CH664756A5

CH664756A5 - Dithiolanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung.

Info

Publication number: CH664756A5
Application number: CH3519/83A
Authority: CH
Inventors: Hitoshi Kurono; Kuniaki Taninaka; Tatsuyoshi Sugimoto; Minoru Katoh
Original assignee: Nihon Nohyaku Co Ltd
Priority date: 1982-06-28
Filing date: 1983-06-27
Publication date: 1988-03-31
Also published as: DE3323105A1; ZA834598B; JPS591478A; SE8303588D0; AT380248B; NL8302271A; DE3323105C2; ES523665A0; SE8303588L; ES8504170A1; CA1193609A; IT1203675B; GB8317284D0; FR2541276A1; ATA235083A; BE897156A; GB2124213B; GB2124213A; IT8367706A0; PH18935A

Description

BESCHREIBUNG Die Erfindung betrifft Dithiolanderivate der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel (IV), und organische Säureester sowie cyclische Carbonat-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und sie in einer wirksamen Menge enthaltende pharmazeutische Mittel zur Behandlung von Lebererkrankungen bei Menschen und Tieren:

R5 - OCH-S O

« 1 2 J^C = C ( COR ) ( R ) (IV)

R6 - OCH-S^

worin R' eine Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Alkynylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine Alkoxyalkylgruppe und R2 eine Cyanogruppe, eine Alkylcarbonylgruppe, eine Benzylcarbonylgruppe, eine Phenyl-carbonylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Cycloal-

kyloxycarbonylgruppe, eine Benzyloxycarbonylgruppe, eine Alkenyloxycarbonylgruppe, eine Alkynyloxycarbonylgruppe oder eine Alkoxyalkoxycarbonylgruppe bedeuten, und R5 und R6, welche gleich oder verschieden sein können, einzel Wasserstoff, eine Alkylcarbonylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Mono-oder Dialkylcarbamoylgruppe, eine Carboxyalkylcarbonylgruppe, eine Carboxyalkenylcarbonylgruppe sind, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der zwei letzten Gruppen, oder R5 und R6 zusammengenommen das Radikal der Formel X = C < bilden, worin X Sauerstoff oder Schwefel ist.

Vorzugsweise werden Dithiolanderivate der folgenden Formel (I) gewählt:

HOCH-S/ N COR

Ii

O

worin R1 eine Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Alkinylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine Alkoxyalkylgruppe und R2 eine Cyanogruppe, eine Alkylcarbonylgruppe, eine Benzylcarbonylgruppe, eine Phenyl-carbonylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Cyclo-alkyloxycarbonalgruppe, eine Benzyloxycarbonylgruppe, eine Alkenyloxycarbonylgruppe, eine Alkinyloxycarbonyl-gruppe oder eine Alkoxyalkoxycarbonylgruppe bedeuten.

In der obigen Formel (I) gehören zur Alkylgruppe von R1, der gleichen Gruppe in der Alkylcarbonylgruppe von R2 und der gleichen Gruppe in der Alkoxycarbonylgruppe von R2 eine C]-C8-Alkylgruppe, vorzugsweise eine C|-C6-Alkylgruppe, wie z.B. Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl- und n-Hexylgruppen.

Zur Alkenylgruppe von R1 und der gleichen Gruppe in der Alkenyloxycarbonylgruppe von R2 gehören beispielsweise Allyl, n-Buten-2-yl, 2-Methyl-3 -buten-2-yI, 3-Penten-2-yl, 2-Methyl-2-propenyl, 2-Butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 3-Me-thyl-3-butenyl und l-Methyl-3-butenyl.

Zur Alkinylgruppe von R1 und der gleichen Gruppe in der Alkinyloxycarbonylgruppe von R2 gehören beispielsweise Propargyl, 2-Methyl-3 -butin-2-yl, 2-Butinyl, 3-Butin-2-yl, l-Pentin-3-yl, 3-Butinyl, 4-Pentin-2-yl,und 4-Hexin-2-yl.

Zu der Alkoxyalkylgruppe von R1 und der gleichen Gruppe in der Alkoxyalkoxycarbonylgruppe von R2 gehören eine Alkoxyalkylgruppe, in der beide Alkyle gleich oder voneinander verschieden sein können und jedes Alkyl umfasst Ci~C4-Alkyl, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isobutyl, n-Butyl, sec.-Butyl und tert.-Butyl.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel (I) und ihre organischen Säureester stellen in der Literatur bisher unbekannte, neue Verbindungen dar.

Die Verbindungen haben die Wirkung, Leberzellen zu aktivieren und sie haben verschiedene Stoffwechselfunktionen in der Leber und sie können daher die Funktionen einer geschädigten Leber verbessern und Leberschäden bei Menschen und Tieren behandeln (kontrollieren).

Der hier verwendete Ausdruck «Behandlung von Lebererkrankungen» oder dgl. bezieht sich hier auf die Verhinderung, Milderung oder Heilung verschiedener Typen von Leberschäden.

Die Verbindungen der Formel (1) können unter Anwendung eines konventionellen Syntheseverfahrens, beispielsweise des nachstehend angegebenen Reaktionsschemas, synthetisiert werden:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

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MS \

MS / ^COR1

(II)

CHO HOCH-S \

+ | Sàure I c

CHO HOCH—S S

(I)

=

R

^ COR

il

O

worin R1 und R2 wie oben definiert sind und M ein Alkalimetallatom oder die Ammoniumgruppe bedeutet.

Nach diesem Verfahren kann eine Verbindung der Formel (I) hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit Glyoxal in Gegenwart einer geeigneten Säure und in einem inerten Lösungsmittel.

Bei den Säuren, die für die obige Reaktion verwendet werden können, handelt es sich beispielsweise um anorganische Säuren, wie Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, und organische Säuren, wie Essigsäure. Besonders vorteilhaft ist Essigsäure.

Als inerte Lösungsmittel werden im allgemeinen organische Lösungsmittel bevorzugt verwendet, obgleich auch Wasser verwendet werden kann.

Als inerte organische Lösungsmittel kann irgendein beliebiges Lösungsmittel verwendet werden, das diesen Reaktionstyp nicht ernsthaft stört; so ist es beispielsweise möglich, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol und Tolu-ol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform und Dichlormethan; Äther, wie Diethyl-äther, Tetrahydrofuran und Dioxan; Ester, wie Ethylacetat; Ketone, wie Aceton; und aprotische Lösungsmittel, wie Di-methylformamid und Dimethylsulfoxid, zu verwenden.

Bei der Durchführung dieses Verfahrens ist es bevorzugt, die Reaktionstemperatur unter 50 C, insbesondere bei einer tiefen Temperatur von beispielsweise etwa 15 C, zu halten.

Die Reaktion kann durchgeführt werden unter Verwendung der beiden Reaktanten in einem äquimolaren Verhältnis, es ist jedoch zweckmässig, Glyoxal in geringem Über-

schuss gegenüber einer Verbindung der Formel (II) zu verwenden.

io Die Verbindungen der Formel (II) können nach dem folgenden Verfahren synthetisiert werden:

15

20

H CX x + CS2 COR

Base

MS

If

O

MS

^COR1

(III)

(II)

worin R1, R2 und M die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Die Verbindung der Formel (II) kann hergestellt werden 25 durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (III) mit Schwefelkohlenstoff in Gegenwart einer geeigneten Base.

Bei den Basen, die für die obige Reaktion verwendet werden, handelt es sich beispielsweise um Alkalimetallhydroxi-de, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, Alkalime-30 tallcarbonate, wie Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat, und eine Ammoniumhydroxidlösung.

Die organischen Säureester von Verbindungen der Formel (I) können nach einem üblichen Veresterungsverfahren, wie es auf diesem chemischen Reaktionsgebiet angewendet 35 wird, beispielsweise nach dem folgenden Reaktionsschema synthetisiert werden:

HOCH-S

^ c=c^

/ c\

COR

II

Säure r Säure-halogenid oder

Säureanhvdr id >

R OCH-S.,

R OCH-S

\ -S^

C=C(COORA) (R*)

\

(i)a

Phosgen.; oder Thiophosgen

O-CH-S^

x=cr l c=c

^O-CH-S

(I) b

^COR1

II

O

worin R' und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben. R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, bedeuten jeweils Wasserstoff, eine Alkylcarbonylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Mono- oder Dialkylcarbamoylgruppe, eine Carboxyalkylcarbonylgruppe, eine Carboxyalkenylcarbonylgruppe oder ein Salz davon, ausser wenn sowohl R3 als auch R4 Wasserstoff bedeuten. X steht für Sauerstoff oder Schwefel.

65 N ach diesem üblichen Veresterungsverfahren kann die Verbindung der Formel (I)a und (I)b hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (I) mit einer Säure, einem Säurehalogenid oder einem Säureanhydrid.

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6

Als Säure, Säurehalogenid und Säureanhydrid können Erfindungsgemäss stehen die organischen Säureester der die folgenden verwendet werden: beispielsweise eine Alkyl- Verbindungen der Formel (I) für organische Säuremonocarbonsäure, eine organische dibasische Säure, Kohlensäure ester, organische Säurediester und cyclische Carbonatderi-und Thiokohlensäure, oder ein Säurehalogenid und ein Sau- vate.

reanhydrid davon, eine Alkoxycarbonsäure und ein Mono- 5 Typische Beispiele für Verbindungen der Formel (I) sind oder Dialkylcarbamoylhalogenid und ein Säurehalogenid in der folgenden Tabelle I angegeben.

davon.

