ll,7 24 1,0 '1s2 2,0 26 0,0 24 f*~ Tabell 2, forts. 27 28 29 31 32 33 34 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 ' 46 47 48 49 S0 51 S2 53 S4 55 S6* 57 58 59 60 33 0,2 0,4 1,0 0,6 0,6 0,0 0,0 0,0 0,0 0,2 0,4 0,0 0,2 0,4 0,6 0,0 0,2 0,4 0,0 0,0 0,2 0,0 0,4 1,2 1,6 0,4 0,8 2,6 1,0 4,0 1,0 1,0 0,4 454 589 23 80 175 116 105 2% 93 31 92 149 31 19 172 105 31 36 73 13 16 18 23 75 172 94 188 105 >l418 262,0 42,0 40,9 203,0 ...-~1..J 454 589 34 Tabell 2, forts. 61 0,8 1260 62 1,2 223,2 63 1,8 402,6 64 3,4 65 1,6 498,7 66 0,2 53,8 67 0,8 127,7 68 2,0 69 2,2 70 1,2 121;0 71 2,2 72 0 132,3 73 0,8 75,1 74 0 38,8 75 0,2 19,9 76 0,6 84,8 77 0,2 21,2 78 0 i 96,0 79 0,8 66,0 80 0,4 71,1 81 1,2 108,1 82 0,4 159,7 83 1,2 105,5 84 0 13,9 85 0 30,3 86 4 0,6 >436,4 87 g 0,6 45,7 88 1,4 211,6 89 0,4 226,3 90 0,3 23,2 91 0,8 27,9 92 0,8 29,4 94 0,8 26,5 454 509 Tabell 2, forts.

I 95 0,8 2a,2 96 0 15,4 97 0 12,s 98 0 16,9 99 0 18,4 101 0,2 20,0 102 1,2 43,5 : 0 14,1 104 0 17,6 10s 1,6 101,4 106 1,0 602,2 112 0,6 20,2 I Kontroll 0 29,5 107 0,6 42,6 108 0 31,0 109 0,4 139,3 110 1,2 554,7 lll 0,8 13,5 113 0,6 13,3 * Föreningen 56 administrerades med 100 mg/kg.

Som framgår av tabell 2, förbättrade föreningarna enligt föreliggande uppfinning markant leverskadeindex-och p-GPT~akti- viteten i jämförelse med resultatet från enbart koltetrakloríd.

Följaktligen har föreningarna en skyddande verkan mot lever- skador.

Provexempel 2 Skyddsverkan mot leverskador, framkallade av Qênaftyliso- tíocyanat (i det följande benämnt "ANIT").

Det är välkänt att experimentell kolestas åstadkommes genom administrering av ANIT hos möss och råttor, och undersökes som en modell för kolestas hos människor.

ANIT och CCI4 framkallade nekros hos levern. ANIT fram- kallar dem som smá punkter i perilobulär parenkym, och CC14 or- sakar centrilobulär parenkymal koagulationsnekros. Därför ökar 454 589 se båda föreningarna aktiviteterna hos p-GPT, men förhöjningens storlek är markant olika i de båda fallen. _ g Från detta anses att ökningen av aktiviteten hos plasma-GPT 1 dessa modeller anses^ha olika karakterístiker.

I dessa provningar jämfördes föreningarna enligt uppfinnin- gen även med en mycket närliggande förening enigt teknikens stånd- punkt, nämligen diieopropyl-4-hydroxi-1,3-ditiolan-2-ylidenmalonat enligt US-A-4 080 466. Formeln för denna förening visas på följan- de sida 38.

Metod 1 Provföreningar, lösta eller suspenderade i olivolja eller díetylenglykol, administrerades oralt 2 gånger med intervall om 3 timmar till möss med en dos av 250 mg/kg. 3 timmar efter den andra admínístreringen av provföreningar adminístrerades ANIT oralt med 35 mg/kg.

Mössen avlivades 24 timmar efter administreringen av ANIT, och blodprov tillvaratogs. Blodproven centrifugerades, och plasman uppsamlades.

Aktiviteten hos plasma-GPT och hos alkalín fosfatas bestäm- des medelst Reítman & Frankels metod, respektive Bessey-Lowrys metod. Aktíviteten angavs med Karmen-enheter, respektive Bessey-Lowry-enheter.

Resultatet visas í tabellerna 3-1 och 3-2.

