NL8202958A - Dihydropyridinen met positief inotropewerking, nieuwe verbindingen, de toepassing ervan in geneesmiddelen en werkwijzen ter bereiding ervan. - Google Patents

Dihydropyridinen met positief inotropewerking, nieuwe verbindingen, de toepassing ervan in geneesmiddelen en werkwijzen ter bereiding ervan. Download PDF

Info

Publication number
NL8202958A
NL8202958A NL8202958A NL8202958A NL8202958A NL 8202958 A NL8202958 A NL 8202958A NL 8202958 A NL8202958 A NL 8202958A NL 8202958 A NL8202958 A NL 8202958A NL 8202958 A NL8202958 A NL 8202958A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
carbon atoms
different
alkyl
phenyl
substituents
Prior art date
Application number
NL8202958A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25794943&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NL8202958(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE19813130041 external-priority patent/DE3130041A1/de
Priority claimed from DE19823206671 external-priority patent/DE3206671A1/de
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of NL8202958A publication Critical patent/NL8202958A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

1' .. ?
- 1 - V
' ΙΓ.Ο. 51 258
Aanvraagster noemt als uitvinders: Dr. Gerhard Franckowiak, Dr. Horst i BSshagen, Dr. Friedrich Bossert, Dr. Siegfried Goldmann, Dr. Horst
Meyer, Dr. Egbert Wehinger, Jiirgen Stoltefuss, Dr. Matthias Schram,
Dr. Giint er Thomas en Dr. Robertson To wart.
Dihydropyridinen met positief inotropewerking, nieuwe verbin- dingen, de toepassing ervan in geneesmiddelen en werkwijzen ter bereiding ervan.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op de toepassing van nieuwe en bekende dihydropyridinen in geneesmiddelen met positief inotropewerking, nieuwe verbindingen uit deze klasse verbindingen, geneesmiddelen die deze verbindingen bevatten en de 5 bereiding ervan.
Het is reeds bekend, dat 1,4-iihydropyridinen vaatverwij-dende eigensohappen bezitten en als coronaire middelen en anti-hypertensiva toegepast kunnen worden (zie Brits octrooischrift 1.173*062, Brits octrooischrift 1.358«951» Duits Offenlegungs-10 schrift 2.629.892 en Duits Offenlegungsschrift 2.752.820). Yoorts is bekend, dat 1,4-dihydropyridinen als calciumantagonisten een remming van de contractiekracht van gladde en hart-spieren bewerk-stelligen en voor de behandeling van coronair- en vaatziekten gebruikt kunnen worden (zie A.Fleckenstein, Ann. Rev. Pharmacol.
15 Toxicol, rl, (1977) 149-166).
Met de kennis van deze eigensohappen van de dihydropyridinen was het niet te voorzien, dat de verbindingen volgens de uitvinding uit deze klasse verbindingen geen contractieremmende, maar een contractiekrachtversterkende, op de hartspier positief 20 inotrope werking bezitten.
De uitvinding heeft betrekking op de toepassing van 1,4-dihydropyridinen met de algemene formule 1, waarin n 0, 1 of 2 voorstelt,
A
R a) waterstof, een rechte, vertakte, cyclische, verzadigde 25 of onverzadigde alifatische koolwaterstofrest voorstelt, die eventueel 1 tot 3 dezelfde of verschillende hetero- leden in de keten uit de groep 0, 00, SO (m = 0, 1 of 2), I II III m =H-, NR of SiR R bevat en waarbij deze koolwaterstof eventueel gesubstitueerd is met halogeen, NOg, ON, N^, 30 hydroxy, aryl of heteroaryl of b) een aryl- of heteroarylrest voorstelt, waarbij deze resten eventueel 1 tot 5 dezelfde of verschillende substituenten uit de groep aryl, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkenoxy, alkyno- 8202958
ί I
- 2 - y :. xy, aralkyl, acyl, alkyleen, dioxyalkyleen, halogeen,
Ci1-, OCR,, SCR*, NO-, NO, CN, H_, CORIY, C00RY, OR71, NR1 of vIII Till J ^ j 3SR R dragen, waarbij de alkyl-, alkoxy-r en arylresten van de hiervoor genoemde substituenten op hun beurt weer'.
V TTTT MTTT
5 met halogeen, COR of NRV ARV gesubstitueerd kunnen zijn of c) de rest NRY^R^ voorstelt, en waarbij de onder a), b) en c) genoemde resten VI BII -III -IV -T -TI -Til -Till . . .
R » R , R ,R ,R,R ,R en R de hiema aange- 10 geven betekenis hebben, _2 x ,, 1 R a) een van de onder R aangegeven substitnenten voorstelt, even- wel niet met deze identiek dient te zijn of b) de rest NHR1 of N=C r¥X voorstelt,
I IX X
waarbij R , R en R de hiema aangegeven betekenis bezitten, 15 of de substitnenten R1 en R tezamen een verzadigde of onver- zadigde 5“ tot 8-ring vormen, die eventueel 1, 2 of 5 dezelfde of verschillende ringledenn uit de groep 0, S, NR^ of CO bevat en die eventueel 1 tot 3 dezelfde of verschillende substituenten uit de groep halogeen, hydroxy, alkyl, alkoxy, aryl of aralkyl 20 bevat, 3 2 R een van de onder R aangegeven substituenten voorstelt en . daaraan gelijk of daarvan verschillend is, waarbij slechts 2 3 έέη van de beide substituenten R of R^ telkens alkoxy, alkylthio of NHR^ voorstelt, 25 R^ a) waterstof, NOg, NO, CN, S0m-RXI (m = 0, 1 of 2), halogeen,
pTOI p pi --XII
/R /H VIII /R /0R
\ TII ’ K /R » \ VI of \ TTTT voorstelt> VR XC0-N __ \>R "OR·*·111
Ne711 0 ... -I -TII -Till _xi -XIII ,,.
waarbij R , R , R , R en R de hierna aangegeven betekenis-hebben, of b) een vertakte of niet vertakte, cyclisehe, verzadigde of 30 onverzadigde alifatische koolwaterstofrest voorstelt, die eventueel gesubstitueerd is met halcgeen, OH, CN, alkoxy,
V
alkylthio, aryloxy, C00R of πΥΙ11
N
VjjTII
waarbij RY, RY"^ en R^"^ de hiema aangegeven betekenis 35 hebben, of c) een aromatische koolwaterstofrest of een verzadigde of onver- 8202958 - 3 - i, ? / zadigde heterocylische 5- tot 7-ring met 1 tot 4 dezelfde of
·* I
verschillende heteroatomen uit de groep 0, S, -11=, HR
voorstelt, waarbij deze heteroring hetzij via een koolstof- atoom hetzij via een stikstofatoom met de dihydropyridinering 5 verknoopt is en waarbij de aromatische koolwaterstofrest en de heteroringen eventueel 1 tot 3 dezelfde of verschillende substituenten nit de groep halogeen, OH, Cn, 01^, OCR^, SOI1^, HOgj alkyl, alkoxy, aryl en X111 dragen,
R
0 1° d) de rest -C(=X)-Y-R voorstelt, waarbij X zuurstof, zwavel of
I I
HR voorstelt en Y een enkelvoudige binding, 0, S of HR
8 1 * voorstelt en R de voor R aangegeven betekenis heeft en gelijk is aan de substituent R of daarvan verschilt, of \ Λ * 2' 3' e; de rest met formule 8 voorstelt, waarbij n', R , R , R , C| y t 12356 7 15 , R en R' de voor n, R , R , R , κ , R en R aange geven betekenis hebben en daaraan gelijk of daarvan verschil-lend zijn en R en R gelijk of verschillend zijn en telkens een met een waterstofatoom verminderde rest van de voor R^ onder a) 20 tot d) aangegeven substituenten voorstellen, of „2 4 i R en R tezamen een vertakte, niet vertakte, verzadigde of onver-zadigde 5- tot 8- ring vormen, die eventueel 1, 2 of 3 de- · zelfde of verschillende ringatomen uit de groep 0, 00, CS, 0=ΜΧ, =Η-, HR1, S0m (m = 0, 1 of 2) of SiRIIR111 bevat en 25 die eventueel gesubstitueerd is met halogeen, hydroxy, alkoxy, aryl, aralkyl,
Rvm H\^ of met een rechte of vertakte alkyleenketen met
\R
3 tot 8 koolstofatomen gedisubstitueerd is,
2 A
waarbij deze gemeenschappelijke ring van R en R^ ook direkt 30 met de gemeenschappelijke ring van R en R geanneDeerd kan zijn, waarbij de resten R1, R11, R111, RVI1, RVI11 de hiema aangegeven beteimis hebben, π5 4 R de voor R aangegeven betekenis bezit en gelijk is aan of 35 verschilt van R^ of 8202958 x t - 4 - *'5 3 2 4.
R en R tezamen een ring vormen, die aan de door R en R
* gevormde ring gelijk is of daarvan verschilf, R waterstof, alkyl of halogeenalkyl voorstelt en R a) een verzadigde, onverzadigde, cyclische, rechte of vertakte 5 alifatische koolwaterstofrest voorstelt, die eventueel met halogeen, aryl of heteroaryl gesubstitueerd is, of t>) een aryl- of heteroarylrest voorstelt, die eventueel 1 tot 5 dezelfde of versehillende substituenten uit de groep 110«, nr v vt *
CN, TSty NO, Ciy halogeen, COR , C00R , OR
10 ρΤΕΠ VI
yii ’ (m = 0, 1 of 2)jN. ^ ,
XR X0R
alkyl, aryl, alkenyl, alkynyl, alkenoxy, alkynoxy, aralkyl, acyl, alkyleen.of dioxyalkyleen bevat, waarbij de hiervoor ^ genoemde alkyl- en arylsubstituenten op hun beurt weer met C00RV of N R^^R^111 gesubstitueerd kunnen zijn en waarbij in de hiervoor genoemde definities van de substituenten 18 1
R tot R R waterstof, alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl of II III
acyl voorstelt, R en R gelijk of verschillend zijn en ?n telkens alkyl, aryl, aralkyl of heteroaryl voorstellen,
IV V VT
R , R en R telkens gelijk of verschillend zijn en waterstof, alkyl, aryl, aralkyl of heteroaryl voorstellen, waarbij de alkyl- en arylresten eventueel met halogeen, nitro, trifluormethyl, alkoxy, alkylthio of alkyl gesubstitueerd or zijn,
J VII VIII
R en R telkens gelijk of verschillend zijn en waterstof, aryl of aralkyl voorstellen of alkyl, dat eventueel door 0, S of NR"*· onderbroken is, voorstellen of tezamen met het stikstofatoom een 5“ tot 7-ring vormen, die jq 1 of 2 dezelfde of versehillende heteroringatomen uit de groep 0, S of NR"*" kan bevatten of
VII ” VTTT
waarbij een van de resten R of R een alifatische
TT
aeylgroep met ten hoogste 6 koolstofatomen voorstelt, R , RX, R^1·1· en RXI11 telkens gelijk of verschillend zijn ic en alkyl, aryl of aralkyl voorstellen, waarbij de onder R tot R en onder Rx tot RAi'L'L genoemde
alkyl-, aryl-, arakyl-, heteroaryl- en acylresten, alsmede VII VIII
de met R en R gevormde heteroring op hun beurt eventueel gesubstitueerd zijn met 01, CI^, 001^, CN, NOg* halo-geen, laag thioalkyl, laag alkyl, laag alkoxy, aryl of 8202958 Λ \ -5- 4 \ aralkyl, en waarbij als heteroaryl de volgende substituenten vermeld worden: thienyl, furyl, pyryl, pyridyl, chirolyl, isoch&nolyl, pyrimidyl, pyridazinyl, chinazolyl, chinoxalyl, benzothienyl, 5 pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, triazolyl, oxydiazolyl, pyrazinyl, oxazinyl, thiazinyl, indolizinyl, indolyl, benzofuranyl, indazolyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzthiazolyl, benztriazolyl, benzoxadiazolyl, cinnolinyl, ftalazinyl, naftyridinyl of 10 benzotriazinyl, in de vorm van isomeren, isomerenmengsels, racematen en optisehe antipoden alsmede hun farmaceutisch aanvaardbare zouten, in ge-neesmiddelen met positief inotrope werking, die in het bijzonder als eardiotonica geschikt zijn. Bit contractiekrachtversterkende 4 15 effect berust ook daarop, dat de verbindingen volgens de uitvinding de Ca binnenstroming in de cellen vergroten en daardoor ook voor de behandeling van hypotone kringlooptoestanden, voor de verlaging van het bloedsuikergehalte, voor het verminderen van de zwelling van slijmhuid en voor de belnvloeding van de zont- en vloeistof-20 huishouding geschikt zijn.
Be nadruk verdienen die verbindingen met de algemene formule 1, die reeds vanaf een concentratie van 10™^ g/ml in de linker boezem van het geisoleerde caviahart bij de volgende proefuitvoering een positief inotrope werking laten zien.
25 Proefuitvoering»
Be linker boezems van caviaharten worden geisoleerd en in een met een thermostaat geregeld orgaanbad opgehangen, dat een isotone oplossing van mineraalzout, die aan het ionenmilieu en aan de pH-waarde van lichaamsvloeistoffen is aangepast en geschikte 30 voedingsstoffen bevat. Bit orgaanbad wordt met een gasmengsel, bestaande uit zuurstof en koolstofdioxide begast, waarbij het koolstofdioxidegehalte zodanig is gedoseerd, dat de pH-waarde van het orgaanbad constant blijft. Be linker boezems worden in het orgaanbad ge^annen, de spanning wordt door middel van een kraeht-35 opneeminrichting geregistreerd, waarbij een bepaalde grondtonus wordt ingesteld. Yervolgens worden de linker boezems continu op bepaalde intervallen electrisch geprikkeld en de daarbij plaats-hebbende contracties worden geregistreerd. Na toevoeging van de werkzame stof worden de contracties verder geregistreerd, Een 40 contractieversterking met ten minste 25% geldt als signifibant posi- 8202958 f - 6 - f tief inotrope werking.
De verbindingen volgens de uitvinding met de algemene formule 1 kunnen volgens gebruikelijke werkwijze op verschillende wijzen bereid worden. De synthese ervan heeft bijvoorbeeld plaats 5 A) door direkte opbouw van de hydropyridinestruetuur volgens be-kende dihydropyridinesynthesen of B) door omzetting van funetionele groepen aan het dihydropyridine-skelet volgens bekende reactieschema's.
A) Opbouw van de 1,4-dihydropyridinebasisstructuur.
10 De opbouw van de 1,4-dihydropyridinebasisstructuur kan plaats hebben, doordat men a) carbonylverbindingen met de algemene formule 2, waarin & 7 R en E de hiervoor aangegeven betekenis hebben, met ketonen 2 3 a -----k met de formules 3 en 4» waarin R , R , R4- en R; de hiervoor 15 aangegeven betekenis hebben, en primaire aminen met formule 5» waarin n = 0 en R de hiervoor aangegeven betekenis bezit, eventueel bij aanwezigheid van inerte oplosmiddelen omzet, of • 20 b) carbonylverbindingen met formule 2, waarin R^ en R^ de hiervoor aangegeven betekenis bezitten, 12 4.
meteenaminen met formule 6, waarin R , R , R4- en n de hiervoor aangegeven betekenis hebben en 3 5 1 ketonen met formule 4> waarin R^ en R de hiervoor aangegeven 25 betekenis hebben, eventueel bij aanwezigheid van inerte .oplosmiddelen omzet of 12 4- c)eenaminen met formule 6, waarin R , R , R^ en n de hiervoor aangegeven betelsais hebben 3 5 6 7 met ylideenverbindingen met formule 7» waarin R , R , R en R' 30 de hiervoor aangegeven betekenis hebben, eventueel bij aanwezigheid van inerte oplosmiddelen omzet.
B) Omzetting van funetionele groepen.
Door omzetting van e£n of meer funetionele groepen van bekende dihydropyridinen of ook nieuwe pyridinen, die volgens 35 werkwijze A) a) tot c) verkregen werden, kunnen eveneens verbindingen volgens de uitvinding met de algemene formule 1 volgens gebruikelijke werkwijzen bereid worden (zie Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1966; Organicum, ViilB Deutscher Yerlag der Wissenschaften, Berlin 1969; 40 W. Foerst, Reuere Methoden der praparativen organischen Chemie, 8202958 - 7 - * / Λ * band 1-5» Verlag Chemie, Weinheim 1961; C. Ferri, Reaktionen der organischen Chemie, Georg Thieme Yerlag, Stuttgart 1978; Fieser + Fieser, Reagents for Organic Synthesis, Yol. 1-8, J. Wiley & Sons, Inc., London 1967.
5 Als omzettingsreacties, die de voorkeur verdienen, worden vermeld: zuur of alkalisch gekatalyseerde hydrolyse, verestering of omester'ing, lactaamvorming, oondensatie, acylering, reductie of ringsluiting met telkens geschikte reactiepartners of van intramoleculaire aard. Als bijzonder voordelig wordt de 10 lactonvorming vermeld. Hiertoe worden verbindingen met de algemene formule 1, waarin de substituenten R^ en R^ en/of R^ en Έ? vrije en/of door beschermende groepen geblokkeerde hydroxyl- en carbon-zuurfuncties bevatten, onder geschikte alkalisch of zuur gekata— lyseerde reactieomstandigheden, eventueel onder voorafgaande 15 totale of gedeeltelijke afsplitsing van de beschermende groepen, tot lactonen volgens de uitvinding met de algemene formule 1 tot ringsluiting gebracht.
In het Duitse Offenlegungsschrift 2.629.892 worden enkele van de mogelijke bereidingsmethoden meer uitvoerig beschreven.
20 Bij voorkeur worden verbindingen met de algemene formule 1 genoemd, waarin n 0, 1 of 2 voorstelt,
-J
R a) waterstof, een rechte, vertakte, cyclische, verzadigde of onverzadigde alifatische koolwaterstofrest met ten hoogste 25 10 koolstofatomen voorstelt, die eventueel 1 of 2 dezelfde of versehillende heterogroepen in de keten uit de groep 0, 00, S, S0g, =R- of HR bevat en waarbij deze koolwaterstofrest eventueel gesubstitueerd is met halogeen, R0g, CR, hydroxy, alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen, fenyl, naftyl 50 of heteroaryl of b) een fenyl-, naftyl- of heteroarylrest voorstelt, waarbij deze resten eventueel 1 tot 5 dezelfde of versehillende substituenten uit de groep fenyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkeen-oxy, alkynoxy met telkens ten hoogste 4 koolstofatomen, 35 aralkyl met 7 tot 14 koolstcfhtomen, acyl met ten hoogste 6 koolstofatomen, alkyleen, dioxyalkyleen met ten hoogste 4 koolstofatomen in de alkyleenketen, halogeen, CF-,, 0CF_, IY v vi T YU Yiii
SCFj, R0g, CR, tiy G0Rxv, C00Rv, OR , RR of M R
dragen, waarbij de alkyl-, alkoxy- en arylresten van de 40 hiervoor genoemde substituenten op hun beuit weer met halo- 8202958 T i - 8 -k geen, GOObJ of jjgViijVm gesubstitueerd kunnen zijn of c) de rest voorstelt,
T TT TTT
en waarbij de onder a), b) en c) genoemde resten R , , RJ"L ,
_ΐγ V VI Yll VIII
R , R , R , R en R de hiema aangegeven betekenis 5 hebben, 2 Ί R a) 66u van de onder R aangegeven substituenten voorstelt, even-wel niet met deze identiek mag zijn of
I A
b) de rest MRR of R=C^ TT voorstelt,
\rJ-A
waarbij R^, R^X en RX de hierna aangegeven betekenis bezit-ten, 10 of de substituenten 1 2 R en R tezamen een verzadigde of onverzadigde 5- tot 7-xing vor-men, die eventueel έέη of twee dezelfde of verschillende ringbestanddelen ult de groep 0, S, NR**· of CO bevat en die eventueel 1 tot 3 dezelfde of verschillende substituenten uit 15 de groep halogeen, hydroxy, alkyl, alkoxy met telkens 1 tot 4 koolstofatomen, fenyl, naftyl of aralkyl met 7 tot 14 kool-stofatomen bevat, 3 2 R een van de onder R aangegeven substituenten voorstelt en daar- aan gelijk is of daarvan verschilt, waarbij slechts 44n van de
2 5 I
20 beide substituenten R of R alkoxy, alkylthio of NHR voorstelt,
A TV
R^ waterstof, N0g> NO, ON, S0m~R (m = 0 of 2), halogeen, τ,vra „ pI J0RXI1 r / VIII jT r VII > Nv \ π of Pv voorstelt, XR ^CO-Νς , X0RV1 » >0RXI11 y NH 0 waarbij R , R , R , R en R de hiema aangegeven 25 betelsiis hebben, of b) een vertakte of niet vertakte, cyclische, verzadigde of onverzadigde 'alifatische koolwaterstofrest met ten hoogste 10 koolstofatomen voorstelt, die eventueel gesubstitueerd is met halogeen, 01, CN, alkoxy, alkylthio met telkens 1 tot 4 kool-
V
30 . stofatomen, fenyloxy, naftoxy, C00R of Λ™ <eyii ’
V VII VIII
waarbij R , R en R de hierna aangegeven betekenis hebben, of 8202958 £ !f - 9 - * o) een aromatische koolwaterstofrest met 6 tot 10 koolstof-* atomen of een verzadigde of onverzadigde 5- tot 7-hetero- ring met 1 tot 3 dezelfde of verschillende heterobestand-delen nit de groep 0, S, -H=, HR* voorstelt, waarbij deze 5 heteroring hetzij via een koolstofatoom hetzij een stikstof- atoom met de dihydropuridinering verknoopt is en waarbij de aromatische koolwaterstofrest en de heteroringen eventueel 1 tot 3 dezelfde of verschillende substituenten nit de groep halogeen, OH, CN, Ciy OOF^, SCi^» NOg, alkyl, 10 alkoxy met telkens 1 tot 4 koolstofatomen, fenyl, naftyl en .,,7111
N\rVII
dragen, of X \ ”8 d; de rest C-Y-R voorstelt, waarbij X znnrstof, zwavel of MR* voorstelt en Y een enkelvoudige binding, 0, S of X 8 1 15 HR voorstelt en R de voor R1 aangegeven betekenis heeft en gelijk is aan of verschilt van de substituent R of e) de-rest met formule 8 voorstelt, waarbij 1’ 2' 551 ς i 6» 7« 1 p x n', R , R , R^ , RJ , R en R de voor n, R , R , R*, 5 6 7 R , R en R aangegeven betekenis hebben en daaraan gelijk 20 zijn of daarvan verschillen en R en R^ gelijk of verschillend zijn en elk een met een waterstofatoom verminderde rest van de voor R^- onder a) tot d) aangegeven substituenten voorstellen, of 2 4 R en R tezamen een vertakte, niet vertakte, verzadigde of onver-25 zadigde 5- tot J-xing vormen, die eventueel 1, 2 of 3 de zelfde of verschillende ringbestanddelen uit de groep 0, CO, CS, C=HR*, =M-, HR* of S0m (m = 0 of 2) bevat en die eventueel gesubstitueerd is met halogeen, hydroxy, alkoxy met 1 tot 4 koolstofatomen, fenyl, naftyl, aralkyl 30 met 7 tot 14 koolst of at omen, H R^**R^*** of met een rechte of vertakte alkyleenketen met 3 tot 8 koolstofatomen gedisubstitueerd is, waarbij deze gemeen- schappelijke ring van R^ en R^ ook direkt met de gemeen- 1 2 schappelijke ring van R en R geannelleerd kan zijn, waarbij 55 de resten R , R , R , R , R de hierna aangegeven < ' betekenis hebben, 5 -i 4 R de voor R aangegeven betekenis bezit en gelijk is aan of verschilt van R^, 8202958 i ι - 10 - g R waterstof, alkyl of halogeenalkyl telkens met 1 tot 4 koolstofatomen voorstelt en R a) een verzadigde, onverzadigde, cyclische, rechte of ver-takte alifatische koolwaterstofrest met ten hoogste 10 5 koolstofatomen voorstelt, die eventneel met halogeen,
fenyl, naftyl of heteroaryl gesnbstitneerd is of b) een fenyl, naftyl- of heteroarylrest voorstelt, die eventneel 1 tot 3 dezelfde of versehillende substituenten nit de groep NOg, halogeen, CBT, N^, NO, Cly C0RIV, C00RT, 0RVI
10 γχχχ j
Hi'®—. . SO EXI (a = 0, 1 of 2), HC"R
Χβ711 m ^OB71 alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen, fenyl, naftyl, alkenyl, alkynyl, alkenoxy, alkynoxy met telkens tot 4 koolstofatomen, aralkyl met 7 tot 14 koolstofatomen, acyl met 1 tot 4 koolstofatomen, alkyleen of dioxyalkyleen met tel-15 kens ten hoogste 4 koolstofatomen bevat, waarbij de hier- voor genoemde alkyl- en arylsnbstitnenten op hnn beurt
V
weer met halogeen, COOR of - - PVI11 \rYI1 gesnbstitneerd kunnen zijn, en waarbij in de hiervoor 1 7
20 genoemde definities van de snbstitnenten R tot R
R^ waterstof, alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen, fenyl, naftyl, aralkyl met 7 tot 12 koolstofatomen, heterbaryl of acyl met ten hoogste 7 koolstofatomen voorstelt, R^ en R^"*" gelijk of verschillend zijn en telkens alkyl 25 met 1 tot 6 koolstofatomen, fenyl, naftyl, aralkyl met 7 tot 12 koolstofatomen of heteroaryl voorstellen,
IV V VI
R ', R en R telkens gelijk of verschillend zijn en waterstof, alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen, fenyl, naftyl, aralkyl met 7 tot 12 koolstofatomen of heteroaryl voor- 30 stellen,
VII VIII
R en R telkens gelijk of verschillend zijn en waterstof, fenyl, naftyl of aralkyl met 7 tot 12 koolstofatomen voorstellen of alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen, die eventneel met 0, S of NR·*· onderbroken is, voorstellen of 35 tezamen met het stikstofatoom een 5- tot 7-ring vormen, die 1 of 2 dezelfde of versehillende heteroringbestanddelen nit de groep 0, S of ΙΠ3Γ kan bevatten, of 8202958 ♦ ί * - 11 -
7ΤΤ VIII
waarbij e&n van de resten R en R een alifatische acylgroep met ten hoogste 6 koolstofatomen voorstelt, RIX, RX, RXI1 en RXI11 telkens gelijk of verschillend zijn en alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen, fenyl, naftyl. of 5 aralkyl met 7 tot t2 koolstofatomen voorstellen,
1 Q X YZ1X
waarbij de onder R tot R en onder de Rx tot Rv genoemde alkyl-, aryl-, aralkyl-, heteroaryl- en acylresten alsmede 6 7 de met R en R gevormde heteroring op hun henrt eventueel gesub-stitueerd zi^n met OH, OFy 0GFy CN, HOg, halogeen, alkyl met 1 10 tot 4 koolstofatomen, alkoxy met 1 tot 4 koolstofatomen, fenyl of benzyl en waarbij als heteroaryl de volgende substituenten genoemd worden: thienyl, furyl, pyryl, pyridyl, chinolyl, isochinolyl, pyrimidyl, pyridazinyl, chinazolyl, chinoxalyl, benzothienyl, pyrazolyl, 15 imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, triazolyl, oxydiazolyl, pyrazinyl, oxazinyl, thiazinyl, indolizinyl, indolyl, benzofuranyl, indazolyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzisoxazolyl, benzthiazolyl, benztriazolyl, benzoxazolyl, cinnolinyl, ftalazinyl, naftyridinyl of benzotriaz'inyl, 20 in de vorm van isomeren, isomerenmengsels, racematen en optisehe antipoden, alsmede hun farmaceutiseh aanvaardbare zouten.