Tabelle I

HOCH-S. /R

I /C=C\ 1

HOCH-S^ xCOR

(I):

Verbindung R1 Nr.

3

4

9

10

11

12

13

14

CH3

c2h5

n-C3H7 n—C4H9

i—C4H9

s-C4H9 t—C4H9 n-C5Hn i-C5H„

R2

O

II

CH3OC

O

II

C2H5OC

o n-C3H7OC

O

II

n-C4H9OC O

i-C4H9OC

O

II

s—C4H9O C

o

II

t-QHgOC

O

II

n-C5H„OC

O

II

i-C5H„OC

O

II

OC

©-

Oci

ch2=chch2 ch=cch2 ch3oc2h4

o

II

ch2 = chch2oc o

II

ch=c-ch2oc o

II

ch3oc2h4oc

Schmelzpunkt F. ( °C) 25 oder Brechungsindex n ^

F. 103,5 °C F. 87,3 °C F. 83,1 °C F. 51,3 °C F. 112, 1 °C F. 108,3 °C F. 122,4 °C F. 60,3 °C F. 78,1 °C F. 173,6 °C

F. 108,3 °C F. 81,2 °C F. 64,0 °C

20 , n j-j 1,5733

15

O

ch3och2c h ch3och2cho c

CHU

ch3

n ^ 1,5490

7

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Tabelle / (Fortsetzung)

Verbindung R1 Nr.

16

ch3och2 c h c2h5

R2

O

ch3och2choc c2h5

o

Schmelzpunkt F. ( "C) 25 oder Brechungsindex n ^

20 , „o* n j-j 1,5395

17

n-C3H7

C2H5OC o n £ 1,5450

18

n—C4H9

C2H5OC

0

n ^ 1,5593

19

ì-C4H9

C2H5OC

0

n p 1,5506

20

n-C3H7

11

i-c3 h7oc 0

F. 109,3 °C

21

n-QHg

11

i-C3H7OC 0

F. 90,1 °C

22

ì-C4H9

11

i-C3H7OC o

F. 110,5 °C

23

i-C3H7

1 1

i-C3h7OC

F. 132,6 °C4>

24

CH3

CN

F. 163,0 °C

25

26

27

c2h5

n-C3H7 i-C3H7

CN

CN CN

n ^ 1.5938

F. 79,8 °C F. 130,0 °C

28

n-C4H9

CN

n q 1,5705

29

30

ì-C4H9 H-C5H11

CN CN

F. 110,5 °C n p 1.5679

31

i-C5H„

CN

n p 1.5541

32

S-C5H11

CN

n p 1.5533

33

n-C6H13

CN O

n p 1.5462

34

ch3

1 1

-c-ch3 0

F. 135,3 °C

35

C2H5

-c -ch3

0

F. 121,7 °C

36

n-C3H7

-c-ch3 0

F. 108,8 °C

37

i-C3H7

11 "

-c -ch3

0

11

F. 121,7 °C

38

11-C4H9

11

-c-ch3

F. 68,8 °C

664 756

Tabelle / ( Fortsetzung)

Verbindung R1 Nr.

39

40

41

42

43

44

45

46

47

49

50

51

52

53

54

55

56

Ì-C4H9 s-C4 H9

t—C4H9

n-C5H„ i-C5H„

0-

ch2=chch2-

CHsC ■ CH:-CH3OC2H4-

CH-i c2h5

c2h5

c:h5

c2h5

c2h5 c2h5 c2h5

TMS

R2

O

11

-c -ch3 o

II

-c -ch3 o

I!

-c -ch3 o

I-

-c -ch3

0

1

-c ch3 o

-C -CH3

o

II

-c -ch3 o

-C-CH,

o

II

-c -c2h5 o il

-C -CjHT-n O

M

-C -C3H7-i

O

11

-C -C4H9-n

0

1 i

-C -C4H9 i O

I!

-c -c6 h|3—n icH!-€3

n

-c

Schmelzpunkt f. ( "C) 25 oder Brechungsindex n ^

f. 84,3 c f. 104,9 c f. 113,0 c f. 76,2 f. 82,5 c f. 143,8 c f. 109,3 c f. 118,2 c

72

n 1.5742

Paste n p 1.5889

n 1.5845

22

n p 1.5727

n p 1.5828

25

n ^ 1.5761

f. 69,0 c Paste2) Paste 31

1 ) NMR § ' ppm; 2.35 (3H, s), 4.0-5.0 (2H, br.), 5.30 (2H, s), 5.6 (2H, br. s), 7.30

LDLL, (5H s)

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2) NMR 5 ppm; 1.30 (3H, t), 4.0 (2H, s), 4.1 (2H, q), 3.7-4.5 (2H, br.), 5.3-5.7

tUU3 (2H, m), 6.9-7.4 (5H, m)

TMS

3) NMR S tZtZ. ppm; 0.83 (3H, t), 4.0 (2H, q), 3.7-4.5 (2H, br.), 5.8 (2H, br. s) 7.2-8.0 CUU3 (5H, m)

4) NMR § SPS3 ppm; 2.25 (12H, d, J = 7Hz), 3.80 (2H, breit, s), 5.10 (2H, m, 1Mb J = 7Hz), 5.70 (2H, s)

Tabelle l (Fortsetzung)

Verbin- R1

dung

Nr.

<

r2

57 i-C3H7 C02C3H7 -i

58 i-C3H7 C02C3Ht-ì

O

61 n-C3H7 -CCH3

64 n-C3H7 C02C3H7-n

O

65 n-C3H7 -CCH3

R OCH-S

I ^CCfCOR1) (R2) (i)a

R OCH-S

R3

h

O

CH3C-O

59 n-c3h7 c02c3hr-n ch3c -

O

60 sec-C4H9 C02C4H9-sec CH3C-

O

II

ch,c-

O

62 n-C3H7 CO,C3H7-n (CH3)3CC

O

63 n-C3H7 -CCH3

O

(CH3)3CC -

o

II

(CH3)2NC -

o o

o

II

67 n-C3H7 -CCH3

68 n-C3H7 CO^QHr-n

69 i-C3H7 C02C9Hr-i

O

c2h5oc

O

R4

O

ch3c-O

ch3c-

O

II

ch3c-o ch3 c-o ch3c-

o

II

(ch3)3cc-

o

(ch3)3cc -

o

II

(ch3)2nc-

o o

66 n-C3H7 CO 2C3 H^n C2H5OC C2H5OC

O

II

c2h5oc -

o

Schmelzpunkt, F. ( °C) oder 25

Brechungsindex n ^

11 1.5352

F. 130.0 F. 110.6

n q 1.5126

F. 151.8

F. 107.6

n q 1.4990

F. 129.8

23

(CH3) 2NC - (CH3)2NC - n ~ 1.5581

F. 72.0

n ^ 1.5243

H02CC2H4C - H02CC2H4C - Paste 4) O O

H02CC2H4 C - HO,CC2H4C - Paste5) O O

70 CH3 C02CH3

Na02CC2 H4C - Na02CC2H4C - Paste6)

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10

Tabelle ì ( Fortsetzung)

Verbin- R1 < R2 R3 R4 Schmelzpunkt, F.

dung ( C)oder ^

Nr. Brechungsindex n

O O

Il II

71 sec-C4H9 C02C4H9-sec H02CC2H4C - H02CC2H4C- Paste7»

5) NMR 5 ppm; 0.95 (t, 6H), 1.3- 2.0 (m, 4H), 2.7 (s, 8H), 4.15 (t, 4H), 6.55 (s,

2H), 10.0-10.5 (br. 2H

6) NMR § ppm; 1.3 (d, 12H), 2.7 (s, 8H), 5.15 (m, 2H), 6.5 (s, 2H), 8.4 (br. 2H)

7) NMR 5 ™S ppm; 0.95 (t, 6H), 1.30 (d, 6H), 1.4-2.0 (m, 4H), 2.7 (s, 8H), 4.7-5.3

3 (m, 2H), 6.55 (s, 2H), 9.8-10.5 (br, 2H)

.O-CH-Sv /R2

X=CX I .C=C ^ (i)b O-CH-S-^ COR

Verbin- X R1 R2 Schmelzpunkt, F. ( C) 25

dung oder Brechungsindex n ^

Nr.

72

o ch3

co2ch3

73

O

c,h5

co2c2h5

74

O

n-C3H7

C02—II—C3H7

75

o iso-C3H7

CO2-ìso-C3H7

76

o n-C4H9

CO2-ii-C4H9

77

0

iso-C4H9

C02—iso-C4H9

78

0

sec-C4H9

C02-sec-C4H9

79

0

tert-C4H9

C02-tert-C4H9

80

0

n-C5Hn

C02-n-C5Hn

81

0

ìs0-C5H11

C02—iso— C5H1 )

82

0

0"

cos^\

83

0

/0Vch2-

co2ch2/q^

F. 142.7 F. 137.3 F. 100.8 F. 123.5 F. 58.8 F. 104.2 F. 93.3

F. 140 (Zersetzung) F. 53.4 F. 95.4

F. 148.6

F. 128.1

84

85

86

87

O O

ch2=chch2-

chsc-ch,-

90

O iso-C4H9

O CH3

O C2H5

O iso- C3H7

O n-C3H7

c02ch2ch = ch2 c02ch2ceech c02 —iso—c3h7

O

II

c-ch3 o

II

c-ch3 o

II

c-ch3 o

II

c-ch3

F. 93.8 20

n p 1.5860 n p 1.5348

F. 119.2

F. 104.2

19

n 1.5714

F. 106.3

11

664 756

Tabelle l ( Fortsetzung)

Verbin- X R1

dune

Nr.