T 37 abell 3-1 454 589 Skyddande verkan mot leverskader, framkallade av ANIT Förening nr p-GPT Alkalífosfatas- ' (K.U.) aktivitet (B-L.V.) Koncro11 1,4 3,3 ANIT enbart 324,0 5,3 1 123,0 3,9 2 28,0 4,4 3 s3,o 4,7 4 26,3 3,3 6 142,0 4,9 8 ss,o 4,3 12 19,9 4,9 17 242,0 4,8 18 180,8 4,8 19 170,5 5,1 163,4 4,0 21 293,1 4,5 22 221,0 s,o 23 76,0 4,0 Förening A 372,0 5,8 ' Tabell 3-2 Skyddsverkan mot leverskador, framkallade av ANIT Förening nr p-GPT Alkalifosfatas- (K.U.) aktivitet (B-L.V.) ANIT enbart >6s3,7 1 134,8 3,5 7 422,8 , 9 27,2 , 363,7 ,9 ll 437,5 ,3 13 265,6 ,s 14 11,5 ,1 134,5 , 16 275,2 ,0 Förening A* >755,0 , se nästa sida ' “fl-luv-eurmn- ~ v' 454 589 38 o ll * uo-cn-s\ /coc3n7 :_ caz-s ïoc3a7-1 Som framgår av tabellerna 3-1 och 3-2, undertryckta prov- föreningarna ökningen av plasma-GPT och alkalifosfataktívitet vid administrering av ANIT till möss.

Följaktligen har föreningarna en skyddande verkan mot kolestatíska_1everskador.

Metod 2_ Provföreníngar, lösta eller suspenderade i olivolja eller dietylenglykol, adminístrerades oralt i en dos av 250 mg/kg till möss (sex eller sju veckor gamla hanmöss av dd-stammen) efter 6 timmar administrerades oralt ANIT, löst i olivolja, med 35 mg/kg.

Mössen avlivades 24 timmar efter administreringen av ANIT, och blodprov uppsamlades. Blodproverna centrifugerades och plasman tillvaratogs.

Aktiviteten hos Plasma-GPT och hos alkalífosfatas bestämdes medelst Reitman & Frankels metod, respektive Bessey-Lowrys metod. Aktiviteten uttrycktes med Karmen-enheter, respektive Bessey-Lowry-enheter. Resultaten visas í tabell 3-3 och tabell 3-4. 39 454 589 Tabell 3-3 Skyddande verkan mot leverskador, framkallade av ANIT Förening p-GPT Alkalifosfatas- nr (K.U.) aktivitet (B-L.V.) kontroll 17,5 2,9 ANIT enbart > 460,2 > 9,6 34 32,7 4,2 ss > 245,0 4,6 36 60,0 3,9 37 , 177,4 4,4 se 29,4 5,3 39 70,7 6,8 40 272,5 5,2 41 132,7 6,0 42 30,8 4,8 43 298,9 5,9 44 140,2 5,1 45 136,9 5,6 46 29,9 5,3 47 40,1 ° 4,2 48 36,0 4,1 Förening A 473,5 > 9,6 Tabell 3-4 Skyddande verkan mot leverskador, framkallade av ANIT Förening p-GPT Alkalifosfatas- nr (K.U.) aktivitet (B-L.V.) k6ncr611 11,3 3,7 ANIT enbart 300,3 4,5 50 18,5 3,0 52 24,1 3,8 Förening A 473,5 5,7 454 589 40 Som framgår av tabellerna 3-3 och 3-4, undertryckte prov- föreningarna ökningen av plasma-GPT och aktiviteten hos alkalí- fosfatas vid administrering av ANIT till möss. Följaktligen har föreningarna en skyddande verkan mot kolestatiska leverskador.

Provexempel 3 Skyddande verkan mot fettlever Koltetraklorid framkallar även fettlever. Koltetrakloriden antages allmänt skada mikrosomerna och därigenom inhibera pro- teinsyntesen och framkalla fettlever. 'yetgdz Koltetraklorid administrerades subkutant till 5-6 veckor gamla hanråttor (SD-stammen) under 4 dagar i en dos av 0,5 ml/kg och dag.

Samtidigt administrerades föreningen enligt föreliggande uppfinning oralt till råttorna under 4 dagar i en dos av mg/kg och dag eller 100 mg/kg och dag.

'På den 5:e dagen avlivades råttorna genom blodavtappning.

Den motverkande (skyddande) verkan bedömdes genom bestäm- ning av triglyceridinnehållet i levern. Tríglycerid bestämdes kolorimetriskt medelst kromotropsyrametoden.

Resultatet visas i tabell 4. Vart och ett av värdena an- giver procent av medelvärdet i gruppen med enbart koltetraklorid.

