MX2007010978A - Derivados de aminoacidos. - Google Patents

Derivados de aminoacidos.

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MX2007010978A
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crc6
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MX2007010978A
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Shelley Rene Graham
Simon John Mantell
David James Rawson
Jacob Bradley Schwarz
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Pfizer Ltd
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Abstract

La presente invencion se refiere a un metodo para tratar el dolor usando un compuesto de formula (I) en la que R1, R2, R3 y R4 son como se han definido anteriormente; La invencion tambien se refiere a ciertos nuevos derivados de formula (I).

Description

DERIVADOS DE AMINOÁCIDOS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta ¡nvención se refiere a derivados de a-aminoácidos. Más particularmente, esta invención se refiere a derivados de a-aminoácidos a,a-disustituidos y a procesos para su preparación, a intermedios usados en su preparación, a composiciones que los contienen y a los usos de dichos derivados.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la presente invención son ligandos del receptor alfa-2-delta (a2d) (también conocidos como ligandos alfa-2-delta) y, como tales, son útiles en el tratamiento de varias enfermedades diferentes. Un ligando del receptor alfa-2-delta es una molécula que se une a cualquier subtipo de la subunidad alfa-2-delta del canal de calcio humano. La subunidad alfa-2-delta del canal de calcio comprende varios subtipos que se han descrito en la bibliografía (por ejemplo, tipo 1 , J. Biol. Chem., 1996, 271 (10), 5768-76; tipos 2 y 3, J. Membr. Biol., 2001 , 184 (1 ), 35-43 y Mpl. Pharmacol., 2001 , 59 (5), 1243-1248, 2001 ; y tipo 4, Mol. Pharmacol., 2002, 62 (3), 485-496). Los ligandos del receptor alfa-2-delta también se conocen en algunas ocasiones como análogos de GABA. Entre los ligandos alfa-2-delta conocidos se encuentran fármacos comercializados tales como gabapentina (vendida con el nombre comercial Neurontin) y pregabalina (vendida con el nombre comercial Lyrica). La gabapentina es un anticonvulsionante que se comercializa para el tratamiento de la epilepsia. La pregabalina se comercializa para el tratamiento del dolor neuropático. Siempre existe la necesidad de proporcionar nuevos fármacos que puedan tener propiedades mejoradas (por ejemplo, mayor potencia, mayor selectividad, mejor absorción desde el tracto gastrointestinal, mejor estabilidad metabólica y propiedades farmacocinéticas más favorables) Otras ventajas potenciales incluyen mayor o menor penetración de la barrera hematoencefálica, de acuerdo con la enfermedad diana, menor toxicidad y menor incidencia de efectos secundarios SUMARIO DE LA INVENCIÓN Por lo tanto, la invención proporciona, como modalidad A, el uso de un compuesto de formula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, donde R1 es alquilo C?-C6, estando dicho alquilo C?-C6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo, -R5, -OR5 o -SR5, R2 es metilo, opcionalmente sustituido con uno o mas grupos flúor, R3 es H (alquilo C?-C6), anlo, indanilo o (alquil CrCeJoxicarboniloxiíal-quilo C?-C6), R4 es H (alquil CrCeJ-CíO)-, ar?l-C(O)-, o un resto de un a-aminoácido natural unido a través de su grupo carboxilo para formar una amida, R5 es alquilo C?-C6, haloalquilo C Cß, cicloalquilo C3-C8 o anlo, arilo es fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, -NR6R6, alquilo C Cß, cicloalquilo C3-C8, alcoxi Ci-Ce y ciano, y R6 es H, alquilo C C6 o cicloalquilo C3-C8, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención también proporciona, como modalidad B, un compuesto de fórmula (II): o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, donde R7 es: (a) alquilo C6-C10 ramificado, distinto de 4-metilpent-1-ilo y 1-metilpent-1-ilo; (b) alquilo C2-C6 sustituido con uno o más grupos flúor, distinto de 1-fluoroet-1-ilo, heptafluoropropilo, 2,2-ditrifluorometilet-1-ilo, pentafluoroetilo, 2-fluoroet-1-ilo, 2-fluoropent-1-ilo y 2-fluoro-3-metilbut-1-ilo; (c) alquilo C C6 sustituido con un grupo cicloalquilo C3-C8, distinto de ciciohexilmetilo; (d) etilo sustituido con un grupo arilo, distinto de cuando arilo es fenilo o fenilo sustituido con un grupo -NH2, yodo o metoxi (sin tener en cuenta otra sustitución); (e) alquilo C3-C4 sustituido con arilo, distinto de cuando arilo es fenilo, 3,4-dihidroxifenilo o 3,4-dimetoxifenilo; (f) alquilo C5-C6 sustituido con arilo; (g) alquilo CrC2 sustituido con alcoxi C5-C6; (h) alquilo C3-C6 sustituido con alcoxi C Ce; (i) alquilo CrC6 sustituido con cicloalquiloxi C3-C8; (j) alquilo C C6 sustituido con ariloxi, distinto de (2-metoxife-nil)oximetilo, (4-metoxifenil)oximetilo, (4-clorofenil)oximetilo, (2,6-dimetilfe-nil)oximetilo, (2-metoxi-5-clorofenil)oximetilo, (2-metoxi-5-fluorofenil)oximetilo y (2-metoxi-4-clorofenil)oximetilo; (k) metilo sustituido con hexiltio o alquilo C4-C6 sustituido con alquiltio CrC6, (I) alquilo CrC6 sustituido con cicloalquiltio C3-C8, distinto de ciclohexiltiometilo, o (m) alquilo CrC6 sustituido con anltio, distinto de femltiometilo, (4-clorofen?l)t?omet?lo, (4-fluorofen?l)t?omet?lo, 2-(fen?lt?o)et?lo, (4-clorofen?l)t?oet?lo, (4-metox?fen?l)t?omet?lo y (4-metox?fen?l)t?oet?lo, R8 es metilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos flúor, aplo es fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, -NR9R9, alquilo CrC6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi CrC6 y ciano, y R9 es H alquilo C C6 o cicloalquilo C3-C8 En las definiciones anteriores, halo significa flúor, cloro o bromo y preferiblemente es fluor o cloro Los grupos alquilo y alcoxi que contienen el número requerido de átomos de carbono, a menos que se especifique otra cosa, pueden ser de cadena ramificada o no ramificada Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo y t-butilo Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-pro-poxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, sec-butoxi y t-butoxi Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen aclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo En la modalidad Aa, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, donde tanto R3 como R4 son H y R1 y R2 son como se han definido anteriormente en la modalidad A, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor En la modalidad Ab, la invención proporciona el uso de un compuesto de formula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, donde R3 y R4 son como se han definido anteriormente en la modalidad A o en la modalidad Aa, R1 es como se ha definido en la modalidad A y R2 es metilo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor En la modalidad Ac, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, donde R3 y R4 son como se han definido anteriormente en la modalidad A o en la modalidad Aa, R2 es como se ha definido anteriormente en la modalidad A o en la modalidad Ab y R1 es (a) alquilo CrC2, estando dicho alquilo C C2 opcionalmente susti-tuido con uno o más grupos halo, -R5, -OR5 o -SR5, siendo R5 como se ha definido en la modalidad A, o (b) alquilo C5-C7 sin sustituir o alquilo CrC2 sustituido con un grupo seleccionado entre cloalquilo C3-C8, aplo o anloxi, siendo el grupo anlo como se ha definido en la modalidad A, (c) alquilo C5-C7 sin sustituir, ramificado o alquilo CrC2 sustituido con un grupo seleccionado entre cicloalquilo C3-C8, anlo o anloxi, siendo el grupo anlo como se ha definido en la modalidad A, (d) etilbutilo, dimetilbutilo, etilpentilo, metilpentilo, metilbutilo, ciclo-pentilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopropiletilo, feniloxietilo o clorofenilmetilo, o (e) 2-et?l-but-1-?lo, 3,3-d?met?lbut-1-?lo, 3-et?lpent-1-?lo, 3-met?lpent-1-?lo, 2-met?lbut-1-?lo, 3-met?lbut-1-?lo, 4-met?lpent-1-?lo, ciclopentilmetilo, ciclo-butilmetilo, 2-c?cloprop?let-1-?lo, 2-(fen?lox?)et-l-?lo o (3-clorofen?l)met?lo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor En la modalidad Ba, la invención proporciona un compuesto de fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, donde R7 es como se ha definido anteriormente en la modalidad B y R8 es metilo En la modalidad Bb, la invención proporciona un compuesto de fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, donde R8 es como se ha definido anteriormente en la modalidad B o en la modalidad Ba y R7 es (a) alquilo C6-C7 ramificado, distinto de 4-met?lpent-1-?lo y 1-met?l-pent-1-?lo, alquilo d-C2 sustituido con un grupo cicloalquilo C3-C8, distinto de ciclohexilmetilo, alquilo CrC2 sustituido con aploxi, distinto de (2-metox?fe-n?l)ox?met?lo, (4-metox?fen?l)ox?met?lo, (4-clorofen?l)ox?met?lo, (2,6-d?met?lfe-n?l)ox?met?lo, (2-metox?-5-clorofen?l)ox?met?lo, (2-metox?-5-fluorofen?l)ox?met?lo y (2-metox?-4-clorofen?l)ox?met?lo, 2-met?lbut?lo, o clorofenilmetilo, o (b) 2-et?l-but-1-?lo, 3,3-d?met?lbut-1-?lo, 3-et?lpent-1-?lo, 3-met?lpent-1-?lo, 2-met?lbut-1-?lo, 4-met?lpent-1 -ilo, ciclopentilmetilo, ciclobutilmetilo, 2-c?cloprop?let-1-?lo, 2-(fen?lox?)et-1-?lo o (3-clorofen?l)met?lo Los compuestos específicos preferidos de acuerdo con la invención son aquellos que se muestran a continuación en la sección de Ejemplos y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos Otros eiemplos de compuestos para uso en la invención son 3-cloro-alfa-met?l-L-fen?lalan?na, 4-fenox?-L-?soval?na 2,5-d?met?l-L-norleuc?na, y ácido (2S)-2-am?no-4-c?cloprop?l-2-met?lbutano?co, y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos Debería apreciarse que los compuestos de fórmula (II) son todos compuestos de formula (I), siendo aquellos compuestos de formula (I) que son nuevos per se Por consiguiente, todas las referencias a compuestos de fórmula (I) que se hagan a continuación deberían entenderse también como referencias a compuestos de fórmula (II) Las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (I) incluyen sales de adición de ácidos y de bases de los mismos Las sales de adición de ácidos se forman a partir de ácidos que forman sales no toxicas Los ejemplos incluyen las sales acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucurona-to, hexafluorofosfato, hibenzato, hidrocloruro/cloruro, hidrobromuro/bromuro, hidroyoduro/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-naps?lato, nicotmato, nitrato, orotato, oxalato, palmita-to, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y tpfluoroacetato Las sales de bases adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no toxicas Los ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, sina, magnesio, meglumina, olamma, potasio, sodio, trometamina y cinc También pueden formarse hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales hemisulfato y hemicalcio Para una revisión sobre sales adecuadas, véase Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use por Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002) Las sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de formula (I) pueden prepararse mediante uno o mas de tres métodos (i) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (I) con el ácido o base deseada, (n) retirando un grupo protector lábil de ácido o base de un precursor adecuado del compuesto de formula (I) o mediante la apertura del anillo de un precursor cíclico adecuado, por ejemplo, una lactona o lactama, usando el ácido o base deseada, (ni) convirtiendo una sal del compuesto de formula (I) en otra por reacción con un ácido o base apropiada o por medio de una columna de intercambio iónico adecuada Las tres reacciones se realizan típicamente en solución La sal resultante puede precipitar y recogerse por filtración o puede recuperarse por evaporación del disolvente El grado de ionización de la sal resultante puede variar de completamente ionizada a casi no ionizada Un compuesto de fórmula (I) en la que R3 y R4 son H tiene un grupo ammo básico y un grupo carboxi acido y existirá, a pH fisiológico, en forma de un zwitenón Un compuesto de formula (I) puede existir en formas solvatada y no solvatada El termino "solvato" se usa en este documento para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de formula (I) y una can-tidad estequiométpca de una o más moléculas de disolventes farmaceutica-mente aceptables, por ejemplo, etanol El término "hidrato" se emplea cuando dicho disolvente es agua Dentro del alcance de la invención se incluyen complejos tales como clatratos, complejos de inclusión farmaco-hospedador en los que, al contrario que en los solvatos mencionados anteriormente, el fármaco y el hos-pedador están presentes en cantidades estequiometpcas o no estequiomé-tpcas También se incluyen complejos del fármaco que contienen dos o mas componentes orgánicos y/o inorgánicos que pueden estar en cantidades estequiometpcas o no estequiometpcas Los complejos resultantes pueden estar ionizados, parcialmente ionizados o no ionizados Para una revisión de dichos complejos, véase J Pharm Sci 64 (8), 1269-1288, por Haleb an (agosto de 1975) En lo sucesivo, todas las referencias a un compuesto de formula (I) incluyen referencias a sales, solvatos y complejos del mismo y a solvatos y complejos de las sales del mismo Un compuesto de formula (I), como se ha definido anteriormente en este documento, puede existir en una o mas formas cristalinas (polimórficas) o isoméricas (incluyendo isómeros ópticos, geométricos y tauto-mepcos), en una forma isotópicamente marcada o en forma de un profarma-co Todas estas formas cristalinas/isoméricas y profarmacos están dentro del alcance de la presente invención y se describen con detalle a continuación Todas las referencias a un compuesto de formula (I) deberían interpretarse de acuerdo con lo anterior Dentro del alcance de la invención se incluyen compuestos de formula (I) en la que R3 y/o R4 es un grupo que se convierte en H después de la administración del compuesto a un mamífero (preferiblemente un ser humano) Dichos compuestos se conocen como profármacos De esta manera, estos derivados, que pueden tener ninguna o muy poca actividad farmacológica por sí mismos cuando se administran en o sobre el cuerpo, pueden convertirse en compuestos de formula (I) en la que tanto R3 como R4 son H, teniendo dichos compuestos la actividad