NL1031705C2 - Aminozuurderivaten. - Google Patents

Description

NLP 178.208

AMINOZUURPERIVATEN

Deze uitvinding heeft betrekking op a-aminozuurderi-vaten. Meer in het bijzonder heeft betrekking op de onderhavige uitvinding a,a-digesubstitueerde a-aminozuurderiva-ten en werkwijzen voor de bereiding van tussenproducten 5 gebruikt bij de bereiding van preparaten die deze bevatten, en de toepassingen van dergelijke derivaten.

De verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn alfa-2-delta (α2δ)receptorliganden (ook bekend als alfa-2-deltaliganden) en als zodanig bruikbaar bij de behandeling 10 van een aantal verschillende ziekten. Een alfa-2-delta-receptorligand is een molecuul dat zich bindt aan elk subtype van de alfa-2-delta-subeenheid van het menselijke calciumkanaal. De alfa-2-delta-subeenheid van het calcium-kanaal omvat een aantal subtypen die in de literatuur zijn 15 beschreven (bijv. type 1, J. Biol. Chem., 1996, 271(10), 5768-76; typen 2 en 3, J. Membr. Biol., 2001, 184(1), 35-43 en Mol. Pharmacol., 2001, 59(5), 1243-1248, 2001, en type 4, Mol. Pharmacol., 2002, 62(3), 485-496). Alfa-2- deltareceptorliganden worden soms ook GABA-analoga ge-20 noemd.

Van de bekende alfa-2-deltaliganden worden er als geneesmiddelen op de markt gebracht, zoals gabapentine (verkocht onder het handelsmerk Neurontin) en pregabaline (verkocht onder het handelsmerk Lyrica). Gabapentine is 25 een anticonvulsief middel dat op de markt wordt gebracht voor de behandeling van epilepsie. Pregabaline wordt op de 1031705* r » 2 markt gebracht voor de behandeling van neuropathische pijn.

Er bestaat altijd een behoefte om nieuwe geneesmiddelen die mogelijk betere eigenschappen hebben (bijv. grote-5 re potentie, grotere selectiviteit, betere absorptie uit het maagdarmkanaal, grotere metabolische stabiliteit en gunstiger farmacokinetische eigenschappen) te verschaffen.

Andere potentiële voordelen omvatten een sterkere of minder sterke penetratie van de barrière tussen bloed en her-10 senen, en afhankelijk van de ziekte waarvoor deze bestemd is, een geringere toxiciteit en een minder vaak optreden van bijwerkingen.

De onderhavige uitvinding voorziet derhalve, als uitvoeringsvorm A, in het gebruik van een verbinding met de 15 formule (I) :

Rl O 2 (I)

NH

l4 R4 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, 20 waarin R1 Ci-C6 alkyl is, waarbij de Ci-Cö alkyl eventueel gesubstitueerd is met één of meer halogeen-, -R5-, -OR5- of -SR5-groepen, R2 methyl eventueel gesubstitueerd met één of meer 25 fluorgroepen is, R3 H, (C1-C6 alkyl), aryl, indanyl of (C1-C6 alkyl)-oxycarbonyloxy(Ci-C6 alkyl) is, R4 H, (Ci-C6 alkyl) C (O)-, arylC (O) - of een in de natuur voorkomende α-aminozuurrest verbonden via de car-30 boxylgroep om een amide te vormen is, R5 Ci-C6 alkyl, Οχ-Οβ halogeenalkyl, C3-Ce cycloalkyl of aryl is, f > 3 aryl fenyl of naftyl elk eventueel gesubstitueerd met één of meer substituenten gekozen uit halogeen, -NR6R6, C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, Οχ-Οβ alkoxy en cyaan is en R6 H, Ci-Cö alkyl of C3-C$ cycloalkyl is, 5 voor de vervaardiging van een geneesmiddel voor de behandeling van pijn.

De onderhavige uitvinding voorziet bovendien, als uitvoeringsvorm B, in een verbinding met de formule (II): OH 8 (II) 0^f",R7 NH, 10 2 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, waarin R7 is: 15 (a) vertakte Cö-Cio alkyl, anders dan 4-methylpent-l-yl en 1-methylpent-l-yl, (b) C2-C6 alkyl gesubstitueerd met één of meer fluorgroe- pen, anders dan fluoreth-l-yl, heptafluorpropyl, 2,2-ditrifluormethyleth-l-yl, pentafluorethyl, 2-fluor- 20 eth-l-yl, 2-fluorpent-l-yl en 2-fluor-3-methylbut-l- yi, (c) Ci-Cö alkyl gesubstitueerd met een C3-Ce cycloalkyl-groep, anders dan cyclohexylmethyl, (d) ethyl gesubstitueerd met een arylgroep, anders dan i 25 wanneer aryl fenyl of fenyl gesubstitueerd met een ^ -NH2-, jood- of methoxygroep (ongeacht de andere sub stitutie) is, (e) C3-C4 alkyl gesubstitueerd met aryl, anders dan wanneer aryl fenyl, 3,4-dihydroxyfenyl of 3,4-dimethoxy- 30 fenyl is, (f) Cs-C6 alkyl gesubstitueerd met aryl, (g) C1-C2 alkyl gesubstitueerd met Cs-C6 alkoxy, (h) C3-C6-alkyl gesubstitueerd met Ci-C6 alkoxy, (i) Ci-C6 alkyl gesubstitueerd met C3~C8 cycloalkyloxy, 4 (j) Ci~C6 alkyl gesubstitueerd met aryloxy, anders dan (2- methoxyfenyl)oxymethyl, (4-methoxyfenyl)oxymethyl, (4-chloorfenyl)oxymethyl, (2,6-dimethylfenyl)oxyme thyl, (2-methoxy-5-chloorfenyl)oxymethyl, (2-methoxy- 5 5-fluorfenyl)oxymethyl en (2-methoxy-4-chloorfenyl)- oxymethyl, (k) methyl gesubstitueerd met hexylthio of C4-C6~alkyl gesubstitueerd met Ci~C6 alkylthio, (l) Ci-C6 alkyl gesubstitueerd met C3-C8 cycloalkylthio, 10 anders dan cyclohexylthiomethyl of (m) Ci~C6 alkyl gesubstitueerd met arylthio, anders dan fenylthiomethyl, (4-chloorfenyl)thiomethyl, (4-fluor-fenyl)thiomethyl, 2-(fenylthio)ethyl, (4-chloorfenyl) thioethyl, (4-methoxyfenyl)thiomethyl en (4- 15 methoxyfenyl)thioethyl, R8 methyl eventueel gesubstitueerd met één of meer fluorgroepen is, aryl fenyl of naftyl elk eventueel gesubstitueerd met 20 één of meer substituenten gekozen uit halogeen, -NR9R9, C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, Ci-Cö alkoxy en cyaan is en R9 H, C1-C6 alkyl of C3-C8 cycloalkyl is.

In de bovenstaande definities betekent halogeen fluor, chloor of broom en is bij voorkeur fluor of 25 chloor. Alkyl- en alkoxygroepen die het vereiste aantal koolstofatomen bevatten, kunnen, tenzij anderszins wordt aangegeven, een onvertakte of vertakte keten hebben. Voorbeelden van alkyl omvatten methyl, ethyl, n-propyl, i-pro-pyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl en t-butyl. Voorbeelden 30 van alkoxy omvatten methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, sec-butoxy en t-butoxy. Voorbeelden van cycloalkyl omvatten cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopen-tyl, cyclohexyl en cycloheptyl.

In uitvoeringsvorm Aa voorziet de onderhavige uitvin-35 ding in het gebruik van een verbinding met de formule (I), of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, waarin R3 en R4 beide H zijn en R1 en R2 de hierboven in i 5 uitvoeringsvorm A gegeven betekenis hebben, voor de ver- i vaardiging van een geneesmiddel voor de behandeling van | Pijn.

In uitvoeringsvorm Ab voorziet de onderhavige uitvin-5 ding in het gebruik van een verbinding met formule (I), of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, waarin R3 en R4 de hierboven in uitvoeringsvorm A of uitvoeringsvorm Aa gegeven betekenis hebben, R1 de in uitvoeringsvorm A gegeven betekenis heeft en R2 methyl is, voor 10 de vervaardiging van een geneesmiddel voor de behandeling van pijn.

In uitvoeringsvorm Ac voorziet de onderhavige uitvinding in het gebruik van een verbinding met de formule (I), of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, 15 waarin R3 en R4 de hierboven in uitvoeringsvorm A of uitvoeringsvorm Aa gegeven betekenis hebben, R2 de hierboven in uitvoeringsvorm A of uitvoeringsvorm Ab gegeven betekenis heeft en R1 is: 20 (a) Ci-C2 alkyl, waarbij de Ci-C2 alkyl eventueel gesubstitueerd is met één of meer halogeen-, -R5-, -OR5- of -SR5-groepen, R5 de in uitvoeringsvorm A gegeven betekenis heeft of 25 (b) ongesubstitueerde C5-C7 alkyl of C1-C2 alkyl gesubsti tueerd met een groep gekozen uit C3-Ce-cycloalkyl, aryl of aryloxy, waarbij de aryl de in uitvoeringsvorm A gegeven betekenis heeft, (c) vertakte, ongesubstitueerde C5-C7 alkyl of C1-C2 alkyl 30 gesubstitueerd met een groep gekozen uit C3-C8 cyclo- alkyl, aryl of aryloxy, waarbij de aryl de in uitvoeringsvorm A gegeven betekenis heeft, (d) ethylbutyl, dimethylbutyl, ethylpentyl, methylpentyl, methylbutyl, cyclopentylmethyl, cyclobutylmethyl, cy- 35 clopropylethyl, fenyloxyethyl of chloorfenylmethyl of (e) 2-ethylbut-l-yl, 3,3-dimethylbut-l-yl, 3-ethylpent-l-yl, 3-methylpent-l-yl, 2-methylbut-l-yl, 3-methylbut- 6 1-yl, 4-methylpent-l-yl, cyclopentylmethyl, cyclobu-tylmethyl, 2-cyclopropyleth-l-yl, 2-(fenyl-oxy)eth-1-yl of (3-chloorfenyl)methyl, voor de vervaardiging van een geneesmiddel voor de behan-5 deling van pijn.

In uitvoeringsvorm Ba voorziet de onderhavige uitvinding in een verbinding met de formule (II), of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, waarin R7 10 de hierboven in uitvoeringsvorm B gegeven betekenis heeft en R8 methyl is.

In uitvoeringsvorm Bb voorziet de onderhavige uitvinding in een verbinding met de formule (II), of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, waarin R8 15 de hierboven in uitvoeringsvorm B of uitvoeringsvorm Ba gegeven betekenis heeft en R7 is: (a) vertakte C6~C7 alkyl, anders dan 4-methylpent-l-yl en 1-methylpent-l-yl; Ci~C2 alkyl gesubstitueerd met een C3-C8 cycloalkylgroep, anders dan cyclohexylmethyl; 20 Ci—C2 alkyl gesubstitueerd met aryloxy, anders dan (2- methoxyfenyl)oxymethyl, (4-methoxyfenyl)oxymethyl, (4-chloorfenyl)oxymethyl, (2, 6-dimethylfenyl)oxyme thyl, (2-methoxy-5-chloorfenyl)oxymethyl, (2-methoxy-5-fluorfenyl)oxymethyl en (2-methoxy-4-chloorfenyl)-25 oxymethyl, 2-methylbutyl of chloorfenylmethyl of (b) 2-ethylbut-l-yl, 3,3-dimethylbut-l-yl, 3-ethylpent-l-yl, 3-methylpent-l-yl, 2-methylbut-l-yl, 4-methyl-pent-l-yl, cyclopentylmethyl, cyclobutylmethyl, 2-cy-clopropyleth-l-yl, 2-(fenyloxy)eth-l-yl of (3-chloor- 30 fenyl)methyl.

Specifieke voorkeursverbindingen volgens de onderhavige uitvinding zijn die vermeld in het onderstaande ge deelte met voorbeelden en de farmaceutisch aanvaardbare zouten en solvaten daarvan.

35 Andere voorbeelden van verbindingen voor gebruik in de onderhavige uitvinding zijn: 3-chloor-alfa-methyl-L-fenylalanine,

, I

7 4-fenoxy-L-isovaline, 2, 5-dimethyl-L-norleucine en (2S)-2-amino-4-cyclopropyl-2-methylbutaanzuur, en de farmaceutisch aanvaardbare zouten en solvaten daar- 5 van.

Er dient te worden opgemerkt dat de verbindingen met de formule (II) alle ook verbindingen met de formule (I) zijn, waarbij de verbindingen met de formule (I) van zichzelf nieuw zijn. Bijgevolg dienen alle verwijzingen naar 10 de verbindingen met de onderstaande formule (I) ook te worden opgevat als te verwijzen naar verbindingen met de formule (II).

Farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen met de formule (I) omvatten de zuuradditie- en basezouten 15 daarvan.

Geschikte zuuradditiezouten worden gevormd uit zuren die niet-toxische zouten vormen. Voorbeelden omvatten de acetaat-, aspartaat-, benzoaat-, besylaat-, bicarbo-naat/carbonaat-, bisulfaat/sulfaat-, boraat-, camsylaat-, 20 citraat-, edisylaat-, esylaat-, formiaat-, fumaraat-, glu- ceptaat-, gluconaat-, glucuronaat-, hexafluorfosfaat-, hi-benzaat-, hydrochloride/chloride-, hydrobromide/bromide-, hydrojodide/jodide-, isethionaat-, lactaat-, malaat-, ma-leaat-, malonaat-, mesylaat-, methylsulfaat-, naftylaat-, 25 2-napsylaat-, nicotinaat-, nitraat-, orotaat-, oxalaat-, palmitaat-, pamoaat-, fosfaat/waterstoffosfaat/diwater-stoffosfaat-, sacharaat-, stearaat-, succinaat-, tar-traat-, tosylaat- en trifluoracetaatzouten.

Geschikte basezouten worden gevormd uit basen die 30 niet-toxische zouten vormen. Voorbeelden omvatten de alu minium-, arginine-, benzathine-, calcium-, choline-, diethylamine-, diolamine-, glycine-, lysine-, magnesium-, meglumine-, olamine-, kalium-, natrium-, tromethamine- en zinkzouten.

35 Hemizouten van zuren en basen kunnen ook worden ge vormd, bijvoorbeeld hemisulfaat- en hemicalciumzouten.

I * I

8

Zie voor een overzicht van geschikte zouten: Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use door Stahl en Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Duitsland, 2002).

5 Farmaceutisch aanvaardbare zouten van een verbinding met de formule (I) kunnen worden door bereid door één of meer van deze drie werkwijzen: (i) door het laten reageren van de verbinding met de formule (I) met het gewenste zuur of de gewenste 10 base, (ii) door het verwijderen van een zuur- of baselabiele beschermende groep uit een geschikte voorloper van de verbinding met de formule (I) of door ringopening van een geschikte cyclische voorloper, bij- 15 voorbeeld een lacton of lactam, met gebruik van het gewenste zuur of de gewenste base of (iii) door het omzetten van een zout van de verbinding met de formule (I) in een ander door reactie met een geschikt zuur of een geschikte base of door 20 middel van een kolom met een geschikte ionenwisse laar .

Alle drie de reacties worden meetal in oplossing uitgevoerd. Het ontstane zout kan neerslaan en worden verza-25 meld door affiltreren of worden verkregen door afdamping van het oplosmiddel. De mate van ionisatie in het ontstane zout kan variëren van volledig geïoniseerd tot nagenoeg niet geïoniseerd.

Een verbinding met formule (I) waarin R3 en R4 H zijn, 30 heeft een basische aminogroep en een zure carboxygroep en zal, bij fysiologische pH, als een zwitterion bestaan.

Een verbinding met de formule (I) kan in zowel onge-solvateerde als gesolvateerde vormen bestaan. De term "solvaat" wordt hierin gebruikt voor het omschrijven van 35 een moleculair complex omvattende de verbinding met de formule I en een stoichiometrische hoeveelheid van één of meer farmaceutisch aanvaardbare oplosmiddelmoleculen, bij- 9 voorbeeld ethanol. De term "hydraat" wordt gebruikt wanneer het oplosmiddel water is.

Vervat in de beschermingsomvang van de onderhavige uitvinding zijn complexen zoals clathraten, geneesmiddel-5 gastheerinclusiecomplexen waarin, in tegenstelling tot de voornoemde solvaten, het geneesmiddel en de gastheer aanwezig zijn in stoichiometrische of niet-stoichiometrische hoeveelheden. Eveneens vervat zijn complexen van het geneesmiddel die twee of meer organische en/of anorganische 10 bestanddelen bevatten, die in zowel stoichiometrische als in niet-stoichiometrische hoeveelheden kunnen zijn. De ontstane complexen kunnen geïoniseerd, gedeeltelijk geïoniseerd of niet-geïoniseerd zijn. Zie voor een overzicht van dergelijke complexen J. Pharm. Sci., (i4(8), 1269-1288, 15 door Haleblian (augustus 1975).

Hierna omvatten alle verwijzingen naar verbindingen met de formule (I) verwijzingen naar zouten, solvaten en complexen daarvan en naar solvaten en complexen van zouten daarvan.

20 Een verbinding met de formule (I), als hiervoor gede finieerd, kan bestaan in één of meer kristallijne (poly-morfe) of isomere vormen (met inbegrip van optische, geometrische en tautomere isomeren), in een van een isotoop-label voorziene vorm of als een prodrug. Alle dergelijke 25 kristallijne/isomere vormen en prodrugs vallen binnen de beschermingsomvang van de onderhavige uitvinding en worden hierna verder beschreven. Alle verwijzingen naar een ver-hinding met de formule (I) dienen dienovereenkomstig te worden uitgelegd.

30 Vervat in de beschermingsomvang van de onderhavige uitvinding zijn verbindingen met de formule (I) waarin R3 en/of R4 een groep is die in H wordt omgezet na toediening van de verbinding aan een zoogdier (bij voorkeur aan een mens). Dergelijke verbindingen staan bekend als prodrugs. 35 Deze derivaten, die zelf weinig of geen farmacologische activiteit hebben, kunnen wanneer deze in of aan het lichaam worden toegediend, dus worden omgezet in verbindin- 10 gen met de formule (I) waarin R3 en R4 beide H zijn, waarbij dergelijke verbindingen de gewenste activiteit als al-fa-2-deltaliganden hebben. Dergelijke prodrugs kunnen bijvoorbeeld worden omgezet door middel van hydrolytische 5 splitsing.

