NL1031705C2 - Aminozuurderivaten. - Google Patents
Aminozuurderivaten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL1031705C2 NL1031705C2 NL1031705A NL1031705A NL1031705C2 NL 1031705 C2 NL1031705 C2 NL 1031705C2 NL 1031705 A NL1031705 A NL 1031705A NL 1031705 A NL1031705 A NL 1031705A NL 1031705 C2 NL1031705 C2 NL 1031705C2
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- oxymethyl
- pain
- Prior art date
Links
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 253
- -1 4-methylpent-1-yl Chemical group 0.000 claims description 144
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 69
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 47
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 30
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 claims description 5
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 claims description 4
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 4
- WDAMHXABMOPUPC-VIFPVBQESA-N (2s)-2-amino-4-ethyl-2-methylhexanoic acid Chemical compound CCC(CC)C[C@](C)(N)C(O)=O WDAMHXABMOPUPC-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 3
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- PNYZSYOQKIXTEL-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-cyclobutyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1CCC1 PNYZSYOQKIXTEL-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 2
- ZIMXPVDWRPAZJL-JTQLQIEISA-N (2s)-2-amino-5-ethyl-2-methylheptanoic acid Chemical compound CCC(CC)CC[C@](C)(N)C(O)=O ZIMXPVDWRPAZJL-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 2
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006343 heptafluoro propyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 claims description 2
- VHWJJTKKTVOZNB-APPZFPTMSA-N (2s,5r)-2-amino-2,5-dimethylheptanoic acid Chemical compound CC[C@@H](C)CC[C@](C)(N)C(O)=O VHWJJTKKTVOZNB-APPZFPTMSA-N 0.000 claims 1
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 72
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 64
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 60
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 40
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 26
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 19
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 17
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 17
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 17
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 15
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 15
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 11
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 description 11
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 10
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 9
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- 239000010408 film Substances 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 210000000929 nociceptor Anatomy 0.000 description 8
- 108091008700 nociceptors Proteins 0.000 description 8
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 8
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 6
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 6
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 6
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 5
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 5
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 5
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 5
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 5
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 5
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 5
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 4
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 4
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 4
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 3
- 101100244562 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) oprD gene Proteins 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 125000005219 aminonitrile group Chemical group 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 108700023159 delta Opioid Receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000048124 delta Opioid Receptors Human genes 0.000 description 3
- ZOGHDTBRWUEJDP-UHFFFAOYSA-N diethylalumanylium;cyanide Chemical compound N#[C-].CC[Al+]CC ZOGHDTBRWUEJDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 125000002734 organomagnesium group Chemical group 0.000 description 3
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 3
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 3
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 3
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 3
- DYSZWOYMQJTNEO-SNVBAGLBSA-N (3s)-5-methyl-3-phenyl-2,3-dihydro-1,4-oxazin-6-one Chemical compound C1OC(=O)C(C)=N[C@H]1C1=CC=CC=C1 DYSZWOYMQJTNEO-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- NASNEFQXPOULDZ-AEFFLSMTSA-N (3s,5s)-3-(3-ethylpentyl)-3-methyl-5-phenylmorpholin-2-one Chemical compound C1OC(=O)[C@@](CCC(CC)CC)(C)N[C@H]1C1=CC=CC=C1 NASNEFQXPOULDZ-AEFFLSMTSA-N 0.000 description 2
- SIRJZHCBDBOVGR-ZBFHGGJFSA-N (3s,5s)-3-(cyclobutylmethyl)-3-methyl-5-phenylmorpholin-2-one Chemical compound C([C@@]1(C)C(OC[C@@H](N1)C=1C=CC=CC=1)=O)C1CCC1 SIRJZHCBDBOVGR-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- ZCGVWGQGUYQPIJ-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-2,3-dihydro-1,4-oxazin-6-one Chemical compound O=C1OCCN=C1c1ccccc1 ZCGVWGQGUYQPIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023697 ABri amyloidosis Diseases 0.000 description 2
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 2
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 2
- 206010016059 Facial pain Diseases 0.000 description 2
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 2
- 201000000162 ITM2B-related cerebral amyloid angiopathy 1 Diseases 0.000 description 2
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 2
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000011779 Nitric Oxide Synthase Type II Human genes 0.000 description 2
- 108010076864 Nitric Oxide Synthase Type II Proteins 0.000 description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 2
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIROVYVQCGLCII-UHFFFAOYSA-N amobarbital Chemical compound CC(C)CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O VIROVYVQCGLCII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 208000003295 carpal tunnel syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MICDWDOJSA-N deuteriomethanol Chemical compound [2H]CO OKKJLVBELUTLKV-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- JAQUASYNZVUNQP-PVAVHDDUSA-N dextrorphan Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]23CCN(C)[C@@H]1[C@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-PVAVHDDUSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 2
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 2
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- GKTNLYAAZKKMTQ-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)phosphinimyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)P(=N)(N(C)C)N(C)C GKTNLYAAZKKMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- CHNLPLHJUPMEOI-UHFFFAOYSA-N oxolane;trifluoroborane Chemical compound FB(F)F.C1CCOC1 CHNLPLHJUPMEOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 2
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 2
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical group [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 2
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 2
- JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N titanium ethoxide Chemical compound [Ti+4].CC[O-].CC[O-].CC[O-].CC[O-] JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 2
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 2
- 210000001170 unmyelinated nerve fiber Anatomy 0.000 description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 2
- 235000012773 waffles Nutrition 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- CBQGYUDMJHNJBX-OALUTQOASA-N (2S)-2-[(S)-(2-ethoxyphenoxy)-phenylmethyl]morpholine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1O[C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@H]1OCCNC1 CBQGYUDMJHNJBX-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N (2r)-1-(2,6-dimethylphenoxy)propan-2-amine Chemical compound C[C@@H](N)COC1=C(C)C=CC=C1C VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- CCIWVEMVBWEMCY-RCFOMQFPSA-N (2s)-1-[(3as,4s,7as)-4-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-7,7-diphenyl-1,3,3a,5,6,7a-hexahydroisoindol-2-yl]-2-(2-methoxyphenyl)propan-1-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1[C@H](C)C(=O)N1C[C@H](C(CC[C@@]2(O)C=3C(=CC=CC=3)OC)(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2C1 CCIWVEMVBWEMCY-RCFOMQFPSA-N 0.000 description 1
- RHBHXHXNWHTGSO-YFKPBYRVSA-N (2s)-1-iodo-2-methylbutane Chemical compound CC[C@H](C)CI RHBHXHXNWHTGSO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ASDHRKWLZHKRQV-VIFPVBQESA-N (2s)-2-amino-3-cyclopentyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1CCCC1 ASDHRKWLZHKRQV-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- WIJVVDNACYLEOM-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-4-cyclopropyl-2-methylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CCC1CC1 WIJVVDNACYLEOM-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- BOUOMNKZMBTIJA-FVGYRXGTSA-N (2s)-2-amino-4-ethyl-2-methylhexanoic acid;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CCC(CC)C[C@](C)(N)C(O)=O BOUOMNKZMBTIJA-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- SPEZBTAGRNYHKS-FVGYRXGTSA-N (2s)-2-amino-4-ethyl-2-methylhexanoic acid;benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCC(CC)C[C@](C)(N)C(O)=O SPEZBTAGRNYHKS-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- VUBPRBKSLOORRN-WBVHZDCISA-N (3s,5s)-3-(2-ethylbutyl)-3-methyl-5-phenylmorpholin-2-one Chemical compound C1OC(=O)[C@@](CC(CC)CC)(C)N[C@H]1C1=CC=CC=C1 VUBPRBKSLOORRN-WBVHZDCISA-N 0.000 description 1
- AOOBCJATGUFRDV-BJJXKVORSA-N (3s,5s)-3-methyl-3-[(2s)-2-methylbutyl]-5-phenylmorpholin-2-one Chemical compound C1OC(=O)[C@@](C[C@@H](C)CC)(C)N[C@H]1C1=CC=CC=C1 AOOBCJATGUFRDV-BJJXKVORSA-N 0.000 description 1
- DIVCBWJKVSFZKJ-ZCFIWIBFSA-N (4r)-4-methylhexanoic acid Chemical compound CC[C@@H](C)CCC(O)=O DIVCBWJKVSFZKJ-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;hydrate Chemical compound O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N 0.000 description 1
- DAXJNUBSBFUTRP-RTQNCGMRSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-6-(hydroxymethyl)-10,13-dimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(CO)C2=C1 DAXJNUBSBFUTRP-RTQNCGMRSA-N 0.000 description 1
- LDXQLWNPGRANTO-GOSISDBHSA-N (9r)-7-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-9-methyl-5-(4-methylphenyl)-8,9,10,11-tetrahydro-[1,4]diazocino[2,1-g][1,7]naphthyridine-6,13-dione Chemical compound C([C@H](CN(CC=1C=C(C=C(C=1)C(F)(F)F)C(F)(F)F)C1=O)C)CN(C(C2=NC=CC=C22)=O)C1=C2C1=CC=C(C)C=C1 LDXQLWNPGRANTO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- PPTXVXKCQZKFBN-UHFFFAOYSA-N (S)-(-)-1,1'-Bi-2-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(C3=C4C=CC=CC4=CC=C3O)=C(O)C=CC2=C1 PPTXVXKCQZKFBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUHZNKJIJDAJFD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-ethoxyethyl)-5-[ethyl(methyl)amino]-7-[(4-methylpyridin-2-yl)amino]-n-methylsulfonylpyrazolo[4,3-d]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C=12N(CCOCC)N=C(C(=O)NS(C)(=O)=O)C2=NC(N(C)CC)=NC=1NC1=CC(C)=CC=N1 ZUHZNKJIJDAJFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNRMWPQRKZTIGI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-ethylpentane Chemical compound CCC(CC)CCBr XNRMWPQRKZTIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSWMUPMIFOJNFO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-2H-phenazin-1-one Chemical compound ClC=1C(C(C2=NC3=CC=CC=C3N=C2C=1)=O)Cl QSWMUPMIFOJNFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNXFOGHNGIVQEH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl carbamate Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)COC(N)=O GNXFOGHNGIVQEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CESUXLKAADQNTB-ZETCQYMHSA-N 2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@@](N)=O CESUXLKAADQNTB-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKGUMGWNFARLSL-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)pentane Chemical compound CCC(CC)CBr KKGUMGWNFARLSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVWYZCBICUMJMD-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-2-[(2-hydroxy-1-phenylethyl)amino]-2-methylhexanoic acid Chemical compound CCC(CC)CC(C)(C(O)=O)NC(CO)C1=CC=CC=C1 JVWYZCBICUMJMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIUYHTQZEPDUCZ-UHFFFAOYSA-N 7h-pyrrolo[2,3-h]quinoline Chemical compound C1=CN=C2C(C=CN3)=C3C=CC2=C1 ZIUYHTQZEPDUCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010001541 Akinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000036487 Arthropathies Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000412 Avitaminosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 1
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 1
- QORQZMBCPRBCAB-UHFFFAOYSA-M Butabarbital sodium Chemical compound [Na+].CCC(C)C1(CC)C(=O)NC([O-])=NC1=O QORQZMBCPRBCAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930008564 C01BA04 - Sparteine Natural products 0.000 description 1
- 229940124638 COX inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 208000023373 Crohn ileitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N D-lactic acid Chemical compound C[C@@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 206010014020 Ear pain Diseases 0.000 description 1
- 208000027534 Emotional disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 description 1
- JMBQKKAJIKAWKF-UHFFFAOYSA-N Glutethimide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O JMBQKKAJIKAWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010019909 Hernia Diseases 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 description 1
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 description 1
- 206010021135 Hypovitaminosis Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OZYUPQUCAUTOBP-QXAKKESOSA-N Levallorphan Chemical compound C([C@H]12)CCC[C@@]11CCN(CC=C)[C@@H]2CC2=CC=C(O)C=C21 OZYUPQUCAUTOBP-QXAKKESOSA-N 0.000 description 1
- JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N Levorphanol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 206010024453 Ligament sprain Diseases 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEYCTXHKTXCGPB-UHFFFAOYSA-N Methaqualone Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2N=C1C JEYCTXHKTXCGPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWJKNZONDWOGMI-UHFFFAOYSA-N Metharbital Chemical compound CCC1(CC)C(=O)NC(=O)N(C)C1=O FWJKNZONDWOGMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZXKDOXHBHYTKP-UHFFFAOYSA-N Metohexital Chemical compound CCC#CC(C)C1(CC=C)C(=O)NC(=O)N(C)C1=O NZXKDOXHBHYTKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000060 Migraine with aura Diseases 0.000 description 1
- 208000020128 Mitral stenosis Diseases 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229940099433 NMDA receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N Nalorphine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)CC=C)[C@@H]2C=C[C@@H]3O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028923 Neonatal asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 208000037212 Neonatal hypoxic and ischemic brain injury Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 208000001738 Nervous System Trauma Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000009722 Overactive Urinary Bladder Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000000450 Pelvic Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 description 1
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 206010065016 Post-traumatic pain Diseases 0.000 description 1
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPCVHQBVMYCJOM-UHFFFAOYSA-N Propiverine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCCC)C(=O)OC1CCN(C)CC1 QPCVHQBVMYCJOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001177 Pyomyositis Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 206010038419 Renal colic Diseases 0.000 description 1
- 241000277284 Salvelinus fontinalis Species 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000000552 Scott syndrome Diseases 0.000 description 1
- ZRIHAIZYIMGOAB-UHFFFAOYSA-N Secbutobarbitone Natural products CCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O ZRIHAIZYIMGOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- LPMRCCNDNGONCD-RITPCOANSA-N Selfotel Chemical compound OC(=O)[C@@H]1C[C@H](CP(O)(O)=O)CCN1 LPMRCCNDNGONCD-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000297179 Syringa vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000004338 Syringa vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 1
- DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N Tamsulosine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N Temazepam Chemical compound N=1C(O)C(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043269 Tension headache Diseases 0.000 description 1
- 208000008548 Tension-Type Headache Diseases 0.000 description 1
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N Vardenafil Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010047095 Vascular pain Diseases 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- SLRCCWJSBJZJBV-UHFFFAOYSA-N alpha-isosparteine Natural products C1N2CCCCC2C2CN3CCCCC3C1C2 SLRCCWJSBJZJBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960001301 amobarbital Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- UORJNBVJVRLXMQ-UHFFFAOYSA-N aprobarbital Chemical compound C=CCC1(C(C)C)C(=O)NC(=O)NC1=O UORJNBVJVRLXMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003153 aprobarbital Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 1
- 239000012724 barbiturate sedative Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 208000030963 borderline personality disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- FLHFTXCMKFVKRP-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclobutane Chemical compound BrCC1CCC1 FLHFTXCMKFVKRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- 229940015694 butabarbital Drugs 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 1
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 1
- DRCMAZOSEIMCHM-UHFFFAOYSA-N capsazepine Chemical compound C1C=2C=C(O)C(O)=CC=2CCCN1C(=S)NCCC1=CC=C(Cl)C=C1 DRCMAZOSEIMCHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229940077731 carbohydrate nutrients Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960004587 carisoprodol Drugs 0.000 description 1
- OFZCIYFFPZCNJE-UHFFFAOYSA-N carisoprodol Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(=O)NC(C)C OFZCIYFFPZCNJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000011280 coal tar Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Natural products C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 150000005676 cyclic carbonates Chemical group 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- JURKNVYFZMSNLP-UHFFFAOYSA-N cyclobenzaprine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 JURKNVYFZMSNLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003572 cyclobenzaprine Drugs 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007605 dapitant Drugs 0.000 description 1
- HXGBXQDTNZMWGS-RUZDIDTESA-N darifenacin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([C@H]1CN(CCC=2C=C3CCOC3=CC=2)CC1)(C(=O)N)C1=CC=CC=C1 HXGBXQDTNZMWGS-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- 229960002677 darifenacin Drugs 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 1
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N dihydrocodeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 229960000920 dihydrocodeine Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 229950010286 diolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 229940110377 dl- arginine Drugs 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N doxazosin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001389 doxazosin Drugs 0.000 description 1
- RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N droperidol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CC=C(N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000394 droperidol Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 208000007176 earache Diseases 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- OTLDLQZJRFYOJR-LJQANCHMSA-N eletriptan Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC1=CN=C2[C]1C=C(CCS(=O)(=O)C=1C=CC=CC=1)C=C2 OTLDLQZJRFYOJR-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 229960002472 eletriptan Drugs 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 239000011982 enantioselective catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 201000006517 essential tremor Diseases 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJJVZJSGXHJIPP-UHFFFAOYSA-N ethylpentyl Chemical group [CH2+]CCC[CH]C[CH2-] LJJVZJSGXHJIPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 1
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229960001395 fenbufen Drugs 0.000 description 1
- ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N fenbufen Chemical compound C1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- SAADBVWGJQAEFS-UHFFFAOYSA-N flurazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(CCN(CC)CC)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F SAADBVWGJQAEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003528 flurazepam Drugs 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical class NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229960002972 glutethimide Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000004116 glycogenolysis Effects 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 1
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000003483 hypokinetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 208000009326 ileitis Diseases 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUMSKQUKLVSSII-UHFFFAOYSA-N iodomethylcyclopentane Chemical compound ICC1CCCC1 DUMSKQUKLVSSII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010902 jet-milling Methods 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 229950005286 lanepitant Drugs 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229960000263 levallorphan Drugs 0.000 description 1
- 229960003406 levorphanol Drugs 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 210000004446 longitudinal ligament Anatomy 0.000 description 1
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229940009697 lyrica Drugs 0.000 description 1
- XITSKLDQPUOCGD-UHFFFAOYSA-M magnesium;3-methanidylpentane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CCC([CH2-])CC XITSKLDQPUOCGD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002160 maltose Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 description 1
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 229960004815 meprobamate Drugs 0.000 description 1
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002803 methaqualone Drugs 0.000 description 1
- 229960002330 methocarbamol Drugs 0.000 description 1
- 229960002683 methohexital Drugs 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N methyl trifluoromethansulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C(F)(F)F OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229960003404 mexiletine Drugs 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000006887 mitral valve stenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- CVXJAPZTZWLRBP-MUUNZHRXSA-N n-[(2r)-1-[acetyl-[(2-methoxyphenyl)methyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propan-2-yl]-2-(4-piperidin-1-ylpiperidin-1-yl)acetamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1CN(C(C)=O)C[C@H](NC(=O)CN1CCC(CC1)N1CCCCC1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 CVXJAPZTZWLRBP-MUUNZHRXSA-N 0.000 description 1
- ZIWFCOIGUNPHPM-UHFFFAOYSA-N n-[[2-methoxy-5-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]-2-phenylpiperidin-3-amine Chemical compound COC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1CNC1C(C=2C=CC=CC=2)NCCC1 ZIWFCOIGUNPHPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 1
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 description 1
- 229960000805 nalbuphine Drugs 0.000 description 1
- 229960000938 nalorphine Drugs 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 1
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 1
- 125000005487 naphthalate group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000028412 nervous system injury Diseases 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002742 neurokinin 1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002746 neurokinin 2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002740 neurokinin 3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229940072228 neurontin Drugs 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002353 niosome Substances 0.000 description 1
- DLWSRGHNJVLJAH-UHFFFAOYSA-N nitroflurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(=O)OCCCCO[N+]([O-])=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 DLWSRGHNJVLJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940126569 noradrenaline reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004864 olamine Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 1
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 208000020629 overactive bladder Diseases 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N oxazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004535 oxazepam Drugs 0.000 description 1
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 208000021090 palsy Diseases 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 208000008494 pericarditis Diseases 0.000 description 1
- 208000033300 perinatal asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 206010036596 premature ejaculation Diseases 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 210000002248 primary sensory neuron Anatomy 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229960003510 propiverine Drugs 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000009979 protective mechanism Effects 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 1
- 230000008433 psychological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 208000022587 qualitative or quantitative defects of dystrophin Diseases 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- DSDNAKHZNJAGHN-UHFFFAOYSA-N resinferatoxin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(CC(=O)OCC=2CC3(O)C(=O)C(C)=CC3C34C(C)CC5(OC(O4)(CC=4C=CC=CC=4)OC5C3C=2)C(C)=C)=C1 DSDNAKHZNJAGHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSDNAKHZNJAGHN-MXTYGGKSSA-N resiniferatoxin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(CC(=O)OCC=2C[C@]3(O)C(=O)C(C)=C[C@H]3[C@@]34[C@H](C)C[C@@]5(O[C@@](O4)(CC=4C=CC=CC=4)O[C@@H]5[C@@H]3C=2)C(C)=C)=C1 DSDNAKHZNJAGHN-MXTYGGKSSA-N 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000425 rizatriptan Drugs 0.000 description 1
- TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N rizatriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1CN1C=NC=N1 TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 210000003131 sacroiliac joint Anatomy 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CRWJEUDFKNYSBX-UHFFFAOYSA-N sodium;hypobromite Chemical compound [Na+].Br[O-] CRWJEUDFKNYSBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- SLRCCWJSBJZJBV-AJNGGQMLSA-N sparteine Chemical compound C1N2CCCC[C@H]2[C@@H]2CN3CCCC[C@H]3[C@H]1C2 SLRCCWJSBJZJBV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- 229960001945 sparteine Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 208000005809 status epilepticus Diseases 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012536 storage buffer Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 1
- BJVVMKUXKQHWJK-UHFFFAOYSA-N talbutal Chemical compound CCC(C)C1(CC=C)C(=O)NC(=O)NC1=O BJVVMKUXKQHWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004000 talbutal Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002613 tamsulosin Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960003188 temazepam Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001103 thalamus Anatomy 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 230000009974 thixotropic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004045 tolterodine Drugs 0.000 description 1
- OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N tolterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 description 1
- JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N triazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003386 triazolam Drugs 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 208000009852 uremia Diseases 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N valepotriate Natural products CC(C)CC(=O)OC1C=C(C(=COC2OC(=O)CC(C)C)COC(C)=O)C2C11CO1 BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 1
- 239000000105 vanilloid receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229960002381 vardenafil Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 208000030401 vitamin deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001360 zolmitriptan Drugs 0.000 description 1
- UTAZCRNOSWWEFR-ZDUSSCGKSA-N zolmitriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1C[C@H]1COC(=O)N1 UTAZCRNOSWWEFR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4172—Imidazole-alkanecarboxylic acids, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
- C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/28—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
NLP 178.208
AMINOZUURPERIVATEN
Deze uitvinding heeft betrekking op a-aminozuurderi-vaten. Meer in het bijzonder heeft betrekking op de onderhavige uitvinding a,a-digesubstitueerde a-aminozuurderiva-ten en werkwijzen voor de bereiding van tussenproducten 5 gebruikt bij de bereiding van preparaten die deze bevatten, en de toepassingen van dergelijke derivaten.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn alfa-2-delta (α2δ)receptorliganden (ook bekend als alfa-2-deltaliganden) en als zodanig bruikbaar bij de behandeling 10 van een aantal verschillende ziekten. Een alfa-2-delta-receptorligand is een molecuul dat zich bindt aan elk subtype van de alfa-2-delta-subeenheid van het menselijke calciumkanaal. De alfa-2-delta-subeenheid van het calcium-kanaal omvat een aantal subtypen die in de literatuur zijn 15 beschreven (bijv. type 1, J. Biol. Chem., 1996, 271(10), 5768-76; typen 2 en 3, J. Membr. Biol., 2001, 184(1), 35-43 en Mol. Pharmacol., 2001, 59(5), 1243-1248, 2001, en type 4, Mol. Pharmacol., 2002, 62(3), 485-496). Alfa-2- deltareceptorliganden worden soms ook GABA-analoga ge-20 noemd.