deseada como ligandos alfa-2-delta Dichos profarmacos pueden convertirse, por ejemplo, por escisión hidrolitica Típicamente, R3 es un grupo alquilo, preferiblemente un grupo alquilo C C6 Los ejemplos específicos de grupos alquilo adecuados son etilo, isopropilo y n-butilo Como alternativa, R3 puede ser un grupo aplo (donde dicho grupo aplo es como se ha definido anteriormente), tal como fenilo, o un grupo indanilo En otras modalidades adecuadas, R3 puede ser un grupo alquiloxicarboniloxialquilo, tal como -CHzOCÍOJO'Bu, -CH(CH3)OC(0)OEt o -CH(CH3)OC(0)0'Pr (véase Journal of Pharmcology and Experimental Therapeutics, 311 , 1 , 324-335) o un carbonato cíclico unido mediante un grupo metileno Típicamente, R4 es un grupo formador de amida tal como -CO(alqu?l CrC6) o - CO(ar?lo) (donde el grupo anlo es como se ha definido anteriormente) Los ejemplos específicos son metilcarbonilo, isopropilcarbo-nilo y fenilcarbonilo Como alternativa, R4 puede ser un resto de un a-aminoacido unido a través de su grupo carboxilo para formar una amida Se prefieren los aminoácidos que se encuentran en la naturaleza, particularmente glicina, alanina y valina Puede valorarse si un compuesto particular actuará como profármaco o no y si se escindirá hidrolíticamente en un compuesto activo m vivo usando varios ensayos m vitro y modelos animales m vivo La hidrólisis de profármacos puede caracterizarse in vitro usando una sene de fracciones de tejidos que incluyen homogeneizados simples y microsomas véase, por ejemplo, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 294, 2, 580-587, Life Sci., 62, 14, 1231-124, International Journal of Pharmaceutics, 166, 1 , 45-53, y Toxicol Lett, 82-83, 439-445 Los homogeneizados microsomales de hígado de rata son particularmente útiles en este aspecto También pueden usarse ensayos m vivo para investigar las propiedades del fármaco Las farmacoaneticas intravenosa y oral con el principio activo y el profármaco proporcionan información sobre la biodisponibilidad relativa del profármaco, la capacidad del cuerpo para hidro zar el profarmaco y la velocidad de hidrólisis de las especies activas (véase Antimicrob Agents Chemother 42, 3, 647-653) Una estrategia de exploración propuesta para ensayar profármacos se ha dado en una reciente revista (Current Drug Metabolism, 2003, vol 4, n° 6, pág 483) Puede encontrarse más información sobre el uso de profármacos en Pro-druqs as Novel Deliverv Systems, Vol 14, ACS Symposium Senes (T Higuchi y W Stella) y Bioreversible Carpers in Druq Desiqn. Pergamon Press, 1987 (ed E B Roche, American Pharmaceutical Association) Los profarmacos de compuestos de formula (I) distintos de los que implican grupos R3 y R4 también estan dentro del alcance de la invención y pueden producirse, por ejemplo, reemplazando funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de fórmula (I) con ciertos restos conocidos por los especialistas en la técnica como "pro-restos" que se describen, por ejemplo, en Pesian of Prodruqs por H Bundgaard (Elsevier, 1985) Algunos ejemplos de otros profármacos de acuerdo con la invención incluyen, cuando el compuesto de fórmula (I) contiene una funcionalidad amino primaria o secundaria (-NH2 o -NHR donde R ? H), una amida del mismo, por ejemplo, un compuesto en el que, como puede ser el caso, uno o los dos hidrógenos de la funcionalidad ammo del compuesto de fórmula (I) se reemplazan con alcanoílo (CrCio) Además, ciertos compuestos de fórmula (I) pueden actuar por sí mismos como profármacos de otros compuestos de fórmula (I) Dentro del alcance de la invención también se incluyen metabolitos de compuestos de fórmula (I), es decir, compuestos formados in vivo después de la administración del fármaco Algunos ejemplos de metabo tos de acuerdo con la invención incluyen (i) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo metilo, un derivado de hidroximetilo del mismo (-CH3 ? -CH2OH)- (n) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo alcoxi, un derivado de hidroxi del mismo (-OR ? -OH), (ni) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo amino terciario, un derivado de amino secundario del mismo (-NR1R2 ? -NHR1 o -NHR2), (iv) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo amino secundario, un derivado primario del mismo (-NHR1 ? -NH2), (v) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un resto fenilo, un derivado de fenol del mismo (-Ph ? -PhOH), y Los compuestos de fórmula (I) que contienen un átomo de carbono asimétrico adicional pueden existir en forma de diastereómeros. Cuando los isómeros estructurales pueden interconvertirse mediante una barrera de baja energía, puede aparecer isomería tautomérica ("tautomería") Ésta puede tomar la forma de tautomería de protones o la denominada tautomería de valencia. De esto se deduce que un solo compuesto puede mostrar más de un tipo de isomería. Dentro del alcance de la presente invención se incluyen todos los diastereómeros, y formas tautomepcas de los compuestos de fórmula (I), incluyendo compuestos que muestran más de un tipo de isomería, y mezclas de uno o más de los mismos También se incluyen sales de adición de ácidos o de bases donde el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, aMactona o /- sina, o racémico, por ejemplo, d artrato o d/-arg?n?na Los diastereomeros pueden separarse mediante técnicas con-vencionales bien conocidas por los especialistas en la técnica, por ejemplo, cromatografía o cristalización fraccionada Los compuestos de fórmula (I) son a-aminoácidos con una estereoquímica definida en el átomo de carbono Las técnicas conven-cionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía liquida quiral a alta presión (HPLC) Como alternativa, el racemato (o un precursor racémico) puede hacerse reaccionar con un compuesto ópticamente activo adecuado La mezcla diastereomépca resultante puede separarse por cromatografía y/o cristalización fraccionada en uno o en los dos diastereómeros convertidos en el/los enant?omero(s) puro(s) correspond?ente(s) por medios bien conocidos por un especialista Los compuestos enantioméricamente enriquecidos también pueden obtenerse usando cromatografía, típicamente HPLC, o una resina asimétrica con una fase móvil que consiste en un hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, que contiene de 0 a 50% en volumen de isopropanol, típicamente de 2% a 20%, y de 0 a 5% en volumen de una alquilamina, típicamente dietilamina al 0,1 % La concentración del eluato produce la mezcla enriquecida Los conglomerados estereoisomépcos pueden separarse por técnicas convencionales conocidas por los especialistas en la técnica - véase, por ejemplo, Stereochemistry of Orqanic Compounds por E L Eliel y S H Wilen (Wiley, New York, 1994) Los ejemplos de isótopos adecuados para la inclusión en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, de carbono, tales como 11C, 13C y 1 C, de cloro, tales como 36CI, de fluor, tales como 18F, de yodo, tales como 123l y 125l, de nitrógeno, tales como 13N y 15N, de oxigeno, tales como 150, 170 y 180, de fósforo, tales como 32P, y de azufre, tales como 35S Ciertos compuestos de formula (I) marcados isotópicamente, por ejemplo, los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en los estudios de distribución de fármacos en tejidos y/o sustratos Los isótopos radiactivos tritio, es decir 3H, y carbono-14, es decir 14C, son particularmente útiles para este fin en vista de su facilidad de incorporación y simples medios de detección La sustitución con isótopos más pesados tales como deutepo, es decir, 2H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, vida media in vivo aumentada o requerimientos de dosificación reducidos, e incluso puede preferirse en algunas circunstancias La sustitución con isótopos emisores de positrones, tales como 11C, 18F, 50 y 13N, puede ser util en los estudios de Tomografía de Emisión de Positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor en el sustrato En general, los compuestos de fórmula (I) marcados isotópica-mente pueden prepararse mediante técnicas convencionales conocidas por los especialistas en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones que acompañan usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar de un reactivo no marcado empleado anteriormente Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en los que le disolvente de cristalización puede estar isotópicamente sustituido, por ejemplo, D20, dß-acetona, d6-DMSO Los compuestos de fórmula (I), que son ligandos del receptor alfa-2-delta, son potencialmente útiles en el tratamiento de una amplia sene de trastornos El tratamiento del dolor, particularmente dolor neuropático, es un uso preferido El dolor fisiológico es un mecanismo protector importante diseñado para advertir del nesgo de estímulos potencialmente perjudiciales procedentes del medio exterior El sistema funciona a través de una sene específica de neuronas sensoriales primarias y se activa por estímulos nocivos a través de mecanismos de transducción periférica (véase Millan, 1999, Prog Neurobiol , 57, 1-164 como revisión) Estas fibras sensoriales se conocen como nociceptores y, de manera característica, son axones de pequeño diámetro con lentas velocidades de conducción Los nociceptores codifican la intensidad, duración y calidad de los estímulos nocivos y en virtud de su proyección organizada topográficamente hacia la medula espinal, la loca zación de los estímulos Los nociceptores se encuentran en fibras nerviosas nociceptivas de las cuales hay dos tipos principales, fibras A-delta (mie nizadas) y fibras C (no mielinizadas) La actividad generada por la entrada del nociceptor se transfiere, después de un procesamiento complejo en el cuerno dorsal, directamente o a través de los núcleos de transmisión del tallo cerebral, al tálamo ventrobasal y después a la corteza, donde se genera la sensación de dolor El dolor generalmente puede clasificarse como agudo o crónico El dolor agudo empieza de manera repentina y tiene corta duración (normalmente doce semanas o menos) Normalmente está asociado con una causa específica tal como una lesión específica y a menudo es agudo y severo Es el tipo de dolor que puede aparecer después de lesiones específicas debidas a una operación quirúrgica, un trabajo dental, un esguince o una torcedura El dolor agudo generalmente no produce una respuesta psicológica persistente Por el contrario, el dolor crónico es dolor a largo plazo, típicamente que persiste durante más de tres meses y ocasiona problemas psicológicos y emocionales significativos Son ejemplos comunes de dolor crónico el dolor neuropático (por ejemplo, neuropatía diabética dolorosa, neuralgia post-herpética), síndrome del túnel carpiano, dolor de espalda, dolor de cabeza, dolor por cáncer, dolor artrítico y dolor crónico post-quirurgico Cuando en un tejido corporal se produce una lesión sustancial, por una enfermedad o traumatismo, se alteran las características de la activación de nociceptores y se produce una sensibilización en la periferia, localmente alrededor de la lesión y centralmente donde terminan los nociceptores Estos efectos conducen a una elevación de la sensación de dolor. En el dolor agudo, estos mecanismos pueden ser útiles en la promoción de comportamientos protectores que pueden facilitar que tengan lugar procesos de reparación Lo normal sería esperar que la sensibilidad volviera a la normalidad una vez curada la lesión Sin embargo, en muchos estados de dolor crónico, la hipersensibilidad dura mucho más tiempo que el proceso de curación y a menudo se debe a una lesión del sistema nervioso Esta lesión a menudo ocasiona anormalidades en las fibras nerviosas sensoriales asociadas con una maladaptación y una actividad aberrante (Woolf & Salter, 2000, Science, 288, 1765-1768) Esta presente dolor clínico cuando entre los síntomas del paciente se encuentran molestias y sensibilidad anómala Los pacientes tienden a ser bastante heterogéneos y pueden presentar diversos síntomas de dolor Estos síntomas incluyen 1 ) dolor espontáneo que puede ser sordo, de ardor, o punzante, 2) respuestas exageradas de dolor a estímulos nocivos (hiperalgesia), y 3) dolor producido por estímulos normalmente inocuos (alodinia - Meyer et al , 1994, Textbook of Pain 13-44) Aunque los pacientes que padecen diversas formas de dolor agudo y crónico pueden tener síntomas similares, los mecanismos subyacentes pueden ser diferentes y, por lo tanto, pueden requerir diferentes estrategias de tratamiento Por lo tanto, el dolor también puede dividirse en varios subtipos diferentes de acuerdo con la diferente patofisiología, incluyendo el dolor nociceptivo, inflamatorio y neuropatico El dolor nociceptivo se induce por una lesión tisular o por estímulos intensos con posibilidad de producir daños Los aferentes del dolor se activan por transducción de estímulos por nociceptores en el sitio de la lesión y activan neuronas de la medula espinal a nivel de sus terminaciones Esto después se transmite desde el tracto espinal al cerebro, donde se percibe el dolor (Meyer et al , 1994 Textbook of Pain, 13-44) La activación de los nociceptores activa dos tipos de fibras nerviosas aferentes Las fibras A-delta mielinizadas transmiten rápidamente y son responsables de las sensaciones dolorosas agudas y punzantes, mientras que las fibras C no mielinizadas transmiten a una velocidad más lenta y transmiten el dolor sordo o generalizado El dolor nociceptivo agudo de moderado a fuerte es una característica prominente del dolor por un traumatismo del sistema nervioso central, torceduras/esguinces, quemaduras, infarto de miocardio y pancreatitis aguda, dolor postoperatorio (dolor después de cualquier tipo de procedimiento quirúrgico), dolor postraumatico, cólico renal, dolor por cáncer y dolor de espalda El dolor por cáncer puede ser dolor crónico tal como dolor relacionado con tumores (por ejemplo, dolor de huesos, dolor de cabeza, dolor facial o dolor visceral) o dolor asociado con terapia para el cáncer (por ejemplo, síndrome post-quimioterapia, síndrome de dolor post-quirúrgico crónico o síndrome post-radiación) El dolor por cáncer también puede tener lugar en respuesta a quimioterapia, inmunoterapia, terapia hormonal o radioterapia El dolor de espalda puede deberse a una hernia o rotura de discos intervertebrales