KR890001566B1 - 디하이드로 피리딘의 제조방법 - Google Patents

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메이어 호르스트
베힝거 에그베르트
슈람 마트히아스
토마스 퀸터
슨 토와르트 로버트
스톨테후쓰 위르겐
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알브레흐트 자펠, 요아힘 그렘
바이엘 아크티엔 게젤샤프트
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Abstract

내용 없음.

Description

디하이드로 피리딘의 제조방법
본 발명은 양성 근변력 작용을 갖는 다음 일반식(I)의 1, 4-디하이드로-피리딘 및 이의 약학적으로 무독한 염의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기의 식에서, n은 0.1 또는 2이고,
R1은 a) 산소, CO, SOm(여기에서,m은 0, 1 또는 2이다). =N-, NR1및 SiRⅡRⅢ중에서 선택된 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 헤테로쇄원(hetero chain member)을 함유하며 할로겐, NO2, CN, N3, 하이드록실, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환된 직쇄, 측쇄, 포화, 불포화 또는 사이클릭 지방족 탄화수소 라디칼 또는 수소원자를 나타내거나,
b) 아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알켄옥시, 알킨옥시, 아르알킬, 아실, 알킬렌, 디옥시알킬렌, 할로겐, CF3, OCF3, SCF3, NO2, NO, CN, N3, CORⅣ, COORⅤ, ORⅥ, NRI및
Figure kpo00002
중에서 선택된 동일하거나 상이한 1 내지 5개의 치환체를 임의로 함유하는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼(여기에서,상기 언급한 치화체중 알킬, 알콕시 및 아릴 라디칼은 할로겐, COORⅤ또는
Figure kpo00003
로 치환될수 있다)을 나타내거나,
c) 일반식 NRⅦRⅠ의 라디칼을 나타내며,
R2및 a) R1에 대해 정의한 의미를 가지나 R1과는 독립적이고, b) 일반식 NHRI또는
Figure kpo00004
의 라디칼을 나타내거나,
R1및 R2가 함께는 산소, S, NR1및 CO중에서 선택된 동일하거나 상이한 환원 1, 2 또는 3개를 임의로 함유하며 할로겐, 하이드록실, 알킬, 아릴 및 아르알킬 중에서 선택된 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환체를 임의로 함유하는 5-원 매지 8-원의 포화 또는 불포화된 환을 형성하며, R3는 R2에 대해 정의한 의미를 가지나, R2와는 독립적이며, 단 각 경우 치환체 R2및 R3중 하나만이 알콕시, 알킬티오 또는 NHR1을 나타낼 수 있고, R4및 R5는 동일하거나 상이하며, 각각 a) 수소원자, NO2, NO, CN, SOm-RⅩI(여기에서, m은 0, 1 또는 2이다).
Figure kpo00005
b) 할로겐, OH, CN, 알콕시, 알킬디오, 아릴옥시, COORⅤ또는
Figure kpo00006
에 의해 임의로 치환된 적쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화, 또는 사이클릭 지방족 탄화수소 라디칼을 나타내거나,
c) 방향족 탄화수소 라디칼, 또는 산소, S, -N= 및 NRI중에서 선택된 동일하거나 상이한 1내지 4개의 헤테로원을 함유하는 5-원 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로 환(여기에서, 헤테로 환은 탄소원자 또는 질소원자를 통해 디하이드로피리딘환에 연결되며, 방향족 탄화수소 라디칼 및 헤테로 환은 할로겐, OH, CN, CF3, OCF3, SCF3, NO2, 알킬, 알콕시, 아릴 및
Figure kpo00007
중에서 선택된 동일하거나 상이한 1내지 3개의 치환체를 임의로 함유한다)을 나타내거나,
d) 일반식
Figure kpo00008
(여기에서 X는 산소, 황 또는 NRI을 나타내고, Y는 단일결합, 산소, 황 또는 NR1을 나타내며 R8은 R1에 대해 정의한 의미를 가지나, R1과는 독립적이다)의 라디칼을 나타내거나,
e) 일반식
Figure kpo00009
[여기에서, n', R1', R2', R3', R5', R6'및 R7'는 n, R1, R2, R3, R5, R6및 R7에 대해 정의한 의미를 가지나, n, R1, R2, R3, R5, R6및 R7과는 독립적이며, R4*및 R4**는 동일하거나 상이하며, 각각 R4에 대해 (a) 내지 (b)에서 정의한 치환체가 수소에 의해 환원된 라디칼을 나타낸다]의 라디칼을 나타내거나,
R2와 R4및/또는 R3와 R5가 함께는 산소, CO, CS, C=NR1, =N-, NR1, SOm(여기에서, m은 0, 1 또는 2이다) 및
Figure kpo00010
중에서 선택된 동일하거나 상이한 환원 1, 2 또는 3개를 임의로 함유하며 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 아릴, 아르알킬 또는
Figure kpo00011
에 의해 임의로 치환되거나, 탄소수 3 내지 8의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌쇄에 의해 이치환된 직쇄, 측쇄, 포화 또는 불포화 5-원 내지 8-원 환을 형성하여, 또한 R2및 R4의 공동환(commonring)은 R1및 R2의 공동환과 직접 융합될 수 있고,
R6는 수소원자, 또는 알킬 또는 할로게노 알킬 라디칼을 나타내며, R7은 a) 할로겐, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환된 포화, 불포화, 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 지방족 탄화수소 라디칼을 나타내거나,
b)NO2, CN, N3, NO, CF3, 할로겐, CORⅣ, COORⅤ, ORⅥ,
Figure kpo00012
SOm-RⅩI
(여기에서, m은 0, 1 또는 2이다),
Figure kpo00013
알킬, 아릴, 알케닐, 알켄옥시, 알킨옥시, 아르알킬, 아실, 알킬렌 및 디옥시알킬렌 중에서 선택된 동일하거나 상이한 1 내지 5개의 치환체를 임위로 함유하는 아릴 또는 헤테로 아릴 라디칼(여기에서, 상기 언급한 치환체중 알킬 및 아릴 치환체는 할로겐, COORⅤ또는
Figure kpo00014
에의해치환될수 있다)을 나타내고, RI은 수소원자, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 아실 라디칼을 나타내며, RⅡ및 RⅢ는 동일하거나 상이하며, 각각 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로알릴 라디칼을 나타내고, RⅣ, RⅤ및 RⅥ는 동일하거나 상이하며, 각각 수소원자, 알킬, 아릴, 아리알킬 또는 헤테로아릴 라디칼 (여기에서, 알킬 및 아릴 라디칼은 바람직하게는 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, C1내지 C6알킬티오 또는 C1내지 C6알콕시에 의해 임의로 치환되거나, 또는 아릴 라디칼의 경우에는 추가로 C1내지 C6알킬에 의해 임의로 치환된다)을 나타내며, RⅦ및 RⅧ은 각각 동일하거나 상이하며, 수소원자, 아릴 또는 아르알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 산소, S 또는 NRI에 임의로 차단된알킬라디칼을 나타내거나,
RⅦ및 RⅧ가 질소원자와 함게는 산소, S 및 NRI중에서 선택된 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 헤테로 환원을 함유할수 있는 5-원 내지 7-원 환을 형성하거나, RⅦ및 RⅧ중 하나는 탄소수 6까지의 지방족 아실 그룹을 나타내고, RⅨ, RⅩ, RXI, RXⅡ및 RXⅢ는 동일하거나 상이하며, 각각 알킬, 아릴 또는 아르알킬라디칼을 나타내며, RI내지 R8및 RI내지 RXⅢ의 정의에서 언급된 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 아실라디칼, 및 RⅦ및 RⅧ에 의해 형성된 헤테로환은 OH, CF3, OCF3, CN, NO2, 할로겐, C1내지 C6티오알킬, C1내지 C6알콕시, 아릴 및 아르알킬, 및 추가로 알킬(단 알킬의 경우는 제외)중에서 선택된 치환제(들)에 의해 임의로 치환되며, 상기 헤테로 아릴 라디칼의 예로는 티에닐, 푸릴, 피릴, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리미딜, 피리다지닐, 퀴나졸릴, 퀴녹살릴, 벤조티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 옥스디아졸릴, 피라지닐, 옥사지닐, 티아지닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐 또는 벤조트리아지닐과 같은 치환체를 들 수 있다.
1, 4-디하이드로프리딘이 혈관 확장성을 가지며 관상동맥 확장제 및 고혈압 치료제로 사용될 수 있음은 이미 문헌에 기술되어 있다[참조 : 영국 특허 제1,173,062호 : 영국 특허 제1,358,951호 : DE-OS (독일연방공화국 공개특허공보)제 2,629,892호 및 DE-OS(독일연방공화국 공개 특허 공보)제 2,752,820호]. 더우기, 1, 4-디하이드로 피리딘은 칼슘 길항제로서 평활근 및 심근의 수축력을 억제하며 관상동맥 질환 및 혈관질환을 치료하는데 사용할 수 있음은 이미 알려져 있다[참조 : A. Fleckenstein, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 17, 149-166(1977)].
디하이드로피리딘의 상기와 같은 성질에 대한 지식으로는, 이런 물질류로부터 본 발명 화합물이 심근층상에서 양성 근변력 작용을 나타내며 이 작용이 수축을 억제하는 것이 아니라 수축력을 증가시킨다는 것은 예견할 수 없었다.
본 발명의 일반식(I)화합물에는 각각의 이성체, 이성체 혼합물, 라세미체 또는 광학 대장체가 포함된다.
또한, 본 발명은 활성성분으로서 양성 근변력 작용을 나타내는 일반식(I)의 1, 4-디하이드로 피리딘을 고체 또는 액체기체상 희석체와 혼합 함유하거나, 또는 계면활성제 존재하의 경우를 제외하고는 분자량 200 미만의 용매 이외의 액체 희석체를 혼합 함유하는 약학적 조성물을 제공한다.
양성 근변력 작용을 나타내는 본 발명에 따른 약학적 조성물은 특히 강심제로 적합하다. 이 수축력-증가효과는 본 발명의 화합물이 세포내로의 Ca++의 유입을 증가시키는 사실을 기초로 한 것으로, 따라서 이 화합물은 저장(低張)성 순환계 질환의 치료, 혈당량 감소, 점막의 팽창을 감소시키고 염과 체 액(fluid)의 균형을 유지시키기에 적합하다. 양성 근변력 작용을 갖는 화합물만이 본 발명 조성물에 함유된다. 기니아 피그의 분리된 좌심방에서 하기와 같은 실험을 하였을 때, 본 발명에 사용된 화합물이 10-5g/ml의 농도에서 적어도 25%의 수축력 증가를 나타내는 경우에 "양성 근변력 작용"을 갖는다고 말할 수 있다.
하기 시험에서 본 발명이 화합물은 10-5/ml의 농도에서, 기니아 피그의 분리된 좌심방에 양성 근변력작용을 나타내는 것을 알 수 있다 : 양성 근변력 작용에 대한 시험.
기니아 피그의 좌심방을 분리시켜 이온성 환경 및 체액의 pH값에 적합한 등장성 광물염 용액 및 적합한 영양소를 함유하는 항은 기과욕에 현탁 시킨다. 이 기관 욕에 산소 및 이산화탄소로 이루어진 가스 혼합물을 도입시키고, 기관 욕의 pH가 일정하게 유지되도록 이산화탄소 함량을 조절한다. 좌심방을 기관욕 내에서 압박시키고 긴장도를 힘 변환기(force transducer)를 사용하여 기록하여 특정의 기본 긴장도를 정한다. 이어서 좌심방을 특정 간격으로 계속 전기적으로 생성된 수축력을 기록한다. 활성 화합물을 가한 후 수축력을 기록한다. 언급된 바와 같이, 수축력의 증가가 25%이상이면 상당한 양성-근변력 작용을 갖는 것으로 간주한다.
본 발명의 일반식(I)화합물은 통상적인 여러가지 방법으로 제조할 수 있으며 다음과 같은 합성방법이 효과적이다 : A) 공지의 디하이드로 피리딘 합성법에 의한 하이드로피리딘 구조의 화합물로부터 직접 합성하거나 B) 디하이드로 피리딘 골격상의 작용기를 공지의 반응도식에 따라 변형시킨다.
일반식(I)화합물의 이러한 제조에 대한 상세한 설명은 신규한 일반식(I)화합물의 제조에 대한 설명에 기술되어 있다. 본 발명의 바람직한 화합물은 n이 전술한 바와 같고, R1은 a) 산소, CO, S, SO2=N- 및 NR1중에서 선택된 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 헤테로쇄원을 임의로 함유하며 할로겐, NO2, CN, N3, 하이드록실, 페닐, 나프틸 또는 헤테로 아릴에 의해 임의로 치환된 탄소수 10까지의 직쇄, 측쇄, 포화, 불포화 또는 사이클릭 지방족 탄화수소 라디칼 또는 수소원자를 나타내거나,
b) 페닐, 각각 탄소수 4까지인 알킬, 알케닐, 알키닐, 알켄옥시, 알킨옥시, 탄소수 7내지 14의 아르알킬, 탄소수 6까지의 아실, 알킬렌, 알킬렌쇄에 4개까지의 탄소원자를 갖는 디옥시알킬렌, 할로겐, CF3, OCF3, SCF3, NO2, CN, N3, CORⅣ, COORⅤ, ORⅥ, NRI및 NRⅦRⅧ중에서 선택된 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환체를 임의로 함유하는 페닐, 나프틸 또는 헤테로 아릴 라디칼(여기에서 상기 언급한 치환체중 알킬, 알콕시 및 아릴 라디칼은 할로겐, COORⅤ또는 NRⅦRⅧ로 치환될 수 있다)을 나타내거나,
c) 일반식 NRⅦRI의 라디칼을 나타내며, R2는 a) 상기 R1에 대해 정의한 의미를 가지나, R1과는 독립적이고, b) 일반 NHRI또는
Figure kpo00015
의 라디칼을 나타내거나,
R1및 R2가 함께는 산소, S, NR1및 CO 중에서 선택된 동일하거나 상이한 1또는 2개의 환원을 임의로 함유하며, 할로겐, 하이드록실, 각각 탄소수 1내지 4인 알킬 및 알콕시, 페닐, 나프틸 및 탄소수 7 내지 14의 아르알킬 중에서 선택된 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환체를 임의로 함유하는 5-원 내지 7-원의 포화 또는 불포화된 환을 형성하며, R3는 상기 R2에 대해 정의한 의미를 가지나 R2와는 독립적이며, 단 각 경우 치환체 R2및 R3중 하나만이 알콕시, 알킬티오 또는 NHR1을 나타낼 수 있고,
R4및 R5는 동일하거나 상이하며, 각각 a) 수소원자, NO2, NO, CN, SOm-RⅣ(여기에서, m은 0 또는 2이다).
할로겐 원자,
Figure kpo00016
또는
Figure kpo00017
을 나타내거나,
b) 할로겐, OH, CN, 각각 탄소수 1내지 4인 알콕시 및 알킬티오, 페닐옥시, 나프톡시, COORⅤ또는
Figure kpo00018
에 의해 임의로 치환된 탄소수 10까지의 직쇄 또는 측쇄, 포화, 또는 불포화, 또는 사이클릭 지방족 탄화 수소 라디칼을 나타내거나,
c) 탄소수 6 내지 10의 방향족 탄화수소 라디칼, 또는 산소, S, -N= 및 NRI중에서 선택된 동일하거나 상이한 1내지 3개의 헤테로원을 함유하는 5-원 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로환(여기에서 헤테로환은 탄소원자 또는 질소원자를 통해 디하이드로피리딘 환에 연결되며, 방향족 탄화수소 라디칼 및 헤테로환은 할로겐, OH, CN, CF3, OCF3, SCF3, NO2, 각각 탄소수 1 내지 4인 알킬, 및 알콕시, 페닐, 나프틸 및
Figure kpo00019
중에서 선택된 동일하거나 상이한 1내지 3개의 치환체를 임의로 함유한다)을 나타내거나,
d) 일반식
Figure kpo00020
(여기에서 X는 산소, 황 또는 NR1을 나타내고, Y는 단일결합, 산소, S 또는 NRI을 나타내며, R8은 상기 RI에 대해 정의한 의미를 가지나, RI과는 독립적이다)의 라디칼을 나타내거나,
e) 일반식
Figure kpo00021
[여기에서, n', R1', R2', R3', R5', R6'및 R7'는 n, R1, R2, R3, R5, R6및 R7에 대해 정의한 의미를 가지나, n, R1, R2, R3, R5, R6및 R7과는 독립적이며, R4*및 R4**는 동일하거나 상이하며, 각각 R4에 대해 (a) 내지 (b)에서 정의한 치환체가 수소에 의해 환원된 라디칼을 나타낸다〕의라디칼을 나타내거나, R2와 R4및/또는 R3와 R5가 함께는 산소, CO, CS, C=NR1, =N-, NR1, SOm(여기에서, m은 0 또는 2이다) 중에서 선택된 동일하거나 상이한 환원 1, 2 또는 3개를 임의로 함유하며 할로겐, 하이드록실, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 페닐,나프틸, 탄소수 7 내지 14의 아르알킬 또는
Figure kpo00022
에 의해 임의로 치환되거나, 탄소수 3 내지 8의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌쇄에 의해 이치환된 직쇄, 측쇄, 포화 또는 불포화 5-원 내지 7-원 환을 형성하여, 또한 R2및 R4의 공동환은 R1및 R2의 공동환과 직접 융합될 수 있고, R6는 수소원자, 또는 각각 탄소수 1 내지 4인 알킬 또는 할로게노알킬 라디칼을 나타내며,
R7은 a) 할로겐, 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환된 탄소수 10까지의 포화, 불포화, 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 지방족 탄화수소 라디칼을 나타내거나,
b) NO2, CN, N3, NO, CF3, CORⅣ, COORⅤ, ORⅥ,
Figure kpo00023
SOm-RⅩI(여기에서, m은 0, 1 또는 2이다),
Figure kpo00024
탄소수 1 내지 4의 알킬, 페닐, 나프틸 각각 탄소수 4까지인 알케닐, 알키닐, 알켄옥시 및 알킨옥시 탄소수 7 내지 14의 아르알킬, 탄소수 1 내지 4의 아실, 각각 탄소수 4까지인 알킬렌 또는 디옥시 알킬렌 중에서 선택된 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환체를 임위로 함유하는 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴 라디칼(여기에서, 상기 언급한 치환체중 알킬 및 아릴 치환체는 할로겐, COORⅤ또는
Figure kpo00025
로 다시 치환될수 있다)을 나타내고, RI은 수소원자, 알킬, 페닐 또는 나프틸 라디칼, 탄소수 7 내지 12의 아르알킬, 헤테로아릴 또는 탄소수 7까지의 아실 라디칼을 나타내며, RⅡ, 및 RⅢ는 동일하거나 상이하며, 각각 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼, 페닐 라디칼, 나프틸 라디칼, 탄소수 7 내지 12의 아르알킬 라디칼 또는 헤테로알릴 라디칼을 나타내고, RⅣ, RⅤ및 RⅥ는 동일하거나 상이하며, 각각 수소원자, 탄산소수 1 내지 6의 알킬 라디칼, 페닐 또는 나프틸 라디칼, 탄소수 7 내지 12의 아르알킬 라디칼 또는 헤테로 아릴 라디칼 (여기에서, 알킬, 페닐, 나프틸 및 아르알킬 라디칼은 바람직하게는 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 알킬디오 또는 추가로 탄소수 1 내지 4의 알킬(알킬인 경우는 제외)에 의해 임의로 치환된다)를 나타내며, RⅦ및 RⅧ은 동일하거나 상이하며, 수소원자, 페닐 또는 나프틸 라디칼, 탄소수 7 내지 12의 아르알킬 라디칼, 또는 산소, S 또는 NRI에 의해 임의로 차단된 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼을 나타내거나, RⅦ및 RⅧ가 질소원자와 함께는 산소, S 및 NRI중에서 선택된 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 헤테로 환원을 함유할 수 있는 5-원 내지 7-환원을 형성하거나, RⅦ및 RⅧ중 하나는 탄소수 6까지의 지방족 아실 그룹을 나타내고, RⅨ, RⅩ, RXⅡ및 RXⅢ는 각각 동일하거나 상이하며, 탄소수 1내지 6의 알킬 라디칼, 페닐 또는 나프틸 라디칼, 또는 탄소수 7 내지 12의 아르아킬 라디칼을 타나내며, RI내지 R8및 RI내지 RXⅢ의 정의에서 언급된 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 아실 라디칼, 및 RⅦ및 RⅧ에 의해 형성된 헤테로환은 OH, CF3, OCF3, CN, NO2, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 페닐 및 벤질, 및 추가로 탄소수 1 내지 4의 알킬(단 알킬의 경우는 제외)중에서 선택된 치환제(들)에 의해 임의로 치환되며, 상기 헤테로 아릴 라디칼의 예는 상기 일반식(I)화합물의 정의에서 이미 언급한 바와 같은 화합물이다.