Van de bekende alfa-2-deltaliganden worden er als geneesmiddelen op de markt gebracht, zoals gabapentine (verkocht onder het handelsmerk Neurontin) en pregabaline (verkocht onder het handelsmerk Lyrica). Gabapentine is 25 een anticonvulsief middel dat op de markt wordt gebracht voor de behandeling van epilepsie. Pregabaline wordt op de 1031705* r » 2 markt gebracht voor de behandeling van neuropathische pijn.
Er bestaat altijd een behoefte om nieuwe geneesmiddelen die mogelijk betere eigenschappen hebben (bijv. grote-5 re potentie, grotere selectiviteit, betere absorptie uit het maagdarmkanaal, grotere metabolische stabiliteit en gunstiger farmacokinetische eigenschappen) te verschaffen.
Andere potentiële voordelen omvatten een sterkere of minder sterke penetratie van de barrière tussen bloed en her-10 senen, en afhankelijk van de ziekte waarvoor deze bestemd is, een geringere toxiciteit en een minder vaak optreden van bijwerkingen.
De onderhavige uitvinding voorziet derhalve, als uitvoeringsvorm A, in het gebruik van een verbinding met de 15 formule (I) :
Rl O 2 (I)
NH
l4 R4 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, 20 waarin R1 Ci-C6 alkyl is, waarbij de Ci-Cö alkyl eventueel gesubstitueerd is met één of meer halogeen-, -R5-, -OR5- of -SR5-groepen, R2 methyl eventueel gesubstitueerd met één of meer 25 fluorgroepen is, R3 H, (C1-C6 alkyl), aryl, indanyl of (C1-C6 alkyl)-oxycarbonyloxy(Ci-C6 alkyl) is, R4 H, (Ci-C6 alkyl) C (O)-, arylC (O) - of een in de natuur voorkomende α-aminozuurrest verbonden via de car-30 boxylgroep om een amide te vormen is, R5 Ci-C6 alkyl, Οχ-Οβ halogeenalkyl, C3-Ce cycloalkyl of aryl is, f > 3 aryl fenyl of naftyl elk eventueel gesubstitueerd met één of meer substituenten gekozen uit halogeen, -NR6R6, C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, Οχ-Οβ alkoxy en cyaan is en R6 H, Ci-Cö alkyl of C3-C$ cycloalkyl is, 5 voor de vervaardiging van een geneesmiddel voor de behandeling van pijn.
De onderhavige uitvinding voorziet bovendien, als uitvoeringsvorm B, in een verbinding met de formule (II): OH 8 (II) 0^f",R7 NH, 10 2 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, waarin R7 is: 15 (a) vertakte Cö-Cio alkyl, anders dan 4-methylpent-l-yl en 1-methylpent-l-yl, (b) C2-C6 alkyl gesubstitueerd met één of meer fluorgroe- pen, anders dan fluoreth-l-yl, heptafluorpropyl, 2,2-ditrifluormethyleth-l-yl, pentafluorethyl, 2-fluor- 20 eth-l-yl, 2-fluorpent-l-yl en 2-fluor-3-methylbut-l- yi, (c) Ci-Cö alkyl gesubstitueerd met een C3-Ce cycloalkyl-groep, anders dan cyclohexylmethyl, (d) ethyl gesubstitueerd met een arylgroep, anders dan i 25 wanneer aryl fenyl of fenyl gesubstitueerd met een ^ -NH2-, jood- of methoxygroep (ongeacht de andere sub stitutie) is, (e) C3-C4 alkyl gesubstitueerd met aryl, anders dan wanneer aryl fenyl, 3,4-dihydroxyfenyl of 3,4-dimethoxy- 30 fenyl is, (f) Cs-C6 alkyl gesubstitueerd met aryl, (g) C1-C2 alkyl gesubstitueerd met Cs-C6 alkoxy, (h) C3-C6-alkyl gesubstitueerd met Ci-C6 alkoxy, (i) Ci-C6 alkyl gesubstitueerd met C3~C8 cycloalkyloxy, 4 (j) Ci~C6 alkyl gesubstitueerd met aryloxy, anders dan (2- methoxyfenyl)oxymethyl, (4-methoxyfenyl)oxymethyl, (4-chloorfenyl)oxymethyl, (2,6-dimethylfenyl)oxyme thyl, (2-methoxy-5-chloorfenyl)oxymethyl, (2-methoxy- 5 5-fluorfenyl)oxymethyl en (2-methoxy-4-chloorfenyl)- oxymethyl, (k) methyl gesubstitueerd met hexylthio of C4-C6~alkyl gesubstitueerd met Ci~C6 alkylthio, (l) Ci-C6 alkyl gesubstitueerd met C3-C8 cycloalkylthio, 10 anders dan cyclohexylthiomethyl of (m) Ci~C6 alkyl gesubstitueerd met arylthio, anders dan fenylthiomethyl, (4-chloorfenyl)thiomethyl, (4-fluor-fenyl)thiomethyl, 2-(fenylthio)ethyl, (4-chloorfenyl) thioethyl, (4-methoxyfenyl)thiomethyl en (4- 15 methoxyfenyl)thioethyl, R8 methyl eventueel gesubstitueerd met één of meer fluorgroepen is, aryl fenyl of naftyl elk eventueel gesubstitueerd met 20 één of meer substituenten gekozen uit halogeen, -NR9R9, C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, Ci-Cö alkoxy en cyaan is en R9 H, C1-C6 alkyl of C3-C8 cycloalkyl is.
In de bovenstaande definities betekent halogeen fluor, chloor of broom en is bij voorkeur fluor of 25 chloor. Alkyl- en alkoxygroepen die het vereiste aantal koolstofatomen bevatten, kunnen, tenzij anderszins wordt aangegeven, een onvertakte of vertakte keten hebben. Voorbeelden van alkyl omvatten methyl, ethyl, n-propyl, i-pro-pyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl en t-butyl. Voorbeelden 30 van alkoxy omvatten methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, sec-butoxy en t-butoxy. Voorbeelden van cycloalkyl omvatten cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopen-tyl, cyclohexyl en cycloheptyl.
In uitvoeringsvorm Aa voorziet de onderhavige uitvin-35 ding in het gebruik van een verbinding met de formule (I), of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, waarin R3 en R4 beide H zijn en R1 en R2 de hierboven in i 5 uitvoeringsvorm A gegeven betekenis hebben, voor de ver- i vaardiging van een geneesmiddel voor de behandeling van | Pijn.
In uitvoeringsvorm Ab voorziet de onderhavige uitvin-5 ding in het gebruik van een verbinding met formule (I), of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, waarin R3 en R4 de hierboven in uitvoeringsvorm A of uitvoeringsvorm Aa gegeven betekenis hebben, R1 de in uitvoeringsvorm A gegeven betekenis heeft en R2 methyl is, voor 10 de vervaardiging van een geneesmiddel voor de behandeling van pijn.
In uitvoeringsvorm Ac voorziet de onderhavige uitvinding in het gebruik van een verbinding met de formule (I), of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, 15 waarin R3 en R4 de hierboven in uitvoeringsvorm A of uitvoeringsvorm Aa gegeven betekenis hebben, R2 de hierboven in uitvoeringsvorm A of uitvoeringsvorm Ab gegeven betekenis heeft en R1 is: 20 (a) Ci-C2 alkyl, waarbij de Ci-C2 alkyl eventueel gesubstitueerd is met één of meer halogeen-, -R5-, -OR5- of -SR5-groepen, R5 de in uitvoeringsvorm A gegeven betekenis heeft of 25 (b) ongesubstitueerde C5-C7 alkyl of C1-C2 alkyl gesubsti tueerd met een groep gekozen uit C3-Ce-cycloalkyl, aryl of aryloxy, waarbij de aryl de in uitvoeringsvorm A gegeven betekenis heeft, (c) vertakte, ongesubstitueerde C5-C7 alkyl of C1-C2 alkyl 30 gesubstitueerd met een groep gekozen uit C3-C8 cyclo- alkyl, aryl of aryloxy, waarbij de aryl de in uitvoeringsvorm A gegeven betekenis heeft, (d) ethylbutyl, dimethylbutyl, ethylpentyl, methylpentyl, methylbutyl, cyclopentylmethyl, cyclobutylmethyl, cy- 35 clopropylethyl, fenyloxyethyl of chloorfenylmethyl of (e) 2-ethylbut-l-yl, 3,3-dimethylbut-l-yl, 3-ethylpent-l-yl, 3-methylpent-l-yl, 2-methylbut-l-yl, 3-methylbut- 6 1-yl, 4-methylpent-l-yl, cyclopentylmethyl, cyclobu-tylmethyl, 2-cyclopropyleth-l-yl, 2-(fenyl-oxy)eth-1-yl of (3-chloorfenyl)methyl, voor de vervaardiging van een geneesmiddel voor de behan-5 deling van pijn.
In uitvoeringsvorm Ba voorziet de onderhavige uitvinding in een verbinding met de formule (II), of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, waarin R7 10 de hierboven in uitvoeringsvorm B gegeven betekenis heeft en R8 methyl is.
In uitvoeringsvorm Bb voorziet de onderhavige uitvinding in een verbinding met de formule (II), of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, waarin R8 15 de hierboven in uitvoeringsvorm B of uitvoeringsvorm Ba gegeven betekenis heeft en R7 is: (a) vertakte C6~C7 alkyl, anders dan 4-methylpent-l-yl en 1-methylpent-l-yl; Ci~C2 alkyl gesubstitueerd met een C3-C8 cycloalkylgroep, anders dan cyclohexylmethyl; 20 Ci—C2 alkyl gesubstitueerd met aryloxy, anders dan (2- methoxyfenyl)oxymethyl, (4-methoxyfenyl)oxymethyl, (4-chloorfenyl)oxymethyl, (2, 6-dimethylfenyl)oxyme thyl, (2-methoxy-5-chloorfenyl)oxymethyl, (2-methoxy-5-fluorfenyl)oxymethyl en (2-methoxy-4-chloorfenyl)-25 oxymethyl, 2-methylbutyl of chloorfenylmethyl of (b) 2-ethylbut-l-yl, 3,3-dimethylbut-l-yl, 3-ethylpent-l-yl, 3-methylpent-l-yl, 2-methylbut-l-yl, 4-methyl-pent-l-yl, cyclopentylmethyl, cyclobutylmethyl, 2-cy-clopropyleth-l-yl, 2-(fenyloxy)eth-l-yl of (3-chloor- 30 fenyl)methyl.
Specifieke voorkeursverbindingen volgens de onderhavige uitvinding zijn die vermeld in het onderstaande ge deelte met voorbeelden en de farmaceutisch aanvaardbare zouten en solvaten daarvan.
35 Andere voorbeelden van verbindingen voor gebruik in de onderhavige uitvinding zijn: 3-chloor-alfa-methyl-L-fenylalanine,
, I
7 4-fenoxy-L-isovaline, 2, 5-dimethyl-L-norleucine en (2S)-2-amino-4-cyclopropyl-2-methylbutaanzuur, en de farmaceutisch aanvaardbare zouten en solvaten daar- 5 van.
Er dient te worden opgemerkt dat de verbindingen met de formule (II) alle ook verbindingen met de formule (I) zijn, waarbij de verbindingen met de formule (I) van zichzelf nieuw zijn. Bijgevolg dienen alle verwijzingen naar 10 de verbindingen met de onderstaande formule (I) ook te worden opgevat als te verwijzen naar verbindingen met de formule (II).
Farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen met de formule (I) omvatten de zuuradditie- en basezouten 15 daarvan.
Geschikte zuuradditiezouten worden gevormd uit zuren die niet-toxische zouten vormen. Voorbeelden omvatten de acetaat-, aspartaat-, benzoaat-, besylaat-, bicarbo-naat/carbonaat-, bisulfaat/sulfaat-, boraat-, camsylaat-, 20 citraat-, edisylaat-, esylaat-, formiaat-, fumaraat-, glu- ceptaat-, gluconaat-, glucuronaat-, hexafluorfosfaat-, hi-benzaat-, hydrochloride/chloride-, hydrobromide/bromide-, hydrojodide/jodide-, isethionaat-, lactaat-, malaat-, ma-leaat-, malonaat-, mesylaat-, methylsulfaat-, naftylaat-, 25 2-napsylaat-, nicotinaat-, nitraat-, orotaat-, oxalaat-, palmitaat-, pamoaat-, fosfaat/waterstoffosfaat/diwater-stoffosfaat-, sacharaat-, stearaat-, succinaat-, tar-traat-, tosylaat- en trifluoracetaatzouten.
Geschikte basezouten worden gevormd uit basen die 30 niet-toxische zouten vormen. Voorbeelden omvatten de alu minium-, arginine-, benzathine-, calcium-, choline-, diethylamine-, diolamine-, glycine-, lysine-, magnesium-, meglumine-, olamine-, kalium-, natrium-, tromethamine- en zinkzouten.
35 Hemizouten van zuren en basen kunnen ook worden ge vormd, bijvoorbeeld hemisulfaat- en hemicalciumzouten.
I * I
8
Zie voor een overzicht van geschikte zouten: Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use door Stahl en Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Duitsland, 2002).
5 Farmaceutisch aanvaardbare zouten van een verbinding met de formule (I) kunnen worden door bereid door één of meer van deze drie werkwijzen: (i) door het laten reageren van de verbinding met de formule (I) met het gewenste zuur of de gewenste 10 base, (ii) door het verwijderen van een zuur- of baselabiele beschermende groep uit een geschikte voorloper van de verbinding met de formule (I) of door ringopening van een geschikte cyclische voorloper, bij- 15 voorbeeld een lacton of lactam, met gebruik van het gewenste zuur of de gewenste base of (iii) door het omzetten van een zout van de verbinding met de formule (I) in een ander door reactie met een geschikt zuur of een geschikte base of door 20 middel van een kolom met een geschikte ionenwisse laar .
Alle drie de reacties worden meetal in oplossing uitgevoerd. Het ontstane zout kan neerslaan en worden verza-25 meld door affiltreren of worden verkregen door afdamping van het oplosmiddel. De mate van ionisatie in het ontstane zout kan variëren van volledig geïoniseerd tot nagenoeg niet geïoniseerd.
Een verbinding met formule (I) waarin R3 en R4 H zijn, 30 heeft een basische aminogroep en een zure carboxygroep en zal, bij fysiologische pH, als een zwitterion bestaan.
Een verbinding met de formule (I) kan in zowel onge-solvateerde als gesolvateerde vormen bestaan. De term "solvaat" wordt hierin gebruikt voor het omschrijven van 35 een moleculair complex omvattende de verbinding met de formule I en een stoichiometrische hoeveelheid van één of meer farmaceutisch aanvaardbare oplosmiddelmoleculen, bij- 9 voorbeeld ethanol. De term "hydraat" wordt gebruikt wanneer het oplosmiddel water is.
Vervat in de beschermingsomvang van de onderhavige uitvinding zijn complexen zoals clathraten, geneesmiddel-5 gastheerinclusiecomplexen waarin, in tegenstelling tot de voornoemde solvaten, het geneesmiddel en de gastheer aanwezig zijn in stoichiometrische of niet-stoichiometrische hoeveelheden. Eveneens vervat zijn complexen van het geneesmiddel die twee of meer organische en/of anorganische 10 bestanddelen bevatten, die in zowel stoichiometrische als in niet-stoichiometrische hoeveelheden kunnen zijn. De ontstane complexen kunnen geïoniseerd, gedeeltelijk geïoniseerd of niet-geïoniseerd zijn. Zie voor een overzicht van dergelijke complexen J. Pharm. Sci., (i4(8), 1269-1288, 15 door Haleblian (augustus 1975).
Hierna omvatten alle verwijzingen naar verbindingen met de formule (I) verwijzingen naar zouten, solvaten en complexen daarvan en naar solvaten en complexen van zouten daarvan.
20 Een verbinding met de formule (I), als hiervoor gede finieerd, kan bestaan in één of meer kristallijne (poly-morfe) of isomere vormen (met inbegrip van optische, geometrische en tautomere isomeren), in een van een isotoop-label voorziene vorm of als een prodrug. Alle dergelijke 25 kristallijne/isomere vormen en prodrugs vallen binnen de beschermingsomvang van de onderhavige uitvinding en worden hierna verder beschreven. Alle verwijzingen naar een ver-hinding met de formule (I) dienen dienovereenkomstig te worden uitgelegd.
30 Vervat in de beschermingsomvang van de onderhavige uitvinding zijn verbindingen met de formule (I) waarin R3 en/of R4 een groep is die in H wordt omgezet na toediening van de verbinding aan een zoogdier (bij voorkeur aan een mens). Dergelijke verbindingen staan bekend als prodrugs. 35 Deze derivaten, die zelf weinig of geen farmacologische activiteit hebben, kunnen wanneer deze in of aan het lichaam worden toegediend, dus worden omgezet in verbindin- 10 gen met de formule (I) waarin R3 en R4 beide H zijn, waarbij dergelijke verbindingen de gewenste activiteit als al-fa-2-deltaliganden hebben. Dergelijke prodrugs kunnen bijvoorbeeld worden omgezet door middel van hydrolytische 5 splitsing.
Meestal is R3 een alkylgroep, en bij voorkeur een Ci-Cö alkylgroep. Specifieke voorbeelden van geschikte alkylgroepen zijn ethyl, isopropyl en n-butyl. Als alternatief kan R3 een arylgroep (waarbij aryl de hierboven ge-10 geven betekenis heeft), zoals fenyl, of een indanylgroep zijn. In andere geschikte uitvoeringsvormen kan R3 een alkyloxycarbonyloxyalkylgroep zijn, zoals -CH20C(0)0tBu, -CH (CH3) OC (O) OEt of -CH (CH3) OC (O) OiPr (zie Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 15 311, 1, 324-335) , of een cyclisch carbonaat dat via een methyleengroep gebonden is.
Meestal is R4 een amidevormende groep, zoals -CO(Ci~C6 alkyl) of -CO(aryl) (waarin aryl de hierboven gegeven betekenis heeft). Specifieke voorbeelden zijn methylcarbo-20 nyl, isopropylcarbonyl en fenylcarbonyl. Als alternatief kan R4 een α-aminozuurrest gebonden via de carboxylgroep ervan om een amide te vormen. De in de natuur voorkomende aminozuren, met name glycine, alanine en valine, hebben de voorkeur.
25 Of een bepaalde verbinding al of niet als prodrug zal fungeren en in vivo hydrolytisch zal worden gesplitst in de actieve verbinding, kan nauwkeurig worden vastgesteld met gebruik van een aantal in vitro proeven en in vivo diermodellen. Hydrolyse van de prodrug kan in vitro worden 30 geïdentificeerd met gebruik van een reeks van weefselfrac-ties, waaronder eenvoudige homogenaten en microsomen: zie bijvoorbeeld, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 294, 2, 580-587; Life Sci., 62, 14, 1231- 124; International Journal of Pharmaceutics, 166, 1, 45- ! 35 53; en Toxicol. Lett., 82-83, 439-445. Homogenaten van mi crosomen uit levers van ratten zijn in dit opzicht met name bruikbaar. In vivo assays kunnen ook worden gebruikt 11 I voor het onderzoeken van eigenschappen van prodrugs. In traveneuze als orale farmacokinetica met zowel het actieve principe als de prodrug geven informatie omtrent de relatieve biologische beschikbaarheid van de prodrug, het ver-5 mogen van het lichaam tot het hydrolyseren van de prodrug en de snelheid van de hydrolyse in het actieve molecuul (zie Antimicrob. Agents. Chemother., 42, 3, 647-653). Een voorstel voor een onderzoeksstrategie voor het testen van prodrugs is gegeven in een recent overzichtsartikel (Cur-10 rent Drug Metabolism, 2003, vol 4, no. 6, blz. 483).
Verdere informatie omtrent het gebruik van prodrugs kan worden aangetroffen in Pro-drugs as Novel Delivery Systems, vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi en W. Stella) en Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon 15 Press, 1987 (red. E.B. Roche, American Pharmaceutical Association) .
Prodrugs van andere verbindingen met de formule (I) dan die waarbij R3- en R4-groepen zijn betrokken, vallen eveneens binnen de beschermingsomvang van de onderhavige 20 uitvinding en kunnen bijvoorbeeld worden geproduceerd door vervangen van geschikte functies die in de verbindingen met de formule (I) aanwezig zijn door bepaalde resten die voor de deskundigen bekendstaan als "pro-resten" zoals bijvoorbeeld worden beschreven in Design of Prodrugs door 25 H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
Enkele voorbeelden van andere prodrugs volgens de onderhavige uitvinding omvatten wanneer de verbinding met de formule (I) een primaire of secundaire aminofunctie (-NH2 of -NHR waarin R Φ H) bevat, een amide daarvan, bijvoor-30 beeld een verbinding waarin, zoals het geval kan zijn, één of beide waterstoffen van de aminofunctie van de verbinding met de formule (I) vervangen zijn door (C1-C10) alka-noyl.
Bovendien kunnen bepaalde verbindingen met de formule 35 (I) zelf fungeren als prodrugs van andere verbindingen met de formule (I).
12
Eveneens vervat in de beschermingsomvang van de onderhavige uitvinding zijn metabolieten van de verbindingen met de formule (I), dat wil zeggen verbindingen die in vivo zijn gevormd na toediening van het geneesmiddel. Enkele 5 voorbeelden van metabolieten volgens de onderhavige uitvinding omvatten (i) wanneer de verbinding met de formule (I) een me- thylgroep bevat, een hydroxymethylderivaat daarvan (-CH3 -» -CH2OH) , 10 (ii) wanneer de verbinding met de formule (I) een al- koxygroep bevat, een hydroxyderivaat daarvan (-0R -> -OH) , (iii) wanneer de verbinding met de formule (I) een tertiaire aminogroep bevat, een secundair aminoderi- 15 vaat daarvan (-NR1!*2 —> -NHR1 of -NHR2) , (iv) wanneer de verbinding met de formule (I) een secundaire aminogroep bevat, een primair derivaat daarvan (-NHR1 -> -NH2) , (v) wanneer de verbinding met de formule (I) een fenyl- 20 rest bevat, een fenolderivaat daarvan (-Ph -» -PhOH).