Meestal is R3 een alkylgroep, en bij voorkeur een Ci-Cö alkylgroep. Specifieke voorbeelden van geschikte alkylgroepen zijn ethyl, isopropyl en n-butyl. Als alternatief kan R3 een arylgroep (waarbij aryl de hierboven ge-10 geven betekenis heeft), zoals fenyl, of een indanylgroep zijn. In andere geschikte uitvoeringsvormen kan R3 een alkyloxycarbonyloxyalkylgroep zijn, zoals -CH20C(0)0tBu, -CH (CH3) OC (O) OEt of -CH (CH3) OC (O) OiPr (zie Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 15 311, 1, 324-335) , of een cyclisch carbonaat dat via een methyleengroep gebonden is.

Meestal is R4 een amidevormende groep, zoals -CO(Ci~C6 alkyl) of -CO(aryl) (waarin aryl de hierboven gegeven betekenis heeft). Specifieke voorbeelden zijn methylcarbo-20 nyl, isopropylcarbonyl en fenylcarbonyl. Als alternatief kan R4 een α-aminozuurrest gebonden via de carboxylgroep ervan om een amide te vormen. De in de natuur voorkomende aminozuren, met name glycine, alanine en valine, hebben de voorkeur.

25 Of een bepaalde verbinding al of niet als prodrug zal fungeren en in vivo hydrolytisch zal worden gesplitst in de actieve verbinding, kan nauwkeurig worden vastgesteld met gebruik van een aantal in vitro proeven en in vivo diermodellen. Hydrolyse van de prodrug kan in vitro worden 30 geïdentificeerd met gebruik van een reeks van weefselfrac-ties, waaronder eenvoudige homogenaten en microsomen: zie bijvoorbeeld, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 294, 2, 580-587; Life Sci., 62, 14, 1231- 124; International Journal of Pharmaceutics, 166, 1, 45- ! 35 53; en Toxicol. Lett., 82-83, 439-445. Homogenaten van mi crosomen uit levers van ratten zijn in dit opzicht met name bruikbaar. In vivo assays kunnen ook worden gebruikt 11 I voor het onderzoeken van eigenschappen van prodrugs. In traveneuze als orale farmacokinetica met zowel het actieve principe als de prodrug geven informatie omtrent de relatieve biologische beschikbaarheid van de prodrug, het ver-5 mogen van het lichaam tot het hydrolyseren van de prodrug en de snelheid van de hydrolyse in het actieve molecuul (zie Antimicrob. Agents. Chemother., 42, 3, 647-653). Een voorstel voor een onderzoeksstrategie voor het testen van prodrugs is gegeven in een recent overzichtsartikel (Cur-10 rent Drug Metabolism, 2003, vol 4, no. 6, blz. 483).

Verdere informatie omtrent het gebruik van prodrugs kan worden aangetroffen in Pro-drugs as Novel Delivery Systems, vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi en W. Stella) en Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon 15 Press, 1987 (red. E.B. Roche, American Pharmaceutical Association) .

Prodrugs van andere verbindingen met de formule (I) dan die waarbij R3- en R4-groepen zijn betrokken, vallen eveneens binnen de beschermingsomvang van de onderhavige 20 uitvinding en kunnen bijvoorbeeld worden geproduceerd door vervangen van geschikte functies die in de verbindingen met de formule (I) aanwezig zijn door bepaalde resten die voor de deskundigen bekendstaan als "pro-resten" zoals bijvoorbeeld worden beschreven in Design of Prodrugs door 25 H. Bundgaard (Elsevier, 1985).

Enkele voorbeelden van andere prodrugs volgens de onderhavige uitvinding omvatten wanneer de verbinding met de formule (I) een primaire of secundaire aminofunctie (-NH2 of -NHR waarin R Φ H) bevat, een amide daarvan, bijvoor-30 beeld een verbinding waarin, zoals het geval kan zijn, één of beide waterstoffen van de aminofunctie van de verbinding met de formule (I) vervangen zijn door (C1-C10) alka-noyl.

Bovendien kunnen bepaalde verbindingen met de formule 35 (I) zelf fungeren als prodrugs van andere verbindingen met de formule (I).

12

Eveneens vervat in de beschermingsomvang van de onderhavige uitvinding zijn metabolieten van de verbindingen met de formule (I), dat wil zeggen verbindingen die in vivo zijn gevormd na toediening van het geneesmiddel. Enkele 5 voorbeelden van metabolieten volgens de onderhavige uitvinding omvatten (i) wanneer de verbinding met de formule (I) een me- thylgroep bevat, een hydroxymethylderivaat daarvan (-CH3 -» -CH2OH) , 10 (ii) wanneer de verbinding met de formule (I) een al- koxygroep bevat, een hydroxyderivaat daarvan (-0R -> -OH) , (iii) wanneer de verbinding met de formule (I) een tertiaire aminogroep bevat, een secundair aminoderi- 15 vaat daarvan (-NR1!*2 —> -NHR1 of -NHR2) , (iv) wanneer de verbinding met de formule (I) een secundaire aminogroep bevat, een primair derivaat daarvan (-NHR1 -> -NH2) , (v) wanneer de verbinding met de formule (I) een fenyl- 20 rest bevat, een fenolderivaat daarvan (-Ph -» -PhOH).

Verbindingen met de formule (I) die nog een asymmetrisch koolstofatoom bevatten, kunnen als diastereomeren 25 bestaan. Wanneer structuurisomeren via een lage energie-barrière onderling in elkaar kunnen worden omgezet, kan tautomere isomerie ("tautomerie") optreden. Dit kan in de vorm zijn van protontautomerie of zogenaamde valentie-tautomerie. Het zal duidelijk zijn dat een enkele verbin-30 ding meer dan een type isomerie kan vertonen.

Vervat in de beschermingsomvang van de onderhavige uitvinding zijn alle diastereomeren en tautomere vormen van de verbindingen met de formule (I), met inbegrip van verbindingen die meer dan één type isomerie vertonen, en 35 mengsels van één of meer daarvan. Eveneens vervat zijn zuuradditie- of basezouten waarin het tegenion optisch ac- 13 tief is, bijvoorbeeld d-lactaat of I-lysine, of racemisch is, bijvoorbeeld dl-tartraat of dl-arginine.

Diastereomeren kunnen worden gescheiden door middel van gebruikelijke technieken die voor de deskundigen be-5 kend zijn, bijvoorbeeld chromatografie en gefractioneerde kristallisatie.

De verbindingen met de formule (I) zijn a-aminozuren met een gedefinieerde stereochemie op het a-koolstofatoom. Gebruikelijke technieken voor de bereiding/isolering van 10 afzonderlijke enantiomeren omvatten chirale synthese uit een geschikte optisch zuivere voorloper of scheiding van het racemaat (of van het racemaat van een zout of derivaat) waarbij, bijvoorbeeld, chirale hogedrukvloeistof-chromatogradie (HPLC) wordt gebruikt.

15 Als alternatief kan het racemaat (of een racemische voorloper) in reactie worden gebruikt met een geschikte optisch actieve verbinding. Het ontstane diastereomere mengsel kan worden gescheiden door chromatografie en/of gefractioneerde kristallisatie en één of beide diastereo-20 isomeren kunnen worden omgezet in de overeenkomstige zuivere één of meer enantiomeren op een wijze die voor een deskundige bekend is.

Enantiomeer verrijkte verbindingen kunnen ook worden verkregen met gebruik van chromatografie, meestal HPLC, 25 over een asymmetrische kunsthars met een mobiele fase bestaande uit een koolwaterstof, meestal heptaan of hexaan, die 0 tot 50 vol.% isopropanol, meestal 2 tot 20 vol.%, en 0 tot 5 vol.% van een alkylamine, meestal 0,1% diethyl-amine bevat. Concentratie van het eluaat levert het ver-30 rijkte mengsel op.

Stereo-isomere conglomeraten kunnen worden gescheiden door middel van gebruikelijke werkwijzen die voor de deskundigen bekend zijn - zie bijvoorbeeld Stereochemistry of Organic Compounds door E.L. Eliel en S.H. Wilen (Wiley, 35 New York, 1994).

Voorbeelden van isotopen die geschikt zijn voor opneming in de verbindingen van de onderhavige uitvinding om- 14 vatten isotopen van waterstof, zoals 2H en 3H, koolstof, zoals nC, 13C en 14C, chloor, zoals 36C1, fluor, zoals 18F, jood, zoals 123I en 125I, stikstof, zoals 13N en 15N, zuurstof, zoals 150, 170 en 180, fosfor, zoals 32P, en zwavel, 5 zoals 35S.

Bepaalde van een isotooplabel voorziene verbindingen met de formule (I), bijvoorbeeld die waarin een radioactieve isotoop is opgenomen, zijn bruikbaar in studies naar de verdeling van geneesmiddel en/of substraat in de weef-10 seis. De radioactieve isotopen tritium, dat wil zeggen 3H, en koolstof-14, dat wil zeggen 14C, zijn voor dit doel met name bruikbaar met het oog op het gemak waarmee deze kunnen worden opgenomen en de gemakkelijke detectiewijzen.

Substitutie met zwaardere isotopen, zoals deuterium, 15 dat wil zeggen 2H, kan bepaalde therapeutische voordelen opleveren die voortvloeien uit een grotere metabolische stabiliteit, bijvoorbeeld een langere in vivo halfwaarde-tijd, of geringere doseereisen, en dus in sommige gevallen de voorkeur hebben.

20 Substitutie met isotopen die positronen emitteren, zoals UC, 18F, 150 en 13N, kan bruikbaar zijn in Positron

Emission Topography (PET) studies voor het onderzoek naar de bezetting van receptoren met substraat.

Van een isotooplabel voorziene verbindingen met de 25 formule (I) kunnen in het algemeen worden bereid door middel van gebruikelijke technieken die voor de deskundigen bekend zijn, of door middel van werkwijzen die analoog zijn aan die welke worden beschreven in de begeleidende voorbeelden en bereidingen, waarbij in plaats van een te-30 voren gebruikt niet van een label voorzien reagens nu een van een geschikt isotooplabel voorzien reagens wordt gebruikt .

Farmaceutisch aanvaardbare solvaten volgens de onderhavige uitvinding omvatten die waarin het oplosmiddel 35 waaruit wordt gekristalliseerd met een isotoop gesubstitueerd kan zijn, bijv. D2O, d6~aceton, dg-DMSO.

t 15

De verbindingen met de formule (I) die alfa-2-delta-receptorliganden zijn, zijn mogelijk bruikbaar bij de behandeling van een grote verscheidenheid van stoornissen. De behandeling van pijn, met name van neuropathische pijn, 5 is een voorkeurstoepassing.

Fysiologische pijn is een belangrijk beschermend mechanisme dat bestemd is om te waarschuwen tegen het gevaar van potentieel schadelijke prikkels uit de omgeving. Het systeem werkt door een specifieke reeks van primaire ge-10 voelsneuronen en wordt door schadelijke prikkels geactiveerd via de perifere transductiemechanismen (zie Millan, 1999, Prog. Neurobiol., 57, 1-164 voor een overzicht). Deze gevoelsvezels staan bekend als nociceptoren en zijn kenmerkende axonen met een kleine doorsnede die slechts 15 lage geleidingssnelheden hebben. Nociceptoren coderen voor de intensiteit, duur en kwaliteit van schadelijke prikkels en, door middel van hun topografisch georganiseerde projectie op het ruggenmerg, ook voor de plaats van de prikkel. De nociceptoren worden aangetroffen op nociceptieve 20 zenuwvezels waarvan er twee hoofdtypen zijn, A-deltavezels (gemyelineerd) en C-vezels (niet-gemyelineerd). De activiteit die wordt gegenereerd door het signaal dat de nociceptoren ontvangen, wordt, na een ingewikkelde verwerking in de dorsale hoorn, overgebracht, zowel rechtstreeks als 25 via schakelkernen in de hersenstam naar de ventrobasale thalamus en vervolgens naar de hersenschors, waar de gewaarwording van pijn wordt ontwikkeld.

Pijn kan in het algemeen worden geclassificeerd als acuut of chronisch. Acute pijn begint plotseling en is van 30 korte duur (doorgaans twaalf weken of minder). Vaak houdt deze verband met een specifieke oorzaak, zoals een specifiek letsel en is deze scherp en ernstig. Het is de soort pijn die kan optreden na specifieke letsels die het resultaat zijn van een operatie, tandheelkundige ingrepen, een 35 verrekking of een verstuiking. Acute pijn heeft in het algemeen geen blijvende psychologische respons tot gevolg. Daarentegen is chronische pijn een langdurige pijn, houdt 16 meestal meer dan 3 maanden aan en leidt tot aanzienlijke psychologische en emotionele problemen. De gebruikelijke voorbeelden van chronische pijn zijn neuropathische pijn (bijvoorbeeld pijnlijke diabetische neuropathie, post-5 herpetische neuralgie), carpale tunnel-syndroom, pijn in de rug, hoofdpijn, pijn door kanker, artritische pijn en chronische pijn na een operatie.

Wanneer letsel van betekenis in een lichaamsweefsel optreedt, door ziekte of een trauma, worden de kenmerken 10 van de activering van nociceptoren gewijzigd en is er bovendien sensibilisering in de periferie, plaatselijk rond het letsel en centraal waar de nociceptoren eindigen. Deze effecten leiden tot een verhoogde gewaarwording van pijn. Bij acute pijn kunnen deze mechanismen bruikbaar zijn, 15 doordat gedrag wordt bevorderd dat zich richt op de bescherming, zodat herstelprocessen beter kunnen plaatsvinden. De normale verwachting zou zijn dat de gevoeligheid tot een normale waarde terugkeert zodra het letsel is geheeld. Bij vele chronische pijntoestanden duurt de overge-20 voeligheid echter veel langer dan het genezingsproces en is deze vaak te wijten aan letsel van het zenuwstelsel. Dit letsel leidt vaak tot afwijkingen in vezels van de ge-voelszenuwen die in verband staan met maladaptatie en afwijkende activiteit (Woolf & Salter, 2000, Science, 288, 25 1765-1768).

Klinische pijn is aanwezig wanneer ongemak en abnormale gevoeligheid de symptomen bij de patiënt kenmerken. De patiënten zijn nogal heterogeen en kunnen diverse pijnsymptomen vertonen. Dergelijke symptomen omvatten: 1) 30 spontane pijn die dof, brandend of stekend kan zijn; 2) overdreven pijnresponsen op schadelijke prikkels (hyperal-gesie) en 3) pijn die wordt voortgebracht door doorgaans onschadelijke prikkels (allodynie - Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44). Hoewel patiënten die aan diverse 35 vormen van acute en chronische pijn leiden gelijksoortige symptomen kunnen hebben, kunnen de fundamentele mechanismen verschillend zijn en derhalve verschillende behande- : 17 lingsstrategieën behoeven. Pijn kan derhalve ook in een aantal verschillende subtypen worden onderverdeeld naar gelang van een verschillende pathofysiologie, waaronder nociceptieve, ontstekings- en neuropathische pijn.

5 Nociceptieve pijn wordt geïnduceerd door letsel aan weefsel, of door intense prikkels die mogelijk letsel kunnen veroorzaken. Afferente zenuwen worden geactiveerd door transductie van prikkels door nociceptoren ter plaatse van het letsel en deze activeren neuronen in het ruggenmerg 10 ter hoogte van waar deze eindigen. Via het ruggenmerg worden deze vervolgens overgebracht naar de hersenen waar de pijn wordt waargenomen (Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44). De activering van nociceptoren activeert twee typen van afferente zenuwvezels. Gemyelineerde A-15 deltavezels zorgen voor een snelle overdracht van het signaal en zijn verantwoordelijk voor scherpe en stekende pijnsensaties, terwijl niet-gemyelineerde C-vezels daarentegen in een lagere snelheid overdragen en een doffe of zeurende pijn doorgeven. Matige tot ernstige acute noci-20 ceptieve pijn is een belangrijk kenmerk van pijn die wordt veroorzaakt door trauma in het centrale zenuwstelsel, ver-rekkingen/verstuikingen, brandwonden, myocardiaal infarct en acute pancreatitis, pijn na operaties (pijn die volgt op alle typen chirurgische ingrepen), post-traumatische 25 pijn, nierkoliek, pijn door kanker en pijn in de rug. Pijn door kanker kan een chronische pijn zijn, zoals pijn die wordt veroorzaakt door een tumor (bijvoorbeeld pijn in de beenderen, hoofdpijn, aangezichtspijn of viscerale pijn), of pijn in verband met een therapie tegen kanker (bijvoor-30 beeld post-chemotherapiesyndroom, chronisch post-chirur-gisch pijnsyndroom of post-bestralingssyndroom). Pijn door kanker kan ook optreden als reactie op chemotherapie, im-munotherapie, hormonale therapie of radiotherapie. Pijn in de rug kan te wijten zijn aan een hernia of gebroken tus-35 senwervelschijven of afwijkingen van gewrichtsvlakken, sa-cro-iliacale gewrichten, para-spinale spieren of het achterste longitudinale ligament. Pijn in de rug kan op na- t τ i 18 tuurlijke wijze genezen, maar bij sommige patiënten, waarbij deze meer dan 12 weken duurt, wordt het een chronische aandoening die bijzonder verzwakkend kan zijn.