본 발명 화합물 중 특히 관심 있는 화합물은 n이 0 또는 1이고,
R1은 a) 산소, CO, S, SO2=N- 및 NR1중에서 선택된 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 헤테로 쇄원을 임의로 함유하며 할로겐 F, Cl, Br, NO2, CN, OH, 페닐 또는 피리딜에 의해 임의로 치환된 탄소수 10까지의 직쇄, 측쇄, 포화, 불포화 또는 사이클릭 지방족 탄화수소 라디칼 또는 수소원자를 나타내거나,
b) 페닐, 각각 탄소수 4까지인 알킬, 알케닐, 알콕시 및 알켄옥시, 벤질, 아세틸, 탄소수 2 내지 4의 디옥시알킬렌, F, Cl, Br, CF3, OCF3, SCF3, NO3, CN, COORⅤ, ORⅥ, NRI및
Figure kpo00026
중에서 선택된 동일하거나 상이한 1 내지 2개의 치환체를 임의로 함유하는 페닐, 나프틸 또는 피리딜 라디칼(여기에서, 상기 언급한 치환체중 알킬, 알콕시 및 아릴 라디칼은 할로겐으로 치환될 수 있다.)을 나타내거나,
c) 일반식 NRⅦRⅧ의 라디칼을 나타내며, R2는 a) 상기 R1에 대해 정의한 의미를 가지나, R1과는 독립적이고, b) 일반 NHRI또는
Figure kpo00027
의 라디칼을 나타내거나,
R1및 R2가 함께는 산소, S, NR1및 CO 중에서 선택된 동일하거나 상이한 1또는 2개의 환원을 임의로 함유하며, 할로겐, 하이드록실, 각각 탄소수 1내지 4인 알킬 및 알콕시, 페닐 및 벤질중에서 선택된 동일하거나 상이한 1 내지 2개의 치환체를 임의로 함유하는 5-원 내지 7-원의 포화 또는 불포화된 환을 형성하며, R3는 상기 R2에 대해 정의한 의미를 가지나 R2와는 독립적이며, 단 각 경우 치환체 R2및 R3중 하나만이 알콕시, 알킬티오 또는 NHR1을 나타낼 수 있고,
R4및 R2가는 동일하거나 상이하며, 각각 a) 수소원자, NO2, CN, SRXI, SO2-RXI
Figure kpo00028
또는
Figure kpo00029
을 나타내거나,
b) 할로겐, OH, CN, 탄소수 1내지 4인 알콕시 및알킬티오, 페닐옥시, 나프톡시, COORⅤ또는
Figure kpo00030
에 의해 임의로 치환된 탄소수 8까지의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 사이클릭알킬 라디칼을 나타내거나,
c) 탄소수 6 내지 10의 방향족 탄화수소 라디칼, 또는 산소, S, -N= 및 NRI중에서 선택된 동일하거나 상이한 1내지 3개의 헤테로 원을 함유하는 5-원 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로 환(여기에서 헤테로환은 탄소원자 또는 질소원자를 통해 디하이드로피리딘 환에 연결되며, 방향족 탄화수소 라디칼 및 헤테로환은 할로겐, OH, CN, CF3, NO2, 페닐, 각각 탄소수 1 내지 4인 알킬 및 알콕시 중에서 선택된 동일하거나 상이한 1또는 2의 치환체를 임의로 함유한다)을 나타내거나,
d) 일반식
Figure kpo00031
(여기에서, X는 산소 또는 NR1을 나타내고, Y는 단일결합, 산소, S 또는 NRI을 나타내며, R8은 상기 RI에 대해 정의한 의미를 가지나, RI과는 독립적이다)의 라디칼을 나타내거나,
e) 일반식
Figure kpo00032
[여기에서, n', R1', R2', R3', R5', R6'및 R7'는 n, R1, R2, R3, R5, R6및 R7에 대해 정의한 의미를 가지나, n, R1, R2, R3, R5, R6및 R7과는 독립적이며, R4*및 R4**는 동일하거나 상이하며, 각각 R4에 대해 (a) 내지 (d)에서 정의한 치환체가 수소에 의해 환원된 라디칼을 나타낸다〕의 라디칼을 나타내거나,
R2와 R4및/또는 R3와 R5가 함께는 산소, CO, CS, C=NR1, =N-, NR1중에서 선택된 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 환원을 임의로 함유하며 할로겐 또는 하이드록실에 의해 임의로 치환된 직쇄, 측쇄, 포화 또는 불포화 5-원 내지 7-원 환을 형성하여, R6는 불소, 염소 또는 브롬에 의해 치환된 탄소수 1 내지 4인 알킬 라디칼 또는 수소원자를 나타내며,
R7은 a) 할로겐에 의해 임의로 치환된 탄소수 8까지의 포화, 불포화, 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 지방족 탄화수소 라디칼을 나타내거나,
b) NO2, CN, N3, CF3, 할로겐, CORⅣ, CORⅤ, ORⅥ,
Figure kpo00033
, SRⅩI, 페닐, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 벤질 및 탄소수 1 내지 4의 아실 중에서 선택된 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환체를 임의로 함유하는 페닐 또는 헤테로 아릴 라디칼 나타내며, RI은 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬라디칼, 페닐, 나프틸, 벤질, 펜에틸, 헤테로아릴 또는 탄소수 4까지 아실을 나타내고, RⅡ, 및 RⅢ는 동일하거나 상이하며, 각각 탄소수 1 내지 6의 알킬라디칼, 페닐라디칼, 나프틸, 벤질, 또는 헤테로알릴라디칼을 나타내며, RⅣ, RⅤ및 RⅥ는 동일하거나 상이하며, 각각 수소원자, 탄산소수 1 내지6의 알킬라디칼, 페닐, 나프틸, 벤질, 또는, 헤테로 아릴 라디칼 (여기에서, 알킬, 페닐 및 벤질라디칼은 바람직하게는 불소, 염소, 니트로, CF3, 메톡시 또는 메틸티오에 의해 임의로 치환되며, 또한 페닐 및 벤질라디칼은 바람직하게는 메틸로 치환된다)을 나타내고,
RⅦ및 RⅧ은 동일하거나 상이하며, 각각 수소원자, 페닐 또는 벤질 또는 산소 또는 NRI에 의해 임의로 차단된 탄소수 1 내지 6의 알킬라디칼을 나타내거나,
RⅦ및 RⅧ가 질소원자와 함께는 산소, S 및 NRI중에서 선택된 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 헤테로 환원을 함유할 수 있는 5-원 내지 7-환원을 형성하거나, RⅦ및 RⅧ중 하나의 탄소수 6까지의 지방족 아실그 룹을 나타내고, RⅨ, RⅩ, RXI, RXⅡ및 RXⅢ는 동일하거나 상이하며 각각 탄소수 1 내지 6의 알킬, 페닐 또는 벤질(상기 헤테로 아릴라디칼의 예로는 티에닐, 푸릴, 피릴, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리미딜, 피리다지닐, 퀴나졸릴, 퀴녹살릴, 벤조티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 옥스디아졸릴, 피라지닐, 옥사지닐, 티아지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈-옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴 및 벤즈옥사디아졸릴을 들 수 있다)을 나타내는 화합물이다.
본 발명 화합물 중 특히 관심 있는 화합물은 n이 0 이고, R1은 a) 산소, CO, =N- 및 NR1중에서 선택된 1개의 헤테로쇄원을 임의로 함유하며 할로겐 NO2, 하이드록실 또는 페닐에 의해 임의로 치환된 탄소수 6까지의 지방족 탄화수소 라디칼 또는 수소원자를 나타내거나,
b) 할로겐, NO2, CF3, OCF3, CN, COORⅤ, 또는 NRⅦRⅧ에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜라디칼을 나타내며,
R2는 a) 상기 RI에 대해 정의한 의미를 가지나 RI과는 독립적이고,
b) 일반 NHRI또는
Figure kpo00034
의 라디칼을 나타내며, R3는 상기 R2에 대해 정의한 의미를 가지나 R2와는 독립적이고,
R4및 R5는 동일하거나, 상이하며, 각각 a) 수소원자, NO2, NRⅦRⅧ, NH-CO-NRⅦRⅧ또는 할로겐 원자를 나타내거나.
b) 할로겐, OH, CN, 탄소수 1내지 알콕시, COORv또는
Figure kpo00035
에 의해 임으로 치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬 라디칼을 나타내거나,
c) 할로겐, OH, CN, 각각 탄소수 1 내지 4인 알킬 또는 알콕시, 또는 NRVIIRVIII에 의해 임의로 치환된 폐닐, 피리딜 또는 태에닌 라디칼을 나타내거나,
d) 일반식
Figure kpo00036
(여기에서 X는 산소를 나타내고 Y는 단일결합, 산소또는 NR1을 나타내며 R8은 상기 R1에 대해 정의한 의미를 가지나 R1과는 독립적이다)의 라디칼을 나타내거나,
e) 일반식
Figure kpo00037
[여기에서, n', R1', R2', R3', R4', R5', R6'및 R7'는 n', R1', R2', R3', R5', R6및 R7'에 대해 정의한 의미를 가지나 n', R1', R2', R3', R5', R6및 R7'과는 독립적이며, R4*및 R4**는 동일하거나 상이하며, 각각 R4에 대해(a) 내지 (b)에서 정의한 치환체가 수소에 의해 환원된 라디칼을 나타낸다]의 라디칼은타나내거나,
R2및 R4가 함께는 산소, CO, CS 및 C=NR1중에서 선택된 상이한 1 또는 2개의 환원을 임의로 함유하며 할로겐에 의해 임의로 치환된 5-원 내지 7-원환을 형성하며,
R6는 수소원원자, 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬을 나타내고, R7, R1, RV, RVII, RVIII, RX및 RXI은 특히 관심있는 화합물에서 정의한 의미를 갖는 화합물이다. 치환체 R4및 R5중 적어도 하나가 NO2를 나타내며/나타내거나 R2와 R4가 함께, 또는 R3와 R5가 함께는 락톤환을 형성하는 본 발명의 화합물이 가장 바람직하다.
본 발명 화합물은 공지된 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있다[참조 : 영국 특허 제 1,305,793 호 ; 영국 특허 제 1,358,951 호 ; DE-OS(동일연방공화국 특허공개공보) 제 2,752,820, 제 2,847,237 호, 제 2,629,892 호 및 제 2,658,804 호].
실시예 1 내지 10, 19 내지 23, 26, 28, 29, 30, 31, 32, 35 내지 38, 41, 42, 43, 45 및 46 내지 254의 화합물은 신규의 화합물이며 이는 또한 본 발명의 목적에 포함된다.
본 발명의 몇몇의신규 화합물은 본 분야의 일반적인 치환체 정의를 포함하나 이들로 제한됨이 없이 구체적으로 언급되었다.
본 발명은 또한 (i) 치환제 R4및 R5중 적어도 하나가 일반식
Figure kpo00038
(여기에서, RVIII및 RVII는 상기 언급한 의를 갖는다)의 그룹을 나타내고 치환제 R1, R2, R3, R6, R7, 및 n은 상기 언급한 의미를 갖거나, (ii) 치환체 R4및 R5적어도 하나가 메틸라디칼을 나타내며 R1, R2, R3, R6, R7, 및 n은 전술한 상기 언급한 의미를 갖거나, (iii) 라디칼 R4및 R5중 하나가 수소이고 R1은 수소이며 n은 0이며, R2, R3, R6및 R7, 및 R4및 R5중 나머지 하나는 상기 언급한 의미를 갖거나, (iv) 라디칼 R4및 R5중 하나가 할로겐, 특히 불소 또는 염소이고 R1, R2, R3, R6, R7, 및 n, 및 R4및 R5중 하나는 상기 언급한 의미를 갖는 개개의 이성체, 이성체 혼합물, 라세미체 또는 광학 대장체 형태의 일반식( I )의 화합물 또는 그의 약학적으로 무독한 염을 제고한다.
전술한 바와 같이, R2가 R3가 다르거나 R4가 R5와 다른 일반식( I )의 호합물을 디하이드로 피리딘 환의 4-위치에 비대칭 탄소원자가 존재하므로 라세미체 혼합물 또는 광학 이성체 형태로 수득할 수 있다. 2개 이상의 비대칭 탄소를 함유하는 본 발명의 화합물 몇몇은 개개의 부분입체 이성체의 형태 또는 이의 혼합물 형태로 수득할 수 있다.
본 발명은 또한 (a) 일반식(Ⅱ)의 카보닐 화합물을 경우에 따라 불활성 용매의 존재하에서 일반식(Ⅲ) 및 (Ⅳ)의 케톤 및 일반식(Ⅴ)의 1급 아민과 반응시키거나, (b) 일반식(Ⅱ)의 카보닐 화합물을 경우에 따라 불활성 용매 존재하에서 일반식(Ⅵ)의 엔아민 및 일반식(Ⅵ)의 케톤과 반응시키거나, (c) 일반식(Ⅵ)의 엔아민을 경우에 따랄 불활성 용매 존재하에서 일반식(Ⅶ)의 일리덴 화합물과 반응시키거나, (d) 상기 (a), (b) 또는 (c)의 경우에 의해 수득된 화합물 또는 디하이드로피리딘의 작용그룹 하나 이상을 변형에 필요한 시약에 의해 산-촉매화 또는 염기-촉매화 가수분해, 에스테르화, 트랜스-에스테르화, 락톤화, 축합, 아실화, 환원 또는 폐환시키거나 분자내 반응시킴으로써 변형시키고, 필요한 경우 개개의 이성체 또는 광학 대장체로 분리시키고, 필요한 경우 상기 (a), (b), (c) 또는 (d)에서 수득된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 이의 약학적으로 무독한 염으로 전환시킴으로써 일반식(Ⅰ)의 신규한 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
Figure kpo00039
상기식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 n은 상기 정의한 의미를 갖는다.
방법(a), (b) 및 (c)는 이미 언급한 직접 합성반응(A)에 상응하며, 방법(d)는 작용기의 변형에 대해 이미 언급한 반응(B)에 상응한다.
방법(a), (b), (c)또는 (d)에 의해 수득된 부분입체 이성체 혼합물은 분별결정 또는 크로마토그라피 같은 통상의 방법으로 분리시킬 수 있다. 라세미체 혼합물은 통상적인 방법, 예를들면 염을 광학적 활성산으로 분별 재결정 시키거나, 분해시켜 특정의 광학 이성체로 분리시킬 수 있다.
본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)화합물을 제조하기 위한 방법(d)는 통상의 방법으로 수행한다[참조 : Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Georg Thieme Verlag, Strttgart 1966 ; Organicum, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1969 ; W. Foerst, Recent Methdos of Preparative Organic Chemistry, Vol. 1-5, Verlag Chemie, Weinheim 1961 ; C. Ferri, Reactions of Organic Chemistry, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1978 ; Fieser+Fieser, Reagents for Organic Synthesis Vol. 1-8, J. Wiley ＆ Sons, Inc., London 1967].
방법(d)는 다음과 같이 수행한다 : 각 경우에 적절한 반응물을 사용하여 산-촉매화 또는 염기-촉매화 가수분해, 에스테르화 또는 트랜스-에스테르화, 락톤호, 축합, 아실환, 환원 또는 폐환시키거나 분자내 반응시킨다. 이들중 락톤화가 특히 유익하다. 이를 위해, 치환체 R2와 R4, 및/또는 R3와 R5가 유리 및/또는 보호그룹으로 차단된 하이드록실 및 카복실 작용기를 함유하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 적절한 염기-촉매화 또는 산-촉매화 반응 조건하에 폐환시키고, 경우에 따라 보호그룹을 완전히 또는 부분적으로 분리 제거시켜 본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 락톤을 수득한다.
제조방법중 몇몇은 독일연방공화국 특허공개공보(DE-OS) 제 2,629,892 호에 상세히 기술되어 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 치환체의 정의는 양성 근변력 작용을 갖지 않는 화합물도 포함한다. 그러나, 기니아피그 심방상에서 상술한 시험을 수행함으로써 숙련가들은 양성 근변력 장용을 갖는 본 발명 화합물을 확인하며, 이들을 음성 근변력 작용을 갖는 포함된 화합물과 구별하는데 문제가 없음을 알았다.
다음 표로써 본 발명의 화합물중 몇몇은 양성 근별력(또는 수축력 증가) 작용을 25%이상 증가시킴을 알 수 있다. "실시예 번호"는 후술한 상응하는 제조 실시예의 화합물을 말한다.