R-

Schmelzpunkt, F. ( C) oder Brechungsindex n ^

0

91

0

n-C4h9

11

c-ch3

F. 101.1

O

92

0

iso—1c4h9

c-chj

F. 103.2

O

93

0

sec-C4 h9

c-ch3

F. 75.6

O

94

0

tert -c4h9

c-ch3

F. 149.0

O

95

o n-c5hn c-ch3

■ F. 122.5

O

96

0

i-cjhn c-ch3

Paste8)

/—V

O

97

0

<ï>

c-ch3

F. 121.3

N /

O

98

0

ch2=chch2-

j J

c-chj

F. 114.4

O

II

99

0

0 X

III

n

0 te

'1

c-ch3

F. 146.0

O

100

0

c2h5

1 j

-c -c2h5

Paste9)

0

101

0

c2h5

-C -CjÜT-n

F. 89.7

O

102

0

C2H5

j j

-c -c3hh

Paste l0)

O

103

0

c2h5

-C -C4h9-n

Paste n)

O

104

o c2h5

J J

-C -C4H9-i f. 90.2

O

105

o c2h5

11

-C-C6HI3-n

F. 69.5

O

11 //

106

0

c2h5

-C -CH2—V y

Paste l2)

107

S-

c,h5

co2c2h5

F. 154.8

108

s n-C3H7

C02-C3H7-n

F. 121.1

109

s i-C3H7

C02C3H7-Ì

F. 164.2

110

s i-C4H9

C02 C4H9-i

F. 138.5

111

s sec-C4H9

C02 C4H9-sec

F. 164.2

112

s ch,=chch2-

co2ch2ch=ch2

f. 109.6

113

s ch=c-ch2-

C02CH2CsCH

F. 151.0

8) NMR 5 ppm; 0.95 (d, 6H), 1.2-2.0 (m, 3H), 2.36 (2, 3H), 4.3 (61, 2H),

CUU? 6.5 (s, 2H)

9) NMR 5 ™q3 ppm; 1.1 (t, 3H), 1.4 (t, 3H), 2.8 (q, 2H), 4.35 (q, 2H), 6.6 (s, 2H)

664 756

12

10)NMR8 çqq PPm;

11)NMR8 çqq PPm;

12)NMR8 çqq ppm;

1.5 (q, 6H), 1.4 (t, 3H), 3.1-3.7 (m, 1H), 4.4 (q, 2H), 6.6 (s, 2H)

0.95 (t, 3H), 1.4 (t, 3H), 1.2-2.0 (m, 4H), 2.B5 (t, 2H), 4.4 (q, 2H),

6.6 (s, 2H)

1.3 (t, 3H), 4.1 (s, 2H), 4.2 (q, 2H), 6.4 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 7.0-7.7 (m, 5H)

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen eine niedrige Toxizität gegenüber Säugetieren auf. Ihre akuten oralen Toxizitäten gegenüber männlichen Ratten, ausgedrückt in LD50-Werten, sind nachstehend angegeben.

So betragen beispielsweise die LD50 -Werte der Verbindungen Nr. 1, 2, 3, 8 und 12 1000 bis 3000 mg/kg, 3000 bis 5000 mg kg. mehr als 5000 mg/kg, mehr als 5000 mg/kg bzw. 1000 bis 3000 mg/kg.

Die Verbindungen der Formel (I) sind insbesonders geeignet als Pharmazeutika zur Behandlung von Lebererkrankungen.

Es ist bekannt, dass Leberschäden künstlich hervorgerufen werden können durch Verabreichung von Chemikalien, wie z.B. Tetrachlorkohlenstoff und a-Naphthylisothiocyanat an gesunde Tiere. Es ist ferner bekannt, dass die Gallengang-Ligation und die Verabreichung von a-Naphthylisothiocyanat eine Extra- bzw. Intrahepatocholestasis hervorruft und diese den klinischen Symptomen beim Menschen einschliesslich der morphologischen Befunde ähneln.

Es gehört daher zur Beurteilung eines in klinischen Tests verwendeten Arzneimittels die Untersuchung von Verbindungen mit einer Aktivität zur Behandlung von Leberschäden durch Anwendung eines Modells eines Leberschadens, der durch a-Naphthylisothiocyanat hervorgerufen worden ist.

Die Verbindungen der Formel (I) haben die Wirkung, eine Verringerung der Leberfunktion zu verhindern und die Leberfunktion zu verbessern durch orale oder parenterale Verabreichung (beispielsweise durch Injektion) an Tiere mit einem künstlich hervorgerufenen Leberschaden.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind daher brauchbar als Pharmazeutikum für Menschen und Tiere zur Verhinderung und Besserung von Leberschäden.

Die Verbindungen sind demzufolge brauchbar als Pharmazeutika zur Behandlung von akuten oder chronischen Lebererkrankungen bei Menschen und Tieren, die durch verschiedene Faktoren, wie z.B. Alkohole, unzureichende Ernährung. Viren, chemische Gifte und dgl. hervorgerufen worden sind. Diese Faktoren verursachen Erkrankungen, wie z.B. Hepatitis, Lebernekrose, Fettleber, Cholestasis und Lebercirrhose.

Die Verbindungen können allein als Pharmazeutikum zur Behandlung von Lebererkrankungen verwendet werden. Sie können aber auch unter Anwendung üblicher Verfahren und üblicher Mittel, wie sie auf diesem Gebiet angewendet werden, zu pharmazeutischen Mitteln in Form einer Mischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel und/oder einer anderen pharmakologisch aktiven Substanz formuliert werden.

Es ist auch möglich, das erfmdungsgemässe Pharmazeutikum in Form von Verabreichungseinheiten zur Verfügung zu stellen, wie sie für die jeweiligen Applikationszwecke geeignet sind, welche die erfmdungsgemässe Verbindung allein enthalten oder diese im Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel und/oder einer anderen pharmakologisch aktiven Substanz enthalten.

Es ist auch möglich, das erfmdungsgemässe Pharmazeutikum in Form von Verabreichungseinheiten zur Verfügung zu stellen.

io Die Form, in der das erfmdungsgemässe Pharmazeutikum vorliegen kann, umfasst beispielsweise Pulver, Körnchen, (Granulat), Tabletten, mit Zucker beschichtete Tabletten, Pillen, Kapseln, Suppositorien, Suspensionen, Flüssigkeiten, Emulsionen, Ampullen, Injektionen, isotonische Lois sungen, Instillationen und dgl.

Die Verbindungen mit einer hohen Wasserlöslichkeit, wie z.B. die Verbindungen Nr. 23 und 12, lösen sich jeweils in einer Menge von 2000 ppm und 2200 ppm in Wasser von 20 C, die Verbindung Nr. 1 löst sich in einer Menge von 2% 20 in einer 2%igen wässrigen Gummiarabicum-Lösung.

Die Verbindungen werden zweckmässig in Form einer Injektion und Instillation verabreicht.

Die vorliegende Erfindung umfasst auch den Fall, dass die Verbindung der allgemeinen Formel (I) in Form einer 25 Mischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel verabreicht wird.

Unter Verdünnungsmittel ist hier ein anderes Material als die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu verstehen. Das Verdünnungsmittel kann ein Feststoff, ein Halb-30 feststoff, eine Flüssigkeit oder eine einnehmbare Kapsel sein.

Zu Beispielen für Verdünnungsmittel gehören Véhicula, Streckmittel, Bindemittel, Netzmittel, Desintegrationsmittel, oberflächenaktive Mittel (Tenside), Gleitmittel (Schmiermittel), Dispergiermittel, Puffer, Seasonings, Deodorantien, 35 Farbstoffe, Aromastoffe Konservierungsstoffe, Auflösungs-hilfsmittel, Lösungsmittel und dgl., wobei diese keinen Beschränkungen unterliegen.

Diese Verdünnungsmittel können entweder einzeln oder in Form einer Mischung von zwei oder mehr Vertretern ver-40 wendet werden.

Die pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel, wie sie oben aufgezählt sind, werden manchmal in Form einer Mischung mit einer anderen pharmakologisch aktiven Substanz verwendet. Eine solche Verwendung fällt ebenfalls 45 in den Rahmen der vorliegenden Erfindung.

Das erfmdungsgemässe pharmazeutische Mittel kann nach irgendeinem Verfahren hergestellt werden. So wird beispielsweise eine Mischung aus einem aktiven Bestandteil und einem Verdünnungsmittel beispielsweise zu einem Körnchen 50 (Granulat) geformt und die auf diese Weise geformte körnige Zusammensetzung wird beispielsweise zu Tabletten gepresst.

Im Falle eines pharmazeutischen Mittels für die parenterale Verabreichung ist es bevorzugt, sie aseptisch und erforderlichenfalls isotonisch mit dem Blut zu machen. 55 Im allgemeinen enthält das erfmdungsgemässe pharmazeutische Mittel 0,01 bis 100 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Mittels, der aktiven Verbindung.