Van bijzonder belang zijjn verbindingen met de algemene formule 1, waarin n 0 of 1 voorstelt, 25 R a) waterstof, een rechte, vertakte, cyclische, verzadigde of onverzadigde alifatische koolwaterstofrest met ten hoogste 10 koolstofatomen voorstelt, die eventueel 1 of 2 dezelfde of versehillende heteroketenbestanddelen uit de groep 0, CO, S, =N- of MRX bevat en waarbij deze koolwaterstof-50 rest eventueel gesubstitueerd is met 1, Cl, Br, UOg, CH, OH, fenyl of pyridyl of b) een fenyl-, naftyl- of pyridylrest voorstelt, waarbij deze resten eventueel 1 of 2 dezelfde of versehillende substituenten uit de groep fenyl, alkyl, alkenyl, alkoxy, 35 alkenoxy met.telkens ten hoogste 4 koolstofatomen, benzyl, acetyl, alkyleen, dioxyalkyleen met 2 tot 4 koolstofatomen,
V
fluor, chloor, broom, OF,, OCF,, SCF-, NOp, CH, COOR , VI T VTT VTTT J ' ' ά OR , 33Ra of M R dragen, waarbij de alkyl-, alkoxy- en arylresten van de hiervoor genoemde substituenten op 40 hun beurt weer met halogeen gesubstitueerd kunnenz^n of 8202958 J ϊ * - 12 - x . mVTLVIII . , .
c) de rest HR R voorstelt, en waarbij de onder a), b) en e) genoemde resten R1 tot gYIII .^e Ja.ier033.d.er aangegeven betekenis hebben, R a) len van de onder Η** aangegeven substituenten voorstelt, 5 maar niet met deze identiek mag zijn of b) de rest HHRX of H=C Η^ΊΙΧ voorstelt,
I IX X
waarbij R , R en R de hiema aangegeven betekenis bezit-ten of 1 2 de substituenten R en R tezamen een verzadigde of onver- 10 zadigde 5- tot 7-Ting vormen, die eventueel 1 of 2 dezelfde of verschillende ringbestanddelen nit de groep 0, S, HR^ of CO bevat en die eventneel 1 of 2 dezelfde of verschillende substituenten uit de groep halogeen, hydroxy, alkyl, alkoxy met telkens 1 tot 4 koolstofatomen, fenyl of benzyl 15 bevat, 3 2 R 44n van de onder R aangegeven substituenten voorstelt en daaraan gelijk is of daarvan verschilt, waarbij slechts 2 3
!4n van de beide substituenten R of Br alkoxy, alkylthio of HER·*· voorstelt, VIII
20 R4 a) waterstof, H09, CH, SRXI, S09RXI, H^R_T , EI ^*RV1± -VIII 0f ^ ' ΛΤΤ ^co-h^r -·ΧοΕνι RV±1
t VT VTT τττττ TX
voorstelt, waarbij R , R , R , R en R de hierna aangegeven betekenis hebben, 25 - b) een vertakte of niet vertakte alkyl- of cycloalkylrest met ten hoogste 8 koolstofatomen voorstelt, die eventueel gesubstitueerd is met halogeen, hydroxy, eyaan, alkoxy met
V
1 tot 4 koolstcfetomen, fenyloxy, C00R of -VIII rVII ’ 30 waarbij, R^, en R^XX de hierna aangegeven betekenis hebben of c) έέη aromatische koolwaterstofrest met 6 tot 10 koolstofatomen of een verzadigde of onverzadigde 5- tot 7-betero-ring voorstelt met 1 tot 3 dezelfe of verschillende 35 heterobestanddelen uit de groep 0, S, =N-, HR3·, waarbij deze heteroring hetzij via een koolstofaimm hetzij via een stikstofatoom met de dihydropyridinering verknoopt is 8202958 Ί t- - 13 - en waarbij de aromatische koolwaterstofrest en de hetero-* ringen eventueel 1 of 2 dezelfde of verschillende substi
tuenten uit de groep halogeen, hydroxy, cyaan, CUOg, fenyl, alkyl en alkoxy met elk 1 tot 4 koolstofatomen 5 dragen, of X
. h 8 T
d) de rest C-Y-R voorstelt, waarbij X zuurstof of HEL
en Y een enkelvoudige binding, zuurstof of HR1 voorstellen 8 1 en R de voor R aangegeven betekenis bezit en gelijk is aan of verschilt van de substituent of 10 e) de rest met formule 8 voorstelt, , . 1' 2' 31 8» 6 * 71 waarbij n’, R , R , R^ , R^ , R en E de voor 1 2 3 5 6 7 n, R , R , R , R , R en R aangegeven betekenis hebben en daaraan gelijk zijn of daarvan versehillen en 4¾ R en R gelijk of versohillend sijn en elk een met een 15 waterstof verminderde rest van de voor R^- onder a) tot d) aangegeven substituenten voorstellen, of 2 4 R en R tezamen een vertakte, niet vertakte, verzadigde of onver- zadigde 5- tot 7-ring vormen, die eventueel 1 of 2 dezelfde of verschillende ringbestanddelen uit de groep 0, CO, CS, 20 C=HRX, =H- of MR"*· bevat en die eventueel met halogeen of hydroxy gesubstitueerd is, waarbij R de hierna aangegeven betekenis heeft, 5 4 R de voor R aangegeven betekenis bezit en gelijk is aan of veschilt van R^ of 25 R^ en R^ tezamen een ring vormen, zoals deze voor R^ en R^- gedefi- nieerd is en daaraan gelijk is of daarvan verschilt, r R waterstof of alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen voorstelt, dat eventueel met fluor, ehloor of broom gesubstitueerd is en 30 R a) een verzadigde, onverzadigde, cyclische, rechte of vertakte alifatische koolwaterstofrest met ten hoogste 8 koolstofatomen voorstelt, die eventueel met halogeen gesubstitueerd is, of b) een fenyl- of heteroarylrest voorstelt, die eventueel 1 35 tot 3 dezelfde of verschillende substituenten uit de groep m2, CH, Rj, Cly Halogeen, COR17, COR7, OR71, SRXI,
«VIII
NVr711 fenyl, alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen, benzyl of acyl met 8202958 - 14 - J * 1 tot 4 koolstofatomen bevat, waarbij in de hiervoor genoemde definities de substituenten E1 tot R8 R1 waterstof, alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen, fenyl, naftyl, 5 benzyl, fenethyl, heteroaryl of acyl met ten hoogste 4 kool stofatomen voorstelt, R11 en R^·*··*· gelijk of verschillend zijn en elk alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen, fenyl, naftyl, benzyl of heteroaryl voorstel-len,
IV Y VI
10 R , R en R gelijk of verschillend zijn en waterstof, alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen, fenyl, naftyl, benzyl of heteroaryl voorstellen, R^^ en R^·^ gelijk of verschillend zijn en waterstof, fenyl of benzyl voorstellen of alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen 15 voorstellen, dat eventueel met 0 of HR1 onderbroken is, of tezamen met het stikstofatoom een 5- tot 7-xing vormen, die 1 of 2 gelijke of verschillende heteroringbestanddelen uit de groep 0, S of MR^ kan bevatten, of
VII VIII
waarbij een van de resten R of R een alifatische acyl- 20 groep met ten hoogste 6 koolstofatomen voorstelt en -IX -X -XI -XII -XIII ,.., , ,.. ,, , R , R , R , R en R gelijk of verschillend zijn en alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen, fenyl of benzyl voorstellen, waarbij als heteroaryl de volgende substituenten genoemd worden: 25 Thienyl, furyl, pyryl, pyridyl, chinolyl, isochinolyl, pyri- midyl, pyridazinyl, chinazolyl, chinoxalyl, benzothienyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxaz'olyl, thiazolyl, tri-azolyl, oxydiazolyl, pyrazinyl, oxazinyl, thiazinyl, indolyl, benzofuranyl, indazolyl, benzothienyl, benzimidazolyl, 30 benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzthiazolyl, benztriazolyl of b enz oxadiaz olyl.
In het bijzonder worden verbindingen met de algemene formule 1 genoemd, waarin n 0 voorstelt'!·, 35 R a) waterstof, een alifatische koolwaterstofrest met ten hoogste 6 koolstomen, die eventueel een heteroketenbestanddeel uit Λ de groep 0, CO, =N- of MR bevat en die eventueel met halo-geen, nitro, hydroxy of fenyl gesubstitueerd is of b) een fenyl- of pyridylrest voorstelt, die eventueel gesubsti-40 tueerd is met halogeen, ROg» CI^, OCI^, , C00R^ of 8202958 - 15 - i. τ kW111, * 2 1 R £en van de onder R aangegeven substituenten voorstelt, evenwel daarmee niet identiek mag zijn of Ιέη van de resten HER·*· of H=CRXRXI voorstelt, 3 2 5 R έέη van de onder R aangegeven substituenten voorstelt en daaraan gelijk is of daarvan versehilt.
R4 a) waterstof, H02, MR71-1^7111, M-C0-m7IIR7111 of halogeen voorstelt, of b) een alkylrest met 1 tot 4 koolstofatomen voorstelt, die 10 eventueel gesubstitueerd is met halogeen, OH, CN, alkoxy met 1 tot 4 koolstofatomen, C00R7 of 11^7^½.7^^ of c) fenyl, pyridyl of thienyl voorstelt, die eventueel gesubstitueerd zijn met halogeen, OH, CH, alkyl of alkoxy met •felkens VTT ΤΓΤΤ 1 tot 4 koolstofatomen of met HR RVi of 15 d) de rest X voorstelt, waarbij X zuurstof voorstelt en •t 8
-C-Y-R
Y een enkelvoudige binding, zuurstof of UR^ voorstelt en 8 1 R de voor R aangegeven betekenis heeft en gelijk is aan •t substituent· ·., R of daarvan verschilt of 20 e) de rest met formule 8 voorstelt, 1' 2’ 3* 8» 6' 7* waarbij n’, R , R , R , R , R en R de voor 12356 7 n, R , R , R , R , R en R aangegeven betekenis hebben en daaraan gelijk zijn of daarvan verschillen en R4* en R4** gelijk of versehillend zijn en telkens een met 25 ' een waterstof verminderde rest van de voor R4 onder a) tot d) aangegeven substituenten voorstellen, of R en R4 tezamen een 5~ tot 7-ring vormen, die eventueel 1 of 2 verschillende ringbestanddelen uit de groep 0, CO, CS of C=HR·*· bevat en die eventueel gesubstitueerd is met halogeen,
5 4 A
30 R^ de voor R4 aangegeven betekenis bezit en gelijk is aan R4 of daarvan versehilt, 6 7 R waterstof of alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen voorstelt en R' de hiervoor aangegeven betekenis bezit, waarbij in de hiervoor genoemde definities de met romeinse 35 cijfers gekenmerkte substituenten R1 tot R7^^ de hiervoor aangegeven betekenis bezitten.
Bijzonder de nadruk verdienen verbindingen, waarin ten minste een van de substituenten R4 en R^ W0 voorstelt,;·., ' en/of 2 4 3 5 ^ waarin R en R tezamen of R en R tezamen een laotonring vormen.
40 De bereiding van de 1,4-dihydropyridinederivaten volgens de 8202958 - 16 - uitvinding met positief inotrope werking heeft volgens gebruike-lijke werkwijzen plaats, die voor de bereiding van 1,4-dihydro-pyridinen bekend zijn (zier de Britse octrooischriften 1.505*795 en 1.558*951 en cle Duitse Oflfenlegungssehriften 2*752.820, 5 2.847*257, 2,629*892 en 2.658.804.
Enkele van de volgens de uitvinding toepasbare verbindingen zijn reeds nit de stand' der techniek bekend. Be verbindingen van de bereidingsvoorbeelden 1 tot 10, 19 tot 25, 26, 28, 29, 50, 51, 52, 55 tot 58, 41, 42, 45, 45 en 46 tot 254 zijn nieuw. Beze 10 nieuve verbindingen worden door algemene definities van substitu-enten van de stand der techniek omvat evenwel zonder tot dnsverre met name genoemd te zijn.
Nieuw zijn 00k verbindingen uit de algemene formule 1, waarin 4 5 ten minste 66n van de suhstituenten R en R de groep 15 Ν^Ξ -VIII voorstelt, waarbij R7111 en RTI1 en de 1 2 3 6 7 ^ substituent en R , R , R , R en R en n de hiervoor aangegeven betekenis hebben en die verbiddingen uit de algemene formule 1, 20' A 5 waarin ten minste SSn van de substituenten R^" en R methyl voor- I2367 stelt, waarbij R , R , R , R en H en n de hiervoor aangegeven betekenis hebben en die verbindingen uit de algemene formule 1, 4 5 1 waarin έέη van de resten R^ of R"^ waterstof voorstelt, R water- 2^6 7 stof voorstelt en n 0 voorstelt en R , R , R en R , alsmede de 25 4 5 andere rest van R^ of R de hiervoor aangegeven betekenis hebben en die verbindingen uit de algemene formule -1, waarin έέη van de 4. 5 * 0 z g 7 resten R^- of R·' halogeen voorstelt en R , R , R , R , R' en n, 4 5 alsmede de andere rest van R of R de hiervoor aangegeven betekenis hebben.
30
Be onderhavoge uitvinding heeft 00k betrekking op de nieuwe.
verbindingen onder de algemene formule 1, de bereiding ervan en hun toepassing in geneesmiddelen met positief inotrope werking.
2 3
Verbindingen met de algemene formule 1, waarin R van RJ of 4 5 R van R verschillend is, kunnen op grond van de aanwezigheid 55 van een asymmetrisch koolstofatoom op de 4-plaats van de dihydropyridinering als racemische mengsels of in de vorm van optische isomeren verkregen worden. Enkele van de verbindingen volgens de uitvinding, die ten minste twee asymmetrische koolstof-atomen bevatten, kunnen in de vorm van afzonderlijke diastereomeren
40 I
of in de vorm van mengsels daarvan verkregen worden. Het diastereo- 8202958 X -r -17- meraraengsel kan onder toepassing van gebruikelijke werkwijzen ge-scheiden worden. BiJvoorbeeld door gefractioneerd herkristalliseren of door een ehromatografische werkwijze. Racemische mengsels kunnen volgens gebruikeli'Ske methoden, bijvoorbeeld door splitsing, door 5 gefractioneerd herkristalliseren van een zout met optisch actieve zuren in de betreffende optische isomeren gescheiden worden.
Boor de definitie van de substituenten met de algemene formnle 1 worden ook enkele* verbindingen omvat, die geen positief inotrope werking bezitten. Boor de hiervoor aangegeven proefmethode 10 bij de gelsoleerde caviaboezem is het voor de vakman echter zonder problemen, de verbindingen volgens de nitvinding met positief inotrope werking te herkennen en van de eventneel omvatte verbindingen met negatief inotrope werking te onderscheiden. Be onderhavige aanvrage is op die verbindingen gericht, die vanaf 15 een concentratie van 10~5 g/ml bij de hiervoor aangegeven proef bij de linker gexsoleerde boezem van het caviahart een contractie-versterking met ten minste 25% bewerkstelligen.
Be volgende tabel laat als voorbeeld de positief inotrope resp. contractiekraehtversterkende werking met ten minste 25% 20 van enkele verbindingen volgens de nitvinding zien.
Tabel
Concentratie Concentratie werkzame stof werkzame stof
Voorbeeld in g/ml Voorbeeld in g/ml_ I 10"7 XVI 10-6 II ΙΟ'5 XVII 1θ“7 III 10~6 XVIII 5x10-6 IV 5x1 o“7 IXX 10-5 v 10“5 xx 5xio”7 VI 10“7 XXI 10“7 VII 10“7 XXII ίο”7 c -7 VIII 10 XXIII 5x10 IX 10“7 XXIV 10“5 x 10-7 XXV 10~6 XI 10“5 XXVI 10-7 XII 10~6 XXVII 10-7 XIII 10“6 IXXX 10“7
C (T
XIV 10 XXXI 10 XT io~5 mil io~7 8202958 { t- - 18 -
Voorbeeld Concentratie Voorbeeld Concentratie werkzame stof werkzame stof _ in g/ml_ _ in g/ml_ XXXIII 10~7 CYIII 10"5 XXXY 10"6 CXI 3x1 o"6 XXXYI 10-6 CXII 10"7 XXXVII 10"6 CXIY 10~6 XXXYIII 10“6 CXYII 10"6 XL 1Cf6 CXYIII 10-7 XII 10“6 CXXIY 10“7 XLII 10"5 CXXYI 10"6 -6 _7 XLIII 10 CXXXII 10 ' XLIV 10"6 CXLIY 10"7 XLV 10"6 CXIY 10“7 -6 (s II 10 CXIYI 10“° IY 10”7 CXIYII 10-7 IYI 10"6 CXIYIII 10“7 IIX 10"6 CII 10-7 IX 3x10-6 CIII 10-7 IXIY 10”6 CIYI 3x1o"7 IXY 10"6 CIYII 10“6 IXYII 3x10-7 CIVIII 10~7 IXYIII 3x1o"7 CIIX 10~6 IIXX 10"7 CIXIY 10~6 IXXII 10"7 C1XVII 10-5 IXXIII 10“7 CIXX 10"6 IXXYII 10-6 CIXXIII 10-7 IXXVIII 3x10"6 CIXIY 10"6 IIXXX 10-7 CIXXY 10“5 LXXX 10"7 CIXXYII 10“6 ixxxYi io“6 eiixxx 3x1o"7 IXXXYIII 10“6 CIXXX 1θ“6 XCII 10-6 CIXXXYI 10-7 XCIII io"6 cixxxyii 10-7 XCIV 10-6 CIXC 3x1o“7 XCYIII 10“7 CXC 10~6 IC 10"5 cxci 10-6
Cl 10“6 CXCIII 10“7 CII 10"6 CXCY 3x1O"6 CIY , 3x10~7 CXCVI 10"5 CY 10-7 CXCYII 3x10“5 8202958 - 19 -
Yoorbeeld Concentratie Yoorbeeld Concentratie werkzame stof werzame stof _ in g/ml _ in «Μ_ OXGYIII 3x10"7 CCXXYII io“6 CIO 3x10“7 CCXXYIII ' ίο'6 CG 1Cf7 CCIXXX 10-5 CGIX 10"7 CCXXX 10"7 (1- _6 com io ccxxxi 10 CCYIII 10“7 CCXXXII 10-6 £ CCX 3x10 CCXXXIII 10 £ CCXI 10" CCXXXIY 10 CCXII 3x10-7 CGXXXY 3x10“^ CCXIY 3x10"° CCXXXYI 10 CCXY 3x1O"7 CCIXL 3x1O"7 CCXYI 10“6 CCXL 3x10~6 CCXYII 10-5 CCXLI 10"7 CCXYIII 10"5 CCXLII 3x10-7 CCIXX 10“5 CCXLY 3x10~7 CCXX 10“6 CCXLYI 3x1o"7 CCXXI 10-6 CCXLYII 10-6 CCXXII 10-6 CCXLYIII 3x1O"7 CGXXIII 3x1O"6 CCL 3x1θ“7 CCXXIY 10“6 CCLI 10“7 CCXXY 10“6 CCLYII 3x1o“7 CCXXVI 10-6 8202958 - 20 -
De verbindingen volgens de uitvinding laten een niet te voorzien en waardevol farmacologisch werkingsspectnm zien. Zij kunnen als cardiotonica voor de verbetering van de hartcontracti- I,,* liteit dienen. Bovendien ktmnen zij doordat zij de Ca binnen-5 stroming in de eellen vergroten, als antihypotonica, voor het verlagen van het bloedsuikergehalte, voor het verminderen van de zwelling van slijmhuid en voor de beinvloeding van de zout- -en vloeistofhuishouding gebruikt worden.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen op bekende 10 wijze in de gebruikelijke formuleringen worden overgebracht.
De werkzame stoffen kunnen op een bekende wijze in de gebruikelijke formuleringen worden overgebracht, zoals tabletten, capsules, dragees, pillen, granulaten, aerosolen, siropen, emulsies, suspen-sies of oplossingen, onder toepassing van inerte, niet toxische, 15 farmaceutisch gesehikte dragers of oplosmiddelen. Hierbij dient de farmaceutisch werkzame verbinding telkens in een eoncentratie van ongeveer 0,5 tot 90 gew.% van het totale mengsel aanwezig te zijn, d.w.z. in hoeveelheden, die voldoende zijn, om de aangegeven doseringsspeelruimte te bereiken.
20 De formuleringen worden bijvoorbeeld bereid door versnij- ding van de werkzame stoffen met oplosmiddelen en/of dragers, eventueel onder toepassing van emulgeermiddelen en/of dispergeer-middelen, waarbij bijvoorbeeld bij het gebruik van water als verdunningsmiddel eventueel organische oplosmiddelen als hulpop-25 losmiddel kunnen worden toegepast.
Als hulpstoffen worden bijvoorbeeld vermeld: water, niet toxische organische oplosmiddelen, zoals paraffinen (bijvoorbeeld aardoliefracties), plantaardige olien (bijvoorbeeld aardnoten/sesam olie), alkoholen (bijvoorbeeld ethanol, glycerol), 50 glycolen (bijvoorbeeld propyleenglycol, polyethyleenglycol), vaste dragers, zoals bijvoorbeeld natuurlijke gemalen gesteenten (bijvoorbeeld kaoline, kleiaarden, talk, krijt), synthetische gemalen gesteenten (bijvoorbeeld sterk dispers kiezelzuur, silicaten), suikers (bijvoorbeeld riet-, melk- en druivensuiker), emulgeer-35 middelen (bijvoorbeeld polyoxyethyleen-vetzuur-esters, polyoxy-ethyleen-vetalkohol-ethers, alkylsulfonaten en arylsulfonaten), dispergeermiddelen (bijvoorbeeld ligaine, sulfietafvallogen, methylcellulose, zetmeelprodukten en polyvinylpyrrolidon) en glijmiddelen (bijvoorbeeld magnesiumstearaat, talk, stearinezuur 40 en natriumlaurylsulfaat).
8202958 - 21 - 11
De toepassing heeft op '*gebruikelijke wijze plaats, bij ' voorkeur oraal of parenteraal, in het bijzonder perlinguaal of intraveneus. Bij de orale toepassing kunnen tabletten vanzelf-sprekend behalve de genoemde dragers ook toevoegsels, zoals 5 natriumcitraat,’ ealciumearbonaat en dicaleiumfosfaat tezamen met verschillende toeslagen, zoals zetmeelprodukten, bij voorkeur aardappelzetmeel, gelatine en dergelijke bevatten. Yoorts kunnen glijmiddelen, zoals magnesiumstearaat, natriumlaurylsulfaat en talk voor het tabletteren mede worden toegepast. .Bij waterige 10 suspensies en/of elixers, die voor orale toepassingen bestemd zijn, J kdnhen aan de werkzame stoffen behalve de hiervoor genoemde hulp-stoffen verschillende smaakverbeteringsmiddelen of kleurstoffen worden toegevoegd.
Bij de parenterale toepassing kunnen oplossingen van de 15 werkzame stoffen onder toepassing van gesehikte vloeibare dragers gebruikt worden.
In het algemeen is het voordelig gebleken bij intraveneuse toepassing hoeveelheden van ongeveer 0,001 tot 1 mg/kg, bij voorkeur ongeveer 0,01 tot 0,5 mg/kg lichaamsgewicht voor het bereiken 20 van werkzame resultaten toe te dienen en bij orale toepassing bedraagt de dosering ongeveer 0,01 tot 20 mg/kg, bij voorkeur 0,1 tot 10 mg/kg lichaamsgewicht.
Desalniettemin kan het eventueel vereist zijn van de genoemde hoeveelheden af te wijken en wel afhahkelijk van het 25 lichaamsgewicht van het proefdier resp. van de aard van de toe-passingsweg, evenwel ook op grond van de diersoort en het indivi-duele gedrag ten opzichte van het medicament iesp. de aard van deze formulering en het tijdstip resp. interval, waarop de toediening plaats heeft. Zo kan het in enkele vallen gevallen voldoende zijn 50 met minder dan de hiervoor genoemde laagste hoeveelheid uit te komen, terwijl in andere gevallen de gpioemde bovenste grens over-schreden moet worden. Bij de toepassing van groterehoeveelheden kan het aanbeveling verdienen deze in enkele afzonderlijke dose-ringen over de dag te verdelen. Yoor de toepassing bij de humane-35 geneeskunde is in dezelfde doseringsspeelruimte voorzien. Op zin-vollewijze gelden hierbij ook de voorafgaande uiteenzettingen. Bereidingsvoorbeelden.
Yoorbeeld I
2-me thyl-4-(2-trifluormethy! fenyl)-5-oxo-1,4-dihydro-40 5»7-dihydrofuro [3,4-¾ ]pyridine-3-carb0.nzuurethylester (verbinding 8202958 1 l. « - 22 - met formule 9)· 50 mmol van elk 4_acetoxy-3-oxo-boterzuurethylester, 5-aminocrotonzuurethylester en 2-trifluormethylbenzaldehyd werden in 100 ml ethanol 24 uren onder terugvloeikoeling gekookt, ver-5 volgens worden 2 g kaliumhydroxide toegevoegd en wordt nog 1 nur gekookt. Ua afkoeling werd met een mengsel van water en keukenzout neergeslagen en werd nit methanol herkristalliseerd. Opbrengst: 45$ van de theorie; smpt.: 195°C.
Voorbeeld II.
10 2-Methyl-4-(3-methoxyfenyl)-5-oxo-1,4-dihydro-5,7- dihydrofnro[3,4-b]pyridine-3-carbonzuurethylester (verbinding met formula 10).