[표 1]
Figure kpo00040
Figure kpo00041
Figure kpo00042
본 발명의 화합물은 종래에는 볼 수 없었던 유용한 약물학적 작용 스펙트럼을 나타내며 이 화합물은 심수축력을 증진시키기 위한 강심제로서 사용할 수 있다. 또한, 잉 화합물이 세포내로의 Ca
Figure kpo00043
Figure kpo00044
유입을 증가시키는 사실에 기인하여, 혈당을 감소시키고 점막의 팽창을 감소시키며 그리고 염과 체액의 균형을 유지시키기 위한 항 저장(低張)제로 사용할 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명은 또한 본 발명 화합물의 인간 및 수의 약물로서도 용도에 관한 것이다.
또한 본 발명은 활성성분으로서 본 발명의 화합물을 고체 또은 액화기체상 희석제와 혼합함유하거나, 또는 계면활성제 존재하의 경우를 제외하고는 분자량 200미만(바람직하게는 350미만)의 용매외의 액체 희석제와 혼합 함유하는 약학적 조성물도 제공한다.
본 발명은 활성성분으로서 본 발명의 화합물을 함유하는 멸균 및/또는 생리학적 등장성 수용액 형태의 약학적 조성물도 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 함유하는 용량 단위형 약제 및 정제(로렌지 및 입제포함), 당의정, 캅셀, 환제, 앰플제 또는 좌제형태의 약제도 제공한다.
본 명세서에 사용된 "약제"란 의약품 투여에 적합한 개개의 물리적 응집체를 뜻한다. "용량 단위형 약제"란 각각 본 발명 화합물의 일일용량 또는 일일용량의 다중(4회 까지) 또는 아-다중 분할용량(1/40까지)을 담체와 혼합 함유하고/하거나 외피에 넣어 만든 의약품 투여에 적합한 개개의 물리적 응집체를 의미한다. 약제가 일일용량을 함유하느냐 또는 일일용량의 1/2, 1/3 또는 1/4를 함유하느냐 하는것은 하루에 1회, 2회, 3회 또는 4회를 투여하느냐에 따라 다르다.
본 발명의 약학적 조성물은 연고, 겔, 페이스트, 크림, 분무제(에어졸 포함), 로션, 현탁제, 수성 또는 비수성 희석제중의 활성성분의 액제 및 유제, 시럽, 입제 또는 산제 형태로 만들 수 있다.
정제, 당의정, 캅셀 및 환제 형태의 약학적 조성물(예 : 입제)에 사용되는 희석제는 다음과 같다 : (a) 충진제 및 증량제 : 전분, 서당, 만니톨 및 규산 (b) 결합제 : 카복시메틸셀룰로즈 및 기타 셀룰로즈 유도체, 알기네이트, 젤라틴 및 폴리비닐 피롤리돈 (c) 습윤제 . 글리세롤 (d) 붕해제 : 한천, 탄산칼슘 및 중탄산나트륨 (e) 용해지연제 : 파라핀 (f) 흡수촉진제 : 4급 암모늄 화합물. (g) 계면활성제 : 세틸 알콜, 글리세롤 모노스테아레이트 (h) 흡수성담체 : 카올린 및 벤토나이트 (i) 활탁제 : 활석, 칼슘 및 마그네슘 스테아레이트, 및 고형의 폴리에틸글리콜.
본 발명의 약학적 조성물로부터 형성된 정제, 당의정 캅셀 및 환제는 통상의 피복물, 외피 및 보호 매트릭스를 가질 수 있으며 유백화제를 함유할 수 있다. 본 발명 화합물은 활성성분만이 방출되도록 바람직하게는 장관의 특정부위에 장시간에 걸쳐 방출되도록 조제할 수 있다. 피복물, 외피 및 보호 매트릭스는 예를들어 중합성 물질 또는 왁스로 만들 수 있다.
또한 성분은 상술한 희석제 하나 이상과 혼합한 미세캅셀화 형태로 만들 수도 있다.
좌제형태의 약학적 조성물에 사용되는 희석제는 통상의 수용성 희석제, 예를들면 폴리에틸렌 글리콜 및 지방(예 : 코코아 유 및 고급 에스테르(예 : C14-알콜과 C16-지방산과의 생성물) 또는 이들 희석제의 혼합물을 사용할 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔형태의 약학적 조성물은 통상적 희석제, 예를들면 동물성 및 식물성지방, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로즈 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화아연, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
산제 및 분무제 형태의 약학적 조성물은 통상의 희석제 예를들면 락토즈, 활석, 규산,수산화알루미늄, 칼륨 실리케이트 및 폴리아미드 분말 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있으며, 에어로졸 분무액은 클로로 플루오로 탄화수소 같은 통상의 분출제를 함유할 수 있다.
액제 및 유제형태의 약학적 조성물은 용매, 용해제 및 유화제 같은 통상의 희석제(물론 계면활성제 부재하에서는 분자량 200이하의 용매와 함께)를 함유할 수 있으며 이런 희석제의 예로는 물, 에틸알콘, 이소프로필알콘, 에틸카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질알콜, 벤질벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌 글리콘, 디메틸포름아미드, 오일(예 : 땅콩오일), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌글리콜 및 소르비톨의 지방산에스테르, 또는 이의 혼합물이 있다.
비경구 투여용 액제 및 유제는 멸균되어야 하며, 경우에 따라 혈액 등장성이여야 한다.
현탁제 형태의 약학적 조성물은 액체 희석제와 같은 통상의 희석제, 예를들면 물, 에틸알콜, 프로필렌글리콜, 계면활성제(예 : 에톡실화 이소스테아릴알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비트 및 소르비탄에스테르), 미세결정성 셀롤로즈, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천 및 트라가칸트, 또는 이의 혼합물이 있다.
본 발명의 따른 약학적 조성물은 또한 착색제, 보존제, 항료, 향미제(예 : 박하유 및 유우칼리유) 및 감미제(예 : 사카린)도 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 일반적으로 총 조성물 중량의 0.5 내지 90%중량의 활성성분을 함유한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물 및 약제는 본 발명 화합물 이외에 기타 약학적 활성 화합물도 함유할 수 있으며 또한 본 발명 화합물을 다수로 함유할 수도 있다.
본 발명의 약제중의 희석제는 본 발명의 약학적 조성물과 관련하여 상술한 희석제 어느 것이든 가능하다. 이런 약제는 단일 희석제로서 분자량 200미만의 용매를 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 약제를 구성하는 개개의 응집체는 투여을 위해 다음과 같은 형태나 포장을 할 수 있다 : 정제(롤렌지 및 입제), 환제, 당의정, 캅셀, 좌제 및 앰플제. 이런 형태중 몇몇은 활성성분이 서서히 방출되도록 제조할 수 있다. 캅셀 같은 몇면은 약제의 일부가 물리적으로 분리되고 응집되게 하는 보호용 외피를 함유한다.
본 발명 약제의 정맥내 투여시 일일 투여량은 0.5 내지 25mg의 활성성분이 바람직하고, 경구 투여시는 5 내지 500mg이 바람직하다.
상술한 약학적 조성물 및 약제는 공지의 방법으로 예를들어, 활성성분과 희석제를 혼합하여 약학적 조성물(예 : 입제)을 형성시켜 이를 약제(예 : 정제)로 만들 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명 화합물을 단독으로 또는 희석제와 혼합한 형태로, 또는 본 발명에 따른 약제형태로 동물 및 인간에게 투여함을 특징으로 하여, 동물 및 인간의 상기 언급한 질환을 치료(방지, 경감 또는 치유 포함)하는 방법을 제공한다.
본 발명의 활성 화합물은 경구, 비경구(예 : 근육내, 복강내, 피하 및 정맥내), 직장 또는 국소투여할 수 있으며, 경구 또는 비경구, 특히, 설하 또는 정맥내 투여가 바람직하다. 따라서 바람직한 약학적 조성물 및 약제는 경구 또는 비경구 투여하기에 적합한 것이다. 본 발명 화합물은 경구 또는 비경구 투여가 바람직하다.
일반적으로, 정맥내 투여시, 효과적인 투여량은 1일, 체중Kg당 0.001 내지 1mg, 바람직하게는 0.01 내지 0.5mg이고 경구투여시는 0.01 내지 20mg 바람직하게는 0.1 내지 10mg/kg이다. 그러나 상기 언급한 양은 치료대상인 인간과 동물의 체중 및 체질, 치료 대상의 개개 반응정도. 투여할 활성성분의 제제형태, 투여방법, 질명의 진행정도 또는 투여간격에 따라 달라질수 있다. 어떤 경우에는 상기 언급한 최저용량미만을 투여해도 목적하는 결과를 얻을 수 있는 반면에 상기 언급한 최고 양보다 많은 양을 투여하여야 바람직한 결과를 얻는 경우도 있다. 다량을 투여할 경우에, 이를 하루에 수회로 나누어 투여하는 것이 바람직하다.
다음 실시예는 본 발명의 신규한 화합물 및 본 발명에 따른 조성물에 사용되는 화합물의 제조방법을 상세히 설명한다.
제조 실시예
[실시예 1]
에틸 2-메티-4-(2-트리플루오로메틸페닐)-5-옥소-1,4-디하이드로-5,7-디하이드로푸로[3.4-b]피리딘-3-카복실레이트
Figure kpo00045
에탄올 100ml중의 50밀리몰의 에틸 4-아세톡시-3-옥소-부티레이트, 50밀리몰의 에틸 3-아미노크로토네이트 및 50밀리몰의 2-트리플루오로메틸벤즈 알데히드를 환류하에 24시간 비등시킨후 2g의 수산화칼륨을 가하고 혼합물을 1시간 더 비등시킨다. 혼하물을 냉각시킨 후 생성물을, 물/염화나트륨 혼합물을 사용하여 침전시키고 메탄올로부터 재결정화시킨다. 수율 : 이론치의 45%, 융점 : 195℃
[실시예 2]
에틸 2-메틸-4-(3-메콕시페닐)-5-옥소-1,4-디하이드로-5,7-디하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트
Figure kpo00046
2-트리플루오로메틸벤즈알데히드 대신 3-메톡시벤즈알데히드를 상용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다. 수율 : 이론치의 30% ; 융점 : 180℃
[실시예 3]
에틸 2-메틸-4-(3-클로로페닐)-5-옥소-1,4-디하이드로-5,7-디하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트
Figure kpo00047
2-트리플루오로메틸벤즈알데히드 대신 3-클로로벤즈알데히드를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다. 수율 : 이론치의 50% ; 융점 : 196℃
[실시예 4]
프로필 2-메틸-4-(3-클로로페닐)-5-옥소-1,4-디하이드로-5,7-디하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복시레이트
Figure kpo00048
2-트리플루오로메틸벤즈알데히드 대신 3-클로로벤즈알데히드를, 에틸 3-아미노크로토네이트 대신 프로필 3-아미노크로토네이트를 사용하여 제조한다. 수율 : 이론치의 42% ; 융점 : 166℃
[실시예 5]
프로필 2-메틸-4-(3-니트로페닐)-5-옥소-1,4-디하이드로피리딘-5,7-디하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트
Figure kpo00049
2-트리플루오로메틸벤즈알데히드 대신 3-니트로벤즈알데히드를, 에틸 3-아미노크로토네이트 대신 프로필 3-아미노크로토네이트를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다. 수율 : 이론치의 50% ; 융점 : 196℃
[실시예 6]
이소프로필 2-메틸-4-(2-트리플루오로메틸페닐)-5-옥소-1,4-디하이드로-5,7-디하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트
Figure kpo00050
에틸 3-아미노크로토네이트 대신 이소프로필 3-아미노크로토네이트를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다. 수율 : 이론치의 18% ; 융점 : 219°내지 223℃
[실시예 7]
부틸 2-메틸-4-(2-트리플루오로메틸 페닐)-5-옥소-1,4-디하이드로-5,7-디하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트
Figure kpo00051
에틸 3-아미노크로토네이트 대신 부틸 3-아미노크로토네이트를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다. 수율 : 이론치의 10% ; 융점 194°내지 195℃
[실시예 8]
2-메톡시에틸 2-메틸-4-(2-트리플루오로메틸페닐)-5-옥소-1,4-디하이드로-5,7-디하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트
Figure kpo00052
에틸 3-아미노크로토네이트 대신 2-메톡시에틸 3-아미토크로토네이트를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다. 수율 : 이론치의 16% ; 융점 : 196°내지 197℃
[실시예 9]
에틸 2-메틸-4-(2-벤질티오페닐)-5-옥소-1,4-디하이드로-5,7-디하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이드
Figure kpo00053
2-트리플루오로메틸벤즈알데히드 대신 2-벤질티오벤즈알데히드를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다. 수율 : 이론치의 31% ; 융점 :198 내지 190℃ (EtoH로 재결정)
[실시예 10]
에틸 2-메틸-4-(2-메틸페닐)-5-옥소-1,4-디하이드로-5,7-디하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트
Figure kpo00054
2-트리톨루오로메틸벤즈알데히드 대신 2-메틸벤즈알데히드를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다. 수율 : 이론치의 45% ; 융점 : 196°내지 198℃
[실시예 11]
Figure kpo00055
200ml의 클로로벤젠중의 33.8g(90밀리몰)의 디에틸 2-아미노-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-2-(2-니트로페닐)-피리딜-3,5-디카복시레이트 및 14.6g(90밀리몰)의 디클로로메틸렌-디메틸-염화암모늄을 80℃에서 2시간동안 교반한다. 혼합물을 얼음으로 냉각시키고 침전된 생성물을 흡인여과한후 10%농도의 중탄산나트륨의 냉용액에 용해시킨다. 수성상을 메틸렌클로라이드로 수회 추출하고 추출물을 황산나트륨상에서 건조시킨후 용매를 증류, 제거하여 융점 216 내지 218℃의 반응생성물 16.6g(이론치의 46%) 을 수득한다.
[실시예 12]
메틸 1,4-디하이드로-2-메틸-5-옥소-7,7-펜타메틸렌-4-(2'-니트로페닐)-7H-피라노[4,3-b]피리딘-3-카복실레이트
Figure kpo00056
100ml의 에탄올/빙초산(5 : 1)중의 4.6kg의 6,6-펜타메틸렌테트라히이드로피란-2,4-디온, 3.8g의 2-니트로벤즈알데히드 및 2.9g의 메틸 3-아미노크로토네이트를 환류하에 10시간도안 비등시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 침전물을 흡인여과한 다음 에탄올로부터 재결정화시켜 융점 228℃의 생성물 6g(이론치의 58%)을 수득한다.