Die Erfindung umfasst auch den Fall, bei dem die Verbindung einzeln verwendet wird.

60 Wenn die erfmdungsgemässe Verbindung zu Verabreichungseinheiten formuliert wird, können die Einzelbestandteile, welche die formulierte Zusammensetzung bilden, entweder die gleiche oder verschiedene Formen haben. Zu den am häufigsten angewendeten Formen gehören beispielsweise 65 die folgenden: Tabletten, Körnchen (Granulate), Pillen, Pulver, mit Zucker beschichtete Tabletten, Kapseln, Ampullen, Suppositorien, Suspensionen, Flüssigkeiten, Emulsionen, Injektionen, Instillationen und dgl.

13

664 756

Zur Behandlung verschiedener Leberschäden und verschiedener davon abgeleiteter Erkrankungen kann das erfmdungsgemässe pharmazeutische Mittel unter Anwendung eines auf diesem Gebiet üblichen Verfahrens an Menschen und Tiere verabreicht werden, um Effekte zu erzielen, wie sie in den obengenannten Tierversuchen angegeben sind.

Das erfmdungsgemässe Mittel wird oral oder parenteral verabreicht. Die orale Verabreichung umfasst die sublinguale Verabreichung und die parenterale Verabreichung umfasst die Verabreichung durch Injektion einschliesslich beispielsweise der subkutanen, intramuskulären und intravenösen Injektion, und durch Instillation.

Die Dosis des erfindungsgemässen pharmazeutischen Mittels variiert in Abhängigkeit von verschiedenen Faktoren, wie z.B. der Art des Patienten (je nachdem, ob das pharmazeutische Mittel an Menschen oder Tiere verabreicht wird), dem unterschiedlichen Aufnahmevermögen, dem Alter, dem Geschlecht, dem Körpergewicht, dem klinischen Bild, dem physikalischen Zustand der Patienten, der Art der Verabreichung, dem Zeitpunkt und Intervall der Verabreichung, der Art und der Eigenschaft des pharmazeutischen Mittels, der Art des aktiven Bestandteils und dgl.

In einigen Fällen kann daher die Dosis des pharmazeutischen Mittels kleiner gemacht werden als die nachstehend genannte Minimaldosis, während in anderen Fällen die Dosis grösser gemacht werden kann als die nachstehend angegebene Maximaldosis.

Wenn das pharmazeutische Mittel in einer grossen Dosis verabreicht werden soll, ist es bevorzugt, dass es in mehreren über den Tag verteilten Portionen verabreicht wird.

Im Falle der oralen Verabreichung liegt eine wirksame Dosierung bei Tieren innerhalb des Bereiches von 0,1 bis 500 mg, vorzugsweise von 0,1 bis 25 mg, aktivem Bestandteil auf 1 kg Körpergewicht pro Tag.

Im Falle der parenteralen Verabreichung liegt die wirksame Dosis bei Tieren innerhalb des Bereiches von 0,01 bis 250 mg, vorzugsweise von 0,1 bis 25 mg aktivem Bestandteil pro kg Körpergewicht pro Tag.

Im Falle der oralen Verabreichung liegt die wirksame Dosis bei Menschen, abgeleitet von der obengenannten wirksamen Dosis bei Tieren unter Berücksichtigung des unterschiedlichen Aufnahmevermögens und der Sichérheit, zweckmässig innerhalb des Bereiches von 0,1 bis 250 mg, vorzugsweise von 0,5 bis 50 mg, pro kg Körpergewicht pro Tag.

Im Falle der parenteralen Verabreichung liegt die wirksame Dosis bei Menschen innerhalb des Bereiches von 0,01 bis 100 mg, vorzugsweise von 0,1 bis 25 mg, pro kg Körpergewicht pro Tag.

Nachstehend werden einige Beispiele zur Synthese der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) angegeben.

Synthesebeispiel 1 Synthese von Diisopropyl-4,5 -dihydroxy-1,3-dithiolan -2-ylidenmalonat (Verbindung Nr. 23 in der Tabelle I)

Eine Mischung von 56,8 g (0,3 Mol) Diisopropylmalonat und 22,8 g (0,3 Mol) Schwefelkohlenstoff wurde in kaltem Wasser gekühlt und gerührt

Eine 40%ige Lösung von Kaliumhydroxid wurde hergestellt durch Auflösen von 33,6 g Kaliumhydroxid in 50,4 g Wasser und 84 g der Lösung wurden bei einer Temperatur unter 20 C in die obengenannte Mischung eingetropft, wobei man eine Lösung von Dikalium-2,2 -bis-(isopropoxycar-bonyl)ethylen -1,1-dithiolat erhielt.

Die Dithiolat-Lösung wurde in eine Mischung von 44 g 40%igem Glyoxal, 36 g Essigsäure und 200 ml Benzol unter Rühren eingetropft, um sie damit umzusetzen, wobei das

Eintropfen so eingestellt wurde, dass die Mischung bei einer Temperatur unter 15 °C gehalten wurde.

Nach Beendigung des Eintropfens wurde die resultierende Mischung bei Raumtemperatur gerührt und die rotbraune Farbe der Mischung änderte sich in Hellgelb. Die Reaktion war innerhalb 1 Stunde beendet.

Die Benzolschicht der Mischung wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Nach der Entfernung des Benzols erhielt man rohe Kristalle. Die Kristalle wurden getrocknet und aus einem Ethyläther/n-Hexan-Lösungsmittelgemisch umkristallisiert, wobei man 58 g des gewünschten Produkts erhielt; F. 132,6 C, Ausbeute 60%.

NMR S ppm: 2.25 (12H, d, J = 7Hz), 3.80 (2H,

breit s), 5.10 (2H, m, J = 7Hz), 5.70 (2H, s)

Synthesebeispiel 2 Synthese von Diethyl-4,5 -dihydroxy-1,3-dithiolan -2-yliden-malonat ( Verbindung Nr. 2 der Tabelle I)

Eine Mischung von 16 g (0,1 Mol) Diethylmalonat und 7,6 g Schwefelkohlenstoff wurde in Eiswasser gekühlt und gerührt.

24,9 g einer 45%igen wässrigen Lösung von Kaliumhydroxid wurden in die obengenannte Mischung bei einer Temperatur unter 20 °C eingetropft, wobei man eine wässri-ge Lösung von Dikalium-2,2 -bis-(ethoxycarbonyl)ethylen-1,1 -dithiolat erhielt.

Diese wässrige Dithiolatlösung wurde zu einer Mischung von 14,5 g 40%igem Glyoxal, 12 g Essigsäure und 60 ml Benzol unter Rühren zugetropft, um sie damit umzusetzen, wobei das Zutropfen so eingestellt wurde, dass die Mischung bei einer Temperatur unter 15 °C gehalten wurde.

Nach Beendigung des Zutropfens wurde die resultierende Mischung bei Raumtemperatur gerührt und die Farbe der Mischung änderte sich von Rotbraun nach Hellgelb. Die Reaktion war innerhalb einer Stunde beendet. Die Benzolschicht der Mischung wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Nach der Entfernung des Benzols erhielt man rohe Kristalle.

Die Kristalle wurden getrocknet und aus einem Ethylace-tat/Dichlormethan/n-Hexan-Lösungsmittelgemisch umkristallisiert, wobei man 17,8 g des gewünschten Produkts erhielt, F. 87,3 C, Ausbeute 60,5%.

Synthesebeispiel 3 Synthese von Diallyl-4,5 -dihydroxy-1,3-dithiolan -2-ylidenmalonat ( Verbindung Nr. 2 der Tabelle I)

Ähnlich wie in dem Synthesebeispiel 2 wurde eine wässrige Lösung eines Salzes einer Dithiolatverbindung hergestellt durch Umsetzung von 6,14 g Diallylmalonat und Schwefelkohlenstoff mit einer 45%igen wässrigen Kaliumhydroxidlösung.

Die Dithiolatlösung wurde in eine Mischung von 4,8 g 40%igem Glyoxal, 4,0 g Essigsäure und 30 ml Benzol eingetropft. Die Reaktion wurde in ähnlicher Weise wie das Synthesebeispiel 2 durchgeführt und es wurde eine Nachbehandlung durchgeführt. Das resultierende Produkt wurde aus Di-chlormethan/n-Hexan umkristallisiert, wobei man 5,22 g Kristalle des gewünschten Produkts erhielt, F. 81,2 °C Ausbeute 49%.

Synthesebeispiel 4 Synthese von Bis-(3-methoxypropan-2-yl) -4,5-dihydroxy-1,3 -dithiolan-2-ylidenmalonat (Verbindung Nr. 15 der Tabelle I)

Ähnlich wie in Synthesebeispiel 2 wurde das gewünschte ölige Produkt erhalten aus 8,28 g Bis-(3-methoxypropan-2-yl)malonat.

Das Produkt wurde durch eine trockene Säulenchroma-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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14

tographie an Silicagel gereinigt unter Verwendung eines Eth-ylacetat und n-Hexan (im Verhältnis 1:1) enthaltenden Lösungsmittelgemisches. Auf diese Weise erhielt man 3,5 g des

20

gewünschten öligen Produkts, n ^ = 1,5490, Ausbeute 27,4%.