Verbindingen met de formule (I) die nog een asymmetrisch koolstofatoom bevatten, kunnen als diastereomeren 25 bestaan. Wanneer structuurisomeren via een lage energie-barrière onderling in elkaar kunnen worden omgezet, kan tautomere isomerie ("tautomerie") optreden. Dit kan in de vorm zijn van protontautomerie of zogenaamde valentie-tautomerie. Het zal duidelijk zijn dat een enkele verbin-30 ding meer dan een type isomerie kan vertonen.
Vervat in de beschermingsomvang van de onderhavige uitvinding zijn alle diastereomeren en tautomere vormen van de verbindingen met de formule (I), met inbegrip van verbindingen die meer dan één type isomerie vertonen, en 35 mengsels van één of meer daarvan. Eveneens vervat zijn zuuradditie- of basezouten waarin het tegenion optisch ac- 13 tief is, bijvoorbeeld d-lactaat of I-lysine, of racemisch is, bijvoorbeeld dl-tartraat of dl-arginine.
Diastereomeren kunnen worden gescheiden door middel van gebruikelijke technieken die voor de deskundigen be-5 kend zijn, bijvoorbeeld chromatografie en gefractioneerde kristallisatie.
De verbindingen met de formule (I) zijn a-aminozuren met een gedefinieerde stereochemie op het a-koolstofatoom. Gebruikelijke technieken voor de bereiding/isolering van 10 afzonderlijke enantiomeren omvatten chirale synthese uit een geschikte optisch zuivere voorloper of scheiding van het racemaat (of van het racemaat van een zout of derivaat) waarbij, bijvoorbeeld, chirale hogedrukvloeistof-chromatogradie (HPLC) wordt gebruikt.
15 Als alternatief kan het racemaat (of een racemische voorloper) in reactie worden gebruikt met een geschikte optisch actieve verbinding. Het ontstane diastereomere mengsel kan worden gescheiden door chromatografie en/of gefractioneerde kristallisatie en één of beide diastereo-20 isomeren kunnen worden omgezet in de overeenkomstige zuivere één of meer enantiomeren op een wijze die voor een deskundige bekend is.
Enantiomeer verrijkte verbindingen kunnen ook worden verkregen met gebruik van chromatografie, meestal HPLC, 25 over een asymmetrische kunsthars met een mobiele fase bestaande uit een koolwaterstof, meestal heptaan of hexaan, die 0 tot 50 vol.% isopropanol, meestal 2 tot 20 vol.%, en 0 tot 5 vol.% van een alkylamine, meestal 0,1% diethyl-amine bevat. Concentratie van het eluaat levert het ver-30 rijkte mengsel op.
Stereo-isomere conglomeraten kunnen worden gescheiden door middel van gebruikelijke werkwijzen die voor de deskundigen bekend zijn - zie bijvoorbeeld Stereochemistry of Organic Compounds door E.L. Eliel en S.H. Wilen (Wiley, 35 New York, 1994).
Voorbeelden van isotopen die geschikt zijn voor opneming in de verbindingen van de onderhavige uitvinding om- 14 vatten isotopen van waterstof, zoals 2H en 3H, koolstof, zoals nC, 13C en 14C, chloor, zoals 36C1, fluor, zoals 18F, jood, zoals 123I en 125I, stikstof, zoals 13N en 15N, zuurstof, zoals 150, 170 en 180, fosfor, zoals 32P, en zwavel, 5 zoals 35S.
Bepaalde van een isotooplabel voorziene verbindingen met de formule (I), bijvoorbeeld die waarin een radioactieve isotoop is opgenomen, zijn bruikbaar in studies naar de verdeling van geneesmiddel en/of substraat in de weef-10 seis. De radioactieve isotopen tritium, dat wil zeggen 3H, en koolstof-14, dat wil zeggen 14C, zijn voor dit doel met name bruikbaar met het oog op het gemak waarmee deze kunnen worden opgenomen en de gemakkelijke detectiewijzen.
Substitutie met zwaardere isotopen, zoals deuterium, 15 dat wil zeggen 2H, kan bepaalde therapeutische voordelen opleveren die voortvloeien uit een grotere metabolische stabiliteit, bijvoorbeeld een langere in vivo halfwaarde-tijd, of geringere doseereisen, en dus in sommige gevallen de voorkeur hebben.
20 Substitutie met isotopen die positronen emitteren, zoals UC, 18F, 150 en 13N, kan bruikbaar zijn in Positron
Emission Topography (PET) studies voor het onderzoek naar de bezetting van receptoren met substraat.
Van een isotooplabel voorziene verbindingen met de 25 formule (I) kunnen in het algemeen worden bereid door middel van gebruikelijke technieken die voor de deskundigen bekend zijn, of door middel van werkwijzen die analoog zijn aan die welke worden beschreven in de begeleidende voorbeelden en bereidingen, waarbij in plaats van een te-30 voren gebruikt niet van een label voorzien reagens nu een van een geschikt isotooplabel voorzien reagens wordt gebruikt .
Farmaceutisch aanvaardbare solvaten volgens de onderhavige uitvinding omvatten die waarin het oplosmiddel 35 waaruit wordt gekristalliseerd met een isotoop gesubstitueerd kan zijn, bijv. D2O, d6~aceton, dg-DMSO.
t 15
De verbindingen met de formule (I) die alfa-2-delta-receptorliganden zijn, zijn mogelijk bruikbaar bij de behandeling van een grote verscheidenheid van stoornissen. De behandeling van pijn, met name van neuropathische pijn, 5 is een voorkeurstoepassing.
Fysiologische pijn is een belangrijk beschermend mechanisme dat bestemd is om te waarschuwen tegen het gevaar van potentieel schadelijke prikkels uit de omgeving. Het systeem werkt door een specifieke reeks van primaire ge-10 voelsneuronen en wordt door schadelijke prikkels geactiveerd via de perifere transductiemechanismen (zie Millan, 1999, Prog. Neurobiol., 57, 1-164 voor een overzicht). Deze gevoelsvezels staan bekend als nociceptoren en zijn kenmerkende axonen met een kleine doorsnede die slechts 15 lage geleidingssnelheden hebben. Nociceptoren coderen voor de intensiteit, duur en kwaliteit van schadelijke prikkels en, door middel van hun topografisch georganiseerde projectie op het ruggenmerg, ook voor de plaats van de prikkel. De nociceptoren worden aangetroffen op nociceptieve 20 zenuwvezels waarvan er twee hoofdtypen zijn, A-deltavezels (gemyelineerd) en C-vezels (niet-gemyelineerd). De activiteit die wordt gegenereerd door het signaal dat de nociceptoren ontvangen, wordt, na een ingewikkelde verwerking in de dorsale hoorn, overgebracht, zowel rechtstreeks als 25 via schakelkernen in de hersenstam naar de ventrobasale thalamus en vervolgens naar de hersenschors, waar de gewaarwording van pijn wordt ontwikkeld.
Pijn kan in het algemeen worden geclassificeerd als acuut of chronisch. Acute pijn begint plotseling en is van 30 korte duur (doorgaans twaalf weken of minder). Vaak houdt deze verband met een specifieke oorzaak, zoals een specifiek letsel en is deze scherp en ernstig. Het is de soort pijn die kan optreden na specifieke letsels die het resultaat zijn van een operatie, tandheelkundige ingrepen, een 35 verrekking of een verstuiking. Acute pijn heeft in het algemeen geen blijvende psychologische respons tot gevolg. Daarentegen is chronische pijn een langdurige pijn, houdt 16 meestal meer dan 3 maanden aan en leidt tot aanzienlijke psychologische en emotionele problemen. De gebruikelijke voorbeelden van chronische pijn zijn neuropathische pijn (bijvoorbeeld pijnlijke diabetische neuropathie, post-5 herpetische neuralgie), carpale tunnel-syndroom, pijn in de rug, hoofdpijn, pijn door kanker, artritische pijn en chronische pijn na een operatie.
Wanneer letsel van betekenis in een lichaamsweefsel optreedt, door ziekte of een trauma, worden de kenmerken 10 van de activering van nociceptoren gewijzigd en is er bovendien sensibilisering in de periferie, plaatselijk rond het letsel en centraal waar de nociceptoren eindigen. Deze effecten leiden tot een verhoogde gewaarwording van pijn. Bij acute pijn kunnen deze mechanismen bruikbaar zijn, 15 doordat gedrag wordt bevorderd dat zich richt op de bescherming, zodat herstelprocessen beter kunnen plaatsvinden. De normale verwachting zou zijn dat de gevoeligheid tot een normale waarde terugkeert zodra het letsel is geheeld. Bij vele chronische pijntoestanden duurt de overge-20 voeligheid echter veel langer dan het genezingsproces en is deze vaak te wijten aan letsel van het zenuwstelsel. Dit letsel leidt vaak tot afwijkingen in vezels van de ge-voelszenuwen die in verband staan met maladaptatie en afwijkende activiteit (Woolf & Salter, 2000, Science, 288, 25 1765-1768).
Klinische pijn is aanwezig wanneer ongemak en abnormale gevoeligheid de symptomen bij de patiënt kenmerken. De patiënten zijn nogal heterogeen en kunnen diverse pijnsymptomen vertonen. Dergelijke symptomen omvatten: 1) 30 spontane pijn die dof, brandend of stekend kan zijn; 2) overdreven pijnresponsen op schadelijke prikkels (hyperal-gesie) en 3) pijn die wordt voortgebracht door doorgaans onschadelijke prikkels (allodynie - Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44). Hoewel patiënten die aan diverse 35 vormen van acute en chronische pijn leiden gelijksoortige symptomen kunnen hebben, kunnen de fundamentele mechanismen verschillend zijn en derhalve verschillende behande- : 17 lingsstrategieën behoeven. Pijn kan derhalve ook in een aantal verschillende subtypen worden onderverdeeld naar gelang van een verschillende pathofysiologie, waaronder nociceptieve, ontstekings- en neuropathische pijn.
5 Nociceptieve pijn wordt geïnduceerd door letsel aan weefsel, of door intense prikkels die mogelijk letsel kunnen veroorzaken. Afferente zenuwen worden geactiveerd door transductie van prikkels door nociceptoren ter plaatse van het letsel en deze activeren neuronen in het ruggenmerg 10 ter hoogte van waar deze eindigen. Via het ruggenmerg worden deze vervolgens overgebracht naar de hersenen waar de pijn wordt waargenomen (Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44). De activering van nociceptoren activeert twee typen van afferente zenuwvezels. Gemyelineerde A-15 deltavezels zorgen voor een snelle overdracht van het signaal en zijn verantwoordelijk voor scherpe en stekende pijnsensaties, terwijl niet-gemyelineerde C-vezels daarentegen in een lagere snelheid overdragen en een doffe of zeurende pijn doorgeven. Matige tot ernstige acute noci-20 ceptieve pijn is een belangrijk kenmerk van pijn die wordt veroorzaakt door trauma in het centrale zenuwstelsel, ver-rekkingen/verstuikingen, brandwonden, myocardiaal infarct en acute pancreatitis, pijn na operaties (pijn die volgt op alle typen chirurgische ingrepen), post-traumatische 25 pijn, nierkoliek, pijn door kanker en pijn in de rug. Pijn door kanker kan een chronische pijn zijn, zoals pijn die wordt veroorzaakt door een tumor (bijvoorbeeld pijn in de beenderen, hoofdpijn, aangezichtspijn of viscerale pijn), of pijn in verband met een therapie tegen kanker (bijvoor-30 beeld post-chemotherapiesyndroom, chronisch post-chirur-gisch pijnsyndroom of post-bestralingssyndroom). Pijn door kanker kan ook optreden als reactie op chemotherapie, im-munotherapie, hormonale therapie of radiotherapie. Pijn in de rug kan te wijten zijn aan een hernia of gebroken tus-35 senwervelschijven of afwijkingen van gewrichtsvlakken, sa-cro-iliacale gewrichten, para-spinale spieren of het achterste longitudinale ligament. Pijn in de rug kan op na- t τ i 18 tuurlijke wijze genezen, maar bij sommige patiënten, waarbij deze meer dan 12 weken duurt, wordt het een chronische aandoening die bijzonder verzwakkend kan zijn.
Neuropathische pijn wordt tegenwoordig gedefinieerd 5 als pijn die aanvangt met of wordt veroorzaakt door een primaire laesie of dysfunctie in het zenuwstelsel. Schade aan de zenuwen kan worden veroorzaakt door trauma en ziekte en dus omsluit de term "neuropathische pijn" vele stoornissen met diverse aetiologieën. Deze omvatten, maar 10 zijn niet beperkt tot, perifere neuropathie, diabetische neuropathie, post-herpetische neuralgie, trigeminale neuralgie, pijn in de rug, neuropathie door kanker, neuropathie door HIV, fantoompijn in ledematen, carpale tunnel-syndroom, centrale pijn na een beroerte en pijn die ver-15 band houdt met chronisch alcoholisme, hypothyroïdie, ure-mie, multiple sclerose, letsel van het ruggenmerg, ziekte van Parkinson, epilepsie en vitaminegebrek. Neuropathische pijn is een pathologische pijn, aangezien deze geen beschermende rol heeft. Vaak treedt deze op lang nadat de 20 oorspronkelijke oorzaak is verdwenen, en vaak duurt deze jaren, hetgeen een aanzienlijke aantasting vormt van de levenskwaliteit van de patiënt (Woolf en Mannion, 1999,
Lancet, 353, 1959-1964). De symtomen van neuropathische pijn zijn moeilijk te behandelen, aangezien deze vaak on-25 der patiënten met dezelfde ziekte heterogeen zijn (Woolf &
Decosterd, 1999, Pain Supp., 6, S141-S147; Woolf en Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964). Deze omvatten spontane pijn, die continu kan zijn, en paroxistische of abnormaal opgeroepen pijn, zoals hyperalgesie (toegenomen gevoelig-30 heid voor schadelijke prikkels) en allodynie (gevoeligheid voor doorgaans onschadelijke prikkels).
Het ontstekingsverloop is een ingewikkelde reeks van biochemische en cellulaire gebeurtenissen die worden geactiveerd in respons op letsel aan weefsels of de aanwezig-35 heid van vreemde stoffen, hetgeen leidt tot zwelling en pijn (Levine en Taiwo, 1994, Textbook of Pain, 45-56). Artritische pijn is de algemeenste pijn door ontsteking.
r » 19 ; Reumatische ziekte is één van de algemeenste chronische ontstekingsaandoeningen in de ontwikkelde landen en reuma-toïde artritis is een algemene oorzaak van invaliditeit. De exacte etiologie van reumatoïde artritis is onbekend, 5 maar de tegenwoordige hypothesen doen vermoeden dat zowel genetische als microbiologische factoren van belang kunnen zijn (Grennan & Jayson, 1994, Textbook of Pain, 397-407). Men heeft wel geschat dat bijna 16 miljoen Amerikanen lijden aan symptomatische osteoartritis (OA) of degeneratieve 10 ziekte van de gewrichten. De meesten van hen zijn ouder dan 60 jaar en de verwachting is dat dit aantal zal toenemen tot 40 miljoen met het stijgen van de leeftijd van de bevolking, hetgeen dit tot een volksgezondheidsprobleem van enorme omvang maakt (Houge & Mersfelder, 2002, Ann, 15 Pharmacother., 36, 679-686; McCarthy et al., 1994, Text book of Pain, 387-395). De meeste patiënten met osteoartritis vragen medische aandacht vanwege de daarmee gepaard gaande pijn. Artritis heeft een belangrijke invloed op de psychosociale en psychische functie en staat bekend als de 20 voornaamste oorzaak van invaliditeit op latere leeftijd. Spondylitis ankylopoëtica is eveneens een reumatische ziekte die artritis van het ruggenmerg en de sacro-iliacale gewrichten veroorzaakt. Deze varieert van steeds terugkerende episoden van pijn in de rug die tijdens de 25 gehele levensduur optreden tot een ernstige chronische ziekte die aangrijpt op het ruggenmerg, de perifere gewrichten en andere organen in het lichaam.
Een ander type ontstekingspijn is viscerale pijn die pijn omvat die verband houdt met ontstekingsziekte van de 30 darmen (inflammatory bowel disease; IBD). Viscerale pijn is pijn van de viscera, die de organen van de buikholte omsluiten. Deze organen omvatten de geslachtsorganen, de milt en een gedeelte van het spijsverteringsstelsel. Pijn van de viscera kan worden onderverdeeld in digestieve vis-35 cerale pijn en niet-digestieve viscerale pijn. Vaak geconstateerde. gastro-intestinale (GI) stoornissen die pijn veroorzaken, omvatten een functionele stoornis van de dar- I » 20 men (functional bowel disorder; FBD) en ontstekingsziekte van de darmen (IBD). Deze GI-stoornissen omvatten een grote verscheidenheid van ziektetoestanden die tegenwoordig slechts matig worden beheerst, waaronder, met betrekking 5 tot FBD, gastro-oesophageale reflux, dyspepsie, prikkelba-re-darmsyndroom (IBS) en functioneel pijnsyndroom van de buik (functional abdominal pain syndrome; FAPS), en, met betrekking tot IBD, de ziekte van Crohn, ileïtis en ulce-ratieve colitis, die alle regelmatig viscerale pijn voort-10 brengen. Andere typen viscerale pijn omvatten pijn in verband met dysmenorroe, cystitis en pancreatitis en pijn in het bekken.
Er dient te worden opgemerkt dat sommige typen pijn verscheidene etiologieën hebben en dus kunnen worden ge-15 classificeerd in meer dan één gebied, bijvoorbeeld pijn in de rug en pijn door kanker hebben zowel nociceptieve als neuropathische componenten.
Andere typen pijn omvatten: • pijn die het resultaat is van spier-skelet-stoornissen, 20 waaronder myalgie, fibromyalgie, spondylitis, sero- negatieve (niet-reumatoïde) artropathieën, niet-arti-culair reumatisme, dystrofinopathie, glycogenolyse, polymyositis en pyomyositis, • pijn van het hart en vasculaire pijn, waaronder pijn 25 die wordt veroorzaakt door angina, myocardiaal infarct, mitrale stenose, pericarditis, verschijnsel van Raynaud, scleroderma en ischemie van skeletspieren, • hoofdpijn, zoals migraine (waaronder migraine met aura en migraine zonder auro), cluster-hoofdpijn, hoofdpijn 30 door spanningen, gemengde hoofdpijn en hoofdpijn die verband houdt met vasculaire stoornissen en • orofaciale pijn, waaronder kiespijn, oorpijn, syndroom van brandend gevoel in de mond en temporomandibulaire myofasciale pijn.
De verbindingen met de formule (I) zijn mogelijk bruikbaar bij de behandeling van alle soorten pijn, maar 35
. I
21 zijn met name bruikbaar bij de behandeling van neuropathi-sche pijn.
Behalve pijn zijn de verbindingen met de formule (I) mogelijk bruikbaar bij de behandeling van elke ziekte of 5 aandoening die kan worden behandeld met gebruik van een alfa-2-deltaligand. Dergelijke aandoeningen omvatten epilepsie, gastro-intestinale stoornissen, voortijdige ejaculatie, syndroom van brandend gevoel in de mond, stoornissen van de blaas (zoals overactieve blaas), aanvallen van 10 zwakte, fibromyalgie, hypokinesie, craniële stoornissen, opvliegers, essentiële tremor, chemische afhankelijkheden en verslavingen, onthoudingssymptomen in verband met afhankelijkheden of verslavingen, verslavingsgedrag, spasti-citeit, artritis, ontstekingsstoornissen (bijv. reumatoïde 15 artritis, osteoartritis, psoriasis), diuresis, premen-strueel syndroom, premenstruele dysforische stoornis, tinnitus, letsel van de maag, syndroom van Down, demyelinire-rende ziekten (bijv. multiple sclerose en amyolaterale sclerose), cerebraal-vasculaire stoornissen ten gevolge 20 van acuut of chronisch cerebrovasculair letsel (bijv. herseninfarct, subarachnoïde bloeding of hersenoedeem), hoofdtrauma, trauma van het ruggenmerg en neuronaal letsel dat bijvoorbeeld optreedt tijdens beroerte, bij een operatie waarbij bypasses van het hart worden aangelegd, bij 25 gevallen van intracraniële bloeding, bij perinatale asfy-xie, bij hartstilstand en bij status epilepticus. Alfa-2-deltaliganden kunnen ook bruikbaar zijn bij de behandeling van delirium, dementie en amnestische en andere cognitieve of neurodegeneratieve stoornissen (bijv. ziekte van Par-30 kinson, ziekte van Huntington, ziekte van Alzheimer, seniele dementie, geheugenstoornis, vasculaire dementie). Deze kunnen bruikbaar zijn bij de behandeling van bewe-gingsstoornissen zoals akinesieën, dyskinesieën, spastici-teiten, syndroom van De la Tourette, syndroom van Scott, 35 palsys, akinetisch-rigide syndroom en extra-piramidale be-wegingsstoornissen. Deze kunnen ook bruikbaar zijn bij de behandeling van slaapstoornissen, stemmingsstoornissen, 22 depressie, depressieve stoornissen, bipolaire stoornissen, angststoornissen, paniek, borderline-persoonlijkheids-stoornis, schizofrenie, psychotische stoornissen, gedragsstoornissen die verband houden met mentale retardatie, au-5 tistische stoornis en gedragsstoornissen.
Alle verbindingen met de formule (I) kunnen langs gebruikelijke routes worden bereid, zoals door middel van de procedures die in de hierna gegeven algemene werkwijzen worden beschreven of door middel van de specifieke werk-10 wijzen die in het gedeelte met voorbeelden of het gedeelte met bereidingen worden gegeven, of door middel van werkwijzen die daarmee vergelijkbaar zijn. De onderhavige uitvinding omsluit, behalve de daarin gebruikte nieuwe tus-senproducten, ook één of meer van deze werkwijzen voor het 15 bereiden van de verbindingen met de formule (I).
In de volgende algemene werkwijzen hebben R1, R2, R3 en R4 de tevoren voor een verbinding met de formule (I) gegeven betekenis, tenzij anderszins wordt aangegeven, en is Ph fenyl.
20 Volgens een eerste werkwijze, (A), kan een verbinding met de formule (I), waarin R3 en R4 H zijn, worden bereid door de hydrogenolytische ontscherming van een verbinding met de formule (III) oU, kin (ll,) 25 Ph waarin R1 en R2 de hierboven gegeven betekenis hebben. De hydrogenering wordt meestal uitgevoerd met gebruik van een waterstofbron zoals waterstofgas, cyclohexadieen of ammo-30 niumformiaat (en bij voorkeur waterstofgas) en een over-gangsmetaalkatalysator zoals palladium-, platina- of rho-diumkatalysator (bij voorkeur een palladiumkatalysator). Een zuur, zoals waterstofchloride of trifluorazijnzuur, 23 kan ook worden gebruikt om de reactiesnelheid te verhogen. In een voorkeursprocedure wordt een oplossing van de verbinding met de formule (III) in een geschikt oplosmiddel, zoals ethanol, behandeld met palladium-op-koolstof en wa-5 terstofchloride, waarbij wordt gehydrogeneerd bij een druk van ongeveer 414 kPa (60 psi).