[실시예 13]
에틸 1,4-디하이드로-2,7-디메틸-4-(2'-메틸페닐)-5-올소-7H-피라노[4,3-b]피리딘-3-카복실레이트
Figure kpo00057
80ml의 에탄올/빙초산(5 : 1)중의 4.3g의 6-메틸테트라하이드로피란-2,4-디온, 4.0g의 2-메틸벤즈알데히드 및 4.3g의 에틸 3-아미노크로토네이트를 환류하에 10시간동안 비등시킨다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔류물을 에탄올로부터 재결정화시켜 융점 213℃의 표제생성물 5.3g(이론치의 50%)을 수득한다. 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
[실시예 14]
에틸 1,4-디하이드로-2,7-디메틸-4-(3'-트리플루오로메틸페닐)-5-옥소-7H-피라노[4,3-b]피리딘-3-카복실레이트(융점 210℃)
Figure kpo00058
[실시예 15]
메틸 1,4-디하이드로-2,7-디메틸-4-(2'-클로로페닐)-5-옥소-7H-피라노[4,3-b]피리딘-4-카복실레이트(융점 : 225°내지 254℃)
Figure kpo00059
[실시예 16]
사이클로펜틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-3-니트로-4-(3-니트로페닐)-피리딘-5-카복실레이트
Figure kpo00060
150ml의 에탄올중의 15.1g(0.1몰)의 3-니트로벤즈알데히드, 16.9g(0.1몰)의 사이클로펜틸
β-아미노크로토네이트 및 10.3g(0.1몰)의 니트로아세톤을 환류하에 6시간동안 가열한다. 반응혼합물을 냉각시킨후, 용매를 진공하에 증류, 제거한후 오일상 잔류물을 소량의 클로로포름에 용해시키고 용출제로서 메탄올 첨가하에 클로로포름을 용해시키고 용출제로서 메탄올 첨가하에 클로로포름을 사용하여 실리카겔컬럼상에서 크로마토그라피한다. 반응생성물을 함유하는 분획을 농축시키고 잔류물을 소량의 이소프로판올에 용해시켜 융점 174℃의 황색결정의 니트로디하이드로피리딘을 수득한다. 수율 : 이론치의 37%
[실시예 17]
β-n-프로폭시에틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-3-니트로-4-(3-니트로페닐)-피리딘-5-카복실레이트
Figure kpo00061
150ml의 에탄올중의 15.1g(0.1몰)의 3-니트로벤즈알데히드, 18.8g(0.1몰)의 β-n-프로폭시에틸아세토-아세테이트 및 10.2g(0.1몰)의 2-아미노-1-니트로-프로프-1-엔을 환류하에 6시간동안 가열한다. 냉각시킨후 용매를 진공하에 증류, 제거하고 오일상 잔류물을 소량의 크로마토그라피한다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시키고 잔류물을 소량의이소프로판올에 용해시켜 융점 161℃의 황색결정의 니트로디하이드로피리딘을 수득한다. 수율 : 이론치의 41%
[실시예 18]
1,4-디하이드로-2,6-디메틸-3,5-디니트로-4-(3-니트로페닐)-피리딘
Figure kpo00062
150ml의 에탄올중의 23.6g(0.1몰)의 2-니트로-1-(3-니트로페닐)-부트-1-엔-3온 및 10.2g(0.1몰)의 2-아미노-1-니트로-프로프-1-엔을 환류하에 12시간동안 가열한다. 혼합물을 냉각시킨후, 용매를 진공하에 증류, 제거한후 오일상 잔류물을 클로로포름에 용해시키고 용출제로서 메탄올 첨가하에 클로로포름을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피한 다음 이소프로판올로 처리하여 융점 237°내지 240℃(분해)의 황색결정의 표제생성물을 수득한다. 수율 : 이론치의 38%
[실시예 19]
Figure kpo00063
실시예16과 유사한 방법으로, 50밀리몰의 피리딘-4-알데히드를 에탄올중에서 50밀리몰의 메틸 아세토아세테이트 및 50밀리몰의 2-아미노-1-니트로-프로프-1-엔과 반응시켜 융점 210℃(분해)(이소프로판올로 재결정)의 메틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4(피리드-4-일)-3-니트로-피리딘-5-카복실레이트를 수득한다. 수율 : 이론치의 19%
[실시예 20]
Figure kpo00064
실시예16과 유사한 방법으로, 50밀리몰의 3-트리플루오로메틸 벤즈알데히드를 50밀리몰의 니트로아세톤 및 50밀리몰의 메틸 β-아미노크로토네이트와 반응시켜 융점 175℃(이소프로판올로 재결정)의 메틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-3-니트로-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-5-카복실레이트를 수득한다. 수율 : 이론치의 42%
[실시예 21]
Figure kpo00065
실시예16과 유사한 방법으로, 50밀리몰의 2-니트로벤즈알데히드를 50밀리몰의 니트로아세톤 및 50밀리몰의 메틸β-이미노크로토네이트와 반응시켜 감광성 화합물로서 메틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-3-니트로-4-(2-니트로페닐)-피리딘-5-카복실레이트(융점 : 190℃, 이소프로판올로 재결정)을 수득한다. 수율 : 이론치의 12%
[실시예 22]
β-시아노에틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-3-니트로-4-(4-니트로페닐)-피리딘-5-카복실레이트
Figure kpo00066
실시예18과 유사한 방법으로, 50밀리몰의 2-니트로-1-(3-니트로페닐)-부트-1-엔-3-온을 100ml의 엔탄올중에서 50밀리몰의 β-시아노에틸β-아미노크로토네이트와 반응시켜 융점 210℃(이소프로판올로 재결정)의 β-시아노에틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-3-니트로-4-(3-니트로페닐)-피리딘-5-카복실레이트를 수득한다. 수율 : 이론치의 33%
[실시예 23]
Figure kpo00067
실시예18과 유사한 방법으로, 50밀리몰의 메틸 2-메톡시벤질리덴아세토아세테이트를 에탄올중에서 50밀리몰의 2-아미노-1-니트로-프로프-1-엔과 반응시켜 융점 206℃(에탄올의)의 메틸 1,4-디하이드로, -2,6-디메틸-4-(2-메톡시페닐)-3-니트로-피리딘-5-카복실레이트를 수득한다. 수율 : 이론치의 44%
[실시예 24]
Figure kpo00068
실시예18과 유사한 방법으로, β-트리플루오로에틸 3-니트로벤질리덴 아세토아세테이트를 에탄올중에서 2-아미노-1-니트로-프로프-1-엔과 반응시켜 융점 196℃(에탄올)의 β-트리풀루오로에틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-3-니트로-4-(3-니트로페닐)-피리딘-5-카복실레이트를 수득한다. 수율 : 이론치의 28%
[실시예 25]
Figure kpo00069
실시예16과 유사한 방법으로, 피리딘 3-알데히드를 에탄올중에서 에틸 β-아미크로토네이트 및 니트로 아세톤과 반응시켜 융점 264℃(이소프로판올)의 에틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-3-니트로-4-(피리드-3-일)-피리딘-5-카복실레이트를 수득한다. 수율 : 이론치의 34%
[실시예 26]
Figure kpo00070
실시예17과 유사한 방법으로, 2-벤질티오벤즈 알데히드를 에탄올중에서 2-아미노-1-니트로-프로프-1-엔 및 메틸-아세토아세테이트와 반응시켜 융점 173℃(이소프로판올)의 메틸 4-(2-벤질티오페닐)-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-3-니트로피리딘-5-카복실레이트를 수득한다. 수율 : 이론치 21%
[실시예 27]
Figure kpo00071
실시예16과 유사한 방법으로, 2-트리플루오로메틸-벤즈알데히드를 에탄올중에서 메틸 β-아미노크로토네이트 및 니트로아세톤과 반응시켜 융점 176℃(에탄올)의 메틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-3-니트로-4-(2-트리플루오로-메틸페닐)-피리딘-5-카복실레이트를 수득한다. 수율 : 이론치의 36%
[실시예 28]
Figure kpo00072
실시예16과 유사한 방법으로, 2-클로로벤즈 알데히드를 에탄올중에서 메틸 β-아미노크로토네이트 및 니트로아세톤과 반응시켜 융점 167℃(이소프로판올)의 메틸 4-(2-클로로페닐)-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-3-니트로-피리딘-5-카복실레이트를 수득한다. 수율 : 이론치의 42%
[실시예 29]
Figure kpo00073
실시예18과 유사한 방법으로, 50밀리몰의 메틸 2-트리플루오로메톡시벤질리덴 아세토 아세테이트를 에탄올중에서 50밀리몰의 2-아미노-1-니트로-프로프-1-엔과 반응시켜 융점 175℃(이소프로판올)의 메틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-3-니트로-4-(2-트리플루오로메톡시페닐)-피리딘-5-카복실레이트를 수득한다. 수율 : 이론치의 39%
[실시예 30]
Figure kpo00074
β-시아노에틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-3-니트로-4-(2-트리플루오로메틸페닐)-피리딘-5-카복실레이트를 수성에틸렌 글리콜 디메틸 에티르중, 실온에서 1.2당량의 수산화칼륨으로 처리하고 묽은 HCl로 산성화시켜 융점 183℃(분해)(메탄올)의 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-3-니트로-4-(2-트리플루오로메틸페닐)-피리딘-5-카복실산을 수득한다. 수율 : 이론치의 89%
[실시예 31]
Figure kpo00075
에탄올중에서 미량의 황산을 첨가하면서 가열함으로써, 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-3-니트로-4-(트리플루오로메틸페닐)-피리딘-5-카복실산(실시예 30에 기술된 바와 같이제조함)을 탈카복실화시켜 정량적 수율의 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-3-니트로-4-(트리플루오로메틸페닐)-피리딘을 수득한다. 융점 : 201℃
[실시예 32]
Figure kpo00076
실시예 18의 방법과 유사하게 에틸 2-메틸-벤질리덴아세토아세테이트를 에탄올중에서 2-아미노-1-니트로-프로프-1-엔과 반응시켜 융점 155℃(이소프로판올)의 에틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(2-톨릴)-3-니트로-피리딘-5-카복실레이트를 수득한다. 수율 : 이론치의 42%
[실시예 33]
디메틸 2-아세틸아미노-4,6-디메틸-1,4-다하이드로피리딘-3,5-디카복실레이트
Figure kpo00077
100ml의 아세트산 무수물중의 8g(0.03몰)의 디에틸 2-아미노-4,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실레이트를 환류하에 4시간동안 비등시킨다음 혼합물을 진공하에 농축, 건조시키고 잔류물을 에탄올로부터 재결정화 시킨다. 수율 : 5.4g(이론치의 50%) ; 융점 : 105℃
[실시예 34]
에틸 2-아미노-6-메틸-1,4-디하이드로-4-(2'-클로로페닐)-피리딘-3-카복실레이트
Figure kpo00078
150ml의 에탄올중의 18.1g의 2'-클로로벤질리덴 아세톤과 13.0g의 에틸아미디노아세테이트를 2시간동안 비등시킨다음 용매를 진공하에 증류제거하고 잔류물을 에탄올로부터 재결정화시킨다. 수율 : 이론치의 62% ; 융점 : 171℃
[실시예 35]
메틸 1,4-디하이드로-4-페닐-2,3,6-트리메틸피리딘-5-카복실레이트
Figure kpo00079
24.1g(80밀리몰)의 메틸 1,4-디하이로-2,6-디메틸-4-페닐-피리딘-3,5-디카복실레이트를 60℃에서 교반하면서, 400ml의 무수테트라하이드로푸란중의 12.2g(320밀리몰)의 LiAlH4의 용액에(N2존재하)에 조금씩 가하고 혼합물을 60℃에서 6 내지 7시간동안 더 교반한다. 혼합물을 냉각시킨후 19.7ml의 에틸 아세테이트, 15.9ml의 물, 19.6ml의 10N NaOH 및 15.9ml의 물을 차례로 연속적으로 적가한다. 혼합물을 흡인여과하고 잔류물을 에테르로 충분히 세척한후 여액을 진공하에 증발시킨다. 시럽상 잔류물을 50ml의 에테르에 용해시키고, 용액을 찬곳에 방치함으로써 재결정화시켜 7.4g(이론치의 36%)의 표제화합물을 수득하며, 이를 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 융점 120℃의 무색 프리즘을 수득한다.
[실시예 36]
Figure kpo00080
실시예 35와 유사한 방법으로, 메틸 4-(2-클로로페닐)-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-피리딘-3,5-디카복실레이트를 테트라하이드로푸란중에서 LiAlH4로 환원시켜 융점 164℃(아세토니트릴)의 메틸 4-(2-클로로페닐)-1,4-디하이드로-2,3,6-트리메틸-피리딘-5-카복실레이트를 수득한다. 수율 : 이론치의 30%
[실시예 37]
이소프로필-(2,2,2-트리클로로에틸)-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-피리딘-3,5-카복실레이트
Figure kpo00081
200ml의 에탄올중의 30.2g(0.2몰)의 3-니트로벤즈알데히드, 46.6g(0.2몰)의 2,2,2-트리클로로에틸 아세토아세테이트 및 28.6g(0.2몰)의 이소프로필 3-아미노크로토네이트의 용액을 질소대기하에 12시간동안 비점에서 가열한 후 용매를 진공하에 농축시키고 고체잔류물을 에탄올로부터 재결정화시킨다.
융점 : 192℃ ; 수율 : 46g(이론치의 47%)
[실시예 38]
n-헥실이소프로필 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-피리딘-3,5-디카복실레이트
Figure kpo00082
0.2몰의 3-니트로벤즈알데히드, 0.2몰의 n-헥실 아세토아세테이트 및 0.2몰의 이소프로필 3-아미노 아세테이트를 사용하여 실시예 32와 유사한 방법으로 제조한다.
융점 : 87℃ ; 수율 : 이론치의 75%
[실시예 39]
모노에틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(피리드-3-일)-피리딘-3,5-디카복실레이트
Figure kpo00083
독일연방공화국 특허공개공보(DE-OS) 제2,847,237호(실시예 14)에 따라 제조한다. 융점 : 205℃ ; 수율 : 이론치의 32%
[실시예 40]
메틸 3-시아노-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(2-트리플루오로-메틸페닐)-피리딘-5-카복실레이트
Figure kpo00084
독일연방공화국 특허공개공보(DE-OS) 제2,658,804호(실시예 17)에 따라 제조한다. 융점 : 171℃ ; 수율 : 이론치의 42%
[실시예 41]
디에틸 2,6-디-(4-니트로페닐)-4-(4-에톡시카보닐메톡시)-1-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실레이트
Figure kpo00085
100밀리몰의 4-(에톡시카보닐메톡시)-벤즈알데히드를 60ml의 피리딘중, 100℃에서 200밀리몰의 에틸 4-니트로벤조일아세테이트 및 100밀리몰의 메틸아민 하이드로 클로라이드와 함께 5시간동안 가열한다. 혼합물을 빙수에 붓고 생성물을 흡인 여과한다. 수율 : 이론치의 11% ; 융점 : 136℃
[실시예 42]
디알릴 2,6-디메틸-4-(2-트리플루오로메틸페닐)-1-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실레이트
Figure kpo00086
50ml의 피리딘중의 100밀리몰의 2-트리플루오로메틸벤즈알데히드, 200밀리몰의 알릴 아세토아세테이트 및 120밀리몰의 메틸아민 하이드로클로라이드를 110℃에서 5시간동안 가열하고 혼합물을 물에 부은 다음 생성물을 흡인여과한다.
수율 : 이론치의 5% ; 융점 : 90°내지 91℃
[실시예 43]
2,6-디페닐-3,5-디-(페닐카보닐)-1-메틸-4-(피리드-3-일)-1,4-디하이드로피리딘
Figure kpo00087
10ml의 피리딘중의 1.3ml의 피리딘-3-알데히드, 6g의 디벤조일메탄 및 1g의 메틸아민 하이드로클로라이드를 100℃에서 밤새 가열하고 혼합물을 빙수에 부은 다음 생성물을 흡인여과하고 메탄올로부터 재결정화시킨다.
수율 : 이론치의 15% ; 융점 : 238℃
[실시예 44]
헥산-1,6-디일 비스-[2,6-디메틸-5-에톡시카보닐-4-(3-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3-카복실레이트]
Figure kpo00088
100ml의 에탄올중의 25밀리몰의 헥산-1,6-디일 비스-(3-아미노크로토네이트)와 50밀리몰의 에틸 3-니트로벤질리덴 아세토아세테이트를 환류하에 14시간 비등시킨다. 혼합물을 냉각시킨후, 용매를 지공하에 증류, 제거한후 잔류물을 50% 농도의 수성에탄올에 용해시키고 반-고체 잔류물을 메탄올로부터 재결정화시킨다.
수율 : 이론치의 37% ; 융점 : 177°내지 179℃
[실시예 45]
도데칸-1,12-디일 비스-[2,6-디메틸-5-에톡시카보닐-4-(3-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3-카복실레이트]
Figure kpo00089
헥산-1,6-디일 비스-(3-아미노크로토네이트)대신 도데칸 1,12-디일 비스-(3-아미노크로토네이트)를 사용하여 실시예 44와 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 이론치의 10% ; 융점 : 103°내지 120℃
[실시예 46]
Figure kpo00090
실시예 17과 유사한 방법으로 2-(4-메틸벤질티오)-벤즈알데히드를 에탄올중에서 2-아미노-1-니트로-프로프-1-엔 및 메틸 아세토아세테이트와 반응시켜 융점 160℃(이소프로판올)의 메틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[2-(4-메틸벤질티오)-페닐]-3-니트로피리딘-5-카복실레이트를 수득한다. 수율 : 이론치의 28%
[실시예 47]
Figure kpo00091
실시예 16과 유사한 방법으로, 2-트리플루오로메틸-벤즈알데히드를 에탄올중에서 메틸 β-아미노크로토네이트 및1-니트로부탄-2-온과 반응시켜 융점 199℃(이소프로판올)의 메틸 1,4-디하이드로-2-에틸-6-메틸-3-니트로-4-(2-트리플루오로메틸페닐)-피리딘-5-카복실레이트를 수득한다. 수율 : 이론치의 31%
[실시예 48]
Figure kpo00092
실시예 16과 유사한 방법으로, 2-벤질티오벤즈-알데히드를 에탄올중에서 메틸 β-아미노크로토네이트 및 1-니트로부탄-2-온과 반응시켜 융점 122℃(이소프로판올)의 메틸4-(2-벤질티오페닐)-1,4-디하이드로-2-에틸-6-메틸-3-니트로-피리딘-5-카복실레이트를 수득한다. 수율 : 이론치의 21%
[실시예 49]
Figure kpo00093
실시예 16과 유사한 방법으로, 3-벤질티오벤즈-알데히드를 에탄올중에서 메틸 β-아미노크로토네이트 및 니트로아세톤과 반응시켜 융점 155℃(에탄올)의 메틸 4-(3-벤질티오페닐)-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-3-니트로피리딘-5-카복실레이트를 수득한다. 수율 : 이론치의 35%
[실시예 50]
Figure kpo00094
실시예 17과 유사한 방법으로, 2-트리플루오로-메틸벤즈알데히드를 에탄올중에서 에틸 r-페닐아세토아세테이트 및 2-아미노-1-니트로-프로프-1-엔과 반응시켜 융점 168℃의 에틸 2-벤질-1,4-디하이드로-6-메틸-3-니트로-4-(2-트리플루오로메틸페닐)-피리딘-5-카복실레이트를 수득한다. 수율 : 이론치의 12%
[실시예 51]
Figure kpo00095
실시예 17과 유사한 방법으로, 2-트리플루오로메틸-벤즈알데히드를 에탄올중에서 2-아미노-1-니트로-프로프-1-엔 및 메틸 3-옥소-헥사노에이트와 반응시켜 융점 168℃(이소프로판올)의 메텔 1,4-디하이드로-2-메틸-3-니트로-6-프로필-4-(2-트리플루오로메틸페닐)-피리딘-5-카복실레이트를 수득한다. 수율 : 이론치의 19%
[실시예 52]
Figure kpo00096
실시예 16과 유사한 방법으로, 3-에톡시벤즈-알데히드를 에탄올중에서 니트로아세톤 및 메틸 β-아미노크로토네이트와 반응시켜 융점 127℃의 메틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(3-에톡시페닐)-3-니트로피리딘-5-카복실레이트를 수득한다. 수율 : 이론치의 42%
[실시예 53]
Figure kpo00097
실시예 16과 유사한 방법으로, 2-벤질티오벤즈 알데히드를 에탄올중에서 니트로아세톤 및 β-시아노에틸 β-아미노크로토네이트와 반응시켜 융점 173℃(이소프로판올)의 β-시아노에틸 4-(2-벤질티오페닐)-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-3-니트로피리딘-5-카복실레이트를 수득한다. 수율 : 이론치의 28%
[실시예 54]
Figure kpo00098
실시예 16과 유사한 방법으로, 2-시아노벤즈-알데히드를 에탄올중에서 니트로아세톤 및 메틸 β-아미노크로토네이트와 반응시켜 융점 182℃(이소-프로판올)의 메틸 4-(2-시아노페닐)-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-3-니트로피리딘-5-카복실레이트를 수득한다. 수율 : 이론치의 28%
[실시예 55]
Figure kpo00099
실시예 16과 유사한 방법으로, 2,3-디클로로-벤즈알데히드를 에탄올중에서 니트로아세톤 및 메틸 β-아미노크로토네이트와 반응시켜 융점 184℃의 메틸 4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-3-니트로피리딘-5-카복실레이트를 수득한다. 수율 : 이론치의 39%
[실시예 56]
Figure kpo00100
실시예 16과 유사한 방법으로, 2-트리플루오로메틸-벤즈알데히드를 에탄올중에서 니트로아세톤 및 6-하이드록시-헥실 β-아미노크로토네이트와 반응시켜 융점 174℃의 6-하이드록시헥실 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-3-니트로-4-(2-트리플루오로메틸페닐)-피리딘-5-카복실레이트를 수득한다. 수율 : 이론치의 32%
[실시예 57]
Figure kpo00101
1당량의 6-하이드록시헥실 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-3-니트로-4-(2-트리플루오로메틸페닐)-피리딘-5-카복실레이트를 메틸렌클로라이드중에 1당량의 1,4-디-하이드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-3-카복시메틸피리딘-5-카복실산 및 1.1당량의 디사이클로헥실카보디이미드와 반응시켜 황색 무정형의 메틸 5-(6-[2,6-디메틸-5-니트로-4-(2-트리플루오로메틸페닐)-1,4-디하이드로-피리드-3-일카복시]-헥실옥시카보닐)-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3-카복실레이트를 수득한다. 수율 : 이론치의 68%
Figure kpo00102
원소분석
계 산 치 : C ; 58.7, H ; 5.2, N ; 7.4, F ;7.5%
실 측 치 : C ; 58.5, H ; 5.2, N ; 7.2, F ; 7.0%
[실시예 58]
Figure kpo00103
전술한 실시예와 유사한 방법으로, 6-하이드록시헥실 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-3-니트로-5-(3-니트로페닐)-피리딘-5-카복실레이트를 메틸렌 클로라이드중에서 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-3-카복시메틸-피리딘-5-카복실산 및 디사이클로헥실카보디이미드와 반응시켜 황색 무정형의 메틸 5-(6-[2,3-디메틸-5-니트로-4-(3-니트로페닐)-1,4-디하이드로-피리드-3-일카복시]-헥실옥시카보닐-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4-디하이드로-피리딘-3-카복실레이트를 수득한다. 수율 : 이론치의 73%
Figure kpo00104
원소분석
계 산 치 : C ; 58.9, H ; 5.3, N ; 9.5%
실 측 치 : C ; 58.7, H ; 5.2, N ; 9.6%
[실시예 59]
Figure kpo00105
실시예 16과 유사한 방법으로, 5-클로로-2-니트로벤즈알데히드를 에탄올중에서 니트로아세톤 및 메틸 β-아미노크로토네이트와 반응시켜 융점 221℃(이소프로판올)의 메틸 4-(5-클로로-2-니트로페닐)-2,4-디하이드로-2,6-디메틸-3-니트로-피리딘-5-카복실레이트를 수득한다.