Tabell 4 Motverkande (skyddande) verkan på fettlever Förening nr - Dos Tríglycerid ' lila/kg ' "' ' Koltetraklorid enbart - 100 Kontroll - 32,0 1 100 57,5 z 100 46,6 3 100 39,0 S 100 40,0 12 100 35,4

Claims (30)

4, 454 589 Patentkrav

1. Ditiolanderivat, representerat av formeln (IV): R3 - ocn-s\\ " c = c <1v> R4 ~ ocn-s vari R1 betecknar alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkynyl, bensyl eller alkoxialkyl, R2 betecknar cyano, alkylkarbonyl, bensyl- karbonyl, fenylkarbonyl, alkoxikarbonyl, cykloalkyloxikarbo- nyl, bensyloxikarbonyl, alkenyloxikarbonyl, alkynyloxikarbonyl eller alkoxialkoxikarbonyl, och R3 och R4, vilka kan vara lika eller olika, var för sig betecknar väte, alkylkarbonyl, al- koxikarbonyl, mono- eller dialkylkarbamoyl, karboxialkylkarbo- nyl, karboxialkenylkarbonyl eller ett farmaceutiskt godtagbart salt av någon av de två sistnämnda grupperna, eller vari R3 och R4 tillsammans bildar en grupp med formeln X=C::, vari X betecknar syre eller svavel.

2. Ditiolanderivat enligt krav 1, k ä n n e t e c k - n a t därav, att derivatet utgör en förening som àskàdliggö~ res av formel (I): Hocn-s R? \ / /9 = q\ <1> Hocfl-s goal o vari R1 betecknar alkyl, cyk1°a1ky1, alkenyi, alkynyl, bensyl eller alkoxialkyl, och R2 betecknar cyano, alkylkarbonyl, bensylkarbonyl, fenylkarbonyl, alkoxikarbonyl, cykloalkyloxi- karbonyl, bensyloxikarbonyl, alkenyloxikarbonyl, alkynyloxi- karbonyl eller alkoxialkoxikarbonyl.

3. Förening enligt krav 1 eller 2, k ä n n e t e c k - n a d därav, att den utgöres av dietyl-4,5-dihydroxi-1,3- ditiolan-2-ylídenmalonat.

4. Förening enligt krav 1 eller 2, k ä n n e t e c k ~ n a d därav, att den utgöres av diisopropyl~4,5-dihydroxi- -1,3-ditiolan-Zrylidenmalonat. 454 589 "12

5. Förening enligt krav 1 eller 2, k ä n n e t e c k - n a d därav, att den utgöres av metoxietyl-4,5-dihydroxi-1,3- ditielan-2-ylidenacetoacetat.

6. Förening enligt krav 1 eller 2, k ä n n e t e c k - n a d därav, att den utgöres av bensyl-4,5-dihydroxi-1,3- -ditiolan-2-ylidenacetoacetat.

7. Förening enligt krav 1 eller 2, k ä n n e t e c k - n a d därav, att den utgöres av etyl-4,5-dihydroxi-1,3-ditio- lan-2-ylidenisovalerylacetat.

8. Förening enligt krav 1 eller 2, k ä n n e t e c k - n a d därav, att den utgöres av diisopropyl-4-bis-(metylkar- bonyloxi)-1,3-ditiolan-2~y1idenmalonat.

9. Förening enligt krav 1 eller 2, k ä n n e t a c k - n a d därav, att den utgöres av 7-bis-(ieopropoxikarbonyl)- metylen-2,4-dioxa-6,8-ditia-3-oxo-bicyklo-E3,3,0]~oktan.

10. Sätt att framställa ett ditiolanderivat med formel <1>: i Hocu-s\ R2 C = C Hocfi-s \fioR1 vari R1 betecknar alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkynyl, bensyl eller alkoxialkyl, och R2 betecknar cyano, alkylkarbonyl, öensylkarbonyl, fenylkarbonyl, alkoxikarbonyl, cykloalkyloxi- karbonyl, bensyloxikarbcnyl, alkenyloxikarbonyl, alkynyloxi- karbonyl eller alkoxialkoxikarbonyl, k ä n n e - t e c k n a t därav, att en förening med formeln (II): . Ms R2 \ / /9 = c <11> Ms coR1 n o vari R1 och R2 har tidigare angiven betydelse, och M betecknar en alkalimetallatom eller en ammoniumgrupp, bringas att reage- ra med glykoxal.