Een verbinding met de formule (III) kan worden bereid door behandelen van een imine met de formule (IV): °v kl (|V) 10 Ph waarin R1 de hierboven gegeven betekenis heeft, met een verbinding met de formule: 15 R^1 (V) waarin R2 de hierboven gegeven betekenis heeft en M1 een geschikt metaal is, dat eventueel één of meer andere li-ganden draagt, of door behandelen van een imine met de 20 formule (VI): °v ki <VI>
Ph waarin R2 de hierboven gegeven betekenis heeft, met een 25 verbinding met de formule: R^1 (VI) 24 waarin R1 en M1 de hierboven gegeven betekenis hebben. In een dergelijke additiereactie van een imine is het organo-metaalreagens met de formule (V) of (VII) meestal een or-ganolithium- of een organomagnesiumderivaat. Een organo-5 magnesium (Grignard) reagens, waarin M1 MgX is, waarin X een halogenide is, heeft de voorkeur. De reactie wordt uitgevoerd in een geschikt inert oplosmiddel zoals te-trahydrofuran of diethylether bij een lage temperatuur, meestal tussen 0 en -78°C. In een voorkeursprocedure wordt 10 een oplossing van de verbinding met de formule (IV) of (VI) in een geschikt oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran, behandeld met een geschikt Grignard-reagens met respectievelijk de formule (V) of (VII), bij -50°C en in aanwezigheid van boortrifluoride-etheraat.
15 De verbindingen met de formule (IV) en (VI) kunnen worden bereid door de condensatie van een verbinding met de formule:
OH
C^NH2 <vi">
Ph 20 met respectievelijk een verbinding met de formule:
xoV
II (ix) 25 waarin R1 de hierboven gegeven betekenis heeft en X Ci-Ce-alkyl is, of een verbinding met de formule (X): xo\r2 II (X) o 25 i waarin R2 de hierboven gegeven betekenis heeft en X Ci-C6- j alkyl is. De condensatie kan worden uitgevoerd onder basi sche, neutrale of zure omstandigheden en vereist in het 5 algemeen verhoogde temperaturen en/of langdurige reactie-duren. In een typische procedure wordt een oplossing van de verbinding met de formule (VIII) en de verbinding met de formule (IX) of (X) in een geschikt oplosmiddel zoals trifluorethanol verhit tot ongeveer 80°C in aanwezigheid 10 van een dehydratatiemiddel zoals 4A molzeven.
De verbindingen met de formule (X), (IX) en (VIII) zijn commercieel verkrijgbaar of gemakkelijk te bereiden met standaardwerkwijzen die voor de deskundigen bekend zijn, hetzij als uitkomst van algemene kennis (zie bijv. 15 "Comprehensive Organic Transformations" door Richard La-rock (1999, VCH Publishers Inc.), hetzij door verwijzing naar specifiek gepubliceerde procedures.
De verbindingen met de formule (I) waarin R3 en/of R4 geen H zijn, kunnen worden bereid uit de verbindingen met 20 de formule (I) waarin R3 en/of R4 H zijn door eenvoudige chemische omzettingen die voor de deskundige bekend zijn. Geschikte omstandigheden voor dergelijke reacties voor het vormen van amiden en esters kunnen worden gevonden in "Comprehensive Organic Transformations", dat hierboven als 25 literatuurplaats wordt genoemd.
Als alternatief kan volgens een tweede werkwijze, (B) , een verbinding met de formule (I), waarin R3 en R4 H zijn, worden bereid door hydrogenolytische ontscherming van een verbinding met de formule (Ilia) die ringopening 30 heeft ondergaan H R1 o
Ph-.^N4^R
ƒ T (lila)
Her cr'OH
i 26
J
waarin R1 en R2 de hierboven gegeven betekenis hebben. De hydrogenering wordt meestal uitgevoerd met gebruik van een bron van waterstof, zoals waterstofgas, cyclohexadieen of ammoniumformiaat (bij voorkeur met waterstofgas) en een 5 overgangsmetaalkatalysator zoals een palladium-, platina-of rhodiumkatalysator (bij voorkeur een palladiumkatalysa-tor) . Een zuur, zoals waterstofchloride of trifluorazijn-zuur, kan ook worden gebruikt om de reactiesnelheid te verhogen. In een voorkeursprocedure wordt een oplossing 10 van de verbinding met de formule (lila) in een geschikt oplosmiddel, zoals propaan-2-ol en water, behandeld met palladium-op-koolstof en gehydrogeneerd bij een druk van ongeveer 414 kPa (60 psi).
Een verbinding met de formule (lila) kan worden be-15 reid door behandelen van een imine met de formule (IV) of (VI) met een verbinding met de formule (V) of (VII), hetgeen wordt gevolgd door behandeling met een geschikt zuur of een geschikte base. Geschikte omstandigheden voor een dergelijke additiereactie van een imine zijn zoals hierbo-20 ven beschreven voor werkwijze (A) . In een voorkeursprocedure wordt een oplossing van de verbinding met de formule (VI) in een geschikt oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran, eerst behandeld met een geschikt Grignard-reagens met de formule (VII) bij -78°C in aanwezigheid van boortrifluori-25 de-tetrahydrofurancomplex, gevolgd door behandeling met een geschikt zuur zoals zoutzuur.
Volgens een derde werkwijze, (C) , kan een verbinding met de formule (I), waarin R3 en R4 beide H zijn, op alternatieve wijze worden bereid door de hydrolyse van een ni-30 tril met de formule (XI): R2 NCNf 1 |""R1 o:s*"NH <X0 H3C—| 'CH3 ch3 27 waarin R1 en R2 de hierboven gegeven betekenis hebben. De hydrolyse wordt meestal uitgevoerd met gebruik van zure of basische katalyse in een waterig oplosmiddel bij een ver-5 hoogde temperatuur. In een typische procedure wordt een oplossing van de verbinding met de formule (XI) in water behandeld met 6 molair zoutzuur en verhit tot ongeveer 100°C.
Een verbinding met de formule (XI) kan worden bereid 10 door de additie van cyanide aan een verbinding met de formule (XII): .V2 °'<rN (xii) H3C-"{"CH3 ch3 15 waarin R1 en R2 de hierboven gegeven betekenis hebben. Een voorkeursbron van cyanide voor de additie is een verbinding met de formule M2CN, waarin M2 een metaalkation is, dat eventueel andere liganden draagt. De meeste voorkeur heeft een dialkylaluminiumcyanide zoals diethylaluminium-20 cyanide. De reactie wordt uitgevoerd als een oplossing in een geschikt inert oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran, dichloormethaan of diethylether. In een voorkeursprocedure wordt een oplossing van een verbinding met de formule (XII) in een mengsel van isopropanol en tetrahydrofuran 25 behandeld met diethylaluminiumcyanide bij een temperatuur tussen -78 en -20°C.
Een verbinding met de formule (XII) kan worden bereid door de reactie van een verbinding met de formule (XIII) 28 o;, +^nh2 f (XIII) H3cH~CH3 ch3 met een verbinding met de formule (XIV): rVr2 11 (xiv) 5 0 waarin R1 en R2 de hierboven gegeven betekenis hebben, onder omstandigheden voor een dehydratatie. Meestal wordt de reactie gekatalyseerd door een Lewis-zuur (bijv. titaante-10 traethoxide). In een voorkeursprocedure worden een oplossing van de verbinding met de formule (XIII) en de verbinding met de formule (XIV) in een geschikt oplosmiddel (zoals tetrahydrofuran) behandeld met titaantetraethoxide bij een temperatuur van ongeveer 50°C.
15 De verbindingen met de formule (XIII) en (XIV) zijn commercieel verkrijgbaar of gemakkelijk te bereiden door middel van standaardwerkwijzen die voor de deskundige bekend zijn, hetzij als uitkomst van algemene kennis (zie bijv. "Comprehensive Organic Transformations" door Richard 20 Larock (1999, VCH Publishers Inc.), hetzij door referentie naar specifiek gepubliceerde procedures.
Volgens een vierde werkwijze, (D), kan een verbinding met de formule (I) , waarin R3 en R4 beide H zijn, op alternatieve wijze worden bereid door de hydrolyse van een es-25 ter met de formule (XV): CH,0 2
1 R
0<7""r1 (XV) nh2 29 waarin R1 en R2 de hierboven gegeven betekenis hebben. De hydrolyse kan worden uitgevoerd onder zure of basische omstandigheden. In een typische procedure wordt een oplossing van een verbinding met de formule (XV) in zoutzuur 5 gedurende 16 uur verhit onder reflux.
Een verbinding met de formule (XV) kan worden bereid door de methanolyse van een verbinding van formule (XVI): Υ*0 2 N^"V.„ri (XVI) ch3 oy1 10 waarin R1 en R2 de hierboven gegeven betekenis hebben en Y1 en Y2 elk worden gekozen uit C1-C6 alkyl. De reactie kan worden uitgevoerd met gebruik van zure of basische katalyse. In een typische procedure wordt een oplossing van een 15 verbinding met de formule (XVI) in waterstofchloride in methanol gedurende ongeveer 72 uur geroerd bij kamertemperatuur .
Een verbinding met de formule (XVI) kan worden bereid door de alkylering van een verbinding met de formule 20 (XVII): Y20 (XVII)
CH3\^YN
ch3 oy1 waarin R1, Y1 en Y2 de hierboven gegeven betekenis hebben, 25 met een verbinding met de formule RzLl, waarin R2 de hierboven gegeven betekenis heeft en L1 een geschikte vertrekkende groep is. L1 is bij voorkeur halogeen (in het bij- ) ' 30 zonder broom), trifluormethaansulfonaat of methaansulfo-naat. Meestal wordt de verbinding met de formule (XVII) gedeprotoneerd met een base, zoals butyllithium, in een inert oplosmiddel zoals diethylether of tetrahydrofuran, 5 bij een lage temperatuur (doorgaans in het traject van -78 tot -20°C). Een oplossing van het alkyleringsmiddel in een inert oplosmiddel wordt vervolgens toegevoegd. In een voorkeursprocedure wordt een oplossing van de verbinding met de formule (XVII) in tetrahydrofuran bij -78°C behan-10 deld met n-butyllithium en een overmaat van het alkyle ringsmiddel wordt vervolgens toegevoegd.
Een verbinding met de formule (XVII) kan worden bereid door de dubbele alkylering van een verbinding met de formule (XVIII): 15
O
hnA^’ (XVIII)
CH3\^k|/NH
CH3 O
waarin Rx de hierboven gegeven betekenis heeft. Meestal wordt de verbinding met de formule (XVIII) gedeprotoneerd 20 met gebruik van een base (bijv. kalium-tert-butoxide, ka- liumhexamethyldisilazide of natriumhydride) in een inert oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran of diethylether. Een geschikt alkyleringsmiddel, zoals een alkylhalogenide (in het bijzonder een alkylbromide) of een alkylsulfonaatester 25 (bijv. een alkylmesylaat) wordt vervolgens toegevoegd bij een temperatuur van -20°C tot kamertemperatuur. In een voorkeursprocedure wordt een overmaat trimethoxonium-tetrafluorboraat als het alkyleringsmiddel gebruikt.
Een verbinding met de formule (XVIII) kan worden be-30 reid door de ringsluiting van een verbinding met de formule (XIX): 31 CH3VCHo CH3OvJ\nA^R1 (X|X) o H nh2 waarin R1 de hierboven gegeven betekenis heeft. In een typische procedure wordt een oplossing van een verbinding 5 met de formule (XIX) in een geschikt oplosmiddel, zoals tolueen, verhit onder reflux.
Een verbinding met de formule (XIX) kan worden bereid door de reductie van een verbinding met de formule (XX): CH3VCHo CH3°\|J^n^L^r1 (XX) O H HN^^O Λ)
PhCH^ 10 2 waarin R1 de hierboven gegeven betekenis heeft. De reductie wordt meestal uitgevoerd met gebruik van waterstof en een katalysator voor hydrogenering, zoals een palladium-, 15 platina- of rhodiumkatalysator. In een voorkeursprocedure wordt een oplossing van de verbinding met de formule (XX) in een geschikt oplosmiddel, zoals waterstofchloride in waterige ethanol, bij kamertemperatuur behandeld met waterstof.
20 Een verbinding met de formule (XX) kan worden bereid door koppelen van een amine met de formule (XXI): ch3^,ch3 ch*°yV <xxi> o 32 met een zuur met de formule (XXII):
O
ho^Yr1 (XXII)
HNv^O
/O
PhCH^ 5 waarin R1 de hierboven gegeven betekenis heeft. Het zuur wordt eerst geactiveerd, hetzij door omzetting in het overeenkomstige zuurchloride, hetzij door behandeling met een geschikt koppelingsmiddel voor peptiden. Indien het zuurchloride wordt gebruikt, wordt het van tevoren gevormd 10 en vervolgens wordt het met het amine in reactie gebracht als een oplossing in een geschikt inert oplosmiddel (zoals dichloormethaan of tetrahydrofuran) in aanwezigheid van een base (zoals triethylamine). Als alternatief wordt een oplossing van het zuur en het amine in een geschikt oplos-15 middel (zoals dichloormethaan of tetrahydrofuran) behandeld met een base (zoals triethylamine) en een koppelingsmiddel (zoals een carbodiimide).
De verbindingen met de formule (XXI) en (XXII) zijn commercieel verkrijgbaar of gemakkelijk te bereiden door 20 middel van standaardwerkwijzen die voor de deskundige bekend zijn, hetzij als uitkomst van algemene kennis (zie bijv. "Comprehensive Organic Transformations" door Richard Larock (1999, VCH Publishers Inc.) hetzij door referentie naar specifiek gepubliceerde procedures.
25 Volgens een vijfde werkwijze, (E), kan een verbinding met de formule (I), waarin R3 en R4 beide H zijn, R1 en R5 niet gesubstitueerd zijn met halogeen of cyaan en R2 methyl is, op alternatieve wijze worden bereid door scheiding van een racemische verbinding met de formule (Ia).
30 t » 33 R'o , <"·
NH
l4 R4
De scheiding kan worden uitgevoerd met een aantal werkwijzen die voor een deskundige bekend zijn, waaronder 5 chirale chromatografie, vorming van diastereomere derivaten (zoals esters, ethers of zouten) of chemische of enzymatische kinetische scheiding. Meestal wordt een verbinding met de formule (Ia) behandeld met een chirale base of een chiraal zuur in een geschikt organisch oplosmiddel, om 10 diastereomere zouten te vormen, en wordt de scheiding verkregen door kristallisatie van de minst oplosbare diaste-reo-isomeer. Geschikte scheidingsmiddelen omvatten wijn-steenzuurderivaten, amandelzuur, kamfersulfonzuur, sparteine, alfa-methylbenzylamine, pseudo-efedrine en aminoalco-15 holen. Scheiding van diastereomere zouten kan ook worden gebruikt ter verhoging van de enantiomere overmaat van een niet-racemische verbinding met de formule (I).
Een verbinding met de formule (Ia), waarin Ra aryl eventueel gesubstitueerd met amino, (Ci-Cö) alkylamino, hy-20 droxyl, (Ci-Cg)alkoxy, sulfonaat, sulfonamide, sulfonyl, trifluormethyl, nitro, (Ci-C6)acyl of nitril is, en Rb waterstof, (Ci-C6) alkyl of Ra is, kan worden bereid uit een verbinding met de formule (XXIII) door hydrogenolytische ontscherming 25 a ü R2 "ί <xx” 0 0 ch3 34
De omstandigheden voor hydrogenolytische ontscherming zijn als hierboven beschreven voor werkwijze (A).
Als alternatief kan een verbinding met de formule (I) worden bereid uit een verbinding met de formule (XXIII) 5 door scheiding van de verbinding met de formule (XXIII), hetgeen wordt gevolgd door hydrogenolytische ontscherming.
Een verbinding met de formule (XXIII) kan worden bereid door behandelen van een verbinding met de formule (XXIV) 10 r%/,V'r2 l X (xx,v) 0^0 ch3 met een verbinding met de formule (VII) zoals hierboven gedefinieerd. Geschikte omstandigheden voor de additiere-15 actie van het imine zijn als hierboven gedefinieerd voor werkwijze (A). Een organomagnesium (Grignard) reagens, waarin M1 MgX is, waarin X een halogenide is, heeft de voorkeur. In een voorkeursprocedure wordt een oplossing van de verbinding met de formule (XXIV) in een geschikt 20 oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran, behandeld met een geschikt Grignard-reagens met de formule (VII) bij een lage temperatuur, meestal bij een temperatuur van 0 tot -78°C en in aanwezigheid van boortrifluoride-etheraat of boor-trifluoride-tetrahydrofurancomplex.
25 Een verbinding met de formule (XXÏV) kan worden be reid door condensatie van een esterverbinding met de formule (X), zoals gedefinieerd in werkwijze (A) , met een amineverbinding met de formule (XXV) in aanwezigheid van een geschikte katalysator.
30 R\.NH2 ] (XXV)
FT
35
De omstandigheden zijn zoals beschreven voor werkwijze (A) . De verbindingen met de formule (XXV) zijn commercieel verkrijgbaar.
5 Volgens een zesde werkwijze, (F), kan een verbinding met de formule (I), waarin R3 en R4 beide H zijn, R1 en R5 niet gesubstitueerd zijn met halogeen of cyaan en R2 methyl is, op alternatieve wijze worden bereid door ont-scherming van een verbinding met de formule (XXVI) 10
O
rVN>^or‘ (XXVI) FT r2/R' waarin Ra en Rb de voor werkwijze (E) gegeven betekenis hebben en Rc een geschikte chirale estergroep is, zoals 15 menthyl of pseudo-efedrinyl. De ontscherming kan worden uitgevoerd onder zure of basische omstandigheden, meestal in zoutzuur en diethylether of in waterig citroenzuur en tetrahydrofuran.
De verbindingen met de formule (XXVI) kunnen worden 20 bereid zoals beschreven in Tetrahedron; Asymmetry, 1992, 3, 591-594, en Tetrahedron Letters, 1982, 23, 4259-4262.
Als alternatief kan een racemische verbinding met de formule (Ia) worden bereid met een analoge werkwijze waarin Rc een achirale estergroep zoals Ci-6 alkyl of benzyl 25 is.
Een verbinding met de formule (XXVI) kan worden bereid door reactie van een verbinding met de formule (XX-VII) met een elektrofiel met de formule (XXVIII) onder basische omstandigheden 30
O
R\ .[\L X c LG-R1 ORc
Rb r2 (XXVIII) (XXVII) 36 waarin LG een geschikte vertrekkende groep zoals Cl, Br, I of RdSC>20 is, waarin Rd C1-C6 alkyl, CF3 of aryl eventueel gesubstitueerd is met C1-C6 alkyl of nitro, en bij voorkeur 5 Br of trifluormethaansulfonyl is. Bovendien kan een additief zoals kaliumjodide worden gebruikt om in situ een react ievere elektrofiel te vormen. Meestal wordt de reactie .
uitgevoerd met gebruik van een anorganische base zoals ka- i liumcarbonaat of natriumhydroxide, of met een organische 10 base zoals fosfazeenbase, eventueel in aanwezigheid van een faseoverdrachtskatalyator, in een organisch oplosmiddel zoals dichloormethaan, tetrahydrofuran of tolueen, bij een temperatuur van -78°C tot kamertemperatuur.
De verbindingen met de formule (XXVII) kunnen worden 15 bereid zoals beschreven in Tetrahedron, 2004, 60, 5919- 5930, en Tetrahedron Letters, 1998, 39, 8775-8778.
Een verbinding met de formule (XXVII) kan ook worden bereid door isomerisatie van een verbinding met de formule (XXIV), die zelf wordt bereid uit een amineverbinding met 20 de formule (XXV) met een werkwijze die analoog is aan die beschreven in werkwijze (E).
Als alternatief kan een verbinding met de formule (XXVI) worden bereid door methylering van een verbinding met de formule (XXIX) 25
O
R\^N. X. c Y* OR (XXIX)
Rb R1
Typische omstandigheden omvatten het behandelen van een verbinding met de formule (XXIX) met een geschikt 30 elektrofiel (bijv. methyljodide, dimethylsulfaat, trime-thyloxoniumtetrafluorboraat of methyltriflaat) en een anorganische base, zoals kaliumcarbonaat of natriumhydroxide, of een organische base, zoals een fosfazeenbase, eventueel in aanwezigheid van een faseoverdrachtskatalysator, 37 in een organisch oplosmiddel, zoals dichloormethaan, te-trahydrofuran of tolueen, bij een temperatuur van -78°C tot kamertemperatuur.
1 Een verbinding met de formule (XXIX) kan worden be- 5 reid door reactie van een verbinding met de formule (XXX) met een elektrofiel met de formule (XXVIII) onder basische omstandigheden als hierboven worden beschreven voor werk-wij ze (F).
0 r-y>n\A0Rc (XXX)
Rb
10 K
Als alternatief kunnen de verbindingen met de formule (XXIX) worden bereid zoals beschreven in Tetrahedron, 2004, 60, 5919-5930, en Tetrahedron Letters, 1998, 39, 15 8775-8778.
De verbindingen met de formule (XXX) kunnen worden bereid zoals beschreven in J. Org. Chem., 1982, 47, 2663-2666.
Volgens een zevende werkwijze, (G) , kan een racemi-20 sche verbinding met de formule (Ia), waarin R3 en R4 beide H zijn, R1 en R5 niet gesubstitueerd zijn met halogeen of cyaan en R2 methyl is, op alternatieve wijze worden bereid door condensatie van een verbinding met de formule (XXXI) met een ammoniumbron of een amine en een cyanidebron, ge-25 volgd door hydrolyse van het ontstane aminonitril of hy-dantoïne.
O
R,AR2 (xxxi) 30 De condensatie kan worden uitgevoerd met gebruik van een ammoniakbron zoals ammoniumacetaat of ammoniumcarbo-naat, of een amine ReNH2, waarin Re Ci-Cö alkyl, benzyl of aryl eventueel gesubstitueerd met amino, (Ci-C6-alkyl)- 38 i amino, hydroxyl, Ci~C6 alkoxy, sulfonaat, sulfonamido, sul-fonyl, CF3, nitro, C1-C6 acyl of nitril is, en een acylan-ionequivalent, zoals een cyanidezout. Typische omstandigheden voor hydrolyse omvatten het behandelen van het ont-5 stane aminonitril of hydantoïne met zowel zuur als base in een waterig oplosmiddelsysteem. Meestal wordt het aminonitril of hydantoïne behandeld met waterstofchloride, water-stofbromide, zwavelzuur of fosforzuur in water, of met ka-liumhydroxide of natriumhydroxide in water dat 6 tot 12% 10 waterstofperoxide bevat, bij een temperatuur van kamertemperatuur tot 100°C.
Als alternatief kan de condensatiestap worden uitgevoerd op het keton of een geschikt ketonderivaat, zoals een fosfinylimine, in aanwezigheid van een chirale kataly-15 sator (zoals een van een lanthanide-BINOL afgeleide katalysator of een van cyclohexyldiamine afgeleide katalysator) of een chiraal ketonderivaat van de verbinding met de formule (XXXI), zoals een chiraal imine, of er kan een sulfinylimine worden gebruikt om op een stereoselectieve 20 wijze te zorgen voor een verbinding met de formule (I).