Synthesebeispiel 5 Synthese von Isopropyl-4,5 -dihydroxy-1,3-dithiolan -2-yliden-cyanoacetat ( Verbindung Nr. 27 der Tabelle I)

Eine Mischung von 4,24 g (33,3 mMol) Isopropylcyano-acetat und 2.5 g Schwefelkohlenstoff wurde in Eiswasser gekühlt und gerührt.

10,3 g einer 36%igen wässrigen Lösung von Kaliumhydroxid wurden in die obige Mischung eingetropft, wobei darauf geachtet wurde, dass die Mischung bei einer Temperatur unter 20 C gehalten wurde, so dass man eine Lösung von Dikalium-2-cyano -2-isopropoxycarbonyl-ethylen -1,1 -dithiolat erhielt.

Die wässrige Dithiolat-Lösung wurde in eine Mischung von 4,8 g 40% igem Glyoxal, 4,0 g Essigsäure und 20 ml Benzo unter gutem Rühren eingetropft, wobei das Eintropfen so eingestellt wurde, dass die Mischung bei einer Temperatur unter 15 C gehalten wurde.

Nach Beendigung des Eintropfens wurde die Mischung eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, um die Reaktion zu beenden.

Die resultierende Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und dann wurde ein abgetrenntes Ölprodukt mit Dichlormethan extrahiert.

Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Auf diese Weise erhielt man 5,9 g Kristalle des gewünschten Produkts, F. 130,0 C, Ausbeute 67,7%. NMR 5 ™C13 ppm; 1 '30 ^6H' d' J = 62Hz)'

4.5-5.4(2H, breit), 5.1 (1H, m, J = 6.2Hz), 5.85 (2H, breit)

Auf ähnliche Weise wie in dem obigen Beispiel können die Verbindungen Nr. 24 bis 33 der Tabelle I synthetisiert werden.

Synthesebeispiel 6 Synthese von Isopropyl-4,5 -dihydroxy-1,3-dithiolan -2-ylidenacetoacetat < Verbindung Nr. 37 der Tabelle I)

Eine Mischung von 4,81 g (33,3 mMol) Isopropylaceto-acetat, 2,54 g Schwefelkohlenstoff und 10 ml Dimethylsulf-oxid wurde bei Raumtemperatur gerührt und in kleinen Portionen wurden 4,60 g gepulvertes wasserfreies Kaliumcarbo-nat zugegeben.

Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, wobei man dunkelrot gefärbtes Kalium-2-methylcarbonyl -2-isopropoxycar-bonylethylen-1,1 -dithiolat erhielt.

Die Dithiolatlösung wurde in eine Mischung von 4,83 g 40%igem Glyoxal, 4,0 g Essigsäure und 20 ml Benzol bei einer Temperatur unter 15 C eingetropft, die vorher hergestellt und in Eiswasser gekühlt und gerührt worden war.

Nach Beendigung des Zutropfens wurde die Mischung 1 Stunde lang gerührt und die resultierende Mischung wurde in Eiswasser gegossen, wobei sich ein öliges Produkt abschied.

Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck eingedampft.

Das Produkt wurde durch trockene Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt. Auf diese

Weise erhielt man 1,65 g der gewünschten Verbindung, F. 121,7 C, Ausbeute 17,9%.

NMR 5 ppm: 1.35 (6H, d, J = 6.1Hz), 2.4 (3H,

5 u. iö4J (in. Mo. i] (in, nummi, u oh. b.

Auf ähnliche Weise wie in dem obigen Beispiel können die Verbindungen Nr. 34 bis 56 der Tabelle I synthetisiert werden.

10

Synthesebeispiel 7 Synthese von Diisopropyl-4-hydroxy -5-methylcarbonyl-oxy-1,3-dithiolan -2-ylidenmalonat (Verbindung Nr. 57 der Tabelle I)

I5 8 g (24,8 mMol) Diisopropyl-4,5 -dihydroxy-1,3-dithio-lan -2-ylidenmalonat wurden in 180 ml Chloroform gelöst und es wurden 20 ml Pyridin und 2,53 g (24,8 mMol) Essigsäureanhydrid zugegeben und dann wurde die Mischung 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt.

20 Anschliessend wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und geschüttelt, wobei sich eine Chloroformschicht abtrennte.

Die Chloroformschicht wurde dreimal mit 1 n Chlorwasserstoffsäure und einmal mit einer gesättigten Natrium-

25 bicarbonatlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Chloroform abgedampft, wobei man das gewünschte rohe Produkt erhielt.

Das gewünschte rohe Produkt wurde durch trockene

30 Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel gereinigt. Auf diese Weise erhielt man 3,4 g der gewünschten öligen Verbindung in einer Ausbeute von 38%, Brechungsindex n 25 = 15,325.

35

Synthesebeispiel 8 Synthese von Di-n-propyl-4,5 -bis(N,N-dimethyIcarbamoyl-oxy)-l,3 -dithiolan-2-ylidenmalonat (Verbindung Nr. 64 der Tabelle I)

40 1,0 g (3,1 mMol) Di-n-propyl-4,5 -dihydroxy-1,3-dithio-lan -2-ylidenmalonat wurden in 5 ml Pyridin gelöst, es wurden 1,33 g N,N-Dimethylcarbamoylchlorid in die Lösung getropft, die 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt worden war.

45 Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde nacheinander mit 1 n Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Ethylacetat unter verminder-

50 tem Druck eingedampft, wobei man das gewünschte rohe Produkt erhielt.

Das gewünschte rohe Produkt wurde aus einem Äther/ Dichlormethan/Hexan-Lösungsmittelgemisch umkristallisiert, wobei man 1,38 g Kristalle des gewünschten Produkts

55 erhielt, F. 129,8 °C, Ausbeute 96%.

Synthesebeispiel 9 Synthese von Di-sec-butyl-4,5 -bis-(2'-carboxyethylcarbonyl-oxy)-l,3-dithiolan -2-ylidenmalonat (Verbindung Nr. 37 der

60 Tabelle I)

1,0 g (2,85 mMol) Di-sec-butyl-4,5 -dihydroxy-1,3-di-thiolan -2-ylidenmalonat wurden in 5 ml Pyridin gelöst und es wurden 0,571 g Bernsteinsäureanhydrid zugegeben, dann wurde die Lösung 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt.

65 Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit 1 n Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wobei man

15

664 756

1,57 g des gewünschten Produkts in Form einer Paste erhielt, Ausbeute 100%.

tet, granuliert, getrocknet und gesiebt, wobei man ein Granulat erhielt.

Syntlieseheispk'l 10 Synthese von 7-f Methylcarbonyl-tert. -butoxycarbonylj-me-tliy!en-3-oxo-2,4 -dioxa-6,8-dithiabicyclo [3.3.OJoctan (Verbindung Nr. 94 der Tabelle I)

1,0 g (3,4 mMol) tert.-Butyl-4,5 -dihydroxy-1,3-dithiolan -2-ylidenacetoacetat wurden in 150 ml Dichlormethan gelöst und unter Kühlen mit Eiswasser wurden 0,93 g Triethylamin zugegeben.

Anschliessend wurde eine Lösung von 0,28 ml Trichlor-methylchlorformiat und 50 ml Dichlormethan über einen Zeitraum von 2 Stunden in die obengenannte Mischung eingetropft. Nach Beendigung des Eintropfens wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen, wobei sich die Lösungsmittelschicht abtrennte, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel entfernt, wobei man rohe Kristalle des gewünschten Produktes erhielt.

Die rohen Kristalle wurden aus einem Äther/Hexan-Lösungsmittelgemisch umkristallisiert, wobei man 1,0 g Kristalle des gewünschten Produkts erhielt, F. 149 C, Ausbeute 92%.

Synthesebeispiel 11 Synthese von 7-Bis(allyloxycarbonyl)methylen -3-thioxo-2,4-dioxa-6,8-dithiabicyclo[3.3.OJoctan ( Verbindung Nr. 112 der Tabelle //

0,1 g (3,1 mMol) Diallyl-4,5-dihydroxy -l,3-dithiolan-2-ylidenmalonat wurden in 150 ml Dichlormethan gelöst und unter Kühlen mit Eiswasser wurden 0,73 g Triethylamin zugegeben.

Anschliessend wurde eine Lösung von 0,26 ml Thiophos-gen und 50 ml Dichlormethan über einen Zeitraum von 2 Stunden in die obengenannte Mischung eingetropft. Nach Beendigung des Eintropfens erhielt man auf die gleiche Weise wie im Synthesebeispiel 10 1,15 g Kristalle des gewünschten Produkts, F. 109,6 C, Ausbeute 100%.

Nachstehend sind einige erfmdungsgemässe Beispiele angegeben, in denen alle Teile auf das Gewicht bezogen sind. Die Art und das Mengenverhältnis der Komponenten kann variiert werden.

Beispiel 1

Verbindung Nr. 22 10 Teile schweres Magnesiumoxid 10 Teile

Lactose 80 Teile

Die obengenannten Komponenten wurden homogen gemischt und pulverisiert, wobei man ein Pulver oder ein Granulat (Körnchen) erhielt.

Beispiel 2

Verbindung Nr. 26 synthetisches Aluminiumsilicat Calciumhydrogenphosphat Lactose

Beispiel 4

5 99 Teile des in Beispiel 3 erhaltenen Granulats wurden mit 1 Teil Calciumstearat versetzt und dann einem Formpressen unterworfen, wobei man eine Tablette mit einem Durchmesser von 10 mm erhielt.