o a anormalidades de las articulaciones de la faceta lumbar, articulaciones sacroiliacas, músculos paraespinales o el ligamento longitudinal posterior El dolor de espalda puede resolverse de forma natural, pero en algunos pacientes en los que dura más de 12 semanas, puede convertirse en una afección crónica que puede ser particularmente debilitante El dolor neuropático actualmente se define como dolor que empieza o se produce por una lesión primaria o disfunción en el sistema nervioso El daño nervioso se puede producir por traumatismo y enfermedad, y por lo tanto la expresión "dolor neuropático" incluye muchos trastornos con etiologías diversas Éstos incluyen, pero sin limitación, neuropatía periférica, neuropatía diabética, neuralgia post-herpética, neuralgia del trigémino, dolor de espalda, neuropatía por cáncer, neuropatía por VIH, dolor de miembro fantasma, síndrome del túnel carpiano, dolor central después de apoplejía y dolor asociado con alcoholismo crónico, hipotiroidismo, uremia, esclerosis múltiple, lesión de la médula espinal, enfermedad de Parkinson, epilepsia y deficiencia de vitaminas El dolor neuropatico es patológico ya que no tiene papel protector A menudo está presente mucho después de que haya desaparecido la causa original, frecuentemente durando años, reduciendo significativamente la calidad de vida de los pacientes (Woolf y Mannion, 1999, Lancet 353, 1959-1964) Los síntomas del dolor neuropático son difíciles de tratar, ya que a menudo son heterogéneos incluso entre pacientes con la misma enfermedad (Woolf & Decosterd 1999, Pain Supp , 6, S141-S147, Woolf y Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964). Incluyen dolor espontaneo, que puede ser continuo, y dolor paroxístico o dolor anómalo inducido, tal como la hiperalgesia (sensibilidad aumentada a estímulos nocivos) y alodinia (sensibilidad a un estímulo normalmente inocuo) El proceso inflamatorio es una sene compleja de sucesos bioquímicos y celulares, activados en respuesta a lesiones tisulares o a la presencia de sustancias extrañas, que producen hinchazón y dolor (Levine y Taiwo, 1994, Textbook of Pam, 45-56) El dolor artrítico es el dolor inflama-tono mas común La enfermedad reumatoide es una de las afecciones inflamatorias crónicas mas comunes en los países desarrollados y la artritis reumatoide es una causa común de invalidez Se desconoce la etiología exacta de la artritis reumatoide, pero las hipótesis actuales sugieren que pueden ser importantes tanto factores genéticos como microbiológicos (Grennan & Jayson 1994, Textbook of Pam, 397-407) Se ha estimado que casi 16 millones de americanos tienen osteoartptis sintomática (OA) o enfermedad degenerativa de las articulaciones, teniendo la mayoría de ellos mas de 60 años, y es de esperar que este número aumente a 40 millones según aumenta la edad de la población, haciendo que esto sea un problema de salud pública de enorme magnitud (Houge & Mersfelder 2002, Ann Pharmacother , 36, 679-686, McCarthy et al , 1994, Textbook of Pain 387-395) La mayoría de los pacientes con osteoartptis buscan atención médica debido al dolor asociado La artritis tiene un impacto significativo sobre la función psicosocial y física y se sabe que es la causa que conduce a la invalidez en la edad madura La espondilitis anquilosante también es una enfermedad reumática que produce artritis de las articulaciones espinales y sacroiliacas Varia desde episodios intermitentes de dolor de espalda que aparecen a lo largo de la vida hasta una enfermedad crónica grave que ataca la columna vertebral, articulaciones periféricas y otros órganos corporales Otro tipo de dolor inflamatorio es el dolor visceral, que incluye el dolor asociado con la enfermedad inflamatoria del intestino (IBD) El dolor visceral es el dolor asociado con las visceras, que incluyen los órganos de la cavidad abdominal Estos órganos incluyen los órganos sexuales, bazo y parte del sistema digestivo El dolor asociado con las visceras se puede dividir en dolor visceral digestivo y dolor visceral no digestivo Los trastornos gastrointestinales (Gl) comunes que producen dolor incluyen el trastorno funcional del intestino (FBD) y la enfermedad inflamatoria del intestino (IBD) Estos trastornos Gl incluyen una amplia sene de patologías que actualmente solo estan controladas de manera moderada, incluyendo, con respecto a FBD, reflujo gastroesofagico, dispepsia, el síndrome del intestino irritable (IBS) y síndrome de dolor abdominal funcional (FAPS) y, con respecto a IBD, enfermedad de Crohn, ileítis, y colitis ulcerosa, produciendo todas ellas frecuentemente dolor visceral Otros tipos de dolor visceral incluyen el dolor asociado con la dismenorrea, cistitis, pancreatitis y dolor pélvico Debe observarse que algunos tipos de dolor tienen múltiples etiologías y por lo tanto pueden clasificarse en más de un área, por ejemplo, el dolor de espalda y el dolor por cáncer tienen tanto componentes nociceptivos como componentes neuropáticos Otros tipos de dolor incluyen • dolor debido a trastornos musculoesqueléticos, incluyendo mialgia, fi-bromialgia, espondilitis, artropatias seronegativas (no reumatoides), reumatis-mo no articular, distrofmopatía, glucogenolisis, polimiositis y piomiositis, • dolor cardiaco y vascular, incluyendo el dolor producido por angina, infarto de miocardio, estenosis mitral, pericarditis, fenómeno de Raynaud, esclerodermia e isquemia del músculo esquelético, • dolor de cabeza, tal como migraña (incluyendo migraña con aura y migraña sin aura), cefalea en racimos, cefalea de tensión, cefalea mixta y cefalea asociada con trastornos vasculares, y • dolor orofacial, incluyendo dolor dental, dolor ótico, síndrome de ardor bucal y dolor miofacial temporomandibular Los compuestos de fórmula (I) son potencialmente útiles en el tratamiento de todos los tipos de dolor, pero son particularmente útiles en el tratamiento del dolor neuropático Aparte del dolor, los compuestos de fórmula (I) son potencial-mente útiles en el tratamiento de cualquier enfermedad o afección que se pueda tratar usando un ligando alfa-2-delta Estas afecciones incluyen epilepsia, trastornos gastrointestinales, eyeculación precoz, síndrome de boca ardiente, trastornos de la vejiga (tales como vejiga superactiva), ataques de desfallecimiento, fibromialgia, hipocinesia, trastornos craneales, sofocos, temblor esencial, dependencias químicas y adicciones, síndrome de abstmen-cia asociado con dependencias o adicciones, comportamientos adictivos espasticidad, artritis, trastornos inflamatorios (por ejemplo, artritis reumatoide, osteoartptis, psoriasis), diuresis, síndrome premenstrual, trastorno disfonco premenstrual, tinnitus, lesiones gástricas, síndrome de Down, enfermedades desmie nizantes (por ejemplo, esclerosis múltiple y esclerosis amiolateral), trastornos cerebrovasculares debidos a lesiones cerebrovasculares agudas o crónicas (por ejemplo, infarto cerebral, hemorragia subaracnoidea o edema cerebral), traumatismo craneal, traumatismo de la médula espinal y lesión neuronal que se produce, por ejemplo, durante una apoplejía, en cirugía de bypass cardiaco, en incidentes de hemorragia intracraneal, en asfixia pennatal, en paro cardíaco y en estados epilépticos Los gandos alfa-2-delta también pueden ser útiles en el tratamiento del delirio, demencia y amnesia y otros trastornos cognitivos o neurodegenerativos (por ejemplo, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, trastornos de memoria, demencia vascular) Pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos del movimiento tales como acinesias, discinesias, espasticidades, síndrome de Tourette, síndrome de Scott, parálisis, síndrome acinetico-rígido y trastornos del movimiento extrapiramidales También pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos del sueño, trastornos del estado de animo, depresión, trastornos depresivos, trastornos bipolares, trastornos de ansiedad, pánico, trastornos de personalidad borderlme, esquizofrenia, trastornos psicoticos, alteraciones del comportamiento asociadas con retraso mental, trastorno autista y trastornos de la conducta Todos los compuestos de formula (I) pueden prepararse por rutas convencionales tales como los procedimientos descritos en los métodos generales presentados a continuación o por los métodos específicos descritos en la sección de Ejemplos y en la sección de Preparaciones, o mediante métodos similares a éstos La presente invención también incluye uno o mas de estos procesos para preparar los compuestos de fórmula (I), además de cualquier nuevo intermedio usado en ellos En los siguientes métodos generales, R1, R2, R3 y R4 son como se han definido anteriormente para un compuesto de fórmula (I) a menos que se indique otra cosa y Ph es fenilo De acuerdo con un primer proceso, (A), un compuesto de fórmula (I), en la que R3 y R4 son H, puede prepararse por desprotección hidrogenolítica de un compuesto de fórmula (lll) en la que R1 y R2 son como se han definido anteriormente La hidrogenación se realiza típicamente usando una fuente de hidrógeno tal como gas hidrógeno, ciclohexadieno o formiato amónico (preferiblemente gas hidróge-no) y un catalizador de un al de transición tal como un catalizador de paladio, platino o rodio (preferiblemente un catalizador de paladio) También puede usarse un acido, tal como acido clorhídrico o tpfluoroacético, para aumentar la velocidad de reacción. En un procedimiento preferido, una solución del compuesto de fórmula (lll) en un disolvente adecuado, tal como etanol, se trata con paladio sobre carbono y ácido clorhídrico hidrogenado a aproximadamente 414 kPa (60 psi) Un compuesto de fórmula (lll) puede prepararse tratando una imina de fórmula (IV) en la que R1 es como se ha definido anteriormente, con un compuesto de fórmula' R2M1 (V) en la que R2 es como se ha definido anteriormente y M1 es un metal adecuado, que tiene opcionalmente uno o más gandos adicionales, o tratando una imina de fórmula (VI) en la que R2 es como se ha definido anteriormente, con un compuesto de fórmula: R1M1 (Vil) en la que R1 y M1 son como se han definido anteriormente. En dicha reacción de adición de imina el reactivo organometálico de fórmula (V) o (Vil) es típicamente un organolitio o un derivado de organomagnesio. Se prefiere un reactivo de organomagnesio (Grignard), en el que M1 es MgX, siendo X un haluro. La reacción se realiza en un disolvente inerte adecuado tal como tetrahidrofurano o éter dietílico a una temperatura, típicamente entre 0 y -78°C. En un procedimiento preferido, una solución del compuesto de fórmula (IV) o (VI) en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, se trata con un reactivo de Grignard adecuado de fórmula (V) o (Vil), respectivamente, a -50°C y en presencia de eterato de trifluoruro de boro. Los compuestos de fórmula (IV) y (VI) pueden prepararse por condensación de un compuesto de fórmula: respectivamente, con un compuesto de fórmula: en la que R1 es como se ha definido anteriormente y X es alquilo CrC6; o un compuesto de fórmula (X) en la que R2 es como se ha definido anteriormente y X es alquilo CrCß- La condensación puede realizarse en condiciones básicas, neutras o acidas y en general requiere temperaturas elevadas y/o tiempos de reacción prolongados. En un procedimiento típico, una solución del compuesto de fórmula (VIII) y el compuesto de fórmula (IX) o (X), en un disolvente adecuado, tal como tpfluoroetanol, se calienta a aproximadamente 80°C en presencia de un agente deshidratante tal como tamices moleculares de 4 A. Los compuestos de fórmula (X), (IX) y (VIII) están disponibles en el mercado o se preparan fácilmente por métodos convencionales conocidos por los especialistas, como resultado del conocimiento común general (por ejemplo, véase "Comprehensive Organic Transformations" por Richard Larock (1999, VCH Publishers Inc.) o haciendo referencia a procedimientos específicos publicados. Los compuestos de fórmula (I) en la que R3 y/o R4 no son H pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (I) en la que R3 y/o R4 son H por transformaciones químicas simples bien conocidas por los especialistas. Las condiciones adecuadas para dichas reacciones de formación de amida y éster pueden encontrarse en Comprehensive Organic Transformations citado anteriormente. Como alternativa, de acuerdo con un segundo proceso, (B), un compuesto de fórmula (I), en la que R3 y R4 son H, puede prepararse por desprotección hidrogenolítica de un compuesto de anillo abierto de fórmula (Illa en la que R1 y R2 son como se han definido anteriormente La hidrogenación se realiza típicamente usando una fuente de hidrogeno tal como gas hidrógeno, ciclohexadieno o formiato amónico (preferiblemente gas hidróge-no) y un catalizador de un metal de transición tal como un catalizador de paladio, platino o rodio (preferiblemente un catalizador de paladio) También puede usarse un acido, tal como acido clorhídrico o tnfluoroacetico, para aumentar la velocidad de la reacción En un procedimiento preferido, una solución del compuesto de fórmula (Illa) en un disolvente adecuado, tal como propan-2-ol y agua, se trata con paladio sobre carbono y se hidrogena a aproximadamente 414 kPa (60 ps?) Un compuesto de fórmula (Illa) puede prepararse tratando una imma de fórmula (IV) o (VI) con un compuesto de fórmula (V) o (Vil) seguido de tratamiento con un ácido o base adecuada Las condiciones adecuadas para una reacción de adición de imina son como se han descrito antepor-mente para el proceso (A) En un procedimiento preferido, una solución del compuesto de formula (VI) en un disolvente adecuado, tal como tetrahidro-furano, se trata primero con un reactivo de Gngnard adecuado de fórmula (Vil) a -78°C en presencia de complejo de tpfluoruro de boro y tetrahidro-furano, seguido de tratamiento con un ácido adecuado tal como ácido clorhídrico acuoso De acuerdo con un tercer proceso, (C), un compuesto de fórmula (I), en la que tanto R3 como R4 son H, puede preparase como alternativa mediante la hidrólisis de un nitnlo de formula (XI) en la que R1 y R2 son como se han definido anteriormente. La hidrólisis se realiza típicamente con catálisis acida o básica en un disolvente acuoso a una temperatura elevada. En un procedimiento tipico, una solución del compuesto de fórmula (XI) en agua se trata con