Volgens een achtste werkwijze, (H) , kan een verbinding met de formule (I), waarin R3 en R4 beide H zijn, R1 en R5 niet gesubstitueerd zijn met halogeen of cyaan en R2 methyl is, op alternatieve wijze worden bereid door een 25 Hoffmann-omlegging van een verbinding met de formule (XXXII) RN^C0NH2 (XXXII) R2/ C02Rf 30 waarin Rf H, C1-C10 alkyl, benzyl of gesubstitueerde benzyl is. De Hoffmann-omlegging kan geschikt worden uitgevoerd met gebruik van natriumhypobromiet of een mengsel van natriumhydroxide en broom in water. Als alternatief zal fe-nyljodosylbis(triflaat) in een mengsel van acetonitril en 35 water bij kamertemperatuur deze omzetting bewerkstelligen.
39
Een verbinding met de formule (XXXII) kan worden bereid door desymmetrisatie van een verbinding met de formule (XXXIII) Χοί (XXX'"> waarin Rf de hierboven gegeven betekenis heeft, of een verbinding met de formule (XXXV) i>hyH’ }~0 ch3 o 10 (XXXV) door selectieve reactie van één van de estergroepen met ammoniak of een ammoniakbron zoals ammoniumchloride, of een geschikt beschermd amine, hetgeen wordt gevolgd door 15 ontscherming. Als alternatief kan de desymmetrisatie worden uitgevoerd door middel van hydrolyse van één van de estergroepen aan het carbonzuur, hetgeen wordt gevolgd door een amidekoppeling (bijvoorbeeld met 1,11-carbonyldi-imidazool en ammoniak in acetonitril bij kamertempera-20 tuur) , zodat een verbinding met de formule (XXXII) wordt verkregen (zie Angewandte Chemie, International Edition (2004), 43(47), 6493-6496). De desymmetrisatie kan worden uitgevoerd met een enzym (bijvoorbeeld een lipase, zoals varkensleveresterase of Candida Antartica in een oplosmid-25 delsysteem op basis van water of ammoniak), of chemisch (bijvoorbeeld met gebruik van alfa-methylbenzylamine, gevolgd door hydrogenolyse met palladium-op-koolstof en waterstof in een alcohol als oplosmiddel bij kamertemperatuur of daarboven, of met gebruik van een chirale kataly-30 sator en een geschikt amine, of een ammoniakbron.
------ - --- ί 40
De verbindingen met de formule (XXXIII) en (XXXV) kunnen worden bereid uit commercieel verkrijgbare verbindingen met de formule (XXXIV) door reactie met geschikte elektrofielen met de formule (XXVIII) onder basische om-5 standigheden zoals beschreven in procedure F
2 XCLR9 R-< g co2r9 (XXXIV) waarin R9 H, Ci-Cio alkyl, benzyl of gesubstitueerde benzyl 10 is, of de twee Rg-groepen samengenomen C(CH3)2 zijn.
Als alternatief kunnen de verbindingen met de formule (XXXIII) en (XXXV) worden bereid uit de commercieel verkrijgbare verbindingen met de formule (XXXVI) .co2r9 oo2r9 15 (XXXVI) waarin R9 de hierboven gegeven betekenis heeft, door reactie met geschikte elektrofielen met de formule (XXVIII) onder basische omstandigheden, gevolgd door methylering 20 met een geschikt reagens als beschreven in procedure F.
Als alternatief kan een verbinding met de formule (Ia) worden bereid met een Hoffmann-omlegging van een verbinding met de formule (XXXIIa) rVxonh, (XXX||a) R2/C02Rf 25 2 waarin Rf de hierboven gegeven betekenis heeft. De omstandigheden zijn zoals beschreven voor de bovenstaande werkwijze (H) 41
De racemische verbindingen met de formule (XXXIIa) kunnen worden bereid uit de verbindingen met de formule (XXXIII) of (XXXV) met gebruik van de omstandigheden die worden beschreven voor de bovenstaande werkwijze (H), maar 5 in afwezigheid van een enantioselectieve katalysator of een chiraal reagens.
De verbindingen met de formule (I) kunnen ook worden bereid door gebruik van de hierboven beschreven reactie, om een verbinding op te bouwen waarin R1 of R2 gedeeltelijk 10 zijn gevormd en het vervolgens voltooien van de synthese door manipulatie van de functionele groep. Een groep kan bijvoorbeeld tijdens in de synthese in beschermde vorm aanwezig zijn en vervolgens worden ontschermd in een laatste stap. Geschikte beschermende groepen worden beschreven 15 in "Protective Groups in Organic Synthesis" door Theodora Greene en Peter Wuts (derde editie, 1999, John Wiley and Sons). Geschikte omzettingen van functionele groepen worden beschreven in "Comprehensive Organic Transformations" door Richard Larock (1999, VCH Publishers Inc.).
20 De verbindingen met de formule (I) kunnen worden toe gediend als kristallijne of amorfe producten. Deze kunnen bijvoorbeeld worden verkregen als vaste massa's, poeders of films door middel van werkwijzen als neerslaan, kristallisatie, vriesdrogen, sproeidrogen of drogen door af-25 damping. Drogen met magnetronstraling of golven van radiofrequentie kan ook voor dit doel worden gebruikt.
Deze kunnen alleen of in combinatie worden toegediend met één of meer andere verbindingen met de formule (I) of in combinatie met één of meer andere geneesmiddelen (of 30 als een combinatie daarvan). In het algemeen zullen deze worden toegediend als een preparaat in associatie met één of meer farmaceutisch aanvaardbare excipiënten. De term "excipiënt" wordt hierin gebruikt voor het omschrijven van een ander bestanddeel dan een verbinding met de formule 35 (I) . De keuze van de excipiënt zal in grote mate afhanke lijk zijn van factoren zoals de desbetreffende wijze van 42 toediening, het effect van de excipiënt op de oplosbaarheid en stabiliteit en de aard van de doseringsvorm.
Farmaceutische preparaten die geschikt zijn voor de afgifte van verbindingen van de onderhavige uitvinding en 5 werkwijzen voor hun bereiding zullen voor de deskundigen duidelijk zijn. Dergelijke preparaten en werkwijzen voor hun bereiding kunnen bijvoorbeeld worden aangetroffen in "Remington Pharmaceutical Sciences", 19e editie (Mack Publishing Company, 1995).
10 Een verbinding met de formule (I) kan oraal worden toegediend. Orale toediening kan inslikken betreffen, zodat de verbinding het maagdarmkanaal binnentreedt, of buc-cale of sublinguale toediening kan worden gebruikt, waardoor de verbinding de bloedstroom rechtstreeks vanuit de 15 mond binnentreedt.
Preparaten die geschikt zijn voor orale toediening omvatten vaste preparaten zoals tabletten, capsules die deeltjes bevatten, vloeistoffen, poeders, pastilles (waaronder met vloeistof gevulde pastilles), kauwgommen, multi-20 en nano-deeltjes, gelen, oplossingen van vaste stoffen, liposomen, films, ovules, sprays en vloeibare preparaten.
Vloeibare preparaten omvatten suspensies, oplossingen, siropen en elixirs. Dergelijke preparaten kunnen worden gebruikt als vulmiddelen in zachte of harde capsules 25 en omvatten meestal een drager, bijvoorbeeld water, ethanol, polyethyleenglycol, propyleenglycol, methylcellulose of een geschikte olie, en één of meer emulgatoren en/of suspendeermiddelen. Vloeibare preparaten kunnen ook worden bereid door hernieuwde samenstelling van een vaste stof, 30 bijvoorbeeld uit een sachet.
Een verbinding met de formule (I) kan ook worden gebruikt in snel oplossende, snel desintegrerende doserings-vormen zoals die welke worden beschreven in Expert Opinion in Therapeutic Patents, Γ1 (6), 981-986, door Liang en 35 Chen (2001).
Voor tabletdoseringsvormen kan een verbinding met de formule (I), afhankelijk van de dosis, 1 tot 80 gew.% van 43 de doseringsvorm, en vaker 5 tot 60 gew.% van de dose-ringsvorm uitmaken. Behalve de verbinding met de formule (I) bevatten tabletten in het algemeen een desintegreer-middel. Voorbeelden van desintegreermiddelen omvatten na-5 triumzetmeelglycolaat, natriumcarboxymethylcellulose, cal-ciumcarboxymethylcellulose, croscarmellosenatrium, crospo-vidon, polyvinylpyrrolidon, methylcellulose, microkristal-lijne cellulose, met lagere alkyl gesubstitueerde hydroxy-propylcellulose, zetmeel, voorgegelatineerde zetmeel en 10 natriumalginaat. In het algemeen zal het desintegreermid-del 1 tot 25 gew.% en bij voorkeur 5 tot 20 gew.% van de doseringsvorm omvatten.
| Bindmiddelen worden in het algemeen gebruikt om bin dende de eigenschappen aan een tabletpreparaat te verle-15 nen. Geschikte bindmiddelen omvatten microkristallijne cellulose, gelatine, suikers, polyethyleenglycol, natuurlijke en synthetische gommen, polyvinylpyrrolidon, prege-gelatineerde zetmeel, hydroxypropylcellulose en hydroxy-propylmethyl-cellulose. Tabletten kunnen ook verdunnings-20 middelen bevatten, zoals lactose (bijvoorbeeld in de vorm van het monohydraat, het gesproeidroogde monohydraat of de watervrije vorm), mannitol, xylitol, dextrose, sacharose, sorbitol, microkristallijne cellulose, zetmeel en dibasis-che calciumfosfaatdihydraat.
25 Tabletten kunnen eventueel ook oppervlakteactieve middelen bevatten, zoals natriumlaurylsulfaat en polysor-baat 80, alsmede glijmiddelen zoals siliciumdioxide en talk. Wanneer deze aanwezig zijn, kunnen oppervlakteactieve middelen 0,2 tot 5 gew.% van het tablet en glijmiddelen 30 0,2 tot 1 gew.% van het tablet omvatten.
Tabletten bevatten in het algemeen ook smeermiddelen zoals magnesiumstearaat, calciumstearaat, zinkstearaat, natriumstearylfumaraat en mengsels van magnesiumstearaat met natriumlaurylsulfaat. Smeermiddelen omvatten in het 35 algemeen 0,25 tot 10 gew.% en bij voorkeur 0,5 tot 3 gew.% van het tablet.
44
Andere mogelijke bestanddelen omvatten antioxidanten, kleurstoffen, geur- en smaakmiddelen, conserveermiddelen en smaakmaskerende middelen.
Voorbeelden van tabletten bevatten tot ongeveer 80 5 gew.% van een verbinding met de formule (I), ongeveer 10 tot ongeveer 90 gew.% bindmiddel, ongeveer 0 tot ongeveer 85 gew.% verdunningsmiddel, ongeveer 2 tot ongeveer 10 gew.% desintegreermiddel en ongeveer 0,25 tot ongeveer 10 gew.% smeermiddel.
10 Tabletmengsels kunnen rechtstreeks of door middel van een roller worden samengeperst voor het vormen van tabletten. Tabletmengsels of gedeelten van mengsels kunnen als alternatief nat, droog of in de smelt worden gegranuleerd, uit de smelt gestold, of geëxtrudeerd voorafgaand aan het 15 tabletteren. Het eindpreparaat kan één of meer lagen omvatten en zowel bekleed als onbekleed zijn; het kan zelfs ingekapseld zijn.
De formulering van tabletten wordt besproken in Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, vol. 1 door H. Lieberman 20 en L. Lachman (Marcel Dekker, New York, N.Y., VS, 1980),
Consumeerbare orale films voor humaan of veterinair gebruik zijn meestal buigzame in water oplosbare of in water zwelbare doseringsvormen in de vorm van een dunne film die snel in oplossing kunnen gaan of mucoadhesief zijn. 25 Deze omvatten meestal een verbinding met de formule (I), een filmvormende polymeer, een bindmiddel, een oplosmiddel, een bevochtigingsmiddel, een weekmaker, een stabilisator of emulgator, een middel voor modificeren van de viscositeit en een oplosmiddel. Sommige bestanddelen van 30 het preparaat kunnen meer dan één functie verrichten.
Een verbinding met de formule (I) voor gebruik in een film kan al of niet in water oplosbaar zijn. Een in water oplosbare verbinding maakt meestal 1 tot 80 gew.%, en vaker 20 tot 50 gew.% van de opgeloste stoffen uit. Minder 35 oplosbare verbindingen kunnen een groter deel van het preparaat omvatten, meestal tot 88 gew.% van de opgeloste stoffen. Als alternatief kan een verbinding met de formule 45 (I) worden gebruikt in de vorm van uit multideeltjes bestaande parels.
Het filmvormende polymeer kan worden gekozen uit natuurlijke polysachariden, eiwitten of synthetische hydro-5 colloïden en is meestal aanwezig in het traject van 0,01 tot 99 gew.% en vaker in het traject van 30 tot 80 gew.%.
Andere mogelijke bestanddelen in een dergelijke film omvatten antioxidanten, kleurstoffen, geur- en smaakstoffen, geur- en smaakversterkers, conserveermiddelen, midde-10 len die de speekselafscheiding stimuleren, koelmiddelen, co-oplosmiddelen (waaronder oliën), emolliëntia, bulkmid-delen, antischuimmiddelen, oppervlakteactieve stoffen en smaakmaskerende middelen.
Films volgens de onderhavige uitvinding worden 15 meestal bereid door drogen door verdamping van dunne waterige films die als bekleding zijn aangebracht op een af-pelbare steunlaag of een afpelbaar papier. Dit kan worden gedaan in een droogoven of -tunnel, en meestal in een gecombineerd apparaat voor bekleden en drogen, of door mid-20 del van vriesdrogen of drogen onder vacuüm.
Vaste preparaten voor orale toediening kunnen worden geformuleerd voor onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte. Preparaten voor de gemodificeerde afgifte omvatten die voor de vertraagde, ononderbroken, gepulseerde, gecon-25 troleerde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte.
Geschikte preparaten voor de gemodificeerde afgifte voor de doeleinden van de onderhavige uitvinding worden beschreven in Amerikaans octrooischrift 6.106.864. Bijzonderheden van andere geschikte afgiftetechnologieën, zoals 30 hoogenergetische dispersies en osmotische en beklede deeltjes, kunnen worden aangetroffen in Pharmaceutical Technology On-Line, 25(2), 1-14, door Verma et al. (2001). Het gebruik van kauwgom ter verkrijging van gecontroleerde afgifte wordt beschreven in WO-A-OO/35298.
35 Een verbinding met de formule (I) kan ook recht streeks in de bloedstroom worden toegediend, in spieren of in een inwendig orgaan. Geschikte routes voor een derge- 46 lijke parenterale toediening omvatten de intraveneuze, in-tra-arteriële, intraperitoneale, intrathecale, intraven-triculaire, intra-uretrale, intrasternale, intracraniële, intramusculaire en subcutane afgifte. Geschikte middelen 5 voor parenterale toediening omvatten naaldinjectoren (waaronder micronaald), naaldvrije injectoren en infusie-technieken.
Parenterale preparaten zijn meestal waterige oplos- ! singen die excipiënten kunnen bevatten zoals zouten, kool-10 hydraten en buffermiddelen (bij voorkeur tot een pH van 3 tot 9) , maar voor sommige toepassingen kunnen deze beter worden geformuleerd als een steriele niet-waterige oplossing of als een poeder in gedroogde vorm die resp. dat zal worden gebruikt tezamen met een geschiktvehiculum zoals 15 steriel, pyrogeenvrij water.
De bereiding van parenterale preparaten onder steriele omstandigheden, bijvoorbeeld door vriesdrogen, kan dadelijk worden uitgevoerd met gebruik van farmaceutische standaardtechnieken die voor de deskundigen bekend zijn.
20 De oplosbaarheid van een verbinding met de formule (I) die wordt gebruikt bij de bereiding van een parente-raal preparaat kan worden verhoogd door het gebruik van geschikte formuleringstechnieken, zoals de opneming van middelen die de oplosbaarheid vergroten.
25 Preparaten voor parenterale toediening kunnen worden geformuleerd voor onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte. Preparaten voor de gemodificeerde afgifte omvatten die voor de vertraagde, ononderbroken, gepulseerde, gecontroleerde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte. Een 30 verbinding met de formule (I) kan dus worden geformuleerd als een vaste stof, halfvaste stof of een thixotrope vloeistof voor toediening als een geïmplanteerd depot dat zorgt voor de gemodificeerde afgifte van de actieve verbinding. Voorbeelden van dergelijke preparaten omvatten 35 met geneesmiddel beklede stents en poly(dl-melk-coglycol)-zuur (PGLA)-microbollen.
47
Een verbinding met de formule (I) kan ook topisch op de huid of slijmvliezen worden toegediend, dat wil zeggen dermaal of transdermaal. Typische preparaten voor dit doel omvatten gelen, hydrogelen, lotions, oplossingen, crèmes, 5 zalven, stuifpoeders, smeersels, schuimen, films, huid-pleisters, wafels, implantaten, sponzen, vezels, verbanden en micro-emulsies. Ook liposomen kunnen worden gebruikt. Typische dragers omvatten alcohol, water, minerale olie, vloeibare petrolatum, witte petrolatum, glycerine, poly-10 ethyleenglycol en propyleenglycol. Penetratieverstrekkers kunnen worden opgenomen - zie bijvoorbeeld J. Pharm. Sci., 88 (10), 955-958, door Finnin en Morgan (oktober 1999).
Andere wijzen van topische toediening omvatten afgifte door middel van elektroporatie, iontoforese, fonofore-15 se, sonoforese en injectie met een micronaald of naald-vrije (bijv. Powderjeet™, Bioject™, enz.) injectie.
Preparaten voor topische toediening kunnen worden geformuleerd voor onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte. Preparaten voor de gemodificeerde afgifte omvatten die 20 voor de vertraagde, ononderbroken, gepulseerde, gecontroleerde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte.
Een verbinding met de formule (I) kan ook intranasaal of door inhalatie worden toegediend, meestal in de vorm van een droog poeder (hetzij alleen, als een mengsel, bij-25 voorbeeld in een droog mengsel met lactose, hetzij als een gemengd bestanddeel dat uit deeltjes bestaat, bijvoorbeeld gemengd met fosfolipiden, zoals fosfatidylcholine) uit een droog-poederinhalator, of als een aërosolspray uit een onder druk staande houder, pomp, spray, vernevelaar (bij 30 voorkeur een vernevelaar die gebruikmaakt van elektrohy-drodynamica om een fijne mist te produceren) , met of zonder het gebruik van een geschikt drijfgas, zoals 1,1,1,2-tetrafluorethaan of 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropaan. Voor intranasaal gebruik kan het poeder een bioadhesief middel 35 bevatten, bijvoorbeeld chitosan of cyclodextrine.
De onder druk staande houder, pomp, spray of vernevelaar bevat een oplossing of suspensie van een verbinding 48 met de formule (I) die bijvoorbeeld ethanol, waterige ethanol of een geschikt alternatief middel voor het dis-pergeren, solubiliseren of versterken van de afgifte van het actieve middel, (een) drijfgas(sen) als oplosmiddel en j 5 een eventuele oppervlakteactieve stof zoals sorbitantrio-leaat, oliezuur of een oligomelkzuur bevat.
Voorafgaand aan het gebruik in een droog-poeder- of ! suspensiepreparaat wordt een geneesmiddelproduct verkleind tot een afmeting die geschikt is voor afgifte door inhala-10 tie (meestal minder dan 5 micron). Dit kan worden uitgevoerd door middel van een geschikte verkleiningswerkwijze, zoals door malen met een spiraalstraal, straalmalen met een gefluïdiseerd bed, bewerking met superkritische vloei- | stof, hetgeen nanodeeltjes vormt, homogenisatie onder hoge 15 druk of sproeidrogen.
Capsules (die bijvoorbeeld gemaakt zijn van gelatine of hydroxypropylmethylcellulose), doordrukverpakkingen en patronen voor gebruik in een inhalator of insufflator kunnen zodanig worden geformuleerd dat deze een poedermengsel 20 van een verbinding met de formule (I) , een geschikte poe-dergrondstof zoals lactose of zetmeel en een prestatiever-beteraar zoals 1-leucine, mannitol of magnesiumstearaat bevatten. De lactose kan watervrij of in de vorm van het monohydraat zijn, en bij voorkeur in de laatstgenoemde.
25 Andere geschikte excipiënten omvatten dextran, glucose, maltose, sorbitol, xylitol, fructose, sacharose en trehalose .
Een geschikte oplossing voor gebruik in een verneve-laar met gebruik van elektrohydrodynamica, zodat een fijne 30 mist wordt geproduceerd, kan 1 pg tot 20 mg van een verbinding met de formule (I) per slag bevatten, en het slag-volume kan variëren van 1 μΐ tot 100 μΐ. Een typisch preparaat kan een verbinding met de formule (I), propyleen-glycol, steriel water, ethanol en natriumchloride bevat-35 ten. Alternatieve oplosmiddelen die in plaats van propy-leenglycol kunnen worden gebruikt, omvatten glycerol en polyethyleenglycol.
49
Geschikte geur- en smaakstoffen, zoals menthol en le-vomenthol, of zoetstoffen, zoals sacharine of sacharinena-trium, kunnen worden toegevoegd aan die preparaten van de onderhavige uitvinding die voor geïnhaleerde/intra-nasale 5 toediening zijn bestemd.
Preparaten voor geïnhaleerde/intranasale toediening kunnen worden geformuleerd voor onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte met, bijvoorbeeld, PGLA. Preparaten voor de gemodificeerde afgifte omvatten die voor de ver-10 traagde, ononderbroken, gepulseerde, gecontroleerde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte.
Bij droog-poederinhalatoren en aërosolen wordt de do-seereenheid bepaald door middel van een klep die een afgemeten hoeveelheid afgeeft. Eenheden volgens de onderhavige 15 uitvinding worden typisch zo ingesteld dat een afgemeten dosis of "puf" wordt toegediend. De totale dagelijkse dosis zal worden toegediend in een enkele dosis of, gebruikelijker, als verdeelde doses gedurende de dag.
Een verbinding met de formule (I) kan rectaal of va-20 ginaal worden toegediend, bijv. in de vorm van een suppo-sitorium, pessarium of clysma. Cacaoboter is een gebruikelijke grondstof voor een suppositorium, maar naar behoefte kunnen diverse alternatieven worden gebruikt.
Preparaten voor rectale/vaginale toediening kunnen 25 worden geformuleerd voor onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte. Preparaten voor de gemodificeerde afgifte omvatten die voor de vertraagde, langdurige, gepulseerde, gecontroleerde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte.