수율 : 이론치의 43%
[실시예 60]
Figure kpo00106
실시예 16과 유사한 방법으로, 2-클로로-5-니트로-벤즈알데히드를 에탄올중에서 니트로아세톤 및 메틸 β-아미노크로토네이트와 반응시켜 융점 219℃(이소프로판올)의 메틸 4-(2-클로로-5-니트로페닐)-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-3-니트로-피리딘-5-카복실레이트를 수득한다.
수율 : 이론치의 39%
[실시예 61]
Figure kpo00107
실시예 16과 유사한 방법으로, 2-(3-클로로-벤질티오)-벤즈알데히드를 에탄올중에서 니트로아세톤 및 n-헥실 β-아미노크로토네이트와 반응시킨후 크로마토그라피하여 n-헥실 4-(3-클로로벤질티오페닐)-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-3-니트로피리딘-5-카복실레이트를 수득한다.
수율 : 이론치의 21%
원소분석
계 산 치 : C ; 62.9, H ; 6.2, Cl ; 6.9, N ; 5.4, S ; 6.2%
실 측 치 : C ; 62.7, H ; 6.1, Cl ; 6.4, N ; 5.3, S ; 6.1%
[실시예 62]
Figure kpo00108
10밀리몰의 2-트리플루오로메틸벤즈알데히드를 비등 에탄올 60ml중에서 10밀리몰의 니트로아세톤, 10밀리몰의 에틸 아미디노 아세테이트 하이드로클로라이드 및 10밀리몰의 나트륨 메틸레이트와 반응시켜 융점 210℃(이소프로판올)의 메틸 6-아미노-1,4-디하이드로-2-메틸-3-니트로-4-(2-트리플루오로메틸페닐)-피리딘-5-카복실레이트를 수득한다.
수율 : 이론치의 36%
[실시예 63]
Figure kpo00109
10밀리몰의 2-트리플루오로메틸벤즈알데히드, 10밀리몰의 메틸아세토아세테이트, 10밀리몰의 니트로아세톤 및 10밀리몰의 메틸아민하이드로클로라이드를 50ml의 빙초산중, 60℃에서 12시간동안 반응시켜 융점 156℃(이소프로판올)의 메틸 1,4-디하이드로-3-니트로-4-(2-트리플루오로메틸페닐)-1,2,6-트리메틸피리딘-5-카복실레이트를 수득한다.
수율 : 이론치의 15%
[실시예 64]
Figure kpo00110
실시예 16과 유사한 방법으로, β-나프틸알데히드를 에탄올중에서 메틸 β-아미노크로토네이트 및 니트로-아세톤과 반응시켜 융점 163℃(이소프로판올)의 메틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-β-나프닐-3-니트로-피리딘-5-카복실레이트를 수득한다.
수율 : 이론치의 42%
[실시예 65]
Figure kpo00111
실시예 16과 유사한 방법으로, 펜타플루오로벤즈-알데히드를 에탄올중에서 니트로아세톤 및 메틸 β-아미노크로토네이트와 반응시켜 융점 231℃의 메틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-3-니트로-4-펜타플루오로-페닐피리딘-5-카복실레이트를 수득한다.
수율 : 이론치의 38%
[실시예 66]
Figure kpo00112
실시예 16과 유사한 방법으로, 2-클로로-6-플루오로벤즈알데히드를 니트로아세톤 및 메틸 β-아미노-크로토네이트와 반응시켜 융점 190℃의 메틸 4-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-3-니트로피리딘-5-카복실레이트를 수득한다.
수율 : 이론치의 28%
[실시예 67]
Figure kpo00113
1당량의 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-3-니트로-4-(2-트리플루오로메틸페닐)-피리딘-5-카복실산을 메틸렌 클로라이드중에서 1당량의 디메틸아미노에탄올 및 1당량의 디사이클로헥실카보디이미드와 반응시켜 융점 132℃의 β-디메틸아미노에틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-3-니트로-4-(2-트리플루오로메틸페닐)-피리딘-5-카복실레이트를 수득한다.
수율 : 이론치의 84%
[실시예 68]
Figure kpo00114
실시예 16과 유사한 방법으로, 3-벤질옥시벤즈알데히드를 니트로아세톤 및 메틸 β-아미노크로토네이트와 반응시켜 융점 181℃(이소프로판을(의 메틸 4-(3-벤질옥시페닐)-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-3-니트로-피리딘-5-카복실레이트를 수득한다.
수율 : 이론치의 34%
[실시예 69]
메틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[2-(4-메틸벤질옥시)-페닐]-피리딘-3-카복실레이트
Figure kpo00115
A) 메틸 α-아세틸-2-(4-메틸벤질옥시)-신나메이트의 제조
25g(110.6밀리몰)의 2-(4-메틸벤질옥시)-벤즈알데히드를 이소프로판올 66ml 중에서 11.9ml(110.6밀리몰)의 메틸아세토아세테이트와 함께 교반하고, 이소프로판올 5.5ml중의 0.64ml의 피페리딘과 0.38ml의 빙초산의 새로 제조한 용액을 가한다. 혼합물을 60℃에서 1시간, 40℃에서 4시간동안 교반하고 냉각시킨 후 농축시킨다. 증발시키고 남은 잔류물을 에테르에 용해시키고 용액을 약100ml의 1N 염산으로 1회, 물로 2회, 포화중탄산나트륨 용액으로 1회 세척한후 다시 물로 2회 차례로 세척한다. 에테르상을 건조시킨후 여과하고 농축시켜 35.3g(이론치의 98.51%)의 짙은 황색오일을 수득하며, 이 오일은 조(祖)형태로서 더 반응시킨다.
B) 메틸-(2-시아노에틸)-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[2-(4-메틸벤질옥시)-페닐]-피리딘-3,5-디카복실레이트
Figure kpo00116
160ml 에탄올중의 35.3g(108.35밀리몰)의 메틸 α-아세틸-2-(4-메틸벤질옥시)신나메이트와 16.8g(108.95밀리몰)의 2-시아노에틸 β-아미노크로토네이트를 환류하에 18시간동안 비등시킨다. 혼합물을 농축시키고 증발시켜 얻은 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시킨후 용액을 물로 진탕하면서 2회 추출한다. 에틸아세테이트 상을 건조시키고, 여과하여 농축시킨다. 증발시키고 남은 잔류물을 메탄올과 함께 교반하면 결정화되며, 이를 흡인여과하고 메탄올로 세척하고 융점 165℃(분해)의 연황색의 표제생성물 20.2g(이론치의 40.53%)을 수득한다.
C)모노메틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[2-(4-메틸벤질옥시)-페닐]-피리딘-3,5-디카복실레이트
Figure kpo00117
17.5g(38밀리몰)의 메틸-(2-시아노에틸)-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[2-(4-메틸벤질옥시)-페닐]-피리딘-3,5-디카복실레이트를 115ml의 물중의 4.6g(115밀리몰)의 수산화나트륨의 용액에 현탁시키고 57.5ml의 디메톡시에탄올을 가하여 점차로 등명해지는 용액을 수득한다. 용액을 20시간동안 교반하고 100ml의 물을 가한후 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출한다. 수성상을 교반하면서 농염산을 적가하여 산성화시키고 산을 침전시킨 다음 흡인여과하고 물로 세척한 후 건조시켜 융점 169℃(분해)의 베이지색의 고체생성물 12.2g(이론치의 78.9%)을 수득한다.
D) 3g의 모노메틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[2-(4-메틸벤질옥시)-페닐]-피리딘-3,5-디카복실레이트를 30ml의 디에틸렌글리콜에 현탁시키고 현탁액을 교반하면서 170°내지 180℃로 가열하면 가스발생과 함께 등명한 용액이 형성된다. 혼합물을 180℃에서 약 5분간 교반하고 냉각시킨다. 점성용액을 격렬히 진탕시키면서 에테르/물 혼합물에 용해시키고 혼합물을 분리시킨후 수성상을 에테르로 추출하고 에테르상을 합하여 1N 수산화나트륨 용액으로 1회, 물로 2회 세척한다. 에테르상을 건조시키고, 여과하여 농축시킨다. 생성된 시럽상 잔류물을 이소프로판을 또는 아세토니트릴을 사용하여 빙욕에서 결정화시키고 결정을 흡인여과하여 융점 107°내지 109℃의 메틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[2-(4-메틸벤질옥시)-페닐]-피리딘-3-카복실레이트 1.6g을 수득한다.
다음 화합물들을 유사한 방법으로 제조한다.
[실시예 70]
에틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(2-트리플루오로메틸페닐)-피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 125℃
[실시예 71]
이소프로필 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-피리딘-3-카복실레이트(오일로서분리됨)
Rf치 : 0.525 ; 박층크로마토그라피 알루미늄롤, 층두께 : 0.2mm, 실리카겔 : 60 F254, 머크(Merck) ; 이동상 : 석유에테르/에틸아세테이트 (용적비 2 : 1)
[실시예 72]
메틸 1,4-디하이드로-1,2,6-트리메틸-4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 142 내지 133℃
[실시예 73]
메틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(3-클로로페닐)-피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 129 내지 133℃
[실시예 74]
메틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(2-메틸 페닐)-피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 127 내지 130℃
[실시예 75]
메틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(2-클로로 페닐)-피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 143 내지 146℃
[실시예 76]
메틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로 페닐)-피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 110 내지 112℃
[실시예 77]
메틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(2-페닐티오 페닐)-피리딘-3-카복실레이트(오일)
CDCL3중 250MHz에서의 NMR스펙트럼
δ =1.6ppm 에서 단일선 (3H, 6-CH3)
δ =2.38ppm 에서 단일선 (3H, 2-CH3)
δ =3.42ppm 에서 단일선 (3H, 6-COOCH3)
δ =4.65 및 4.96ppm 에서 이중선(5H 및 4H에 대해 각각 1H
δ =5.16ppm 에서 단일선 (
Figure kpo00118
에 대해 1H)
δ =5.5 내지 5.64ppm 에서 AB 시스템(-O-CH2-S에 대해 2H)
δ =6.9 내지 7.65ppm 에서 다중선 (9H, 방향족물질)
[실시예 78]
메틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(2-벤질옥시-페닐)-피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 81 내지 83℃
[실시예 79]
메틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[2-(4-클로로-벤질옥시)-페닐]-피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 90 내지 94℃
[실시예 80]
메틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[2-(2-클로로-벤질옥시)-페닐]-피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 75 내지 77℃
[실시예 81]
메틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[2-(2,6-디클로로벤질옥시)-페닐]-피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 125 내지 128℃
[실시예 82]
메틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[2-(3,4-디클로로페닐옥시)-페닐]-피리딘-3-카복실레이트(포움으로 분리됨). Rf치 : 0.65, 제조한 박층 크로마토그라피 판 실리카겔 60 F 254, 이동상 : 클로로포름/에틸 아세테이트(용적비 5 : 1)
[실시예 83]
메틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[2-(4-메틸-벤질옥시)-나프릴]-피리딘-3-카복실레이트(포움으로 분리됨).
질량스펙트럼
가장 중요한 피크 : m/e=413(분자피크) ; m/e=308 ; m/e=248 ; m/e=166.
[실시예 84]
이소프로필 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[2-(4-메틸벤질옥시)-페닐]-피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 99℃
[실시예 85]
메틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[2-(3-트리플루오로메틸벤질티오)-페닐]-피리딘-3-카복실레이트(오일로서 분리됨). Rf치 : 0.84, 박층크로마토그라피 알루미늄롤, 층두께 : 0.2mm, 실리카겔 60 F 254, 이동상 : 클로로포름/에틸 아세테이트(용적비 5 : 1)
[실시예 86]
이소부틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[2-(4-메틸벤질옥시)-페닐]-피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 57℃
[실시예 87]
메틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-나프틸-피리딘-3-카복실레이트(포움으로 분리됨).
질량스펙트럼
가장 중요한 질량피크 : m/e=293(분자피크) ; m/e=166(M-나프릴).
[실시예 88]
메틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[2-(3-트리플루오로메틸벤질옥시)-페닐)-피리딘-3-카르복실레이트, 융점 : 134℃
[실시예 89]
2급.부틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[2-(4-메틸벤질옥시)-페닐]-피리딘-3-카르복실레이트, 융점 : 78℃
[실시예 90]
메틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(3-벤질옥시페닐)-피리딘-3-카복실레이트, (오일로서 분리됨).
Rf치 : 0.69, 박층 크로마토그라피 알루미늄롤, 층두께 : 0.2mm, 실리카겔 60 G 254, 머크(Merck) ; 이동상 ; 클로로포름/에틸 아세테이트(용적비 7 : 1)
[실시예 91]
이소부틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[2-(3-트리플루오로메틸벤질옥시)-페닐]-피리딘-3-카복실레이트 (오일로서 분리됨)
질량 스펙트럼
가장중요한 피크는 다음과 같다 : m/e=459(분자피크) ;
Figure kpo00119
m/e=208(M-C14H10F3O)
[실시예 92]
메틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[2-(3-니트로-벤질옥시)-페닐]-피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 117 내지 118℃
[실시예 93]
에틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[2-(3-니트로-벤질옥시)-페닐]-피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 107 내지 109℃
[실시예 94]
메틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[2-(4-플루오로-벤질옥시)-페닐]-피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 68내지 70℃
[실시예 95]
2급.-부틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[2-(3-트리플루오로메틸벤질옥시)-페닐]-피리딘-3-카복실레이트 (오일로서 분리됨) .
질량 스펙트럼 : 기장 중요한 피크 : m/e=459(분자피크) ; m/e=402(M-57) .
[실시예 96]
에틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[2-(4-플루오로벤질옥시)-페닐]-피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 122내지 125℃
[실시예 97]
메틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[2-(3,5-디메틸벤질옥시)-페닐]-피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 127내지 129℃ (1몰의 아세토니트릴로 결정화시킴)
[실시예 98]
에틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 107내지 108℃
[실시예 99]
n-부틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[2-(3,5-디메틸벤질옥시)-페닐]-피리딘-3-카복실레이트 (오일로서 분리됨) .
질량 스펙트럼 : 가장 중요한 피크는 다음과 같다 : m/e=417(M-12) ; m/e=300(M-119) 및 m/e=208.
[실시예 100]
n-부틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[2-(3-메틸벤질옥시)-페닐]-피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 104내지 10℃
[실시예 101]
메틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[2-(3-메틸-벤질옥시)-페닐]-피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 58내지 62℃, 1몰의 아세토니트릴로 결정화시킴.
[실시예 102]
메틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[2-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 109내지 110℃
[실시예 103]
n-부틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[2-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]-피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 105내지 106℃
[실시예 104]
메틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(2-페닐프로필-머캅토페닐)-피리딘-3-카복실레이트, (오일로서 분리됨) .
Rf치 : 0.64, 박층 크로마토그라피 알루미늄 롤, 층두께 : 0.2mm, 실리카겔 60 F-254머크(Merck), 이동상 : 클로로포름.
[실시예 105]
메틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[2-(3-메톡시-벤질옥시)-페닐]-피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 53℃
[실시예 106]
메틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(2-벤질티오-페닐)-피리딘-3-카복실레이트,
질량 스펙트럼 : 가장 중요한 피크는 : m/e=365(분자피크), m/e=306(M-59), m/e=274, m/e=166.
[실시예 107]
n-부틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[2-(3-메톡시벤질옥시)-페닐]-피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 144내지 146℃
[실시예 108]
메틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(2-클로로페닐)-5-페닐-우레이도피리딘-3-카복실레이트
Figure kpo00120
9.65g (30밀리몰)의 모노에틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(2-클로로페닐)-3,5-디카복실레이트를 6.4ml(30밀리몰)의 디페닐포스포릴아지드 및 4.2ml(30밀리몰)의 트리에틸아민과 함께 환류하에 1시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각시킨후, 2.8ml(30밀리몰)의 아닐린을 가한 다음 1시간동안 비등시킨다. 혼합물을 농축시키고 증발시켜 수득한 고체 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 후 용액을 1N염산, 물 및 2N 수산화나트륨용액으로 1회, 그리고 물로 2회 세척한 다음 건조시키고 농측시킨다. 증발시키고 남은 고체 잔류 물에 100ml의 뜨거운 에틸 아세테이트를 가하고 혼합물을 교반하면서 냉각시킨 후 생성물을 흡인 여과하고 에틸아세테이트로 세척하여 융점203℃ 내지 205℃의 메틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(2-클로로페닐)-5-페닐우레이도-피리딘-3-카복실레이트 4.6g을 수득한다.
다음 화합물들도 유사한 방법으로제조한다.
[실시예 109]
메틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[2-(4-메틸벤질옥시)-페닐)-5-n-부틸우레이도-피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 194내지 196℃
Figure kpo00121
[실시예 110]
메틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(2-클로로-페닐)5-(N-모르폴리닐)-카보닐아미노-피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 245내지 249℃
Figure kpo00122
[실시예 111]
메틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(2-클로로페닐)-5-(4-N-메틸피페라지닐)-카보닐아미노)-피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 231℃
Figure kpo00123
[실시예 112]
모노메틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(2-벤질옥시페닐)-피리딘-3,5-디카복실레이트
Figure kpo00124
10.6g (24밀리몰)의 메틸-(β-시아노에틸)-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(2-벤질옥시페닐)-피리딘-3,5-디카복실레이트를 72ml의 물중의 2.88g (72밀리몰)의 수산화 나트륨의 용액에 현탁시키고 45ml의 디메톡시에탄을 가한다. 혼합물을 교반하고 100ml의 물을 가한후 혼합물을 에테르로 3회 추출한다. 수성상을 회전증발기내에서 짧은 시간동안 초기 증류기킨 다음, 농염산을 교반하면서 적가하여 산성화시킨다. 침전된 생성물을 흡인 여과하고 물로 세척한후 건조시켜 융점 160℃ (분해)의 베이지색의 표제생성물 6.2g을 수득한다.
다음 생성물들도 실시예 112와 유사한 방법으로 제조한다 :
[실시예 113]
모노메틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[2-(4-메틸벤질옥시)-페닐]-피리딘-3,5-디카복실레이트, 융점 : 169℃ (분해)
[실시예 114]
모노메틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[2-(4-클로로벤질)-페닐]-피리딘-3,5-디카복실레이트, 융점 : 156℃ (분해)
[실시예 115]
모노메틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[2-(2-클로로벤질옥시)-페닐]-피리딘-3,5-디카복실레이트, 융점 : 153℃ (분해).