ácido clorhídrico 6 molar y se calienta a aproximadamente 100°C. Un compuesto de fórmula (XI) puede prepararse mediante la adición de cianuro a un compuesto de fórmula (Xll). en la que R1 y R2 son como se han definido anteriormente. Una fuente preferida de cianuro para la adición es un compuesto de fórmula M2CN en la que M2 es un catión metálico, que tiene opaonalmente otros ligandos. Se prefiere más un cianuro de dialquilaluminio tal como cianuro de dietilalumimo La reacción se realiza en forma de una solución en un disolvente inerte adecuado tal como tetrahidrofurano, diclorometano o éter dietílico. En un procedimiento preferido, una solución de un compuesto de fórmula (Xll) en una mezcla de isoproanol y tetrahidrofurano se trata con cianuro de dietilalumimo a una temperatura de entre -78 y -20°C. Un compuesto de fórmula (Xll) puede prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (Xlll) con un compuesto de fórmula (XIV): en la que R1 y R2 son como se han definido anteriormente, en condiciones de deshidratación. Típicamente, la reacción se cataliza con un ácido de Lewis (por ejemplo, tetraetóxido de titanio). En un procedimiento preferido, una solución del compuesto de fórmula (Xlll) y el compuesto de fórmula (XIV) en un disolvente adecuado (tal como tetrahidrofurano) se trata con tetraetóxido de titanio a una temperatura de aproximadamente 50°C. Los compuestos de fórmula (Xlll) y (XIV) están disponibles en el mercado o se preparan fácilmente por métodos convencionales bien conocidos por los especialistas, como resultado del conocimiento común general (por ejemplo, véase "Comprehensive Organic Transformations" por Richard Larock (1999, VCH Publishers Inc.) o haciendo referencia a procedimientos específicos publicados. De acuerdo con un cuarto proceso, (D), un compuesto de fórmula (I), en la que tanto R3 como R4 son H, puede preparase como alternativa mediante la hidrólisis de un éster de fórmula (XV): en la que R1 y R2 son como se han definido anteriormente. La hidrólisis puede realizarse en condiciones acidas o básicas. En un procedimiento típico, una solución de un compuesto de fórmula (XV) en ácido clorhídrico acuoso se calienta a reflujo durante 16 horas. Un compuesto de fórmula (XV) puede prepararse por metanólisis de un compuesto de fórmula (XVI): en la que R1 y R2 son como se han definido anteriormente y cada uno de Y1 e Y2 se selecciona entre alquilo CrC6 La reacción puede realizarse con catálisis acida o básica En un procedimiento típico, una solución de un compuesto de fórmula (XVI) en ácido clorhídrico metanólico se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 72 horas Un compuesto de fórmula (XVI) puede prepararse por alquilación de un compuesto de formula (XVII) en la que R1, Y1 e Y2 son como se han definido anteriormente, con un compuesto de fórmula R2L1, en la que R2 es como se ha definido anteriormente y L1 es un grupo saliente adecuado L es preferiblemente halo (particularmente bromo), tpfluorometanosulfonato o metanosulfonato Típicamente, el compuesto de fórmula (XVII) se desprotona con una base, tal como butil tio, en un disolvente inerte tal como éter dietílico o tetrahidrofura-no, a una baja temperatura (normalmente en el intervalo de -78 a -20°C) Después, se añade una solución del agente de alquilación en un disolvente inerte En un procedimiento preferido, una solución del compuesto de fórmula (XVII) en tetrahidrofurano se trata con n-butillitio a -78°C y después se añade un exceso del agente de alquilacion Un compuesto de fórmula (XVII) puede prepararse por la doble alquilación de un compuesto de fórmula (XVIII): (XVIII) en la que R1 es como se ha definido anteriormente. Típicamente, el compuesto de fórmula (XVIII) se desprotona usando una base (por ejemplo, terc-butóxido potásico, hexametildisilazida potásica o hidruro sódico) en un disolvente inerte, tal como tetrahidrofurano o éter dietílico. Después, se añade un agente de alquilación adecuado, tal como un haluro de alquilo (particular-mente un bromuro de alquilo) o un éster sulfonato de alquilo (por ejemplo, un mesilato de alquilo) a una temperatura de -20°C a la temperatura ambiente. En un procedimiento preferido, se usa un exceso de tetrafluoroborato de trimetoxonio como agente de alquilación. Un compuesto de fórmula (XVIII) puede prepararse por ciclación de un compuesto de fórmula (XIX): en la que R1 es como se ha definido anteriormente. En un procedimiento típico, una solución de un compuesto de fórmula (XIX) en un disolvente adecuado, tal como tolueno, se calienta a reflujo. Un compuesto de fórmula (XIX) puede prepararse por reducción de un compuesto de fórmula (XX): en la que R1 es como se ha definido anteriormente. La reducción se realiza típicamente usando hidrógeno y un catalizador de hidrogenación tal como un catalizador de paladio, platino o rodio. En un procedimiento preferido, una solución del compuesto de fórmula (XX) en un disolvente adecuado, tal como ácido clorhídrico etanólico acuoso, se trata con hidrógeno a temperatura ambiente. Un compuesto de fórmula (XX) puede prepararse por acoplamiento de una amina de fórmula (XXI): CH3\Í^CH3 CH°°?V (XXI) I I O con un ácido de fórmula (XXII): en la que R1 es como se ha definido anteriormente. Primero se activa el ácido, por conversión en el cloruro de ácido correspondiente o por tratamiento con un agente de acoplamiento de péptidos adecuado. Esto se realiza si se usa el cloruro de ácido y después se hace reaccionar con la amina en forma de una solución en un disolvente inerte adecuado (tal como diclorometano o tetrahidrofurano) en presencia de una base (tal como tpetilamina) Como alternativa, como solución del acido y la amina en un disolvente adecuado (tal como diclorometano o tetrahidrofurano) se trata con una base (tal como tpetilamina) y un agente de acoplamiento (tal como una carbodnmida) Los compuestos de fórmula (XXI) y (XXII) están disponibles en el mercado o se preparan fácilmente por métodos convencionales conocidos por un especialista, como resultado del conocimiento común general (por ejemplo, véase "Comprehensive Organic Transformations" por Richard Larock (1999, VCH Publishers Inc ) o haciendo referencia a procedimientos específicos publicados De acuerdo con un quinto proceso, (E), un compuesto de fórmula (I), en la que R3 y R4 son los dos H R1 y R5 no estan sustituidos con halo o ciano, y R2 es metilo, puede preparase como alternativa por resolución de un compuesto c rf (la> NH R4 racemico de formula (la) La resolución puede realizarse mediante vanos métodos conocidos por un especialista en la técnica, incluyendo cromatografía quiral, formación de derivados diastereomepcos (tale como esteres, éteres o sales), o resolución química o cinética enzimática Típicamente, un compuesto de formula (la) se trata con una base o ácido quiral en un disolvente orgánico adecuado para formar sales diastereomepcas y la separación se realiza por cristalización del diastereomero menos soluble Los agentes de resolución adecuados incluyen derivados de acido tartárico, acido mandélico, ácido can-forsulfonico, esparteína, alfa-metilbencilamina, pseudoefednna y aminoal-coholes La resolución de sales diastereomépcas también puede usarse para aumentar el exceso enantiomepco de un compuesto de formula (I) no racémico Un compuesto de fórmula (la), en la que Ra es aplo, opcionalmente sustituido con amino, alquilamino (d-C6), hidroxilo, alcoxi (CrC6), sulfonato, sulfonamida, sulfonilo, tnfluorometilo, nitro acilo (CrC6) o nitnlo, y Rb es hidrogeno, alquilo (CrC6) o Ra, puede prepararse a partir de un compuesto de formula (XXIII) por desproteccion hidrogenolitica (XXIII) Las condiciones de desproteccion hidrogenolítica son como se han descrito anteriormente para el proceso (A) Como alternativa, un compuesto de fórmula (I) puede prepararse a partir de un compuesto de formula (XXIII) por resolución del compuesto de fórmula (XXIII) seguido de desproteccion hidrogenolitica Un compuesto de fórmula (XXIII) puede prepararse por tratamiento de un compuesto de formula (XXIV) con un compuesto de formula (Vil) como se ha definido anteriormente Las condiciones adecuadas para la reacción de adición de imina son como se han definido anteriormente para el proceso (A) Se prefiere un reactivo de organomagnesio (Gngnard), donde M1 es MgX, siendo X un haluro En un procedimiento preferido, una solución del compuesto de fórmula (XXIV) en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, se trata con un reactivo de Gpgnard adecuado de fórmula (Vil) a una baja temperatura, típicamente a una temperatura de 0 a -78°C y en presencia de eterato de trifluoruro de boro o complejo de trifluoruro de boro y tetrahidrofurano. Un compuesto de fórmula (XXIV) puede prepararse por condensación de un compuesto éster de fórmula (X), como se ha definido en el proceso (A), con un compuesto de amina de fórmula (XXV) en presencia de un catalizador adecuado.
Las condiciones son las descritas para el proceso (A). Los compuestos de fórmula (XXV) están disponibles en el mercado. De acuerdo con un sexto proceso (F), un compuesto de fórmula (I), en la que tanto R3 como R4 son H, R1 y R5 no están sustituidos con halo o ciano, y R2 es metilo, puede prepararse como alternativa por desprotección de un compuesto de fórmula (XXVI) en la que Ra y R son como se han definido para el proceso (E) y Rc es un grupo éster quiral adecuado, tal como metilo o pseudoefidrinilo. La despro-tección puede realizarse en condiciones acidas o básicas, típicamente ácido clorhídrico acuoso y éter dietílico o ácido cítrico acuoso y tetrahidrofurano. Los compuestos de fórmula (XXVI) pueden prepararse como se describe en Tetrahedron; Asymmetry, 1992, 3, 591-594 y Tetrahedron Letters, 1982, 23, 4259-4262. Como alternativa, un compuesto racémico de fórmula (la) puede prepararse mediante un proceso análogo en el que Rc es un grupo éster aquiral tal como alquilo C^ o bencilo. Un compuesto de fórmula (XXVI) puede prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (XXVII) con un electrófilo de fórmula (XXVIII) en condiciones básicas ) (XXVII) donde LG es un grupo saliente adecuado tal como Cl, Br, I, o RdS020 donde Rd es alquilo CrC6, CF3, o arilo opcionalmente sustituido con alquilo CrCß o nitro, preferiblemente Br o trifluorometanosulfonilo. Además, puede usarse un aditivo tal como yoduro potásico para formar un electrófilo más reactivo in situ. Típicamente, la reacción se realiza usando una base inorgánica tal como car-bonato potásico o hidróxido sódico, o una base orgánica tal como una base de fosfazeno, opcionalmente en presencia de un catalizador de transferencia de fases, en un disolvente orgánico tal como diclorometano, tetrahidrofurano o tolueno a una temperatura de -78°C a la temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula (XXVII) pueden prepararse como se describe en Tetrahedron, 2004, 60, 5919-5930 y Tetrahedron Letters, 1998, 39, 8775-8778. Un compuesto de fórmula (XXVII) también puede prepararse por isomerización de un compuesto de fórmula (XXIV) que se prepara por sí mismo a partir de un compuesto amina de fórmula (XXV) mediante un proce-so análogo al descrito en el proceso (E). Como alternativa, un compuesto de fórmula (XXVI) puede prepararse por metilación de un compuesto de fórmula (XXIX) Las condiciones típicas comprenden tratar un compuesto de fórmula (XXIX) con un electrófilo adecuado (por ejemplo, yoduro de metilo, sulfato de dimetilo, tetrafluoroborato de tpmetiloxonio o tnflato de metilo) y una base inorgánica, tal como carbonato potásico o hidróxido sódico, o una base orgánica, tal como una base de fosfazeno, opcionalmente en presencia de un catalizador de transferencia de fases, en un disolvente orgánico, tal como diclorometano, tetrahidrofurano o tolueno, a una temperatura de -78°C a temperatura ambiente. Un compuesto de formula (XXIX) puede prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (XXX) con un electrófilo de fórmula (XXVIII) en condiciones básicas como se ha descrito anteriormente para el proceso (F) Como alternativa, los compuestos de fórmula (XXIX) pueden prepararse como se describe en Tetrahedron, 2004, 60, 5919-5930 y Tetrahedron Letters, 1998, 39, 8775-8778 Los compuestos de formula (XXX) pueden prepararse como se describe en J Org Chem, 1982, 47, 2663-2666 De acuerdo con un séptimo proceso (G), un compuesto racémico de fórmula (la) en la que tanto R3 y R4 son H, R1 y R5 no están sustituidos con halo o ciano, y R2 es metilo, puede prepararse como alterna-tiva por condensación de un compuesto de fórmula (XXXI) con una fuente de amonio o amina y una fuente de cianuro, seguido de hidrólisis del aminonitplo o hidantoína resultante La condensación puede realizarse usando una fuente de amoniaco tal como acetato amónico o amonio carbonato, o una amina RßNH2, donde Re es alquilo CrC6, bencilo o aplo opcionalmente sustituido con ammo, (alquil CrC6)am?no, hidroxilo, alcoxi CrC6, sulfonato, sulfonamida, sulfonilo, CF3, nitro, acilo CrC6 o nitnlo, y un equivalente de anión acilo tal como una sal cianuro Las condiciones típicas para la hidrólisis comprenden tratar el aminomtplo o hidantoína resultante con acido o base en un sistema disolvente acuoso Típicamente, el aminonitplo o hidantoína se trata con acido clorhi-dpco, bromhídnco, sulfúrico o fosfórico acuoso, o hidróxido potásico o hidróxido sódico acuoso que contiene peróxido de hidrogeno de 6 a 12%, a una temperatura de la temperatura ambiente a 100°C Como alternativa, la etapa de condensación puede realizarse sobre la cetona o sobre un derivado de cetona adecuado tal como una fosfinilimina en presencia de un catalizador quiral (tal como un catalizador derivado de lantánido-BINOL o un catalizador derivado de ciclohexildiamina) o puede usarse un derivado de cetona quiral del compuesto de fórmula (XXXI), tal como una imina quiral, o sulfinilimina, para proporcionar un compuesto de fórmula (I) de manera estereoselectiva De acuerdo con un octavo proceso, (H), un compuesto de fórmula (I) en la que tanto R3 como R4 son H, R1 y R5 no están sustituidos con halo o ciano, y R2 es metilo, puede prepararse como alternativa por redisposición de Hoffmann de un compuesto de fórmula (XXXII) en la que Rf es H, alquilo CrC10, bencilo o bencilo sustituido. La redisposición de Hoffmann se realiza adecuadamente