Een verbinding met de formule (I) kan ook recht-30 streeks aan oog of oor worden toegediend, meestal in de vorm van druppels van een verkleinde suspensie of oplossing in isotonische, steriele zoutoplossing die op de juiste pH is gebracht. Andere preparaten die geschikt zijn voor oculaire en aurale toediening omvatten zalven, biolo-35 gisch afbreekbare (bijv. absorbeerbare gelsponzen, collageen) en niet biologisch afbreekbare (bijv. siliconen) implantaten, wafels, lenzen en uit deeltjes of blaasjes be- 50 staande systemen, zoals niosomen of liposomen. Een polymeer zoals verknoopt polyacrylzuur, polyvinylalcohol, hya-luronzuur, een cellulosepolymeer, bijvoorbeeld hydroxypro-pylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose of methylcellu-5 lose, of een heteropolysacharidepolymeer, bijvoorbeeld ge-langom, kan worden opgenomen tezamen met een conserveermiddel, zoals benzalkoniumchloride. Dergelijke preparaten kunnen ook worden afgegeven door middel van iontoforese.
Preparaten voor oculaire/aurale toediening kunnen 10 worden geformuleerd voor onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte. Preparaten voor de gemodificeerde afgifte omvatten die voor de vertraagde, ononderbroken, gepulseerde, gecontroleerde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte.
Een verbinding met de formule (I) kan worden gecombi-15 neerd met een oplosbare macromoleculaire entiteit, zoals een cyclodextrine of een geschikt derivaat daarvan, of een polymeer dat polyethyleenglycol bevat, ter verbetering van de oplosbaarheid, oplossnelheid, smaakmaskering, biologische beschikbaarheid en/of stabiliteit ervan voor gebruik 20 in één van de voornoemde wijzen van toediening.
Geneesmiddel-cyclodextrinecomplexen blijken bijvoorbeeld in het algemeen bruikbaar voor de meeste doserings-vormen en toedieningsroutes. Zowel inclusie- als niet-inclu-siecomplexen kunnen worden gebruikt. Als een alter-25 natief voor rechtstreekse complexering met het geneesmiddel kan het cyclodextrine als een hulpadditief worden gebruikt, dat wil zeggen als een drager, verdunningsmiddel of solubiliseermiddel. Voor deze doeleinden worden het vaakst alfa-, bèta- en gamma-cyclodextrinen gebruikt, 30 waarvan voorbeelden kunnen worden aangetroffen in internationale octrooiaanvrage WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 en WO-A-98/55148.
Voor toediening aan menselijke patiënten ligt de totale dagelijkse dosis van een verbinding met de formule 35 (I) meestal in het traject van 1 mg tot 1000 mg, hetgeen uiteraard afhankelijk is van de wijze van toediening en de potentie van de gekozen verbinding. De totale dagelijkse i 51 dosis kan in een enkele dosis of in verdeelde doses worden toegediend, en kan, naar het oordeel van de arts, buiten het hierin gegeven typische traject vallen.
Deze doseringen zijn gebaseerd op een gemiddelde men-5 selijke patiënt met een gewicht van ongeveer 60 kg tot 70 kg. De arts zal dadelijk in staat zijn om doses te bepalen voor patiënten waarvan het gewicht buiten dit traject valt, zoals kinderen en ouderen.
Ter vermijding van twijfel omvatten verwijzingen naar 10 "behandeling" hierin de verwijzingen naar curatieve, pal-liatieve en profylactische behandeling.
De biologische activiteit van de alfa-2-deltaliganden van de onderhavige uitvinding kan worden gemeten in een binding-assay voor radioliganden waarvoor [3H]-gabapentine 15 en de o^ö-subeenheid worden gebruikt die afkomstig is uit hersenweefsel van varkens; deze is gebaseerd op de werkwijze die wordt gegeven in J. Biol. Chem., 1996, 271(10), 5768-5776). Deze assay wordt hierna gereproduceerd.
20 [3H]-gabapentine-bindingsassay
Preparaat van hersenmembranen
Alle oplossingen werden de gehele tijd op 4°C gehouden. Hersenschors van varkens (tot 50 g) (vers of ingevroren) werd gehomogeniseerd in 10 volumina buffer A (0,32 M 25 sacharose/lmM EDTA/1 mM EGTA/10 mM Hepes/KOH, pH = 7,4) door zes slagen van een homogenisator van glas/teflon bij 600 rpm. Na verwijdering van de pellet gevormd gedurende 10 minuten bij 1000 g, werd de supernatant gedurende 20 minuten gecentrifugeerd bij 40.000 g en de ontstane pellet 30 opnieuw gesuspendeerd in 10 volumina buffer B (1 mM EDTA/1 mM EGTA/10 mM Hepes/KOH, pH = 7,4). Na 30 minuten continu roeren werd van de membranen nog tweemaal als hierboven een pilletje gemaakt door centrifugatie met buffer B, voordat een laatste hersuspensie in ongeveer 3 volumina 35 bewaarbuffer (1,25 mM EDTA/1,25 mM EGTA/25% glycerol/12,5 mM Hepes/KOH, pH = 7,4) plaatsvond, hetgeen een concentra- 52 tie van ongeveer 3 mg eiwit per ml gaf. De monsters werden bewaard bij -80°C tot deze nodig waren.
Bindingsassayprotocol: 5 De binding van [3H]gabapentine aan hersenschorsmembra nen van varkens werd gedurende 60 minuten uitgevoerd bij 22°C in 10 mM Hepes/KOH met pH = 7,4. De niet-specifieke binding (nsb) werd gedefinieerd als de binding die werd verkregen in aanwezigheid van 10 μΜ pregabaline. Er werd 10 een assay-volume van 250 μΐ gebruikt, dat bestond uit 200 μΐ membranen, 25 μΐ proefverbinding/buffer/nsb, 25 μΐ [3H]-gabapentine (eindconcentratie van assay ~10 nM). De scheiding van niet gebonden radioligand werd uitgevoerd door snelle filtratie onder vacuüm door GF/B-unifilter-15 platen ondergedompeld in koud 50 mM Tris/HCl met pH = 7,4, 2 x 1 ml koude 50 mM Tris/HCl met pH = 7,4 werd gebruikt. Men liet de platen drogen voordat 50 μΐ microscint-40/put-je werd toegevoegd, en de hoeveelheid gebonden radioactiviteit werd bepaald met gebruik van een scintillatieteller 20 (TopCount). De resultaten kunnen worden uitgedrukt als een IC50-waarde in μΜ of nM.
Alle hierna beschreven voorbeelden werden getest in deze alfa-2-delta-assay en bleken een bindingsaffiniteit {IC50) van 1 μΜ of minder te hebben. (25)-2-Amino-4-ethyl-25 2-methylhexaanzuur (voorbeeld 1) had bijvoorbeeld een bindingsaf f initeit van 21 nM.
Een alfa-2-deltareceptorligand kan bruikbaar worden gecombineerd met een andere farmacologisch actieve verbinding, of met twee of meer andere farmacologisch actieve 30 verbindingen, met name bij de behandeling van pijn. Een alfa-2-deltareceptorligand, met name een verbinding met de formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of sol-vaat daarvan, zoals hierboven wordt gedefinieerd, kan bijvoorbeeld gelijktijdig, opeenvolgend of afzonderlijk in 35 combinatie worden toegediend met één of meer middelen die worden gekozen uit: 53 • een opioïd-analgeticum, bijvoorbeeld morfine, heroïne, hydromorfon, oxymorfon, levorfanol, levallorfan, methadon, meperidine, fentanyl, cocaïne, codeïne, dihy-drocodeïne, oxycodon, hydrocodon, propoxyfeen, nalme- 5 feen, nalorfine, naloxon, naltrexon, buprenorfine, bu- tofanol, nalbufine of pentazocine, • een niet-steroïde ontstekingremmend geneesmiddel (nonsteroidal antiinflammatory drug (NSAID), bijv. aspirine, diclofenac, diflusinal, etodolac, fenbufen, feno- 10 profen, flufenisal, flurbiprofen, ibuprofen, indome- thacine, ketoprofen, ketorolac, meclofenaminezuur, me- fenaminezuur, nabumeton, naproxen, oxaprozin, fenylbu-tazon, piroxicam, sulindac, tolmetine of zomepirac, • een barbituraat-sedativum, bijv. amobarbital, aprobar- 15 bital, butabarbital, butabital, mefobarbital, methar- bital, methohexital, pentobarbital, fenobarbital, se cobarbital, talbutal, theamylal of thiopental, • een benzodiazepine met een sedatieve werking, bijv. chloordiazepoxide, chloorazepaat, diazepam, fluraze- 20 pam, lorazepam, oxazepam, temazepam of triazolam.
• een Hi-antagonist met een sedatieve werking, bijv. di-fenhydramine, pyrilamine, promethazine, chloorfenira-mine of chloorcyclizine, • een sedativum zoals glutethimide, meprobamaat, me- 25 thaqualon of dichloorfenazon, • een skeletspierverslapper, bijv. baclofen, carisopro-dol, chloorzoxazon, cyclobenzaprine, methocarbamol of orfrenadine, • een NMDA-receptorantagonist, bijv. dextromethorfan 30 ((+)-3-hydroxy-N-methylmorfinan) of haar metaboliet dextrofan ((+)-3-hydroxy-N-methylmorfinan), ketamine, memantine, pyrrolochinoline, chinon of cis-4-(fosfono-methyl)-2-piperidinecarbonzuur.
• een alfa-adrenerge stof, bijv. doxazosine, tamsulosi- 35 ne, clonidine of 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methaan- sulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-py-ridyl)chinazoline, 54 • een tricyclisch antidepressivum, bijv. desipramine, imipramine, amytriptiline of nortriptiline, • een anticonvulsief middel, bijv. carbamazepine of val-proaat, 5 · een tachykinine-(NK)-antagonist, met name een NK-3, NK-2 of NK-l-antagonist, bijv. (aR, 9R)-7-[3,5-bis-(trifluormethyl)benzyl]-8,9,10,ll-tetrahydro-9-methyl- 5-(4-methylfenyl)-7H-[1,4]diazocino[2,1-g] [1,7]naftri-dine-6,13-dion (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(IR)-1-[3,5- 10 bis(trifluormethyl)fenyl]ethoxy-3-(4-fluorfenyl)-4- morfolinyl]methyl]-1,2-dihydro-3H-l, 2,4-triazool-3-on (MK-869), lanepitant, dapitant of 3-[[2-methoxy-5-(trifluormethoxy)-fenyl]methylamino]-2-fenylpiperidine (2S,3S), 15 · een muscarineantagonist, bijv. oxybutynine, tolterodi- ne, propiverine, tropsiumchloride of darifenacine, • een selectieve COX-2-remmer, bijv. celecoxib, rofe-coxib of valdecoxib, • een niet-selectieve COX-remmer (bij voorkeur met GI- 20 bescherming), bijv. nitrofluorbiprofen (HCT-1026), • een analgeticum uit koolteer, in het bijzonder paracetamol, • een neurolepticum, zoals droperidol, • een vanilloïdreceptoragonist (bijv. resinferatoxine), 25 of -antagonist (bijv. capsazepine), • een bèta-adrenerge verbinding, zoals propanolol, • een lokaal anestheticum, zoals mexiletine, • een corticosteroid, zoals dexamethason, • een 5-HT-receptoragonist of -antagonist, met name een 30 5-HTiB/iD-agonist, zoals eletriptan, sumatriptan, na- ratriptan, zolmitriptan of rizatriptan, • een cholinerg (nicotine) analgeticum, • Tramadol (handelsmerk).
• een PDE V-remmer, zoals sildenafil, vardenafil, ta- 35 ladafil, 5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazine-l-ylsulfo- nyl)pyridine-3-yl]-3-ethyl-2-[2-methoxyethyl]-2, 6-di-hydro-7tf-pyrazolo[4,3-d] pyrimidine-7-on, 5-(5-acetyl- 55 2-butoxy-3-pyridinyl)-3-ethyl-2-(l-ethyl-3-azetidi-nyl)-2, 6-dihydro-7tf-pyrazo-lo[4,3-d]pyrimidine-7-on, l-{6-ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo-[4,3-d]pyrimidine-5-yl]-3-pyridyl-5 sulfonyl}-4-ethylpiperazine of N-[1-(2-ethoxyethyl)-5- (N-ethyl-N-methylamino)-7-(4-methylpyridine-2-ylami-no)-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-3-carbonyl]methaan-sulfonamide, • een cannabinoïd, 10 · een metabotropische glutamaat subtype 1-receptor-an- tagonist (mGluRl), • een serotonineheropnameremmer, zoals sertraline, • een noradrenalineheropnamereinmer, in het bijzonder een selectieve remmer van de heropname van noradrenaline, 15 zoals (S,S)-reboxetine, • een van induceerbare stikstofoxidesynthase-(iNOS)-remmer, zoals S-[2-[(1-iminoethyl)amino]ethyl]-2-me-thyl-L-cysteïne of (2S, 5Z)-2-amino-2-methyl-7-[(1-imi-nethyl)amino]-5-hepteenzuur, 20 · een acetylcholinesteraseremmer, zoals donezepil, • een dopamine type 2-(D2)-antagonist, zoals ziprazidon, • een prostaglandine E2 subtype 4 (EP4)-antagonist, zoals N-[({2-[4-(2-ethyl-4,6-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]pyri-dine-l-yl)fenyl]ethyl}amino)carbonyl]-4-methylbenzeen- 25 sulfonamide of 4-[(IS)-1-({[5-chloor-2-(3-fluorfe- noxy)pyridine-3-yl]carbonyl}amino)ethyl]benzoëzuur, en de farmaceutisch aanvaardbare zouten en solvaten daarvan.
30 Wanneer een combinatie van actieve verbindingen zal worden toegediend kunnen twee of meer farmaceutische preparaten gemakkelijk worden gecombineerd in de vorm van een kit die geschikt is voor gezamenlijke toediening van de preparaten.
35 Een dergelijke kit omvat twee of meer afzonderlijke farmaceutische preparaten, waarvan ten minste één een antagonist van de alfa-2-deltareceptor bevat, met name een 56 verbinding met de formule (I) , en middelen voor het apart houden van de preparaten, zoals een houder, onderverdeelde fles of een onderverdeelde folieverpakking. Een voorbeeld van een dergelijke kit is de bekende doordrukverpakking 5 die wordt gebruikt voor de verpakking van tabletten, capsules en dergelijke.
Een dergelijke kit is met name geschikt voor het toedienen van verschillende doseringsvormen, bijvoorbeeld orale en parenterale, voor het toedienen van de afzonder-10 lijke preparaten met verschillende tussenpozen of voor het titreren van de afzonderlijke preparaten tegen elkaar. Om het gemakkelijker te maken dat men zich aan het regime houdt, bevat de kit meestal aanwijzingen voor toediening en kan deze zijn voorzien van een zogenaamde geheugen-15 steun.
Het zal duidelijk zijn, dat waarin de onderhavige uitvinding voorziet, en waarop aanspraak zal worden gemaakt, als volgt is: (i) een verbinding met de formule (II) of een farmaceu- 20 tisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, (ii) een werkwijze voor de bereiding van een verbinding met de formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, (iii) een farmaceutisch preparaat dat een verbinding met 25 de formule (II) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, tezamen met een farmaceutisch aanvaardbare excipiënt omvat, (iv) een verbinding met de formule (II) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of preparaat daar- 30 van, voor het gebruik als een geneesmiddel, (v) het gebruik van een verbinding met de formule (I) of van een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of preparaat daarvan, voor de vervaardiging van een geneesmiddel voor het behandelen van een ziekte 35 waarvoor een ligand voor de alfa-2-deltareceptor geïndiceerd is, i 57 (vi) het gebruik van een verbinding met de formule (I) of van een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of preparaat daarvan, voor de vervaardiging van een geneesmiddel voor de behandeling van pijn, 5 (vii) een werkwijze voor de behandeling van een zoogdier, waaronder een mens, met een ligand voor de alfa-2-deltareceptor, die omvat het behandelen van het zoogdier met een effectieve hoeveelheid van een verbinding met de formule (I) of met een farmaceu-10 tisch aanvaardbaar zout, solvaat of preparaat daar van, (viii) een werkwijze voor de behandeling van een zoogdier, waaronder een mens, tegen pijn, met inbegrip van het behandelen van het zoogdier met een effectieve 15 hoeveelheid van een verbinding met de formule (I) of met een farmaceutisch aanvaardbaar zout., solvaat of preparaat daarvan, (ix) bepaalde nieuwe tussenproducten die hierin worden beschreven en 20 (x) een combinatie van een verbinding met de formule (I) of (II) en nog één of twee andere farmacologisch actieve verbindingen.
De volgende voorbeelden lichten de bereiding toe van 25 de verbindingen met de formule (I).
^-Kernspinresonantie (NMR)-spectra kwamen in alle gevallen overeen met de voorgestelde structuren. De kenmerkende chemische verschuivingen (δ) worden gegeven in de-len-per-miljoen veldafwaarts tetramethylsilaan, waarbij de 30 gebruikelijke afkortingen voor de aanduiding van de belangrijkste pieken worden gebruikt: bijv. s, singlet; d, doublet; t, triplet; k, kwartet, en m, multiplet; br, breed. De massaspectra (MS) werden geregistreerd met elek-trospray-ionisatie (ESI) of chemische ionisatie bij atmos-35 ferische druk (atmospheric pressure chemical ionisation; APCI). De volgende afkortingen zijn gebruikt voor de gebruikelijke oplosmiddelen: CDCI3, deuterochloroform; Ü6- • β 58 DMSO, deuterodimethylsulfoxide; CD3OD, deuteromethanol; THF, tetrahydrofuran. "Ammonia" betekent een geconcentreerde oplossing van ammoniak in water die een specifieke dichtheid van 0,88 bezit. Wanneer dunnelaagchromatografie 5 (TLC) is gebruikt, heeft dit betrekking op TLC over sili-cagel, waarvoor platen met 60 F254-silicagel zijn gebruikt. Rf is de afstand die is afgelegd door een verbinding gedeeld door de afstand die is afgelegd door het vloeistof-front op een TLC-plaat. Bestraling met magnetrongolven 10 werd uitgevoerd met gebruik van machines met een vermo-genstraject van 15 tot 300W bij 2,45 GHz, waarbij het feitelijk toegevoerde vermogen tijdens het verloop van de reactie varieerde om een constante temperatuur te handhaven. LCMS is een aanduiding voor vloeistofchromatografie-15 massaspectrometrie (Rt = retentietijd).
Voorbeeld 1 (25)-2-Amino-4-ethyl-2-methylhexaanzuur /CH3 □ I.. CH, f H2NsiO/^CH3 20 H0^°
Werkwijze A
Pearlman-katalysator (0,15 g) werd toegevoegd aan een oplossing van (3S,5S)-3-(2-ethylbutyl)-3-methyl-5-fenyl-25 morfoline-2-on (0,15 g, 0,54 mmol, bereiding 1) in ethanol (5 ml) en 1 molair zoutzuur (1 ml) . Het reactiemengsel werd gedurende 24 uur bij kamertemperatuur geroerd onder waterstofgas (414 kPa, 60 psi). Het reactiemengsel werd gefiltreerd door Arbocel en gewassen met ethanol (20 ml) . 30 De moederloog werd ingedampt onder verminderde druk en het residu verdeeld tussen dichloormethaan (50 ml) en water (20 ml). De organische laag werd verwijderd en de waterfase geëxtraheerd met meer dichloormethaan (50 ml) . De waterfase werd ingedampt onder verminderde druk, hetgeen een j 59 gele, vaste stof gaf. Het materiaal werd gezuiverd door ionenwisselingschromatografie over Dowex 50 WX8-kunsthars, waarbij werd geëlueerd met ammonia (s.d. = 0,88):water (2:98 tot 14:86), hetgeen de titelverbinding als een wit-5 te, kristallijne, vaste stof (30 mg) gaf.
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz), 6: 0, 83-0,89 (m, 6H) , 1,29-1,43 (m, 8H), 1,58-1,62 (dd, 1H), 1,81-1,86 (dd, 1H).
LRMS (ESI): m/z = 174 [M+H+] , 172 [M-H~] .
10 Werkwijze B
20 gew.% palladiumhydroxide-op-koolstof (1,0 g; 50 gew.%, bevochtigd met water) werd toegevoegd aan een suspensie van 4-ethyl-2-(2-hydroxy-l-fenylethylamino)-2-me-thylhexaanzuur (bereiding 10, 10,0 g; 34,0 mmol) in pro-15 paan-2-ol en water (4:1; 200 ml). Het vat werd driemaal doorgeblazen met stikstof en vervolgens met waterstof voordat de suspensie vervolgens gedurende 4 uur bij 80°C werd geroerd onder een atmosfeer van waterstofgas (60 psi) . De ontstane oplossing werd vervolgens gefiltreerd 20 door Arbocel® en gewassen met propaan-2-ol en water (4:1; 20 ml). Propaan-2-ol en water (4:1; 100 ml) werden toegevoegd en vervolgens werden deze afgedestilleerd onder verminderde druk, waarbij 260 ml oplosmiddel werd verzameld. Er werd nog een portie propaan-2-ol (100 ml) toegevoegd en 25 er werd weer 100 ml oplosmiddel verwijderd door destillatie onder verminderde druk. Een derde portie propaan-2-ol (100 ml) werd toegevoegd en weer 40 ml oplosmiddel werd verwijderd door destillatie onder verminderde druk. Er werd vervolgens een viskeuze, witte slurrie waargenomen 30 die men liet af koelen tot 22 °C. De ontstane slurrie werd gedurende 30 minuten geroerd bij 22 °C en de vaste stof vervolgens geïsoleerd door affiltreren. De filterkoek werd gewassen met propaan-2-ol (20 ml) en gedurende de nacht onder vacuüm gedroogd bij 45°C, hetgeen de titelverbinding 35 (onzuiver, gewicht 3,5 g, 98% zuiverheid, 20,2 mmol, 60% opbrengst) gaf.
60 XH-NMR (CD3OD, 300 MHz), δ: 0,86 (6H, k) , 1,28-1,40 (5H, m), 1,44 (3H, s), 1,57-1,63 (1H, dd,), 1,80-1,87 (1H, dd).
Voorbeeld 1.1 5 (2S)-2-Amino-4-ethy1-2-methylhexaanzuur-benzeensulfonzuur- zout
Een oplossing van benzeensulfonzuur (9,5 g) in aceto-nitril (50 ml) werd toegevoegd aan een suspensie van (2S)-2-amino-4-ethyl-2-methylhexaanzuur (10 g, 0,057 mol, voor-10 beeld 1) in acetonitril (175 ml) en het mengsel werd verhit tot het geheel in oplossing ging. De oplossing werd gefiltreerd terwijl deze warm was en men liet gedurende de nacht afkoelen, hetgeen de titelverbinding als fijne, witte naalden (16,5 g, 86%) gaf.
15 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 0,87 (m, 6H) , 1,36 (m, 4H) , 1.41 (m, 1H), 1,54 (m, 3H) , 1,75 (m, 1H) , 1,88 (m, 1H) , 7.42 (m, 3H) , 7,83 (m, 2H) ; 4 uitwisselbare H's werden niet waargenomen.