Neuropathische pijn wordt tegenwoordig gedefinieerd 5 als pijn die aanvangt met of wordt veroorzaakt door een primaire laesie of dysfunctie in het zenuwstelsel. Schade aan de zenuwen kan worden veroorzaakt door trauma en ziekte en dus omsluit de term "neuropathische pijn" vele stoornissen met diverse aetiologieën. Deze omvatten, maar 10 zijn niet beperkt tot, perifere neuropathie, diabetische neuropathie, post-herpetische neuralgie, trigeminale neuralgie, pijn in de rug, neuropathie door kanker, neuropathie door HIV, fantoompijn in ledematen, carpale tunnel-syndroom, centrale pijn na een beroerte en pijn die ver-15 band houdt met chronisch alcoholisme, hypothyroïdie, ure-mie, multiple sclerose, letsel van het ruggenmerg, ziekte van Parkinson, epilepsie en vitaminegebrek. Neuropathische pijn is een pathologische pijn, aangezien deze geen beschermende rol heeft. Vaak treedt deze op lang nadat de 20 oorspronkelijke oorzaak is verdwenen, en vaak duurt deze jaren, hetgeen een aanzienlijke aantasting vormt van de levenskwaliteit van de patiënt (Woolf en Mannion, 1999,

Lancet, 353, 1959-1964). De symtomen van neuropathische pijn zijn moeilijk te behandelen, aangezien deze vaak on-25 der patiënten met dezelfde ziekte heterogeen zijn (Woolf &

Decosterd, 1999, Pain Supp., 6, S141-S147; Woolf en Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964). Deze omvatten spontane pijn, die continu kan zijn, en paroxistische of abnormaal opgeroepen pijn, zoals hyperalgesie (toegenomen gevoelig-30 heid voor schadelijke prikkels) en allodynie (gevoeligheid voor doorgaans onschadelijke prikkels).

Het ontstekingsverloop is een ingewikkelde reeks van biochemische en cellulaire gebeurtenissen die worden geactiveerd in respons op letsel aan weefsels of de aanwezig-35 heid van vreemde stoffen, hetgeen leidt tot zwelling en pijn (Levine en Taiwo, 1994, Textbook of Pain, 45-56). Artritische pijn is de algemeenste pijn door ontsteking.

r » 19 ; Reumatische ziekte is één van de algemeenste chronische ontstekingsaandoeningen in de ontwikkelde landen en reuma-toïde artritis is een algemene oorzaak van invaliditeit. De exacte etiologie van reumatoïde artritis is onbekend, 5 maar de tegenwoordige hypothesen doen vermoeden dat zowel genetische als microbiologische factoren van belang kunnen zijn (Grennan & Jayson, 1994, Textbook of Pain, 397-407). Men heeft wel geschat dat bijna 16 miljoen Amerikanen lijden aan symptomatische osteoartritis (OA) of degeneratieve 10 ziekte van de gewrichten. De meesten van hen zijn ouder dan 60 jaar en de verwachting is dat dit aantal zal toenemen tot 40 miljoen met het stijgen van de leeftijd van de bevolking, hetgeen dit tot een volksgezondheidsprobleem van enorme omvang maakt (Houge & Mersfelder, 2002, Ann, 15 Pharmacother., 36, 679-686; McCarthy et al., 1994, Text book of Pain, 387-395). De meeste patiënten met osteoartritis vragen medische aandacht vanwege de daarmee gepaard gaande pijn. Artritis heeft een belangrijke invloed op de psychosociale en psychische functie en staat bekend als de 20 voornaamste oorzaak van invaliditeit op latere leeftijd. Spondylitis ankylopoëtica is eveneens een reumatische ziekte die artritis van het ruggenmerg en de sacro-iliacale gewrichten veroorzaakt. Deze varieert van steeds terugkerende episoden van pijn in de rug die tijdens de 25 gehele levensduur optreden tot een ernstige chronische ziekte die aangrijpt op het ruggenmerg, de perifere gewrichten en andere organen in het lichaam.

Een ander type ontstekingspijn is viscerale pijn die pijn omvat die verband houdt met ontstekingsziekte van de 30 darmen (inflammatory bowel disease; IBD). Viscerale pijn is pijn van de viscera, die de organen van de buikholte omsluiten. Deze organen omvatten de geslachtsorganen, de milt en een gedeelte van het spijsverteringsstelsel. Pijn van de viscera kan worden onderverdeeld in digestieve vis-35 cerale pijn en niet-digestieve viscerale pijn. Vaak geconstateerde. gastro-intestinale (GI) stoornissen die pijn veroorzaken, omvatten een functionele stoornis van de dar- I » 20 men (functional bowel disorder; FBD) en ontstekingsziekte van de darmen (IBD). Deze GI-stoornissen omvatten een grote verscheidenheid van ziektetoestanden die tegenwoordig slechts matig worden beheerst, waaronder, met betrekking 5 tot FBD, gastro-oesophageale reflux, dyspepsie, prikkelba-re-darmsyndroom (IBS) en functioneel pijnsyndroom van de buik (functional abdominal pain syndrome; FAPS), en, met betrekking tot IBD, de ziekte van Crohn, ileïtis en ulce-ratieve colitis, die alle regelmatig viscerale pijn voort-10 brengen. Andere typen viscerale pijn omvatten pijn in verband met dysmenorroe, cystitis en pancreatitis en pijn in het bekken.

Er dient te worden opgemerkt dat sommige typen pijn verscheidene etiologieën hebben en dus kunnen worden ge-15 classificeerd in meer dan één gebied, bijvoorbeeld pijn in de rug en pijn door kanker hebben zowel nociceptieve als neuropathische componenten.

Andere typen pijn omvatten: • pijn die het resultaat is van spier-skelet-stoornissen, 20 waaronder myalgie, fibromyalgie, spondylitis, sero- negatieve (niet-reumatoïde) artropathieën, niet-arti-culair reumatisme, dystrofinopathie, glycogenolyse, polymyositis en pyomyositis, • pijn van het hart en vasculaire pijn, waaronder pijn 25 die wordt veroorzaakt door angina, myocardiaal infarct, mitrale stenose, pericarditis, verschijnsel van Raynaud, scleroderma en ischemie van skeletspieren, • hoofdpijn, zoals migraine (waaronder migraine met aura en migraine zonder auro), cluster-hoofdpijn, hoofdpijn 30 door spanningen, gemengde hoofdpijn en hoofdpijn die verband houdt met vasculaire stoornissen en • orofaciale pijn, waaronder kiespijn, oorpijn, syndroom van brandend gevoel in de mond en temporomandibulaire myofasciale pijn.

De verbindingen met de formule (I) zijn mogelijk bruikbaar bij de behandeling van alle soorten pijn, maar 35

. I

21 zijn met name bruikbaar bij de behandeling van neuropathi-sche pijn.

Behalve pijn zijn de verbindingen met de formule (I) mogelijk bruikbaar bij de behandeling van elke ziekte of 5 aandoening die kan worden behandeld met gebruik van een alfa-2-deltaligand. Dergelijke aandoeningen omvatten epilepsie, gastro-intestinale stoornissen, voortijdige ejaculatie, syndroom van brandend gevoel in de mond, stoornissen van de blaas (zoals overactieve blaas), aanvallen van 10 zwakte, fibromyalgie, hypokinesie, craniële stoornissen, opvliegers, essentiële tremor, chemische afhankelijkheden en verslavingen, onthoudingssymptomen in verband met afhankelijkheden of verslavingen, verslavingsgedrag, spasti-citeit, artritis, ontstekingsstoornissen (bijv. reumatoïde 15 artritis, osteoartritis, psoriasis), diuresis, premen-strueel syndroom, premenstruele dysforische stoornis, tinnitus, letsel van de maag, syndroom van Down, demyelinire-rende ziekten (bijv. multiple sclerose en amyolaterale sclerose), cerebraal-vasculaire stoornissen ten gevolge 20 van acuut of chronisch cerebrovasculair letsel (bijv. herseninfarct, subarachnoïde bloeding of hersenoedeem), hoofdtrauma, trauma van het ruggenmerg en neuronaal letsel dat bijvoorbeeld optreedt tijdens beroerte, bij een operatie waarbij bypasses van het hart worden aangelegd, bij 25 gevallen van intracraniële bloeding, bij perinatale asfy-xie, bij hartstilstand en bij status epilepticus. Alfa-2-deltaliganden kunnen ook bruikbaar zijn bij de behandeling van delirium, dementie en amnestische en andere cognitieve of neurodegeneratieve stoornissen (bijv. ziekte van Par-30 kinson, ziekte van Huntington, ziekte van Alzheimer, seniele dementie, geheugenstoornis, vasculaire dementie). Deze kunnen bruikbaar zijn bij de behandeling van bewe-gingsstoornissen zoals akinesieën, dyskinesieën, spastici-teiten, syndroom van De la Tourette, syndroom van Scott, 35 palsys, akinetisch-rigide syndroom en extra-piramidale be-wegingsstoornissen. Deze kunnen ook bruikbaar zijn bij de behandeling van slaapstoornissen, stemmingsstoornissen, 22 depressie, depressieve stoornissen, bipolaire stoornissen, angststoornissen, paniek, borderline-persoonlijkheids-stoornis, schizofrenie, psychotische stoornissen, gedragsstoornissen die verband houden met mentale retardatie, au-5 tistische stoornis en gedragsstoornissen.

Alle verbindingen met de formule (I) kunnen langs gebruikelijke routes worden bereid, zoals door middel van de procedures die in de hierna gegeven algemene werkwijzen worden beschreven of door middel van de specifieke werk-10 wijzen die in het gedeelte met voorbeelden of het gedeelte met bereidingen worden gegeven, of door middel van werkwijzen die daarmee vergelijkbaar zijn. De onderhavige uitvinding omsluit, behalve de daarin gebruikte nieuwe tus-senproducten, ook één of meer van deze werkwijzen voor het 15 bereiden van de verbindingen met de formule (I).

In de volgende algemene werkwijzen hebben R1, R2, R3 en R4 de tevoren voor een verbinding met de formule (I) gegeven betekenis, tenzij anderszins wordt aangegeven, en is Ph fenyl.

20 Volgens een eerste werkwijze, (A), kan een verbinding met de formule (I), waarin R3 en R4 H zijn, worden bereid door de hydrogenolytische ontscherming van een verbinding met de formule (III) oU, kin (ll,) 25 Ph waarin R1 en R2 de hierboven gegeven betekenis hebben. De hydrogenering wordt meestal uitgevoerd met gebruik van een waterstofbron zoals waterstofgas, cyclohexadieen of ammo-30 niumformiaat (en bij voorkeur waterstofgas) en een over-gangsmetaalkatalysator zoals palladium-, platina- of rho-diumkatalysator (bij voorkeur een palladiumkatalysator). Een zuur, zoals waterstofchloride of trifluorazijnzuur, 23 kan ook worden gebruikt om de reactiesnelheid te verhogen. In een voorkeursprocedure wordt een oplossing van de verbinding met de formule (III) in een geschikt oplosmiddel, zoals ethanol, behandeld met palladium-op-koolstof en wa-5 terstofchloride, waarbij wordt gehydrogeneerd bij een druk van ongeveer 414 kPa (60 psi).

Een verbinding met de formule (III) kan worden bereid door behandelen van een imine met de formule (IV): °v kl (|V) 10 Ph waarin R1 de hierboven gegeven betekenis heeft, met een verbinding met de formule: 15 R^1 (V) waarin R2 de hierboven gegeven betekenis heeft en M1 een geschikt metaal is, dat eventueel één of meer andere li-ganden draagt, of door behandelen van een imine met de 20 formule (VI): °v ki <VI>

Ph waarin R2 de hierboven gegeven betekenis heeft, met een 25 verbinding met de formule: R^1 (VI) 24 waarin R1 en M1 de hierboven gegeven betekenis hebben. In een dergelijke additiereactie van een imine is het organo-metaalreagens met de formule (V) of (VII) meestal een or-ganolithium- of een organomagnesiumderivaat. Een organo-5 magnesium (Grignard) reagens, waarin M1 MgX is, waarin X een halogenide is, heeft de voorkeur. De reactie wordt uitgevoerd in een geschikt inert oplosmiddel zoals te-trahydrofuran of diethylether bij een lage temperatuur, meestal tussen 0 en -78°C. In een voorkeursprocedure wordt 10 een oplossing van de verbinding met de formule (IV) of (VI) in een geschikt oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran, behandeld met een geschikt Grignard-reagens met respectievelijk de formule (V) of (VII), bij -50°C en in aanwezigheid van boortrifluoride-etheraat.

15 De verbindingen met de formule (IV) en (VI) kunnen worden bereid door de condensatie van een verbinding met de formule:

OH

C^NH2 <vi">

Ph 20 met respectievelijk een verbinding met de formule:

xoV

II (ix) 25 waarin R1 de hierboven gegeven betekenis heeft en X Ci-Ce-alkyl is, of een verbinding met de formule (X): xo\r2 II (X) o 25 i waarin R2 de hierboven gegeven betekenis heeft en X Ci-C6- j alkyl is. De condensatie kan worden uitgevoerd onder basi sche, neutrale of zure omstandigheden en vereist in het 5 algemeen verhoogde temperaturen en/of langdurige reactie-duren. In een typische procedure wordt een oplossing van de verbinding met de formule (VIII) en de verbinding met de formule (IX) of (X) in een geschikt oplosmiddel zoals trifluorethanol verhit tot ongeveer 80°C in aanwezigheid 10 van een dehydratatiemiddel zoals 4A molzeven.

De verbindingen met de formule (X), (IX) en (VIII) zijn commercieel verkrijgbaar of gemakkelijk te bereiden met standaardwerkwijzen die voor de deskundigen bekend zijn, hetzij als uitkomst van algemene kennis (zie bijv. 15 "Comprehensive Organic Transformations" door Richard La-rock (1999, VCH Publishers Inc.), hetzij door verwijzing naar specifiek gepubliceerde procedures.

De verbindingen met de formule (I) waarin R3 en/of R4 geen H zijn, kunnen worden bereid uit de verbindingen met 20 de formule (I) waarin R3 en/of R4 H zijn door eenvoudige chemische omzettingen die voor de deskundige bekend zijn. Geschikte omstandigheden voor dergelijke reacties voor het vormen van amiden en esters kunnen worden gevonden in "Comprehensive Organic Transformations", dat hierboven als 25 literatuurplaats wordt genoemd.

Als alternatief kan volgens een tweede werkwijze, (B) , een verbinding met de formule (I), waarin R3 en R4 H zijn, worden bereid door hydrogenolytische ontscherming van een verbinding met de formule (Ilia) die ringopening 30 heeft ondergaan H R1 o

Ph-.^N4^R

ƒ T (lila)

Her cr'OH

i 26

J

waarin R1 en R2 de hierboven gegeven betekenis hebben. De hydrogenering wordt meestal uitgevoerd met gebruik van een bron van waterstof, zoals waterstofgas, cyclohexadieen of ammoniumformiaat (bij voorkeur met waterstofgas) en een 5 overgangsmetaalkatalysator zoals een palladium-, platina-of rhodiumkatalysator (bij voorkeur een palladiumkatalysa-tor) . Een zuur, zoals waterstofchloride of trifluorazijn-zuur, kan ook worden gebruikt om de reactiesnelheid te verhogen. In een voorkeursprocedure wordt een oplossing 10 van de verbinding met de formule (lila) in een geschikt oplosmiddel, zoals propaan-2-ol en water, behandeld met palladium-op-koolstof en gehydrogeneerd bij een druk van ongeveer 414 kPa (60 psi).

Een verbinding met de formule (lila) kan worden be-15 reid door behandelen van een imine met de formule (IV) of (VI) met een verbinding met de formule (V) of (VII), hetgeen wordt gevolgd door behandeling met een geschikt zuur of een geschikte base. Geschikte omstandigheden voor een dergelijke additiereactie van een imine zijn zoals hierbo-20 ven beschreven voor werkwijze (A) . In een voorkeursprocedure wordt een oplossing van de verbinding met de formule (VI) in een geschikt oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran, eerst behandeld met een geschikt Grignard-reagens met de formule (VII) bij -78°C in aanwezigheid van boortrifluori-25 de-tetrahydrofurancomplex, gevolgd door behandeling met een geschikt zuur zoals zoutzuur.

Volgens een derde werkwijze, (C) , kan een verbinding met de formule (I), waarin R3 en R4 beide H zijn, op alternatieve wijze worden bereid door de hydrolyse van een ni-30 tril met de formule (XI): R2 NCNf 1 |""R1 o:s*"NH <X0 H3C—| 'CH3 ch3 27 waarin R1 en R2 de hierboven gegeven betekenis hebben. De hydrolyse wordt meestal uitgevoerd met gebruik van zure of basische katalyse in een waterig oplosmiddel bij een ver-5 hoogde temperatuur. In een typische procedure wordt een oplossing van de verbinding met de formule (XI) in water behandeld met 6 molair zoutzuur en verhit tot ongeveer 100°C.

Een verbinding met de formule (XI) kan worden bereid 10 door de additie van cyanide aan een verbinding met de formule (XII): .V2 °'<rN (xii) H3C-"{"CH3 ch3 15 waarin R1 en R2 de hierboven gegeven betekenis hebben. Een voorkeursbron van cyanide voor de additie is een verbinding met de formule M2CN, waarin M2 een metaalkation is, dat eventueel andere liganden draagt. De meeste voorkeur heeft een dialkylaluminiumcyanide zoals diethylaluminium-20 cyanide. De reactie wordt uitgevoerd als een oplossing in een geschikt inert oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran, dichloormethaan of diethylether. In een voorkeursprocedure wordt een oplossing van een verbinding met de formule (XII) in een mengsel van isopropanol en tetrahydrofuran 25 behandeld met diethylaluminiumcyanide bij een temperatuur tussen -78 en -20°C.

Een verbinding met de formule (XII) kan worden bereid door de reactie van een verbinding met de formule (XIII) 28 o;, +^nh2 f (XIII) H3cH~CH3 ch3 met een verbinding met de formule (XIV): rVr2 11 (xiv) 5 0 waarin R1 en R2 de hierboven gegeven betekenis hebben, onder omstandigheden voor een dehydratatie. Meestal wordt de reactie gekatalyseerd door een Lewis-zuur (bijv. titaante-10 traethoxide). In een voorkeursprocedure worden een oplossing van de verbinding met de formule (XIII) en de verbinding met de formule (XIV) in een geschikt oplosmiddel (zoals tetrahydrofuran) behandeld met titaantetraethoxide bij een temperatuur van ongeveer 50°C.

15 De verbindingen met de formule (XIII) en (XIV) zijn commercieel verkrijgbaar of gemakkelijk te bereiden door middel van standaardwerkwijzen die voor de deskundige bekend zijn, hetzij als uitkomst van algemene kennis (zie bijv. "Comprehensive Organic Transformations" door Richard 20 Larock (1999, VCH Publishers Inc.), hetzij door referentie naar specifiek gepubliceerde procedures.