usando hipobromito sódico o una mezcla de hidróxido sódico acuoso y bromo. Como alternativa, esta transformación se realizará con fenilyodosilo/s(triflato) en una mezcla de acetonitrilo y agua a temperatura ambiente. Un compuesto de fórmula (XXXII) puede prepararse por desimetrización de un compuesto de fórmula (XXXIII) en la que Rf es como se ha definido anteriormente o un compuesto de fórmula (XXXV) por reacción selectiva de uno o más grupos éster con amoniaco o una fuente de amoniaco tal como cloruro amónico, o una amina protegida adecuadamen-te seguido de desprotección. Como alternativa, la desimetrización puede realizarse por hidrólisis de uno de los grupos éster en el ácido carboxílico seguido de acoplamiento de amida (por ejemplo usando 1 ,1'-carbonildiimida-zol y amoniaco en acetonitrilo a temperatura ambiente) para dar un compuesto de fórmula (XXXII) (véase Angewandte Chemie, Edición Interna-cional (2004), 43 (47), 6493-6496). La desímetrización puede realizarse usando una enzima (por ejemplo una lipasa tal como esterasa de hígado de cerdo o Candida Antárctica en un sistema disolvente con base acuosa o de amoniaco) o químicamente (por ejemplo usando alfa-metil bencilamina seguí-do de hidrogenolisis usando paladio sobre carbono e hidrogeno en un disolvente alcohólico a o por encima de la temperatura ambiente, o usando un catalizador quiral y una amina adecuada o una fuente de amoniaco) Los compuestos de formula (XXXIII) y (XXXV) pueden preparar-se a partir de compuestos de formula (XXXIV) disponibles en el mercado por reacción con electrófilos adecuados de formula (XXVIII) en condiciones básicas como se ha descrito en el procedimiento F 2 O9Rs R < a CO2R9 (XXXIV) donde R9 es H, alquilo CrC10, bencilo o bencilo sustituido, o los dos grupos Rg tomados juntos son C(CH3)2 Como alternativa, los compuestos de formula (XXXIII) y (XXXV) pueden prepararse a partir de compuestos de formula (XXXVI) disponibles en el mercado (XXXVI) donde R9 es como se ha definido anteriormente, por reacción con electrófilos adecuados de formula (XXVIII) en condiciones básicas seguido de metilación con un reactivo adecuado como se ha descrito en el procedimiento F Como alternativa, un compuesto de formula (la) puede prepararse por redisposicion de Hoffman de un compuesto (XXXIIa) (XXXIIa) donde Rf es como se ha definido anteriormente Las condiciones son como se han descrito anteriormente para el proceso (H) Los compuestos racémicos de fórmula (XXXIIa) pueden formar-se a partir de compuestos de formula (XXXIII) o (XXXV) usando las condiciones descritas para el proceso (H) anterior, pero en ausencia de un catalizador enantioselectivo o reactivo quiral. Los compuestos de formula (I) también pueden prepararse usando las reacciones descritas anteriormente para construir un compuesto en el que R1 o R2 se forman parcialmente y después completando la síntesis mediante manipulación del grupo funcional Por ejemplo, un grupo puede producirse mediante la síntesis en una forma protegida y desprotegerse en una etapa final Los grupos protectores adecuados se describen en 'Protective Groups in Organic Synthesis' por Theodora Greene y Peter Wuts (tercera edición, 1999, John Wiley y Sons) Las transformaciones de grupos funciona-les adecuados se describen en "Comprehensive Organic Transformations" por Richard Larock (1999, VCH Publishers Inc ) Los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse en forma de productos cristalinos o amorfos Pueden obtenerse, por ejemplo, en forma de bloques sólidos, polvos o películas por métodos tales como precipitación, cristalización, ofilización, secado por pulverización o secado por evaporación Para este fin pueden usarse microondas o radiofrecuencias Pueden administrarse solos o junto con uno o más compuestos de formula (I) diferentes o junto con uno o más profármacos distintos (o en forma de cualquier combinación de los mismos) En general, se administraran en forma de una formulación junto con uno o más excipientes farmacéutica-mente aceptables El término "excipiente" se usa en este documento para describir cualquier ingrediente distinto de un compuesto de fórmula (I) La elección del excipiente dependerá en gran medida de factores tales como la vía de administración particular, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y la estabilidad, y la naturaleza de la forma de dosificación Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la liberación de los compuestos de fórmula (I) y métodos para su preparación serán obvios para los especialistas en la técnica. Dichas composiciones y métodos para su preparación pueden encontrarse, por ejemplo, en Reminqton's Pharmaceutical Sciences, 19a Edición (Mack Publishing Company, 1995). Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la liberación de los compuestos de formula (I) y los métodos para su preparación serán evidentes para los especialistas en la técnica Pueden encontrarse estas composiciones y métodos para su preparación, por ejemplo, en "Reminqton's Pharmaceutical Sciences", 19a Edición (Mack Publishing Company, 1995). Un compuesto de fórmula (I) puede administrarse por vía oral. La administración oral puede implicar la ingestión, de forma que el compuesto entre en el tracto gastrointestinal, o puede emplearse administración bucal o sublingual mediante la cual el compuesto entra directamente en la corriente sanguínea desde la boca. Las formulaciones adecuadas para administración oral incluyen formulaciones sólidas tales como comprimidos, cápsulas que contienen par-tículas, líquidos, polvos, grageas (incluyendo las cargadas de líquido), chicles, multi- y nano-particulados, geles, soluciones sólidas, liposomas, películas, óvulos, pulverizaciones y formulaciones líquidas. Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Estas formulaciones pueden emplearse como cargas en cápsulas duras o blandas y comprenden típicamente un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, po etilenglicol, propilenglícol, metilcelulosa o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas también pueden prepararse mediante la reconstitución de un sólido, por ejemplo, a partir de un sello. Un compuesto de fórmula (I) también puede usarse en formas de dosificación de disolución rápida y disgregación rápida tales como las descritas en Expert Opinión in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 de Liang y Chen (2001 ). En el caso de las formas de dosificación en comprimidos, dependiendo de la dosis, el compuesto de fórmula (I) puede constituir de 1 % en peso a 80% en peso de la forma de dosificación, más típicamente de 5% en peso a 60% en peso de la forma dosificación. Además del compuesto de fórmula (I), los comprimidos contienen generalmente un disgregante Los ejemplos de disgregantes incluyen almidón glicolato sódico, carboximetil celu-losa sódica, carboximetil celulosa calcica, croscarmelosa sódica, crospovido-na, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcpstalina, hidroxipropil ce-lulosa sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato sódico Generalmente, el disgregante comprenderá de 1 % en peso a 25% en peso, preferiblemente de 5% en peso a 20% en peso de la forma de dosificación Los aglutinantes se usan generalmente para impartir cualidades de cohesión a una formulación en comprimido Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcpstalina, gelatina, azucares, po etileng col, gomas naturales y sintéticas, polivmilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipro-pil celulosa e hidroxipropil metilcelulosa Los comprimidos también pueden contener diluyentes, tales como lactosa (por ejemplo la forma monohidrato, la forma monohidrato secada por pulverización o la forma anhidra), mamtol, xi tol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcpstahna, almidón y fosfato calcico dibasico dihidrato Los comprimidos también pueden comprender opcionalmente agentes tensioactivos, tales como laupl sulfato sódico y polisorbato 80, y antiapelmazantes tales como dióxido de silicio y talco Cuando estan presen-tes, los agentes tensioactivos pueden comprender de 0,2% en peso a 5% en peso del comprimido, y los antiapelmazantes pueden comprender de 0,2% en peso a 1% en peso del comprimido Los comprimidos también contienen generalmente lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, esteapl fumarato sódico y mezclas de estearato de magnesio con laupl sulfato sódico Los lubricantes generalmente comprenden de 0,25% en peso a 10% en peso, preferiblemente de 0,5% en peso a 3% en peso del comprimido. Otros posibles ingredientes incluyen antioxidantes, colorantes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes que enmascaran el sabor Los comprimidos ilustrativos contienen hasta aproximadamente 80% de un compuesto de formula (I), de aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 90% en peso de aglutinante, de aproximadamente 0% en peso a aproximadamente 85% en peso de diluyente, de aproximadamente 2% en peso a aproximadamente 10% en peso de disgregante y de aproximadamente 0,25% en peso a aproximadamente 10% en peso de lubricante Las mezclas de comprimidos pueden comprimirse directamente o mediante un rodillo para formar comprimidos De forma alternativa, las mezclas de comprimidos o porciones de dichas mezclas pueden granularse en húmedo, en seco o en estado fundido, coagularse en estado fundido o extruirse antes de la formación de los comprimidos La formulación final puede comprender una o mas capas y puede estar recubierta o no recubierta, puede estar incluso encapsulada La formulación de comprimidos se describe en Pharmaceutical Dosaqe Forms Tablets, Vol 1 , de H Lieberman y L Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980) Las películas consumibles orales para uso humano o veterinario son formas de dosificación de película fina típicamente flexibles, solubles en agua o hinchables en agua, que pueden disolverse rápidamente o son mucoadhesivas y típicamente comprenden un compuesto de formula (I), un polímero formador de película, un aglutinante, un disolvente, un humectante, un plastificante, un estabilizante o emulsionante, un agente para modificar la viscosidad y un disolvente Algunos componentes de la formulación pueden realizar más de una función Un compuesto de formula (I) para uso en una película puede ser soluble o insoluble en agua Un compuesto soluble en agua típicamente constituye de 1% en peso a 80% en peso, mas típicamente de 20% en peso a 50% en peso de los solutos Los compuestos menos solubles pueden constituir una mayor proporción de la composición, típicamente hasta 88% en peso de los solutos Como alternativa, un compuesto de fórmula (I) puede usarse en forma de perlas con múltiples partículas El polímero de formación de película puede seleccionarse entre polisacápdos naturales proteínas o hidrocoloides sintéticos y típicamente está presente en el intervalo de 0,01 a 99% en peso, mas típicamente en el intervalo de 30 a 80% en peso Otros posibles ingredientes en dicha película incluyen antioxidantes, colorantes, aromatizantes potenciadores del sabor, conservantes, agentes estimuladores de la saliva, agentes refrescantes, codisolventes (incluyendo aceites), emolientes, agentes voluminosos, agentes antiespumantes, tensioactivos y agentes para enmascarar el sabor Las películas de acuerdo con la invención típicamente se preparan por secado por evaporación de películas acuosas finas aplicadas como un recubrimiento sobre un soporte o papel del que se pueden desprender Esto puede hacerse en una estufa o túnel de secado, típicamente en un recubpdor-secador combinado, o por liofihzación o aplicación de vacío Las formulaciones solidas para administración oral pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada controlada Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada Se describen formulaciones de liberación modificada adecuadas para los fines de la invención en la Patente de Estados Unidos N° 6 106 864 Se pueden encontrar detalles de otras tecnologías de liberación adecuadas tales como dispersiones de alta energía y partículas osmóticas y recubiertas en Pharmaceutical Technology On-l?ne. 25(2), 1-14, de Verma et al (2001 ) El uso de goma de chicle para conseguir la liberación controlada se describe en el documento WO-A-00/35298 Un compuesto de fórmula (I) también pueden administrarse directamente en la corriente sanguínea, en el músculo o en un órgano interno Las vías adecuadas para dicha administración parenteral incluyen la admims-tracion intravenosa, intraartepal, intrapeptoneal, intratecal, intraventpcular, in-trauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular y subcutánea Los medios adecuados para administración parenteral incluyen inyectores con aguja (incluyendo microagujas), inyectores sin aguja y técnicas de infusión Las formulaciones parenterales son típicamente soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes tamponantes (preferiblemente a un pH de 3 a 9), pero para algunas aplicaciones, pueden formularse de forma más adecuada como una solución estéril no acuosa o como una forma seca a usar junto con un vehículo adecuado tal como agua estéril sin pirógenos La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, por liofilizacion, puede realizarse fácilmente usando técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas para los especialistas en la técnica La solubilidad de un compuesto de fórmula (I) usado en la preparación de una formulación parenteral puede aumentarse mediante el uso de técnicas de formulación apropiadas, tales como la incorporación de agentes que mejoran la solubilidad. Las formulaciones para administración parenteral pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. De esta forma, un compuesto de fórmula (I) puede formularse como un sólido, semisólido o líquido tixotrópico para la administración como un depósito implantado que proporciona la liberación modificada del compuesto activo. Los ejemplos de tales formulaciones incluyen stents recubiertos con fármaco y microesferas de ácido poli(d/-láctico-coglicólíco) PGLA. Un compuesto de fórmula (I) también puede administrarse por vía tópica a la piel o mucosa, es decir, por vía dérmica o transdérmica. Las formulaciones típicas para este fin ¡ncluyen geles, hidrogeles, lociones, solu-ciones, cremas, pomadas, polvos