2 0 Voorbeeld 1.2 (2S)-2-Amino-4-ethyl-2-methylhexaanzuur-p-tolueensulfo-naatzout
Een oplossing van p-tolueensulfonzuur (54 mg, 0,28 mmol) in acetonitril (1 ml) werd toegevoegd aan een sus-25 pensie van (2S) -2-amino-4-ethyl-2-methylhexaanzuur (50 mg, 0,28 mmol, voorbeeld 1) in acetonitril (1 ml) en het mengsel werd verhit tot het geheel in oplossing ging. De oplossing werd gefiltreerd terwijl deze warm was en men liet gedurende de nacht afkoelen, hetgeen de titelverbinding 30 als fijne, witte naalden (69 mg, 70%) gaf.
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 0,88 (m, 6H) , 1,36 (m, 5H) , 1,54 (s, 3H) , 1,75 (m, 1H) , 1,90 (m, 1H) , 2,36 (s, 3H) , 7,22 (d, 2H) , 7,70 (d, 2H); 4 uitwisselbare H's werden niet waargenomen.
35 61
Voorbeeld 1.3 (25)-2-Amino-4-ethyl-2-methylhexaanzuur-hydrochloridezout
Een oplossing van HC1 in methanol werd bereid door voorzichtig toevoegen van acetylchloride (0,04 ml) aan me-5 thanol (1 ml). De gekoelde oplossing werd toegevoegd aan een suspensie van (25)-2-amino-4-ethyl-2-methylhexaanzuur (100 mg, 0,56 mmol, voorbeeld 1) in methanol (1 ml) en het mengsel werd verhit tot het geheel in oplossing ging. Vervolgens werd ingedampt onder verminderde druk. Het ontsta-10 ne hydrochloridezout werd herkristalliseerd uit metha-nol/acetonitril, hetgeen een witte, vaste stof (63 mg, 52%) gaf.
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 0,87 (m, 6H) , 1,36 (m, 4H) , 1,43 (m, 1H), 1,55 (s, 3H) , 1,75 (m, 1H) , 1,90 (m, 1H) ; 4 15 uitwisselbare H's werden niet waargenomen.
Voorbeeld 2 2,5,5-Trimethyl-L-norleucine
20 HO^O H3C
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure geschetst in voorbeeld 1, uit (35, 5S)-3-(3, 3-dimethyl- butyl)-3-methyl-5-fenylmorfoline-2-on (0,394 g, 1,43 mmol, 25 bereiding 2). Het product (0,138 g) werd verkregen als een witte, kristallijne, vaste stof.
"H-NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 0,91 (s, 9H) , 1,17-1,25 (m, 1H), 1,28-1,36 (m, 1H) , 1,44 (s, 3H), 1,59-1, 67 (m, 1H) , 1,83-1,91 (m, 1H).
30 LRMS (ESI): m/z = 174 [M+H+] , 172 [M-H-] .
I * 62
Voorbeeld 3 (2S)-2-Amino-3-cyclopentyl-2-methylpropaanzuur
HO^O
5
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure geschetst in voorbeeld 1, uit (3S, 5S)-3-(cyclopentylme^-thyl)-3-methyl-5-fenylmorfoline-2-on (0,426 g, 1,56 mmol, bereiding 3). Het product (0,157 g) werd verkregen, als 10 een witte, kristallijne, vaste stof.
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 1,08-1,22 (m, 2H) , 1,44 (s, 3H), 1,48-1,68 (m, 4H), 1,74-2,00 (m, 5H). ' LRMS (ESI): m/z = 174 [M+H+] , 172 [M-H“] .
15 Voorbeeld 4 (2S)-2-Amino-5-ethyl-2-methylheptaanzuur j j
UI M
HO^O ^Ch3 20 De titelverbinding werd bereid volgens de procedure geschetst in voorbeeld 1, uit (3S, 5S)-3-(3-ethylpentyl)-3-methyl-5-fenylmorfoline-2-on (bereiding 4). Het product werd verkregen als een witte, kristallijne, vaste stof.
XH-NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 0,85-0, 92 (m, 6H) , 1,16-1,48 25 (m, 7H), 1,56 (s, 3H), 1,72-1,99 (m, 2H).
LRMS (ESI): m/z = 188 [M+H+] , 186 [M-H-] .
j 63
Voorbeeld 5 (2S)-2-Amino-3-cyclobutyl-2-methylpropaanzuur
HO^O
5
Pearlman-katalysator (0,5 g) werd toegevoegd aan een oplossing van (3S,5S)-3-(cyclobutylmethyl)-3-methyl-5-fe-nylmorfoline-2-on (0,445 g, 1,7 mmol, bereiding 5) in ethanol (15 ml), water (2 ml) en trifluorazijnzuur (0,5 10 ml) . Het reactiemengsel werd gedurende 24 uur bij kamertemperatuur geroerd onder waterstofgas (414 kPa, 60 psi) . Het reactiemengsel werd gefiltreerd door Arbocel® en gewassen met ethanol (20 ml) . De moederloog werd ingedampt onder verminderde druk en het residu verdeeld tussen 15 dichloormethaan (50 ml) en water (50 ml) . De organische laag werd verwijderd en de waterfase geëxtraheerd met meer dichloormethaan (50 ml). De waterlaag werd ingedampt onder verminderde druk, hetgeen een gele vaste stof gaf. Het product werd gezuiverd door ionenwisselingschromatografie 20 over Dowex 50 WX8-kunsthars, waarbij werd geëlueerd met ammonia (s.d. = 0,88):water (2:98 tot 14:86), hetgeen de titelverbinding (0,034 g) als een witte, vaste stof gaf. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 1,40 (s, 3H) , 1, 69-1,84 (m, 6H), 2,04-2,17 (m, 2H), 2,41-2,54 (m, 1H).
25 LRMS (ESI): m/z = 158 [M+H+] , 156 [M-H-] .
Voorbeeld 6 (25,5R)-2-Amino-2,5-dimethylheptaanzuur h2n9h3 30 ^ 64
Een oplossing van de verbinding van bereiding 8 (1,10 g) in dioxaan (3 ml) en 6N zoutzuur (15 ml) werd gedurende 16 uur verhit onder reflux. Men liet de oplossing vervolgens afkoelen tot kamertemperatuur, het oplosmiddel werd 5 afgedampt en het residu opnieuw opgelost in 2 ml water. Een kolom van DOWEX-50X8-200 (25 g) werd gewassen met 250 ml gedeïoniseerd water. Het onzuivere product werd vervolgens opgebracht en de kolom geëlueerd met 250 ml gedeïoniseerd water en vervolgens met 250 ml 10% ammonia. De basi-10 sche fracties werden ingedampt, hetgeen de titelverbinding (0,18 g) als een witte, vaste stof gaf.
1H-NMR (CD30D, 400 MHz), δ: 0,89 (6H, m) , 1,08-1,24 (2H, m) , 1,26-1, 49 (6H, m) , 1,56-1, 65 (1H, m) , 1,87-1, 96 (1H, m) .
15 LRMS (APCI) : m/z = 174 [M+H+] .
Voorbeeld 7 (45)-2,4-Dimethyl-L-norleucine CH, T l ch3 20 HO^O CH3
De titelverbinding werd bereid volgens de procedure geschetst in voorbeeld 1, uit (3S,5S)-3-methyl-3-[(2S)-2-methylbutyl]-5-fenylmorfoline-2-on (0,586 g, 2,24 mmol, 25 bereiding 9). Het product (0,018 g) werd verkregen als een witte, kristallijne, vaste stof.
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz), δ: 0, 90-0, 92 (m, 3H) , 0,94-0,95 (m, 3H) , 1,17-1,40 (m, 2H) , 1,45 (s, 3H) , 1,50-1,58 (bs, 1H), 1,69-1,81 (m, 1H) , 1,70-1, 83 (m, 1H) .
30 LRMS (ESI): m/z = 262 [M+H+] .
De volgende bereidingen tonen hoe tussenproducten zelf bij de bereiding van de hierboven beschreven voorbeelden kunnen worden gesynthetiseerd.
65
Bereiding 1 (3S,5S)-3-(2-Ethylbutyl)-3-methyl-5-fenylmorfoline-2-on r^ïi /CH3 LH h cH31 5 °^°
Boortrifluoride-etheraat (5,85 ml, 46 mmol) werd bij -78°C langzaam toegevoegd aan een oplossing van (5S)-3-methyl-5-fenyl-5,6-dihydro-2tf-l, 4-oxazine-2-on (4,35 g, 23 10 mmol, zie WO-A-01/051983) in tetrahydrofuran. De oplossing werd gedurende 50 minuten geroerd en vervolgens werd een oplossing van het Grignard-reagens, bereid uit 3-(broomme-thyl)pentaan (10,9 g, 66 mmol) en magnesiumkrullen (2,5 g, 99 mmol) in ether (250 ml), in 40 minuten toegevoegd. Het 15 reactiemengsel werd gedurende nog 75 minuten geroerd bij -78°C, vervolgens liet men opwarmen tot -20°C en werd de reactie afgebroken met verzadigde ammoniumchloride in water (100 ml). Er werd meer tetrahydrofuran (100 ml) toegevoegd en de organische laag werd van de waterlaag geschei-20 den. De organische laag werd gedroogd (MgSCU) en geconcentreerd onder verminderde druk. Het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel met gebruik van een elutiegradiënt van pentaan tot pentaan:ether (30:70), hetgeen de titelverbinding als een witte, vaste stof (3,21 25 g) opleverde.
! 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz), 6: 0,79 (k, 6H) , 1,26-1,35 (m, 5H), 1,41 (s, 3H), 1,63 (dd, 1H), 1,91 (dd, 1H), 4,17-4,26 (m, 1H), 4,28-4,35 (m, 2H), 7,25-7,36 (m, 5H).
LRMS (ESI): m/z = 276 [M+H+] .
30 66
Bereiding 2 (35.55) -3-(3,3-Dimethylbutyl)-3-methyl-5-fenylmorfoline-2-on öv*SL^v'CH> . CH3 o
Een suspensie van Rieke-magnesium (343 mg, 14,1 mmol) in tetrahydrofuran (13,7 ml) werd over een periode van 20 minuten toegevoegd aan een oplossing van l-jood-3,3-dime-10 thylbutaan in diethylether (50 ml) en het reactiemengsel werd gedurende nog 40 minuten geroerd bij kamertemperatuur. De oplossing van het Grignard-reagens en (5S)-3-me-thyl-5-fenyl-5,6-dihydro-2tf-l,4-oxazine-2-on (1 g, 5,28 mmol, zie WO-A-02/051983) werden gebruikt volgens de werk-15 wijze van bereiding 1, waarbij de titelverbinding werd gevormd. De gesynthetiseerde totale hoeveelheid verbinding was 0,394 g.
1H-NMR (CDC13, 400 MHz), δ: 0,91 (s, 9H) , 1,13-1,31 (m, 3H), 1,42 (S, 3H), 1,67-1,77 (bs, 1H), 2,02-2,10 (m, 1H), 20 4,31-4,43 (m, 3H), 7,34-7,46 (m, 5H).
LRMS (ESI): m/z = 276 [M+H+] .
Bereiding 3 (35.55) -3-(Cyclopentylmethyl)-3-methyl-5-fenylmorfoline-2- 25 on
O^O
De verbinding werd bereid volgens de procedure ge-30 schetst in bereiding 1 met gebruik van (5S)-3-methyl-5- 67 fenyl-5,6-dihydro-2H-l, 4-oxazine-2-on (1 g, 5,28 nunol, zie ; WO-A-02/051983) en (joodmethyl)cyclopentaan. De gesynthe- I tiseerde totale hoeveelheid verbinding was 0,426 g.
1H-NMR (CDC13, 400 MHz), δ: 1,12-1,22 (m, 2H), 1,43-1,65 5 (m, 8H) , 1,78-1,94 (m, 4H), 2,13-2,18 (m, 1H) , 4,23-4,42 (m, 3H), 7,31-7,45 (m, 5H).
LRMS (ESI): m/z = 274 [M+H+] .
Bereiding 4 10 (3S,55)-3-(3-Ethylpentyl)-3-methyl-5-fenylmorfoline-2-on ON CH3
VnnL
cere·
De titelverbinding werd bereid uit (5S)-3-methyl-5-15 fenyl-5,6-dihydro-2H-l, 4-oxazine-2-on (0,454 g, 2,39 nunol, zie WO-A-02/051983) en l-broom-3-ethylpentaan (zie Buil.
Soc. Chim. Fr., 1975, 201-205) volgens de procedure ge schetst in bereiding 1. De gesynthetiseerde totale hoeveelheid verbinding was 0,07 g.
20 XH-NMR (CDCI3, 400 MHz), δ: 0,91 (s, 9H) , 1,13-1,31 (m, 3H) , 1,42 (s, 3H), 1, 67-1,77 (bs, 1H), 2,02-2,10 (m, 1H) , 4,31-4,43 (m, 3H) , 7,34-7,46 (m, 5H).
LRMS (ESI): m/z = 276 [M+H+] .
25 Bereiding 5 (3S,5S)-3-(Cyclobutylmethyl)-3-methyl-5-fenylmorfoline-2-on O'X) 68
De titelverbinding werd bereid uit (5S)-3-methyl-5-fenyl-5,6-dihydro-2H-l,4-oxazine-2-on (1 g, 5,28 mmol, zie WO-A-02/051983) en (broommethyl)cyclobutaan volgens de 5 procedure geschetst in bereiding 1. De gesynthetiseerde totale hoeveelheid verbinding was 0,445 g.
1H-NMR (CDC13, 400 MHz), δ: 1,43 (s, 3H) , 1,73-1,82 (m, 2H), 1,86-1, 92 (m, 2H) , 2,02-2,12 (m, 2H), 2,14-2,19 (m, 1H) , 2,43-2,52 (m, 1H) , 4,22-4,27 (m, 1H) , 4,33-4,37 (m, 10 2H), 7,31-7,43 (m, 5H).
LRMS (ESI): m/z = 260 [M+H+] .
Bereiding 6 (5-R) -5-Methylheptaan-2-on 15
O
Ή
Dicyclohexylcarbodiimide (9,51 g, 46,1 mmol), N,N'-dimethyl-4-aminopyridine (1,13 g, 9,2 mmol) en triethyl-20 amine (6,4 ml, 46,1 mmol) werden toegevoegd aan een oplossing van Meldrum-zuur (6,64 g, 46,1 mmol) in dichloorme-thaan (150 ml). (4R)-4-Methylhexaanzuur (6 g, 46,1 mmol) werd toegevoegd en het reactiemengsel gedurende de nacht geroerd. Het reactiemengsel werd gefiltreerd en de vaste 25 stof gewassen met dichloormethaan (2 x 100 ml) . Het fil-traat en de wasvloeistoffen werden gecombineerd en ingedampt onder verminderde druk, hetgeen een oranje olie gaf.
Azijnzuur (50 ml) en water (50 ml) werden toegevoegd en het reactiemengsel werd gedurende de nacht verhit onder 30 reflux. Nadat men de oplossing had laten afkoelen tot kamertemperatuur werd deze geëxtraheerd met pentaan (100 ml). Het organische extract werd gedroogd (MgSOi) en ingedampt, hetgeen een residu gaf dat werd gezuiverd door ko-lomchromatografie over silicagel met een elutiegradiënt 69 van pentaan tot pentaan:diethylether = 19:1, hetgeen de titelverbinding (2,8 g) als een bleekgele olie gaf.
1H-NMR (CDC13, 400 MHz), δ: 0, 82-0,88 (6Η, m), 1,07-1,19 (1Η, m), 1,25-1,41 (3H, m) , 1,54-1,64 (1H, m) , 2,12 (3H, 5 s), 2,34-2,47 (2H, m).
Bereiding 7 N-[(IE, 4R)-1, 4-dimethylhexylideen]-(S)-2-methylpropaan-2-sulfinamide 10 ΡΠ, <j>-
IcH, CH3 CH3 3
Een oplossing van (5.R)-5-methylheptaan-2-on (3 g, 23,4 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) werd toegevoegd aan 15 een oplossing van (S) -2-methylpropaan-2-sulfinamide en ti-taantetraethoxide (9,8 ml, 46,8 mmol) in tetrahydrofuran. De oplossing werd gedurende 20 uur geroerd bij 50°C. Men liet het reactiemengsel afkoelen tot kamertemperatuur, het werd verdund met ethylacetaat (50 ml) en vervolgens uitge-20 goten in geconcentreerde zoutoplossing (100 ml) . De lagen werden gedurende 2 minuten krachtig geroerd en vervolgens gefiltreerd. De organische laag werd afgescheiden van de waterlaag en gedroogd (MgS04) . Het oplosmiddel werd afgedampt onder verminderde druk en het residu gezuiverd door 25 kolomchromatografie over silicagel met gebruik van een elutiegradiënt van 1:9 = ethylacetaat:pentaan en vervolgens 3:17 = ethylacetaat:pentaan. Dit gaf de titelverbin-ding als een bleekgele olie (3,6 g).
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz), δ: 0,82-0,91 (6H, m) , 1,10-1,23 30 (10H, m), 1,29-1,43 (3H, m), 1,54-1,65 (1H, m), 2,15 (0,6H, s), 2,30 (2,4H, s), 2,32-2,72 (2H, m) .
LRMS : m/z = ESI 232 [M+H+] .
70
Bereiding 8 N- [ (1S, 4R) -1-Cyaan-l, 4-dimethylhexyl] -2-methylpropaan- (5) - 2-sulfinamide O' H3C>HN-S\<CH3 CH^3 5 ÖH3
Isopropanol (0,63 ml, 8,2 mmol) werd toegevoegd aan een mengsel van een 1 molair oplossing van diethylalumi-niumcyanide in tolueen (12,3 ml) en tetrahydrofuran (5 10 ml). Het mengsel werd gedurende 10 minuten geroerd bij kamertemperatuur en vervolgens gekoeld tot -78°C. Een oplossing van de verbinding van bereiding 7 (1,9 g, 8,2 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml) werd in 2 minuten druppelsgewijs toegevoegd. Het reactiemengsel werd vervolgens gedu-15 rende 5 minuten bij -78°C en gedurende 90 minuten bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd vervolgens gekoeld tot -20°C en uitgegoten in een krachtig geroerd mengsel van ethylacetaat (100 ml) en water (100 ml) . Het mengsel werd gefiltreerd door Arbocel® en de ethylacetaat-20 laag afgescheiden en gedroogd (MgS04) . Het oplosmiddel werd afgedampt onder verminderde druk en het residu gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel met gebruik van een elutiegradiënt van 1:4 = ethylacetaat:pentaan en vervolgens 3:7 = ethylacetaat:pentaan. Dit gaf de titel-25 verbinding als een witte, vaste stof (1,10 g).
1H-NMR (CDC13, 400 MHz), δ: 0, 86-0, 93 (6H, m) , 1,13-1,26 (10H, m), 1, 29-1,44 (3H, m) , 1, 48-1,57 (2H, m), 1,64 (3H, s), 1,81-1,98 (2H, m), 3,41 (1H, s).
LRMS (APCI) : m/z = 259 [M+H+] .
30 71 j ! j <
Bereiding 9 (3S, 5S)-3-Methyl-3-[(25)-2-methylbutyl]-5-fenylmorfoline- 2-on Π CH, k ÖH, 5 CT"0 3
De titelverbinding werd bereid uit (5S)-3-methyl-5-fenyl-5, 6-dihydro-2ii-l, 4-oxazine-2-on (1 g, 5,28 mmol, zie WO-A-02/051983) en (2S)-l-jood-2-methylbutaan volgens de 10 procedure geschetst in bereiding 1. De gesynthetiseerde totale hoeveelheid verbinding was 0,586 g.
XH-NMR (CDC13, 400 MHz), δ: 0,85-0,88 (m, 3H) , 0,94-0,96 (m, 3H) , 1,17-1,40 (m, 3H) , 1,46 (s, 3H) , 1,60 (bs, 1H) , 1, 73-1,78 (m, 1H), 1,88-1, 93 (m, 1H) , 4,22-4,42 (m, 3H), 15 7,28-7,42 (m, 5H).
LRMS (ESI): m/z = [M+H+] .
Bereiding 10 4-Ethyl-2-(2-hydroxy-l-fenylethylamino)-2-methylhexaanzuur 20 (1^1 U tl ph3 HO O^^OH CH3
Aan een oplossing van (5S)-3-methyl-5-fenyl-5,6-dihy-dro-2H-[1,4]-oxazine-2-on (5 g, 26,4 mmol, zie WO-A-25 02/051983) in watervrije 2-methyltetrahydrofuran (50 ml) werd bij -78°C boortrifluoride-tetrahydrofurancomplex (5,8 ml, 52,8 mmol) onder stikstof toegevoegd terwijl werd geroerd. De ontstane oplossing werd vervolgens gedurende 1 uur geroerd bij -78°C. Vervolgens werd (2-ethylbutyl)mag-30 nesiumbromide als een oplossing in tetrahydrofuran (170 72 ml, 0,16 Μ, 27,7 mmol) toegevoegd, waarbij de temperatuur tijdens de toevoeging beneden -60°C werd gehouden. De ontstane oplossing werd gedurende nog 2 uur geroerd bij -78°C. Toen werd azijnzuur (0,6 ml, 10,6 mmol) toegevoegd 5 en de oplossing liet men opwarmen tot 22°C. Verzadigde am-moniumchloride in water (50 ml) werd vervolgens toegevoegd, waarna water (100 ml) volgde. De fasen werden gescheiden en de organische fase werd behouden. De ontstane oplossing werd vervolgens drooggedampt onder vacuüm. Ver-10 volgens werd tolueen (75 ml) toegevoegd en de organische oplossing gewassen met water (25 ml) en vervolgens verzadigde natriumchlorideoplossing in water (25 ml) . De fasen werden gescheiden en de organiscehe fase werd behouden. Zoutzuur (100 ml, 1,5 M) werd vervolgens toegevoegd en het 15 ontstane tweefasenmengsel werd verwarmd tot 30°C en gedurende 2 uur geroerd. De fasen werden gescheiden en de waterfase werd behouden. Natriumhydroxide in water (47 gew.%/gew., 6 ml, vervolgens 2 M, 16 ml) werd vervolgens toegevoegd, hetgeen volgens pH-papier een pH van 5 gaf. De 20 ontstane slurrie werd gedurende 30 minuten geroerd bij 22°C en de vaste stof vervolgens geïsoleerd door affiltreren. De filterkoek werd gewassen met water (25 ml) en gedurende de nacht onder vacuüm gedroogd bij 60°C, hetgeen de titelverbinding (onzuiver gewicht 4,1 g, 95% zuiver-25 heid, 14,0 mmol, 53% opbrengst) gaf; sm.p. = 149°C.
1H-NMR (CD30D, 300 MHz), 5: 0,83 (3H, t) , 0,90 (3H, t) , 1,06 (3H, s), 1,31-1,54 (5H, m) , 1,73 (2H, d) , 4,40 (1H, t), 7,46-7,50 (5H, m); LRMS (ES): m/z = 293 [M]+.