10

Verbindung Nr. 6

Polyvinylalkohol

Wasser

Beispiel 5

95 Teile 5 Teile 30 Teile

15 Die obigen Komponenten wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 3 behandelt, wobei man ein Granulat erhielt.

90 Teile des auf diese Weise erhaltenen Granulats wurden mit 10 Teilen kristalliner Cellulose versetzt und dann einer Druckverformung unterworfen, wobei man eine Tablette mit 20 einem Durchmesser von 8 mm erhielt.

Ausserdem wurde diese Tablette in eine Zucker-beschichtete Tablette überführt durch Verwendung geeigneter Mengen einer Suspension, die ethanolischen Shellac, Sirupgeliermittel und gefälltes Calciumcarbonat sowie einen Farbstoff 25 enthielt.

30

Beispiel 6

Verbindung Nr. 45 nicht-ionisches oberflächenaktives Mittel isotonische Natriumchloridlösung

0,5 Teile

2,5 Teile 97 Teile

10 Teile 10 Teile 5 Teile 75 Teile

Die obigen Komponenten wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei man ein Pulver erhielt.

Verbindung Nr. 3 Stärke

Beispiel 3

50 Teile 10 Teile

Lactose 15 Teile kristalline Cellulose 20 Teile

Polyvinylalkohol 5 Teile

Wasser 30 Teile

Die obigen Komponenten wurden homogen durchgekne-

Die obigen Komponenten wurden unter Erhitzung miteinander gemischt, wobei eine Lösung entstand, die dann ab-35 gekühlt wurde zur Herstellung einer Injektionsflüssigkeit.

Beispiel 7

Das in Beispiel 1 erhaltene Pulver wurde in handelsübliche Kapseln gefüllt, wobei man eine Kapsel erhielt.

40

Testbeispiel 1

Schutz ( Kontroll)-Wirkung auf einen durch Tetrachlorkohlenstoff hervorgerufenen Leberschaden

Durch Verabreichung von Tetrachlorkohlenstoff wurde 45 eine zentrilobulare Nekrose der Leber, verbunden mit einem Verlust an Diphosphopyridinucleotid, Leberglykogen, Co-enzym A und einer Erhöhung der Neutralfette, hervorgerufen. Die Freisetzung von mehreren Enzymen aus den Hepa-tozyten und die Erhöhung der Enzymaktivitäten in dem 50 Plasma wurden als Folge des Leberschadens angesehen.

Eine geeignete Methode zur Bewertung des durch Tetrachlorkohlenstoffhervorgerufenen Leberschadens oder des Grades der Schutzwirkung, erzielt durch Arzneimittel, besteht darin, die Plasma-Glutamin-Brenztraubensäure-Trans-55 aminase (p-GPT)Aktivität zu untersuchen.

Verfahren

Die Testverbindungen wurden in Olivenöl oder Diethy-lenglykol aufgelöst oder suspendiert und oral in einer Dosis 60 von 250 mg/kg an Mäuse (6 Wochen alte männliche Mäuse von dd-Stamm) verabreicht.

Nach 6 Stunden wurde Tetrachlorkohlenstoff in einer Dosis von 0,05 mg/kg oral verabreicht.

24 Stunden nach der Tetrachlorkohlenstoff-Verabrei-65 chung wurden die Tiere getötet und die Leber wurde grob betrachtet.

Das Plasma wurde durch Zentrifugieren erhalten. Die p-GPT-Aktivität wurde nach dem Verfahren von Reitman und

664 756

16

Frankel bestimmt und in Karmen-Einheiten ausgedrückt. Der Leberschadenindex ist wie folgt definiert:

Leberschadenindex Beschreibung

0 normal

2 schwach sichtbar

4 deutlich erkennbarer Schaden

6 schwerer Schaden

Jeder angegebene Wert stellt einen Mittelwert von 5 Mäusen dar. Die erzielten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II angegeben.

Tabelle II

Schutzwirkung auf einen durch Tetrachlorkohlenstoff hervorgerufenen Leberschaden

Verbindung Nr.

Leberschadenindex p-GPT

T etrachlorkohlenstoff

5.0

>2 100

allein

Kontrolle

0.0

12

1

0.0

23

2

0.0

15

3

0.2

12

4

0.0

18

5

0.0

135

6

0.0

21

7

0.0

90

8

0.0

21

9

0.0

47

10

0.0

72

11

0.0

33

12

1.0

63

13

0.0

30

14

0.2

56

15

0.0

39

16

0.2

30

17

0.6

40

18

0.0

28

19

0.4

9

20

0.4

30

21

0.0

9

22

0.0

9

Kontrolle

0.0

36.0

23

0.0

22.5

Kontrolle

0.0

11.7

24

1.0

152

25

2.0

26

0.0

24

27

0.2

23

28

0.4

80

29

1.0

175

30

0.6

116

31

0.6

105

32

0.0

35

33

0.8

93

34

0.0

31

35

0.0

92

36

0.2

30

37

0.4

149

38

0.0

31

39

0.2

19

40

0.4

172

41

0.6

105

42

0.0

31

43

0.2

36

44

0.4

73

45

0.0

13

46

0.0

16

47

0.2

25

48

0.0

18

49

0.4

23

50

1.2

75

51

1.6

172

52

0.4

25

53

0.8

94

54

2.6

188

55

1.8

105

56*

4.0

>1418

57

1.0

262.0

58

1.0

42.0

59

0.4

40.9

60

0

203.0

61

0.8

1260

62

1.2

223.2

63

1.8

402.6

54

3.4

65

1.6

498.7

66

0.2

53.8

67

0.8

127.7

68

2.0

69

2.2

70

1.2

121.0

71

2.2

72

0

32.3

73

0.8

75.1

74

0

38.8

75

0.2

19.9

76

0.6

84.8

77

0.2

21.2

78

0

96.0

79

0.8

66.0

80

0.4

71.1

81

1.2

108.1

82

0.4

159.7

83

1.2

105.5

84

0

13.9

85

0

30.3

86

0.6

>436.4

87

0.6

45,7

88

1.4

211.6

89

0.4

26.3

90

0.3

23.2

91

0.8

27.9

92

0.8

29.4

94

0.8

26.5

95

0.8

28.2

96

0

15.4

97

0

12.5

98

0

16.9

99

0

18.4

101

0.2

20.0

102

1.2

48.5

103

0

14.7

104

0

17.6

105

1.6

107.4

106

1.0

602.2

112

0.6

20.2

Kontrolle

0

29.5

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

17

664 756

Tabelle 11 ( Fortsetzung)

Verbindung p-GPT

alkalische Phosphatase-

Nr.

(K.U.)

Aktivität (B-L.V.)

Verbindung Nr.

Leberschadenindex p-GPT

Tetrachlorkohlenstoff

5.0

>2 100

Kontrolle

7.4

3.3

allein

5 ANIT allein

324.0

5.3

1

128.0

3.9

107

0.6

42.6

2

28.0

4.4

108

0

31.0

3

53.0

4.7

109

0.4

139.3

4

26.8

3.3

110

1.2

554.7

10 6

142.0

4.9

111

0.8

18.6

8

56.0

4.3

113

0.6

13.3

12

19.9

4.9

17

242.0

4.8

* Die Verbindung Nr. 56 wurde in einer Dosis von 100 mg/

18

180.8

4.8

kg verabreicht.

15 19

170.5

5.1

20

163.4

4.0

21

293.1

4.5

Wie aus der vorstehenden Tabelle II ersichtlich, wurden

22

221.0

5.0

durch die erfmdungsgemässen Verbindungen der Leberscha-

23

76.0

4.0 '

denindex und die p-GPT-Aktivität deutlieh verbessert, verglichen mit dem für Tetrachlorkohlenstoff allein erzielten Wert. Dementsprechend haben die erfmdungsgemässen Verbindungen eine Schutzwirkung auf Leberschaden.

Testbeispiel 2

Schutzwirkung-auf einen Leberschaden, hervorgerufen durch Verabreichung von a-Naphthylisothiocyanat (nachstehend als «ANIT» bezeichnet)

Es ist bekannt, dass eine künstlich hervorgerufene Chole-stasis erhalten wird bei Verabreichung von ANIT an Mäuse und Ratten und diese wurde als Cholestasismodell für Menschen untersucht.

ANIT und CC14 rufen eine Nekrose in der Leber hervor. ANIT ruft kleine Herde im perilobularen Parenchym hervor und CC14 ruft eine zentrilobulare Parenchymkoagulations-nekrose hervor. Beide Verbindungen erhöhen daher die p-GPT-Aktivitäten, der Grad der Erhöhung ist in beiden Fällen jedoch signifikant verschieden.

Daraus wurde entnommen, dass die Erhöhung der Plas-ma-GPT-Aktivität bei diesen Modellen verschiedene Eigenschaften repräsentiert.

Verfahren I

Die Testverbindungen, gelöst oder suspendiert in Olivenöl oder Diethylenglykol, wurden zweimal in Zeitabständen von 3 Stunden in einer Dosis von 250 mg/kg oral an Mäuse verabreicht. 3 Stunden nach der zweiten Verabreichung der Testverbindungen wurde ANIT in einer Dosis von 35 mg/kg oral verabreicht.

24 Stunden nach der ANIT-Verabreichung wurden die Mäuse getötet und es wurden Blutproben entnommen. Die Blutproben wurden zentrifugiert und es wurde das Plasma erhalten.