finos, apositos, espumas, películas, parches cutáneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendas y microemulsiones. También pueden usarse liposomas. Los vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilengli-col y propilenglicol. Pueden incorporarse potenciadores de la penetración - véase, por ejemplo, J. Pharm. Sci., 88 (10) 955-958, de Finnin y Morgan (octubre de 1999). Otros medios de administración tópica incluyen administración por electroporación, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis e inyección con microaguja o sin aguja (por ejemplo, Powderject™, Bioject™, etc). Las formulaciones para administración tópica pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. Un compuesto de fórmula (I) también puede administrarse por vía intranasal o por inhalación, típicamente en forma de un polvo seco (solo, como una mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa, o como una partícula de componente mixto, por ejemplo, mezclado con fosfohpidos, tales como fosfatidilcolma) desde un inhalador de polvo seco o como una pulverización de aerosol desde un recipiente presupzado, bomba, pulverizador, atomizador (preferiblemente un atomizador que usa electrohidrodmamica, produciendo una neblina fina) o nebu zador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, tal como 1 ,1 ,1 2-tetrafluoroetano o 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluoropropa-no Para uso mtranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo quitosana o ciclodextpna El recipiente presupzado, bomba, pulverizador, atomizador o nebu zador contiene una solución o suspensión de un compuesto de formula (I) que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso o un agente alternativo adecuado para dispersar, solubi zar o ampliar la liberación del agente activo, uno o mas propulsores como disolvente y un tensioactivo opcional, tal como tpoleato de sorbitano, acido oleico o un acido o golactico Antes de usarse en una formulación de polvo seco o suspen-sion, el producto farmacéutico se microniza hasta un tamaño adecuado para la administración por inhalación (típicamente menos de 5 micrometros) Esto puede conseguirse por cualquier procedimiento de trituración apropiado tal como trituración con chorro en espiral, trituración con chorro en lecho fluido, procesamiento en fluido supercptico para formar nanoparticulas, homoge-neizacion a alta presión o secado por pulverización Las capsulas (hechas, por ejemplo, de gelatina o hidroxipropil-metilcelulosa), bhsteres y cartuchos para uso en un inhalador o insuflador pueden formularse para que contengan una mezcla en polvo del compuesto de formula (I), una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador del rendimiento tal como /-leucina, manitol o estearato de magnesio La lactosa puede ser anhidra o estar en forma del monohidrato, preferiblemente esta ultima Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xi tol, fructosa, sacarosa y trehalosa Una formulación en solución adecuada para uso en un atomiza-dor que usa electrohidrodinamica para producir una neblina fina puede contener de 1 µg a 20 mg de un compuesto de formula (I) por actuación y el volumen de actuación puede variar de 1 µl a 100 µl Una formulación típica puede comprender un compuesto de formula (I), propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro sódico Los disolventes alternativos que pueden usarse en lugar de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol A las formulaciones destinadas a la administración inhalada/intranasal se les pueden añadir aromatizantes adecuados, tales como mentol y levomentol, o edulcorantes, tales como sacarina o sacarina sódica Las formulaciones para administración inhalada/intranasal pue-den formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada usando, por ejemplo, PGLA Las formulaciones de liberación modificada incluyen bera-cion retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada En el caso de inhaladores y aerosoles de polvo seco, la unidad de dosificación se determina por medio de una válvula que administra una cantidad medida Las unidades de acuerdo con la invención se disponen típicamente para administrar una dosis medida o "descarga" La dosis diana total típicamente se administrara en una sola dosis o, más habitualmente, como dosis divididas a lo largo del día Un compuesto de formula (I) puede administrarse por vía rectal o vaginal, por ejemplo, en forma de un supositorio, supositorio vaginal o enema La manteca de cacao es una base de supositorio tradicional, aunque pueden usarse diversas alternativas según sea apropiado Las formulaciones para administración rectal/vaginal pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada Un compuesto de formula (I) también puede administrarse directamente en el ojo o el oído, típicamente en forma de gotas de una suspensión o solución micronizada en solución salina estéril isotonica con el pH ajustado Otras formulaciones adecuadas para administración ocular y oti-ca incluyen pomadas, implantes biodegradables (por ejemplo, esponjas de gel absorbibles, colágeno) y no biodegradables (por ejemplo, si cona), obleas, lentes y sistemas de partículas o vesiculares, tales como niosomas o liposo-mas Puede incorporarse un polímero tal como acido po acrílico reticulado, alcohol po viní co, ácido hialurónico, un polímero de celulosa, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa o metil celulosa, o un polímero de heteropo sacapdo, por ejemplo, goma gelan, junto con un conservante, tal como cloruro de benzalconio Estas formulaciones también pueden summis-trarse por lontoforesis Las formulaciones para administración ocular/ótica pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida o programada Un compuesto de fórmula (I) puede combinarse con una entidad macromolecular soluble, tales como una ciclodextpna o un derivado adecuado de la misma o un polímero que contiene polietilenglicol, para mejorar su solu-bihdad, velocidad de disolución, enmascaramiento del sabor, biodisponibi dad y/o estabilidad en cualquiera de los modos de administración mencionados anteriormente Se ha descubierto que los complejos de fármaco-ciclodextpna, por ejemplo, generalmente son útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración Pueden usarse tanto complejos de inclusión como complejos que no son de inclusión Como alternativa a la formación directa de complejos con el fármaco, la ciclodextpna puede usarse como aditivo auxiliar, es decir, como vehículo, diluyente o solubi zante Las usadas más habitualmente para estos fines son las ciclodextpnas alfa, beta y gamma, de las que pueden encontrarse ejemplos en las Solicitudes de Patente Internacional N° WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 y WO-A-98/55148. Para la administración a pacientes humanos, la dosis diana total de un compuesto de formula (I) esta típicamente en el intervalo de 1 mg a 1000 mg, dependiendo, por supuesto, del modo de administración y la poten-cía del compuesto seleccionado La dosis diana total puede administrarse en una sola dosis o en dosis divididas y, a discreción del médico, puede estar fuera del intervalo típico proporcionado en este documento. Estas dosificaciones se basan en un sujeto humano medio que tiene un peso de aproximadamente 60 kg a 70 kg El médico podrá determinar fácilmente las dosis para sujetos cuyo peso este fuera de este intervalo, tales como niños y ancianos Para evitar dudas, las referencias en este documento a "tratamiento" incluyen referencias a tratamiento curativo, paliativo y profilácti-co. La actividad biológica de los ligandos alfa-2-delta de la invención puede medirse en un ensayo de unión de radioligando usando [3H]gabapen-tina y la subunidad a2d obtenida a partir de tejido cerebral porcino basándose en el método proporcionado en J. Biol. Chem., 1996, 271 (10), 5768-5776). Este ensayo se reproduce más adelante. ENSAYO DE UNION DE [3H]GABAPENTINA Preparación de Membranas Cerebrales Todas las soluciones se mantuvieron a 4°C a lo largo de todo el experimento. Se homogeneizó corteza cerebral de cerdo (hasta 50 g) (reciente o congelada) en 10 volúmenes de Tampón A (sacarosa 0,32 M/EDTA 1 mM/EGTA 1 mM/Hepes 10 mM/KOH, pH 7,4) mediante 6 golpes de un homogeneizador de vidrio/teflón a 600 r.p.m. Después de retirar el sedimento a 1000 g x 10 minutos, el sobrenadante se centrifugó a 40.000 g durante 20 minutos y el sedimento resultante se resuspendió en 10 volúmenes de Tampón B (EDTA 1 mM/EGTA 1 mM/Hepes 10 mM/KOH pH 7,4). Después de 30 minutos de agitación continua, las membranas se sedimentaron como anteriormente dos veces más por centrifugación con Tampón B, antes de una resuspensión final en aproximadamente 3 volúme-nes de tampón de almacenamiento (EDTA 1 ,25 mM/EGTA 1,25 mM/glicerol al 25%/Hepes 12,5 mM/KOH pH 7,4) para dar una concentración de aproximadamente 3 miligramos de proteína por mililitro. Se almacenaron alícuotas a -80°C hasta que se requirieron. Protocolo del ensayo de unión: La unión de [3H]gabapentina a membranas de corteza cerebral de cerdo se realizó a 22°C en Hepes 10 mM/KOH, pH 7,4 durante 60 minutos. La unión no específica (nsb) se definió como la unión obtenida en presencia de pregabalína 10 µM. Se empleó un volumen de ensayo de 250 µl, que comprendía 200 µl de membranas, 25 µl de compuesto de ensayo/tam-pón/nsb, 25 µl de [3H]gabapentina (concentración de ensayo final -10 nM). La separación de un radioligando no unido se realizó mediante filtración rápida al vacío a través de placas con un único filtro GF/B sumergidas en Tps/HCI 50 mM, pH 7,4, frío usando 2 x 1 ml de Tns/HCI 50 mM, pH 7,4 frío Las placas se dejaron secar antes de la adición de 50 µl/pocillo de m?crosc?nt-40 y la cantidad de radiactividad unida se determino usando un contador de centelleo TopCount Los resultados pueden expresarse como un valor de Cl50 en términos de µM o nM Todos los Ejemplos descritos mas adelante se ensayaron en este ensayo de alfa-2-delta y se descubrió que tenían una afinidad de unión (CI50) de 1 µM o menor Por ejemplo, el ácido (2S)-2-am?no-4-et?l-2-met?lhexano?co (Ejemplo 1) tuvo una afinidad de unión de 21 nM Un ligando del receptor alfa-2-delta puede combinarse de manera útil con otro compuesto farmacológicamente activo, o con dos o mas compuestos farmacológicamente activos distintos, particularmente en el tratamiento del dolor Por ejemplo, un ligando del receptor alfa-2-delta, parti-cularmente un compuesto de formula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se ha definido anteriormente, puede administrarse de manera simultánea, secuencial o por separado con uno o mas agentes seleccionados entre • un analgésico opiáceo, por ejemplo, morfina, heroína, hidromorfona, oximorfona, levorfanol, levalorfano, metadona, mepepdina, fentanilo, cocaína, codeína, dihidrocodeína, oxicodona, hidrocodona, propoxifeno, nalmefeno, nalorfina, naloxona, naltrexona, buprenorfina, butorfanol, nalbufma o pentazo-cina, • un fármaco antnnflamatopo no esteroideo (AINE), por ejemplo aspirina, diclofenac, diflusmal, etodolac, fenbufeno, fenoprofeno, flufenisal, flurbiprofe-no, ibuprofeno, indometacma, ketoprofeno, ketorolac, acido meclofenamico, acido mefenamico, nabumetona, naproxeno, oxaprozma, fenilbutazona, piroxi-cam, su ndac, tolmetina o zomepirac, • un sedante de barbiturato, por ejemplo, amobarbital, aprobarbital, bu-tabarbital, butabital, mefobarbital, metarbital, metohexital, pentobarbital, feno-bartital, secobarbital, talbutal, teamilal o tiopental, • una benzodiacepina que tiene una acción sedante, por ejemplo clordiazepóxido, clorazepato, diazepam, flurazepam, lorazepam, oxazepam, temazepam o tpazolam, • un antagonista de H, que tiene una acción sedante, por ejemplo, difenhidramina, piplamina, prometacina, clorfemramina o clorcic zina, • un sedante tal como glutetimida, meprobamato, metaqualona o diclo-ralfenazona, • un relajante del músculo esquelético, por ejemplo, baclofeno, capso-prodol, clorzoxazona, ciclobenzappna, metocarbamol u orfrenadina, • un antagonista del receptor de NMDA, por ejemplo dextrometorfano ((+)-3-h?drox?-N-metilmorfinano) o su metabo to dextrorfano ((+)-3-h?drox?-N-met?lmorf?nano), ketamina, memantina, pirroloquinolina quinina o ácido c?s-4-(fosfonomet?l)-2-p?pepd?ncarboxíl?co, • un alfa-adrenérgico, por ejemplo doxazosina, tamsulosina, clonidina o 4-am?no-6,7-d?metox?-2-(5-metanosulfonam?do-1 ,2,3,4-tetrah?dro?soqu?nol-2-?l)-5-(2-p?r?d?l)qu?nazol?na, ( un antidepresivo tpcic co, por ejemplo desipramina, imipramina, ami-tpptilina o nortpptilina, ( un anticonvulsionante, por ejemplo, carbamazepina o valproato; ( un antagonista de taquiquinina (NK), particularmente un antagonista de NK-3, NK-2 o NK-1 , por ejemplo, (aR,9R)-7-[3,5-b?s(tpfluoromet?l)benc?l]-8,9,10,11-tetrah?dro-9-met?l-5-(4-met?lfen?l)-7H- [1 ,4]d?azoc?no[2, 1 -g][1 ,7]naft?p-d?n-6-13-d?ona (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1 R)-1 -[3,5-b?s(tr?fluoromet?l)fen?l]-etox?-3-(4-fluorofen?l)-4-morfol?n?l]-met?l]-1 ,2-d?h?dro-3H-1 ,2,4-tpazol-3-ona (MK-869), lanepitant, dapitant o 3-[[2-metox?-5-(tpfluorometox?)fen?l]-met?lam?-no]-2-fen?l-p?per?d?na (2S.3S), ( un antagonista muscarínico, por ejemplo oxibutma, tolterodina, propivepna, cloruro de tropsio o dapfenacma, ( un inhibidor selectivo de la COX-2, por ejemplo, celecoxib, rofecoxib o valdecoxib, ( un inhibidor no selectivo de la COX (preferiblemente con protección Gl), por ejemplo, nitroflurbiprofeno (HCT-1026), ( un analgésico de alquitrán mineral, en particular paracetamol; ( un neuroléptico tal como, ( un agonista (por ejemplo resinferatoxina) o antagonista (por ejemplo capsazepina) del receptor vainilloide, ( un beta-adrenérgico tal como propranolol, ( un anestésico local, tal como mexiletma, ( un corticosteroide tal como dexametasona; ( un agonista o antagonista del receptor 5-HT, particularmente un ago-nista de 5-HT1 B/1 D tal como eletpptán, sumatriptán, naratpptán, zolmitriptán o nzatriptán; ( un analgésico colinérgico (nicotíníco); ( Tramadol (marca comercial), ( un inhibidor de PDEV, tal como sildenafil, vardenafil, taladafil, 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperaz?n-1-?lsulfon?l)p?pd?n-3-?l]-3-et?l-2-[2-metox?etil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 5-(5-acet?l-2-butox?