[실시예 116]
모노메틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(2-페닐-머캅토메톡시페닐)-피리딘-3,5-디카복실레이트, 융점 : 95℃ (분해).
[실시예 117]
모노메틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(2-펜에틸옥시페닐)-피리딘-3,5-디카복실레이트, 융점 : 100 내지 103℃ (분해).
[실시예 118]
모노메틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[2-(2,6-디클로로벤질옥시)-페닐]-피리딘-3,5-디카복실레이트, 융점 : 198 내지 201℃ (분해).
[실시예 119]
모노메틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[2-(3,4-디클로로벤질옥시)-페닐]-피리딘-3,5-디카복실레이트, 융점 : 138 내지 140℃ (분해).
[실시예 120]
모노메틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(3-프로폭시페닐)-피리딘-3,5-디카복실레이트, 융점 : 175 내지 177℃ (분해).
[실시예 121]
모노메틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(3-벤질옥시페닐)-피리딘-3,5-디카복실레이트, 융점 : 148℃ (분해).
[실시예 122]
모노메틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[2-(4-메틸벤질옥시)-나프틸]-피리딘-3,5-디카복실레이트, 융점 : 171 내지 179℃ (분해).
[실시예 123]
모노메틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-나프틸-피리딘-3,5-디카복실레이트, 융점 : 175 내지 179℃ (분해).
[실시예 124]
모노이소프로필 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[2-(4-메틸벤질옥시)-페닐)-피리딘-3,5-디카복실레이트, 융점 : 101℃ (분해).
[실시예 125]
모노메틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[2-(3-트리플루오로메틸벤질티오)-페닐]-피리딘-3,5-디카복실레이트, 융점 : 90℃ (분해).
[실시예 126]
모노이소부틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[2-(4-메틸벤질옥시)-페닐]-피리딘-3,5-디카복실레이트, 융점 : 85℃ (분해).
[실시예 127]
모노-2급-부틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[2-(4-메틸벤질옥시)-페닐]-피리딘-3,5-디카복실레이트, 융점 : 133 내지 140℃ (분해).
[실시예 128]
모노메틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[2-(3-트리플루오로메틸벤질옥시)-페닐]-피리딘-3,5-디카복실레이트, 융점 : 182℃ (분해).
[실시예 129]
모노이소부틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[2-(3-트리플루오로메틸벤질옥시)-페닐]-피리딘-3,5-디카복실레이트, 융점 : 150 내지 153℃ (분해).
[실시예 130]
모노-2급-부틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[2-(3-트리플루오로메틸벤질옥시)-페닐]-피리딘-3,5-디카복실레이트, 융점 : 144℃ (분해).
[실시예 131]
모노메틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[2-(3-니트로벤질옥시)-페닐]-피리딘-3,5-디카복실레이트, 융점 : 167℃ (분해).
[실시예 132]
모노에틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[2-(3-니트로벤질옥시)-페닐]-피리딘-3,5-디카복실레이트, 융점 : 172℃ (분해).
[실시예 133]
모노에틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[2-(4-플루오로벤질옥시)-페닐]-피리딘-3,5-디카복실레이트, 융점 : 154 내지 156℃ (분해).
[실시예 134]
모노메틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[2-(4-플루오로벤질옥시)-페닐]-피리딘-3,5-디카복실레이트, 융점 : 181 내지 186℃ (분해).
[실시예 135]
모노메틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(2-페닐-프로필머캅토페닐)-피리딘-3,5-디카복실레이트, 융점 : 94℃ (분해).
[실시예 136]
모노메틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[2-(3,5-디메틸벤질옥시)-페닐]-피리딘-3,5-디카복실레이트, 융점 : 98℃ (분해).
[실시예 137]
모노-n-부틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[2-(3,5-디메틸벤질옥시)-페닐]-피리딘-3,5-디카복실레이트, 융점 : 85℃ (분해).
[실시예 138]
모노메틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[3-(메틸벤질옥시)-페닐]-피리딘-3,5-디카복실레이트, 융점 : 140 내지 145℃ (분해).
[실시예 139]
모노-n-부틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[2-(3-메틸벤질옥시)-페닐]-피리딘-3,5-디카복실레이트, 융점 : 132 내지 139℃ (분해).
[실시예 140]
모노메틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[2-(3-플루오로벤질옥시)-페닐]-피리딘-3,5-디카복실레이트, 융점 : 146 내지 149℃ (분해).
[실시예 141]
모노-n-부틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[2-(3-플푸오로벤질옥시)-페닐]-피리딘-3,5-디카복실레이트, 융점 : 141 내지 144℃ (분해).
[실시예 142]
모노메틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[2-(3-메톡시벤질옥시)-페닐]-피리딘-3,5-디카복실레이트, 융점 : 155 내지 160℃ (분해).
[실시예 143]
모노-n-부틸1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[2-(3-메톡시벤질옥시)-페닐]-피리딘-3,5-디카복실레이트, 융점 : 145 내지 149℃ (분해).
[실시예 144]
에틸 1-에틸-2-메틸-4-[2-(3-트리플루오로메틸-벤질티오)-페닐]-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로 [3,4-b]-피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 117 내지 119℃
[실시예 145]
2-메톡시에틸 2-메틸-4-[2-(3-트리풀루오로메틸-벤질티오)-페닐]-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로 [3,4-b]-피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 124 내지 125℃.
[실시예 146]
부틸 2-메틸-4-[2-(3-트리플루오로메틸벤질티오)-페닐]-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로 [3,4-b]-피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 112 내지 120℃.
[실시예 147]
에틸 2-메틸-4-[2-(3-트리플루오로메틸벤질옥시)-페닐]-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로 [3,4-b]-피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 180 내지 183℃.
[실시예 148]
에틸 2-메틸-4-[2-(3-니트로벤질티오)-페닐]-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로 [3,4-b]-피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 164 내지 166℃.
[실시예 149]
n-부틸 2-메틸-4-[2-(3-니트로벤질티오)-페닐]-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로 [3,4-b]-피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 137 내지 139℃.
[실시예 150]
에틸 2-메틸-4-[2-(3-메틸벤질설피닐)-페닐]-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로 [3,4-b]-피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 243 내지 245℃.
[실시예 151]
에틸 4-[2-(벤질티오)-페닐]-2-메틸-5-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로 [3,4-b]-피리딘-3-카복실레이트, 243 내지 246℃.
[실시예 152]
에틸 4-[2-(벤질설포닐)-페닐]-2-메틸-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로 [3,4-b]-피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 150 내지 152℃.
[실시예 153]
메틸 2-메틸-4-[2-(3-트리플루오로메틸벤질티오)-페닐]-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로 [3,4-b]-3-카복실레이트, 융점 : 178 내지 181℃.
[실시예 154]
부틸 4-[2-(4-3급-부틸벤질티오)-페닐]-2-메틸-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로 [3,4-b]-3-카복실레이트, 융점 : 103℃.
[실시예 155]
에틸 2-메틸-4-[2-(3-트리플루오로메틸벤질)-페닐]-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로 [3,4-b] 피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 189℃.
[실시예 156]
에틸 2-메틸-4-[2-(3-메틸벤질티오)-페닐]-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로 [3,4-b] 피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 150 내지 155℃.
[실시예 157]
부틸 4-[2-(3-클로로벤질티오)-페닐]-2-메틸-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로 [3,4-b] 피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 167 내지 170℃.
[실시예 158]
에틸 4-[2-(4-에톡시카보닐 벤질티오)-페닐]-2-메틸-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로 [3,4-b] 피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 157 내지 160℃.
[실시예 159]
에틸 4-[2-(벤질티오)-페닐]-2-프로필-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로 [3,4-b] 피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 167 내지 169℃.
[실시예 160]
에틸 4-[2-(클로로벤질티오)-페닐]-2-메틸-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로 [3,4-b] 피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 87 내지 89℃.
[실시예 161]
메틸 4-[2-(벤질티오)-페닐]-2-에틸-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로 [3,4-b] 피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 174 내지 176℃.
[실시예 162]
에틸 4-[2-(4-3급-부틸벤질티오)-페닐]-2-메틸-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로 [3,4-b] 피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 127 내지 130℃.
[실시예 163]
에틸 2-메틸-4-[2-(3-메틸벤질티오)-페닐]-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 114 내지 116℃.
[실시예 164]
메틸 4-[2-(4-3급-부틸벤질티오)-페닐]-2-메틸-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로 [3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 112 내지 113℃.
[실시예 165]
메틸 2-메틸-4-[2-(3-메틸벤질티오)-페닐]-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 166 내지 168℃.
[실시예 166]
메틸 4-[2-(3-클로로벤질티오)-페닐]-2-메틸-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 209 내지 211℃.
[실시예 167]
옥틸 2-메틸-4-[2-(4-메틸벤질티오)-페닐]-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트.
1H-NMR(CDCl3) :δ= 0.9(t, J = 7Hz, 3H), 1.0-1.5(m, 12H), 2.3 및 2.35(2s, 각 3H), 3.75-4.1(m, 2H), 4.1 및 4.15(2d, J = 14Hz, 각 1H), 4.45(s, 2H), 7.0-7.4(m, 8H), 8.1(s, NH)ppm.
[실시예 168]
부틸 2-메틸-4-[2-(4-메틸벤질티오)-페닐]-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 87 내지 89℃.
[실시예 169]
에틸 4-[2-(벤질티오)-페닐]-2-메틸-5-옥소-1-프로필-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 132℃.
[실시예 170]
에틸 1-알릴-4-[2-(벤질티오)-페닐]-2-메틸-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 115 내지 177℃.
[실시예 171]
(2-메톡시)-에틸 2-메틸-4-[2-(4-메틸벤질티오)-페닐]-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 137 내지 139℃.
[실시예 172]
에틸 2-메틸-4-[2-(4-메틸벤질옥시)-페닐]-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 208내지 209℃.
[실시예 173]
에틸 4-[2-(벤질티오)-페닐]-1-에틸-2-메틸-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 80내지 82℃.
[실시예 174]
에틸 4-[2-(벤질티오)-페닐]-1,2-디메틸-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 188내지 190℃.
[실시예 175]
에틸 4-[3-(벤질티오)-페닐]-2-메틸-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 138 내지 185℃.
[실시예 176]
에틸 4-[2-(4-메톡시카보닐벤질티오)-페닐]-2-메틸-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 102 내지 110℃.
[실시예 177]
에틸 2-메틸-4-[2-(1-페닐에틸티오)-페닐]-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 93 내지 110℃(2 : 3부분입체이성체 혼합물).
[실시예 178]
에틸 2-메틸-4-[2-(2-메틸벤질티오)-페닐]-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 217 내지 219℃.
[실시예 179]
에틸 2-메틸-5-옥소-4-[3-(페닐프로필설피닐-페닐]-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 185 내지 186℃.
[실시예 180]
에틸 2-메틸-4-[2-(4-니트로벤질티오)-페닐]-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 168 내지 170℃.
[실시예 181]
에틸 4-[2-(메톡시카보닐)-페닐]-2-메틸-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 240 내지 249℃.
[실시예 182]
에틸 4-[2-(부틸티오)-페닐]-2-메틸-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 163 내지 167℃.
[실시예 183]
에틸 4-[2-(2,5-디클로로벤질티오-페닐]-2-메틸-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 244 내지 250℃.
[실시예 184]
에틸 4-[2-(4-메톡시벤질티오)-페닐]-2-메틸-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 83 내지 85℃.
[실시예 185]
에틸 4-[2-(4-클로로벤질티오)-페닐]-2-메틸-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 97 내지 99℃.
[실시예 186]
에틸 2-메틸-4-[2-(1-메틸에틸티오)-페닐]-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 193 내지 194℃.
[실시예 187]
에틸 2-메틸-5-옥소-4-[2-(3-페닐프로필티오)-페닐]-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 179 내지 180℃.
[실시예 188]
에틸 2-메틸-5-옥소-4-[2-(테트랄린-2-일-메틸티오)-페닐]-1,4,5,7-테트라하이드로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 102 내지 104℃.
[실시예 189]
에틸 4-(2,3-디메틸페닐)-페닐]-2-메틸-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 225 내지 227℃.
[실시예 190]
에틸 2-메틸-5-옥소[2-(2-[페닐카보닐옥시]-에틸티오)-페닐]-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 190 내지 196℃.
[실시예 191]
에틸 2-메틸-4-[2-(1-나프틸메틸티오)-페닐]-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 93내지 100℃.
[실시예 192]
에틸 4-[2-(벤질설피닐티오)-페닐]-2-메틸-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 250℃.
[실시예 193]
에틸 4-[2-(3,4-디클로로벤질티오)-페닐]-2-메틸-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 90 내지 95℃.
[실시예 194]
에틸 4-[3-벤질옥시페닐]-2-메틸-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 103 내지 104℃.
[실시예 195]
에틸 4-[2-(2-하이드록시에틸티오)-페닐]-2-메틸-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 130 내지 134℃.
[실시예 196]
에틸 4-(2-벤질페닐)-2-메틸-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 239 내지 240℃.
[실시예 197]
에틸 4-(2-에틸티오)-페닐-2-메틸-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 235 내지 236℃.
[실시예 198]
에틸 2-메틸-4-[2-(메틸티오)-페닐]-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 233 내지 234℃.
[실시예 199]
에틸 2-메틸-4-[2-(2-페닐에틸티오)-페닐]-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 184 내지 185℃.
[실시예 200]
에틸 2-메틸-4-[2-(4-메틸벤질티오)-페닐]-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 132 내지 134℃.
[실시예 201]
메틸 4-(2-벤질옥시페닐)-2-메틸-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 245 내지 246℃.
[실시예 202]
에틸 4-(2-에틸페닐)-2-메틸-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 197 내지 200℃.
[실시예 203]
옥틸 4-(2-벤질티오페닐)-2-메틸-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 212℃.
[실시예 204]
부틸 4-(2-벤질티오페닐)-2-메틸-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트(무정형물질].
[실시예 205]
에틸 4-(2-벤질옥시페닐)-2-메틸-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 177℃.
[실시예 206]
메틸 4-(2-벤질티오페닐)-2-매틸-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 125℃.
[실시예 207]
에틸 2-메틸-5-옥소-4-(2-트리플루오로메틸페닐)-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 228 내지 230℃.
[실시예 208]
이소프로필 4-(2-벤질티오페닐)-2-메틸-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 158 내지 161℃.
[실시예 209]
에틸 2-메틸-5-옥소-4-(2-페닐페닐)-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 217 내지 220℃.
[실시예 210]
이소프로필 2-메틸-4-(2-메틸페닐)-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 208℃.
[실시예 211]
부틸 2-메틸-4-(2-메틸페닐)-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 167 내지 176℃.
[실시예 212]
알릴 2-메틸-4-(2-메틸페닐)-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 170 내지 175℃.
[실시예 213]
3-아세틸-4-(2-벤질티오페닐)-2-메틸-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘. 융점 : 212℃.
[실시예 214]
메틸 2-메틸-5-옥소-4-(2-트리플루오로메틸페닐)-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 229 내지 238℃.
[실시예 215]
메틸 2-메틸-5-옥소-4-(2-메틸페닐)-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 196 내지 201℃.
[실시예 216]
2-메톡시에틸 4-(3-클로로페닐)-1,2-디메틸-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 128 내지 133℃.
[실시예 217]
3-아세틸-2-메틸-5-옥소-4-(2-트리플루오로메틸페닐)-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘, 융점 : 212 내지 213℃.
[실시예 218]
에틸 2-메톡시메틸-5-옥소-4-(2-트리플루오로메틸페닐)-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 218 내지 219℃.
[실시예 219]
에틸 4-(3-클로로페닐)-1,2-디메틸-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 188 내지 190℃.
[실시예 220]
부틸 4-(3-클로로페닐)-2-메틸-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 142 내지 144℃.
[실시예 221]
알릴 4-(3-클로로페닐)-2-메틸-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 164 내지 167℃.
[실시예 222]
(2-피리딜)-메틸-2-옥소-4-(2-트리플루오로메틸페틸)-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 209 내지 210℃.
[실시예 223]
에틸 2-메틸-5-옥소-1-프로필-4-(2-트리플루오로메틸페틸)-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 106 내지 107℃.
[실시예 224]
벤질 2-메틸-5-옥소-4-(2-트리플루오로메틸페틸)-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 218 내지 219℃.
[실시예 225]
헥실 4-(클로로페닐)-2-메틸-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 130 내지 133℃.
[실시예 226]
에틸 1-에틸-2-메틸-5-옥소-1-프로필-4-(2-트리플루오로메틸페틸)-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 157 내지 160℃.
[실시예 227]
옥틸 2-메틸-5-옥소-4-(2-트리플루오로메틸페틸)-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 119 내지 120℃.
[실시예 228]
에틸 4-(2,3-디클로로페닐)-2-메틸-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 249 내지 251℃.
[실시예 229]
에틸 2-메틸-5-옥소-4-(3-피리딜)-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 192 내지 194℃.
[실시예 230]
에틸 2-메틸-5-옥소-4-(2-트리플루오로메틸페틸)-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 174 내지 176℃.
[실시예 231]
에틸 2-메틸-4-(2-나프틸)-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : ＞270℃.
[실시예 232]
에틸 5-옥소-4-(2-트리플루오로메틸페닐)-1,2,7-트리메틸-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 171 내지 172℃.
[실시예 233]
에틸 2-메틸-5-옥소-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 180 내지 182℃.
[실시예 234]
에틸 2-에틸-5-옥소-4-(2-트리플루오로메틸페닐)-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 237 내지 239℃.
[실시예 235]
알릴 2-메틸-5-옥소-4-(2-트리플루오로메틸페닐)-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 190 내지 192℃.
[실시예 236]
에틸 1,2-디메틸-5-옥소-4-(2-트리플루오로메틸페닐)-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 196 내지 197℃.
[실시예 237]
메틸 4-[(2-플루오로-3-클로로)페닐]-2-메틸-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 220 내지 223℃.
[실시예 238]
부틸 4-[(2-사이클로헥실메틸티오)-페닐]-2-메틸-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 123 내지 128℃.
[실시예 239]
에틸 4-[(2-사이클로헥실메틸티오)-페닐]-2-메틸-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 77 내지 82℃.
[실시예 240]
헥실 2-메틸-5-옥소-4-(2-트리플루오로메틸페닐)-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 164 내지 165℃.
[실시예 241]
헥실 2-메틸-5-옥소-4-(2-트리플루오로메틸페닐)-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 164 내지 165℃.
[실시예 241]
에틸 2-메틸-5-옥소-4-(2-페닐티오페닐)-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 191 내지 192℃.