Bereiding analoog aan voorbeeld I met J-methoxybenzaldehyde in plaats van 2-trifluormethylbenzaldehyd. Opbrengpfc: 30% van de 15 theorie; smpt.: 180°C.
Voorbeeld III.
2-Methyl-4-(3-chloorfenyl)-5-oxo-1,4-dihydro-5 ,7-dihydro[3,4-b]pyridine-3-carbonzuurethylester (verbinding met formule 11).
20 Bereiding analoog aan voorbeeld I met 3-chloorbenzaldehyd in plaats van 2-trifluormethylbenzaldehyd. Opbrengst: 50% van de theorie; smpt.: 196°C.
Voorbeeld IV.
2-Methyl-4-(3-chloorfenyl)-5-oxo-1,4-dihydro-5>7- 25 dihydrofuro[3,4-b]pyridine-3-carbonzuurpropylester (verbinding met formule 12).
Bereiding analoog aan voorbeeld I met 3-chloorbenzaldhyd in plaats van 2-trifluormethylbenzaldehyd en 3-aminocrotonzuur-propylester in plaats van 3-ami:cocrotonzuurethylester. Opbrengst: 30 42% van de theorie; smpt,; 166°C.
Voorbeeld V.
2-Methyl-4-(3“ftitrofenyl)-5-oxo-1,4“dihydropyridine- 5,7-dihydrofuro[ 3»4-b]pyridine-3-carbonzuurpropylester (verbinding met formule 13).
35 Bereiding analoog aan voorbeeld I met 3-nitrobenzaldehyd in plaats van 2-trifluormethylbenzaldehyd en 3-aminocrotonzuur-propylester in plaats van -ethylester. Opbrengst: 50% van de theorie; smpt.: 196°C.
Voorbeeld VI.
40 2-Methyl-4-(2-trifluormethylfenyl)-5-oxo-1,4-dihydro- 8202958 - 25 - ! 1 5,7-dihydrofuro[3,4-¾]pyridine-3-carbonzuur-isopropylester (verbinding met formule 14).
Bereiding analoog aan voorbeeld I met 3-aminocrotonzuur-isopropylester in plaats van -ethylester.·Opbrengst: 18% van de 5 theorie; smpt.: 219-223°C.
Voorbeeld 71I
2-Methyl-4-(2-trifluormethylfenyl)-5-oxo-1,4-dihydro- 5)7-dihydrofuro[3,4-¾]pyridine-3-carbonzuurbutylester (verbinding met formule 15)· 10 Bereiding volgens voorbeeld I met 3-amiIiocrotonzuurbytul- ester in plaats van -ethylester. Opbrengst: 10% van de theorie; smpt.: 194-195°C.
ToorbesLd Till 2-Methyl-4-(2-triflnormethylfenyl)-5-oxo-1,4-dihydro-15 5»7-dihydrofuro[3,4-b]-pyridine-3-earbonzuur-(2-methoxy)-ethylester (verbinding met formule 16).
Bereiding analoog aan voorbeeld I met 3-aminocrotonzuur-(2-methoxy)-ethylester in plaats van 3-aminocrotonzuurethylester. Opbrengst; 16% van de theorie; smpt.: 196-197°0.
20 Voorbeeld IX
2-Methyl-4-(2-benzylthiofenyl)-5-oxo-1,4-dihydro-5»7-dihydrofun[3,4-b]pyridine-3-carbonzuurethylester (verbinding met formule 17).
Bereiding analoog aan voorbeeld I met 2-benzylthiobenzal-25 dehyd in plaats van 2-trifluormethylbenzaldehyd. Opbrengst 31% van de theorie; smpt. 189-190°C (nit ethanol).
Voorbeeld X
2-Methyl-4-(2-methylfenyl)-5-oxo-1,4-dihydro-5,7-dihydrofuro[3,4-¾]pyridine-3-carbonzuurethylester (verbinding met 30 formule 18).
Bereiding analoog aan voorbeeld I met 2-methylbenzaldehyd in plaats van 2-1rifluormethylbenzaldehyd. Opbrengst 45% ; smpt. 196-198°C.
Voorbeeld XI
35 (Verbinding met formule 19) g (90 mmol) 2-amino-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrofenyl)-pyridine-3,5-dicarbonzuurdiethylester werden tezamen met 14»6 g (90 mmol) diehloormethyleen-dimethylammoniumchloride in 200 ml ohloorbenzeen 2 uren bij 80°C geroerd. Vervolgens werd met ijs 40 gekoeld, werd het neergeslagen produkt afgezogen en in een koude 8202958
f L
- 24 - 10%’s oplossing van natriumwaterstofearbonaat opgenomen. De waterige fase werd met methyleenchloride enkele malen geextraheerd.
Ha het drogen van de extracten boven natriumsulfaat en afdes-tillatie van het oplosmiddel werden 16,6 g (46% van de theorie) 5 van het reaotieprodukt verkregen met een smpt. van 216-218°C.
Yoorbeeld XII
1.4- IUhydro-2-methyl-5-oxo-7 »7-pentamethyleen-4-(2 nitrofenyl)-7H-pyrano[4» 3-¾]pyridine-3-carbonzuurmethylester (verbinding met formule 20)#4,6 g 6,6-Bentamethyleentetrahydro- 10 pyrandion-2,4» 3»8 g 2-nitrobenzaldehyd en 2,9 g 3-aminocroton- 5 zuurmethylester worden in 100 ml ethanol ijsazijn (5s1) 10 uren onder terugvloeikoeling gekookt. Men koelt op kamertemperatuur en zuigt het neerslag af. Uit ethanol herkristalliseert worden 6 g (58% van de theorie) met een smpt. van 228°C verkregen.
15 Yoorbeeld XIII
1.4- EiEydro-2,7-dimethyl-4-(2'-methylfenyl)-5-oxo-7H-pyrano[4,3-b]pyxidine-3-carbonzuurethylester (verbinding met formule 21).
Een oplossing van 4»3 g 6-methyltetrahydropyrandion-2,4» 20 4,0 g 2-methylbenzaldehyd en 4»3 g 3-aminoerotonzuurethylester in 80 ml ethanol-ijsazijn (5:1) wordt 10 uren onder terugvloeikoeling gekookt. Men concentreert onder verminderde druk v. en herkristalliseert het residu uit ethanol: 5»3 g (50% van de theorie) met een smpt. 213°C.
25 Analoog werden verkregen:
Yoorbeeld XIY
1.4- Dihydro-2,7-dimethyl-4-(3'-trifluormethylfenyl)- 5-oxo-7H-pyrano[4,3-‘b]pyridine-3-carbonzuurethylester met een smpt.: 210°C (verbinding met formule 22).
30 Yoorbeeld XY
1.4- Dihydro-2,7-dimethyl-4-(2'-chloorfenyl)-5-oxo-7H-pyrano[4j3-^]pyridine-4-carbonzuurmethylester met een smpt.: 252-254°C (verbinding met formule 23).
Yoorbeeld XYI
35 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-3-nitro-4-(3-nitrofenyl)- pyridine-5-carbonzuurcyclopentylester (verbinding met formule 24) <? 15»1 g (0,1 mol) 3-Nitrobenzaldehyd worden tezamen met 16,9 g (0,1 mol) β-aminocrotonzuurcyclopentylester en 10,3 g (0,1 mol) nitroaceton in 150 ml ethanol 6 uren onder terugvloeikoeling ver- .
40 hit. Ma het afkoelen van het reactiemengsel wordt het oplosmiddel 8202958 - 25 - > i onder vacuum afgedestilleerd, het olieachtige residu in weinig chloroform ..opgenomen en op een kiezelgelkolom met chloroform onder toevoeging van methanol gechromatografeerd. De fracties, die het reactieprodukt bevatten, worden geconcentreerd, het residu 5 in-weinig isopropanol, dat nitrodihydropyridine bevatte kristal-liseerde in gele kristallen met een smpt. van 174°0. Opbrengst: 37% van de tharie.
Yoorbeeld XYII
1.4- Dlhydro--2,6-dimethyl-3-nitro-4-( 3-nitrof enyl )- 10 pyridine-5-carbonzuur-(β-η-propoxyethyl)-ester (verbinding met formule 25)<15,1 g (0,1 mol) 3-Hitrobenzaldehyd worden tezamen met 18,8 g (0,1 mol) aceetazijnzuur-(β-η-prpoxyethyl)-ester en 10,2 g (0,1 mol) 2-amino-1-nitro-1-propeen in 150 ml ethanol 6 uren onder terugvloeikoeling verhit. Na het afkoelen wordt het 15 oplosmiddel onder vacuBm afgedes t illterd, het olieachtige residu in weinig chloroform opgenomen en op een kiezelgelkolom met chloroform onder toevoeging van methanol gechromatografeerd.
De fracties, die het produkt bevatten, worden geconcentreerd, het residu wordt in weinig isopropanol opgenomen, het nitrodihydro-20 pyridine kristalliseerde in gele kristallen met een smpt. van 161°C. Opbrengst: 41% van de theorie.
Yoorbeeld XVIII
1.4- Dihydro-2,6-dimethyl-3,5-dinitro-4- ( 3-&itr of enyl )-pyridine (verbinding met formule 26). 23,6 g (0,1 mol) 2-:Hitro- 25 1-(3-nitrofenyl)-buteen-1-on-3 en 10,2 g (0,1 mol) 2-amino-1- nitro-1-propeen worden in 150 ml ethanol 12 uren onder terugvloeikoeling verhit. Ha het afkoelen wordt het oplosmiddel onder vacuum afgedestilleerd, het olieachtige residu wordt in chloroform opgenomen en op een kiezelgelkolom met chloroform onder toevoeging 30 van methanol gechromatografeerd. Het produkt vormt in isopropanol gele kristallen met een smpt. van 273-240 C (ontleding).
Opbrengst: 38 % van de theorie.
Yoorbeeld XIX
(Verbinding met formule 27) 35 Analoog aan voorbeeld XVI werd door omzetting van 50 mmol pyridine-4-aldehyd met 50 mmol aceetazijnzuurmethylester en 50 mmol 2-amino-1-nitro-1-propeen in ethanol 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(4-pyridyl)-3-nitro-pyridine-5-carbonzuurmethylester met een smpt. van 210°C (ontleding). (isopropanol) verkregen. Opbrengst: 40 19 % van de theorie.
8202958 I » - 26 -
Voorbeeld XX.
(Verbinding met formule 28).
Analoog aan voabeeld XXVI werd door omzetting van 50 mmol 3-trifluormethylbenzaldehyd met 50 mmol nitroaceton en 50 mmol 5 β-aminocrotonzuurmethylester 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-nitro-4-(3-trifluormethylfenyl)-pyridine-5-carbonzuurmethylester met smpt. 175°C (isopropanol) verkregen.
Opbrengst: 42% van de theorie.
Voorbeeld XXT
10 (Verbinding met forarale 29)1
Analoog aan voorbeeld XVI werd door omzetting van 50 mmol 2-nitrobenzaldehyd met 50 mmol nitroaceton en 50 mmol β-aminocrotonzuurmethylester 1,4-dihyro-2,6-dimethyl-3-nitro-4-(2-nitro-fenyl)-pyridine-5-carbonzuurmethylester met smpt. 190°C (isopro-15 panol) als zeer lichtgevoelige verbinding verkregen.
Opbrengstt 12 % van de theorie.
Voorbeeld XXII
1,4-DiHydro-2,6-dimethyl-3-nitro-4-(4-nitrofenyl)-pyridine- 5-carbonzuur-(β-cyaanethyl)-ester (verbinding met formule 30).
20 Analoog aan voorbeeld XVIII werd door omzetting van 50 mmol 2- nitro-1-(3-nitrofenyl)-buteen-1-on-3 met 50 mmol β-aminocroton-zuur-p-cyaanethylester in 100 ml ethanol 1,4-diby<iro-2,6-dimethyl- 3- nitro-4-(3-nitrofenyl)-pyridine-5-carbonzuur-^-cyaanethyl)-ester met smpt. 210°C (isopropanol) verkregen.
25 Opbrengst: 35 % van de theorie.
Voorbeeld XXIII
(Verbinding met formule 31)·
Aanloog aan voorbeeld XVIII werd door omzetting van 50 mmol 2-methoxybenzylideenaceetazijnzuurmethylester en 50 mmol 2-amino-30 1-nitrol-propeen in ethanol 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-methoxy-fenyl)-3-nitro-pyridine-5-carbonzuurmethylester met smpt. 206°C (ethanol) verkregen. Opbrengst: 44 % van de theorie.
Voorbeeld XXIV
(Verbinding met formule 32).
35 Analoog aan voorbeeld 18 werd door omzet&ng van 3-nitro- benzylideenaceetazijnzuur-^-trifluorethyl)-ester met 2-amino-1-nitro-1-propeen in ethanol 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-nitro-4-(3-nitrofenyl)-pyridine-5-carbonzuur-(β-trifluorethyl)-ester met smpt. 196°C (ethanol) verkregen. Opbrengst: 28 % van de theorie.
40 8202958 * / - 27 - ' ft
Voorbeeld XXV
(Verbinding met formule 53)·
Analoog aan voorbeeld XVI werd door omzetting van pyridine-3-aldehyd met β-aminocrotonzuurethylester en nitro-5 aceton in ethanol 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-nitro-4-(pyridyl-3)-pyridine-5-carbonzuurethylester met smpt. 264°C (isopropanol) verkregen. Opbrengst: 34% van de theorie.
Voorbeeld XXVI
(Verbinding met formule 34) 10 Analoog aan voorbeeld l-'XVII werd door omzetting van 2-benzylthiobenzaldehyd met 2-amino-1-nitro-1-propeen en aceetazijn-zuurmethylester in ethanol 4-(2-benzylthiofenyl)-1,4-dihydro- 2,6-dimethyl-3-nitropyridine-5-carbonzuurmethylester met smpt.
173°C (isopropanol) verkregen. Opbrengst: 21 % van de theorie.
15 toorbeeld XXVII
(Verbinding met formule 35)
Analoog aan voorbeeld '3CVI werd door omzetting van 2-trifluormethylbenzaldehyd met β-aminocrotonzuurmethylester en nitroaceton in ethanol 1,4-cLihydro-2,6-dime thyl-3-nitro-4-(2-20 trifluormethylfenyl)-pyridine-5-carbonzuurmethylester met smpt.
176°C (ethanol) verkregen. Opbrengst: 36 % van de theorie.
Voorbeeld XXVIII
(Verbinding met formule 36)
Analoog aan voorbeeld XVI werd door omzetting van 2-chloor-25 benzaldehyd met β-aminocrotonzuurmethylester en nitroaceton in ethanol 4-(2-chloorfenyl)-1,4-iihydro-2,6-dimethyl-3-nitro-pyridine- 5-carbonzuurmethylester met smpt. 167°0 (isopropanol) verkregen. Opbrengst: 42 % van de theorie.
Voorbeeld XXIX- 30 (Verbinding met formule 37)
Aanloog aan voorbeeld XVIII werd door omzetting van 50 mmol 2-trifluormethoxybenzylideenaceetazijnzuurmethylester met 50 mmol 2-amino-1-nitro-1-propeen in ethanol 1,4-cLihydro-2,6-dime thyl-3-nitro-4- (2-trifluormethoxyfenyl)-pyridine-5-carbonzuur-35 methylester met smpt. 175°C (isopropanol) verkregen.
Opbrengst: 39 % van de theorie.
Voorbeeld XXX
(Verbinding met formule 38)
De behandeling van 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-nitro-4-40 (2-trifluormethylfenyl)-pyridine-5-carbonzuur-^-cyaanethyl)-ester 8202958 > * - 28 - in 1,2-equivalenten kaliumhydroxide in waterige ethyleenglykoldi-methylether bij kamertemperatuur geeft na aanzuren met verdund HC1 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-nitro-4-(2-trifluormethylfenyl)-pyridine-5-carbonzuur met smpt. 183°C (ontleding) (methanol).
5 Opbrengst: 89 % van de theorie.
Voorbeeld XXXI
(Verbinding met' formule 39)
Bij het verhitten in ethanol onder toevoeging van een spoor zwavelzuur decarboxyleert 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-nitro-10 4-(trifluormethylfenyl)-pyridine-5-carbonzuur (voorbeeld XXX) tot 1,4“^ihydro-2,6-dimethyl-3-nitro-4-(trifluormethylfenyl)-pyridine met kwantitatieve opbrengst. Smtp. 201°C.
Voorbeeld XXXII
(Verbinding met formule 40) 15 Analoog aan voorbeeld XVIII werd door omzetting van 2-methylbenzylideen-aceetazijnzuurethylester met 2-amino-1-nitro- 1- propeen in ethanol 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-1olyl)-3-nitro-pyridine-5-carbonzuurethylester met smpt. 155°C (isopropanol) ver-kregen.
20 Opbrengst: 42 % van de theorie.
Voorbeeld XXXIII
2-Acetylamino-4,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5- dicarbonzuurdiethylester (verbinding met formule 41)· 8 8 (0,03 mol) 2- Amino-4>6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarbonzuurdiethyl-25 ester worden 100 ml azijnzuuranhydride 4i^ren onder terugvloei- koeling gekookt. Men ooncentreert onder vacuiim tot droog en her-kristalliseert het residu uit ethanol. Opbrengst: 5»4 8 (58 % van de theorie). Smpt.: 105°C.
Voorbeeld XXXIV
30 2-Amino-6-methyl-1,4-<lihydro-4-(2 '-chloorfenyl)-pyridine- 3- carbonzuurethylester (verbinding met formule 42).
Ma 2 uren koken van een oplossing van 18,1 g 2‘-chloor-benzylideenaceton en 13,0 g amidinoazijnzuurethylester in 150 ml ethanol wordt het oplosmiddel onder vacuum afgevoerd. Het residu 35 wordt uit ethanol herkrisballiseerd. Opbrengst 62 % van de theorie. Smpt.: 171°C.
Voorbeeld XXXV
1,4-Sihydro-4-fenyl-2,3,6-trimethylpyridine-5-carbon-zuurmethylester (verbinding met formule 43).24,1 g (80 mmol) 40 1,4-Sihydro-2,6-dimethyl-4-fenyl-pyridine-3,5-dicarbonzuurmethyl- 8202958
'* I
- 29 - ester worden bij 60°C order roeren in gedeelten in een oplossing van 12,2 g (320 mmol) LiAlH^ in 400 ml absolute tetrahydrofuran gebracht (stikstofatmosfeer) en 6 tot 7 rren bij 60°C nageroerd.
Na het afkoelen worden na elkaar 19»7 ml ethylaeetaat, 15,9 ml 5 water, 19»6 ml 10 N NaOH en 15>9 ml water druppelsgewijze toege-voegd. Yervolgens wordt afgezogen, goed met ether nagewassen en wordt het filtraat onder vacuiim ingedampt. Het siroopachtige residu wordt in 50 ml ether opgelost en in de koude tot kristal-lisatie gebracht, 7»4 g» 36 % van de theorie.. Na herkristallisatie 10 uit acetonitril wordt een kleurloze kristallen verkregen met een smpt. van 120°C.
Yoorbeeld 3SXVI
(Yerbinding met formule 44)
Analoog aan voorbeeld XXXYwerd uit 4- (2-chloorfenyl )-1,4-15 dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarbonzuurmethylester door reduotie met LiAlH. in THE1 4“(2-chloorfenyl)-1,4-dihydro-2,3»6-trimethyl-pyridine-5-carbonzuurmethylester met smpt. 164 C (acetinitril) verkregen.
Opbrengst: 30 % van de theorie.
20 Yoorbeeld BIVII
1.4- Mhydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrof enyl )-pyridine-3, 5“ dicarbonzuur-isopropyl-(2,2,2-trichloorethyl)-ester (verbinding met formule 45)
Een oplossing van 30,2 g (0,2 mol) 3-nitrobenzaldehyd, 25 46,6 g (0,2 mol) aceetazijnzuur-(2,2,2-trichloorethyl)-ester en 28,6 g (0,2 mol) 3-aminocr01onzuurisopropylester in 200 ml ethanol werd 12 uren onder stikstof tot koken verhit. Het oplosmiddel werd onder vacuiim geconcentreerd, het vaste residu uit ethanol herkris-talliseerd. Smpt.: 192°Cj opbrengst: 46 g (47 % van de theorie).
3° Yoorbeeld XXXVIII
1.4- Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridine- 3,5-iicarbonzuur-(n)-hexyiisopropylester (verbinding met formule 46) ¥erd analoog aan voorbeeld XXXII bereid uit 0,2 mol 3-nitrobenzaldehyd, 0,2 mol aceetazijnzuur-(n-hexyl)ester en 0,2 35 mol 3-aminocr01onzuurisopropylestere Smpt.: 87°C; opbrengst: 75 %.
Yoorbeeld XXXIX
1.4- Mhydro-2,6-dimethyl-4- (pyridyl-3 )-pyridine-3»5-dicarbonzuurmonoethylester (verbinding met formule 47)· 40 Bereid volgens Duits Offenlegungsschrift 2.847*237 (voor- 8202958 Λ » - 30 - * beeld 14)· Smtp.s 205°C (ontleding); opbrengst: 32 % van de theorie.
Yoorbeeld XL· 3-Cyaan-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-trifluormethylfenyl)- * 5 pyridine-5-carbonzuurmethylester (verbinding met formnle 48)·
Bereid volgens Suits Offenlegungsschrift 2.658.8Ο4 (voabeeld 17). Smpt,: 171°C; opbrengst: 42 % van de theorie.
Yoorbeeld XL·! 2.6- Si-(4-uitrofenyl)-4-(4-ethoxycarbonylmethoxy)-1-methyl- 10 1,4-dihydropyridine-3»5-dicarbonzuurdiethylester (verbinding met formule 49).100 mm3. 4-(Ethoxycarbonylmethoxy)-benzaldehyd werden met 200 mmol 4_nitrobenzoylazijnzuiirester, 100 mmol methylamine-hydrochloride in 60 ml pyridine 5 uren op 100°C verhit. Er wordt op ijswater gegoten en afgezogen. Opbrengst: 11 % van de theorie; 15 smpt.: 136°C.
Yoorbeeld XIII
2.6- Dimethyl-4-(2-trifluormethylfenyl)-1-methyl- 1.4- dihydropyridine-3,5-dicarbonzuurdiallylester (verbinding met formule 50) .100 mmol 2-frifluormethylbenzaldehyd, 200 mmol 20 aceetazijnzuurallylester en 120 mmol methylaminehydrochloride
werden in 50 ml pyridine 5 uren op 110°0 verhit, op water gegoten en afgezogen. Opbrengst: 5 % van de theorie; smpt·.: 90 tot 91°0· Yoorbeeld X1III
2.6- Sifenyl-3,5-di-(fenylcarbonyl)-1-methyl-4-(3-pyridiyl)- 25 1,4-dihydropyridine (verbinding met formule 51)· 1,3 ml Pyridine- 3-aldehyd, 6 g dibenzoylmethaan en 1 g methylaminehydrochloride worden in 10 ml pyridine 1 nacht op 100°C verhit, vervolgens op ijswater gegoten, afgezogen en uit methanol herkristalliseerd. Opbrengst: 15 % van de theorie; smpt.: 238°0.
30 Yoorbeeld XLIV
Bis-[2,6-dimethyl-5-ethoxycarbonyl-4-(3-nitrofenyl)- 1.4- dihydropyridine-3-carbonzuur]-1,6-hexaandiylester (verbinding met formule 52). 25 mmol Bis-(3-aminocrotonzuur)-1,6-hexaandiyl-ester worden tezamen met 50 mmol 3-£i'taobenzyiideenaceetazi;jnzuur- 35 ethylester in 100 ml ethanol 14 uren onder terugvloeikoeling ge-kookt. Ha afkoeling wordt het oplosmiddel onder vacuftm afgedes-tilleerd en met 50%'s waterige ethanol opgenomen. Het tendele vaste residu \e?d uit methanol herkristalliseerd. Opbrengst: 37 % van de theorie; smpt.: 177 tot 179°C.
8202958 * Γ - 51 -
Voorbeeld XIV
Bis-[2,6-dimethyl-5-ethoxycarbonyl-4-(3-nitrofenyl)- 1,4-<lihydropyridine-3-carbonzuur]-1,12-dodecaandiylester (verbinding met formule 53) 5 Bereiding analoog aan voorbeeld XLIV met bis-(3-amino- erotonzuur)-1,12-dodecaandiylester in plaats van bis-(3-amino-crotonzuur)-1,6-hexaandiylester. Opbrengst: 10 % van de theoriej smpt.. 103 tot 120°C.
' Voorbeeld X1VI
10 (Verbinding met formule 54)
Analoog aan voorbeeld 17 werd door omzetting van 2-(4-methylbenzylthio)-benzaldehyd met 2-amino-1-nitro-1-propeen en aeeetazijnzuurmethylester in ethanol 1,4-dihydro-2,6-dimethyl- 4-[2-(4-methylbenzylthio)-fenyl]-3-nitropyridine-5-carbonzuurmethyl-15 ester met smpt,: 160°C (isopropanol) verkregen. Opbrengst: 28 % van de theorie.
Voorbeeld XLVII
(Verbinding met formule 55)
Analoog aan voorbeeld XVI werd door omzetting van 20 2-trifluormethylbenzaldehyd met β-aminocrotonzuurmethylester en 1- nitrobutanon-2 in ethanol 1,4-dihydro-2-ethyl-6-methyl-3-nitro- 4-(2-trifluormethylfenyl)-pyridine-5-carbonzuur-methylester met een smpt. van 199°C (isopropanol) verkregen. Opbrengst: 31 % van de theorie.
25 Voorbeeld XLVIII
(Verbinding met formule 56)
Analoog aan voorbeeld XVI werd &or omzetting van 2- benzylthiobenzaldehyd met β-aminocrotonzuurmethylester en 1-nitrobutanon-2 in ethanol 4-(2-benzylthiofenyl)-1,4-dihydro- 30 2-ethyl-6-methyl-3-nitro-pyridine-5-carbonzuur-methylester met osn smpt. van 122°C (isopropanol) verkregen. Opbrengst: 21 % van de theorie.
Voorbeeld ΧΚΓΧ (Verbinding met formule 57) 35 Analoog aan voorbeeld XVI werd door omzetting van 3- benzylthiobenzaldehyd met β-aminocrotonzuurmethylester en nitroaceton in ethanol 4-(3-kenzylthiofenyl)-1, 4-dikycLro-2,6-dimethyl-3-nitropyridine-5-carbonzuurmethylester met een smpt. van 155°C (ethanol) verkregen. Opbrengst: 35 % van de theorie.