Die Plasma-GPT-Aktivität und die alkalische Phospha-tase-Aktivität wurden nach dem Verfahren von Reitman und Frankel bzw. nach dem Verfahren von Bessey-Lowry bestimmt. Die Aktivität wurde in Karmen-Einheiten (K.U.) bzw. Bessey-Lowry-Einheiten (B-L.V.) ausgedrückt.

Ergebnis

Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen III-l und II 1-2 angegeben.

Tabelle III-l

Schutzwirkung auf einen durch ANIT hervorgerufenen Leberschaden

20

Tabelle III-2

Schutzwirkung auf einen durch ANIT hervorgerufenen Leberschaden

25 Verbindung p-GPT Nr. (K.U.)

5

30 7

9

10

11 13

35 14

15

16

Verbindung

40

alkalische Phosphatase-Aktivität (B-L.V.)

a*

> 653.7

5.3

134.8

3.5

422.8

3.5

27.2

3.4

363.7

4.9

437.5

4.3

265.6

4.5

11.5

3.1

134.5

3.7

275.2

5.0

>755.0

8.5

Wie aus den vorstehenden Tabellen III-l und III-2 hervorgeht, unterdrückten die Testverbindungen die Erhöhung der Plasma-GPT- und alkalischen Phosphatase-Aktivitäten 45 bei der Verabreichung von ANIT an Mäuse.

Daher haben die Verbindungen eine Schutzwirkung auf eine cholestatische Leberschädigung.

Verfahren 2

so Die Testverbindungen, gelöst oder suspendiert in Oliven öl oder Diethylenglykol, wurden in einer Dosis von 250 mg/ kg oral an Mäuse verabreicht (6 oder 7 Wochen alte männliche Mäuse vom dd-Stamm).

Nach 6 Stunden wurde ANIT, gelöst in Olivenöl, in einer 55 Dosis von 35 mg/kg oral verabreicht.

60 Die Plasma-GPT-Aktivität und die alkalische Phosphatase-Aktivität wurden nach dem Verfahren von Reitman & Frankel bzw. von Bessey-Lowry bestimmt. Die Aktivität wurde in Karmen-Einheiten bzw. Bessey-Lowry-Einheiten ausgedrückt.

65

Ergebnisse

Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen III-3 und III-4 angegeben.

664 756

18

Tabelle III-3

Schutzwirkung auf einen durch ANIT hervorgerufenen Leberschaden

Tetrachlorkohlenstoff wird allgemein angesehen al Mikroso-menschädiger, der demzufolge die Proteinsynthese hemmt und eine Fettleber hervorruft.

Verbindung p-GPT alkalische Phosphatase-Nr. (K.U.) Aktivität (B-L.V.)

Kontrolle

17.5

2.9

ANIT allein

> 460.2

> 9.6

34

32.7

4.2

35

> 245.0

4.6

36

60.0

3.9

37

177.4

4.4

38

29.4

5.3

39

70.7

6.8

40

272.5

5.2

41

132.7

6.0

42

30.8

4.8

43

298.9

5.9

44

140.2

5.1

45

136.9

5.6

46

29.9

5.3

47

40.1

4.2

48

36.8

4.1

5 Verfahren

Tetrachlorkohlenstoff wurde 5 bis 6 Wochen alten männlichen Ratten (vom SD-Stamm) 4 Tage lang in einer Dosis von 0,5 ml/kg/Tag subkutan verabreicht.

Gleichzeitig wurde die erfmdungsgemässe Verbindung 4 io Tage lang in einer Dosis von 30 mg/kg/Tag oder 100 mg/kg/ Tag oral an die Ratten verabreicht.

Am 5. Tag wurden die Ratten durch Ausblutenlassen getötet.

Die Kontroll- bzw. Schutzwirkung wurde ermittelt durch 15 Bestimmung des Triglyceridgehaltes in der Leber.

Das Triglycerid wurde colorimetrisch nach dem Chro-motropsäureverfahren bestimmt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle IV angegeben. Jeder Wert repräsentiert den Prozentsatz eines Mittelwertes der Gruppe von Tetra-20 chlorkohlenstoff allein.

Ergebnis

Tabelle IV

25

Tabelle III-4

Kontroll- bzw. Schutzwirkung bei der Fettleber

Schutzwirkung auf einen durch ANIT hervorgerufenen Verbindung Nr. Dosis Triglycerid

Leberschaden

30

Tetrachlorkohlenstoff allein mg/kg

Verbindung Nr.

p-GPT (K.U.)

alkalische Phosphatase Aktivität (B-L.V.)

-

100

Kontrolle ANIT allein 50 52

11.3 300.3 18.5 24.1

3.7 4.5 3.0

3.8

Kontrolle

35 1

2

3

100 100 100

32.0

57.5

46.6 39.0

Wie aus den vorstehenden Tabellen III-3 und III-4 hervorgeht, unterdrückten die Testverbindungen die Erhöhung der Plasma-GPT- und alkalischen Phosphatase-Aktivitäten bei der Verabreichung von ANIT an Mäuse.

Die erfmdungsgemässen Verbindungen weisen daher eine Schutzwirkung gegenüber cholestatischer Leberschädigung auf.

Testbeispiel 3 Schutzwirkung gegen Fettleber

Tetrachlorkohlenstoff ruft auch eine Fettleber hervor.

5 12

100 100

40.0 35.4

40

Die Erfindung wurde zwar vorstehend unter Bezugnahme auf bevorzugte Ausführungsformen näher erläutert, es ist jedoch für den Fachmann selbstverständlich, dass sie darauf keineswegs beschränkt ist, sondern dass diese in vielfacher 45 Hinsicht abgeändert und modifiziert werden können, ohne dass dadurch der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen wird.

C

Claims

664 756

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Dithiolan-Derivat, gekennzeichnet durch die Formel (IV):

R5 - OCH-S. O

C = C(COR1 ) (R2) (IV)

Ru - OCH-S

worin R' eine Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Al-kenylgruppe, eine Alkinylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine Alkoxyalkylgruppe und R2 eine Cyanogruppe, eine Al-kylcarbonylgruppe, eine Benzylcarbonylgruppe, eine Phenyl-carbonylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Cyclo-alkyloxycarbonylgruppe, eine Benzyloxycarbonylgruppe, eine Alkenyloxycarbonylgruppe, eine Alkynyloxycarbonyl-gruppe oder eine Alkoxyalkoxycarbonylgruppe bedeuten, und R5 und R6, welche gleich oder verschieden sein können, einzel Wasserstoff, eine Alkylcarbonylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Mono- oder Dialkylcarbamoylgruppe, eine Carboxyalkylcarbonylgruppe, eine Carboxyalkenylcar-bonylgruppe oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz von einer der zwei letzten Gruppen sind, oder R5 und R6 zusammengenommen das Radikal der Formel X = C < bildet, worin X Sauerstoff oder Schwefel ist.
2. Dithiolan-Derivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Derivat die Verbindung ist, die durch die Formel (I):

HO-CH - Sv R

N-c/

HO-CH - SCOR

II

0

1

dargestellt ist,

worin R' eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen,

eine bis zu 5 Carbon Atome enthaltende lineare oder verzweigte Alkenylgruppe,

eine bis zu 6 Carbon Atome enthaltende lineare oder verzweigte Alkynylgruppe,

eine Cycloalkylgruppe eine Benzylgruppe oder eine Alkoxyalkylgruppe bei welcher die zwei Alkylgrup-pen gleich oder verschieden sein können und 1 bis 4 Kohlenstoff Atome enthalten, ist und R2 eine Cyanogruppe,

eine Alkylcarbonylgruppe bei welcher die Alkylgruppe linear oder verzweigt ist und 1 bis 8 Kohlenstoff Atome enthält,

eine Benzylcarbonylgruppe,

eine Phenylcarbonylgruppe,

eine Alkoxycarbonylgruppe bei welcher die Alkylgruppe linear oder verzweigt ist und 1 bis 8 Kohlenstoff Atome enthält,

eine Cycloalkyloxycarbonylgruppe,

eine Benzyloxycarbonylgruppe,

eine Alkenyloxycarbonylgruppe bei welcher die Alkenylgruppe linear oder verzweigt ist und bis zu 5 Kohlenstoff Atome enthält,

eine Alkynyloxycarbonylgruppe bei welcher die Alkynylgruppe linear oder verzweigt ist und bis zu 6 Kohlenstoff Atome enthält oder eine Alkoxyalkoxycarbonylgruppe bei welcher die zwei Alkylgruppen gleich oder verschieden voneinander sein können und 1 bis 4 Kohlenstoff Atome enthalten.
3. Diethyl-4,5 -dihydroxy-l,3-dithiolan -2 -yliden-malo-nat gemäss Anspruch 1 oder 2. (

5 4. Diisopropyl-4,5 -dihydroxy-l,3-dithiolan -2-yliden-malonat gemäss Anspruch 1 oder 2.
5. Methoxyethyl-4,5 -dihydroxy-l,3-dithiolan -2-yliden-acetoacetat gemäss Anspruch 1 oder 2.
6. Benzyl-4,5 -dihydroxy-l,3-dithiolan -2-yliden-aceto-10 acetat gemäss Anspruch 1 oder 2.
7. Ethyl-4,5 -dihydroxy-l,3-dithiolan -2-yliden-iso-valerylacetat gemäss Anspruch 1 oder 2.
8. Diisopropyl-4,5 -bis(methylcarbonyloxy) -1,3-dithio-lan -2-yliden-malonat gemäss Anspruch 1.