[실시예 242]
알릴 4-(2-클로로페닐)-2-메틸-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트, 융점 : 206℃.
[실시예 243]
실시예 35와 유사한 방법으로, 상응하는 디에스테르를 수소화 리튬 알루미늄으로 수소화시켜 에틸 1,4-디하이드로-2,3,6-트리메틸-4-(2-클로로페닐)-피리딘-5-카복실레이트를 제조한다. 융점 : 112℃.
[실시예 244]
메틸 1,4-디하이드로-2,3,6-트리메틸-4-(4-클로로페닐)-피리딘-5-카복실레이트, 융점 : 94℃.
[실시예 245]
메틸 1,4-디하이드로-2,3,6-트리메틸-4-(2-메틸페닐)-피리딘-5-카복실레이트, 융점 : 147 내지 153℃.
[실시예 246]
메틸 1,4-디하이드로-2,3,6-트리메틸-4-[2-(4-메틸벤질티오)-페닐]-피리딘-5-카복실레이트, 융점 : 109 내지 111℃.
[실시예 247]
메틸 1,4-디하이드로-2,3,6-트리메틸-4-(2-트리플루오로메틸페닐)-피리딘-5-카복실레이트, 융점 : 145 내지 149℃.
[실시예 248]
메틸 1,4-디하이드로-2,3,6-트리메틸-4-(4-메틸페닐)-피리딘-5-카복실레이트, 융점 : 146 내지 150℃.
[실시예 249]
메틸 1,4-디하이드로-2,3,6-트리메틸-4-(3-티에닐)-피리딘-5-카복실레이트, 융점 : 150 내지 158℃.
[실시예 250]
메틸 1,4-디하이드로-2,3,6-트리메틸-4-(2-벤질옥시페닐)-피리딘-5-카복실레이트, (무색 수지상으로 분리됨).
질량 스펙트럼 : 가장 중요한 피크 : m/e=363, 348,304,272,180.
[실시예 251]
메틸 1,4-디하이드로-2,3,6-트리메틸-4-[2-(4-클로로벤질옥시)-페닐]-피리딘-5-카복실레이트, (무색 수지상으로 분리됨).
질량 스펙트럼 : m/e=396(180).
[실시예 252]
메틸 1,4-디하이드로-2,3,6-트리메틸-4-[2-(2,6-디클로로벤질옥시)-페닐]-피리딘-5-카복실레이트(오일상으로 분리됨).
[실시예 253]
메틸 1,4-디하이드로-2,3,6-트리메틸-4-[2-(4-메틸벤질옥시)-페닐]-피리딘-5-카복실레이트(오일상으로 분리됨).
[실시예 254]
메틸 1,4-디하이드로-2,3,6-트리메틸-4-(2-펜에틸옥시페닐)-피리딘-5-카복실레이트(황색 오일상으로 분리됨).
[실시예 255]
메틸 1,4-디하이드로-2,3,6-트리메틸-4-(2-페닐머캅토메톡시페닐)-피리딘-5-카복실레이트(황색 오일상으로 분리됨).
질량 스펙트럼 : m/e=395(180).
[실시예 256]
메틸 1,4-디하이드로-2,3,6-트리메틸-4-[3-(4-메틸벤질옥시)-페닐]-피리딘-5-카복실레이트(황색 오일상으로 분리됨).
[실시예 257]
Figure kpo00125
실시예 18과 유사한 방법으로 0.1몰의 2-아미노-1-니트로-프로프-1-엔과 0.1몰의 2-클로로-1-페닐-부트-1-엔-3온을 비등 에탄올 중에서 가열시켜 융점 192℃(이소프로판올)의 3-클로로-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-5-니트로-4-페닐-피리딘을 수득한다.
수율 : 이론치의 28%
[실시예 258]
Figure kpo00126
실시예 18과 유사한 방법으로, 0.1몰의 2-아미노-1-니트로-프로프-1-엔과 0.1몰의 2-클로로-1-(3-니트로페닐)-부트-1-엔-3온을 비등 에탄올 중에서 가열시켜 융점 198℃(분해)의 3-클로로-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-5-니트로-4-(3-니트로페닐)-피리딘을 수득한다.
[실시예 259]
Figure kpo00127
실시예 18과 유사한 방법으로, 0.1몰의 메틸 아미노크로토네이트와 2-클로로-1-페닐-부트-1-엔-3-온을 비등 에탄올 중에서 가열시켜 융점 147℃의 메틸-3-클로로-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-페닐-피리딘-5-카복실레이트를 수득한다.
수율 : 이론치의 23%
[실시예 260]
Figure kpo00128
실시예 18과 유사한 방법으로, 2-니트로-1-(2-트리플루오로메틸페닐)-부트-1-엔-3-온을 비등 에탄올 중에서 가열시켜 융점 210℃(이스프로판올)의 2-아미노-1,4-디하이드로-6-메틸-5-니트로-4-(2-트리플루오로메틸페닐)-피리딘-5-카복실산의 에틸에스테르를 수득한다.
수율 : 이론치의 32%
[실시예 261]
메틸 4-(2-벤질티오페닐)-3-시아노-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-피리딘-5-카복실레이트
Figure kpo00129
80ml의 메탄올 중의 22.7g(69 밀리몰)의 메틸 2-(2-벤질티오벤질리덴)-아세토아세테이트와 5.7g(69 밀리몰)의 β-아미노크로톤산니트릴의 용액을 질소 대기하에 12시간 동안 끓을때까지 가열한다. 그 다음, 용매를 진공하에 농축시키고 오일상 잔류물을 소량의 에테르로 연마함으로써 결정화시킨다. 조 생성물을 흡인 여과하고 메탄올로부터 재결정화시킨다. 융점 : 183℃ 내지 185℃ 수득량 : 15.7g(58 %).
[실시예 262]
Figure kpo00130
실시예 261과 유사한 방법으로, 메틸 2-(2-(3-클로로벤질티오)벤질리덴)-아세토아세테이트를 메탄올 중에서 β-아미노크로톤산니트릴과 반응시켜 융점 155℃(메탄올)의 메틸 4-(2-(3-클로로벤질티오)-페닐)-3-시아노-1,4-디하이드로-2,6-디메틸피리딘-5-카복실레이트를 수득한다.
수율 : 이론치의 51%
[실시예 263]
Figure kpo00131
실시예 261과 유사한 방법으로, 에틸 2-(2-벤질-티오벤질리덴)-아세토아세테이트를 에탄올중에서 β-아미노크로톤산니트릴과 반응시켜 융점 127℃의 에틸 4-(2-벤질티오페닐)-3-시아노-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-피리딘-5-카복실레이트를 수득한다.
수율 : 이론치의 49%
[실시예 264]
Figure kpo00132
실시예 261과 유사한 방법으로, n-프로필 2-(2-벤질티오벤질리덴)-아세토아세테이트를 에탄올 중에서 β-아미노크로톤산 니트릴과 반응시켜 융점 101℃의 n-프로필-4-(2-벤질티오페닐)-3-시아노-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-피리딘-5-카복실레이트를 수득한다.
수율 : 이론치의 45%
[실시예 265]
Figure kpo00133
실시예 261과 유사한 방법으로, 이소프로필 2-(2-벤질티오벤질리덴)-아세토아세테이트를 에탄올 중에서 β-아미노크로톤산니트릴과 반응시켜 융점 152℃의 이소프로필 4-(2-벤질티오페닐)-3-시아노-1,4-디하이드로-2,6-디메틸피리딘-5-카복실레이트를 수득한다.
수율 : 이론치의 61%

Claims (23)

  1. 일반식(Ⅱ)의 카보닐 화합물을 일반식(Ⅲ)및 (Ⅳ)의 케톤, 및 일반식(Ⅴ)의 1급 아민과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물, 이의 개개의 이성체, 이성체 혼합물, 라세미체, 광학 대장체, 또는 약학적으로 무독한 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00134
    상기식에서, n은 0,1 또는 2이고, R1은 a) O, CO, SOm, (여기에서, m은 0, 1 또는 2이다), =N-, NR1및
    Figure kpo00135
    Figure kpo00136
    중에서 선택된 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 헤테로쇄원을 임으로 함유하며, 할로겐, NO2, CN, N3, 하이드록실, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환된 직쇄, 측쇄, 사이클릭, 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소 라디칼 : 또는 수소원자를 나타내거나,
    b)아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알켄옥시, 알킨옥시, 아르알킬, 아실, 알킬렌, 디옥시알킬렌, 할로겐, CF3, OCF3, SCF3, NO2, NO, CN, N3,
    Figure kpo00137
    ,
    Figure kpo00138
    ,
    Figure kpo00139
    , NR1및
    Figure kpo00140
    Figure kpo00141
    중에서 선택된 동일하거나, 상이한 1 내지 5개의 치환체(이들 치환체중 알킬, 알콕시 및 아릴 라디칼을 할로겐, CORV또는 NRVIIRVIII에 의해 치환될 수 있다)를 임의로 함유하는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내거나, c)일반식 NRVIIRVI의 라디칼을 나타내며, R2는 a)상기 R1에 대해 정의한 의미를 나타내거나 R1과는 독립적이고, 또는 b)일반식 NHR1또는
    Figure kpo00142
    의 라디칼을 나타내거나 ; R1 1및 R2가 함께는 O, S, NRI, 및 CO중에서 선택된 동일하거나 상이한 환원 1, 2 또는 3개의 임으로 함유하며, 할로겐, 하이드록실, 알킬, 알콕시, 아릴 아르알킬중에서 선택된 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환체를 임의로 함유하는 5-원 내지 8-원의 포화 또는 불포화된 환을 형성하며, R3는 상기 R2에 대해 정의한 의미를 나타내가, R2와는 독립적이고, 단, R2및 R3중하나만이 알콕시, 알킬티오 또는 NHRI을 나태낼 수 있으며, R4및 R5는 동일하거나 상이하며, 각각 a)수소원자, NO2, NO, CN, SOm-RXI(여기에서, m은 0,1 또는 2이다), 할로겐원자,
    Figure kpo00143
    나타내거나, b)할로겐, OH, CN, 알콕시, 알킬티오, 아릴옥시, COORV또는
    Figure kpo00144
    에 의해 임의로 치환된 직쇄, 측쇄, 사이클릭, 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소 라디칼을 나타내거나, C)방향족 탄화수소 라디칼을 나타내거나, O, S, -N= 및 NRI중에서 선택된 동일하거나 상이한 1 내지 4개의 헤테로원을 함유하는 5-원 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로환(여기에서, 헤테로환은 탄소원자 또는 질소원자를 통해 디하이드로피리딘 환에 연결되며, 방향족 탄화수소 라디칼 및 헤테로환은 할로겐, OH, CN, CF3, OCF3, NO2, 알킬, 알콕시, 아릴 및
    Figure kpo00145
    중에서 선택된 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환체를 임의로 함유한다)을 나타내거나, d)일반식
    Figure kpo00146
    (여기에서, X는 O, S 또는 NRI을 나타내고, Y는 단일결합, O, S, 또는 NRI을 나타내며,8은 상기 R1에 대해 정의한 의미를 가지나, R1과는 독립적이다)의 라디칼을 나타내거나,
    e)일반식
    Figure kpo00147
    [여기에서, n', R1', R2', R3', R4', R5', R6', 및 R7'는 상기 n, R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7'에 대해 정의한 의미를 가지나, n, R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7과는 독립적이며, R4*및 R4**는 동일하거나 상이하며, 각각 상기 R4에 대해(a) 내지 (d)에서 정의한 치환체가 수소에 의해 환원된 라디칼을 나타낸다]의 라디칼을 나타내거나, R2및 R4, 또는 R3및 R5, 또는, R2및 R4및 R3및 R5가 함께는, O, CO, CS, C=NRI, =N-, NRI, SOm(여기에서, m은 0,1 또는 2이다) 및 SiRIIRIII중에서 선택된 동일하거나 상이한 환원 1, 2 또는 3개를 임의로 함유하며, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 아릴, 아르알킬 또는
    Figure kpo00148
    에 의해 임의로 치환되거나, 탄소수 3 내지 8의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌쇄에 의해 이치환된 직쇄, 측쇄, 포화 및 불포화 5-원 내지 8-원 환을 형성하며, 또한 R2및 R4의 공동환(commom ring)을 R1및 R2의 공동환과 직접 융합될 수 있고, 단, (i)치환체 R4및 R5중 적어도 하나가 일반식
    Figure kpo00149
    또는 메틸라디칼을 나타내거나 ; (ii)치환체 R4R5중 하나가 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내며, 이때, 치환체 R4및 R5중 하나가 수소원자일 경우 R1은, 수소원자이고 n은 0이며, R6는 수소원자, 알킬, 또는 할로게노알킬 라디칼을 나타내며, R7은 a)할로겐, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환된 포화, 불포화, 사이클릭, 직쇄 또는 측쇄 지방족 탄화수소 라디칼을 나타내거나, b)NO2CN, N3, NO, CF3, 할로겐 CORIV, COORV, ORVI,
    Figure kpo00150
    , SOmRXI(여기에서, m은 0,1 또는 2이다),
    Figure kpo00151
    알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 알켄옥시, 알킨옥시, 아르알킬, 아실, 알킬렌 및 디옥시알킬렌중에서 선택된 동일하거나 상이한 1 내지 5개의 치환체를 임의로 함유하는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼(여기에서, 상기 언급한 치환체중 알킬 및 아릴 치환체는 할로겐, COORV또는
    Figure kpo00152
    에 의해 치환될 수 있다)을 나타내고, R1은 수소원자, 또는 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 아실 라디칼을 나타내며, RII및 RIII는 동일하거나 상이하면, 각각 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로 알릴 라디칼을 나타내며, RIV, 및 RV및 RVI는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자, 또는 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴 리디칼을 나타내며,
    Figure kpo00153
    VII및 RVIII은 동일하거나 상이하며, 각각 수소원자, 또는 아릴 또는 아라알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 O, S 또는 NRI에 의해 임의로 차단되 알킬 라디칼을 나타내거나, RVII및 RVIII는 질소원자와 함께는 O, S 및 NR1중에서 선택된 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 헤테로 환원을 함유할 수 있는 5-원 내지 7-원환을 형성하거나, RVII및 RVIII중 하나는 탄소수 6이하의 지방족 아실그룹을 나타내고, RIX, RX, RXI, RXII및 RXIII는 동일하거나 상이하며, 각각 알킬, 아일 또는 아르알킬 라디칼을 나타내며, R1내지 R8및 R1, 내지 RXIII의 정의에서 언급된 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 아실 라디칼, 및 RXII및 RXIII의해 형성된 헤테로 환은 OH, CF3, OCF3, CN, NO2, 할로겐, C1내지 C6티오알킬, C1내지 C6알콕시, 아릴 및 아르알킬중에서 선택된 치환제(들)에 의해 임의로 치환되고 또한 추가로, 알킬의 경우를 제외하고는, 알킬에 의해 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, 반응을 불활성 용매의 존재하에서 수행하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, n이 제1항에서 정의한 바와 같고,R1은 a) O, CO, S, SO2, =N- 및 NRI중에서 선택된 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 헤테로쇄원을 임의로 함유하며, 할로겐, NO2, CN, N3, 하이드록실, 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴에 이해 임의로 치환된 탄소수 10이하의 직쇄, 측쇄, 사이클릭, 포화, 또는 불포화 지방족 탄화수소 라디칼 ; 또는 수소원자를 나타내거나, b)페닐, 각각의 경우에 탄소원자 4개 이하를 갖는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알켄옥시 또는 알킨옥시, 탄소수 7 내지 14의 아르알킬, 탄소수 6이하의 아실, 아킬렌, 아킬렌쇄의 탄소수가 4개 이하인 디옥시알킬렌, 할로겐, CF3, OCF3, SCF3, NO2, CN, N3, CORIV, COORV, ORVI, NRI및 NRVIIRVIII중에서 선택된 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환체(여기에서, 이들 치환체중 알킬, 알콕시 및 아릴 라디칼은 할로겐, COORV또는 NRVII및 RVIII에 의해 치환될 수 있다)를 임의로 함유하는 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내거나, c)일반식 NRVIIR1의 라디칼을 나타내며, R2는 a)상기 R1에 대해 상기 정의한 의미를 나타내나, R1과는 독립적이고, 또는, b)일반식 NHRI또는
    Figure kpo00154
    의 라디칼을 나타내거나, R1및 R2가 함께는 O, S, NRI및 CO 중에서 선택된 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 환원을 임의로 함유하며, 할로겐, 하이드록실, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 페닐, 나프틸 및 탄소수 7 내지 14의 아르알킬중에서 선택된 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환체를 임의로 함유하는 5-원 내지 7-원은 포화 또는 불포화된 환을 형성하며, R3는 상기 Rr에 대해 상기 정의한 의미를 나타내나, R2와는 독립적이며, 단 치환체 R2및 R3중 하나만이 알콕시, 알킬티오 또는 NHRI일 수 있으며, R4및 R5는 동일하거나 상이하며, 각각 a)수소원자, NO2, NO, CN, SOm-RIX(여기에서, m은 0 또는 2이다),할로겐원자,
    Figure kpo00155
    을 나타내거나, b)할로겐, OH, CN, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 알킬티오, 페닐옥시, 나프톡시, COORV또는
    Figure kpo00156
    에 의해 임의로 치환된 탄소수 10이하의 직쇄, 측쇄, 사이클릭, 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소 라티칼을 나타내거나, c)탄소수 6 내지 10의 방향족 탄화수소 라디칼을 나타내거나, 또는 O, S, -N= 및 NRI중에서 선택된 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 헤테로원을 함유하는 5-원 내지 7-원 포화 및 불포화 헤테로환(여기에서, 헤테로환은 탄소원자 또는 질소원자를 통해 디하이드로피리딘 환에 연결되며, 방향족 탄화수소 라디칼 및 헤테로환은 할로겐, OH, CN, CF3, OCF3, SCF3, NO2, 탄소수 1 내지 4개의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 페닐, 나프틸 및
    Figure kpo00157
    중에서 선택된 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환체를 임의로 함유한다)을 나타내거나, d)일반식
    Figure kpo00158
    (여기에서, X는 O, S 또는 NRI을 나타내고, Y는 단일결합, 산소, S 또는 NRI을 나타내며, R6은 상기 R1에 대해 정의한 의미를 나타내나, R1과는 독립적이다)의 라디칼을 나타내거나,
    e)일반식
    Figure kpo00159
    [여기에서, n', R1', R2', R3', R4', R5', R6', 및 R7'는 상기 n, R1,R2, R3R4, R5, R6, 및 R7'에 대해 상기 정의한 의미를 가지나, n, R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7과는 독립적이며, R4*및 R4**는 동일하거나 상이하며, 각각 상기 R4에 대해 (a) 내지 (d)에서 정의한 치환체가 수소에 의해 환원된 라디칼을 나타낸다]의 라디칼을 나타내거나, R2및 R4, 또는 R3및 R5, 또는, R2및 R4및 R3및 R5가 함께는 O, CO, CS, C=NR1, =N-, NR1, 및 SOm(여기에서, m은 0 또는 2이다)중에서 선택된 동일하거나 상이한 환원 1, 2 또는 3개를 임의로 함유하며, 할로겐, 하이드록실, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 페닐. 나프틸, 탄소수 7 내지 14의 아르알킬 또는
    Figure kpo00160
    에 의해 임의로 치환되거나, 탄소수 3 내지 8의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌쇄에 의해 이치환된 직쇄, 측쇄, 포화 또는 불포화 5-원 내지 7-원환을 형성하며, 또한 R2및 R4의 공동환은 R1및R2의 공동환과 직접 융합될 수 있고, 단, (i)치환체 R4및 R5중 적어도 하나가 일반식
    Figure kpo00161
    또는 메틸라디칼을 나타내거나, (ii)치환체 R4및R5중 하나가 수소원자 또는 할로겐 원자이며, 이때, 치환체 R4및 R5중 하나가 수소원자일 경우,R1은 수소원자이고 n은 0이며, R6는 수소원자,또는 각각 탄소수가 1 내지 4개인 알킬 또는 할로게노알킬 라디칼을 나타내며, R7은 a)할로겐, 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환된 탄소수 10이하의 포화, 불포화, 사이클릭, 직쇄 또는 측쇄 지방족 탄화수소 라디칼을 나타내거나, b)NO2, 할로겐, CN, N3, NO, CF3, CORIV, COORV, ORVI,
    Figure kpo00162
    , SORXI(여기에서, m은 0,1 또는 2이다),
    Figure kpo00163
    , 탄소수 1 내지 4의 알킬, 페닐, 나프틸, 각각의 경우에 탄소수 4개이하인 알케닐, 알키닐, 알켄옥시, 및 알킨옥시, 탄소수 7 내지 14의 아르알킬, 탄소수 1 내지 4의 아실, 각각 탄소수가 4개 이하인 알킬렌 및 디옥시알킬렌중에서 선택된 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환체를 임의로 함유하는 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴 라디칼(여기에서, 상기 언급한 치환체중 알킬 및 아릴 치환체는 할로겐, COORV또는
    Figure kpo00164
    에 의해 치환될 수 있다)을 나타내고, R1은수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼, 페닐 또는 나프틸 라디칼, 탄소수 7 내지 12의 아르알킬 라디칼, 헤테로알릴 라디칼 또는 탄소수 7이하의 아실 라디칼을 나타내며, RII및 RIII는 동일하거나 상이하며, 각각 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼, 페닐 라디칼, 나프틸 라디칼, 탄소수 7 내지 12의 아르알킬 라디칼 또는 헤테로아릴 리디칼을 나타내고, RIV, RV및 RVI는 동일 하거나 상이하며, 각각 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼, 페닐 또는 나프틸 라디칼, 탄소수 7 내지 12의 아르알킬 라디칼 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내며, RVII및 RVIII은 동일하거나 상이하며, 각각 수소원자, 또는 페닐 또는 나프틸 라디칼, 탄소수 7 내지 12의 아르알킬 라디칼, 또는 O, S 또는 NRI에 의해 임의로 차단된 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼을 나타내거나, RVII및 RVIII는 질소원자와 함께는 O, S 및 NRI중에서 선택된 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 헤테로환원을 함유할 수 있는 5-원 내지 7-원환을 형성하거나, RVII및 RVIII중 하나는 탄소수 6이하의 지방족 아실그룹을 나타내고, RIX, RX, RXII및 RXIII는 동일하거나 상이하며, 각각 탄소수 1 내지 6의 알킬 리디칼, 페닐 또는 나프틸 라디칼 또는 탄수소 7 내지 12의 아르알킬 라디칼을 나타내며, R1내지 R8및 RI내지 RVII의 정의에서 언급된 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 아실 라디칼, 및 RVII및 RVIII의해 형성된 헤테로 환은 OH, CF3, OCF3, CN, NO2, 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 페닐, 및 탄소수 1 내지 4의 알킬중에서 선택된 치환체(들)에 의해 임의로 치환된 방법.