Volgens een vierde werkwijze, (D), kan een verbinding met de formule (I) , waarin R3 en R4 beide H zijn, op alternatieve wijze worden bereid door de hydrolyse van een es-25 ter met de formule (XV): CH,0 2

1 R

0<7""r1 (XV) nh2 29 waarin R1 en R2 de hierboven gegeven betekenis hebben. De hydrolyse kan worden uitgevoerd onder zure of basische omstandigheden. In een typische procedure wordt een oplossing van een verbinding met de formule (XV) in zoutzuur 5 gedurende 16 uur verhit onder reflux.

Een verbinding met de formule (XV) kan worden bereid door de methanolyse van een verbinding van formule (XVI): Υ*0 2 N^"V.„ri (XVI) ch3 oy1 10 waarin R1 en R2 de hierboven gegeven betekenis hebben en Y1 en Y2 elk worden gekozen uit C1-C6 alkyl. De reactie kan worden uitgevoerd met gebruik van zure of basische katalyse. In een typische procedure wordt een oplossing van een 15 verbinding met de formule (XVI) in waterstofchloride in methanol gedurende ongeveer 72 uur geroerd bij kamertemperatuur .

Een verbinding met de formule (XVI) kan worden bereid door de alkylering van een verbinding met de formule 20 (XVII): Y20 (XVII)

CH3\^YN

ch3 oy1 waarin R1, Y1 en Y2 de hierboven gegeven betekenis hebben, 25 met een verbinding met de formule RzLl, waarin R2 de hierboven gegeven betekenis heeft en L1 een geschikte vertrekkende groep is. L1 is bij voorkeur halogeen (in het bij- ) ' 30 zonder broom), trifluormethaansulfonaat of methaansulfo-naat. Meestal wordt de verbinding met de formule (XVII) gedeprotoneerd met een base, zoals butyllithium, in een inert oplosmiddel zoals diethylether of tetrahydrofuran, 5 bij een lage temperatuur (doorgaans in het traject van -78 tot -20°C). Een oplossing van het alkyleringsmiddel in een inert oplosmiddel wordt vervolgens toegevoegd. In een voorkeursprocedure wordt een oplossing van de verbinding met de formule (XVII) in tetrahydrofuran bij -78°C behan-10 deld met n-butyllithium en een overmaat van het alkyle ringsmiddel wordt vervolgens toegevoegd.

Een verbinding met de formule (XVII) kan worden bereid door de dubbele alkylering van een verbinding met de formule (XVIII): 15

O

hnA^’ (XVIII)

CH3\^k|/NH

CH3 O

waarin Rx de hierboven gegeven betekenis heeft. Meestal wordt de verbinding met de formule (XVIII) gedeprotoneerd 20 met gebruik van een base (bijv. kalium-tert-butoxide, ka- liumhexamethyldisilazide of natriumhydride) in een inert oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran of diethylether. Een geschikt alkyleringsmiddel, zoals een alkylhalogenide (in het bijzonder een alkylbromide) of een alkylsulfonaatester 25 (bijv. een alkylmesylaat) wordt vervolgens toegevoegd bij een temperatuur van -20°C tot kamertemperatuur. In een voorkeursprocedure wordt een overmaat trimethoxonium-tetrafluorboraat als het alkyleringsmiddel gebruikt.

Een verbinding met de formule (XVIII) kan worden be-30 reid door de ringsluiting van een verbinding met de formule (XIX): 31 CH3VCHo CH3OvJ\nA^R1 (X|X) o H nh2 waarin R1 de hierboven gegeven betekenis heeft. In een typische procedure wordt een oplossing van een verbinding 5 met de formule (XIX) in een geschikt oplosmiddel, zoals tolueen, verhit onder reflux.

Een verbinding met de formule (XIX) kan worden bereid door de reductie van een verbinding met de formule (XX): CH3VCHo CH3°\|J^n^L^r1 (XX) O H HN^^O Λ)

PhCH^ 10 2 waarin R1 de hierboven gegeven betekenis heeft. De reductie wordt meestal uitgevoerd met gebruik van waterstof en een katalysator voor hydrogenering, zoals een palladium-, 15 platina- of rhodiumkatalysator. In een voorkeursprocedure wordt een oplossing van de verbinding met de formule (XX) in een geschikt oplosmiddel, zoals waterstofchloride in waterige ethanol, bij kamertemperatuur behandeld met waterstof.

20 Een verbinding met de formule (XX) kan worden bereid door koppelen van een amine met de formule (XXI): ch3^,ch3 ch*°yV <xxi> o 32 met een zuur met de formule (XXII):

O

ho^Yr1 (XXII)

HNv^O

/O

PhCH^ 5 waarin R1 de hierboven gegeven betekenis heeft. Het zuur wordt eerst geactiveerd, hetzij door omzetting in het overeenkomstige zuurchloride, hetzij door behandeling met een geschikt koppelingsmiddel voor peptiden. Indien het zuurchloride wordt gebruikt, wordt het van tevoren gevormd 10 en vervolgens wordt het met het amine in reactie gebracht als een oplossing in een geschikt inert oplosmiddel (zoals dichloormethaan of tetrahydrofuran) in aanwezigheid van een base (zoals triethylamine). Als alternatief wordt een oplossing van het zuur en het amine in een geschikt oplos-15 middel (zoals dichloormethaan of tetrahydrofuran) behandeld met een base (zoals triethylamine) en een koppelingsmiddel (zoals een carbodiimide).

De verbindingen met de formule (XXI) en (XXII) zijn commercieel verkrijgbaar of gemakkelijk te bereiden door 20 middel van standaardwerkwijzen die voor de deskundige bekend zijn, hetzij als uitkomst van algemene kennis (zie bijv. "Comprehensive Organic Transformations" door Richard Larock (1999, VCH Publishers Inc.) hetzij door referentie naar specifiek gepubliceerde procedures.

25 Volgens een vijfde werkwijze, (E), kan een verbinding met de formule (I), waarin R3 en R4 beide H zijn, R1 en R5 niet gesubstitueerd zijn met halogeen of cyaan en R2 methyl is, op alternatieve wijze worden bereid door scheiding van een racemische verbinding met de formule (Ia).

30 t » 33 R'o , <"·

NH

l4 R4

De scheiding kan worden uitgevoerd met een aantal werkwijzen die voor een deskundige bekend zijn, waaronder 5 chirale chromatografie, vorming van diastereomere derivaten (zoals esters, ethers of zouten) of chemische of enzymatische kinetische scheiding. Meestal wordt een verbinding met de formule (Ia) behandeld met een chirale base of een chiraal zuur in een geschikt organisch oplosmiddel, om 10 diastereomere zouten te vormen, en wordt de scheiding verkregen door kristallisatie van de minst oplosbare diaste-reo-isomeer. Geschikte scheidingsmiddelen omvatten wijn-steenzuurderivaten, amandelzuur, kamfersulfonzuur, sparteine, alfa-methylbenzylamine, pseudo-efedrine en aminoalco-15 holen. Scheiding van diastereomere zouten kan ook worden gebruikt ter verhoging van de enantiomere overmaat van een niet-racemische verbinding met de formule (I).

Een verbinding met de formule (Ia), waarin Ra aryl eventueel gesubstitueerd met amino, (Ci-Cö) alkylamino, hy-20 droxyl, (Ci-Cg)alkoxy, sulfonaat, sulfonamide, sulfonyl, trifluormethyl, nitro, (Ci-C6)acyl of nitril is, en Rb waterstof, (Ci-C6) alkyl of Ra is, kan worden bereid uit een verbinding met de formule (XXIII) door hydrogenolytische ontscherming 25 a ü R2 "ί <xx” 0 0 ch3 34

De omstandigheden voor hydrogenolytische ontscherming zijn als hierboven beschreven voor werkwijze (A).

Als alternatief kan een verbinding met de formule (I) worden bereid uit een verbinding met de formule (XXIII) 5 door scheiding van de verbinding met de formule (XXIII), hetgeen wordt gevolgd door hydrogenolytische ontscherming.

Een verbinding met de formule (XXIII) kan worden bereid door behandelen van een verbinding met de formule (XXIV) 10 r%/,V'r2 l X (xx,v) 0^0 ch3 met een verbinding met de formule (VII) zoals hierboven gedefinieerd. Geschikte omstandigheden voor de additiere-15 actie van het imine zijn als hierboven gedefinieerd voor werkwijze (A). Een organomagnesium (Grignard) reagens, waarin M1 MgX is, waarin X een halogenide is, heeft de voorkeur. In een voorkeursprocedure wordt een oplossing van de verbinding met de formule (XXIV) in een geschikt 20 oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran, behandeld met een geschikt Grignard-reagens met de formule (VII) bij een lage temperatuur, meestal bij een temperatuur van 0 tot -78°C en in aanwezigheid van boortrifluoride-etheraat of boor-trifluoride-tetrahydrofurancomplex.

25 Een verbinding met de formule (XXÏV) kan worden be reid door condensatie van een esterverbinding met de formule (X), zoals gedefinieerd in werkwijze (A) , met een amineverbinding met de formule (XXV) in aanwezigheid van een geschikte katalysator.

30 R\.NH2 ] (XXV)

FT

35

De omstandigheden zijn zoals beschreven voor werkwijze (A) . De verbindingen met de formule (XXV) zijn commercieel verkrijgbaar.

5 Volgens een zesde werkwijze, (F), kan een verbinding met de formule (I), waarin R3 en R4 beide H zijn, R1 en R5 niet gesubstitueerd zijn met halogeen of cyaan en R2 methyl is, op alternatieve wijze worden bereid door ont-scherming van een verbinding met de formule (XXVI) 10

O

rVN>^or‘ (XXVI) FT r2/R' waarin Ra en Rb de voor werkwijze (E) gegeven betekenis hebben en Rc een geschikte chirale estergroep is, zoals 15 menthyl of pseudo-efedrinyl. De ontscherming kan worden uitgevoerd onder zure of basische omstandigheden, meestal in zoutzuur en diethylether of in waterig citroenzuur en tetrahydrofuran.

De verbindingen met de formule (XXVI) kunnen worden 20 bereid zoals beschreven in Tetrahedron; Asymmetry, 1992, 3, 591-594, en Tetrahedron Letters, 1982, 23, 4259-4262.

Als alternatief kan een racemische verbinding met de formule (Ia) worden bereid met een analoge werkwijze waarin Rc een achirale estergroep zoals Ci-6 alkyl of benzyl 25 is.

Een verbinding met de formule (XXVI) kan worden bereid door reactie van een verbinding met de formule (XX-VII) met een elektrofiel met de formule (XXVIII) onder basische omstandigheden 30

O

R\ .[\L X c LG-R1 ORc

Rb r2 (XXVIII) (XXVII) 36 waarin LG een geschikte vertrekkende groep zoals Cl, Br, I of RdSC>20 is, waarin Rd C1-C6 alkyl, CF3 of aryl eventueel gesubstitueerd is met C1-C6 alkyl of nitro, en bij voorkeur 5 Br of trifluormethaansulfonyl is. Bovendien kan een additief zoals kaliumjodide worden gebruikt om in situ een react ievere elektrofiel te vormen. Meestal wordt de reactie .

uitgevoerd met gebruik van een anorganische base zoals ka- i liumcarbonaat of natriumhydroxide, of met een organische 10 base zoals fosfazeenbase, eventueel in aanwezigheid van een faseoverdrachtskatalyator, in een organisch oplosmiddel zoals dichloormethaan, tetrahydrofuran of tolueen, bij een temperatuur van -78°C tot kamertemperatuur.

De verbindingen met de formule (XXVII) kunnen worden 15 bereid zoals beschreven in Tetrahedron, 2004, 60, 5919- 5930, en Tetrahedron Letters, 1998, 39, 8775-8778.

Een verbinding met de formule (XXVII) kan ook worden bereid door isomerisatie van een verbinding met de formule (XXIV), die zelf wordt bereid uit een amineverbinding met 20 de formule (XXV) met een werkwijze die analoog is aan die beschreven in werkwijze (E).

Als alternatief kan een verbinding met de formule (XXVI) worden bereid door methylering van een verbinding met de formule (XXIX) 25

O

R\^N. X. c Y* OR (XXIX)

Rb R1

Typische omstandigheden omvatten het behandelen van een verbinding met de formule (XXIX) met een geschikt 30 elektrofiel (bijv. methyljodide, dimethylsulfaat, trime-thyloxoniumtetrafluorboraat of methyltriflaat) en een anorganische base, zoals kaliumcarbonaat of natriumhydroxide, of een organische base, zoals een fosfazeenbase, eventueel in aanwezigheid van een faseoverdrachtskatalysator, 37 in een organisch oplosmiddel, zoals dichloormethaan, te-trahydrofuran of tolueen, bij een temperatuur van -78°C tot kamertemperatuur.

1 Een verbinding met de formule (XXIX) kan worden be- 5 reid door reactie van een verbinding met de formule (XXX) met een elektrofiel met de formule (XXVIII) onder basische omstandigheden als hierboven worden beschreven voor werk-wij ze (F).

0 r-y>n\A0Rc (XXX)

Rb

10 K

Als alternatief kunnen de verbindingen met de formule (XXIX) worden bereid zoals beschreven in Tetrahedron, 2004, 60, 5919-5930, en Tetrahedron Letters, 1998, 39, 15 8775-8778.

De verbindingen met de formule (XXX) kunnen worden bereid zoals beschreven in J. Org. Chem., 1982, 47, 2663-2666.

Volgens een zevende werkwijze, (G) , kan een racemi-20 sche verbinding met de formule (Ia), waarin R3 en R4 beide H zijn, R1 en R5 niet gesubstitueerd zijn met halogeen of cyaan en R2 methyl is, op alternatieve wijze worden bereid door condensatie van een verbinding met de formule (XXXI) met een ammoniumbron of een amine en een cyanidebron, ge-25 volgd door hydrolyse van het ontstane aminonitril of hy-dantoïne.

O

R,AR2 (xxxi) 30 De condensatie kan worden uitgevoerd met gebruik van een ammoniakbron zoals ammoniumacetaat of ammoniumcarbo-naat, of een amine ReNH2, waarin Re Ci-Cö alkyl, benzyl of aryl eventueel gesubstitueerd met amino, (Ci-C6-alkyl)- 38 i amino, hydroxyl, Ci~C6 alkoxy, sulfonaat, sulfonamido, sul-fonyl, CF3, nitro, C1-C6 acyl of nitril is, en een acylan-ionequivalent, zoals een cyanidezout. Typische omstandigheden voor hydrolyse omvatten het behandelen van het ont-5 stane aminonitril of hydantoïne met zowel zuur als base in een waterig oplosmiddelsysteem. Meestal wordt het aminonitril of hydantoïne behandeld met waterstofchloride, water-stofbromide, zwavelzuur of fosforzuur in water, of met ka-liumhydroxide of natriumhydroxide in water dat 6 tot 12% 10 waterstofperoxide bevat, bij een temperatuur van kamertemperatuur tot 100°C.

Als alternatief kan de condensatiestap worden uitgevoerd op het keton of een geschikt ketonderivaat, zoals een fosfinylimine, in aanwezigheid van een chirale kataly-15 sator (zoals een van een lanthanide-BINOL afgeleide katalysator of een van cyclohexyldiamine afgeleide katalysator) of een chiraal ketonderivaat van de verbinding met de formule (XXXI), zoals een chiraal imine, of er kan een sulfinylimine worden gebruikt om op een stereoselectieve 20 wijze te zorgen voor een verbinding met de formule (I).

Volgens een achtste werkwijze, (H) , kan een verbinding met de formule (I), waarin R3 en R4 beide H zijn, R1 en R5 niet gesubstitueerd zijn met halogeen of cyaan en R2 methyl is, op alternatieve wijze worden bereid door een 25 Hoffmann-omlegging van een verbinding met de formule (XXXII) RN^C0NH2 (XXXII) R2/ C02Rf 30 waarin Rf H, C1-C10 alkyl, benzyl of gesubstitueerde benzyl is. De Hoffmann-omlegging kan geschikt worden uitgevoerd met gebruik van natriumhypobromiet of een mengsel van natriumhydroxide en broom in water. Als alternatief zal fe-nyljodosylbis(triflaat) in een mengsel van acetonitril en 35 water bij kamertemperatuur deze omzetting bewerkstelligen.

39

Een verbinding met de formule (XXXII) kan worden bereid door desymmetrisatie van een verbinding met de formule (XXXIII) Χοί (XXX'"> waarin Rf de hierboven gegeven betekenis heeft, of een verbinding met de formule (XXXV) i>hyH’ }~0 ch3 o 10 (XXXV) door selectieve reactie van één van de estergroepen met ammoniak of een ammoniakbron zoals ammoniumchloride, of een geschikt beschermd amine, hetgeen wordt gevolgd door 15 ontscherming. Als alternatief kan de desymmetrisatie worden uitgevoerd door middel van hydrolyse van één van de estergroepen aan het carbonzuur, hetgeen wordt gevolgd door een amidekoppeling (bijvoorbeeld met 1,11-carbonyldi-imidazool en ammoniak in acetonitril bij kamertempera-20 tuur) , zodat een verbinding met de formule (XXXII) wordt verkregen (zie Angewandte Chemie, International Edition (2004), 43(47), 6493-6496). De desymmetrisatie kan worden uitgevoerd met een enzym (bijvoorbeeld een lipase, zoals varkensleveresterase of Candida Antartica in een oplosmid-25 delsysteem op basis van water of ammoniak), of chemisch (bijvoorbeeld met gebruik van alfa-methylbenzylamine, gevolgd door hydrogenolyse met palladium-op-koolstof en waterstof in een alcohol als oplosmiddel bij kamertemperatuur of daarboven, of met gebruik van een chirale kataly-30 sator en een geschikt amine, of een ammoniakbron.

------ - --- ί 40

De verbindingen met de formule (XXXIII) en (XXXV) kunnen worden bereid uit commercieel verkrijgbare verbindingen met de formule (XXXIV) door reactie met geschikte elektrofielen met de formule (XXVIII) onder basische om-5 standigheden zoals beschreven in procedure F

2 XCLR9 R-< g co2r9 (XXXIV) waarin R9 H, Ci-Cio alkyl, benzyl of gesubstitueerde benzyl 10 is, of de twee Rg-groepen samengenomen C(CH3)2 zijn.