8202958 ΐ ; - 32 -
Voorbeeld L· (Verbinding met formule 58)
Analoog aan voorbeeld XVII werd door omzetting van 2-trifluormethylbenzaldehyd met /K-£enylaceetazijnzuurethylester 5 en 2-amino-1-nitro-1-propeen in ethanol 2-benzyl-1,4-dihydro- 6-methyl-3-nitro-4-(2-tri£luormethyl£enyl)-pyridine-5-carbon-zuurethylester met een smpt. van 168°C verkregen.
Opbrengsts 12 % van de theorie.
Yoorbeeld LI
10 (Verbinding met'formule 59)
Analoog aan voorbeeld XYII werd door omzetting van 2-trifluormethylbenzaldehyd met 2-amino-1-nitro-1-propeen en 3-oro-hexaanzuurmethylester in ethanol 1,4“dihydro-2-methyl-3-nitro- 6-propyl-4-(2-trifluormethylfenyl)-pyridine-5-carbonzuurmethyl-15 ester met een smpt. van‘l68°C (isopropanol) verkregen.
Opbrengsts 19 % van de theorie.
Yoorbeeld LIT
(Yerbinding met formule 60)
Analoog aan voorbeeld XYI werd door omzetting van 20 3-ethoxybenzaldehyd met nitroaceton en B-aminocrotonzuurmethyl-ester in ethanol 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-ethoxyfenyl)-3-nitropyridine-5-carbonzuurmethylester met een smpt. 127°C verkregen. Opbrengsts 42 % van de theorie.
Yoorbeeld LIII
25 (Yerbinding met formule 61)
Analoog aan voorbeeld XVI werd door omzetting van 2- benzylthiobenzaldehyd met nitroaceton en β-aminocrotonzuur-(β-cyaanethyl)ester in ethanol 4-(2-benzylthio£enyl)-1,4-dihydro- 2,6-dimethyl-3-nitropyridine-5-carbonzuur-(8-cyaanethyl)ester met 30 een smpt. van 173°C (isopropanol) verkregen.
Opbrengsts 28 % van de theorie.
Yoorbeeld 1IY
(Verbinding met formule 62)
Analoog aan voorbeeld XVI werd door omzetting van 35 2-cyaanbenzaldehyd met nitroaceton en β-aminocrotonzuurmethyl-ester in ethanol 4-(2-cyaanfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl- 3- nitropyridine-5-earbonzuurmethylester met een smpt. van 182°C (is opropanol) verkregen.
Opbrengsts 28 % van de theorie.
40 8202958 : r - 33 - 7οorbeeld L7 (7erbinding met formule 63)
Analoog aan voorbeeld X7I werd door omzetting van 2.3- dichloorbenzaldehyd met nitroaceton en β-aminocrotonzuur-5 methylester in ethanol 4-(2,3-dichloorfenyl)-1,4-dihydro- 2,6-dimethyl-3-nitropyridine-5-earbonzuurmethylester met een smpt. van 184°C verkregen.
Opbrengst: 39 % van de theorie.
7oorbeeld 171 10 (7erbinding met formule 64)
Analoog aan voorbeeld X7I werd door omzetting van 2-trifluormethylbenzaldehyd met nitroaceton en β-aminocr01onzuur-(6-hydroxyhexyl)ester in ethanol 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-nitro-4-(2-trif luormethylfenyl)-pyridine-5-earbonzuur-(6-hydroxy-15 hexyl)ester met een smpt. van 174°C verkregen.
Opbrengst: 32 % van de theorie.
7oorbeeld D7II
(7erbinding met formule 65)
Door omzetting van 1 equivalent 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-20 3-nitr0-4-(2-trifluormethylfenyl)-pyridine-5-carbonzuur-(6-hydroxy-hexyl )-ester met 1 equivalent 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitro-fenyl)-3-carboxymethylpyridine-5-carbonzuur en 1,1 equivalent dicyclohexylcarbodiimide in methyleenchloride wordt 5- {6-[2,6-dimethyl-5-nitro-4-(2-trifluormethylfenyl)-1,4-dihydro-pyrid-25 3-ylcarboxy]-hexyloxycarbony 1^ -2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)- 1.4- dihydropyridine-3-carbonzuurmethylester als amorfe, ggLe stof verkregen.
Opbrengst: 68 % m/e: 756 = M ®
30 Elementair analyse 0 HE E
ber. 58,7 % 5,2 % 7,4 % 7,5 % gev. 58,5 % 5,2 % 7,2 % 7,0 %
7oorbeeld 17III
(7erbinding met formule 66) 35 Analoog aan het voorafgaande voorbeeld verkrijgt men door omzetting van 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-nitro-4-(3-nitrofenyl)-pyridine-5-carbonzuur-(6-hydroxyhexylester) met 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-uitrofenyl)-3-earboxymethylpyridine-5-carbonzuur en 8202958 » 1 - 34 - dicyclohexylcarbodiimide in methyleenchloride wordt 5- ^6-[2,3-dimethyl-5-nitro-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydro-pyrid-3-ylcarboxy ]-hexyloxycarbonyl^ -2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydro-pyridine-3-carbonzuurmethylester als amorfe,gele stof verkregen.
5 Opbrengst:. 73 % m/e: 733 = M ®
ELementair analyse C Η N
her. 58,9 % 5,3 % 9,5 % gev. 58,7 % 5,2 % 9,6 %
10 Voorbeeld LIX
(Verbinding met formule 67)
Analoog aan voorbeeld XVI werd door omzetting van 5-chloor-2-nitrobenzaldehyd met nitroaceton en β-aminoeroton-zuurmethylester in ethanol 4-(5-chloor-2-nitrofenyl)-2,4-dihydro-15 2,6-dimethyl-3-nitropyridine-5-carbonzuurmethylester met een smpt. van 221°C (isopropanol) verkregen.
Opbrengsts 43 % van de theorie.
Voorbeeld LX
(Verbinding met formule 68) 20 Analoog aan voorbeeld XVI werd door omzetting van 2-chloor-5-nitrobenzaldehyd met nitroaceton en β-aminocroton-zuurmethylester in ethanol 4-(2-chloor-5-nitrofenyl)-1, 4-dihydro-2,6-dimethyl-3-nitropyridine-5-carbonzuurmethylester met een smpt. van 219°C verkregen, 25 Opbrengst: 39 % van de theorie.
Voorbeeld LXI
(Verbinding met formule 69)
Analoog aan voorbeeld XVI werd door omzetting van 2-(3-chloorbenzylthio)-benzaldehyd met nitroaceton en β-aminicro-30 tonzuur-n-hexylester in ethanol 4-(3-chi0orbenzylthi0fenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-nitropyridine-5-carbonzuur-n-hexylester na chromatografie verkregen.
Opbrengst: 21 % van de theorie.
Elementair analyse C H Cl N S
35 ber. 62,9% 6,2% 6,9% 5,4% 6,2% gev. 62,7% 6,1% 6,4% 5,3% 6,1%
Voorbeeld 1XII
(Verbinding met formule 70) 8202958 * .( - 55 -
Door omzetting van elk 10 mmol 2-trifluormethylbenzaldehyd, nitroaceton, amidinoazijnesterhydrochloride en natriummethanolaat in 60 ml kokende ethanol werd 6-amino-1,4-dihydro-2-methyl-3-ftitro- 4-(2-trifluormethylfenyl)-pyridine-5-carbonzuurmethylester met een 5 smpt. van 210°C (isopropanol) verkregen.
Opbrengst: 36 % van de theorie.
Voorbeeld DXIII
(Verbinding met formule 71)
Door omzetting van elk 10 mmol 2-trifluormethylbenzaldehyd, 10 aceetazijnzuurmethylester, nitroaceton en methylaminehydrochloride in 50 ml ijsazijn bij 60°C gedurende 12 uren werd 1,4-dihydro-3-nitro-4-(2-trifluormethylfenyl)-1,2,6-trimethylpyridine-5-carbon-zuurraethylester met een smpt. van 156°C (isopropanol) verkregen. Opbrengst: 15 % van de theorie.
15 Voorbeeld LXIV
(Verbinding met formule 72)
Analoog aan voorbeeld XVI werd door omzetting van β-naftylaldehyd, β-aminocrotonzuurmethylester en nitroaceton in ethanol 1,4*-dihydro-2,6-dimethyl-4-^-naftyl-3-nitro-pyridine-5-20 carbonzuurmethy1ester met een smpt. van 163°C (isopropanol) ver kregen.
Opbrengst: 42 % van de tharie.
Voorbeeld IXV
(Verbinding met formule 75) 25 Analoog aan voorbeeld XVI werd door omzetting van pentafluorbenzaldehyd met nitroaceton en β-aminocrotonzuurmethylester in ethanol 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-nitro-4-pentafluor-fenylpyridine-5-carbonzuurmethylester met een smpt. van 231°C verkregen.
50 Opbrengst: 38 % van de theorie.
Voorbeeld LXVI
(Verbinding met formule 74)
Analoog aan voorbeeld XVI werd door omzetting van 2- chloor-6-fluorbenzaldehyd met nitroaceton en β-aminocroton- 55 zuurmethylester 4-(2-chloor-6-fluorfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl- 3- nitropyridine-5-carbonzuurmethylester met een smpt. van 190°C verkregen.
Opbrengst: 28 % van de theorie.
Voorbeeld LXVII
40 (Verbinding met formule 75) 8202958 -36-.
Door omzetting van elk 1 equivalent 1,4-dihydro-2,6-dime thyl-3-nitr 0-4-( 2- trifluormethylf enyl )-pyridine-5-carbonzuur met dimethylaminoethanol en DCC in me thy1eenchloride verkrijgt men 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-nitro-4-(2-trifluormethylfenyl)-5 pyridine-5-carbonzuur^-dimethylaminoethylester met een smpt. van 132°C.
Opbrengsti 84 % van de theorie.
Yoorbeeld 1X7III
(Yerbinding met formtSe 76) 10 Analoog aan voorbeeld XVI verkrijgt men door omzetting van 3-benzyloxybenzaldehyd met nitroaceton en β-aminocrotonzuurmethyl-ester 4-(3-benzyloxyfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-nitropyridine- 5-carbonzuurmethylester met een smpt. van 181°C (isopropanol). Opbrengsti 34 % van de theorie.
15 Yoorbeeld 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- [2- (4-methylbenzyloxy)-f enyl ]-pyridine-3-carbonzuurmethylester (verbinding met formule 77) A) Bereiding van a-aeetyl-2-(4-methylbenzyloxy)-kaneelzuurmethyl-ester* 25 g (110,6 mmol) 2-(4-Methylbenzyloxy)-benzaldehyd 20 worden met 11,9 ml (110,6 mmol) aceetzijnzuurmethylester in 66 ml isopropanol geroerd en aan een pas bereide oplossing van 0,64 ml piperidine en 0,38 ml ijsazijn in 5,5 ml isopropanol toegevoegd. Er wordt 1 uur bij 60°C en 4 uren bij 40°C geroerd, afgekoeld en geconcentreerd. Het indampresidu wordt in ether 25 opgelost en achtereenvolgens met ongeveer 100 ml 13ST zoutzuur, tweemaal met water, met een verzadigde oplossing van natrium-waterstofcarbonaat en -opnieuw tweemaal met water gewassen.
De etherfase wordt gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd.
Men verkrijgt 35>3 g (98,51 % van de theorie) van een donker 30 gele olie, die onzuiver verder wordt omgezet.
B) 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(4-methylbenzyloxy)-fenyl]-pyridine-3,5-dicarbonzuur-methyl-(2-cyaanethyl)-ester (verbin- · ding met formule 78)^35^3 g (108,35 mmol) a-Acetyl-2-(4-methyl-benzyl oxy)-kaneelzuurmethylester worden met 16,8 g (108,95 35 mmol) P-aminocrotonzuur-2-cyaanethylester in 160 ml ethanol 18 uren onder terugvloeikoeling gekookt. Er wordt geconcentreerd, het indampresidu wordt in ethylacetaat opgenomen en tweemaal met water geschud. De ethylacetaatfase wordt gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd. Het verkregen indampresidu kristal- 40 liseert bij roeren met methanol. Er wordt afgezogen en met 8202958 *- t - 37 - methanol gewassen. Men verkrijgt 20,2 g (40,53 % van de theorie) van een lichtgeel gekleurd produkt met een smpt. van 165°C onder ontleding.
C) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(4-methylbenzyloxy)-fenyl]-5 pyridine-3,5-dicarbonzuurmonomethylester (verbinding met formule 79)*17,5 S (38 mmol) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-r(4“ methylbenzyloxy)-fenyl]-pyridine-3,5-dicarbonzuur-methyl-(2-cyaanethyl)-ester worden in een oplossing van 4,6 g (115 mmol) natriumhydroxide in 115 ml water gesusp'endeerd en 57,5 ml 10 dimethoxyethaan worden toegevoegd. Men verkrijgt geleidelijk een doorzichtige oplossing. Er wordt 20 uren geroerd, 100 ml water worden toegevoegd en er wordt driemaal met methyleen-chloride geSxtraheerd. De waterige fase wordt onder roeren met geconcentreerd zoutzuur druppelsgewijze zuur gesteld, waarbij 15 bet zuur neerslaat. Er wordt afgezogen, met water gewassen en gedroogd. Men verkrijgt 12,2 g (78,9 % van de theorie) van een beige gekleurd vastprodukt met een smpt. vanaf 169°C, ontleding.
D) 20 3 S 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(4-methylbenzyloxy)-fenyl]- - pyridine-3,5-cLicarbonzuurmonomethylester worden in 30 ml di-ethyleenglykol gesuspendeerd en onder roeren op 170 tot 180°C verhit, waarbij onder gasontwikkeling een doorzichtige oplos-ding ontstaat. Er wordt ongeveer 5 minuten bij 180°C geroerd en 25 daarna afgekoeld. De viskeuze oplossing wordt onder sterk schudden in een ether/watermengsel opgelost, er wordt gesoheiden, de waterige fase wordt met ether geextraheerd en de verenigde etherfasen worden met 1N natronloog en tweemaal met water gewassen. Er wordt gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd. Set 30 verkregen siroopachtige residu wordt met isopropanol of acetonitril in een ijsbad gekristalliseerd en afgezogen. Er worden 1,6 g 1,4“dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(4-methylbenzyloxy)-fenyl]-pyridine-3-carbonzuurmethylester met een smpt. van 107°0 tot 109°C verkregen.
35 Analoog werden bereid:
Voorbeeld LXX
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-trifluormethylfenyl)-pyridine-3-earbonzuurethylester met een smpt. van 125 tot 128°C. Voorbeeld 1XXI
40 1,4-Mhydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridine-3-carbon- 8202958 4 t. ' - 38 - zuur isopropylester, gelsoleerd als oliejR^-waarde: 0,525; DC-Alurol, laagdikte: 0,2 mm, kiezelgel: 60 F 254» Merck; loopvloeistof: petroleumether/ethylacetaat in de volumeverhouding 2:1.
5 Voorbeeld LXXII
1.4- Dibydro-1,2-6-trimethyI-4-(2-chloorfenyl)-pyridine-
3-carbonzuurmethylester met een smeltpunt van 142 tot 144°C. Voorbeeld LXXIII
1.4- Dihydro-2,β-dimethyl-4-(3-chloorfenyl)-pyridine-10 3-carbonzuurmethylester met een smeltpunt van 129 tot 133°C.
Voorbeeld LXXIV
1.4- Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-methylfenyl)-pyridine-
3-carbonzuurmethylester met een smeltpunt van 127 tot 130°C. Voorbeeld LXXV
15 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-chloorfenyl)-pyridine- 3-carbonzuurmethylester met een smeltpunt 143-146°C.
Voorbeeld DXXVI
1.4- Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridine-3-carbonzuurmethylester met een smeltpunt van 110 tot 112°C.
20 Voorbeeld LXXVII
1.4- Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-fenylthiomethyloxyfenyl)-pyridine-3-carbonzuurmethylester als olie.
KMR-spektrum bij 250 MHz in CDCl^
Singulet bij 6* = 1,6 ppm (3H, 6-05^) 25 Singulet bij 6* = 2,38 ppm (31, 2-CH^)
Singulet bij 3,42 ppm (5H, C00CH*) 2 Duplets bij ζ = 4,^4 4>96 ppm (elk 1H voor 5Ξ en 4H)
Singulet bij f = 5,16 ppm (1H voor )
H
AD-Systeem bij = 5>5 tot 5>64 ppm (2H voor -O-CHg-S-) 30 Multiplet bij = 6,9 tot 7m65 ppm (9H, aromaten).
Voorbeeld ΡΧΧνίΙΙ 1.4- Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-benzyloxyfenyl)-pyridine-3-carbonzuurmethylester met een smeltpunt van 81 tot 83°C. Voorbeeld Τ,ΤΓΠΎ 35 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(4-chloorbenzyloxy)-fenyl]-pyridine-
3-carbonzuurmethylester met een smeltpunt van 90 tot 94°C. Voorbeeld LXXX
1.4- Dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(2-ehloorbenzyloxy)-fenyl]- 8202958 + χ· - 39 - pyridine-3-carbonzuurmethylester met een smeltpunt van 75 tot 77°C.
Vo orbeelA LXXXI
1.4- Dihydro-2, 6-dimethyl-4-[2-(2,6-dichloorbenzyloxy)-5 fenyl]-pyridine-3-carbonzuurmethylester met een smeltpunt van 125 tot 128°C.
Voorbeeld LXXXII
1.4- Dihydro-2,6-dimethyl-4- [2- ( 5 > 4-diciiloorfenyloxy)-fenyl]-pyridine-3-carbonzuurmethylester, gelsoleerd als schuim.
10 R^-waarde: 0,65, DC-gerede platen kiezelgel 60 3F 254» loopvloei-stof: chloroform/ethylacetaat in de volumeverhouding 5:1·
Voorbeeld ΙΧΙΣΙΙΙ 1.4- Dihydro-2,6-dimethyl-4- [2-(4-methylbenzyloxy)-naftyl ]-. pyridine-3-carbonzuurmethylester, gelsoleerd als schuim.
15 Ma s sa sp ektrum;
De belangrijkste pieken vindt men bij m/e = 415 (molpiek); m/e = 308; m/e = 248; m/e = 166.
Voorbeeld DXXXIV
1.4- Dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(4-methylbenzyloxy)-fenyl]-20 pyridine-3-carbonzuurisopropylester met een smeltpunt van 99°0.
Voorbeeld LXXXV
1.4- Dihydro-2,6-dimethyl-4- [2- ( 3-trif luormethylbenzylthio)-fenyl]-pyridine-3-carbonzuurmethylester, gelsoleerd als olie. ' 25 R^-waarde: 0,84» DC-Alurol^, laagdikte: 0,2 mm, kiezelgel 60 F 254» loopvloeistof: chloroform/ethylacetaat in de volumeverhouding 5:1.
Voorbeeld DXXXVI
1.4- Dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(4-methylb enzyloxy)-fenyl]-30 pyridine-3-carbonzuurisobutylester met een smeltpunt van 57°C.
Voorbeeld DXXXVII
1.4- Dihydro-2,6-dimethyl-4-naftyl-pyridine-3-carbonzuur-methylester, gelsoleerd als schuim.
35 Massaspektrum:
De belangrijkste massapieken zijn m/e = 293 (molpiek); m/e = 166 (M - naftyl).
Voorbeeld EmVEII
1.4- Dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(3-trifluormethylbenzyloxy)-40 fenyl]-pyridine-3-carbonzuurmethylester met een smeltpunt van 134°C.
8202958 1 1 - 40 -
Yoorbeeld 1Χ30ΓΓΧ 1.4- Ditiydro-2,6-dimethyl-4- [2- ( 4-me thylb enzyl oxy )-f enyl ]-pyridine-r3-carbonzuur-sec .butylester met een smelt punt vanaf 78°C.
5 Yoorbeeld X0 1.4- $ihydro-2,6-dimethyl-4-(3-benzyloxyfenyl)-pyridine-3-carbonzuurmethylester, gelsoleerd als olie.
R^-waarde; 0,69, DC-Alurol, laagdikte 0,2 mm, kiezelgel 60 G 254> Merck; loopvloeistofS chloroform/ethylacetaat in de volumever-10 houding 7*1·
Yoorbeeld XCI
1.4- liliydro-2,6-dime thy 1-4- [2-( 3-trif luormathylb enzyl oxy )-fenyl]-pyridine-3-carbonzuurisobutylester, gelsoleerd als olie. Massasnektrum: 15 De belangrijkste massapieken zijn: m/e = 459 (molpiek); m/e = 402 (M - CH2-CH^CH3 ) m/e = 208 (M - C^H^O). CH3
Yoorbeeld XCII
20 1,4-Dikydro-2,6-dimethyl-4-[2-(3-nitrobenzyloxy)-fenyl]-
Tipyridine-3-carbonzuurmethylester met een smeltpunt van 117 tot 118°C.
Yoorbeeld XOIII
1.4- Dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(3-nitrobenzyloxy)-fenyl]-25 pyridine-3-carbonzuureihylester met een smeltpunt vanaf 107 tot 109°C.
Yoorbeeld XCIY
1.4- Dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(4-fluorbenzyloxy)-fenyl]-pyridine-3-carbinzuurmethylester met een smeltpunt van 68 tot 70°C.
30 Yoorbeeld XOY
1.4- Mhydro-2,6-dimethyl-4- [2- ( 3-trifluormethylbenzyloxy)-fenyl]-pyridine-3-carbonzuur-sec.butylester, gelsoleerd als olie. Massasuektrum:
De belangrijkste massapieken zijn: 35 m/e = 459 (molpiek); m/e = 402 (M - 57).
Yoorbeeld XCYI
1.4- Dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(4-fluorbenzyloxy)-fenyl]-pyridine-3-carbonzuurethylester met een smeltpunt van 122 tot 125°C.
8202958 * ;f - 41 -
Voorbeeld XOVII
1.4- Bihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(3»5-dimethylbenzyloxy)-fenyl ]-pyridine-3-carbonzuurmethylester met een smeltpunt van 127 tot 129°0 (kristalliseert met 1 mol acetonitril).
5 Voorbeeld XCY1II
1.4- lihydr0-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridine-3-carbonzuurethylester met een smeltpunt van 107 tot 108°C.
Voorbeeld XOTX
1.4- Bihydro-2,6-dime thyl-4- [2-(3., 5-dimethylb enzyl oxy) -•]0 fenyl ]-pyridine-3-cartonzuur-n-butylester, geisoleerd als olie.
Massaspektrum:
De belangrijkste pieken liggen bij: m/e = 417 (M 1 2); m/e = 300 (M - 119) en m/e = 208.
Voorheeld 0 mwhpwmmm 4 *15 1,4-Bihydro-2,6-dime thyl-4- [2- ( 3-me thylb enzyl oxy) -f enyl ]- pyridine-3-carbonzuur-n-butylester met een smeltpunt van 104 tot 10 °C.
Voorbeeld 01 1.4- Bihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(3-methylbenzyloxy)-fenyl]-20 pyridine-3-carbonmethylester met een smeltpunt van 58 tot 62°C, kristalliseert met 1 mol acetonitril.
Voorbeeld CXI
1.4- Bihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(3-fluorb enzyloxy)-fenyl]-pyridine-3-carbonzuurmethylester met een smeltpunt van 109 tot 25 10 °C.
Voorbeeld CIII
1.4- Bihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(3-fluorbenzyloxy)-fenyl]-pyridine-3-oarbonzuur-n-butylester met een smeltpunt van 105 tot 106°C.
50 Voorbeeld CIV
1.4- Bihydro-2,6-dimethyl-4-(2-fenylpropylmercaptofenyl)-pyridine-3-carbonzuurmethylester, geisoleerd als olie.
R^-waarde: 0,46» DC-Alurol, laagdikte: 0,2 mm, kiezelgel 60 F 254 Merck, loopvloeistof: chloroform.
35 Voorbeeld CV
1.4- Bihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(3-methoxybenzyloxy)-fenyl]-pyridine-3-carbonzuurmethylester met een smeltpunt vanaf 53°C.
Voorbeeld CVI
40 1,4-Bihydro-2,6-dimethyl-4-(2-benzylthiofenyl)-pyridine- 8202958 * t - 42 - 3-carb onzuurme thyl ester.
Massaspektrum:
De belangrijkste pieken vindt men bij m/e = 365 (molpiek), m/e = 350 (M-15)> m/e = 306 (M-59)> 5 m/e = 274» m/e = 166.
Yoorbeeld CYII
1.4- Mhydro-2,6-dimethyl-4-[2-(3-methoxybenzyloxy)-fenyl ]-pyridine-3-carbonzuur-n-butylester met een smeltpunt van 144 tot 146°C.
10 Yoorbeeld CYIII
1.4- iBihydr o-2,6-dime thyl-4- (2-chloorf enyl)-5-fenyl-ureidopyridine-3-carbonzuurmethylester (verbinding met formule 80)· 9,65 g (30 mmol) 1,4-Sihydro-2,6-dimethyl-4”(2-chloorfenyl)- 3,5-diearbonzuur-monoethylester worden met 6,4 mol (30 mmol) 15 difenylfosforylazide en 4»2 ml (30 mmol) triethylamine 1 uur onder terugvloeikoeling verhit. Er wordt afgekoeld, 2,8 ml (30 mmol) aniline worden toegevoegd en er wordt 1 uur gekookt. Er wordt ge-concentreerd, het vaste indampresidu wordt in warme ethylacetaat opgelost, er wordt met 1N zoutzuur, water, 2N natronloog en twee-20 maal met water gewassen, gedroogd en geconcentreerd. Aan het vaste indampresidu worden 100 ml warme ethylacetaat i;oegevoegd, er wordt onder roeren afgekoeld, afgezogen en met ethylacetaat gewassen. Men verkrijgt 4,6 g 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-chloor-fenyl)-5-fenyl-ureidopyridine-3-carbonzuurmethylester met een 25 smeltpunt van 203 tot 205°C.
Analoog werden bereid:
Yoorbeeld OIX
1.4- Hihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(4-methylbenzyloxy)-fenyl]- 5-n-butylureidopyridine-3-carbonzuurmethylester met een smeltpunt 30 van 194 tot 196°C (verbinding met formule 81).
Yoorbeeld CX
1.4- D.ihydro-2,6-dime thyl-4-(2-chloorf enyl )-5- (N-morf olinyl)» carbonylaminopyridine-3-carbonzuurmethylester met een smeltpunt van 245 tot 249°C (verbinding met formule ,82).
35 Yoorbeeld CXI
1.4- Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-chloorfenyl)-5-(4-N-methyl-piperazinylcarbonylamino)-pyridine-3-carbonzuurmethylester met een smeltpunt van 231°C·(verbinding met formule 83).