-3-p?r?d?n?l)-3-et?l-2-(1-et?l-3-azet?dinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 1-{6-etoxi-5-[3-et?l-6,7-d?h?dro-2-(2-metox?et?l)-7-oxo-2H-pirazolo[4,3-d]pirimid?n-5-il]-3-piridilsulfo-nil}-4-etilpiperazina o N-[1-(2-etoxiet?l)-5-[N-etil-N-metilam¡no)-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1 H-pirazolo[4,3-d]p?pm?d?na-3-carbon?l]metanosulfonamida; ( un cannabinoide; ( un antagonista del receptor metabotrópico de glutamato de subtipo 1 (mGluRI ); ( un inhibidor de la recaptación de serotonina tal como sertralina; ( un inhibidor de la recaptación de noradrenalina, especialmente un inhi-bidor selectivo de la recaptación de noradrenalina tal como (S,S)-reboxetina; ( un inhibidor de la óxido nítrico sintasa inducible (¡NOS) tal como S-[2-[(1-?m?noet?l)am?no]et?l]-2-met?l-L-c?steína o ácido (2S,5Z)-2-amino-2-metil-7-[(1-¡minoetil)amino]-5-heptenoico; ( un inhibidor de la acetilcolma esterasa tal como donepezil; ( un antagonista de dopamma de tipo 2 (D2) tal como ziprazidona; ( un antagonista de prostaglandina E2 de subtipo 4 (EP4) tal como N-[({2-[4-(2-etil-4,6-d?met?l-1 H-?m?dazo[4,5-c]p?r?d?n-1 -?l)fenil]et?l}amino)carbonil]-4-metílbencenosulfonamida o ácido 4-[(1 S)-1-({[5-cloro-2-(3-fluorofenoxi)piri-dín-3-il]carbon¡l}am¡no)etil]benzoico; y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Cuando se va a administrar una combinación de compuestos activos, convenientemente pueden administrarse dos o más composiciones farmacéuticas en forma de un kit adecuado para la coadministracion de las composiciones Este kit comprende dos o más composiciones farmacéuticas distintas, de las que al menos una contiene un antagonista del receptor alfa-2-delta, particularmente un compuesto de formula (I), y medios para retener por separado dichas composiciones, tales como un recipiente, frasco dividido o paquete laminado dividido Un ejemplo de dicho kit es el conocido blister usado para envasar comprimidos, capsulas y similares Este kit es particularmente adecuado para administrar formas de dosificación diferentes, por ejemplo, formulaciones orales y parenterales, para administrar composiciones separadas a diferentes intervalos de dosificación o para valorar composiciones separadas entre sí Para facilitar el seguimiento de la terapia, el kit típicamente comprende instrucciones para la administra-cion y puede disponer de lo que se denomina recordatorio Se apreciara que lo que proporciona la invención, y lo que se reivindicará, es lo siguiente (i) un compuesto de formula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, (n) un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, (ni) una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable, (iv) un compuesto de formula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o composición del mismo, para uso en forma de un medi-camento, (v) el uso de un compuesto de fórmula (I) o de una sal farmacéu-ticamente aceptable, solvato o composición del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad para la que está indicado un ligando del receptor alfa-2-delta, (vi) el uso de un compuesto de fórmula (I) o de una sal farmacéu-ticamente aceptable, solvato o composición del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor (vn) un método de tratamiento de un mamífero, incluyendo un ser humano, con un ligando del receptor alfa-2-delta, incluyendo el tratamiento de dicho mamífero con una cantidad eficaz de un compuesto de formula (I) o con una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o composición del mismo, (vm) un método de tratamiento de un mamífero, incluyendo un ser humano, para tratar el dolor, incluyendo el tratamiento de dicho mamífero con una cantidad eficaz de un compuesto de formula (I) o con una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o composición del mismo, (ix) ciertos nuevos intermedios descritos en este documento, y (x) una combinación de un compuesto de fórmula (I) o (II) y uno o más compuestos farmacológicamente activos adicionales Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación de compuestos de fórmula (I) Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) de 1 H fueron en todos los casos coherentes con las estructuras propuestas Los desplazamientos químicos característicos (() se proporcionan en partes por millón campo abajo del tetrametilsilano usando las abreviaturas convenciona-les para la designación de los picos principales por ejemplo s, singlete, d, doblete, t, tpplete, c, cuadruplete, m, multiplete, a, ancho Los espectros de masas (MS) se registraron usando ionización por electronebulizacion (ESI) o ionización química a presión atmosférica (APCl) Se han usado las siguientes abreviaturas para los disolventes comunes CDCI3, deuterocloroformo, D6- DMSO, deuterodimetilsulfoxido, CD30D, deuterometanol, THF, tetrahidrofu-rano El término "amoniaco" se refiere a una solución concentrada de amoniaco en agua que posee una gravedad especifica de 0,88 Cuando se ha usado cromatografía de capa fina (TLC) ésta se refiere a TLC sobre gel de sílice usando placas F254 de gel de sílice 60 Rf es la distancia recorrida por un compuesto dividida por la distancia recorrida por el disolvente frente a una placa de TLC La radiación de microondas se realizó usando máquinas con un intervalo de potencia de 15 a 300 W a 2,45 GHz, variando la potencia real suministrada durante el transcurso de la reacción para mantener una temperatura constante LCMS indica espectrometría de masas por croma-tografia liquida (TR = tiempo de retención) Eiemplo 1 Acido (2S)-2-am?no-4-et?l-2-met?lhexano?co Método A Se añadió catalizador de Pearlman (0,15 g) a una solución de (3S,5S)-3-(2-et?lbut?l)-3-met?l-5-fen?lmorfol?n-2-ona (0,15 g, 0,54 mmol, Preparación 1) en etanol (5 ml) y ácido clorhídrico acuoso 1 molar (1 ml) La reacción se agitó en gas hidrógeno (414 kPa, 60 psi) a temperatura ambiente durante 24 horas La mezcla de reacción se filtró a través de arbocel y se lavo con etanol (20 ml) Las aguas madre se evaporaron a presión reducida y el residuo se repartió entre diclorometano (50 ml) y agua (20 ml) La capa orgánica se retiró y la fase acuosa se extrajo con mas diclorometano (50 ml) La fase acuosa se evaporo a presión reducida para dar un sólido amarillo El material se purifico por cromatografía de intercambio iónico sobre resina Dowex 50 WX8, eluyendo con amoniaco acuoso 0,88 agua (de 2 98 a 14 86) para dar el compuesto del titulo en forma de un solido cristalino blanco (30 mg) 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d. 0,83-0,89 (m, 6H), 1 ,29-1 ,43 (m, 8H), 1 ,58-1 ,62 (dd, 1H), 1 ,81-1 ,86 (dd, 1H) LRMS (ESI) m/z 174 [M+H+], 172 [M-H] Método B Se añadió hidroxido de paladio al 20% en peso sobre carbono (1 ,0 g, húmedo al 50% en peso en agua) a una suspensión de ácido 4-et?l-2-(2-h?drox?-1-feníl-et?lam?no)-2-met?l-hexanoico (Preparación 10, 10,0 g, 34,0 mmol) en propan-2-ol y agua (4 1 , 200 ml) El recipiente se purgo tres veces con nitrógeno y después con hidrógeno antes de que la suspensión se agitara en una atmosfera de gas hidrogeno (413,685 kPa (60 psi)) a 80°C durante 4 horas Después, la solución resultante se filtró a través de Arbocel® y se lavó con propan-2-ol y agua (4 1 , 20 ml) Se añadieron propan-2-ol y agua (4 1 , 100 ml) y después se destiló a presión reducida recogiendo 260 ml de disolvente Se añadió una porción adicional de propan-2-ol (100 ml) y se retiraron 100 ml adicionales de disolvente por destilación a presión reducida Se añadió una tercera porción de propan-2-ol (100 ml) y se retiraron 40 ml adicionales de disolvente por destilación a presión reducida Después, se observó una suspensión blanca viscosa que se enfrió a 22°C La suspensión resultante se agitó a 22°C durante 30 minutos y después el sólido se aisló por filtración La torta de filtro se lavo con propan-2-ol (20 ml) y se secó 45°C al vacío durante una noche para dar el compuesto del titulo (peso bruto 3,5 g, pureza de 98%, 20,2 mmol, rendimiento de 60%), 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) d 0,86 (6H, c), 1 ,28 - 1 ,40 (5H, m), 1 ,44 (3H, s), 1 ,57-1 ,63 (1 H, dd), 1 ,80-1 ,87 (1 H, dd) Eiemplo 1 1 Sal del acido bencenosulfónico del ácido (2S)-2-am?no-4-et?l-2-met?lhexano?co Una solución de acido bencenosulfónico (9,5 g) en acetonitnlo (50 ml) se añadió a una suspensión de acido (2S)-2-am?no-4-et?l-2-met?lhexa-no?co (10 g, 0,057 mol, Ejemplo 1 ) en acetonitplo (175 ml) y la mezcla calentó hasta que se disolvió La solución se filtró mientras permanecía caliente y se dejo enfriar durante una noche para dar el compuesto del título en forma de agujas blancas finas, (16,5 g, 86%) 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 0,87(m, 6H), 1 ,36 (m, 4H), 1 ,41 (m, 1 H), 1 ,54 (m, 3H), 1 ,75 (m 1 H), 1 ,88 (m, 1 H), 7,42 (m, 3H), 7,83 (m, 2H), 4 intercambiable no observado Eiemplo 1 2 Sal p-toluenosulfonato del ácido (2S)-2-am?no-4-et?l-2-met?lhexa-no?co Una solución de ácido p-toluenosulfónico (54 mg, 0,28 mmol) en acetonitplo (1 ml) se añadió a una suspensión de acido (2S)-2-am?no-4-et?l-2-met?lhexano¡co (50 mg, 0,28 mmol, Ejemplo 1 ) en acetonitnlo (1 ml) y la mezcla se calentó hasta que se disolvió La solución se filtró mientras aún estaba caliente y se dejó enfriar durante una noche para dar el compuesto del título en forma de agujas blancas finas, (69 mg, 70%) 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d 0,88 (m, 6H), 1 ,36 (m, 5H), 1 ,54 (s, 3H), 1 ,75 (m, 1 H), 1 ,90 (m, 1 H), 2,36 (s, 3H), 7,22 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 4 intercambiable no observado Eiemplo 1 3 Sal clorhidrato del acido (2S)-2-am?no-4-et?l-2-met?lhexano?co Una solución de HCl en metanol se preparo añadiendo cuidado-sámente cloruro de acetilo (0,04 ml) a metanol (1 ml) La solución enfriada se añadió a una suspensión de ácido (2S)-2-am?no-4-et?l-2-met?lhexano?co (100 mg, 0,56 mmol, Ejemplo 1 ) en metanol (1 ml), la mezcla se calentó hasta que se disolvió y después se evaporo a presión reducida La sal clorhidrato resultante se recnstalizó en metanol/acetonitplo para dar un sólido blanco (63 mg, 52%) 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d 0,87 (m, 6H), 1 ,36 (m, 4H), 1 ,43 (m, 1H), 1 ,55 (s, 3H), 1 ,75 (m,1 H), 1 ,90 (m, 1 H), 4 intercambiable no observado E?emplo 2 2.5.5-Tr?met?l-L-norleuc?na El compuesto del titulo se preparo de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo 1 a partir de (3S,5S)-3-(3,3-d?met?lbut?l)-3-met?l-5-fen?lmorfol?n-2-ona (0,394 g, 1 ,43 mmol, Preparación 2) El producto (0,138 g) se obtuvo en forma de un sólido cristalino blanco 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d 0,91 (s, 9H), 1 ,17-1 ,25 (m, 1H), 1 ,28-1 ,36 (m, 1 H), 1 ,44 (s, 3H), 1 ,59-1 ,67 (m, 1H), 1 ,83-1 ,91 (m, 1H) LRMS (ESI) m/z 174 [M+H+], 172 [M- ] Eiemplo 3 Ácido (2S)-2-am?no-3-c?clopent?l-2-met?lpropano?co El compuesto del título se preparó de acuerdo con el proce-dimiento indicado en el Ejemplo 1 a partir de (3S,5S)-3-(ciclopentilmetil)-3-metil-5-fenilmorfolin-2-ona (0,426 g, 1 ,56 mmol, Preparación 3). El producto (0,157 g) se obtuvo en forma de un sólido cristalino blanco. ? RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 1 ,08-1 ,22 (m, 2H), 1 ,44 (s, 3H), 1 ,48-1 ,68 (m, 4H), 1 ,74-2,00 (m,5H). LRMS (ESI): m/z 174 [M+H+], 172 [M-H"]. Eiemplo 4 Ácido (2S)-2-amino-5-etil-2-metilheptanoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedi-miento resumido en el Ejemplo 1 a partir de (3S,5S)-3-(3-etilpentil)-3-metil-5-fenilmorfolin-2-ona (Preparación 4). El producto se obtuvo en forma de un sólido cristalino blanco. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 0,85-0,92 (m, 6H), 1 ,16-1 ,48 (m, 7H), 1 ,56 (s, 3H), 1 ,72-1 ,99 (m,2H). LRMS (ESI): m/z 188 [M+H+], 186 [M-H"]. Eiemplo 5 Ácido (2S)-2-amino-3-ciclobutil-2-metilpropanoico Se añadió catalizador de Pearlman (0,5 g) a una solución de (3S,5S)-3-(c?clobut?lmet?l)-3-met?l-5-fen?lmorfol?n-2-ona (0,445 g, 1 ,7 mmol, Preparación 5) en etanol (15 ml), agua (2 ml) y ácido tpfluoroacetico (0,5 ml) La reacción se agito en gas hidrógeno (414 kPa, 60 psi) a temperatura ambiente durante 24 horas La mezcla de reacción se filtró a través de Arbocel® y se lavó con etanol (20 ml) Las aguas madre se evaporaron a presión reducida y el residuo se repartió entre diclorometano (50 ml) y agua (50 ml) La capa orgánica se retiró y la fase acuosa se extrajo con mas diclorometano (50 ml) La capa acuosa se evaporó a presión reducida para dar un solido amarillo El producto se purificó por cromatografía de intercambio iónico sobre resina Dowex 50 WX8, eluyendo con amoniaco acuoso 0,88 agua (de 2 98 a 14 86) para dar el compuesto del título (0 034 g) en forma de un solido blanco 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d 1 ,40 (s, 3H), 1 ,69-1 ,84 (m, 6H), 2,04-2,17 (m, 2H), 2,41-2,54 (m, 1 H) LRMS (ESI) m/z 158 [M+H+], 156 [M-H1 Eiemplo 6 Acido (2S.5R)-2-am?no-2,5-d?met?lheptano?co Una solución del compuesto de la Preparación 8 (1 ,10 g) en dioxano (3 ml) y ácido clorhídrico acuoso 6 N (15 ml) se calentó a reflujo durante 16 horas Después, la solución se dejó enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó y el residuo se redisolvió en 2 ml de agua Una columna de DOWEX-50X8-200 (25 g) se lavó con 250 ml de agua desionizada. Después, se cargó el producto bruto y la columna se eluyó con 250 ml de agua desionizada y después con 250 ml de amoniaco acuoso al 10% Las fracciones básicas se evaporaron para dar el compuesto del título (0,18 g) en forma de un sólido blanco 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 0,89 (6H, m), 1 ,08-1 ,24 (2H, m), 1 ,26-1 ,49 (6H, m), 1 ,56-1 ,65 (1 H, m), 1,87-1 ,96 (1 H, m) LRMS (APCl) m/z 174 [M+H+] Ejemplo 7 (4S)-2,4-Dimetil-L-norleucina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo 1 a partir de (3S,5S)-3-metil-3-[(2S)-2-metilbutil]-5-fenilmorfolin-2-ona (0,586 g, 2,24 mmol, Preparación 9). El producto (0,018 g) se obtuvo en forma de un sólido cristalino blanco. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 0,90-0,92 (m, 3H), 0,94-0,95 (m, 3H), 1 ,17-1 ,40 (m, 2H), 1 ,45 (s, 3H), 1 ,50-1 ,58 (s a, 1 H), 1 ,69-1 ,81 (m, 1 H), 1 ,70-1 ,83 (m, 1 H). LRMS (ESI): m/z 262 [M+H+]. Las siguientes preparaciones muestran cómo pueden sintetizar-se los intermedios usados en la preparación de los Ejemplos descritos anteriormente.