15 9. 7-Bis(iso-propoxycarbonyl)methylen -2,4-dioxa-6,8-dithia -3-oxo-bicyclo[3,3,0]octan gemäss Anspruch 1.
10. Verfahren zur Herstellung eines Dithiolan-Derivats der allgemeinen Formel

20 Ç

R - OCH-S

O

u 1 9 = CCCOR1)^2) (IV)

(I)

R - OCH-S

25

worin R1 eine Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Alkinylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine Alkoxyalkylgruppe und R2 eine Cyanogruppe, eine Alkylcarbonylgruppe,eine Benzylcarbonylgruppe, eine Phenyl-30 carbonylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Cycloalkyloxycarbonylgruppe, eine Benzyloxycarbonylgruppe, eine Alkenyloxycarbonylgruppe, eine Alkinyloxycarbonyl-gruppe oder eine Alkoxyalkoxycarbonylgruppe und worin R5 und R6 jeweils ein Wasserstoff-Atom bedeuten, dadurch 35 gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
MS. JSC

40 -C = C_

MS

"COR

(II)

50

45 worin R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben und M ein Alkalimetallatom oder die Ammoniumgruppe bedeutet, mit Glyoxal in Gegenwart einer Säure umsetzt.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säure eine organische Säure verwendet.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man als organische Säure Essigsäure verwendet.
13. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei einer Temperatur unter

50 C durchführt.

55 14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei —10 bis +10 °C durchführt.
15. Verfahren zur Herstellung eines Dithiolan-Derivats der Formel (Ia):

60 R3 - OCH-S.

SC = C(COR1)(R2) (I)a

R

OCH-S"

65

worin R1 eine Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Alkynylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine Alkoxyalkylgruppe und R2 eine Cyanogruppe, eine AI-

3

664 756

kylcarbonylgruppe, eine Benzylcarbonylgruppe, eine Phenyl-carbonylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Cycloal-kyloxycarbonylgruppe, eine Benzyloxycarbonylgruppe, eine Alkenyloxycarbonylgruppe, eine Alkynyloxycarbonylgruppe oder eine Alkoxyalkoxycarbonylgruppe bedeuten, und R3 und R4, welche gleich oder verschieden sein können, einzel Wasserstoff eine Alkylcarbonylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Mono- oder Dialkylcarbamoylgruppe, eine Carboxyalkylcarbonylgruppe, eine Carboxyalkenylcarbonyl-gruppe sind, wobei R3 und R4 nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung der Formel (I)a worin R3 und R4 die Carboxyalkylcarbonylgruppe oder die Carboxyalkenylcarbonylgruppe ist, welche die Reaktion einer Verbindung der Formel (I):

worin R' und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Phosgen, Trichlormethylchloroformiat oder Thiophos-gen, umfasst.
18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeich-5 net, dass Trichlormethylchloroformiat an der Stelle von

Phosgen in der Reaktion der Verbindung der Formel (I) zu der Verbindung der Formel (I)b verwendet wird.
19. Pharmazeutisches Präparat bestimmt als Mittel gegen Leberschäden, dadurch gekennzeichnet, dass es eine wirksa-

io me Menge eines Dithiolan-Derivates der Formel (IV) aufweist:

- OCH-S,

15

HO-CH - S R

X = C^ / \ 1

HO-CH - SX rnR

0

II 1 2 SC = C(COR' ) (RZ)

(IV)

R - OCH-S'

COR II O

(I)

worin R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Carbonsäure oder einem reaktiven Derivat davon, welche den Radikalen R3 und R4 entspricht, und, wenn nötig, Umwandlung einer Verbindung der Formel (I)a, worin R3 oder R4 eine Carboxyalkylcarbonylgruppe oder eine Carboxyalkenylcarbonylgruppe entspricht, zu einem pharmazeutisch annehmbaren Salz der Verbindung der Formel (Da.
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die genannte Säure, Säurehalid und Säureanhydrid, welche in der Reaktion der Verbindung der Formel (I) zu der Verbindung der Formel (I)a verwendet werden, eine Al-kylcarboxylsäure oder eine zweibasische Säure, ein Halid davon, ein Anhydrid davon, ein Halid einer Alkoxycarboxyl-säure oder ein Halid einer Mono- oder Dialkylcarbamidsäu-re ist.
17. Verfahren zur Herstellung eines Dithiolan-Derivats der Formel (I)b:

O-CH - Sv yR

x = c/ | > = <

O-CH - S^ COR1

O

(I)b

HO-CH - S

HO-CH - S

- ^COR1

Ä

(I)

worin R1 eine Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine 20 Alkenylgruppe, eine Alkynylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine Alkoxyalkylgruppe und R2 eine Cyanogruppe, eine Alkylcarbonylgruppe, eine Benzylcarbonylgruppe, eine Phenyl-carbonylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Cycloal-kyloxycarbonylgruppe, eine Benzyloxycarbonylgruppe, eine 25 Alkenyloxycarbonylgruppe, eine Alkynyloxycarbonylgruppe oder eine Alkoxyalkoxycarbonylgruppe bedeuten, und R5 und R6, welche gleich oder verschieden sein können, einzel Wasserstoff, eine Alkylcarbonylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Mono- oder Dialkylcarbamoylgruppe, eine 30 Carboxyalkylcarbonylgruppe, eine Carboxyalkenylcarbonylgruppe sind, oder ein pharmazeutisches annehmbares Salz der zwei letzten Gruppen, oder R5 und R6 zusammengenommen, das Radikal der Formel X = C bilden, worin X Sauerstoff oder Schwefel ist.

35 20. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass das genannte Derivat durch die Formel (I) dargestellt ist:

40

HO-CH

HO-CH - S

'C = c

45

^COR1 II 0

(I)

worin R1 eine Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Alkynylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine Alkoxyalkylgruppe und R2 eine Cyanogruppe, eine Alkylcarbonylgruppe, eine Benzylcarbonylgruppe, eine Phenyl-carbonylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Cycloal-kyloxycarbonylgruppe, eine Benzyloxycarbonylgruppe, eine Alkenyloxycarbonylgruppe, eine Alkynyloxycarbonylgruppe oder eine Alkoxyalkoxycarbonylgruppe bedeuten, und X Sauerstoff oder Schwefel ist, welches die Reaktion einer Verbindung der Formel (I):

worin R1 eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatome,

eine bis 5 Kohlenstoffatome enthaltende lineare oder verzweigte Alkenylgruppe,

50 eine Cycloalkylgruppe,

eine Benzylgruppe, oder eine Alkoxyalkylgruppe, bei welcher die zwei Alkylgrup-pen gleich oder verschieden voneinander sein können und 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, ist und 55 R2 eine Cyanogruppe,

eine Alkylcarbonylgruppe, bei welcher die Alkylgruppe linear oder verzweigt ist und 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält,

eine Benzylcarbonylgruppe,

60 eine Phenylcarbonylgruppe,

eine Alkoxycarbonylgruppe, bei welcher die Alkylgruppe linear oder verzweigt ist und 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält,

eine Cycloalkyloxycarbonylgruppe,

65 eine Benzyloxycarbonylgruppe,

eine Alkenyloxycarbonylgruppe, bei welcher die Alkenylgruppe linear oder verzweigt ist und bis 5 Kohlenstoffatome enthält,

664 756

4

eine Alkynyloxycarbonylgruppe, bei welcher die Alkynylgruppe linear oder verzweigt ist und bis 6 Kohlenstoffatome enthält, oder eine Alkoxyalkoxycarbonylgruppe, bei welcher die zwei Alkylgruppen gleich oder verschieden voneinander sein können und 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, ist.
21. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 19, bestimmt als Mittel gegen Hepatitis.
22. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 19, bestimmt als Mittel gegen Fettleber.
23. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 19, bestimmt als Mittel gegen Cholestasis.
24. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 19, in Form einer Verabreichungseinheit.
25. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Verabreichungs-Ein-heitsform um ein Pulver, Granulat (Körnchen), Tabletten, Pillen, mit Zucker beschichtete Tabletten, Kapseln, Ampullen, Suppositorien, Suspensionen, Flüssigkeiten, Emulsionen oder eine Lösung handelt.
26. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Verbindung um Diethyl-4,5 -dihydroxy-l,3-dithiolan -2-ylidenmalonat handelt.
27. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Verbindung um Diisopropyl-4,5 -dihydroxy-l,3-dithiolan -2-ylidenmalonat handelt.
28. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Verbindung um Meth-oxyethyl-4,5 -dihydroxy-l,3-dithiolan -2-ylidenacetoacetat handelt.
29. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Verbindung um Ben-zyl-4,5 -dihydroxy-l,3-dithiolan -2-ylidenacetoacetat handelt.
30. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Verbindung um Ethyl-4,5 -dihydroxy-l,3-dithiolan -2-yIidenisovalerylacetat handelt.
31. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Verbindung um Diisopropyl-4,5 -bis-(methylcarbonyloxy) -1,3-dithiolan -2-ylidenmalonat handelt.
32. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Verbindung um 7-Bis-(isopropoxycarbonyl)methylen- 2,4-dioxa-6,8 -dithia-3-oxo-bicyclo[3,3,0]octan handelt.