Yoorbeeld 0ΧΙΙ 40 1,4-Bihydro-2,6-dimethyl-4-(2-benzyloxyfenyl)-pyridine- 8202958 -43- 3,5-dicarbonzuur-monomethylester (verbinding met formule 84)# 10,6 g (24 mmol) 1,4-Bihydro-2,6-dimethyl-4-(2-benzyloxyfenyl)-pyridine-3»5-diearbonzuurmethyl-(8-cyaanethyl)-ester worden in een oplossing van 2,88 g (72 mmol) natriumhydroxide in 72 ml 5 water gesuspendeerd en 45 ml dimethoxyethaan worden toegevoegd.
Er wordt 1 nacht geroerd, 100 ml water worden toegevoegd en er wordt driemaal met ether geextraheerd. be waterige fase wordt op een roterende verdamper kort inleidend gedestilleerd en ver-volgens onder roeren druppelsgewijze met geconcentreerd zoutzuur . 10 aangezuurd. Het neergeslagen produkt wordt afgezogen, met water gewassen en gedroogd. Men verkrijgt 6,2 g van een beige gekleurd produkt met een smeltpunt van 160°C onder ontleding.
Analoog aan voorbeeld CXII werden bereidi Yoorbeeld OXIII
15 1,4-®ihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(4-methylbenzyloxy)-fenyl]- pyridine-3»5-dicarbonzuur-monomethylester met een smeltpunt van 169°C onder ontleding.
YoorbaaLd OXIY
1.4- bihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(4-chloorbenzyl)-fenyl]-20 pyridine-3 »5-<iicarbonzuur-monomethylester met een smeltpunt van 156°C onder ontleding.
Yoorbeeld OXY
1.4- Dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(2-chloorbenzyloxy)-fenyl]-pyridine-3,5“dicarbonzuur-monomethylester met een smeltpunt van 25 155°C onder ontleding.
Yoorbeeld CXYI
1.4- ®ihydr0-2,6-dimethyl-4-(2-fenylmercaptomethoxyfenyl)-pyridine-3,5-dicarbonzuur-monoethylester met een smeltpunt van 95°C onder ontleding.
30 Yoorbeeld CXYII
1.4- 3)ihydro-2,6-dimethyl-4-(2-fenethyloxyfenyl)-pyridine-3»5-cl.icarbonzuur-monomethylester met een smeltpunt van 100 tot 103°C onder ontleding.
Yoorbeeld CXYIII
35 1,4-®ihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(2,6-dichloorbenzyloxy)- fenyl]-pyridine-3,5-dicarbonzuur-monomethylester met een smeltpunt van 198 tot 201°C onder ontleding.
Yoorbeeld CXIX-' 1.4- ©ihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(3»4-dichloorbenzyloxy)-40 fenyl]-pyridine-3»5-dicarbonzuur-monomethylester met een smelt- 8202958 * 'ί ».
- 44 - punt van 138 tot 140°C Onder ontleding.
Voorbeeld CXX
1.4- Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-propoxyfenyl)-pyridine-3, 5-dicarbonzuur-monomethylester met een smeltpunt van 175 tot 5 177°C onder ontleding.
Voorbeeld CXXI
1,4“Biliydro-2,6-dime thyl-4- (3-¾ enzyl oxyf enyl) -pyr idine- 3,5-cLicarbonzuur-monomethylester met een smeltpunt van 148°C onder ontleding.
10 Voorbeeld CXXII
1.4- Bihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(4-methylb enzyloxy)- naftyl]-pyridine-3»5-dicarbonzuur-monomethylester met een smeltpunt van 171 tot 179°C onder ontleding.
Voorbeeld CXXIII
15 1,4-Sihydro-2,6-dimethyl-4-naftyl-pyridine-3,5-di- carbonzuur-monomethylester met een smeltpunt van 175 tot 179°C onder ontleding.
Yoorbeeld CXXIY
1.4- hihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(4-me thylb enzyloxy)-fenyl]-20 pyridine-3 »5-cLicarbonzuur-monoisopropylester met een smeltpunt van 101°C onder ontleding.
Yoorbeeld CXXY
1.4- Hihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(3-trifluormethylbenzylthio)-fenyl]-pyridine-1,3-dicarbonzuur-monomethylester met een smeltpunt 25 van 90°C onder ontleding.
Yoorbeeld CXXYI
1.4- B-ihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(4-methylbenzyloxy)-fenyl]-pyridine-3,5-dicarbonzuur-monoisobutylester met een smeltpunt van 85°C onder ontleding.
30 Yoorbeeld OXXYII
1.4- Hihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(4-methylb enzyl oxy ) - fenyl]-pyridine-3»5-<iicarbonzuur-mono-sec.butylester met een smeltpunt van 133 tot 140°C onder ontleding.
Yoorbeeld COTIII
35 1,4-hihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(3-trifluormethylbenzyloxy)- fenyl]-pyridine-3»5-diearbonzuur-monomethylester met een smeltpunt van 182°C onder ontleding.
Voorbeeld ΠΓΓΓΧ': 1.4- Dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(3-trifluormethylb enzyloxy)-40 fenyl]-pyridine-3j5-diearbonzuur-monoisobutylester met een smeltpunt 8202958 * s - 45 - van 150 tot 153°C onder ontleding.
Yoorbeeld CXXX
1.4- Ilihydro-2,6-dimethyl-4- [2- ( 3-trifluorme thylb enzyl oxy ) -fenyl]-pyridine-3,5-dicarbonzuur-mono-sec.butylester met een 5 smeltpunt van 144°C onder ontleding.
Yoorbeeld OXXXI
1.4- 2ihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(3-nitrobenzyloxy)-fenyl]-pyridine-3,5-dicarbonzuur-monomethylester met een smelt punt van 167°C onder ontleding.
10 Yoorbeeld CXXXII
1.4- 3Uhydro-2,6-dimethyl-4-[2-(3-nitrobenzyloxy)-fenylj-pyridine-3,5-dicarbonzuur-monoethylester met een smeltpunt van 172°C onder ontleding.
Yoorbeeld CXXXIII
15 1,4-Dibydro-2,6-dimethyl-4-[2-(4-fluorbenzyloxy)-fenyl]- pyridine-3,5-dicarbonzuur-monoethylester met een smeltpimt van 154 tot 156°C onder ontleding.
Yoorbeeld CXXXIY
1.4- Bikydro-2,6-dimethyl-4-[2-(4-flnorbenzyloxy)-fenyl]-20 pyridine-3,5-dicarbonzuur-monomethylester met een smeltpunt van 181 tot 186°0 onder ontleding.
Yoorbeeld CXXXY
1.4- I!!ihydro-2,6-dimethyl-4-(2-fenylpropylmercaptofenyl)-pyridine-3»5-diearbonzuur-monomethylester met een smeltpunt vanaf 25 94°C onder ontleding.
Yoorbeeld CXXXYI
1.4- Dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(3,5-dimethylbenzyloxy)- fenyl]-pyridine-3,5-dicarbonzuur-monomethylester met een smeltpunt vanaf 98°C onder ontleding. '
30 Yoorbeeld OXXXYII
1.4- D.ihydro-2,6-dimethyl-4- [2-(3,5-dimethylbenzyloxy)-fenyl]-pyridine-3,5-dicarbonzuur-mono-n-butylester met een smeltpunt vanaf 85°C onder ontleding.
Yoorbeeld 0ΧΣΧΥΙΙΙ 35 1,4-33.ihydro-2,6-dimethyl-4- [ 3-me thy lb enzyl oxy) -f enyl ]- pyridine-3,5-dioarbonzuur-monomethylester met een smeltpunt van · ' 140 tot 145°C onder ontleding.
Yoorbeeld CXXXTX
1.4- flihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(3-methylb enzyloxy)-fenyl]-40 pyridine-3,5-dicarbonzuur-mono-n-butylester met een smeltpunt van 8202958 ί - 46 - 152 tot 159°C onder ontleding.
Yoorbeeld CXI, 1.4- Dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(3-fluorbenzyloxy)-fenyl]-pyridine-3,5-dicarbonzuur-monomethylester met een smeltpunt van 5 146 tot 149°C onder ontleding.
Yoorbeeld CXLI
1.4- Mhydro-2,'6-dimethyl-4-[2-(3-£lTn:benzyloxy)-fenyl]-pyridine-3>5-dicarbonzuur-mono-n-butylester met een smeltpunt van 141 tot 144°C onder on-Seding.
10 Yoorbeeld CXLII
1.4- ^ihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(3-methoxybenzyloxy)-fenyl]-pyridine-3>5-dicarbonzuur-monomethylester met een smeltpunt van 155 tot 160°C onder ontleding.
Yoorbeeld CXLIII
15 1,4-Sibydro-2 > 6-dimethyl-4- [2- (3-methoxybenzyloxy)- fenyl]-pyridine-3>5-dicarbonzuur-mono-n-butylester met een smeltpunt van 145 tot 149°C onder ontleding.
Yoorbeeld CXLIV
1- Ethyl-2-methyl-4-[2-(3-trifluormethylbenzylthio)-20 fenyl]-5-oxo-1,4» 5»7-tetrahydrofuro[3,4-b]pyridine-3-carbon- zuurethylester.
Yp.: 177 tot 1t9°C.
Yoorbeeld 0XI.Y
2- Methyl-4-[2-(3-trifluormethylbenzylthio)fenyl]-5-25 oxo-1»4> 5 > 7-tetrahydrofuro[3,4-b]pyridine-3-carbonzuur-2- methoxyethylester.
3Pp.s 124 tot 125°C.
Yoorbeeld CX1YI
2-Methyl-4-[2-(3-trifluormethylbenzylthio)fenyl]-5-30 oxo-1,4> 5 >7-tetrahydrofuro[3,4-b]pyridine-3-cahonzuur-butylester.
Pp.s 112 tot 120°C.
Yoorbeeld CXLYII
2-Methyl-4-[2-(3-trifluormethylbenzyloxy)fenyl]-5-oxo-1,4> 5»7-‘tetrahydrofuro [3,4-b ]pyridine-3-carbonzuurethylester.
35 Vp.t 180 tot 183°0.
Yoorbeeld CXLYIII
2-Methyl-4-[2-(3-nitrobenzylthio)fenyl]-5-oxo-1,4>5>7-tetrahydrofuro[3,4-b]pyridine-3-carbonzuurethylester.
Pp.j 164 tot 166°C.
8202958 * • J -c - 47 -
Voorbeeld rrrnfrr 2-Methyl-4-[2-(3-ni tr ob enzylthio)fenyl]-5-oxo-1,4»5»7-tetrahydrofuro[3,4-b]pyridine-3-carbonzuur-n-butyle ster.
Ip.: 137 tot 139°0.
5 Voorbeeld CL· 2-Methyl-4-[2-(3-methylbenzylsulfinyl)fenyl]-5-oxo-1> 4» 5 >7-tetrahydrofuro[3,4-¾]pyridine-3-carbonzuurethylester.
Ip.i 243-245 °C.
Voorbeeld GL1 10 4-[2-(Benzylthio)fenyl]-2-methyl-5-oxo-4> 5»6,7-tetra- hydro-1H-pyrrol0[3,4-b]pyridine-3-carbonzuurethylester.
Ip.: 243 tot 246°C.
Voorbeeld CLII
4-[2-(Benzylsulfonyl)fenyl]-2-methyl-5-oxo-1,4» 5»7-15 tetrahydrofuro[3,4-b]pyridine-3-carbonzuurethylester.
Ip.: 150 tot 152°C.
Voorbeeld CHIT
2-Methyl-4-[2-(3-trifluormethylbenzylthio)fenyl]-5-oxo-1,4,5 > 7-tetrahydrofuro [3»4-b ]-3-carbonzuurmethylester.
20 Ip.: 178 tot 181°C.
Voorbeeld OLIV
4-[2-(4-5ert.butylbenzylthio)fenyl]-2-methyl-5-oxo-1> 4> 5»7-tetrahydrofuro[3»4-b]pyridine-3-carbonzuurbutylester.
Ip.: 103°C. .
25 Voorbeeld OLV
2 ~Me thyl-4- [2-( 3-trif luormethylb enzyl) f enyl ]-5-oxo-1»4»5>7-tetrahydrofuro[3>4-b]pyridine-3-oarbonzuurethylester.
Ip*; 189°0 Voorbeeld CLVI
30 2-Methyl-4-[2-(3-methylbenzylthio)fenyl]-5-oxo-1,4>5»7- tetrahydrofuro[3,4-b]pyridine-3-carbonzuurethylester.
Ip.: 150 tot 155°C.
Voorbeeld OLVII
4-[2-(3-Ghloorbenzylthio)fenyl]-2-methyl-5-oxo-1,4> 5 > 7-35 tetrahydrofuro[3,4-b]pyridine-3-carbonzuurbutylester.
Ip.: 167 tot 170°C.
Voorbeeld OBVIII
4-[2-(4-Ethoxycarbonylbenzylthio)fenyl]-2-methyl-5-oxo-1,4» 5»7-tetrahydrofuro[3,4-b]pyridine-3-oarbonzuurethylester.
• 40 Ip.: 157 tot 160°0.
8202958 i k - 48 -
Voorbeeld GXDX ' 4-[2-(Benzylthio)fenyl]-2-propyl-5-oxo-1,4,5, 7-tetra-hydroftiro [3,4~"b ]pyridine-3-carbonzuurethylester.
Ip.: 167 tot 169°c.
5 Voorbeeld C1X
4-[2-(Chloorbenzylthio)fenyl]-2-methyl-5-oxo-1,4,5,7-tetrahydrofuro[3,4-¾]pyr idine-3-c arb onzuurethylester.
Ip.: 87 tot 89°C.
Voorbeeld CLXI
10 ' 4-[2-(Benzylthio)fenyl1-2-ethyl-5-oxo-1,4,5,7-tetra- hydrofuro[3,4-b ]pyridine-3-carbonzmirmethylester.
Ip.: 174 tot 176°C.
Voorbeeld CLXII
4-[2-(4-$ert.butylbenzylthio)fenyl]-2-methyl-5-oxo-15 1,4,5, 7-tetrahydrofuro[3,4-¾]pyridine-3-carbonzuurethylester.
Ip.i 127 tot 130°0.
Voorbeeld CLXIII
2-Methyl-4-[2-(3-methyrbenzylthio)fenyl]-5-oxo-1,4»5»7-tetrahydrofu.ro[3,4-¾]pyridine-3-carb onzuure thy1ester.
20 Ip,: 114 tot 116°C.
Voorbeeld 01XIV
4-[2-(4-5ert,butylbenzylthio)fenyl]-2-methyl-5-oxo- 1,4,5,7-tetrahydrofuro[3,4-¾]-pyridine-3-carbonzuurmethylester. Ip.: 112 tot 113°C.
25 Voorbeeld ClXy 2-Methyl-4-[2-(3-methylbenzylthio)fenyl]-5-oxo-1,4,5,7-tetrahydrofuro[3,4-¾]pyridine-3-carbonzuurmethylester.
Ip.: 166 tot 168°C.
Voorbeeld GIiXVI
30 4-[2-(3-Chloorbenzylthio)fenyl]-2-methyl-5-oxo-1,4»5,7- t etrahydrofur0[3,4-¾]pyridine-3-c arbonzuurme thylester.
Ip.: 209 tot 211°C.
Voorbeeld 0I,XVII
2-Methyl-4-[2-(4-methylbenzylthio)fenyl]-5-oxo-1,4» 5 > 7— 35 tetrahydrofuro[3,4-t]pyridine-3-carbonzuuroctylester.
1H-MR (CDCl.,): ζ= 0,9 (t, J=7 Hz, 3H), 1,0-1,5 (m, 12H), 2,3 en 2,35 (2s, je 3H), 3,75-4,1 (m, 2H), 4,1 rn 4,15 (2d, J=14 Hz, elk 1H(, 4,45 (s, 2H), 5,5 (s, 1H), 7,0-7,4 (m, 8H), 40 8,1 (s, M) ppm.
8202958
J· JL
- 49 -
Voorbeeld CLX7III
2-Methyl-4-[2-(4-methylbenzylthio)fenyl]-5-oxo-1,4j 5 > 7-tetrahydro [3»4-¾ ]pyridine-3-carb onzuurbutyl ester.
1¾).: 87 tot 89°C.
5 Voorbeeld CTKEDt; 4- [2-(Benzylthio)f enyl [|-2-methyl-5-oxo-1-propyl-1,4» 5»7-tetrahydrofuro[3»4-¾]pyridine-3-carbonzuurethylester.
Fp.: 132°C.
Voorbeeld CLXX
10 1-Allyl-4-[2-(benzylthio)fenyl]-2-methyl-5-oxo-1,4>5>7- tetrahydrofnro[3,4-¾]pyridine-3-carbonzuurethylester.
• Fp.: 115 tot 177°C.
Voorbeeld OLXXI
2-Methyl-4-[2-(4-methylbenzylthio)fenyl ]-5-oxo-1,4»5>7-15 tetrahydrofuro [3 > 4-¾ ]-pyridine-3-carbonzunr- ( 2-methoxy)-ethylester.
Fp.: 157 tot 139°C.
Voorbeeld C1XXII
2-Methyl-4-[2-(4-methylbenzyloxy)fenyl]-5-oxo-1,4»5»7-tetrahydrofnro[3,4-¾]pyridine-3-carbonzuurethylester, 20 Fp.: 208 tot 209°C.
Voorbeeld ΟΙΧΧΙΙΙ 4-[2-(Benzylthio)fenyl-1-ethyl-2-methyl-5-oxo-1,4» 5»7-tetrahydrofuro[3,4-¾]pyridine-3-earbonzuurethylester.
Fp.: 80 tot 82°C.
25 Voorbeeld CLXXIV
4-[2-(Benzylthio)fenyl]-1,2-dimethyl-5-oxo-1,4» 5 > 7-tetrahydrofnro [3,4-¾ ]pyridine-3-carbonzuurethylesters Fp.i 188-190°C.
Voorbeeld OLXXV
30 4-[3-(®enzylthio)fenyl]-2-methyl-5-oxo-1,4»5j7- tetrahydrofuro [3,4-¾ Jpyridine-3-carbonzuu.rethylester.
Fp.: 183 tot 185°C.
Voorbeeld OLxrVT
:· 4-[2-(4-ifethoxycarbonylbenzylthio)fenyl ]-2-methyl-5-oxo- 35 1>4»5>7-tetrahydrofuro[3»4^]pyridine-3-carbonzuurethylester.
Fp.: 102 tot 110°0.
Voorbeeld ΠΤ,ΤΥΥΤΤ 2-Methyl-4-[2-(1-fenylethylthio)fenyl]-5-oxo-1,4,5»7-t e trahydrofur 0[3,4-b]pyridine-3-c arb onzuurethylester.
40 Fp.: 93 tot 110°C (2:3-diastereomerenmengsel).
8202958 -50- I 1.
Voorbeeld CLXXVIII
2-Methyl-4-[2-(2-methylb enzylthio)fenyl]-5-oxo-1,4,5,7-t etrahydrofuro [3»4-b ]pyridine-3-carbonzuurethylest er.
Fp.! 217 tot 219°C.
5 Voorbeeld CMXiX
2-Me thyl-5-oxo-4-[3-fenylpropylsulfinyl)fenyl]- 1.4.5.7- tetrahydrofuro[3,4-b]pyridine-3-carbonzuurethylester. Fp.s 185 tot 186°C.
Voorbeeld CLXXX
10 2-Me thyl-4-[2-(4-nitrob enzylthi o ) fenyl]-5-oxo-1,4,5,7- tetrahydrofuro[3,4-b]pyridine-3-carb onzuure thylester.
Fp.s 168 tot 170°C.
Voorbeeld CLXXXI
4-[2-(Methoxycarbonyl)fenyl]-2-methyl-5-oxo-1,4,5,7-15 tetrahydrofuro[3,4-b]pyridine-3-carbonzuurethylester.
Fp.j 240 tot 249°C.
Voorbeeld ΟΙΧΧΧΙΙ 4-[2-(Butylthio)fenyl]-2-methyl-5-oxo-1,4,5,7-tetrahydrofuro [3,4-¾]pyrldine-3-carbonzuurethylester.
20 Fp.! 163 tot 167°0.
Voorbeeld CLXXXIII
4-[2-(2,5-Dichloorbenzylthio)fenyl]-2-methyl-5-oxo- 1.4.5.7- tetrahydrofuro[3,4-¾]pyridine-3-carbonzuurethylester. Fp.! 244 tot 250°C.
‘ 25 Voorbeeld C1XXXIV
4- [2-(4-Methoxybenzylthio)fenyl]-2-methyl-5-oxo-1,4,5,7-tetrahydrofuro[3,4-¾]pyridine-3-earbonzuurethylester.
Fp.! 83 tot 85°C.
Voorbeeld CLIXXV
30 4-[2-(4“Chloorbenzylthio)fenyl]-2-methyl-5-oxo-1,4,5,7- tetrahydrofuro[3,4-b]pyridine-3-carbonzuurethylester.
Fp.! 97 tot 99°C.
Voorbeeld CIXXXVI
2-Methyl-4-[2-(l-methylethylthio)fenyl]-5-oxo-1,4,5,7-35 tetrahydrofuro [3,4-¾ ]pyridine-3-carfonzuurethylester.
Fp.j 193 tot 194°C.
Voorbeeld CLSCXVII
2-Methyl-5-oxo-4-[2-(3-fenylpropylthio)fenyl]-1,4,5,7-tetrahydro[3,4-¾]pyridine-3-carb onzuurethylester.
40 Fp.! 179 tot 180°C.
8202958
> X
- 51 -
Voorbeeld 0LXXX7III .....
2-Methyl-5-oxo-4-[2-(tet r alien-2-y1-methylthio)fenyl]-1* 4» 5»7-tetrahydrofuro[3,4-¾]pyridine-3-carbonzuure thylester.
Pp.i 102 tot 104°C.
5 Voorbeeld CLXXXIX
4-(2,3-Dimethylfenyl)-2-methyl-5-oxo-1, 4 > 5 > 7-tetrahydrofuro [3»4-¾ jpyridine-3-carb onzuur ethylester.
Fp.: 225 tot 227°C.
Voorbeeld CXO
10 2-Methyl-5-oxo-[2-(2-[fenylcarbonyloxy[ethylthio)-fenyl]- 1»4> 5» 7-tetrahydrofuro[3,4-¾]pyridine-3-c arb onzuure thylester.
Fp.i 190 tot 196°C.
Voorbeeld CXOI
2-Methyl-4-[2-(1-naftylmethylthio)fenyl]-5-oxo-1,4j 5 > 7-15 tetrahydrofuro[3,4-¾]pyridine-3-carbonzuurethylester.
Fp.i 93 tot 100°C. ·
Voorheeld OXGII
4-[2-(Benzylsulfinylthio)fenyl]-2-methyl-5-oxo-1,4»5»7- te trahydrofuro [3,4-¾ ]pyridine-3-carbonzuurethylester 20 Fp.s 250°C.
Voorbeeld CXCIII
4-[2-(3 j4-Diohloorbenzylthio)fenyl]-2-methyl-5-oxo-1, 4»5 > 7-tetrahydrofuro[3,4-b]pyridine-3-carbonzuurethylester.
Fp.: 90 tot 95°C.
25 Voorbeeld OXOIV
4-[3-Benzyloxyfenyl]-2-methyl-5-oxo-1,4>5»7-tetrahydrofuro [5,4-¾ ]pyridine-3-carbonzuurethylester.
Fp.: 103 tot 104°C.
Voorbeeld CXOV
30 4-[2-(2-Hydroxyethylthio)fenyl]-2-methyl-5-oxo-1,4» 5 > 7- tetrahydrofuro[3,4-¾]pyridine-3-carbonzuurethylester.
Fp.i 130 tot 134°0.
Voorbeeld CXCVI
4-(2-Benzylfenyl)-2-methyl-5-oxo-1,4»5»7-tetrahydro-35 furo[3,4-b]pyridine-3-carbonzuurethylester.
Fp.: 239 tot 240°C.
Voorbeeld CXCVII ‘ 4-(2-Ethylthio)fenyl-2-methyl-5-oxo-1,4»5»7-tetrahydrofuro [3,4-b]pyridine-3-carbonzuurethylester.
40 Fp.i 235 tot 236°C.
8202958 f 1- - 52 -
Voorbeeld 0X07111.
2-Me thy1-4-[2-(me thy1thi o)f eny 1]-5-oxo-1,4,5,7-tetrahydrofuro [3,4-¾ ]pyridine-3-earbonzuurethylester.
Fp.: 233 tot 234°C.
5 Voorbeeld CIO
2-Methyl-4-[2-(2-fenylethylthio)fenyl]-5-oxo-1,4,5»7-tetrahydrofuro[3,4-¾]pyridine-3-carbonzuurethylester.
3¾.i 184 tot 185°C.
Voorbeeld CO
10 2-Methyl-4-[2-methyrbenzylthio)fenylJ-5-oxo-1,4>5,7- tetrahydrofuro[3>4-b]pyridine-3-carbonzuurethylester.
Fp.: 132 tot 134°C.
Voorbeeld COI
4-(2-Benzyloxyfenyl)-2-methyl-5-oxo-1,4>5>7-tetra-15 hydrofuro[3 , 4-b]pyridine-3-carbonzuurmethylester*
Fp.: 245 tot 246°o:
Voorbeeld CPU
4-(2-Ethylfenyl)-2-methyl-5-oxo-1,4,5,7-tetrahydrofuro-[3,4-b ]pyridine-3-carbonzuurethylester.
20 Fp.: 197 tot 200°C.
Vocrbeeld 00ΙΙΙ 4-(2-Benzylthiofenyl)-2-methyl-5-oxo-1,4,5,7-tetra-hydrofuro[3,4-b]pyridine-3-carbonzuurodylester.
Fp.: 212°C.
25 Voorbeeld CCIV ·
4-(2-Benzylthiofenyl)-2-methyl-5-oxo-1,4>5j7-tetra-hydrofuro[3,4-b]pyridine-3-carbonzuurbutylester (amorfe stof). Voorbeeld CCV
4-(2-Benzyloxyfenyl)-2-methyl-5-oxo-1,4,5» 7-tetra-30 hydrofuro[3,4-b]pyridlne-3-carbonzuurethylester.
Fp.: 177°0.
Voorbeeld CCVI
4-(2-Benzykthiofenyl)-2-methyl-5-oxo-1,4,5,7-tetra-hydrofuro[3,4-b]pyridine-3-carbonzuurmethylester.
35 3Pp.s 215°C.
Voorbeeld CCVIl 2-Methyl-5-oxo-4-(2-trifluormethylfenyl)-1,4,5,7-tetrahydrofuro[3,4-b]pyridine-3-carbonzuurethylester.