Als alternatief kunnen de verbindingen met de formule (XXXIII) en (XXXV) worden bereid uit de commercieel verkrijgbare verbindingen met de formule (XXXVI) .co2r9 oo2r9 15 (XXXVI) waarin R9 de hierboven gegeven betekenis heeft, door reactie met geschikte elektrofielen met de formule (XXVIII) onder basische omstandigheden, gevolgd door methylering 20 met een geschikt reagens als beschreven in procedure F.

Als alternatief kan een verbinding met de formule (Ia) worden bereid met een Hoffmann-omlegging van een verbinding met de formule (XXXIIa) rVxonh, (XXX||a) R2/C02Rf 25 2 waarin Rf de hierboven gegeven betekenis heeft. De omstandigheden zijn zoals beschreven voor de bovenstaande werkwijze (H) 41

De racemische verbindingen met de formule (XXXIIa) kunnen worden bereid uit de verbindingen met de formule (XXXIII) of (XXXV) met gebruik van de omstandigheden die worden beschreven voor de bovenstaande werkwijze (H), maar 5 in afwezigheid van een enantioselectieve katalysator of een chiraal reagens.

De verbindingen met de formule (I) kunnen ook worden bereid door gebruik van de hierboven beschreven reactie, om een verbinding op te bouwen waarin R1 of R2 gedeeltelijk 10 zijn gevormd en het vervolgens voltooien van de synthese door manipulatie van de functionele groep. Een groep kan bijvoorbeeld tijdens in de synthese in beschermde vorm aanwezig zijn en vervolgens worden ontschermd in een laatste stap. Geschikte beschermende groepen worden beschreven 15 in "Protective Groups in Organic Synthesis" door Theodora Greene en Peter Wuts (derde editie, 1999, John Wiley and Sons). Geschikte omzettingen van functionele groepen worden beschreven in "Comprehensive Organic Transformations" door Richard Larock (1999, VCH Publishers Inc.).

20 De verbindingen met de formule (I) kunnen worden toe gediend als kristallijne of amorfe producten. Deze kunnen bijvoorbeeld worden verkregen als vaste massa's, poeders of films door middel van werkwijzen als neerslaan, kristallisatie, vriesdrogen, sproeidrogen of drogen door af-25 damping. Drogen met magnetronstraling of golven van radiofrequentie kan ook voor dit doel worden gebruikt.

Deze kunnen alleen of in combinatie worden toegediend met één of meer andere verbindingen met de formule (I) of in combinatie met één of meer andere geneesmiddelen (of 30 als een combinatie daarvan). In het algemeen zullen deze worden toegediend als een preparaat in associatie met één of meer farmaceutisch aanvaardbare excipiënten. De term "excipiënt" wordt hierin gebruikt voor het omschrijven van een ander bestanddeel dan een verbinding met de formule 35 (I) . De keuze van de excipiënt zal in grote mate afhanke lijk zijn van factoren zoals de desbetreffende wijze van 42 toediening, het effect van de excipiënt op de oplosbaarheid en stabiliteit en de aard van de doseringsvorm.

Farmaceutische preparaten die geschikt zijn voor de afgifte van verbindingen van de onderhavige uitvinding en 5 werkwijzen voor hun bereiding zullen voor de deskundigen duidelijk zijn. Dergelijke preparaten en werkwijzen voor hun bereiding kunnen bijvoorbeeld worden aangetroffen in "Remington Pharmaceutical Sciences", 19e editie (Mack Publishing Company, 1995).

10 Een verbinding met de formule (I) kan oraal worden toegediend. Orale toediening kan inslikken betreffen, zodat de verbinding het maagdarmkanaal binnentreedt, of buc-cale of sublinguale toediening kan worden gebruikt, waardoor de verbinding de bloedstroom rechtstreeks vanuit de 15 mond binnentreedt.

Preparaten die geschikt zijn voor orale toediening omvatten vaste preparaten zoals tabletten, capsules die deeltjes bevatten, vloeistoffen, poeders, pastilles (waaronder met vloeistof gevulde pastilles), kauwgommen, multi-20 en nano-deeltjes, gelen, oplossingen van vaste stoffen, liposomen, films, ovules, sprays en vloeibare preparaten.

Vloeibare preparaten omvatten suspensies, oplossingen, siropen en elixirs. Dergelijke preparaten kunnen worden gebruikt als vulmiddelen in zachte of harde capsules 25 en omvatten meestal een drager, bijvoorbeeld water, ethanol, polyethyleenglycol, propyleenglycol, methylcellulose of een geschikte olie, en één of meer emulgatoren en/of suspendeermiddelen. Vloeibare preparaten kunnen ook worden bereid door hernieuwde samenstelling van een vaste stof, 30 bijvoorbeeld uit een sachet.

Een verbinding met de formule (I) kan ook worden gebruikt in snel oplossende, snel desintegrerende doserings-vormen zoals die welke worden beschreven in Expert Opinion in Therapeutic Patents, Γ1 (6), 981-986, door Liang en 35 Chen (2001).

Voor tabletdoseringsvormen kan een verbinding met de formule (I), afhankelijk van de dosis, 1 tot 80 gew.% van 43 de doseringsvorm, en vaker 5 tot 60 gew.% van de dose-ringsvorm uitmaken. Behalve de verbinding met de formule (I) bevatten tabletten in het algemeen een desintegreer-middel. Voorbeelden van desintegreermiddelen omvatten na-5 triumzetmeelglycolaat, natriumcarboxymethylcellulose, cal-ciumcarboxymethylcellulose, croscarmellosenatrium, crospo-vidon, polyvinylpyrrolidon, methylcellulose, microkristal-lijne cellulose, met lagere alkyl gesubstitueerde hydroxy-propylcellulose, zetmeel, voorgegelatineerde zetmeel en 10 natriumalginaat. In het algemeen zal het desintegreermid-del 1 tot 25 gew.% en bij voorkeur 5 tot 20 gew.% van de doseringsvorm omvatten.

| Bindmiddelen worden in het algemeen gebruikt om bin dende de eigenschappen aan een tabletpreparaat te verle-15 nen. Geschikte bindmiddelen omvatten microkristallijne cellulose, gelatine, suikers, polyethyleenglycol, natuurlijke en synthetische gommen, polyvinylpyrrolidon, prege-gelatineerde zetmeel, hydroxypropylcellulose en hydroxy-propylmethyl-cellulose. Tabletten kunnen ook verdunnings-20 middelen bevatten, zoals lactose (bijvoorbeeld in de vorm van het monohydraat, het gesproeidroogde monohydraat of de watervrije vorm), mannitol, xylitol, dextrose, sacharose, sorbitol, microkristallijne cellulose, zetmeel en dibasis-che calciumfosfaatdihydraat.

25 Tabletten kunnen eventueel ook oppervlakteactieve middelen bevatten, zoals natriumlaurylsulfaat en polysor-baat 80, alsmede glijmiddelen zoals siliciumdioxide en talk. Wanneer deze aanwezig zijn, kunnen oppervlakteactieve middelen 0,2 tot 5 gew.% van het tablet en glijmiddelen 30 0,2 tot 1 gew.% van het tablet omvatten.

Tabletten bevatten in het algemeen ook smeermiddelen zoals magnesiumstearaat, calciumstearaat, zinkstearaat, natriumstearylfumaraat en mengsels van magnesiumstearaat met natriumlaurylsulfaat. Smeermiddelen omvatten in het 35 algemeen 0,25 tot 10 gew.% en bij voorkeur 0,5 tot 3 gew.% van het tablet.

44

Andere mogelijke bestanddelen omvatten antioxidanten, kleurstoffen, geur- en smaakmiddelen, conserveermiddelen en smaakmaskerende middelen.

Voorbeelden van tabletten bevatten tot ongeveer 80 5 gew.% van een verbinding met de formule (I), ongeveer 10 tot ongeveer 90 gew.% bindmiddel, ongeveer 0 tot ongeveer 85 gew.% verdunningsmiddel, ongeveer 2 tot ongeveer 10 gew.% desintegreermiddel en ongeveer 0,25 tot ongeveer 10 gew.% smeermiddel.

10 Tabletmengsels kunnen rechtstreeks of door middel van een roller worden samengeperst voor het vormen van tabletten. Tabletmengsels of gedeelten van mengsels kunnen als alternatief nat, droog of in de smelt worden gegranuleerd, uit de smelt gestold, of geëxtrudeerd voorafgaand aan het 15 tabletteren. Het eindpreparaat kan één of meer lagen omvatten en zowel bekleed als onbekleed zijn; het kan zelfs ingekapseld zijn.

De formulering van tabletten wordt besproken in Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, vol. 1 door H. Lieberman 20 en L. Lachman (Marcel Dekker, New York, N.Y., VS, 1980),

Consumeerbare orale films voor humaan of veterinair gebruik zijn meestal buigzame in water oplosbare of in water zwelbare doseringsvormen in de vorm van een dunne film die snel in oplossing kunnen gaan of mucoadhesief zijn. 25 Deze omvatten meestal een verbinding met de formule (I), een filmvormende polymeer, een bindmiddel, een oplosmiddel, een bevochtigingsmiddel, een weekmaker, een stabilisator of emulgator, een middel voor modificeren van de viscositeit en een oplosmiddel. Sommige bestanddelen van 30 het preparaat kunnen meer dan één functie verrichten.

Een verbinding met de formule (I) voor gebruik in een film kan al of niet in water oplosbaar zijn. Een in water oplosbare verbinding maakt meestal 1 tot 80 gew.%, en vaker 20 tot 50 gew.% van de opgeloste stoffen uit. Minder 35 oplosbare verbindingen kunnen een groter deel van het preparaat omvatten, meestal tot 88 gew.% van de opgeloste stoffen. Als alternatief kan een verbinding met de formule 45 (I) worden gebruikt in de vorm van uit multideeltjes bestaande parels.

Het filmvormende polymeer kan worden gekozen uit natuurlijke polysachariden, eiwitten of synthetische hydro-5 colloïden en is meestal aanwezig in het traject van 0,01 tot 99 gew.% en vaker in het traject van 30 tot 80 gew.%.

Andere mogelijke bestanddelen in een dergelijke film omvatten antioxidanten, kleurstoffen, geur- en smaakstoffen, geur- en smaakversterkers, conserveermiddelen, midde-10 len die de speekselafscheiding stimuleren, koelmiddelen, co-oplosmiddelen (waaronder oliën), emolliëntia, bulkmid-delen, antischuimmiddelen, oppervlakteactieve stoffen en smaakmaskerende middelen.

Films volgens de onderhavige uitvinding worden 15 meestal bereid door drogen door verdamping van dunne waterige films die als bekleding zijn aangebracht op een af-pelbare steunlaag of een afpelbaar papier. Dit kan worden gedaan in een droogoven of -tunnel, en meestal in een gecombineerd apparaat voor bekleden en drogen, of door mid-20 del van vriesdrogen of drogen onder vacuüm.

Vaste preparaten voor orale toediening kunnen worden geformuleerd voor onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte. Preparaten voor de gemodificeerde afgifte omvatten die voor de vertraagde, ononderbroken, gepulseerde, gecon-25 troleerde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte.

Geschikte preparaten voor de gemodificeerde afgifte voor de doeleinden van de onderhavige uitvinding worden beschreven in Amerikaans octrooischrift 6.106.864. Bijzonderheden van andere geschikte afgiftetechnologieën, zoals 30 hoogenergetische dispersies en osmotische en beklede deeltjes, kunnen worden aangetroffen in Pharmaceutical Technology On-Line, 25(2), 1-14, door Verma et al. (2001). Het gebruik van kauwgom ter verkrijging van gecontroleerde afgifte wordt beschreven in WO-A-OO/35298.

35 Een verbinding met de formule (I) kan ook recht streeks in de bloedstroom worden toegediend, in spieren of in een inwendig orgaan. Geschikte routes voor een derge- 46 lijke parenterale toediening omvatten de intraveneuze, in-tra-arteriële, intraperitoneale, intrathecale, intraven-triculaire, intra-uretrale, intrasternale, intracraniële, intramusculaire en subcutane afgifte. Geschikte middelen 5 voor parenterale toediening omvatten naaldinjectoren (waaronder micronaald), naaldvrije injectoren en infusie-technieken.

Parenterale preparaten zijn meestal waterige oplos- ! singen die excipiënten kunnen bevatten zoals zouten, kool-10 hydraten en buffermiddelen (bij voorkeur tot een pH van 3 tot 9) , maar voor sommige toepassingen kunnen deze beter worden geformuleerd als een steriele niet-waterige oplossing of als een poeder in gedroogde vorm die resp. dat zal worden gebruikt tezamen met een geschiktvehiculum zoals 15 steriel, pyrogeenvrij water.

De bereiding van parenterale preparaten onder steriele omstandigheden, bijvoorbeeld door vriesdrogen, kan dadelijk worden uitgevoerd met gebruik van farmaceutische standaardtechnieken die voor de deskundigen bekend zijn.

20 De oplosbaarheid van een verbinding met de formule (I) die wordt gebruikt bij de bereiding van een parente-raal preparaat kan worden verhoogd door het gebruik van geschikte formuleringstechnieken, zoals de opneming van middelen die de oplosbaarheid vergroten.

25 Preparaten voor parenterale toediening kunnen worden geformuleerd voor onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte. Preparaten voor de gemodificeerde afgifte omvatten die voor de vertraagde, ononderbroken, gepulseerde, gecontroleerde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte. Een 30 verbinding met de formule (I) kan dus worden geformuleerd als een vaste stof, halfvaste stof of een thixotrope vloeistof voor toediening als een geïmplanteerd depot dat zorgt voor de gemodificeerde afgifte van de actieve verbinding. Voorbeelden van dergelijke preparaten omvatten 35 met geneesmiddel beklede stents en poly(dl-melk-coglycol)-zuur (PGLA)-microbollen.

47

Een verbinding met de formule (I) kan ook topisch op de huid of slijmvliezen worden toegediend, dat wil zeggen dermaal of transdermaal. Typische preparaten voor dit doel omvatten gelen, hydrogelen, lotions, oplossingen, crèmes, 5 zalven, stuifpoeders, smeersels, schuimen, films, huid-pleisters, wafels, implantaten, sponzen, vezels, verbanden en micro-emulsies. Ook liposomen kunnen worden gebruikt. Typische dragers omvatten alcohol, water, minerale olie, vloeibare petrolatum, witte petrolatum, glycerine, poly-10 ethyleenglycol en propyleenglycol. Penetratieverstrekkers kunnen worden opgenomen - zie bijvoorbeeld J. Pharm. Sci., 88 (10), 955-958, door Finnin en Morgan (oktober 1999).

Andere wijzen van topische toediening omvatten afgifte door middel van elektroporatie, iontoforese, fonofore-15 se, sonoforese en injectie met een micronaald of naald-vrije (bijv. Powderjeet™, Bioject™, enz.) injectie.

Preparaten voor topische toediening kunnen worden geformuleerd voor onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte. Preparaten voor de gemodificeerde afgifte omvatten die 20 voor de vertraagde, ononderbroken, gepulseerde, gecontroleerde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte.

Een verbinding met de formule (I) kan ook intranasaal of door inhalatie worden toegediend, meestal in de vorm van een droog poeder (hetzij alleen, als een mengsel, bij-25 voorbeeld in een droog mengsel met lactose, hetzij als een gemengd bestanddeel dat uit deeltjes bestaat, bijvoorbeeld gemengd met fosfolipiden, zoals fosfatidylcholine) uit een droog-poederinhalator, of als een aërosolspray uit een onder druk staande houder, pomp, spray, vernevelaar (bij 30 voorkeur een vernevelaar die gebruikmaakt van elektrohy-drodynamica om een fijne mist te produceren) , met of zonder het gebruik van een geschikt drijfgas, zoals 1,1,1,2-tetrafluorethaan of 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropaan. Voor intranasaal gebruik kan het poeder een bioadhesief middel 35 bevatten, bijvoorbeeld chitosan of cyclodextrine.

De onder druk staande houder, pomp, spray of vernevelaar bevat een oplossing of suspensie van een verbinding 48 met de formule (I) die bijvoorbeeld ethanol, waterige ethanol of een geschikt alternatief middel voor het dis-pergeren, solubiliseren of versterken van de afgifte van het actieve middel, (een) drijfgas(sen) als oplosmiddel en j 5 een eventuele oppervlakteactieve stof zoals sorbitantrio-leaat, oliezuur of een oligomelkzuur bevat.

Voorafgaand aan het gebruik in een droog-poeder- of ! suspensiepreparaat wordt een geneesmiddelproduct verkleind tot een afmeting die geschikt is voor afgifte door inhala-10 tie (meestal minder dan 5 micron). Dit kan worden uitgevoerd door middel van een geschikte verkleiningswerkwijze, zoals door malen met een spiraalstraal, straalmalen met een gefluïdiseerd bed, bewerking met superkritische vloei- | stof, hetgeen nanodeeltjes vormt, homogenisatie onder hoge 15 druk of sproeidrogen.

Capsules (die bijvoorbeeld gemaakt zijn van gelatine of hydroxypropylmethylcellulose), doordrukverpakkingen en patronen voor gebruik in een inhalator of insufflator kunnen zodanig worden geformuleerd dat deze een poedermengsel 20 van een verbinding met de formule (I) , een geschikte poe-dergrondstof zoals lactose of zetmeel en een prestatiever-beteraar zoals 1-leucine, mannitol of magnesiumstearaat bevatten. De lactose kan watervrij of in de vorm van het monohydraat zijn, en bij voorkeur in de laatstgenoemde.

25 Andere geschikte excipiënten omvatten dextran, glucose, maltose, sorbitol, xylitol, fructose, sacharose en trehalose .

Een geschikte oplossing voor gebruik in een verneve-laar met gebruik van elektrohydrodynamica, zodat een fijne 30 mist wordt geproduceerd, kan 1 pg tot 20 mg van een verbinding met de formule (I) per slag bevatten, en het slag-volume kan variëren van 1 μΐ tot 100 μΐ. Een typisch preparaat kan een verbinding met de formule (I), propyleen-glycol, steriel water, ethanol en natriumchloride bevat-35 ten. Alternatieve oplosmiddelen die in plaats van propy-leenglycol kunnen worden gebruikt, omvatten glycerol en polyethyleenglycol.