30 1031705
Claims (8)
1. Gebruik van een verbinding met de formule Rl O 2 O NH it 5 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, waarin R1 C1-C6 alkyl is, waarbij de Ci-C6 alkyl eventueel gesubstitueerd is met één of meer halogeen-, -R5-, -OR5- of -SR5-groepen,
10 R2 methyl eventueel gesubstitueerd met één of meer fluorgroepen is, R3 H, (Ci-C6 alkyl), aryl, indanyl of (Ci-Cö alkyl)-oxycarbonyloxy(Ci-Cö alkyl) is, R4 H is,
15 R5 C1-C6 alkyl, Ci~C6 halogeenalkyl, C3-C8 cycloalkyl of aryl is, aryl fenyl of naftyl elk eventueel gesubstitueerd met één of meer substituenten gekozen uit halogeen, -NR6R6, C1-C6 alkyl, C3-Ce cycloalkyl, Ci-Cö alkoxy en cyaan is en
20 R6 H, Ci-Cê alkyl of C3-C8 cycloalkyl is, voor het vervaardigen van een geneesmiddel voor het behan delen van pijn bij een zoogdier, met inbegrip van een mens.
2. Verbinding met de formule (II): 25 OH 8 <"> O^f-'R7 NH, 1031705 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, waarin R7 is: 5 (a) vertakte Cö-Cio alkyl, anders dan 4-methylpent-l-yl en 1-methylpent-l-yl, (b) C2-C6 alkyl gesubstitueerd met één of meer fluorgroe- pen, anders dan 1-fluoreth-l-yl, heptafluorpropyl, 2,2-ditrifluormethyleth-l-yl, pentafluorethyl, 2- 10 fluoreth-l-yl, 2-fluorpent-l-yl en 2-fluor-3-methyl- but-l-yl, (c) C1-C6 alkyl gesubstitueerd met een C3-C8 cycloalkyl-groep, anders dan cyclohexylmethyl, (d) ethyl gesubstitueerd met een arylgroep, anders dan 15 wanneer aryl fenyl of fenyl gesubstitueerd met een -NH2-, jood- of methoxygroep (ongeacht de andere substitutie) is, (e) C3-C4 alkyl gesubstitueerd met aryl, anders dan wanneer aryl fenyl, 3, 4-dihydroxyfenyl of 3,4-dimethoxy- 20 fenyl is, (f) C5-C6 alkyl gesubstitueerd met aryl, (g) C1-C2 alkyl gesubstitueerd met C5-C6 alkoxy, (h) C3-C6~alkyl gesubstitueerd met Cx-Cö alkoxy, (i) G1-C6 alkyl gesubstitueerd met C3-C8 cycloalkyloxy, 25 (j) Ci-C6 alkyl gesubstitueerd met aryloxy, anders dan (2- methoxyfenyl)oxymethyl, (4-methoxyfenyl)oxymethyl, (4-chloorfenyl)oxymethyl, (2,6-dimethylfenyl)oxymethyl, (2-methoxy-5-chloorfenyl)oxymethyl, (2-methoxy-5-fluorfenyl)oxymethyl en (2-methoxy-4-chloorfenyl)- 30 oxymethyl, (k) methyl gesubstitueerd met hexylthio of C4-Cg-alkyl gesubstitueerd met Ci-Cö alkylthio, (l) Ci-C6 alkyl gesubstitueerd met C3-C8 cycloalkylthio, anders dan cyclohexylthiomethyl of 35 (m) Ci-C6 alkyl gesubstitueerd met arylthio, anders dan fenylthiomethyl, (4-chloorfenyl)thiomethyl, (4-fluor-fenyl)thiomethyl, 2-(fenylthio)ethyl, (4-chloorfe- nyl)thioethyl, (4-methoxyfenyl)thiomethyl en (4-me-thoxyfenyl)thioethyl is, R8 methyl eventueel gesubstitueerd met één of meer fluorgroepen is, 5 aryl fenyl of naftyl elk eventueel gesubstitueerd met één of meer substituenten gekozen uit halogeen, -NR9R9, Ci-Cö alkyl, C3-C8 cycloalkyl, Ci~C6 alkoxy en cyaan is en R9 H, Ci-C6 alkyl of C3-C8 cycloalkyl is.
3. Verbinding met de formule (II) volgens conclusie 10 2, waarin R8 methyl is.
4. Verbinding met de formule (II) volgens conclusie 2 of conclusie 3, waarin R7 is (a) vertakte C6-C7 alkyl, anders dan 4-methylpent-l-yl en 1-methylpent-l-yl; C1-C2 alkyl gesubstitueerd met een
15 C3-C8 cycloalkylgroep, anders cyclohexylmethyl; C1-C2 alkyl gesubstitueerd met aryloxy, anders dan (2-me-thoxyfenyl)oxymethyl, (4-methoxyfenyl)oxymethyl, (4-chloorfenyl)oxymethyl, (2, 6-dimethylfenyl)oxymethyl, (2-methoxy-5-chloorfenyl)oxymethyl, (2-methoxy-5- 20 fluorfenyl)oxymethyl en (2-methoxy-4-chloorfenyl)oxy methyl; 2-methylbutyl of chloorfenylmethyl of (b) 2-ethylbut-l-yl, 3,3-dimethylbut-l-yl, 3-ethylpent-l-yl, 3-methylpent-l-yl, 2-methylbut-l-yl, 4-methylpent-l-yl, cyclopentylmethyl, cyclobutylmethyl, 2-cy- 25 clopropyleth-l-yl, 2-(fenyloxy)eth-l-yl of (3-chloor- fenyl)methyl.
5. Verbinding met de formule (II) volgens één van de conclusies 2-4, waarbij de verbinding wordt gekozen uit: (2S)-2-amino-4-ethyl-2-methylhexaanzuur, 30 2,5, 5-trimethyl-L-norleucine, (2S)-2-amino-3-cyclopenty1-2-methylpropaanzuur, (2S)-2-amino-5-ethyl-2-methylheptaanzuur, (2S)-2-amino-3-cyclobutyl-2-methylpropaanzuur en (2S,5R)-2-amino-2,5-dimethylheptaanzuur, 35 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan.
6. Farmaceutisch preparaat omvattende een verbinding met de formule (II), of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, volgens één van de conclusies 2-5, en een farmaceutisch aanvaardbare excipiënt.
7. Verbinding met de formule (II), of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, volgens één 5 van de conclusies 2-5, voor gebruik als een geneesmiddel.
8. Combinatie die een verbinding met de formule (II) volgens één van de conclusies 2-5, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, en een andere farmacologisch actieve verbinding omvat. 10 - o - o - o - 1031705
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US67602505P | 2005-04-28 | 2005-04-28 | |
US67602505 | 2005-04-28 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NL1031705A1 NL1031705A1 (nl) | 2006-11-01 |
NL1031705C2 true NL1031705C2 (nl) | 2007-05-08 |
Family
ID=36677128
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NL1031705A NL1031705C2 (nl) | 2005-04-28 | 2006-04-27 | Aminozuurderivaten. |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7612226B2 (nl) |
EP (1) | EP1879567A1 (nl) |
JP (2) | JP4173909B1 (nl) |
KR (1) | KR100925900B1 (nl) |
CN (1) | CN101166524B (nl) |
AP (1) | AP2007004161A0 (nl) |
AR (1) | AR054441A1 (nl) |
AU (1) | AU2006238933B2 (nl) |
BR (1) | BRPI0609879A2 (nl) |
CA (1) | CA2606353C (nl) |
CR (1) | CR9472A (nl) |
DO (1) | DOP2006000095A (nl) |
EA (1) | EA200701852A1 (nl) |
GT (1) | GT200600178A (nl) |
HK (1) | HK1116417A1 (nl) |
IL (1) | IL185790A0 (nl) |
MA (1) | MA29408B1 (nl) |
MX (1) | MX2007010978A (nl) |
NL (1) | NL1031705C2 (nl) |
NO (1) | NO20076000L (nl) |
PE (1) | PE20061435A1 (nl) |
SV (1) | SV2008002512A (nl) |
TN (1) | TNSN07400A1 (nl) |
TW (1) | TW200719889A (nl) |
UY (1) | UY29498A1 (nl) |
WO (1) | WO2006114707A1 (nl) |
ZA (1) | ZA200707678B (nl) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ332762A (en) | 1996-07-24 | 2000-09-29 | Warner Lambert Co | Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain |
CN101166524B (zh) * | 2005-04-28 | 2010-12-22 | 辉瑞有限公司 | 氨基酸衍生物 |
EP1951655A2 (en) * | 2005-11-17 | 2008-08-06 | Pfizer Limited | Amino acid derivatives |
US8278355B2 (en) | 2006-09-12 | 2012-10-02 | Therexcell Pharma Inc. | Isovaline for treatment of pain |
CN101195583B (zh) * | 2006-12-04 | 2012-07-04 | 四川抗菌素工业研究所有限公司 | 一种光学纯米那普仑及其盐的制备方法 |
KR101822319B1 (ko) * | 2008-09-09 | 2018-01-25 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 아실 설폰아미드의 다형체 |
JP2012176902A (ja) * | 2011-02-25 | 2012-09-13 | Tosoh F-Tech Inc | 新規な光学活性含フッ素化合物、その製造方法及びそれを用いた光学活性3,3,3−トリフルオロアラニンの製造方法 |
AT514349B1 (de) * | 2013-06-12 | 2018-05-15 | Red Bull Gmbh | Alpha-alkylierte Aminosäuren (AAAAs) |
Family Cites Families (60)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB504209A (en) | 1937-12-14 | 1939-04-21 | Pirelli General Cable Works | Improvements in or relating to electric cables |
BR6239521D0 (pt) * | 1961-08-09 | 1973-06-14 | Merck & Co Inc | Processo de preparacao de novos amino acidos |
FR2586562B1 (fr) | 1985-09-02 | 1989-03-10 | Inst Nat Sante Rech Med | Composition pharmaceutique contenant de l'a-methylhistamine |
DE3811256A1 (de) | 1988-04-02 | 1989-10-19 | Hoechst Ag | (alpha)-trifluormethylaminosaeure-derivate, verfahren zur herstellung von (alpha)-trifluormethylaminosaeure-derivaten und ihre verwendung als arzneimittel |
EP0484437A4 (en) | 1989-07-27 | 1994-06-01 | Searle & Co | Renal-selective prodrugs for the treatment of hypertension |
FR2681067B1 (fr) * | 1991-09-10 | 1993-12-17 | Elf Sanofi | Derives heterocycliques n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
JPH042899A (ja) | 1990-04-16 | 1992-01-07 | Arakawa Chem Ind Co Ltd | 紙用サイズ剤および該サイズ剤を用いる紙サイジング方法 |
FR2661909B1 (fr) | 1990-05-09 | 1997-08-14 | Inst Nat Sante Rech Med | Nouveaux composes agonistes du recepteur h3 de l'histamine a usage therapeutique, compositions pharmaceutiques agissant comme agonistes dudit recepteur et procede de preparation. |
JPH051002A (ja) | 1991-02-15 | 1993-01-08 | Nikko Kyodo Co Ltd | α−アミノ酸の製造方法 |
CA2068038A1 (en) | 1991-05-08 | 1992-11-09 | Christopher Yee | Enzymatic resolution of .alpha.-tertiary carboxylic acid esters |
US5993775A (en) * | 1991-11-27 | 1999-11-30 | Diatide, Inc. | Radioactively labeled peptides comprising a single thiol moiety |
GB9200210D0 (en) | 1992-01-07 | 1992-02-26 | British Bio Technology | Compounds |
JP3322878B2 (ja) | 1992-10-14 | 2002-09-09 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | フィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト |
US5362747A (en) | 1992-11-25 | 1994-11-08 | Abbott Laboratories | 2-nitroaryl and 2-cyanoaryl compounds as regulators of nitric oxide synthase |
GB9325368D0 (en) | 1993-12-10 | 1994-02-16 | Univ Bristol | Organic compounds |
GB9325360D0 (en) | 1993-12-10 | 1994-02-16 | Univ Bristol | Organic compounds |
IS4261A (is) | 1994-02-21 | 1995-08-22 | Astra Aktiebolag | Nýir peptíð-ópíóíðar til meðhöndlunar á verkjum og notkun þeirra |
DE19533617A1 (de) | 1995-09-11 | 1997-03-13 | Degussa | Neues Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven alpha-Aminosäuren und alpha-Aminosäure-Derivaten |
ES2183905T3 (es) | 1995-12-20 | 2003-04-01 | Hoffmann La Roche | Inhibidores de metaloproteasa de matriz. |
WO1998014208A1 (en) | 1996-09-30 | 1998-04-09 | President And Fellows Of Harvard College | Reactive ligands and covalent ligand-protein complexes |
US5962523A (en) | 1996-10-25 | 1999-10-05 | Discovery Laboratories, Inc. | Methods of using butyric acid derivatives to protect against hair loss |
JPH10333511A (ja) | 1997-05-30 | 1998-12-18 | Ricoh Co Ltd | 画像除去促進液、該画像除去促進液を用いた被記録材の再生方法及び再生装置 |
JP4205191B2 (ja) | 1997-12-26 | 2009-01-07 | ダイセル化学工業株式会社 | α−アミノニトリル誘導体及びα−アミノ酸の製造方法 |
AU2747199A (en) | 1998-03-11 | 1999-09-27 | Kabushiki Kaisha Soken | Skin normalizing agents |
AU768990C (en) * | 1998-04-17 | 2005-04-14 | Prescient Neuropharma Inc. | Cubane derivatives as metabotropic glutamate receptor antagonists and process for their preparation |
AU1649900A (en) | 1998-12-18 | 2000-07-12 | Novo Nordisk A/S | Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use |
WO2000037422A2 (en) | 1998-12-22 | 2000-06-29 | Neurosearch A/S | Ion channel modulating agents |
FR2788271B1 (fr) | 1999-01-07 | 2001-02-09 | Rhone Poulenc Agrochimie | Nouveau procede de preparation d'aminoacides chiraux |
JP2002535302A (ja) | 1999-01-22 | 2002-10-22 | ファーマコア,インコーポレイテッド | 化学式1の化合物およびその誘導体の合成方法 |
US7553969B1 (en) | 1999-01-28 | 2009-06-30 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Substituted phenethylamine derivatives |
FR2791982B1 (fr) | 1999-04-06 | 2002-12-27 | Inst Nat Sante Rech Med | Inhibiteurs de lta4 hydrolase et leurs applications therapeutiques. |
WO2001009117A1 (en) * | 1999-07-29 | 2001-02-08 | Allellix Neuroscience Inc. | Tricyclic compounds as glycine transport inhibitors |
FR2796943A1 (fr) | 1999-07-30 | 2001-02-02 | Aventis Pharma Sa | Derives de benzoxazinnes, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique |
EP1210933A4 (en) | 1999-09-07 | 2003-01-22 | Soken Kk | SKIN CARE AGENTS |
US6743944B1 (en) | 1999-09-07 | 2004-06-01 | Mitsubishi Rayon Co., Ltd. | Process for producing optically active aminoalcohol |
JP2001081013A (ja) | 1999-09-10 | 2001-03-27 | Soken Kk | 毛髪健全化剤 |
US7300775B2 (en) | 1999-12-29 | 2007-11-27 | Verenium Corporation | Methods for producing α-substituted carboxylic acids using nitrilases and strecker reagents |
US6656958B2 (en) * | 2000-02-02 | 2003-12-02 | Abbott Laboratories | Substituted pyridine compounds useful for controlling chemical synaptic transmission |
DE10121028A1 (de) | 2000-05-05 | 2002-01-31 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Aldehyden |
DE10121026A1 (de) | 2000-05-05 | 2002-02-07 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Aldehyden |
WO2001087819A1 (en) | 2000-05-18 | 2001-11-22 | Mitsubishi Rayon Co., Ltd. | PROCESS FOR PRODUCING OPTICALLY ACTIVE α-AMINO ACID AND OPTICALLY ACTIVE α-AMINO ACID AMIDE |
WO2003011799A1 (en) | 2000-07-31 | 2003-02-13 | Brandeis University | Kinetic resolutions of chirat 3- and 3-substituted carboxylic acids |
DE10048715A1 (de) * | 2000-09-30 | 2004-05-19 | Grünenthal GmbH | Verwendung von Aminosäure zur Behandlung von Schmerz |
AUPR406901A0 (en) | 2001-03-29 | 2001-04-26 | La Trobe University | Insecticide and method of controlling insects |
JP4715058B2 (ja) | 2001-08-02 | 2011-07-06 | Jsr株式会社 | 感放射性樹脂組成物 |
JP2003221328A (ja) | 2002-01-29 | 2003-08-05 | Soken Kk | 皮膚健全化剤 |
US7038073B2 (en) | 2002-05-15 | 2006-05-02 | Genzyme Corporation | Synthesis of 2-alkyl amino acids |
WO2004013112A1 (en) | 2002-08-01 | 2004-02-12 | Basf Aktiengesellschaft | Pesticidal fluoroalkene derivatives |
AU2003266043A1 (en) * | 2002-09-13 | 2004-04-30 | Prescient Neuropharma Inc. | Xanthenyl cubane analogs with activity at the metabotropic glutamate receptors |
AU2003289242A1 (en) | 2003-01-10 | 2004-08-10 | Kaneka Corporation | PROCESS FOR PRODUCING OPTICALLY ACTIVE Alpha-METHYLCYSTEINE DERIVATIVE |
JP2005060311A (ja) * | 2003-08-13 | 2005-03-10 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | N−(ベンゾイル)アミノ酸誘導体を有効成分とするニューロパシー性疼痛治療剤 |
GB0322140D0 (en) * | 2003-09-22 | 2003-10-22 | Pfizer Ltd | Combinations |
WO2005044780A1 (ja) | 2003-11-10 | 2005-05-19 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | アミノカルボン酸誘導体とその付加塩及びs1p受容体調節剤 |
BRPI0507236A (pt) * | 2004-01-30 | 2007-06-26 | Peplin Biolipids Pty Ltd | método para o tratamento ou profilaxia de uma condição, e, composto |
GB0405289D0 (en) | 2004-03-09 | 2004-04-21 | Novartis Ag | Organic compounds |
RU2007132865A (ru) | 2005-03-01 | 2009-03-10 | Пфайзер Лимитед (GB) | Применение ингибиторов pde7 для лечения невропатической боли |
TW200642687A (en) * | 2005-03-01 | 2006-12-16 | Pfizer Ltd | Combinations comprising α-2-δ ligands |
BRPI0608436A2 (pt) * | 2005-03-17 | 2009-12-29 | Pfizer | derivados de n-(n-sulfonilaminometil) ciclopropanocarboxamida utilizáveis para o tratamento de dor |
CN101166524B (zh) * | 2005-04-28 | 2010-12-22 | 辉瑞有限公司 | 氨基酸衍生物 |
CA2631535C (en) * | 2005-12-02 | 2010-07-27 | Pfizer Limited | Spirocyclic quinazoline derivatives as pde7 inhibitors |
-
2006
- 2006-04-19 CN CN2006800141982A patent/CN101166524B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-04-19 BR BRPI0609879-7A patent/BRPI0609879A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2006-04-19 EP EP06727559A patent/EP1879567A1/en not_active Withdrawn
- 2006-04-19 MX MX2007010978A patent/MX2007010978A/es active IP Right Grant
- 2006-04-19 KR KR1020077024860A patent/KR100925900B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2006-04-19 CA CA2606353A patent/CA2606353C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-04-19 AU AU2006238933A patent/AU2006238933B2/en not_active Ceased
- 2006-04-19 AP AP2007004161A patent/AP2007004161A0/xx unknown
- 2006-04-19 EA EA200701852A patent/EA200701852A1/ru unknown
- 2006-04-19 WO PCT/IB2006/001086 patent/WO2006114707A1/en active Application Filing
- 2006-04-19 JP JP2008508341A patent/JP4173909B1/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-04-25 PE PE2006000431A patent/PE20061435A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-04-26 AR ARP060101665A patent/AR054441A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-04-26 UY UY29498A patent/UY29498A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-04-26 DO DO2006000095A patent/DOP2006000095A/es unknown
- 2006-04-27 NL NL1031705A patent/NL1031705C2/nl not_active IP Right Cessation
- 2006-04-27 TW TW095115092A patent/TW200719889A/zh unknown
- 2006-04-27 GT GT200600178A patent/GT200600178A/es unknown
- 2006-04-28 US US11/414,422 patent/US7612226B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-04-28 SV SV2006002512A patent/SV2008002512A/es not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-09-06 IL IL185790A patent/IL185790A0/en unknown
- 2007-09-06 ZA ZA200707678A patent/ZA200707678B/xx unknown
- 2007-10-25 CR CR9472A patent/CR9472A/es unknown
- 2007-10-26 MA MA30323A patent/MA29408B1/fr unknown
- 2007-10-26 TN TNP2007000400A patent/TNSN07400A1/fr unknown
- 2007-11-21 NO NO20076000A patent/NO20076000L/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-06-18 HK HK08106675.1A patent/HK1116417A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2008-07-02 JP JP2008173198A patent/JP2009040767A/ja not_active Ceased
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NL1031705C2 (nl) | Aminozuurderivaten. | |
JP6002785B2 (ja) | ナトリウムチャネルモジュレーターとしてのベンゾイミダゾールおよびイミダゾピリジン誘導体 | |
JP6158817B2 (ja) | 治療に有用なピリダジン誘導体 | |
JP4555263B2 (ja) | カルシウムチャンネルα2δサブユニットに親和性を有するプロリン誘導体 | |
US20070191462A1 (en) | Combination of A 5-HT(1) Receptor Agonist and an Alpha-2-Delta Ligand for the Treatment of Migraine | |
US7053122B2 (en) | Therapeutic use of aryl amino acid derivatives | |
MXPA06002789A (es) | Combinaciones que comprenden ligandos alfa-2-delta. | |
JP2008542198A (ja) | β‐アミノ酸誘導体 | |
JP2009515943A (ja) | アミノ酸誘導体 | |
JP2008512436A (ja) | 片頭痛治療用の5−HT(1)受容体アゴニストとα2δリガンドの組み合わせ | |
US20040092498A1 (en) | Substituted glycine derivatives for use as medicaments | |
WO2004016583A1 (en) | Substituted glycine derivatives for use as medicaments | |
JP2009516675A (ja) | 疼痛を治療するためのイソシステイン誘導体 | |
WO2005016925A1 (en) | Azaquinazoline derivatives | |
JP2006507238A (ja) | アリールアミノ酸誘導体の治療的使用 | |
WO2007052134A1 (en) | (2s)-2-aminomethyl-5-ethyl heptanoic acid its pharmaceutical use |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
AD1A | A request for search or an international type search has been filed | ||
RD2N | Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report) |
Effective date: 20070103 |
|
PD2B | A search report has been drawn up | ||
V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |
Effective date: 20101101 |