Fp.: 228 tot 230°C.
40 8202958 Λ Λ - 53 -
Voorbeeld CCVIII
4-(2-Senzylthiofenyl)-2-methyk-5-oxo-1,4»5>7-tetra-hydrofuro[3,4-bjpyridine-3-carbonzuurisopropylester.
Fp.: 158 tot 161°C.
5 Voorbeeld CCIX
2-Methyl-5-oxo~4-(2-fenylfenyl)-1,4» 5»7-tetrahydrofuro-[3,4-¾jpyridine-3-carbonzuurethylester.
Fp.: 217 tot 220°C.
Voorbeeld OCX
10 2-Methyl-4-(2-methylfenyl)-5-oxo-1,4» 5 >7-tetrahydrofuro- [3,4-¾ jpyridine-3-carbonzuurisopropylester.
Fp.·: 208°C.
Voorbeeld CCXI
2-ifethyl-4-(2-methylfeny4)-5-oxo-1,4»5>7-tetrahydrofuro-15 [314-¾]pyridine-3-carbonzuurbutylester.
1¾).¾ 167 tot 176°C.
Voorbeeld CCXII
2- Me thyl-4-(2-methylfenyl)-5-oxo-1,4»5 >7-tetrahydrof uro-[3,4-bjpyridine-3-carbonzuurallylester.
20 Fp.: 170 tot 175°C.
Voorbeeld COXIII
3- Acetyl-4-(2-benzylthiofenyl)-2-methyl-5-oxo-1,4>5>7-tetrahydrofu.ro [3 > 4-¾ jpyridine.
3Pp.: 212°C.
25 Voorbeeld CCXIV
2- Methyl-5-oxo-4-(2-trifluormethylfenyl)-1,4» 5»7-tetrahydrofuro[3»4-¾jpyri dine-3-e arb onzurmethylester.
Fp.: 229 tot 233°0.
Voorbeeld OOXV
30 2-Methyl-5-oxo-4-(2-methylfenyl)-1>4»5>7-tetrahydrofuro- [3,4-¾jpyridine-3-carbonzuurmethylester.
Fp.: 196 tot 201°C.
Voorbeeld CCXVI
4- (3-Ghloorfenyl)-1,2-dimethyl-5-oxo-1,4,5,7-tetra-35 hydrofuro[5,4-¾ jpyridine-3-carb onzuur-2-methoxyethylester.
. Fp.: 128 tot 133°C.
Voorbeeld COXVII
3- Acetyl-2-methyl-5-oxo-4-[2-trifluormethylfenyfcj-tetrahydrofuro[3 > 4-¾ jpyridine.
40 Fp.: 212 tot 213°C.
8202958 - 54 -
Yoorbeeld 0CX7III
2-Methoxymethyl-5-oxo-4-(2-trifluormethylfenyl)-1,4» 5»7-tetrahydrofuro[3,4-¾]pyridine-3-carbonzuurethylester.
Fp.: 218 tot 219°C.
5 Yoorbeeld OGXIX
4-(3-Shloorfenyl)-1,2-dimethyl-5-oxo-1,4,5,7-tetra-hydrofuro [3 >4-pyridine-3-carbonz'uurethylester.
Fp.: 188 tot 190°C.
Yoorbeeld CCXX
10 4-(3-Ciiloorfenyl)-2-methyl-5-oxo-1,4>5»7-tetrahydrofuro- [3,4-¾]pyridine-3-carb onzuurbutylester.
Fp.: 142 tot 144°C.
Yoorbeeld OCXXI
4-(3-Ghloorfenyl)-2-methyl-5-oxo-1,4,5,7-tetrahydro-15 furo[3,4-¾]pyridine-3-carbonzuurallylester.
Fp.: 164-167°C.
Yoorbeeld CCXXII
2-Methyl-5-oxo-4-(2-trifluormethylfenyl)-1,4»5»7-t etrahydrof ur 0 [3,4-¾ ]pyridine-3-carbonzuur-82-pyridyl )-me.thylester. 20 Fp.: 209 tot 210°C.
Yoorbeeld OCXXIII
2-Methyl-5-oxo-1-propyl-4-(2-trifluormethylfenyl)-1,4»5»7-tetrahydrofuro [3 > 4-¾ ]pyridine-3-carbonzuurethylester.
Fp-β 106 tot 107°C.
25 Yoorbeeld COXXIY
2-Methyl-5-oxo-4-(2-trifluormethylfenyl)-1,4j5>7- tetrahydrofuro[3,4-¾]pyridine-3-c arb onzuurb enzylester.
Fp.8 218 tot 219°C.
Yoorbeeld CCXXY
30 4-(3-0hloorfenyl)-2-methyl-5-oxo-1,4» 5> 7-tetrahydro- furo[3,4-¾]pyridine-3-carbonzunrhexylester.
Fp.: i30 tot 133°C.
Yoorbeeld CCXXYI
1- Ethyl-2-methyl-5-oxo-4-(2-trifluormethylfenyl)- 35 1> 4» 5,7-tetrahydrofnro[3,4-¾]pyridine-3-c arbonzuurethylester.
Fp.: 157 tot 160°C.
Yoorbeeld COXXYII
2- Methyl-5-oxo-4-(2-trifInormethylfenyl)-1,4>5»7- tetrahydrofuro[3 > 4-¾]pyridine-3-carbonzuuroctylester.
40 Fp.: 119 tot 120°C.
8202958
> J
- 55 -
Yoorbeeld 00ΧΧΥΙΙΙ 4- (2,3~$ichloorfenyl)-2-methyl-5-oxo-1,4,5»7-tetrahydro-furo[3,4-¾]pyridine-3-carbonzuurethylester.
tfp.i 249 tot 251°C.
5 Yoorbeeld CCXXIX
2-Methyl-5-oxo-4-(3-py^idyl)-1,4 > 5 > 7-tetrahydrofuro-[3,4-¾]pyridine-3-carbonzuurethylester.
Fpi; 192 tot 194°C.
Yoorbeeld 0ΠΧΧΧ 10 2-fiethyl-5-oxo-4-(2-trifluonnethoxyfenyl)-1,4,5»7- tetrahydrofuro [3,4-¾ ]pyridine-3-carbonzuurethylester.
Fp.: 174 tot 176°C.
Yoorbeeld OCXXXI
2-Methyl-4-(2-naf tyl )-5-oxo-1,4» 5»7-tetrahydroftiro 15 [3,4-¾]pyridine-3-carbonzuurethylester.
Fp.i >270°C.
Yoorbeeld CCXXXII
5- Oxo-4- ( 2-trifluorme thylf enyl )-1,2,7-trimethyl-1,4>5»7-t e trahydr 0 fur0[3,4-¾]pyridine-3-carbonzuurethylester.
20 Fp.s 171 tot 172°C.
Yoorbeeld CCXXXIII
2-3ffiethyl-5-oxo-4-(3-trifruo3nuethyl£enyl)-1 ,4>5j7-tetrahydrofuro [3,4-¾ jpyridine-3-earbonzuurethylester.
Fp.s 180 tot 182°C.
25 Yoorbeeld OCXXXIY
2-iBthyl-5-oxo-4- (2-trif luosmethylf enyl )-1,4» 5,7-tetrahydrofuro[3,4-¾]pyridine-3-carbonzuurethylester.
Fp.: 237 tot 239°C.
Yoorbeeld OOXXXY
30 2-iMethyl-5-oxo-4-(2-trifluomethylfenyl)-1,4»5>7- tetrahydrofuro[3,4-¾ jpyridine-3-oarbonzuurallylester,
Fp.: 190 tot 192°C.
Yoorbeeld CCXXXYI
1,2-3Dimethyl-5-oxo-4-(2-trifluo3xnethylf enyl )-1,4» 5»7-35 tetsdaydrofuro[3,4-¾]pynidine-3-carbonzuurethylester.
Fp.: 196 tot 197°C.
Yoorbeeld OGXXXVII
4- [ ^-Fluor-^-chlo or )f enyl ]-2-methyl-5-oxo-1,4» 5»7-tetrahydrofuro[3,4-¾]pyridine-3-c arb onzu-arme thy1ester.
40 Fp.s 220-tot 223°C.
8202958 t 1 - 56 -
Yoorbeeld 00XXXVIII
4-[2-(Gyclohexylme thyl thio)fenyl]-2-methyl-5-oxo-1,4»5»7-tetrahydrofuro[3,4-¾]pyridine-3-carbonzuurbutylester,
Fp.: 123 tot 128°C.
5 Yoorbeeld CCXXXIX
4-[2-(Gyclohexylmethylthio)fenyl]-2-methyl-5-oxo-1,4>5>7-tetrahydrofuro[3,4-¾]pyridine-3-carbonzuurethylester.
Fp.: 77 tot 82°C.
Yoorbeeld GGXL
10 2-Methyl-5-oxo-4-(2-trifkprmethylfenyl)-1,4,5,7- t etrahydrofuro [3,4-¾ ]pyridine-3-carbonzuurhexyles ter.
Fp.: 164 tot 165°C.
Yoorbeeld CCXII
2-Methyl-5-oxo-4~(2-fenylthiofenyl)-1,4»5»7-tetra-15 hydrofuro[3,4-¾]pyridine-3-carbonzuurethylester.
Fp.: 191 tot 192°C.
Yoorbeeld CCXLII
4-(2-Ghloorfenyl)-2-methyl-5-oxo-1,4,5 >7-tetrahydrofuro-[3,4-¾]pyridine-3-carbonzuurallylester.
20 Fp.! 206°C.
Yoorbeeld 00X1,111
Analoog aan de werkwijze volgens voorbeeld XXXV worden de volgende verbindingen door hydrogenering met lithium-aluminium-hydride uit de overeenkomstige diesters verkregen.
25 1,4-DihycL:ro-2,3 > 6-trimethyl-4-(2-chloorf enyl )-pyridine- 5-earbonzuurethylester met een smeltpunt van 112°C.
Yoorbeeld OCXLIY
1.4- Eihydro-2,3,6-trimethyl-4-(4-chloorfenyl)-pyridine- 5-carbonzuurmethylester met een smeltpunt van 94°C.
30 Yoorbeeld COXIY
1.4- Dihydro-2,3 > 6-trimethyl-4-(2-methylfenyl)-pyridine-
5-carbonzuurmethylester met een smeltpunt van 147 tot 153°C. Yoorbeeld CCXLYI
1.4- Dihydr0-2,3,6-trimethyl-4-[2-(4-methylb enzylthi0)- 35 fenyl]-pyridine-5-carbonzuurmethylester met een smeltpunt van 109 tot 111°C.
Yoorbeeld OCXIYII
1.4- Mhydro-2»3»6-trimethyl-4-(2-trifluormethylf enyl)-pyridine-5-carbonzuurmethylester met een smeltpunt van 145 tot 40 149°C.
8202958 - 57 -
Yoorbeeld COXLVIII
1.4- Mhydro-2,3,6-trimethyl-4-(4-niethyl£enyl)--pyridine- 5-carbonzuurmethy1ester met een smeltpunt van 146 tot 150°C. Voorbeeia COIL· 5 1,4-Sihydro-2,3,5-trimethyl-4-(3-thienyl)-pyridine-5- carbonzuurmethylester met een smeltpunt van 150 tot 158°C.
Yoorbeeld CCL
1.4- Bihydro-2,3,6-trimethyl-4-(2-benzyloxyfenyl)-pyridine-5-carbonzuurmethy1ester, geisoleerd als kleurloze 10 hars.
Massaspektrum: De belangrijkste pieken vindt men bijs m/e = 363, 348, 304, 272, 180.
Yoorbeeld CClI
1.4- Kihydro-2,3,6-trimethyl-4-[2-(4-ckloorbenzyloxy)- 15 £enyl]-pyridine-5-carbinzuurmethylester, geisoleerd als kleurloze hars.
Massaspektrum: m/e = 396 (180).
Yoorbeeld CCLII
1.4- D'ihydro-2,3,6-trimethyl-4- [2-(2,6-dichloorbenzyl-
20 oxy)-fenyl]-pyridine-5-carbonzuurmethylester, geisoleerd als olie. Yoorbeeld OCLIII
1.4- Bikydro-2,3,6-trimethyl-4-[2-(4-methylbenzyloxy)-fenylJ-pyridine-S-carbonzuurmethylester, geisoleerd als olie. Yoorbeeld CCLIY
25 1,4-Mhydro-2,3,6-trimethyl-4- (2-fenethyloxyfenyl) - pyridine-5-carbonzuurmethylester, geisoleerd als gele olie.
Yoorbeeld OCLY
1.4- $ibydro-2,3,6-trimethyl-4-(2-fenylmercaptomethoxyfenyl)-pyridine-5-carbonzuurmethylester, geisoleerd als gele olie.
30 Massaspektrum: m/e = 395 (180).
Yoorbeeld CC1YI
1.4- Bihydro-2,3,6-trimethyl-4-[3-(4-methylb enzyloxy)-
fenyl]-pyridine-5-carbonzuurmethylester, geisoleerd als gele olie. Yoorbeeld CCLYII
35 (Yerbinding met formale 85).
Analoog aan voorbeeld XVIII verkrijgt men nit 0,1 mol 2-amino-1-nitro-1-propeen en 0,1 mol 2-ehloor-1-fenylbuteen-1-on-3 door verhitting in kokende ethanol het 3-chloor-1,4-dihydro- 2,, 6-dimethyl-5-nitro-4-fenylpyridine met een smeltpunt- van 192°C 40 (isopropanol). Opbrengst: 28 % van de theorie.
8202958 i ' * - 58 -
Voorbeeld CCIVIII
(Verbinding met formule 86).
Analoog aan voorbeeld XVIII worden 0,1 mol 1-amino-1-nitro-1-propeen en 0,1 mol 2-chloor-1-(3-hitrofenyl)-buteen-1-on-3 5 in kokende ethanol verhit. Men verkrijgt 3-chloor-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-5-nitro-4-(3-nitrofenyl)-pyridine met een smeltpunt van 198°C (ontleding).
Opbrengst:
Voorbeeld CCIIX
10 (Verbinding met formule 87).
Analoog aan voorbeeld XYIII worden 0,1 mol aminocrotonzuur-methylester en 2-chloor-1-fenylbuteen-1-on-3 in kokende ethanol verhit. Men verkrijgt 3-chloor-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-fenyl-pyridine-5-carbinzuurmethylester met een smeltpnnt van 147°C.
15 Opbrengstg'23 % van de theorie.
Yoorbeeld COLX
(Yerbinding met formule 88).
Analoog aan voorbeeld XYIII werd door omzetting van 2-nitro- 1- (2-trifluormethylfenyl)-buteen-1-on-3 en amidinoazijnzuurethyl- ' 20 ester in ethanol 2-amino-1,4-dihydro-6-methyl-5-nitr0-4-(2-tri- fluormethylfenyl)-pyridine-5-carbonzuurester met een smeltpunt van 210°C (isopropanol) verkregen.
Opbrengst 32 % van de theorie.
Voorbeeld COIXI
25 4-(2-Benzylthiofenyl)-3-cyaan-1,4-dihydro-2,6-dimethyl- ’ pyridine-5-carbonzuurmethylester (verbinding met formule 89).
Ben oplossing van 22,7 S (89 mmol) 2-(2-benzylthiobenzy-lideen)-aceetazi;jnzuurmethylester en 5>7 8 (89 mmol) β-amino-crotonzuurnitril in 80 ml methanol werd 2 uren onder stikstof 30 tot koken verhit. Vervolgens werd het oplosmiddel onder vacuum geooncentreerd en werd het olieachtige residu dooi samenwrijven met weinig ether tot kristallisatie gebraoht. Het onzuivere produkt werd afgezogen en uit methanol herkristalliseerd.
Smeltpunt: 183-185°C 35 Opbrengst: 15,7 8 (58%).
Yoorbeeld CCIXII
(Yerbinding met formule 90).
Analoog aan voorbeeld CCLXI werd door omzetting van 2- (2-(3-chlo orb enzylthi o)-b enzylide en)-aceetazijnzuurme thylester 40 en β-aminocrotonzuurnitril in methanol de 4-(2-(3-ehloorbenzyl- 8202958 » Γ - 59 - thio)-fenyl )-3-cyaan-1,4-<lihydro-2, β-dime thylpyridine-5-carbonzuurmethylester met een smelt punt van 155°C (methanol) verkregen.
Opbrengst: 51 % van de theorie 5 Voorbeeld CCLXIII
(Verbinding met formule 91 )·
Analoog aan voorbeeld CCLXI werd door omzetting van 2-(2-benzylthiobenzylideen)-aceetazijnzuurethylester en β-aminocrotonzuurnitril in ethanol de 4-(2-benzylthiofenyl)-3-10 cyaan-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-5-carbonzuurethylester met een smeltpunt van 127°C verkregen.
Opbrengst: 49 % van de theorie.
Voorbeeld COLXIV
(Verbinding met formule 92). .
15 Analoog aan voorbeeld CCLXI werd door omzetting van 2-(2-benzylthiobenzylideen)-aceetazijnzuur-n-propylester en β-aminocrotonzuurnitril in ethanol de 4-(2-benzylthiofenyl)-3-cyaan-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-5-earbonzuur-n-propylester met een sm&tpunt van 101°C verkregen.
20 Opbrengst: 45 % van de theorie.
Voorbeeld CCLXV
(Verbinding met formule 93)·
Analoog aan voorbeeld CCLXI werd door omzetting van 2-(2-benzylthiobenzylideen)-aceetazijnzuurisopropylester en 25 β-aminocrotonzuurnitril in ethanol de 4-(2-benzylthiofenyl)-3-eyaan-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-5-carbonzuurisopropylester . met een smeltpunt van 152°C verkregen.
Opbrengst: 61 % van de theorie.
8202958

Claims (22)

1. Toepassing van 1,4-dihydropyridinen met de algemene formule 1, waarin n 0, 1 of 2 voorstelt, •j 5. a) waterstof, een rechte, vertakte, cyclische, verzadigde of onverzadigde alifatische koolwaterstofrest voorstelt, die eventueel 1 tot 3 dezelfde of verschillende heteroketen-bestanddelen nit de groep 0, CO, S0m (m = 0, 1 of 2), =N-, HR1 2 of 81111¾111 bevat en waarbij deze koolwaterstofrest 10 eventueel gesubstitueerd i.s met halogeen, NOg, CN, N^, hydroxy, aryl of heteroaryl of b) een aryl- of heteroarylrest voorstelt, waarbij deze resten eventueel 1 tot 5 dezelfde of verschillende substituenten 't uit de groep aryl, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkeenoxy, 15 alkynoxy, aralkyl, acyl, alkyleen, dioxyalkyleen, halogeen, tv v vt τ OF,, OOF,, SCI1,, N0?, NO, CN, N,, COR , C00Rv, OR , NR·1· S YllP win5 c ' of NR R dragen, waarbij de alkyl-, alkoxy- en aryl- resten van de hiervoor gehoemde substituenten op hun beurt V VII VTII weer met halogeen, C00R of NR R gesubstitueerd kun-20 nen zijn of c) de rest NR^^R"^ voorstelt, T TT en waarbij de onder a), b) en c) genoemde resten R, R , III IV V VI VII VIII R , R , R , R , R en R de hiema aangegeven bete- kenis hebben, 2 1 25. a) ύέη van de onder R aangegeven substituenten voorstelt, even·* wel daarmee niet ifentiek mag zijn of b) de resten £ NHR1 of Ν=0^"Ε voorstelt, \r1X I IX X waarbij R , R en R de hierna aangegeven betekenis bezitten, 8202958 2 30 of de substituenten R en R tezamen een verzadigde of onverzadigde 5- tot 8-ring vormen, die eventueel 1, 2 of 3 dezelfde of verschillende ringbestanddelen uit de groep 0, S, NR1 of CO bevat en die eventueel 1 tot 3 dezelfde of verschillende substituenten lit de groep halogeen, hydroxy, alkyl, alkoxy, aryl of 35 aralkyl bevat, 3 2 R^ έέη van de onder R aangegeven substituenten voorstelt, en daaraan gelijk is of daarvan verschilt, waarbij slechts έέη 2 3 van de beide substituenten R of R^ telkens alkoxy, alkylthio * Λ - 61 - of HHRZ voorstelt, R4 a) waterstof, ROg, NO, OR, SOmRXI (m = 0, 1 of 2, halogeen, W^R7111 W^H ΤΓΓΤΤ W^HX - ___0RXI1 R v VTT » pVIII , R y-p of P tttt XRYI1 \C0-R^\TT ^0RYI n\0RZI11 \^vii u T VTT VTTT YT XIII voorstelt, waarbij R^R , Rv , RA en S de hierna 5 aangegeven betekenis hebben, of b) een vertakte of niet vertakte, eyclisehe, verzadigde of onver-zadigde alifatische koolwaterstofrest voorstelt, die eventu-eel gesubstitueerd is met halogeen, OH, CR, alkoxy, alkyl thio, aryloxy, C00RY of 10 Nr711 γ VII VIII waarbij R , R en R de hierna aangegeven betekenis hebben, of c) een aromatische koolwaterstofrest of een verzadigde of onver-zadigde heterocyclische 5- tot 7-Ting met 1 tot 4 dezelfde of 15 verschillende heterobestanddelen nit de groep-0, S, ~R=, RRZ voorstelt, waarbij deze heteroring hetzij via een koolstof-atoom hetzij via een stikstofatoom met de dihydropyridinering verknoopt is, en waarbij de aromatische koolwaterstofrest en de heteroringen eventneel 1 tot 3 dezelfde of verschillende 20 substitnenten nit de groep halogeen, OH, CR, CP^, OCP^, SCP^, ROg, alkyl, alkoxy, ^RYI11 aryl en Rr^ dragen, of xXs \ ” 8 τ d; de rest C-Y-R voorstelt, waarbij X znnrstof, zwavel of HR voorstelt en Y een enkelvondige binding, 0, S of RR^ voor-8 1 25 voorstelt en R de voor R aangegeven betekenis heeft en ge- 8202958 [ t - 62 - zadigde 5- tot 8-ring vormen, die eventueel 1, 2 of 3 de-zelfde of verschillende - ringbestanddelen nit de groep 0, CO, CS, 0=11111, =1-, NR1, S0m (m = 0, 1 of 2) of SiR11 Rmbevat en die eventueel gesubstitueerd is met halogeen, hydroxy, 5 alkoxy, aryl -YIII aralkyl, N^ _ of met een reachte of vertakte alkyleen-XRV11 keten met 3 tot 8 koolstofatomen gedisubstitueerd is, waarbij deze gemeenschappelijke ring van R en R^ ook direkt 1 2 met de gemeenschappelijke ring van R en R geanneHeerd kan 10 zijn, waarbij de resten R1, R11, R111, R711, RVI11 de hiema aangegeven betekenis hebben, R^ de voor R^ aangegeven betekenis bezit en gelijk is aan R^ of daarvan verschild, of 5 3' R en R geme en s chapp elijk een ring vormen, die gelijk is aan 15 de door R^ en R^ gevormde ring of daarvan verschilt, R waterstof, alkyl of halogeenalkyl voorstelt en γ R a) een verzadigde, onverzadigde, cyclische, rechte of vertakte alifatische koolwaterstofrest voorstelt, die eventueel met halogeen, aryl of heteroaryl gesubstitueerd is, of 20 b) een aryl- of heteroarylrest voorstelt, die eventueel 1 tot 5 dezelfde of verschillende substituenten uit de groep N0„, CN, tv v vt ^ N^, NO, Ciy halogeen, COR , COR , OR , RYIII I TII ’ SOmE (“ = °> 1 °f 2)- HC vi ’ • ^R ^0R alkyl, aryl, alkenyl, alkynyl, alkeenoxy, alkynoxy, aralkyl, 25 acyl, alkyleen of dioxyalkyleen bevat, waarbij de hiervoor genoemde alkyl- eil aryl substituenten op hun beurt weeri. met halogeen^ C00R^ of N^ yjj gesubstitueerd kunnen zijn, en waarbij in de R 1 8 hiervoor genoemde definities van de substituenten R tot R 30 R’*’ waterstof, alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl of acyl voor stelt, R·^ en R·*"·^ gelijk of versehillend zijn en elk alkyl, aryl, aralkyl of heteroaryl voorstellen, 17. vi R , R en R telkens gelijk of versehillend zijn en water-35 stof, alkyl, aryl, aralkyl of heteroaryl voorstellen, waarbij 8202958 *· - 63 - de alkyl- en arylresten eventueel met halogeen, nitro, tri- fluormethyl, alkoxy, alkylthio of alkyl gesubstitueerd zijn, YII YIII R en R telkens gelijk of versohillend zijn en water- stof, aryl of aralkyl voorstellen of alkyl, dat eventueel 5 met 0, S of HR1 onderbroken is, voorstellen of. tezamen met het stikstofatoom een 5- tot 7-3?ing vormen, die 1 of 2 dezelfde of verschillende heteroringbestanddelen uit de groep 0, S of Μ"*" kan bevatten of waarbij e4n van de resten R^"*" of R^"^ een alifatische groep IX X XI 10 met ten hoogste 6 koolstofatomen voorstelt, R , R , R , XII XIII R en R telkens gelijk of versohillend zijn en alkyl, aryl of aralkyl voorstellen,
18. XIII waarbij de onder R tot R en onder R tot R genoemde alkyl-, aryl-, aralkyl-, heteroaryl- en acylresten, alsmede YII YIII 15 de met R en R gevormde heteroring op hun beurt even tueel gesubstitueerd zijn met OH, CI^, OCF^, CN, NOg, halo-geen, laag thioalkyl, laag alkyl, laag alkoxy, aryl of aralkyl, en waarbij als heteroaryl-. de volgende substituenten vermeld 20 wordeni thienyl, ftoyl, pyryl, pyridyl, chinolyl, isochinolyl, pyrimidyl, pyradazinyl, chinazolyl, chinoxalyl, benzothienyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, tri-azolyl, oxydiazolyl, pyrazinyl, oxazinyl, thiazinyl, indoli-zinyl, indolyl, benzofuranyl, indazolyl, benzothienyl, 25 benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzthiazolyl, benztriazolyl, benzoxadiazolyl, cinnolinyl, ftalazinyl,.. naftyridinyl of benzotriazinyl, in de vorm van isomeren, mengsels van isomeren, racematen en optisehe antipoden, alsmede hun farmaceutisch aanvaardbare 50 zouten, in geneesmiddelen met positief inotropewerking.