49

Geschikte geur- en smaakstoffen, zoals menthol en le-vomenthol, of zoetstoffen, zoals sacharine of sacharinena-trium, kunnen worden toegevoegd aan die preparaten van de onderhavige uitvinding die voor geïnhaleerde/intra-nasale 5 toediening zijn bestemd.

Preparaten voor geïnhaleerde/intranasale toediening kunnen worden geformuleerd voor onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte met, bijvoorbeeld, PGLA. Preparaten voor de gemodificeerde afgifte omvatten die voor de ver-10 traagde, ononderbroken, gepulseerde, gecontroleerde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte.

Bij droog-poederinhalatoren en aërosolen wordt de do-seereenheid bepaald door middel van een klep die een afgemeten hoeveelheid afgeeft. Eenheden volgens de onderhavige 15 uitvinding worden typisch zo ingesteld dat een afgemeten dosis of "puf" wordt toegediend. De totale dagelijkse dosis zal worden toegediend in een enkele dosis of, gebruikelijker, als verdeelde doses gedurende de dag.

Een verbinding met de formule (I) kan rectaal of va-20 ginaal worden toegediend, bijv. in de vorm van een suppo-sitorium, pessarium of clysma. Cacaoboter is een gebruikelijke grondstof voor een suppositorium, maar naar behoefte kunnen diverse alternatieven worden gebruikt.

Preparaten voor rectale/vaginale toediening kunnen 25 worden geformuleerd voor onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte. Preparaten voor de gemodificeerde afgifte omvatten die voor de vertraagde, langdurige, gepulseerde, gecontroleerde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte.

Een verbinding met de formule (I) kan ook recht-30 streeks aan oog of oor worden toegediend, meestal in de vorm van druppels van een verkleinde suspensie of oplossing in isotonische, steriele zoutoplossing die op de juiste pH is gebracht. Andere preparaten die geschikt zijn voor oculaire en aurale toediening omvatten zalven, biolo-35 gisch afbreekbare (bijv. absorbeerbare gelsponzen, collageen) en niet biologisch afbreekbare (bijv. siliconen) implantaten, wafels, lenzen en uit deeltjes of blaasjes be- 50 staande systemen, zoals niosomen of liposomen. Een polymeer zoals verknoopt polyacrylzuur, polyvinylalcohol, hya-luronzuur, een cellulosepolymeer, bijvoorbeeld hydroxypro-pylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose of methylcellu-5 lose, of een heteropolysacharidepolymeer, bijvoorbeeld ge-langom, kan worden opgenomen tezamen met een conserveermiddel, zoals benzalkoniumchloride. Dergelijke preparaten kunnen ook worden afgegeven door middel van iontoforese.

Preparaten voor oculaire/aurale toediening kunnen 10 worden geformuleerd voor onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte. Preparaten voor de gemodificeerde afgifte omvatten die voor de vertraagde, ononderbroken, gepulseerde, gecontroleerde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte.

Een verbinding met de formule (I) kan worden gecombi-15 neerd met een oplosbare macromoleculaire entiteit, zoals een cyclodextrine of een geschikt derivaat daarvan, of een polymeer dat polyethyleenglycol bevat, ter verbetering van de oplosbaarheid, oplossnelheid, smaakmaskering, biologische beschikbaarheid en/of stabiliteit ervan voor gebruik 20 in één van de voornoemde wijzen van toediening.

Geneesmiddel-cyclodextrinecomplexen blijken bijvoorbeeld in het algemeen bruikbaar voor de meeste doserings-vormen en toedieningsroutes. Zowel inclusie- als niet-inclu-siecomplexen kunnen worden gebruikt. Als een alter-25 natief voor rechtstreekse complexering met het geneesmiddel kan het cyclodextrine als een hulpadditief worden gebruikt, dat wil zeggen als een drager, verdunningsmiddel of solubiliseermiddel. Voor deze doeleinden worden het vaakst alfa-, bèta- en gamma-cyclodextrinen gebruikt, 30 waarvan voorbeelden kunnen worden aangetroffen in internationale octrooiaanvrage WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 en WO-A-98/55148.

Voor toediening aan menselijke patiënten ligt de totale dagelijkse dosis van een verbinding met de formule 35 (I) meestal in het traject van 1 mg tot 1000 mg, hetgeen uiteraard afhankelijk is van de wijze van toediening en de potentie van de gekozen verbinding. De totale dagelijkse i 51 dosis kan in een enkele dosis of in verdeelde doses worden toegediend, en kan, naar het oordeel van de arts, buiten het hierin gegeven typische traject vallen.

Deze doseringen zijn gebaseerd op een gemiddelde men-5 selijke patiënt met een gewicht van ongeveer 60 kg tot 70 kg. De arts zal dadelijk in staat zijn om doses te bepalen voor patiënten waarvan het gewicht buiten dit traject valt, zoals kinderen en ouderen.

Ter vermijding van twijfel omvatten verwijzingen naar 10 "behandeling" hierin de verwijzingen naar curatieve, pal-liatieve en profylactische behandeling.

De biologische activiteit van de alfa-2-deltaliganden van de onderhavige uitvinding kan worden gemeten in een binding-assay voor radioliganden waarvoor [3H]-gabapentine 15 en de o^ö-subeenheid worden gebruikt die afkomstig is uit hersenweefsel van varkens; deze is gebaseerd op de werkwijze die wordt gegeven in J. Biol. Chem., 1996, 271(10), 5768-5776). Deze assay wordt hierna gereproduceerd.

20 [3H]-gabapentine-bindingsassay

Preparaat van hersenmembranen

Alle oplossingen werden de gehele tijd op 4°C gehouden. Hersenschors van varkens (tot 50 g) (vers of ingevroren) werd gehomogeniseerd in 10 volumina buffer A (0,32 M 25 sacharose/lmM EDTA/1 mM EGTA/10 mM Hepes/KOH, pH = 7,4) door zes slagen van een homogenisator van glas/teflon bij 600 rpm. Na verwijdering van de pellet gevormd gedurende 10 minuten bij 1000 g, werd de supernatant gedurende 20 minuten gecentrifugeerd bij 40.000 g en de ontstane pellet 30 opnieuw gesuspendeerd in 10 volumina buffer B (1 mM EDTA/1 mM EGTA/10 mM Hepes/KOH, pH = 7,4). Na 30 minuten continu roeren werd van de membranen nog tweemaal als hierboven een pilletje gemaakt door centrifugatie met buffer B, voordat een laatste hersuspensie in ongeveer 3 volumina 35 bewaarbuffer (1,25 mM EDTA/1,25 mM EGTA/25% glycerol/12,5 mM Hepes/KOH, pH = 7,4) plaatsvond, hetgeen een concentra- 52 tie van ongeveer 3 mg eiwit per ml gaf. De monsters werden bewaard bij -80°C tot deze nodig waren.

Bindingsassayprotocol: 5 De binding van [3H]gabapentine aan hersenschorsmembra nen van varkens werd gedurende 60 minuten uitgevoerd bij 22°C in 10 mM Hepes/KOH met pH = 7,4. De niet-specifieke binding (nsb) werd gedefinieerd als de binding die werd verkregen in aanwezigheid van 10 μΜ pregabaline. Er werd 10 een assay-volume van 250 μΐ gebruikt, dat bestond uit 200 μΐ membranen, 25 μΐ proefverbinding/buffer/nsb, 25 μΐ [3H]-gabapentine (eindconcentratie van assay ~10 nM). De scheiding van niet gebonden radioligand werd uitgevoerd door snelle filtratie onder vacuüm door GF/B-unifilter-15 platen ondergedompeld in koud 50 mM Tris/HCl met pH = 7,4, 2 x 1 ml koude 50 mM Tris/HCl met pH = 7,4 werd gebruikt. Men liet de platen drogen voordat 50 μΐ microscint-40/put-je werd toegevoegd, en de hoeveelheid gebonden radioactiviteit werd bepaald met gebruik van een scintillatieteller 20 (TopCount). De resultaten kunnen worden uitgedrukt als een IC50-waarde in μΜ of nM.

Alle hierna beschreven voorbeelden werden getest in deze alfa-2-delta-assay en bleken een bindingsaffiniteit {IC50) van 1 μΜ of minder te hebben. (25)-2-Amino-4-ethyl-25 2-methylhexaanzuur (voorbeeld 1) had bijvoorbeeld een bindingsaf f initeit van 21 nM.

Een alfa-2-deltareceptorligand kan bruikbaar worden gecombineerd met een andere farmacologisch actieve verbinding, of met twee of meer andere farmacologisch actieve 30 verbindingen, met name bij de behandeling van pijn. Een alfa-2-deltareceptorligand, met name een verbinding met de formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of sol-vaat daarvan, zoals hierboven wordt gedefinieerd, kan bijvoorbeeld gelijktijdig, opeenvolgend of afzonderlijk in 35 combinatie worden toegediend met één of meer middelen die worden gekozen uit: 53 • een opioïd-analgeticum, bijvoorbeeld morfine, heroïne, hydromorfon, oxymorfon, levorfanol, levallorfan, methadon, meperidine, fentanyl, cocaïne, codeïne, dihy-drocodeïne, oxycodon, hydrocodon, propoxyfeen, nalme- 5 feen, nalorfine, naloxon, naltrexon, buprenorfine, bu- tofanol, nalbufine of pentazocine, • een niet-steroïde ontstekingremmend geneesmiddel (nonsteroidal antiinflammatory drug (NSAID), bijv. aspirine, diclofenac, diflusinal, etodolac, fenbufen, feno- 10 profen, flufenisal, flurbiprofen, ibuprofen, indome- thacine, ketoprofen, ketorolac, meclofenaminezuur, me- fenaminezuur, nabumeton, naproxen, oxaprozin, fenylbu-tazon, piroxicam, sulindac, tolmetine of zomepirac, • een barbituraat-sedativum, bijv. amobarbital, aprobar- 15 bital, butabarbital, butabital, mefobarbital, methar- bital, methohexital, pentobarbital, fenobarbital, se cobarbital, talbutal, theamylal of thiopental, • een benzodiazepine met een sedatieve werking, bijv. chloordiazepoxide, chloorazepaat, diazepam, fluraze- 20 pam, lorazepam, oxazepam, temazepam of triazolam.

• een Hi-antagonist met een sedatieve werking, bijv. di-fenhydramine, pyrilamine, promethazine, chloorfenira-mine of chloorcyclizine, • een sedativum zoals glutethimide, meprobamaat, me- 25 thaqualon of dichloorfenazon, • een skeletspierverslapper, bijv. baclofen, carisopro-dol, chloorzoxazon, cyclobenzaprine, methocarbamol of orfrenadine, • een NMDA-receptorantagonist, bijv. dextromethorfan 30 ((+)-3-hydroxy-N-methylmorfinan) of haar metaboliet dextrofan ((+)-3-hydroxy-N-methylmorfinan), ketamine, memantine, pyrrolochinoline, chinon of cis-4-(fosfono-methyl)-2-piperidinecarbonzuur.

• een alfa-adrenerge stof, bijv. doxazosine, tamsulosi- 35 ne, clonidine of 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methaan- sulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-py-ridyl)chinazoline, 54 • een tricyclisch antidepressivum, bijv. desipramine, imipramine, amytriptiline of nortriptiline, • een anticonvulsief middel, bijv. carbamazepine of val-proaat, 5 · een tachykinine-(NK)-antagonist, met name een NK-3, NK-2 of NK-l-antagonist, bijv. (aR, 9R)-7-[3,5-bis-(trifluormethyl)benzyl]-8,9,10,ll-tetrahydro-9-methyl- 5-(4-methylfenyl)-7H-[1,4]diazocino[2,1-g] [1,7]naftri-dine-6,13-dion (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(IR)-1-[3,5- 10 bis(trifluormethyl)fenyl]ethoxy-3-(4-fluorfenyl)-4- morfolinyl]methyl]-1,2-dihydro-3H-l, 2,4-triazool-3-on (MK-869), lanepitant, dapitant of 3-[[2-methoxy-5-(trifluormethoxy)-fenyl]methylamino]-2-fenylpiperidine (2S,3S), 15 · een muscarineantagonist, bijv. oxybutynine, tolterodi- ne, propiverine, tropsiumchloride of darifenacine, • een selectieve COX-2-remmer, bijv. celecoxib, rofe-coxib of valdecoxib, • een niet-selectieve COX-remmer (bij voorkeur met GI- 20 bescherming), bijv. nitrofluorbiprofen (HCT-1026), • een analgeticum uit koolteer, in het bijzonder paracetamol, • een neurolepticum, zoals droperidol, • een vanilloïdreceptoragonist (bijv. resinferatoxine), 25 of -antagonist (bijv. capsazepine), • een bèta-adrenerge verbinding, zoals propanolol, • een lokaal anestheticum, zoals mexiletine, • een corticosteroid, zoals dexamethason, • een 5-HT-receptoragonist of -antagonist, met name een 30 5-HTiB/iD-agonist, zoals eletriptan, sumatriptan, na- ratriptan, zolmitriptan of rizatriptan, • een cholinerg (nicotine) analgeticum, • Tramadol (handelsmerk).

• een PDE V-remmer, zoals sildenafil, vardenafil, ta- 35 ladafil, 5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazine-l-ylsulfo- nyl)pyridine-3-yl]-3-ethyl-2-[2-methoxyethyl]-2, 6-di-hydro-7tf-pyrazolo[4,3-d] pyrimidine-7-on, 5-(5-acetyl- 55 2-butoxy-3-pyridinyl)-3-ethyl-2-(l-ethyl-3-azetidi-nyl)-2, 6-dihydro-7tf-pyrazo-lo[4,3-d]pyrimidine-7-on, l-{6-ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo-[4,3-d]pyrimidine-5-yl]-3-pyridyl-5 sulfonyl}-4-ethylpiperazine of N-[1-(2-ethoxyethyl)-5- (N-ethyl-N-methylamino)-7-(4-methylpyridine-2-ylami-no)-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-3-carbonyl]methaan-sulfonamide, • een cannabinoïd, 10 · een metabotropische glutamaat subtype 1-receptor-an- tagonist (mGluRl), • een serotonineheropnameremmer, zoals sertraline, • een noradrenalineheropnamereinmer, in het bijzonder een selectieve remmer van de heropname van noradrenaline, 15 zoals (S,S)-reboxetine, • een van induceerbare stikstofoxidesynthase-(iNOS)-remmer, zoals S-[2-[(1-iminoethyl)amino]ethyl]-2-me-thyl-L-cysteïne of (2S, 5Z)-2-amino-2-methyl-7-[(1-imi-nethyl)amino]-5-hepteenzuur, 20 · een acetylcholinesteraseremmer, zoals donezepil, • een dopamine type 2-(D2)-antagonist, zoals ziprazidon, • een prostaglandine E2 subtype 4 (EP4)-antagonist, zoals N-[({2-[4-(2-ethyl-4,6-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyri-dine-l-yl)fenyl]ethyl}amino)carbonyl]-4-methylbenzeen- 25 sulfonamide of 4-[(IS)-1-({[5-chloor-2-(3-fluorfe- noxy)pyridine-3-yl]carbonyl}amino)ethyl]benzoëzuur, en de farmaceutisch aanvaardbare zouten en solvaten daarvan.

30 Wanneer een combinatie van actieve verbindingen zal worden toegediend kunnen twee of meer farmaceutische preparaten gemakkelijk worden gecombineerd in de vorm van een kit die geschikt is voor gezamenlijke toediening van de preparaten.

35 Een dergelijke kit omvat twee of meer afzonderlijke farmaceutische preparaten, waarvan ten minste één een antagonist van de alfa-2-deltareceptor bevat, met name een 56 verbinding met de formule (I) , en middelen voor het apart houden van de preparaten, zoals een houder, onderverdeelde fles of een onderverdeelde folieverpakking. Een voorbeeld van een dergelijke kit is de bekende doordrukverpakking 5 die wordt gebruikt voor de verpakking van tabletten, capsules en dergelijke.

Een dergelijke kit is met name geschikt voor het toedienen van verschillende doseringsvormen, bijvoorbeeld orale en parenterale, voor het toedienen van de afzonder-10 lijke preparaten met verschillende tussenpozen of voor het titreren van de afzonderlijke preparaten tegen elkaar. Om het gemakkelijker te maken dat men zich aan het regime houdt, bevat de kit meestal aanwijzingen voor toediening en kan deze zijn voorzien van een zogenaamde geheugen-15 steun.

Het zal duidelijk zijn, dat waarin de onderhavige uitvinding voorziet, en waarop aanspraak zal worden gemaakt, als volgt is: (i) een verbinding met de formule (II) of een farmaceu- 20 tisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, (ii) een werkwijze voor de bereiding van een verbinding met de formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, (iii) een farmaceutisch preparaat dat een verbinding met 25 de formule (II) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, tezamen met een farmaceutisch aanvaardbare excipiënt omvat, (iv) een verbinding met de formule (II) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of preparaat daar- 30 van, voor het gebruik als een geneesmiddel, (v) het gebruik van een verbinding met de formule (I) of van een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of preparaat daarvan, voor de vervaardiging van een geneesmiddel voor het behandelen van een ziekte 35 waarvoor een ligand voor de alfa-2-deltareceptor geïndiceerd is, i 57 (vi) het gebruik van een verbinding met de formule (I) of van een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of preparaat daarvan, voor de vervaardiging van een geneesmiddel voor de behandeling van pijn, 5 (vii) een werkwijze voor de behandeling van een zoogdier, waaronder een mens, met een ligand voor de alfa-2-deltareceptor, die omvat het behandelen van het zoogdier met een effectieve hoeveelheid van een verbinding met de formule (I) of met een farmaceu-10 tisch aanvaardbaar zout, solvaat of preparaat daar van, (viii) een werkwijze voor de behandeling van een zoogdier, waaronder een mens, tegen pijn, met inbegrip van het behandelen van het zoogdier met een effectieve 15 hoeveelheid van een verbinding met de formule (I) of met een farmaceutisch aanvaardbaar zout., solvaat of preparaat daarvan, (ix) bepaalde nieuwe tussenproducten die hierin worden beschreven en 20 (x) een combinatie van een verbinding met de formule (I) of (II) en nog één of twee andere farmacologisch actieve verbindingen.