  4. 제1항 또는 3항에 있어서, 헤테로아릴 라디칼이 티에닐, 푸릴, 피릴, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀리, 피리미딜, 피리다지닐, 퀴나졸릴, 퀴놀살릴, 벤조티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 피라지닐, 옥사지닐, 티아지닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐 및 벤조트리아지닐 중에서 선택된 방법.
  5. 제1항에 있어서, RIV, RV및 RVI의 알킬 또는 아릴 라디칼이 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, C1내지 C6알킬티오 또는 C1내지 C6알콕시에 의해 임의로 치환되거나, 아릴 라디칼의 경우에는 추가로 C1내지 C6알킬에 의해 임의로 치환되는 방법.
  6. 제3항에 있어서, RIV, RV및 RVI의 알킬, 페닐, 나프틸 또는 아르알킬라디칼이 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬티오에 의해 임의로 치환되거나, 또한, 알킬의 경우를 제외하고는, 탄소수 1 내지 4의 아킬에 의해 임의로 치환되는 방법.
  7. 제1항에 있어서, n이 0 또는 1이고, R1은 a) O, CO, S, =N-및 NRI중에서 선택된 동일하거나 상이한 1또는 2개의 헤테로쇄원을 임의로 함유하며, F, Cl, Br, NO2, CN, OH, 페닐 또는 피리딜에 의해 임의로 치환된 탄소수 10이하의 직쇄, 측쇄, 사이클릭, 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소 라디칼 ; 또는 수소원자를 나타내거나, b)페닐, 각각 탄소수가 4개 이하인 알킬, 알케닐, 알콕시 및 알켄옥시, 벤질, 아세틸, 알킬렌, 탄소수 2 내지 4의 디옥시알킬렌, F, Cl, Br, CF3, OCF3, SCF3, NO2, CN, COORV, ORVI, NRIRVIII중에서 선택된 동일 하거나 상이한 1 또는 2개의 치환체를 임의로 함유하는 페닐, 나프틸 또는 피리딜 라디칼(여기에서, 상기 언급한 치환체중 알킬, 알콕시 및 아릴 라디칼은 할로겐으로 치환될 수 있다)을 나타내거나, c)일반식 NRVIIRVIII의 라디칼을 나타내며, R2는 a)상기 R1에 대해 정의한 의미를 나타내나, R1과는 독립적이고, 또는 b)일반식 NHRI또는
    Figure kpo00165
    의 라디칼을 나타내거나, R1및 R2가 함께는 O, S, NRI및 CO중에서 선택된 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 환원을 임의로 함유하며, 할로겐, 하이드록실, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 페닐 및 벤질중에서 선택된 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 치환체를 임의로 함유하는 5-원 내지 7-원의 포화 또는 불포화된 환을 형성하며, R3는 상기 정의된 R2와 독립적으로 동일한 의미를 나타내며, 단,치환체 R2및 R3중 하나만이 알콕시, 알킬티오 또는 NHRI을 나타낼 수 있고, R4및 R5는 동일하거나 상이하며, 각각 a)수소원자, NO2, CN, S-RXI,
    Figure kpo00166
    ,
    Figure kpo00167
    , 또는
    Figure kpo00168
    을 나타내거나, b)할로겐, OH, CN, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 페닐옥시, COORV또는
    Figure kpo00169
    에 의해 임의로 치환된 탄소수 8이하의 직쇄 또는 측쇄알킬 또는 사이클로알킬 라디칼 나타내거나, c)탄소수 6 내지 10의 방향족 탄화수소 라디칼을 나타내거나, O, S, -N= 및 NRI중에서 선택된 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 헤테로원을 함유하는 5-원 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로환(여기에서, 헤테로환은 탄소원자 또는 질소원자를 통해 디하이드로피리딘 환에 연결되며, 방향족 탄화수소 라디칼 및 헤테로환은 할로겐, OH, CN, CF3, NO2, 페닐, 탄소수 1 내지 4의 알킬 및 탄소수 1 내지 4의 알콕시 중에서 선택된 동일하거나 사이한 1 또는 2개의 치환체를 임의로 함유한다)을 나타내거나, d)일반식
    Figure kpo00170
    (여기에서, X는 O, 또는 NRI을 나타내고, Y는 단일결합, O, 또는 NRI을 나타내며, R8은 상기 R1에 대해 정의한 의미를 나타내나, R1과는 독립적이다)의 라디칼을 나타내거나,
    e)일반식
    Figure kpo00171
    [여기에서, n', R1', R2', R3', R4', R5', R6', 및 R7'는 상기 n, R1,R2, R3R4, R5, R6, 및 R7'에 대해 상기 정의한 의미를 나타내나, n, R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7과는 독립적이며, R4*및 R4**는 동일하거나 상이하며, 각각 상기 R4에 대해(a) 내지 (d)에서 정의한 치환체가 수소에 의해 환원된 라디칼을 나타낸다]의 라디칼을 나타내거나, R2및 R4, 또는 R3및 R5, 또는 R2및 R4및 R3및 R5가 함께는, O, CO, CS, C=NR1, =N-, 및 NR1중에서 선택된 동일하거나 상이한 상이한 환원 1 또는 2개를 환원을 임의로 함유하며, 할로겐, 또는 하이드록실에의해 임의로 치환된 직쇄, 측쇄, 포화 또는 불포화 5-원 내지 7-원 환을 형성하며, 단, (i)치환체 R4및 R5중 적어도 하나가일반식
    Figure kpo00172
    또는 메틸라디칼을 나타내거나 ; (ii)치환체R4및 R5중 하나가 수소원자 또는 할로겐원자이며, 이때, 치환체 R4및 R5중 하나가 수소원자일 경우 R1은 수소원자이고 n은 0이며, R6는 불소, 염소 또는 브롬에 의해 임의로 치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬 라디칼 ; 또는 수소 원자를 나타내며 ; R7은 a) 할로겐에 의해 임으로 치환된 탄소수 8이하의 포화, 불포화, 사이클릭, 직쇄, 또는 측쇄 지방족탄화수소 라디칼을 나타내거나, b) NO2,CN,N3,CF3,할로겐, CORIV,CORV,ORVI,
    Figure kpo00173
    t166 ,SRXI, 페닐, 탄소수 1내지 4의 알킬, 벤질 및 탄소수 1 내지 4의 아실중에서 선택된 동일하거나 상이하 1내지 3개의 치환체를 임으로 함유하는 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내며, RI은 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬라디칼, 페닐, 나프틸, 벤질, 펜에틸, 헤테로아릴, 또는 탄소수 4이하의 아실을 나타내고, RII및 RIII는 동일하거나 상이하며, 각각 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼, 페닐 라디칼, 나프틸, 벤질 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내며, RIV,RV및 RIV는 동일하거나 상이하며, 각각 수소원자, 탄소수 1내지 6의 알킬 라디칼, 페닐, 나프틸, 벤질 또는 헤테로알릴 라디칼을 나타내고, RVII및 RVIII은 동일하거나 상이하며, 각각 수소원자, 페닐 또는 벤질을 나타내거나, O또는 NRI에 의해 임으로 차단된 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼을 나타내거나, RVII및 RVIII는 질소원자와 함께 O,S 및 NRI중에서 선택된 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 헤테로환원을 함유할 수 있는 5-원 내지 7-원 환을 형성하거나 상이 하며, 각각 탄소수 1 내지 6의 알킬, 페닐 또는 벤질을 나타내는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 헤테로아릴 라디칼이 티에닐, 푸릴, 피릴, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리미딜, 피리다지닐, 퀴나졸릴, 퀴녹살릴, 벤조티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 옥시디아졸릴, 피라지닐, 옥사지닐, 티아지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈 티아졸릴, 벤즈트리아졸릴 및 벤즈옥사디아졸릴중에서 선택되는 방법.
  9. 제7항 또는 8항에 있어서, RIV, RV및 RVI의 알킬, 페닐 또는 벤질 라디칼이 불소, 염소, 니트로, CF3, 메톡시 및 메틸티오에 의해 임의로 치환되고, 또한 페닐 및 벤질 라디칼의 경우에는 메틸에 의해 임의로 치환되는 방법.
  10. 제1항에 있어서, R4또는 R5가 일반식
    Figure kpo00174
    (여기에서, RVIII및 RVII은제1항에서 정의한 의미를 갖는다)의 치환체를 나타내지 않는 방법.
  11. 제1항에 있어서, n이 0이고, R1은 a) O,CO,=N- 및 NRI중에서 선택된 헤테로쇄원을 임으로 함유하며, 할로겐, NO2, 하이드록실 또는 페닐에 의해 임으로 치환된 탄소수 6이하의 지방족 탄화수소 라디칼 ; 또는 수소원자를 나타내거나, b) 할로겐, NO2,CF3,OCF3,CN,COORV또는 NRVIIRVIII에 의해 임으로 치환된 페닐 또는 피리딜 라디칼을 나타내며, R2는 상기 R1에 대해 상기 정의한 의미를 나타내나, R1과는 독집적이고, 또는 일반식 NHR1또는
    Figure kpo00175
    의 라디칼을 나타내고, R3는 R2에 대해 상기 정의한 의미를 나타내나 R2와는 독립적이고, R4및 R5는 동일하거나 상이하며 각각 a) 수소원자, NO2,NRVIIRVII, NH-CO-NRVIIRVIII또는 할로겐 원자를 나타내거나,
    b)할로겐, OH,CN,탄소수 1 재지 4의알콕시, COORV또는
    Figure kpo00176
    에 의해 임으로 치환된 탄소수 1내지 4의 알킬 라디칼을 나타내거나,
    (c)할로켄, OH,CN, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 또는 NRVIIRVIII에 의해 임으로 치환된 페닐, 피리딜 또는 티에닐 라디칼을 나타내거나,
    (b) 일반식
    Figure kpo00177
    (여기에서, X는 O를 나타내고, Y는 단일결합, O 또는 NR1을 나타내며, RS은 상기 R1에 대해 정의한 의미를 나타내나 R과는 독립적이다)의 라디칼을 나타내거나,
    e) 일반식
    Figure kpo00178
    [여기에서, n',R1´,R2´,R3´,R5´,R6´및 R7´는 상기의 정의된 n,R1,R2,R3,R5,R6및 R7에 대해 상기 정의한 의미를 나타내나, N,R1,R2,R3,R5,R5및 R7과는 독립적이며, R4*및 R4**는 동일하거나 상이하며, 각각 R4에대해(a)내지 (d)에서 정의한 치환체가 수소에 의해 환원된 라디칼을 나타낸다]의 라디칼을 나타내거나,
    R2및 R4는 함께는 O,CO,CS 및 C=NR1중에서 선택된 상이한 1 또는 2개의 환원을 임으로 함유하며, 할로겐에 의해 임의로 치환된 5-원 내지 7-원환을 형성하며,
    단, (i)치환제 R4및 R5중 적어도 하나가 일반식
    Figure kpo00179
    또는 메틸라디칼을 나타내거나 ;
    (ii)치환체 R4및 R5중하나가 수소원자 또는 할로켄원자이며, 이때 치환체중 R4및 R5중 하나가 수소원자일 경우 R1은 수소원자이고, n은 0이며 ; R6는 수소원자 또는 탄수수 1내지 4의 일킬을 나타내고, R7,R1,RV,RVII,RVIII,RX및 RX1은 제8항, 및 9항에서 정의한 의미를 갖는 방법.
  12. 제11항에 있어서, R4가 NH-CO-NRV11RV11라디칼을 나타낼 수 없으며 RIV,RV및 R은 제 8항에서 정의한 의미를 갖는 방법.
  13. 제1항에 있어서, 치환체 R4및 R5중 하나가 불소 또는 염소를 나타내는 방법.
  14. 제1항에 있어서, 생성된 디하이드로피리딘 또는 일반식(I)의 화합물을 산-촉매화 또는 염기-촉매화 가수분해, 에스테르화, 에스테르화, 락톤화, 축합, 아실화, 환원 또는 폐환시키거나, 분자내 반응시켜 변형시키는 단계를 포함하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 변형단계를 락톤화에 의해 수행하고, 이 락톤화 반응을, O-알킬화 또는 O-아실화된 2-(하이드록시알킬)-1,4-디하이드로피리딘-3-카복실산 에스테르를 산 또는 염기 처리하여 탈차단시킴으로써 수행하여, 생성된 2-(하이드록시알킬)-1,4-디하이드로피리딘-3-카복실산에스테르 또는 -카복실레이트를 사용된 반응조건하에서 자발적으로 폐환되도록하여 일반식(I)의 락톤 화합물을 생성하는 방법.
  16. 제14항에 있어서, 생성된 R2및 R4, 또는 R3및 R5또는R2및 R4및 R3및 R5가 유리 되거나 보호그룹에 의해 차단된 하이드록시 및 카복시 작용기를 함유하는 생성된 화합물을 염기 -촉매화 또는 산-촉매화 반응 조건하에서 폐환시켜 일반식(I)의 락톤을 생성하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 폐환시키기전에 보호그룹을 완전히 또는 부분적으로 분리제거시키는 방법.
  18. 일반식(II)의 카보닐 화합물을 일반식(VI)의 엔아민 및 일반식(IV)의 케톤과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물, 이의 개개의 이성체, 이성체 혼합물,라세미체, 광학 대장체, 또는 약학적으로 무독한 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00180
    상기식에서 n,R1,R2,R3,R5,R6및 R7은 제1항에서 정의한 바와같다.
  19. 제18항에 있어서, 반응을 불활성 용매 중에서 수행하는 방법.
  20. 제18항에 있어서, 생성된 디하이드로피리딘 또는 일반식(I)의 화합물을 산-촉매화 또는 염기-촉매화 가수분해, 에스테르화, 트랜스-에스테르화, 락톤화, 축합, 아실화, 환원 또는 페환시키거나 분자내 반응시켜 변형시키는 단계를 포함하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 변형단계를 락톤화에 의해 수행하고 이 락톤화 반응을, O-알킬화 또는 O-아실화된 2-(하이드록시알킬)-1,4-디하이드록시피리딘-3-카복실산 에스테르를 산 또는 염기 처리하여 탈차시킴으로써 수행하여, 생성된 2-(하이드록시알킬-1,4-디하이드록시피리딘-3-카복실산 에스테르 또는-카복실레이트를 사용된 반응 조건하에서 자발적으로 폐환되도록하여 일반식(I)의 락톤화합물을 생성하는 방법.
  22. 20항에 있어서, 생성된 R2및 R4, 또는 R3및 R5, 또는 R2및 R4및 R3및 R5가 유리되거나 보호그룹에 의해 차단된 하이드록시 및 카복시 작용기를 함유하는 화합물을 염기-촉매화 또는 산-촉매화 반응 조건하에서 폐환시켜 일반식(I)의 락톤을 생성하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 폐환시키기전에 보호 그룹을 완전히 또는 부분적으로 분리제거시키는 방법.
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