2. Toepassing van verbindingen met de algemene formule volgens conclusie 1 in geneesmiddelen met cardiotonicawerking.
3· Toepassing van verbindingen met de algemene formule volgens 55 conclusie 1, waarin n 0, 1 of 2 voorstelt, R a) waterstof, een rechte, vertakte, cyclische, verzadigde of onverzadigde alifatische koolwaterstofrest met ten hoogste 10 koolstofatomen voorstelt, die eventueel 1 of 2 dezelfde of 40 verschillende heteroketenbestanddelen uit de groep 0, CO, S, 8202958 - 64 - SOg» =N- of MR^ bevat en waarbij deze tool-water st of rest eventueel gesubstitueerd is met halogeen, HOg» CR, N^, hydroxy, ' ^ ; ' ΓΛΓ'Γ/ fenyl, naftyl of hetero- aryl of 5 b) een fenyl-, naftyl- of heteroarylrest voorstelt, waarbij deze resten eventueel 1 tot 5 dezelfde of verschillende substituent en uit de groep fenyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkeenoxy, alkynoxy met telkens ten hoogste 4 toolstofatomen, aralkyl met 7 tot 14 koolstofatomen, acyl met ten hoogste 6 koolstof-10 atomen, alkyleen, dioxyalkyleen met ten hoogste 4 koolstof atomen in de alkyleenketen, halogeen, CF,, 0CF-, SCF,, ROp, IV V VI I VII^VIII ^ j * CR, R?, COR , COOR , OR , RR of RRV ARVXi dragen, waarbij de alkyl-, alkoxy- en arylresten van de hiervoor genoemde substituenten op hun beurt weer gesubstitueerd kunnen zijn 15 met halogeen, C00RY of RRYIIRYI11 of c) de rest aW voorstelt, T TT ttt en waarbij de onder a), b) en c) genoemde resten R , Rx , Rx IV V VI VII VlII R , R , R , R em R de hierna aangegeven betekenis hebben, 2 1 20. a) len van de onder R aangegeven substituenten voorstelt, even-wel niet daarmee identiek mag zijn of b) de resten X NHR^ of R=C voorstelt, waarbij R^, R^ en R^ de hierna \sa aangegeven betekenis bezitten, 25 of de substituenten 12 · R en R tezamen een verzadigde of onverzadigde 5- tot 7-ring vormen, die eventueel 64n of twee dezelfde of verschillende T ringbestanddelen uit de groep 0, S, RR of CO bevat en die eventueel έέη tot drie dezelfde of verschillende substituen- 30. ten uit de groep halogeen, hydroxy, alkyl, alkoxy met telkens 1 tot 4 koolstofatomen, fenyl, naftyl of aralkyl met 7 tot 14 koolstofatomen bevat, 3 2 R έύη van de onder R aangegeven stubstituenten voorstelt en daaraan gelijk is of daarvan verschilf, waarbij slechts έέη 2 3 35 van de beide substituenten R of R' telkens alkoxy, alkyl- thio of MR1 voorstelt, E4 a) waterstof, HOj, HO, OH, SO -RIX (m . 0 of 2), halogeen, 8202958 - 65 - π7111 ττ ^r1 ^ηπΧΙ1 N-^R ττ » Ν'—Ξ ,ΥΙΙΙ , __ of 5^0Η_τττ ^Ε711 XC0-N^R τ ^ 0RVI Ο^ΟΕ2111 \evj"l voorstelt, waarbij Ε1, EVI1, R7111, RXI1 en RXI11 de hieronder aange-geven betekenis hebben, of 5 b) een vertakte of niet vertakte, cyclische, verzadigde of on-verzadigde alifatische koolwaterstofrest met ten hoogste 10 koolstofatomen voorstelt, die eventueel met halogeen, OH, CN, alkoxy, alkylthio met telkens 1 tot 4 koolstofatomen, fenyl- V oxy, naftoxy, C00E of ^E7111
10 N^ gesubstitueerd is, E Y YII Till waarbij Ε , E en E de hiema aangegeven betekenis hebben, of o) een aromatische koolwaterstofrest met 6 tot 10 koolstofatomen of een verzadigde of onverzadigde heterocyclische 5- tot 7-15 ring met 1 tot 3 dezelfde of verschillende heterobestanddelen nit de groep 0, S, -N=, HE^ voorsfelt, waarbij deze heteroring hetzij via een koolstofatoom hetzij via een stikstof-atoom met de dihydropyridinering verknoopt is, en waarbij de aromatische koolwaterstofrest en de heteroringen eventueel 20 1 tot 3 dezelfde of verschillende substituenten uit de groep halogeen, 0Ξ, ON,· CE^,' OCEj, SCE^, NOg» alkyl, alkoxy met telkens 1 tot 4 koolstofatomen, fenyl, naftyl en -ΥΙΙΪ ' NR™ dragen, of X \ "8 ’ 25 d) de rest C-Y-R voorstelt, waarbij X zuurstof, zwavel of I I NR voorstelt en Y een enkelvoudige binding, 0, S of NR 8 1 voorstelt en R de voor R1 aangegeven betekenis heeft en ge- lijk is aan de ‘substituent R of daarvan verschilt, of \ 1« ο» e; de fflst met formule 8 voorstelt, waarbij, n·, R , R , R' ,
30 R^ , R^ en Έ? de voor n, R1, R2, R^, R^, R^ en R*^ aangege ven betekenis hebben en daaraan gelijk zijn of daarvan ver- schillen, en Aw R en R^ gelijk of verschillend zijn en telkens een met een waterstofatoom verminderde rest van de voor R^- onder a) 8202958 - 66 - tot d) aangegeven substituenten voorstellen, of 2 4 E en E tezamen een vaiakte, niet vertakte, verzadigde of onver- zadigde 5- tot J-ving vormen, die eventueel 1, 2 of 3 dezelf-de of versohillende ringbestanddelen uit de groep 0, CO, CS,
5 C=NE"^, =N-, ME-*- of S0m (m = 0 of 2) be vat en die eventueel gesubstitueerd is met halogeen, hydroxy, alkoxy met 1 tot 4 koolstofatomen, fenyl, naftyl, aralkyl met 7 tot 14 koolstof-atomen, Tm
10 IT of met een rechte of vertakte alkyleenketen met 3 tot 8 koolstofatomen gedisubstitueerd is, waarbij deze gemeenschappe- li^jke ring van E^ en E^ ook direkt met de gemeenschappelijke . 1 2 .,,- ring van E en E geanneDssrd kan zijn, waarbij de resten ' I II III VII VIII E , E , Ex , Ev , Ev de hierna aangegeven betekenis hebben, E^ de voor E^ aangegeven betekenis bezit en gelijk is aan E^ of daarvan verschilt, g E waterstof, alkyl of halogeenalkyl met telkens 1 tot 4 kool- 20 stofatomen voorstelt en 7 E a) een verzadigde, onverzadigde, cyclische, rechte of vertakte alifatische koolwaterstofrest met ten hoogste 10 koolstofatomen voorstelt, die eventueel met halogeen, fenyl, naftyl of heteroaryl gesubstitueerd is, of 25 b) een fenyl-, naftyl- of heteroarylrest voorstelt, die eventueel 1 tot 3 dezelfde of versohillende substituenten uit de TV V VT groep E02,halogeen, CH, H^, HO, Cl'y COE , C00Ev, OR , VIII I NCRVII ’ SOmRXI = °’ 1 of 2)» VI ’ \ev ^oev alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen, fenyl, naftyl, alkenyl, 30 alkynyl, alkeenoxy, alkynoxy met telkens ten hoogste 4 kool stofatomen, aralkyl met 7 tot 14 koolstofatomen, acyl met 1 tot 4 koolstofatomen, alkyleen of dioxyalkyleen met telkens ten hoogste 4 koolstofatomen bevat, waarbij de hiervoor ge-noemde alkyl- en arylsubstituenten op hun beurt weer met 35 halogeen, C00EV of ^RVI11 XEVII 8202958 > J - 67 rr * gesubstitueerd kannen zijn en waarbij in de hiervoor genoemde ‘ ' 1 7 definities van de substituenten R tot R R^" waterstof, algrl met 1 tot 6 koolstofatomen, fenyl, naftyl, aralkyl met 7 tot 12 koolstofatomen, heteroaryl of acyl met 5 ten hoogste 7 koolstofatomen voorstelt, R·^ en R^"^ gelijk of verschillend zijn en telkens alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen, fenyl, naftyl, aralkyl met 7 tot 12 koolstofatomen of heteroaryl voorstellen, IV V VI R , R en R telkens gelijk of verschillend zijn en water-10 stof, alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen, fenyl, naftyl, aral kyl met 7 tot 12 koolstofatomen of heteroaryl voorstellen, waarbij de alkyl- en arylresten eventueel met halogeen, nitro, trifluormethyl, alkoxy, alkylthio en alkyl met telkens 1 tot 4 koolstofatomen gesubstitueerd zijn, VII Yiix 15. en R telkens gelijk of verschillend zijn en water stof, fenyl, naftyl of aralkyl met 7 tot 12 koolstofatomen voorstellen of alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen voorstellen, dat eventueel met 0, S of MR1 onderbroken is, of tezamen met het stikstofatoom een 5- tot 7-±ing vormen, die 20 1 of 2 dezelfde of verschillende heteroringbestanddelen uit X de groep 0, S of NR kan bevatten, of , VII VIII waarbij een van de resten R en R een alifatische acylgroep met ten hoogste 6 koolstofatomen voorstelt, R^, R^, R^"^ en r^·*··*··1· telkens gelijk of verschillend zijn en 25 alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen, fenyl, naftyl of aralkyl met 7 tot 12 koolstofatomen voorstellen, waarbij de onder R tot R en onder tot Rv genoemde alkyl-, 6 7 aryl-, aralkyl-, heteroaryl- en acylresten alsmede de met R en R gevormde heteroring op hun beurt eventueel gesubstitueerd zijn met 50 OH, CRj, OCIj, ON, N02, halogeen, alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen, alkoxy, alkylthio met telkens 1 tot 4 koolstofatomen, fenyl of benzyl, en waarbij als heteroaryl de volgende substituenten vermeld worden: thienyl, furyl, pyryl, pyridyl, chinolyl, isochinolyl, pyrimidyl, 35 pyridazinyl, chinazolyl, chinoxalyl, benzothienyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, triazolyl, oxydiazolyl, pyrazinyl, -oxazinyl, thiazinyl, indolizinyl, indolyl, benzofuranyl, indazolyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazofei, benztriazolyl, benzoxadiazolyl, cinnolinyl, ftalazinyl, 40 nafyridinyl of benzotriazinyl, 8202958 - 68 - in de vorm van isomeren, mengsels van isomeren, racematen en optische antipoden, alsmede hun farmaceutisch aanvaardbare zouten, in geneesmiddelen met positief inotrope werking.
4. Toepassing van verbindingen met de algemene formule 1 5 volgens conclusie 1, waarin n 0 of 1 voorstelt, J R a) waterstof, een rechte, vertakte, cyclische, verzadigde of onverzadigde alifatishe koolwaterstofrest met ten hoogste 10 koolstofatomen voorstelt, die eventueel 1 of 2 dezelfde 10 of verschillende heteroketenbestanddelen uit de groep
0, CO, S, =H- of MR^ bevat en waarbi^ deze koolwaterstofrest eventueel gesubstitueerd is met F, Cl, Br, HOg» CN, 0Ξ, . fenyl of pyridyl of b) een fenyl-, naftyl- of pyridylrest voorstelt, waarbij deze 15 resten eventueel 1 of 2 dezelfde of verschillende substitu ent en uit de groep fenyl, alkyl, alkenyl, alkoxy, alkeenoxy met telkens ten hoogste 4 koolstofatomen, benzyl, acetyl, alkyleen, dioxyalkyleen met 2 tot 4 koolstofatomen, fluor, V VI X chloor, broom, C3?,, 0CF,, SCF,, H09, CN, G00Rv, OR , NRA of VII VIII 0 j j *-
20 HR R dragen, waarbij de alkyl-, alkoxy- en arylresten van de hiervoor genoemde substituenten op hun beurt weer met haloggen gesubstitueerd kunnen zi;jn of c) de rest voorstelt, en waarbij de onder a), b) en c) genoemde resten RA tot Rv A 25 de hierna aangegeven betekenis hebben, 2 1 R a) den van de onder R aanggeven substituenten voorstelt, even-wel daarmee niet identiek mag zijn of τ px b) de resten NHR of N=C ^ TT voorstelt, I IX X waarbij R , R en R de hierna aangegeven betekenis bezitten 30 of de substituenten 1 2 R en R tezamen een verzadigde of onverzadigde 5- tot 7-ring vormen, die eventueel 1 of 2 dezelfde of verschillende ringbestanddelen uit de groep 0, S, HR1 of CO bevat en die eventueel 1 of 2 dezelfde of verschillende sunstituenten 35 nit de groep halogeen, hydroxy, alkyl, alkoxy met telkfens 1 tot 4 koolstofatomen, fenyl of benzyl bevat, 5 2 R iin van de onder R aangegeven substituenten bevat en daar-aan gelijk is of daarvan verschilt, waarbij slechts den van 8202958 - 69 - ^ 2 3 de beide substituenten E of E telkens alkoxy, alkylthio of HHRX voorstelt, R4 a) waterstof, ITOg, CE, SRXI, S02RXI, -VIII „ nl , ^VIII of WZ Trr \EVI1 "ΌΟ-Ε^* ^0R ^E* A I VI VII VIII IX 5 voorstelt, waarbij E , R , Ev , Ev of Εχ de hierna aangegeven betekenis hebben, b) een vertakte of niet vertakte alkyl- of cycloalkylrest met ten hoogste 8 koolstofatomen voorstelt, die eventueel ge-substitueerd is met halogeen, hydroxy, oyaan, alkoxy met 1 10 tot 4 koolstofatomen, fenyloxy, C00R7 of ^E7111 η\ετιι > T VII VIII waarbij E , E en E de hierna aangegeven betekenis hebben of c) een aromatische koolwaterstofrest met 6 tot 10 koolstofatomen 15 of een verzadigde of onverzadigde heterocycliseh 5- tot 7- ring met 1 tot 5 dezelfde of verschillende heterobestanddelen uit de groep 0, S, =E-, ER* voorstelt, waarbij deze heteroring hetzij via een koolstofatoom hetzij via een stikstof-atoom met de dihydropyridinering verknoopt is en waarbij de 20 aromatische koolwaterstofrest en de heteroringen eventueel 1 of 2 dezelfde of verschillende substituenten uit de groep halogeen, hydroxy, cyaan, CP^, E02, fenyl, alkyl en alkoxy met elk 1 tot 4 koolstofatomen dragen, of X . It 8 T d; de rest C-T-E voorstelt, waarbij X zuurstof of M en T T O 25 een enkelvoudige binding, zuurstof of EE voorstellen en R de voor E aangegeven betekenirs heeft en aan de substituenten j E gelijk is of daarvan verschilt, of \ 1 i o1 3 · e) de rest met formula 8 voorstelt, waarbij η1, E , E , E' , 5' 6' 7' 12 3 8 6 7 E , E en E de voor η, E , R , E , R , E en E aangege- 30 ven betekenis hebben en daaraan gelijk zijn of daarvan ver- schillen en 4¾ 4=ε$ R en R gelijk of verschillend zijn en telkens een met een waterstofatoom verminderde rest van de voor R4 onder a) tot d) aangegeven substituenten voorstellen, of 2 A. 35. en E^ tezamen een vertakte, niet vertakte, verzadigde of onverza- 8202958 - 70 - digde 5- tot J-xing vormen, die eventueel.1 of 2 dezelfde of of verschillende ringbestanddelen nit de groep 0, CO, CS, C=M^, =U- pf be vat en die eventueel met halogeen of Λ hydroxy gesubstitueerd is, waarbij R de hierna aangegeven 5 betekenis heeft, de voor R^ aangegeven betekenis bezit en gelijk is aan R^ of daarvan verschili, of 5 3 2 4 λ en R·' tezamen een ring vormen, zoals voor Ά en R4 gedefinieerd is en daaraan gelijk is of daarvan verschilt, 10. waterstof of alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen voorstelt, waarbij alkyl eventueel met fluor, chloor of broom gesubstitueerd is en •7 R* a) een verzadigde, onverzadigde, cyclische, rechte of vertakte alifatische koolwaterstofrest met ten hoogste 8 koolstofatomen 15 voorstelt, die eventueel met halogeen gesubstitueerd is, of b) een fenyl- of heteroarylrest voorstelt, die eventueel 1 tot 3 demelfde of verschillende substituenten uit de groep NOg, CN, Nj, CFy halogeen, COR17, COR7, OR71, SRXI, yti7111 N R711 20 fenyl, alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen, benzyl of acyl met 1 tot 4 koolstofatomen bevat, waarbij in de hiervoor genoemde definities van de substituenten R1 tot R8 R"*· waterstof, alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen, fenyl, naftyl, 25 benzyl, fenetyl, hetecoaryl of acyl met ten hoogste 4 koolstofatomen voorstelt, R^X en gelijk of versehillend zijn en telkens alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen, fenyl, naftyl, benzyl of heteroaryl voorstellen, IY γ YX R , R en R telkens gelijk of versehillend zijn en waterstof, 30 alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen, fenyl, naftyl, benzyl of heteroaryl voorstellen, waarbij de alkyl-, fenyl- en benzylresten eventueel gesubstitueerd zijn met fluor, chloor, nitro, CF,, 1 ^ methyl, methoxy en methylthio, YU YIII R en R telkens gelijk of versehillend zijn en waterstof, 35 fenyl of benzyl voorstellen of alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen voorstellen, dat eventueel met 0 of RR"*" onderbroken is, of gemeenschappelijk met het stikstofatoom een 5- tot J-xing vormen, die 1 of 2 dezelfde of verschillende heteroringbestanddelen uit de 8202958 < J - 71 - groep 0, S of HR1 lean bevatten, of waarbij ίέη van de resten of Hp^ een alifatische aeylgroep met ten hoogste 6 koolstofatomen voorstelt en .«IX «X xXI _XII -XIII.-. - . ., - .... . .. R , R , R , E en E telkens gelxjk of verschxllend zxjn 5 en alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen, fenyl of benzyl voorstellen, waarbij als heteroaryl de volgende substituenten vermeld worden: thienyl, furyl, pyryl,’ pyridyl, ohinplyl, isochinolyl, pyrimidyl, pyridazinyl, chinazolyl, chinoxalyl, benzothienyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, triazolyl, oxydia- 10 zolyl, pyrazinyl, oxazinyl, thiazonyl, indolyl, benzofuranyl, indazolyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazoljyl, benzthiazolyl, benztriazolyl of benzoxadiazolyl.
5· Toepassing van verbindingen met de algemene formale 1 volgens conclusie 1, waarin 15 n 0 voorstelt, •J R a) waterstof, een alifatische koolwaterstofrest met ten hoogste 6 koolstofatomen, die eventueel een heteroketenbestanddeel nit de groep 0, CO, =E- of EE^ bevat en die eventneel ge-snbstitneerd is met halogeen, nitro, hydroxy of fenyl voor-20 stelt, of b) een fenyl- of pyridylrest voorstelt, die eventueel gesubsti- V tueerd zijn met halogeen, HOp, CP,, 0C3?,, CE, C00R of 8202958 - 72 - waarbij X zuurstof voorstelt en Y een enkelvoudige binding, * 18 1 zuurstof of NR voorstelt en R de voor R aangegeven bete- kenis heeft en gelijk is aan de substituent R of daarvan verschilt of \ 11 p * 3« 5 e; de rest met formule 8 voorstelt, waarbij n’, R , R , R , 5’ 6' 7' 12 3 5 6 7 R , R en R de voor n, R , R , R , R , R en R aangegeven betekenis hebben en daaraan gelijk zijn of daarvan verschillen, en R^* en R^** gelijk af verschillend zijn en telkens een met 10 een waterstof verminderde rest van de voor R^ onder a) tot d) aangegeven substituenten voorstellen, of 2 4 R en R tezamen een 5- tot J-xing vormen, die eventueel 1 of 2 verschillende ringbestandddelen uit de groep 0, CO, CS of C=NR^ bevat en die eventueel met halogeen gesubstitueerd is, 15 de voor R^ aangegeven betekenis bezit en gelijk is aan R^- of daarvan verschili, 6 7 R" waterstof of alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen voorstelt en R' de hiervoor aangegeven betekenis bezit, waarbij in de hiervoor vermelde definities de met romeinse 20 cijfers gekenmerkte substituenten R^ tot R^^* de bij conclusie 4 aangegeven betekeris bezitten. 6. [Doepassing van verbindingen met de algemene formule 1 volgens conclusie 1, waarin ten minste έέη van de substituenten R^- en R^ NOg voorstelt^n· en/of waarin R^ en R^ tezamen of R^ en R^ 25 tezamen een lactonring vormen.
7· Verbindingen volgens de bereidingsvoorbeelden 1 tot 10, 19 tot 25, 26, 28 tot 52, 55 tot 58, 41 en 46 tot 254.
8. Verbindingen met de algemene formule 1 volgens conclusie 1, waarin ten minste έέη van de substituenten R^ en R^ de groep . 50 „VIII voorstelt, waarbij R^"^ en R^"^ en de substi- \ CO-N-^ W11 1236 7 tuenten R , R , R , R en R en n de hiervoor aangegeven betekenis hebben.
9· Verbindingen met de algemene formule 1 volgens conclusie 1, waarin ten minste άέη van de substituenten R^ en R^ methyl voor- 1 2 3 6 *7 55 stelt, waarbij R , R , R , R en R en n de hiervoor aangegeven betekenis hebben.
10. Verbindingen met de algemene formule 1 volgens conclusie 8202958 * - 73 - . ‘ 1, waarin έέη van de resten R^ of waterstof voorstelt, R^ waterstof voorstelt ennO voorstelt en R2, R^, R^ en R^, alsmede a 5 de andere rest van R^- en R de hiervoor aangegeven betekenis hebben.
11. Verbindingen met de al^iene formuel 1 volgens conclusie a 5 1, waarin 66n van de resten R^ of R^ halogeen voorstelt en i 2 3 6 V * c R , R , R , R en R en n, alsmede de andere rest van R^ of R^ de hiervoor aangegeven betekenis hebben.
12. Verbindingen volgens conclusie 11, waarin den van de a 5 10 resten R of Ry fluor of chloor voorstelt.
13· Yerbindingrr, volgens elk afzonderlijk bereidingsvoorbeeld, dat in conclusie 7 is aangegeven. 1.4· Werkwijze ter bereiding van nieuwe verbindingen met de algemene formule 1 volgens conclusie 1, m e t h e t 15 kenmerk, dat men a) carbonylverbindingen met de algemene formule 2, waarin R^ en R^ de hiervoor aangegeven betekenis hehben, met ketonen met de 2 5 4. 5 formule 3 ©n 4> waarin R , R , Ren R de hiervoor aangegeven betekenis hebben, en primaire aminen met formule 5, waarin 1 20 n = 0 en R de hiervoor aangegeven betekenis bezit, eventueel bij aanwezigheid van inert© oplosmiddelen omzet, of 6 7 b) carbonylverbindingen met formule 2, waarin R en R de hiervoor aangegeven betekenis hebben, meteenaminen met formule 6, waarin 12 4 R , R , R en n de hiervoor aangegeven betekenis hebben en% 3 5' 25 ketonen met formule 4» waarin Έτ en & de hiervoor aangegeven betekenis hebben, eventueel Bij aanwezigheid van inerte oplosmiddelen omzet, of I24. c) esnaminen met formule 6, waarin R , R , R^ en n de hiervoor aangegeven betekenis hebben, 3 5 6 7 30 met ylideenverbindingen met formule 7» waarin R , R , R en R1 de hiervoor aangegpren betekenis hebben, eventueelHj aanwezigheid van inerte qlosmiddelen omzet, of d) edn of meer functionele groepen van dihydropyridi-nen volgens gebruikelijke methoden van de hydrolyse, verestering, omeste- · 35 ring, lactonvorming, condensatie, acylering, reductie of ringsluiting met geschikte reactiepartners omzet of door een omzetting van intramoleculaire aard nieuwe verbindingen met de algemene formule 1 bereidt, bij voorkeur door lactonvorming, waarbij O-gealkyleerde of 0-geacyleerde 2-(hydroxyalkyl)-1,4-40 dihydropyridine-3-carbonzuuresters door behandeling met zuren of 8202958 - 74 - basen verzeept worden, waarbij de gevormde 2-(hydroxyalkyl)- 1,4-<ixhydropyridine-3“Carbonzuxiresters of -carboxylaten spontaan ringsluiten tot lactonen met de aLgemene formule 1 onder gebruikelijke reactieomstandigheden. 5 15· Werkwijze volgens conclusie 13 ter bereiding van verbindingen van de conolusies 7 tot 12.
16. Toepassing van verbindingen met de algemene formule 1 volgens conclusie 1 in geneesmiddelen met positief inotrope working. 10 17· Toepassing van verbindingen met de algemene formule 1 volgens conclusie 1 in geneesmiddelen met de Ca^-binnenstroming in de cellen verhogende werking.
18. Geneesmiddelen met positief inotrope werking, die ten minste 4έη verbinding met de algemene formule 1 volgens conclusie 15 1 bevatten. 19·* Geneesmiddelen met de Ca -binnenstroming in de cellen vergrotende werking, die ten minste verbinding met de algemene formule 1 volgens conclusie 1 bevatten.
20. Werkwijze ter bereiding van farmaceutische preparaten, 20 met het kenmerk, dat men ten minste 4en verbinding met de algemene formule 1 volgens conclusie 1, eventueel onder toepassing van inerte hulpstoffen en dragers in een geschikte toepassingsvorm overbrengt. 25 8202958
NL8202958A 1981-07-30 1982-07-22 Dihydropyridinen met positief inotropewerking, nieuwe verbindingen, de toepassing ervan in geneesmiddelen en werkwijzen ter bereiding ervan. NL8202958A (nl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3130041 1981-07-30
DE19813130041 DE3130041A1 (de) 1981-07-30 1981-07-30 Dihydropyridine mit positiv inotroper wirkung, neue verbindungen, ihre verwendung in arzneimitteln und verfahren zu ihrer herstellung
DE19823206671 DE3206671A1 (de) 1982-02-25 1982-02-25 Dihydropyridine mit positiv inotroper wirkung, neue verbindungen, ihre verwendung in arzneimitteln und verfahren zu ihrer herstellung
DE3206671 1982-02-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8202958A true NL8202958A (nl) 1983-02-16

Family

ID=25794943

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8202958A NL8202958A (nl) 1981-07-30 1982-07-22 Dihydropyridinen met positief inotropewerking, nieuwe verbindingen, de toepassing ervan in geneesmiddelen en werkwijzen ter bereiding ervan.