De volgende voorbeelden lichten de bereiding toe van 25 de verbindingen met de formule (I).

^-Kernspinresonantie (NMR)-spectra kwamen in alle gevallen overeen met de voorgestelde structuren. De kenmerkende chemische verschuivingen (δ) worden gegeven in de-len-per-miljoen veldafwaarts tetramethylsilaan, waarbij de 30 gebruikelijke afkortingen voor de aanduiding van de belangrijkste pieken worden gebruikt: bijv. s, singlet; d, doublet; t, triplet; k, kwartet, en m, multiplet; br, breed. De massaspectra (MS) werden geregistreerd met elek-trospray-ionisatie (ESI) of chemische ionisatie bij atmos-35 ferische druk (atmospheric pressure chemical ionisation; APCI). De volgende afkortingen zijn gebruikt voor de gebruikelijke oplosmiddelen: CDCI3, deuterochloroform; Ü6- • β 58 DMSO, deuterodimethylsulfoxide; CD3OD, deuteromethanol; THF, tetrahydrofuran. "Ammonia" betekent een geconcentreerde oplossing van ammoniak in water die een specifieke dichtheid van 0,88 bezit. Wanneer dunnelaagchromatografie 5 (TLC) is gebruikt, heeft dit betrekking op TLC over sili-cagel, waarvoor platen met 60 F254-silicagel zijn gebruikt. Rf is de afstand die is afgelegd door een verbinding gedeeld door de afstand die is afgelegd door het vloeistof-front op een TLC-plaat. Bestraling met magnetrongolven 10 werd uitgevoerd met gebruik van machines met een vermo-genstraject van 15 tot 300W bij 2,45 GHz, waarbij het feitelijk toegevoerde vermogen tijdens het verloop van de reactie varieerde om een constante temperatuur te handhaven. LCMS is een aanduiding voor vloeistofchromatografie-15 massaspectrometrie (Rt = retentietijd).

Voorbeeld 1 (25)-2-Amino-4-ethyl-2-methylhexaanzuur /CH3 □ I.. CH, f H2NsiO/^CH3 20 H0^°

Werkwijze A

Pearlman-katalysator (0,15 g) werd toegevoegd aan een oplossing van (3S,5S)-3-(2-ethylbutyl)-3-methyl-5-fenyl-25 morfoline-2-on (0,15 g, 0,54 mmol, bereiding 1) in ethanol (5 ml) en 1 molair zoutzuur (1 ml) . Het reactiemengsel werd gedurende 24 uur bij kamertemperatuur geroerd onder waterstofgas (414 kPa, 60 psi). Het reactiemengsel werd gefiltreerd door Arbocel en gewassen met ethanol (20 ml) . 30 De moederloog werd ingedampt onder verminderde druk en het residu verdeeld tussen dichloormethaan (50 ml) en water (20 ml). De organische laag werd verwijderd en de waterfase geëxtraheerd met meer dichloormethaan (50 ml) . De waterfase werd ingedampt onder verminderde druk, hetgeen een j 59 gele, vaste stof gaf. Het materiaal werd gezuiverd door ionenwisselingschromatografie over Dowex 50 WX8-kunsthars, waarbij werd geëlueerd met ammonia (s.d. = 0,88):water (2:98 tot 14:86), hetgeen de titelverbinding als een wit-5 te, kristallijne, vaste stof (30 mg) gaf.

1H-NMR (CD3OD, 400 MHz), 6: 0, 83-0,89 (m, 6H) , 1,29-1,43 (m, 8H), 1,58-1,62 (dd, 1H), 1,81-1,86 (dd, 1H).

LRMS (ESI): m/z = 174 [M+H+] , 172 [M-H~] .

10 Werkwijze B

20 gew.% palladiumhydroxide-op-koolstof (1,0 g; 50 gew.%, bevochtigd met water) werd toegevoegd aan een suspensie van 4-ethyl-2-(2-hydroxy-l-fenylethylamino)-2-me-thylhexaanzuur (bereiding 10, 10,0 g; 34,0 mmol) in pro-15 paan-2-ol en water (4:1; 200 ml). Het vat werd driemaal doorgeblazen met stikstof en vervolgens met waterstof voordat de suspensie vervolgens gedurende 4 uur bij 80°C werd geroerd onder een atmosfeer van waterstofgas (60 psi) . De ontstane oplossing werd vervolgens gefiltreerd 20 door Arbocel® en gewassen met propaan-2-ol en water (4:1; 20 ml). Propaan-2-ol en water (4:1; 100 ml) werden toegevoegd en vervolgens werden deze afgedestilleerd onder verminderde druk, waarbij 260 ml oplosmiddel werd verzameld. Er werd nog een portie propaan-2-ol (100 ml) toegevoegd en 25 er werd weer 100 ml oplosmiddel verwijderd door destillatie onder verminderde druk. Een derde portie propaan-2-ol (100 ml) werd toegevoegd en weer 40 ml oplosmiddel werd verwijderd door destillatie onder verminderde druk. Er werd vervolgens een viskeuze, witte slurrie waargenomen 30 die men liet af koelen tot 22 °C. De ontstane slurrie werd gedurende 30 minuten geroerd bij 22 °C en de vaste stof vervolgens geïsoleerd door affiltreren. De filterkoek werd gewassen met propaan-2-ol (20 ml) en gedurende de nacht onder vacuüm gedroogd bij 45°C, hetgeen de titelverbinding 35 (onzuiver, gewicht 3,5 g, 98% zuiverheid, 20,2 mmol, 60% opbrengst) gaf.

60 XH-NMR (CD3OD, 300 MHz), δ: 0,86 (6H, k) , 1,28-1,40 (5H, m), 1,44 (3H, s), 1,57-1,63 (1H, dd,), 1,80-1,87 (1H, dd).

Voorbeeld 1.1 5 (2S)-2-Amino-4-ethy1-2-methylhexaanzuur-benzeensulfonzuur- zout

Een oplossing van benzeensulfonzuur (9,5 g) in aceto-nitril (50 ml) werd toegevoegd aan een suspensie van (2S)-2-amino-4-ethyl-2-methylhexaanzuur (10 g, 0,057 mol, voor-10 beeld 1) in acetonitril (175 ml) en het mengsel werd verhit tot het geheel in oplossing ging. De oplossing werd gefiltreerd terwijl deze warm was en men liet gedurende de nacht afkoelen, hetgeen de titelverbinding als fijne, witte naalden (16,5 g, 86%) gaf.

15 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 0,87 (m, 6H) , 1,36 (m, 4H) , 1.41 (m, 1H), 1,54 (m, 3H) , 1,75 (m, 1H) , 1,88 (m, 1H) , 7.42 (m, 3H) , 7,83 (m, 2H) ; 4 uitwisselbare H's werden niet waargenomen.

2 0 Voorbeeld 1.2 (2S)-2-Amino-4-ethyl-2-methylhexaanzuur-p-tolueensulfo-naatzout

Een oplossing van p-tolueensulfonzuur (54 mg, 0,28 mmol) in acetonitril (1 ml) werd toegevoegd aan een sus-25 pensie van (2S) -2-amino-4-ethyl-2-methylhexaanzuur (50 mg, 0,28 mmol, voorbeeld 1) in acetonitril (1 ml) en het mengsel werd verhit tot het geheel in oplossing ging. De oplossing werd gefiltreerd terwijl deze warm was en men liet gedurende de nacht afkoelen, hetgeen de titelverbinding 30 als fijne, witte naalden (69 mg, 70%) gaf.

1H-NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 0,88 (m, 6H) , 1,36 (m, 5H) , 1,54 (s, 3H) , 1,75 (m, 1H) , 1,90 (m, 1H) , 2,36 (s, 3H) , 7,22 (d, 2H) , 7,70 (d, 2H); 4 uitwisselbare H's werden niet waargenomen.

35 61

Voorbeeld 1.3 (25)-2-Amino-4-ethyl-2-methylhexaanzuur-hydrochloridezout

Een oplossing van HC1 in methanol werd bereid door voorzichtig toevoegen van acetylchloride (0,04 ml) aan me-5 thanol (1 ml). De gekoelde oplossing werd toegevoegd aan een suspensie van (25)-2-amino-4-ethyl-2-methylhexaanzuur (100 mg, 0,56 mmol, voorbeeld 1) in methanol (1 ml) en het mengsel werd verhit tot het geheel in oplossing ging. Vervolgens werd ingedampt onder verminderde druk. Het ontsta-10 ne hydrochloridezout werd herkristalliseerd uit metha-nol/acetonitril, hetgeen een witte, vaste stof (63 mg, 52%) gaf.

1H-NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 0,87 (m, 6H) , 1,36 (m, 4H) , 1,43 (m, 1H), 1,55 (s, 3H) , 1,75 (m, 1H) , 1,90 (m, 1H) ; 4 15 uitwisselbare H's werden niet waargenomen.

Voorbeeld 2 2,5,5-Trimethyl-L-norleucine

20 HO^O H3C

De titelverbinding werd bereid volgens de procedure geschetst in voorbeeld 1, uit (35, 5S)-3-(3, 3-dimethyl- butyl)-3-methyl-5-fenylmorfoline-2-on (0,394 g, 1,43 mmol, 25 bereiding 2). Het product (0,138 g) werd verkregen als een witte, kristallijne, vaste stof.

"H-NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 0,91 (s, 9H) , 1,17-1,25 (m, 1H), 1,28-1,36 (m, 1H) , 1,44 (s, 3H), 1,59-1, 67 (m, 1H) , 1,83-1,91 (m, 1H).

30 LRMS (ESI): m/z = 174 [M+H+] , 172 [M-H-] .

I * 62

Voorbeeld 3 (2S)-2-Amino-3-cyclopentyl-2-methylpropaanzuur

HO^O

5

De titelverbinding werd bereid volgens de procedure geschetst in voorbeeld 1, uit (3S, 5S)-3-(cyclopentylme^-thyl)-3-methyl-5-fenylmorfoline-2-on (0,426 g, 1,56 mmol, bereiding 3). Het product (0,157 g) werd verkregen, als 10 een witte, kristallijne, vaste stof.

1H-NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 1,08-1,22 (m, 2H) , 1,44 (s, 3H), 1,48-1,68 (m, 4H), 1,74-2,00 (m, 5H). ' LRMS (ESI): m/z = 174 [M+H+] , 172 [M-H“] .

15 Voorbeeld 4 (2S)-2-Amino-5-ethyl-2-methylheptaanzuur j j

UI M

HO^O ^Ch3 20 De titelverbinding werd bereid volgens de procedure geschetst in voorbeeld 1, uit (3S, 5S)-3-(3-ethylpentyl)-3-methyl-5-fenylmorfoline-2-on (bereiding 4). Het product werd verkregen als een witte, kristallijne, vaste stof.

XH-NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 0,85-0, 92 (m, 6H) , 1,16-1,48 25 (m, 7H), 1,56 (s, 3H), 1,72-1,99 (m, 2H).

LRMS (ESI): m/z = 188 [M+H+] , 186 [M-H-] .

j 63

Voorbeeld 5 (2S)-2-Amino-3-cyclobutyl-2-methylpropaanzuur

HO^O

5

Pearlman-katalysator (0,5 g) werd toegevoegd aan een oplossing van (3S,5S)-3-(cyclobutylmethyl)-3-methyl-5-fe-nylmorfoline-2-on (0,445 g, 1,7 mmol, bereiding 5) in ethanol (15 ml), water (2 ml) en trifluorazijnzuur (0,5 10 ml) . Het reactiemengsel werd gedurende 24 uur bij kamertemperatuur geroerd onder waterstofgas (414 kPa, 60 psi) . Het reactiemengsel werd gefiltreerd door Arbocel® en gewassen met ethanol (20 ml) . De moederloog werd ingedampt onder verminderde druk en het residu verdeeld tussen 15 dichloormethaan (50 ml) en water (50 ml) . De organische laag werd verwijderd en de waterfase geëxtraheerd met meer dichloormethaan (50 ml). De waterlaag werd ingedampt onder verminderde druk, hetgeen een gele vaste stof gaf. Het product werd gezuiverd door ionenwisselingschromatografie 20 over Dowex 50 WX8-kunsthars, waarbij werd geëlueerd met ammonia (s.d. = 0,88):water (2:98 tot 14:86), hetgeen de titelverbinding (0,034 g) als een witte, vaste stof gaf. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 1,40 (s, 3H) , 1, 69-1,84 (m, 6H), 2,04-2,17 (m, 2H), 2,41-2,54 (m, 1H).

25 LRMS (ESI): m/z = 158 [M+H+] , 156 [M-H-] .

Voorbeeld 6 (25,5R)-2-Amino-2,5-dimethylheptaanzuur h2n9h3 30 ^ 64

Een oplossing van de verbinding van bereiding 8 (1,10 g) in dioxaan (3 ml) en 6N zoutzuur (15 ml) werd gedurende 16 uur verhit onder reflux. Men liet de oplossing vervolgens afkoelen tot kamertemperatuur, het oplosmiddel werd 5 afgedampt en het residu opnieuw opgelost in 2 ml water. Een kolom van DOWEX-50X8-200 (25 g) werd gewassen met 250 ml gedeïoniseerd water. Het onzuivere product werd vervolgens opgebracht en de kolom geëlueerd met 250 ml gedeïoniseerd water en vervolgens met 250 ml 10% ammonia. De basi-10 sche fracties werden ingedampt, hetgeen de titelverbinding (0,18 g) als een witte, vaste stof gaf.

1H-NMR (CD30D, 400 MHz), δ: 0,89 (6H, m) , 1,08-1,24 (2H, m) , 1,26-1, 49 (6H, m) , 1,56-1, 65 (1H, m) , 1,87-1, 96 (1H, m) .

15 LRMS (APCI) : m/z = 174 [M+H+] .

Voorbeeld 7 (45)-2,4-Dimethyl-L-norleucine CH, T l ch3 20 HO^O CH3

De titelverbinding werd bereid volgens de procedure geschetst in voorbeeld 1, uit (3S,5S)-3-methyl-3-[(2S)-2-methylbutyl]-5-fenylmorfoline-2-on (0,586 g, 2,24 mmol, 25 bereiding 9). Het product (0,018 g) werd verkregen als een witte, kristallijne, vaste stof.

1H-NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 0, 90-0, 92 (m, 3H) , 0,94-0,95 (m, 3H) , 1,17-1,40 (m, 2H) , 1,45 (s, 3H) , 1,50-1,58 (bs, 1H), 1,69-1,81 (m, 1H) , 1,70-1, 83 (m, 1H) .

30 LRMS (ESI): m/z = 262 [M+H+] .

De volgende bereidingen tonen hoe tussenproducten zelf bij de bereiding van de hierboven beschreven voorbeelden kunnen worden gesynthetiseerd.

65

Bereiding 1 (3S,5S)-3-(2-Ethylbutyl)-3-methyl-5-fenylmorfoline-2-on r^ïi /CH3 LH h cH31 5 °^°

Boortrifluoride-etheraat (5,85 ml, 46 mmol) werd bij -78°C langzaam toegevoegd aan een oplossing van (5S)-3-methyl-5-fenyl-5,6-dihydro-2tf-l, 4-oxazine-2-on (4,35 g, 23 10 mmol, zie WO-A-01/051983) in tetrahydrofuran. De oplossing werd gedurende 50 minuten geroerd en vervolgens werd een oplossing van het Grignard-reagens, bereid uit 3-(broomme-thyl)pentaan (10,9 g, 66 mmol) en magnesiumkrullen (2,5 g, 99 mmol) in ether (250 ml), in 40 minuten toegevoegd. Het 15 reactiemengsel werd gedurende nog 75 minuten geroerd bij -78°C, vervolgens liet men opwarmen tot -20°C en werd de reactie afgebroken met verzadigde ammoniumchloride in water (100 ml). Er werd meer tetrahydrofuran (100 ml) toegevoegd en de organische laag werd van de waterlaag geschei-20 den. De organische laag werd gedroogd (MgSCU) en geconcentreerd onder verminderde druk. Het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel met gebruik van een elutiegradiënt van pentaan tot pentaan:ether (30:70), hetgeen de titelverbinding als een witte, vaste stof (3,21 25 g) opleverde.

! 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz), 6: 0,79 (k, 6H) , 1,26-1,35 (m, 5H), 1,41 (s, 3H), 1,63 (dd, 1H), 1,91 (dd, 1H), 4,17-4,26 (m, 1H), 4,28-4,35 (m, 2H), 7,25-7,36 (m, 5H).

LRMS (ESI): m/z = 276 [M+H+] .

30 66

Bereiding 2 (35.55) -3-(3,3-Dimethylbutyl)-3-methyl-5-fenylmorfoline-2-on öv*SL^v'CH> . CH3 o

Een suspensie van Rieke-magnesium (343 mg, 14,1 mmol) in tetrahydrofuran (13,7 ml) werd over een periode van 20 minuten toegevoegd aan een oplossing van l-jood-3,3-dime-10 thylbutaan in diethylether (50 ml) en het reactiemengsel werd gedurende nog 40 minuten geroerd bij kamertemperatuur. De oplossing van het Grignard-reagens en (5S)-3-me-thyl-5-fenyl-5,6-dihydro-2tf-l,4-oxazine-2-on (1 g, 5,28 mmol, zie WO-A-02/051983) werden gebruikt volgens de werk-15 wijze van bereiding 1, waarbij de titelverbinding werd gevormd. De gesynthetiseerde totale hoeveelheid verbinding was 0,394 g.

1H-NMR (CDC13, 400 MHz), δ: 0,91 (s, 9H) , 1,13-1,31 (m, 3H), 1,42 (S, 3H), 1,67-1,77 (bs, 1H), 2,02-2,10 (m, 1H), 20 4,31-4,43 (m, 3H), 7,34-7,46 (m, 5H).

LRMS (ESI): m/z = 276 [M+H+] .

Bereiding 3 (35.55) -3-(Cyclopentylmethyl)-3-methyl-5-fenylmorfoline-2- 25 on

O^O

De verbinding werd bereid volgens de procedure ge-30 schetst in bereiding 1 met gebruik van (5S)-3-methyl-5- 67 fenyl-5,6-dihydro-2H-l, 4-oxazine-2-on (1 g, 5,28 nunol, zie ; WO-A-02/051983) en (joodmethyl)cyclopentaan. De gesynthe- I tiseerde totale hoeveelheid verbinding was 0,426 g.