11. Sätt enligt krav 10, k ä n n e t e c k n a t därav, att reaktionen genomföras i närvaro av en syra.

12. Sätt enligt krav 11, k ä n n e t e c k n a t därav, 42 454 589 att syran utgöres av en organisk syra.

13. Sätt enligt krav 12, k ä n n e t e c k n a t därav, att den organiska syran utgöres av ättikeyra.

14. Sätt enligt krav 10, att reaktionen genomföras vid en temperatur under 50°C.

15. Sätt enligt krav 14, k ä n n e t e c k n a t därav, att temperaturen är -1o°c tiil 100. k Ä n n e t e c k n a t därav,

16. Farmakologisk komposition för motverkande av lever- skador, k ä n n e t e c k n a d därav, att den som aktiv komponent innehåller en verksam mängd av ett ditiolanderivat med formeln (IV): R3 - oca-s \ H = c <1v> R4 - ocn-s vari R1 betecknar alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkynyl, bensyl eller alkoxialkyl, R2 betecknar cyano, alkylkarbonyl, bensyl- karbonyl, fenylkarbonyl, alkoxikarbonyl, cykloalkyloxikarbo- nyl, bensyloxikarbonyl, alkenyloxikarbonyl, alkynyloxikarbonyl eller alkoxialkoxikarbonyl, och R3 och R4, vilka kan vara lika eller olika, var för sig betecknar väte, alkylkarbonyl, alkoxikarbonyl, mono- eller dialkylkarbamoyl, karboxialkyl- karbonyl, karboxialkenylkarbonyl eller ett farmaceutiekt godtagbart salt av någon av de tva sistnämnda grupperna, eller vari R3 och R4 tillsammans betecknar en grupp med formeln X=C in vari X betecknar syre eller svavel.

17. Farmakologísk komposition enligt krav 16, k ä n n e t e c k n a d därav, att derivatet utgöres av föreningen med formel (IJ: Hocu-s R2 / c = q\ <1) HocH-s/ fioal o vari R1 betecknar alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkynyl, bensyl eller alkoxialkyl, och R2 betecknar cyano, alkylkarbonyl, bensylkarbonyl, fenylkarbonyl, alkoxikarbonyl, cykloalkyloxi- karbonyl, bensyloxikarbonyl, alkenyloxikarbonyl, alkynyloxi- LW 454 589. 44 karbonyl eller alkoxialkoxikarbonyl.

18. Farmakologisk komposition enligt krav 16, k ä n n e t e c k n a d därav, att laverskadan utgöres av hepatit.

19. Farmakologisk komposition enligt krav 16, k ä n n e t e c k n a d därav, att leverskadan utgöres av fettlever.

20. Farmakologisk komposition enligt krav 16, k ä n n e t e c k n a d därav, att leverskadan utgöres av kolestas.

21. Farmakologisk komposition enligt krav 16, k ä n n e t e c k n a d därav, att föreningen är komponerad i form av en administreringsenhet.

22. Farmakologisk komposition enligt krav 21, k ä n n e t e c k n a d därav, att formen av administrerings- enhet utgöres av pulver, granuler, tabletter, piller, socker- belagda tabletter, kapslar, ampuller, suppositorier, suspen- sioner, vätskor, emulsioner, injektionspreparat eller infu- sionspreparat.

23. Farmakologisk komposition enligt krav 21, k ä n n e t e c k n a d därav, att formen av administrerings- enhet utgöres av injektions- eller infusionspreparat.

24. Farmakologisk komposition enligt krav 16, k ä n n e t e c k n a d därav, att föreningen utgöres av dietyl-4,5-dihydroxi-1,3-ditiolan-2-ylidenmalonat.

25. Farmakologisk komposition enligt krav 16, k ä n n e t e c k n a d därav, att föreningen utgöres av aiisopropyl-fl, , s-dihydraxifl , a-aitialan-z-yliaenmalønat. i

26. Farmakologisk komposition enligt krav 16, k ä n n e t e c k n a d därav, at föreningen utgöres av metoxietyl-4,5-dihydroxi-1,3-ditiolan-2-ylidenacetoacetat.

27. Farmakologisk komposition enligt krav 16, k ä n n e t e c k n a d därav, att föreningen utgöres av bensyl-4,5-dihydroxi-1,3-ditiolan-2-yliden-acetoacetat.

28. Farmakologisk komposition enligt krav 16, k ä n n e t e c k n a d därav, att föreningen utgöres av etyl-4,5-dihydroxi-1,3-ditiolan-2-ylidenisovalerylacetat.

29. Farmakologisk komposition enligt krav 16, k ä n n e t e c k n a d därav, att föreningen utgöres av diisopropyl-4,5-bis(metylkarbonyloxi)-1,3-ditiolan-2-yliden- *IS 454 589 malonat.

30. Farmakologisk komposition enligt krav 16, k ä n n e t e c k n a d därav, att föreningen utgöres av 7-bís(isopropoxikarbonylhnetylen-Z,4-clioxa-6,B-ditia-B-oxobi- cyklo-[3,3,0Joktan.