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4532248A (nl)
EP (1) EP0071819B2 (nl)
JP (2) JPH066535B2 (nl)
KR (2) KR890001567B1 (nl)
AU (1) AU566502B2 (nl)
CA (1) CA1212672A (nl)
CH (1) CH656530A5 (nl)
DE (1) DE3276112D1 (nl)
DK (1) DK339782A (nl)
ES (1) ES8305716A1 (nl)
FI (1) FI822643L (nl)
FR (1) FR2511247B1 (nl)
GB (1) GB2105989B (nl)
HK (1) HK19389A (nl)
IE (1) IE54259B1 (nl)
IL (1) IL66405A (nl)
IT (1) IT1190929B (nl)
NL (1) NL8202958A (nl)
NZ (1) NZ201395A (nl)
PH (1) PH23086A (nl)
SG (1) SG52988G (nl)

Families Citing this family (141)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2111978B (en) * 1981-10-19 1985-05-01 Maruko Pharmaceutical Co 1 4-dihydropyridine compounds
DE3269219D1 (en) * 1981-11-17 1986-03-27 Fisons Plc Dihydropyridines, methods for their production and their formulation and use as pharmaceuticals
DE3207982A1 (de) * 1982-03-05 1983-09-08 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung in arzneimitteln
DE3209274A1 (de) * 1982-03-13 1983-09-15 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Pyridincarbonsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4414213A (en) * 1982-03-22 1983-11-08 Mead Johnson & Company Dihydropyridyl cyclic imidate esters and their pharmaceutical use
DE3363743D1 (en) * 1982-07-22 1986-07-03 Pfizer Ltd Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
DE3235221A1 (de) * 1982-09-23 1984-03-29 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Ringverbrueckte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
JPS5970666A (ja) * 1982-10-15 1984-04-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd １，４−ジヒドロピリジン誘導体
EP0106275B1 (en) * 1982-10-15 1991-03-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 1,4-dihydropyridine derivatives
US4656181A (en) * 1982-11-24 1987-04-07 Cermol S.A. Esters of 1,4-dihydropyridines, processes for the preparation of the new esters, and medicaments containing the same
EP0111455A3 (de) * 1982-12-10 1984-07-25 Ciba-Geigy Ag Ungesättigte Lactone
EP0111453A1 (de) * 1982-12-10 1984-06-20 Ciba-Geigy Ag Amid-Verbindungen
GR79111B (nl) * 1982-12-20 1984-10-02 Lepetit Spa
DE3311003A1 (de) * 1983-03-25 1984-09-27 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chromon- und thiochromonsubstituierte 1,4-dihydropyridinlactone, mehrere verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
EP0125803A3 (en) * 1983-04-27 1987-01-21 FISONS plc Pharmaceutically active dihydropyridines
DE3319956A1 (de) * 1983-06-01 1984-12-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
US4568677A (en) * 1983-07-23 1986-02-04 Pfizer Inc. 2-(4-Pyrimidone alkoxyalkyl) dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
EP0141221A1 (en) * 1983-09-26 1985-05-15 Nissan Chemical Industries Ltd. 1,4-Dihydropyridine-5-phosphonic acid ester
EP0141222B1 (en) * 1983-09-26 1989-04-12 Nissan Chemical Industries Ltd. Dihydropyridine-5-phosphonic acid cyclic ester
FR2554109A1 (fr) * 1983-11-01 1985-05-03 Sandoz Sa Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leur preparation et leur utilisation en therapeutique comme medicaments
JPS60120861A (ja) * 1983-12-02 1985-06-28 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体
US5137889A (en) * 1983-12-02 1992-08-11 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Dihydropyridine derivatives and process for preparing the same
DE3343658A1 (de) * 1983-12-02 1985-06-13 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Hydroxy-tetrahydropyridinlactone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
JPS60156671A (ja) * 1984-01-25 1985-08-16 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体およびその製造法
GB8403866D0 (en) * 1984-02-14 1984-03-21 Recordati Chem Pharm Diphenylalkylaminoalkyl esters
DE3410645A1 (de) * 1984-03-23 1985-09-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen L-alkylsubstituierte 1,4-dihydropyridinlactone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
IE57810B1 (en) * 1984-03-27 1993-04-21 Delagrange Lab 1,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and their use
US4567268A (en) * 1984-04-03 1986-01-28 Merck & Co., Inc. Process for preparation of certain tetrahydrofuro[3,4-b]pyridines
DE3414801A1 (de) * 1984-04-19 1985-10-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 4-(nitrophenyl)-tetrahydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4672068A (en) * 1984-05-04 1987-06-09 Fujirebio Kabushiki Kaisha Antihypertensive 1,4-dihydropyridines having a conjugated ester
GB8412208D0 (en) * 1984-05-12 1984-06-20 Pfizer Ltd Quinolone inotropic agents
DE3420784A1 (de) * 1984-06-04 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 3-nitro-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
GB8415386D0 (en) * 1984-06-15 1984-07-18 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US4731370A (en) * 1984-06-25 1988-03-15 Toyama Chemical Co., Ltd. Pyridyl ester containing 1,4-dihydropyridine derivatives and salts thereof and pharmaceutical composition containing the same
GB2162513B (en) * 1984-06-25 1988-01-20 Toyama Chemical Co Ltd Dihydropyridine derivatives
FI852359L (fi) * 1984-06-27 1985-12-28 Hoffmann La Roche Dihydropyridinderivat.
JPS6112662A (ja) * 1984-06-28 1986-01-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体及びその製法
GB8421039D0 (en) * 1984-08-17 1984-09-19 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
NZ212895A (en) * 1984-08-22 1988-07-28 Glaxo Spa 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions
DE3431152A1 (de) * 1984-08-24 1986-03-06 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur herstellung optisch aktiver, substituierter 1,4-dihydropyridine und ihre verwendung als arzneimittel
EP0176956B1 (de) * 1984-09-28 1994-06-15 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Neue Diarylverbindungen
JPS6191185A (ja) * 1984-10-11 1986-05-09 Sumitomo Seiyaku Kk 新規なオキサジアゾリル−１，４−ジヒドロピリジン誘導体
US4994476A (en) * 1984-10-31 1991-02-19 Bristol-Myers Company Dihydropyridin-3,5-dicarboxylates incorporating aryloxypropanolamine moieties
US4616002A (en) * 1984-11-09 1986-10-07 Ciba-Geigy Corporation Dihydro pyridine compounds, compositions and use
DE3443179A1 (de) * 1984-11-27 1986-05-28 Cassella Ag, 6000 Frankfurt 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US4678796A (en) * 1984-11-30 1987-07-07 Warner-Lambert Company 2-alkylidene derivatives of 1,2,3,4-tetrahydropyridine-2,5-pyridine carboxylic acid dialkyl esters useful for treatment of cardiovascular disorders
NL8503262A (nl) * 1984-12-10 1986-07-01 Sandoz Ag 1,4-dihydropyridinederivaten, werkwijze voor het bereiden van deze derivaten en farmaceutische preparaten die ze bevatten.
JPH0676405B2 (ja) * 1986-06-13 1994-09-28 日清製粉株式会社 １，４―ジヒドロピリジン誘導体およびそれを含有する医薬組成物
DE3447169A1 (de) * 1984-12-22 1986-07-03 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Optisch aktive nitrodihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3501855A1 (de) * 1985-01-22 1986-07-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 5-aryl-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
US4652573A (en) * 1985-03-14 1987-03-24 Nelson Research & Development Co. Calcium antagonist N-hetero ester 1,4-dihydropyridines
US4833150A (en) * 1985-03-14 1989-05-23 Nelson Research & Development Co. 1,4-dihydropyridines
ATE78816T1 (de) * 1985-03-15 1992-08-15 Suntory Ltd N-substituierte 3,4-dihydropyrimidinderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende zusammenstellung fuer die behandlung von anordnungen eines kardiovascularen systems.
DE3517473A1 (de) * 1985-05-15 1986-11-20 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Pyrimidinyl-dihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US4728652A (en) * 1985-05-20 1988-03-01 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-substituted thio or oxy-4-aryl or heterocyclo-5-carboxy-1,4-dihydropyrimidines, composition containing them, and method of using them to reduce blood pressure
CA1267416A (en) * 1985-06-17 1990-04-03 Ila Sircar 1,4-dihydropyridine derivatives useful for the treatment of cardiovascular disorders
DE3521761A1 (de) * 1985-06-19 1987-01-02 Bayer Ag Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
ZA863578B (en) * 1985-06-21 1987-02-25 Hoffmann La Roche Dihydropyridine derivatives
JPS6210087A (ja) * 1985-07-03 1987-01-19 Shionogi & Co Ltd ４，７−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン誘導体，その製造法および循環器系疾患治療剤
IT1215298B (it) * 1985-08-06 1990-01-31 Boehringer Biochemia Srl 2-(eteroalchil)-1,4-diidropiridine ed un processo per la loro produzione.
DE3528602A1 (de) * 1985-08-09 1987-02-12 Bayer Ag 1,4-dihydropyridinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
IT1201454B (it) * 1985-08-19 1989-02-02 Boehringer Biochemia Srl 1,4-diidropiridine-2-sostituite
EP0226271B1 (en) * 1985-08-21 1990-11-22 GLAXO S.p.A. 1,4-dihydropyridine compounds and their preparation and pharmaceutical formulation
IT1190405B (it) * 1985-10-22 1988-02-16 Recordati Chem Pharm Derivati del flavone
GB8527698D0 (en) * 1985-11-09 1985-12-11 Pfizer Ltd Dihydropyridine antiischaemic & antihypertensive agents
US4788203A (en) * 1985-11-26 1988-11-29 Merck & Co., Inc. Cyclized N-substituted-tetrahydropyridine compounds, useful in the treatment of cardiovascular disorders
DE3544693A1 (de) * 1985-12-18 1987-06-19 Bayer Ag 4-thienyl-dihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3600596A1 (de) * 1986-01-11 1987-07-16 Bayer Ag 4-aminoaryldihydropyridinlactone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3600594A1 (de) * 1986-01-11 1987-07-16 Bayer Ag Methioninsubstituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung
US5162338A (en) * 1986-01-11 1992-11-10 Bayer Aktiengesellschaft Circulation active 4-aminoaryldihydropryidine lactones
DE3601196A1 (de) * 1986-01-17 1987-07-23 Merck Patent Gmbh 1,4-dihydropyridine
IT1204460B (it) * 1986-02-20 1989-03-01 Glaxo Spa Derivati eterociclici
IT1204462B (it) * 1986-02-20 1989-03-01 Glaxo Spa Derivati eterociclici
IT1204461B (it) * 1986-02-20 1989-03-01 Glaxo Spa Derivati eterociclici
IT1204459B (it) * 1986-02-20 1989-03-01 Glaxo Spa Derivati eterociclici
US4689414A (en) * 1986-02-24 1987-08-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-(substituted imino)-6-aryl-3,6-dihydro-4-substituted-1,5(2H)-pyrimidinecarboxylic acids and analogs
US4849436A (en) * 1986-03-11 1989-07-18 Nelson Research & Development Co. 1,4-dihydropyridines
US4684655A (en) * 1986-03-14 1987-08-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1,2,3,4-tetrahydro-6-substituted-4-aryl-3-substituted-2-thioxo(or oxo)-5-pyrimidinecarboxylic acids and esters and use thereof to lower blood pressure
US4855301A (en) * 1986-10-09 1989-08-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1,2,3,4-Tetrahydro-6-substituted-4-aryl(or heterocyclo)-3-((substituted amino)carbonyl)-2-thioxo (or oxo)-5-pyrimidinecarboxylic acids and esters
US4684656A (en) * 1986-03-14 1987-08-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1,2,3,4-tetrahydro-6-substituted-4-aryl-3-(substituted sulfonyl)-2-thioxo(or oxo)-5-pyrimidinecarboxylic acids and esters and method of using them to lower blood pressure
US4777167A (en) * 1986-04-09 1988-10-11 Ortho Pharmaceutical Corporation Pharmaceutically useful substituted thiacycloalkeno [3,2-b]pyridines, compositions and method of use
US4705785A (en) * 1986-04-09 1987-11-10 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted thiacycloalkeno (3,2-b) pyridines and pharmaceutical compositions and method of use
US4845225A (en) * 1986-04-09 1989-07-04 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted thiacycloalkeno [3,2-b] pyridines
DE3615404A1 (de) * 1986-05-07 1987-11-12 Bayer Ag Salze von 3-amino-dihydropyridinen, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
IT1197012B (it) * 1986-07-29 1988-11-25 Boehringer Biochemia Srl 2-(aciltio) metil diidropiridine, un processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono
US4868181A (en) * 1986-08-04 1989-09-19 E. I. Du Pont De Nemours And Company 1,4-dihydropyridine derivatives with calcium agonist and alpha1 -antagonist activity
DE3634066A1 (de) * 1986-10-07 1988-04-21 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 5-alkylbenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
JPS63112560A (ja) * 1986-10-29 1988-05-17 Green Cross Corp:The ジヒドロピリジン誘導体
IT1213555B (it) * 1986-12-11 1989-12-20 Boehringer Biochemia Srl 2 metiltiometildiidropiridine, un processo per laloro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono.
IT1213440B (it) * 1986-12-24 1989-12-20 Boehringer Biochemia Srl 2-ditioalchil-diidropiridine, un metodo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche chele contengono.
DE3706204A1 (de) * 1987-02-26 1988-09-08 Bayer Ag Benzylaminoaryl-dihydropyridinlactone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
JPH0688973B2 (ja) * 1987-03-12 1994-11-09 京都薬品工業株式会社 １，４−ジヒドロピリジン誘導体
IT1203900B (it) * 1987-04-15 1989-02-23 Lagor Spa Poli 1,4-diidro-2,6-dimetilpiridine 3,5-dicarbossilesteri utili come stabilizzanti termici per polimeri sintetici
GB8709447D0 (en) * 1987-04-21 1987-05-28 Pfizer Ltd Dihydropyridines
IT1205114B (it) * 1987-05-29 1989-03-15 Boehringer Biochemia Srl 2-selenometil-1,4-diidropiridine,procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono
GB8716971D0 (en) * 1987-07-17 1987-08-26 Pfizer Ltd Therapeutic agents
DE3724909A1 (de) * 1987-07-28 1989-02-09 Bayer Ag Neue substituierte nitro-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3732380A1 (de) * 1987-09-25 1989-04-06 Bayer Ag Dihydropyridinether, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US5177211A (en) * 1988-01-21 1993-01-05 Alter, S.A. 4-alkyl-1,4-dihydropyridines with PAF-antagonist activity
US4879384A (en) * 1988-06-15 1989-11-07 Ortho Pharmaceutical Corporation Preparation of thiocycloalkno [3,2-b] pyridines
US4975437A (en) * 1989-12-14 1990-12-04 Marion Laboratories, Inc. Isomers of 1-azabicyclo(2.2.2)oct-3-yl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-5-nitropyridine-3-carboxylate
US5075440A (en) * 1990-05-03 1991-12-24 Ortho Pharmaceutical Corporation Novel pyrido[2,3-f](1,4)thiazepines and pyrido[3,2-b](1,5)benzothiazepines
US5260444A (en) * 1990-05-07 1993-11-09 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Dihydropyridine derivative
JPH0413679A (ja) * 1990-05-07 1992-01-17 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd 新規ジヒドロピリジン誘導体
US5166148A (en) * 1990-07-09 1992-11-24 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company 2-amino-1,4-dihydropyridine derivatives with calcium agonist and alpha1 -antagonist activity
US5100892A (en) * 1990-11-13 1992-03-31 Glaxo Inc. Dihydropyridine vasodilator agents
US5258519A (en) * 1990-11-13 1993-11-02 Glaxo Inc. Dihydropyridine vasodilators agents
DE4117750A1 (de) * 1991-05-30 1992-12-24 Bayer Ag Neue 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE4222770A1 (de) * 1992-07-10 1994-01-13 Bayer Ag Lichtaktivierbare 1-(2-Nitrobenzyl)-substituierte 1,4-Dihydropyridine
US6211198B1 (en) 1993-04-05 2001-04-03 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyridines and new uses thereof
IL109220A0 (en) * 1993-04-05 1994-07-31 Synaptic Pharma Corp Dihydropyridines and new uses thereof
US5767131A (en) * 1993-04-05 1998-06-16 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyridines and new uses thereof
DE4313691A1 (de) * 1993-04-27 1994-11-03 Bayer Ag 2,6-Disubstituierte 4-Chinolyl-dihydropyridine
DE4313695A1 (de) * 1993-04-27 1994-11-03 Bayer Ag 2-Amino-5-cyano-4-chinolyldihydropyridinester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE4313697A1 (de) * 1993-04-27 1994-11-03 Bayer Ag Chinolyl-dihydropyridinester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE4313693A1 (de) * 1993-04-27 1994-11-03 Bayer Ag 2-Amino-4-chinolin-dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE4313692A1 (de) * 1993-04-27 1994-11-03 Bayer Ag 3-Chinolyl substituierte Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
US6066642A (en) * 1996-01-29 2000-05-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Dihydropyridine-, pyridine-, benzopyran-4-one- and triazoloquinazoline derivative, their preparation and their use as adenosine receptor antagonists
AU2603197A (en) 1996-04-10 1997-10-29 United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The Use of an a1 adenosine receptor agonist to treat cerebral ischaemia
US6593335B1 (en) * 1997-12-18 2003-07-15 Abbott Laboratories Potassium channel openers
US6265417B1 (en) * 1997-12-18 2001-07-24 Abbott Laboratories Potassium channel openers
US6897305B2 (en) 1998-06-08 2005-05-24 Theravance, Inc. Calcium channel drugs and uses
EP1085863A1 (en) * 1998-06-08 2001-03-28 Advanced Medicine, Inc. Cross-reference to related applications
US7101909B2 (en) * 1998-10-12 2006-09-05 Theravance, Inc. Calcium channel drugs and uses
DE60005349T2 (de) 1999-06-14 2004-12-30 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Dithiepino[6,5-b]pyridine und diese verwendete zusamensetzungen und methode
IL147540A0 (en) 1999-07-12 2002-08-14 Ortho Mcneil Pharm Inc OXATHIEPINO [6,5-b] DIHYDROPYRIDINES, AND RELATED COMPOSITIONS AND METHODS
WO2001021621A1 (en) 1999-09-22 2001-03-29 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. BENZO-FUSED DITHIEPINO[6,5-b]PYRIDINES, AND RELATED COMPOSITIONS AND METHODS
ATE312106T1 (de) 2000-01-12 2005-12-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Benzosulfone mit calcium antagonisticher wirkung
JP2003523360A (ja) 2000-01-27 2003-08-05 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド ベンズオキサチエピノ［３，４−ｂ］ピリジン誘導体、それらの製造法及び薬剤としてのそれらの使用
US6538004B2 (en) 2000-03-03 2003-03-25 Abbott Laboratories Tricyclic dihydropyrazolone and tricyclic dihydroisoxazolone potassium channel openers
MXPA02009354A (es) 2000-03-23 2004-05-14 Johnson & Johnson Tiepino[3,2-b]dihidropiridinas y composiciones y metodos relacionados.
AU2001261161A1 (en) 2000-05-30 2001-12-11 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Dihydropyridine compounds for inhibition of calcium-influx
KR100428398B1 (ko) * 2002-01-23 2004-04-28 김관진 슬라이드 파스너의 스톱핀성형장치
EP1601666A2 (en) * 2002-07-02 2005-12-07 Schering Corporation New neuropeptide y y5 receptor antagonists
AU2004272078A1 (en) * 2003-09-10 2005-03-24 Synta Pharmaceuticals Corp. Dihydropyridine compounds for treating or preventing metabolic disorders
US20090012103A1 (en) * 2007-07-05 2009-01-08 Matthew Abelman Substituted heterocyclic compounds
WO2009006580A1 (en) * 2007-07-05 2009-01-08 Cv Therapeutics, Inc. Optionally condensed dihydropyridine, dihydropyrimidine and dihydropyrane derivatives acting as late sodium channel blockers
WO2014083383A1 (en) * 2012-11-28 2014-06-05 Stichting Dienst Landbouwkundig Onderzoek Substituted dihydropyrtoines for somatic embryogenesis iν plants
WO2021253180A1 (en) * 2020-06-15 2021-12-23 Novartis Ag Methyl (r) -2- (fluoromethyl) -5-oxo-4-phenyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-1h-cyclopenta [b] pyridine-3-carboxylate and methyl (r) -2- (fluoromethyl) -5-oxo-4-phenyl-1, 4, 5, 7-tetrahydrofuro [3, 4-b] pyridine-3-carboxylate as cav1.2 activators
UY39267A (es) 2020-06-16 2022-01-31 Novartis Ag Compuestos de metil 2-metil-5-oxo-1,4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-b]piridina-3-carboxilato como activador
WO2023111799A1 (en) * 2021-12-13 2023-06-22 Novartis Ag PYRIDINE-3-CARBOXYLATE COMPOUNDS AS CaV1.2 ACTIVATORS

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1923990C3 (de) * 1969-05-10 1978-11-23 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von N-substituierten M-Dihydropyridin-S.S-dicarbonsäureestern
US3932645A (en) * 1971-04-10 1976-01-13 Farbenfabriken Bayer Ag Pharmaceutical compositions containing unsymmetrical esters of 1,4-dihydropyridine 3,5-dicarboxylic acid
DE2117571C3 (de) * 1971-04-10 1979-10-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2218644C3 (de) * 1972-04-18 1982-08-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Basische Ester von 1,4-Dihydropyridinen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
JPS4935277A (nl) * 1972-08-07 1974-04-01
DE2242786A1 (de) * 1972-08-31 1974-03-14 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von neuen 2-amino-1,4-dihydropyridinen mit einer carbonylfunktion sowie ihre verwendung als arzneimittel
GB1552911A (en) * 1975-07-02 1979-09-19 Fujisawa Pharmaceutical Co 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof
DD122524A1 (nl) * 1975-10-17 1976-10-12
DE2658804A1 (de) * 1976-12-24 1978-07-06 Bayer Ag Kreislaufbeeinflussende mittel
DE2659665A1 (de) * 1976-12-30 1978-07-13 Nattermann A & Cie Neue 1,4-dihydropyridin-derivate
DE2752820A1 (de) * 1977-11-26 1979-05-31 Bayer Ag Neue nitrosubstituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
NO780094L (no) * 1978-01-11 1979-05-21 Finn Hallingstad Fremgangsmåte ved fremstilling av fôr for fôring av fisk i saltvann
CA1110234A (en) * 1978-01-18 1981-10-06 Hoffmann-La Roche Limited 4-pyridone-3-carboxylic acids and process for the preparation thereof
JPS5527054A (en) * 1978-08-15 1980-02-26 Gen Foods Corp Adsorption method
DE2847237A1 (de) * 1978-10-31 1980-05-14 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 1,4-dihydropyridincarbonsaeuren sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4285955A (en) * 1978-10-31 1981-08-25 Bayer Aktiengesellschaft 1,4-Dihydropyridinecarboxylic acids
DE2935451A1 (de) * 1979-09-01 1981-03-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
IE54259B1 (en) 1989-08-02
DK339782A (da) 1983-01-31
JPS5826872A (ja) 1983-02-17
DE3276112D1 (en) 1987-05-27
HK19389A (en) 1989-03-17
KR890001566B1 (ko) 1989-05-08
IL66405A0 (en) 1982-11-30
GB2105989A (en) 1983-04-07
PH23086A (en) 1989-04-10
KR840000494A (ko) 1984-02-22
KR890001567B1 (ko) 1989-05-08
FR2511247A1 (fr) 1983-02-18
AU566502B2 (en) 1987-10-22
JPH05271078A (ja) 1993-10-19
IT8222620A0 (it) 1982-07-28
NZ201395A (en) 1987-02-20
FI822643A0 (fi) 1982-07-28
IE821827L (en) 1983-01-30
IL66405A (en) 1987-12-31
EP0071819A1 (de) 1983-02-16
EP0071819B2 (de) 1992-06-10
CH656530A5 (de) 1986-07-15
ES514525A0 (es) 1983-04-16
CA1212672A (en) 1986-10-14
JPH066535B2 (ja) 1994-01-26
FR2511247B1 (fr) 1986-03-07
FI822643L (fi) 1983-02-01
AU8594582A (en) 1983-02-03
IT1190929B (it) 1988-02-24
GB2105989B (en) 1986-01-08
ES8305716A1 (es) 1983-04-16
SG52988G (en) 1993-02-19
IT8222620A1 (it) 1984-01-28
EP0071819B1 (de) 1987-04-22
US4532248A (en) 1985-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL8202958A (nl) Dihydropyridinen met positief inotropewerking, nieuwe verbindingen, de toepassing ervan in geneesmiddelen en werkwijzen ter bereiding ervan.
EP0060674B1 (en) Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents, processes for their production, and pharmaceutical compositions containing them
CA1239401A (en) Derivatives of dihydropyridine-3,5-dicarboxylate and pyran-3,5-dicarboxylate
EP0089167B1 (en) Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents, processes for their production, and pharmaceutical compositions containing them
NZ194805A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions
JPS6185362A (ja) 新規ジアリール化合物
US4994461A (en) 1,4-dihydropyridine enantiomers
US4772612A (en) Circulation-active 1,4-dihydropyridines
IE882364L (en) Methylenedioxyphenyl dihydropyridines
DE3130041A1 (de) Dihydropyridine mit positiv inotroper wirkung, neue verbindungen, ihre verwendung in arzneimitteln und verfahren zu ihrer herstellung
JPS61257983A (ja) １，４−ジヒドロピリジン及びこれを有効成分とする医薬組成物
JPH0629244B2 (ja) １，４−ジヒドロピリジン誘導体
SK47694A3 (en) 3-quinolyl substituted dihydropyridines, method of their production, treatments containing these matters, method of their production and using of these compounds
NO893756L (no) Basiske 4-aryl-dhp-amider, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse i legemidler.
DE3809912A1 (de) Neue zwischenprodukte zur herstellung von 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsaeurederivaten
JP2664941B2 (ja) １，４―ジヒドロピリジン化合物
US4791122A (en) Circulation active novel 5-aryldihydropyridines
WO1988007531A1 (en) New optically active compounds
HU224442B1 (hu) Fenil-szubsztituált 1,4-dihidro-piridin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
RU1816282C (ru) Способ получени производных 2-аминоалкилтиометил-1,4-дигидропиридина или их энантиомеров
DE3206671A1 (de) Dihydropyridine mit positiv inotroper wirkung, neue verbindungen, ihre verwendung in arzneimitteln und verfahren zu ihrer herstellung
EP0393074A1 (de) Neue pyrrolidine

Legal Events

Date Code Title Description
A85 Still pending on 85-01-01
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
BV The patent application has lapsed