1H-NMR (CDC13, 400 MHz), δ: 1,12-1,22 (m, 2H), 1,43-1,65 5 (m, 8H) , 1,78-1,94 (m, 4H), 2,13-2,18 (m, 1H) , 4,23-4,42 (m, 3H), 7,31-7,45 (m, 5H).

LRMS (ESI): m/z = 274 [M+H+] .

Bereiding 4 10 (3S,55)-3-(3-Ethylpentyl)-3-methyl-5-fenylmorfoline-2-on ON CH3

VnnL

cere·

De titelverbinding werd bereid uit (5S)-3-methyl-5-15 fenyl-5,6-dihydro-2H-l, 4-oxazine-2-on (0,454 g, 2,39 nunol, zie WO-A-02/051983) en l-broom-3-ethylpentaan (zie Buil.

Soc. Chim. Fr., 1975, 201-205) volgens de procedure ge schetst in bereiding 1. De gesynthetiseerde totale hoeveelheid verbinding was 0,07 g.

20 XH-NMR (CDCI3, 400 MHz), δ: 0,91 (s, 9H) , 1,13-1,31 (m, 3H) , 1,42 (s, 3H), 1, 67-1,77 (bs, 1H), 2,02-2,10 (m, 1H) , 4,31-4,43 (m, 3H) , 7,34-7,46 (m, 5H).

LRMS (ESI): m/z = 276 [M+H+] .

25 Bereiding 5 (3S,5S)-3-(Cyclobutylmethyl)-3-methyl-5-fenylmorfoline-2-on O'X) 68

De titelverbinding werd bereid uit (5S)-3-methyl-5-fenyl-5,6-dihydro-2H-l,4-oxazine-2-on (1 g, 5,28 mmol, zie WO-A-02/051983) en (broommethyl)cyclobutaan volgens de 5 procedure geschetst in bereiding 1. De gesynthetiseerde totale hoeveelheid verbinding was 0,445 g.

1H-NMR (CDC13, 400 MHz), δ: 1,43 (s, 3H) , 1,73-1,82 (m, 2H), 1,86-1, 92 (m, 2H) , 2,02-2,12 (m, 2H), 2,14-2,19 (m, 1H) , 2,43-2,52 (m, 1H) , 4,22-4,27 (m, 1H) , 4,33-4,37 (m, 10 2H), 7,31-7,43 (m, 5H).

LRMS (ESI): m/z = 260 [M+H+] .

Bereiding 6 (5-R) -5-Methylheptaan-2-on 15

O

Ή

Dicyclohexylcarbodiimide (9,51 g, 46,1 mmol), N,N'-dimethyl-4-aminopyridine (1,13 g, 9,2 mmol) en triethyl-20 amine (6,4 ml, 46,1 mmol) werden toegevoegd aan een oplossing van Meldrum-zuur (6,64 g, 46,1 mmol) in dichloorme-thaan (150 ml). (4R)-4-Methylhexaanzuur (6 g, 46,1 mmol) werd toegevoegd en het reactiemengsel gedurende de nacht geroerd. Het reactiemengsel werd gefiltreerd en de vaste 25 stof gewassen met dichloormethaan (2 x 100 ml) . Het fil-traat en de wasvloeistoffen werden gecombineerd en ingedampt onder verminderde druk, hetgeen een oranje olie gaf.

Azijnzuur (50 ml) en water (50 ml) werden toegevoegd en het reactiemengsel werd gedurende de nacht verhit onder 30 reflux. Nadat men de oplossing had laten afkoelen tot kamertemperatuur werd deze geëxtraheerd met pentaan (100 ml). Het organische extract werd gedroogd (MgSOi) en ingedampt, hetgeen een residu gaf dat werd gezuiverd door ko-lomchromatografie over silicagel met een elutiegradiënt 69 van pentaan tot pentaan:diethylether = 19:1, hetgeen de titelverbinding (2,8 g) als een bleekgele olie gaf.

1H-NMR (CDC13, 400 MHz), δ: 0, 82-0,88 (6Η, m), 1,07-1,19 (1Η, m), 1,25-1,41 (3H, m) , 1,54-1,64 (1H, m) , 2,12 (3H, 5 s), 2,34-2,47 (2H, m).

Bereiding 7 N-[(IE, 4R)-1, 4-dimethylhexylideen]-(S)-2-methylpropaan-2-sulfinamide 10 ΡΠ, <j>-

IcH, CH3 CH3 3

Een oplossing van (5.R)-5-methylheptaan-2-on (3 g, 23,4 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) werd toegevoegd aan 15 een oplossing van (S) -2-methylpropaan-2-sulfinamide en ti-taantetraethoxide (9,8 ml, 46,8 mmol) in tetrahydrofuran. De oplossing werd gedurende 20 uur geroerd bij 50°C. Men liet het reactiemengsel afkoelen tot kamertemperatuur, het werd verdund met ethylacetaat (50 ml) en vervolgens uitge-20 goten in geconcentreerde zoutoplossing (100 ml) . De lagen werden gedurende 2 minuten krachtig geroerd en vervolgens gefiltreerd. De organische laag werd afgescheiden van de waterlaag en gedroogd (MgS04) . Het oplosmiddel werd afgedampt onder verminderde druk en het residu gezuiverd door 25 kolomchromatografie over silicagel met gebruik van een elutiegradiënt van 1:9 = ethylacetaat:pentaan en vervolgens 3:17 = ethylacetaat:pentaan. Dit gaf de titelverbin-ding als een bleekgele olie (3,6 g).

1H-NMR (CDCI3, 400 MHz), δ: 0,82-0,91 (6H, m) , 1,10-1,23 30 (10H, m), 1,29-1,43 (3H, m), 1,54-1,65 (1H, m), 2,15 (0,6H, s), 2,30 (2,4H, s), 2,32-2,72 (2H, m) .

LRMS : m/z = ESI 232 [M+H+] .

70

Bereiding 8 N- [ (1S, 4R) -1-Cyaan-l, 4-dimethylhexyl] -2-methylpropaan- (5) - 2-sulfinamide O' H3C>HN-S\<CH3 CH^3 5 ÖH3

Isopropanol (0,63 ml, 8,2 mmol) werd toegevoegd aan een mengsel van een 1 molair oplossing van diethylalumi-niumcyanide in tolueen (12,3 ml) en tetrahydrofuran (5 10 ml). Het mengsel werd gedurende 10 minuten geroerd bij kamertemperatuur en vervolgens gekoeld tot -78°C. Een oplossing van de verbinding van bereiding 7 (1,9 g, 8,2 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml) werd in 2 minuten druppelsgewijs toegevoegd. Het reactiemengsel werd vervolgens gedu-15 rende 5 minuten bij -78°C en gedurende 90 minuten bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd vervolgens gekoeld tot -20°C en uitgegoten in een krachtig geroerd mengsel van ethylacetaat (100 ml) en water (100 ml) . Het mengsel werd gefiltreerd door Arbocel® en de ethylacetaat-20 laag afgescheiden en gedroogd (MgS04) . Het oplosmiddel werd afgedampt onder verminderde druk en het residu gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel met gebruik van een elutiegradiënt van 1:4 = ethylacetaat:pentaan en vervolgens 3:7 = ethylacetaat:pentaan. Dit gaf de titel-25 verbinding als een witte, vaste stof (1,10 g).

1H-NMR (CDC13, 400 MHz), δ: 0, 86-0, 93 (6H, m) , 1,13-1,26 (10H, m), 1, 29-1,44 (3H, m) , 1, 48-1,57 (2H, m), 1,64 (3H, s), 1,81-1,98 (2H, m), 3,41 (1H, s).

LRMS (APCI) : m/z = 259 [M+H+] .

30 71 j ! j <

Bereiding 9 (3S, 5S)-3-Methyl-3-[(25)-2-methylbutyl]-5-fenylmorfoline- 2-on Π CH, k ÖH, 5 CT"0 3

De titelverbinding werd bereid uit (5S)-3-methyl-5-fenyl-5, 6-dihydro-2ii-l, 4-oxazine-2-on (1 g, 5,28 mmol, zie WO-A-02/051983) en (2S)-l-jood-2-methylbutaan volgens de 10 procedure geschetst in bereiding 1. De gesynthetiseerde totale hoeveelheid verbinding was 0,586 g.

XH-NMR (CDC13, 400 MHz), δ: 0,85-0,88 (m, 3H) , 0,94-0,96 (m, 3H) , 1,17-1,40 (m, 3H) , 1,46 (s, 3H) , 1,60 (bs, 1H) , 1, 73-1,78 (m, 1H), 1,88-1, 93 (m, 1H) , 4,22-4,42 (m, 3H), 15 7,28-7,42 (m, 5H).

LRMS (ESI): m/z = [M+H+] .

Bereiding 10 4-Ethyl-2-(2-hydroxy-l-fenylethylamino)-2-methylhexaanzuur 20 (1^1 U tl ph3 HO O^^OH CH3

Aan een oplossing van (5S)-3-methyl-5-fenyl-5,6-dihy-dro-2H-[1,4]-oxazine-2-on (5 g, 26,4 mmol, zie WO-A-25 02/051983) in watervrije 2-methyltetrahydrofuran (50 ml) werd bij -78°C boortrifluoride-tetrahydrofurancomplex (5,8 ml, 52,8 mmol) onder stikstof toegevoegd terwijl werd geroerd. De ontstane oplossing werd vervolgens gedurende 1 uur geroerd bij -78°C. Vervolgens werd (2-ethylbutyl)mag-30 nesiumbromide als een oplossing in tetrahydrofuran (170 72 ml, 0,16 Μ, 27,7 mmol) toegevoegd, waarbij de temperatuur tijdens de toevoeging beneden -60°C werd gehouden. De ontstane oplossing werd gedurende nog 2 uur geroerd bij -78°C. Toen werd azijnzuur (0,6 ml, 10,6 mmol) toegevoegd 5 en de oplossing liet men opwarmen tot 22°C. Verzadigde am-moniumchloride in water (50 ml) werd vervolgens toegevoegd, waarna water (100 ml) volgde. De fasen werden gescheiden en de organische fase werd behouden. De ontstane oplossing werd vervolgens drooggedampt onder vacuüm. Ver-10 volgens werd tolueen (75 ml) toegevoegd en de organische oplossing gewassen met water (25 ml) en vervolgens verzadigde natriumchlorideoplossing in water (25 ml) . De fasen werden gescheiden en de organiscehe fase werd behouden. Zoutzuur (100 ml, 1,5 M) werd vervolgens toegevoegd en het 15 ontstane tweefasenmengsel werd verwarmd tot 30°C en gedurende 2 uur geroerd. De fasen werden gescheiden en de waterfase werd behouden. Natriumhydroxide in water (47 gew.%/gew., 6 ml, vervolgens 2 M, 16 ml) werd vervolgens toegevoegd, hetgeen volgens pH-papier een pH van 5 gaf. De 20 ontstane slurrie werd gedurende 30 minuten geroerd bij 22°C en de vaste stof vervolgens geïsoleerd door affiltreren. De filterkoek werd gewassen met water (25 ml) en gedurende de nacht onder vacuüm gedroogd bij 60°C, hetgeen de titelverbinding (onzuiver gewicht 4,1 g, 95% zuiver-25 heid, 14,0 mmol, 53% opbrengst) gaf; sm.p. = 149°C.

1H-NMR (CD30D, 300 MHz), 5: 0,83 (3H, t) , 0,90 (3H, t) , 1,06 (3H, s), 1,31-1,54 (5H, m) , 1,73 (2H, d) , 4,40 (1H, t), 7,46-7,50 (5H, m); LRMS (ES): m/z = 293 [M]+.

30 1031705

Claims (8)

1. Gebruik van een verbinding met de formule Rl O 2 O NH it 5 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, waarin R1 C1-C6 alkyl is, waarbij de Ci-C6 alkyl eventueel gesubstitueerd is met één of meer halogeen-, -R5-, -OR5- of -SR5-groepen,

10 R2 methyl eventueel gesubstitueerd met één of meer fluorgroepen is, R3 H, (Ci-C6 alkyl), aryl, indanyl of (Ci-Cö alkyl)-oxycarbonyloxy(Ci-Cö alkyl) is, R4 H is,

15 R5 C1-C6 alkyl, Ci~C6 halogeenalkyl, C3-C8 cycloalkyl of aryl is, aryl fenyl of naftyl elk eventueel gesubstitueerd met één of meer substituenten gekozen uit halogeen, -NR6R6, C1-C6 alkyl, C3-Ce cycloalkyl, Ci-Cö alkoxy en cyaan is en

20 R6 H, Ci-Cê alkyl of C3-C8 cycloalkyl is, voor het vervaardigen van een geneesmiddel voor het behan delen van pijn bij een zoogdier, met inbegrip van een mens.

2. Verbinding met de formule (II): 25 OH 8 <"> O^f-'R7 NH, 1031705 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, waarin R7 is: 5 (a) vertakte Cö-Cio alkyl, anders dan 4-methylpent-l-yl en 1-methylpent-l-yl, (b) C2-C6 alkyl gesubstitueerd met één of meer fluorgroe- pen, anders dan 1-fluoreth-l-yl, heptafluorpropyl, 2,2-ditrifluormethyleth-l-yl, pentafluorethyl, 2- 10 fluoreth-l-yl, 2-fluorpent-l-yl en 2-fluor-3-methyl- but-l-yl, (c) C1-C6 alkyl gesubstitueerd met een C3-C8 cycloalkyl-groep, anders dan cyclohexylmethyl, (d) ethyl gesubstitueerd met een arylgroep, anders dan 15 wanneer aryl fenyl of fenyl gesubstitueerd met een -NH2-, jood- of methoxygroep (ongeacht de andere substitutie) is, (e) C3-C4 alkyl gesubstitueerd met aryl, anders dan wanneer aryl fenyl, 3, 4-dihydroxyfenyl of 3,4-dimethoxy- 20 fenyl is, (f) C5-C6 alkyl gesubstitueerd met aryl, (g) C1-C2 alkyl gesubstitueerd met C5-C6 alkoxy, (h) C3-C6~alkyl gesubstitueerd met Cx-Cö alkoxy, (i) G1-C6 alkyl gesubstitueerd met C3-C8 cycloalkyloxy, 25 (j) Ci-C6 alkyl gesubstitueerd met aryloxy, anders dan (2- methoxyfenyl)oxymethyl, (4-methoxyfenyl)oxymethyl, (4-chloorfenyl)oxymethyl, (2,6-dimethylfenyl)oxymethyl, (2-methoxy-5-chloorfenyl)oxymethyl, (2-methoxy-5-fluorfenyl)oxymethyl en (2-methoxy-4-chloorfenyl)- 30 oxymethyl, (k) methyl gesubstitueerd met hexylthio of C4-Cg-alkyl gesubstitueerd met Ci-Cö alkylthio, (l) Ci-C6 alkyl gesubstitueerd met C3-C8 cycloalkylthio, anders dan cyclohexylthiomethyl of 35 (m) Ci-C6 alkyl gesubstitueerd met arylthio, anders dan fenylthiomethyl, (4-chloorfenyl)thiomethyl, (4-fluor-fenyl)thiomethyl, 2-(fenylthio)ethyl, (4-chloorfe- nyl)thioethyl, (4-methoxyfenyl)thiomethyl en (4-me-thoxyfenyl)thioethyl is, R8 methyl eventueel gesubstitueerd met één of meer fluorgroepen is, 5 aryl fenyl of naftyl elk eventueel gesubstitueerd met één of meer substituenten gekozen uit halogeen, -NR9R9, Ci-Cö alkyl, C3-C8 cycloalkyl, Ci~C6 alkoxy en cyaan is en R9 H, Ci-C6 alkyl of C3-C8 cycloalkyl is.

3. Verbinding met de formule (II) volgens conclusie 10 2, waarin R8 methyl is.

4. Verbinding met de formule (II) volgens conclusie 2 of conclusie 3, waarin R7 is (a) vertakte C6-C7 alkyl, anders dan 4-methylpent-l-yl en 1-methylpent-l-yl; C1-C2 alkyl gesubstitueerd met een

15 C3-C8 cycloalkylgroep, anders cyclohexylmethyl; C1-C2 alkyl gesubstitueerd met aryloxy, anders dan (2-me-thoxyfenyl)oxymethyl, (4-methoxyfenyl)oxymethyl, (4-chloorfenyl)oxymethyl, (2, 6-dimethylfenyl)oxymethyl, (2-methoxy-5-chloorfenyl)oxymethyl, (2-methoxy-5- 20 fluorfenyl)oxymethyl en (2-methoxy-4-chloorfenyl)oxy methyl; 2-methylbutyl of chloorfenylmethyl of (b) 2-ethylbut-l-yl, 3,3-dimethylbut-l-yl, 3-ethylpent-l-yl, 3-methylpent-l-yl, 2-methylbut-l-yl, 4-methylpent-l-yl, cyclopentylmethyl, cyclobutylmethyl, 2-cy- 25 clopropyleth-l-yl, 2-(fenyloxy)eth-l-yl of (3-chloor- fenyl)methyl.

5. Verbinding met de formule (II) volgens één van de conclusies 2-4, waarbij de verbinding wordt gekozen uit: (2S)-2-amino-4-ethyl-2-methylhexaanzuur, 30 2,5, 5-trimethyl-L-norleucine, (2S)-2-amino-3-cyclopenty1-2-methylpropaanzuur, (2S)-2-amino-5-ethyl-2-methylheptaanzuur, (2S)-2-amino-3-cyclobutyl-2-methylpropaanzuur en (2S,5R)-2-amino-2,5-dimethylheptaanzuur, 35 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan.

6. Farmaceutisch preparaat omvattende een verbinding met de formule (II), of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, volgens één van de conclusies 2-5, en een farmaceutisch aanvaardbare excipiënt.

7. Verbinding met de formule (II), of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, volgens één 5 van de conclusies 2-5, voor gebruik als een geneesmiddel.

8. Combinatie die een verbinding met de formule (II) volgens één van de conclusies 2-5, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, en een andere farmacologisch actieve verbinding omvat. 10 - o - o - o - 1031705