Preparación 1 (3S,5S)-3-(2-Etilbutin-3-metil-5-fenilmorfolin-2-ona Se añadió lentamente eterato de trifluoruro de boro (5,85 ml, 46 mmol) a una solución de (5S)-3-metil-5-fenil-5,6-dihidro-2H-1 ,4-oxazin-2-ona (4,35 g, 23 mmol, véase el documento WO-A-02/051983) en tetrahidrofurano a -78°C. La solución se agitó durante 50 minutos y después se añadió una solución del reactivo de Grignard preparado a partir de 3-(bromometil)pentano (10,9 g, 66 mmol) y limaduras de magnesio (2,5 g, 99 mmol) en éter (250 ml) durante 40 minutos. La 58 El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento indicado en la Preparación 1 usando (5S)-3-met?l-5-fen?l-5,6-d?h?dro-2H-1 ,4-oxaz?n-2-ona (1 g, 5,28 mmol, véase el documento WO-A-02/051983) y (yodomet?l)c?clopentano La cantidad total de compuesto sintetizado fue de 0,426 g 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1 ,12-1 ,22 (m, 2H), 1 ,43-1,65 (m, 8H), 1 ,78-1 ,94 (m, 4H), 2,13-2,18 (m, 1 H), 4,23-4,42 (m, 3H), 7,31-7,45 (m, 5H) LRMS (ESI) m/z 274 [M+H+] Preparación 4 (3S,5S)-3-(3-Et?lpent?l)-3-met?l-5-fen?lmorfol?n-2-ona El compuesto del titulo se preparó a partir de (5S)-3-met?l-5-fen?l-5,6-d?h?dro-2/-/-1 ,4-oxaz?n-2-ona (0 454 g, 2,39 mmol, véase el documento WO-A-02/051983) y 1-bromo-3-et?lpentano (véase Bull Soc Chim Fr , 1975, 201-205) de acuerdo con el procedimiento indicado en la Preparación 1 La cantidad total de compuesto sintetizado fue de 0,07 g 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 0,91 (s, 9H), 1 ,13-1 ,31 (m, 3H), 1 ,42 (s, 3H), 1 ,67-1 ,77 (s a, 1 H), 2,02-2,10 (m, 1 H), 4,31-4,43 (m, 3H), 7,34-7,46 (m, 5H). LRMS (ESI): m/z 276 [M+H+] Preparación 5 (3S,5S)-3-(C?clobut?lmet?l)-3-met?l-5-fen?lmorfol?n-2-ona El compuesto del título se preparó a partir de (5S)-3-met?l-5-fen?l-5,6-d?h?dro-2H-1,4-oxaz?n-2-ona (1 mezcla de reacción se agitó durante 75 minutos más a -78°C y después se dejó calentar a -20°C y se inactivo con cloruro amónico acuoso saturado (100 ml). Se añadió más tetrahidrofurano (100 ml) y la capa orgánica se separó de la capa acuosa. La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de pentano a pentano:éter (30:70) para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco (3,21 g). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 0,79 (c, 6H), 1 ,26-1 ,35 (m, 5H), 1 ,41 (s, 3H), 1 ,63 (dd, 1H), 1 ,91 (dd, 1 H), 4,17-4,26 (m, 1H), 4,28-4,35 (m, 2H), 7,25-7,36 (m, 5H). LRMS (ESI): m/z 276 [M+H*]. Preparación 2 (3S.5S)-3-(3,3-Dimetilbutil)-3-metil-5-fenilmorfolin-2-ona Una suspensión de magnesio Rieke (343 mg, 14,1 mmol) en tetrahidrofurano (13,7 ml) se añadió a una solución de 1-yodo-3,3-d¡metilbu-tano en éter dietilico (50 ml) durante un periodo de veinte minutos y la reacción se agitó durante 40 minutos a temperatura ambiente. Se usaron la solución de reactivo de Grignard y (5S)-3-metil-5-fenil-5,6-dihidro-2H-1 ,4-oxazin-2-ona (1 g, 5,28 mmol, véase el documento WO-A-02/051983) de acuerdo con el método de la Preparación 1 para generar el compuesto del título. La cantidad total de compuesto sintetizado fue de 0,394 g. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 0,91 (s, 9H), 1 ,13-1 ,31 (m, 3H), 1 ,42 (s, 3H), 1 ,67-1 ,77 (s a, 1 H), 2,02-2,10 (m, 1 H), 4,31-4,43 (m, 3H), 7,34-7,46 (m, 5H). LRMS (ESI): m/z 276 [M+H+]. Preparación 3 (3S,5S)-3-(Ciclopentilmetil)-3-met¡l-5-fenilmorfolin-2-ona g, 5,28 mmol, véase el documento WO-A-02/051983) y (bromomet?l)c?clobutano de acuerdo con el procedimiento resumido en la Preparación 1 La cantidad total de compuesto sintetizado fue de 0,445 g 'H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1 ,43 (s, 3H), 1 ,73-1 ,82 (m, 2H), 1 ,86-1 ,92 (m, 2H), 2,02-2,12 (m, 2H), 2,14-2,19 (m, 1 H), 2,43-2,52 (m, 1H), 4,22-4,27 (m, 1H), 4,33-4,37 (m, 2H), 7,31-7,43 (m, 5H) LRMS (ESI) m/z 260 [M+H+] Preparación 6 (5R)-5-Met?lheptan-2-ona Se añadieron diciclohexil carbodnmida (9,51 g, 46,1 mmol), N,N'-d?met?l-4-aminopipdina (1 ,13 g, 9,2 mmol) y tpetilamina (6,4 ml, 46,1 mmol) a una solución de ácido de Meldrum (6,64 g, 46,1 mmol) en diclorometano (150 ml) Se añadió acido (4R)-4-met?lhexano?co (6 g, 46,1 mmol) y la mezcla de reacción se agito durante una noche La mezcla de reacción se filtro y el solido se lavo con diclorometano (2 x 100 ml) El filtrado y los lavados se combinaron y se evaporaron a presión reducida para dar un aceite naranja Se añadieron ácido acético (50 ml) y agua (50 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante una noche Después de que se enfriara la solución a temperatura ambiente, ésta se extrajo con pentano (100 ml) El extracto orgánico se seco (MgS04) y se evaporo para dar un residuo que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de pentano a 19 1 de pentano.éter dietilico para dar el compuesto del titulo (2,8 g) en forma de un aceite amarillo pálido 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 5 0,82-0,88 (6H, m), 1 ,07-1 ,19 (1 H, m), 1 ,25-1 ,41 (3H, m), 1 ,54-1.64 (1 H, m), 2,12 (3H, s), 2,34-2,47 (2H, m) Preparación 7 N-[(1 E,4R)-1.4-d?met?lhex?l?denol-(S)-2-met?lpropano-2-sulfinam?da Una solución de (5R)-5-metilheptan-2-ona (3 g, 23,4 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió a una solución de (S)-2-metilpropano-2-sulfinam¡da y tetraetóxido de titanio (9,8 ml, 46,8 mmol) en tetrahidrofurano. La solución se agitó a 50°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y después se vertió en salmuera (100 ml). Las capas se agitaron vigorosamente durante 2 minutos y después se filtraron. La capa orgánica se separó de la capa acuosa y se secó (MgS0 ). El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de 1 :9 de acetato de etilo:pentano y después 3:17 de acetato de etilo:pentano. Esto dio el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (3,6 g). H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 0,82-0,91 (6H, m), 1 ,10-1 ,23 (10H, m), 1 ,29-1 ,43 (3H, m), 1 ,54-1 ,65 (1 H, m), 2,15 (0,6H, s), 2,30 (2,4H, s), 2,32-2,72 (2H, m). LRMS : m/z ESI 232 [M+H*]. Preparación 8 N-r(1S,4R)-1-Ciano-1.4-dimetilhexill-2-metilpropano-(S)-2-sulfi-namida Se añadió isopropanol (0,63 ml, 8,2 mmol) a una mezcla de una solución 1 molar de cianuro de dietilaluminio en tolueno (12,3 ml) y tetrahidrofurano (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y después se enfrió a -78°C. Se añadió gota a gota una solución del compuesto de la Preparación 7 (1 ,9 g, 8,2 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) durante 2 minutos. Después, la reacción se agitó a -78°C durante 5 minutos y a temperatura ambiente durante 90 minutos. Después, la mezcla de reacción se enfrió a -20°C y se vertió sobre una mezcla agitada vigorosamente de acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). La mezcla se filtró a través de Arbocel® y la capa de acetato de etilo se separó y se secó (MgS04). El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de 1 :4 acetato de etilo:pentano y después 3:7 de acetato de etilo:pentano. Esto dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1 ,10 g). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 0,86-0,93 (6H, m), 1 ,13-1 ,26 (10H, m), 1 ,29-1 ,44 (3H, m), 1 ,48-1 ,57 (2H, m), 1 ,64 (3H, s), 1 ,81-1 ,98 (2H, m), 3,41 (1 H, s). LRMS (APCl): m/z 259 [M+H+].
Preparación 9 (3S.5S)-3-Metil-3-r(2S)-2-metilbutill-5-fenilmorfolin-2-ona El compuesto del título se preparó a partir de (5S)-3-metil-5-fenil-5,6-dihidro-2H-1 ,4-oxazin-2-ona (1 g, 5,28 mmol, véase el documento WO-A-02/051983) y (2S)-1-yodo-2-metilbutano de acuerdo con el procedimiento indicado en la Preparación 1. La cantidad total de compuesto sintetizado fue de 0,586 g. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 0,85-0,88 (m, 3H), 0,94-0,96 (m, 3H), 1 ,17-1 ,40 (m, 3H), 1 ,46 (s, 3H), 1 ,60 (s a, 1 H), 1 ,73-1 ,78 (m, 1 H), 1 ,88-1 ,93 (m, 1H), 4,22-4,42 (m, 3H), 7,28-7,42 (m, 5H). LRMS (ESI): m/z [M+H*]. Preparación 10 Ácido 4-etil-2-(2-hidroxi-1-fenil-etilamino)-2-metil-hexanoico A una solución de (5S)-3-metil-5-fenil-5,6-dihidro-2 -/-[1 ,4]oxazin-2-ona (5 g, 26,4 mmol, véase el documento WO-A-02/051983) en 2-metiltetrahidrofurano anhidro (50 ml) se le añadió complejo de trifluoruro de boro y tetrahidrofurano (5,8 ml, 52,8 mmol) con agitación en una atmósfera de nitrógeno a -78°C. Después, la solución resultante se agitó a -78°C durante 1 hora. Después, se añadió bromuro de (2-etilbutil)magnesio en forma de una solución en tetrahidrofurano (170 ml, 0,16 M, 27,7 mmol) manteniendo la temperatura por debajo de -60°C durante la adición. La solución resultante se agitó a -78°C durante 2 horas más. Después, se añadió ácido acético (0,6 ml 10,6 mmol) y la solución se calentó a 22°C. Después, se añadió cloruro amónico acuoso saturado (50 ml) seguido de agua (100 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se retuvo. Después, la solución resultante se destiló a sequedad al vacio. Después, se añadió tolueno (75 ml), la solución orgánica se lavó con agua (25 ml) y después con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (25 ml), las fases se separaron y la fase orgánica se retuvo. Después, se añadió ácido clorhídrico acuoso (100 ml, 1 ,5 M) y la mezcla bifásica resultante se calentó a 30°C y se agitó durante 2 horas. Las fases se separaron y la fase acuosa se retuvo. Después, se añadió hidróxido sódico acuoso (al 47% p/p, 6 ml y después 2 M, 16 ml) para dar un pH de 5 por papel de pH. La suspensión resultante se agitó a 22°C durante 30 minutos y después el sólido se aisló por filtración. La torta de filtro se lavó con agua (25 ml) y se secó a 60°C durante una noche al vacío para dar el compuesto del título (peso bruto 4,1 g, pureza de 95%, 14,0 mmol, rendimiento de 53%): p.f. 149°C; 1H RMN (CD3OD, 300 MHz), d: 0,83 (3H, t), 0,90 (3H, t) 1 ,06 (3H, s), 1 ,31-1 ,54 (5H, m) 1 ,73 (2H, d), 4,40 (1 H, t), 7,46-7,50 (5 H, m); LRMS (ES): m/z 293 [M*].

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES 1.- Un método para tratar el dolor en un mamífero, incluyendo un ser humano, que incluye la administración a dicho mamífero de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, donde R1 es alquilo CrC6, estando dicho alquilo CrC6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo, -R5, -OR5 o -SR5; R2 es metilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos flúor; R3 es H, (alquilo CrC6), arilo, indanilo o (alquil CrCe)oxicarboni-loxi(alquilo CrC6); R4 es H, (alquil CrC6)-C(0)-, aril-C(O)-, o un resto de un a-aminoácido natural unido a través de su grupo carboxilo para formar una amida; R5 es alquilo CrC6, haloalquilo CrC6, cicloalquílo C3-C8 o arilo; arilo es fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, -NR6R6, alquilo CrC6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi CrC6 y ciano; y R6 es H, alquilo CrC6 o cicloalquilo C3-C8. 2.- Un compuesto de fórmula (II): o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, donde R7 es (a) alquilo C6-C10 ramificado, distinto de 4-met?lpent-1 -?lo y 1 -met?l-pent-1 -?lo, (b) alquilo C2-C6 sustituido con uno o mas grupos flúor, distinto de 1 -fluoroet-1-?lo, heptafluoropropilo, 2,2-d?tpfluoromet?let-1-?lo, pentafluoroetilo, 2-fluoroet-1 -?lo, 2-fluoropent-1-?lo y 2-fluoro-3-met?lbut-1 -?lo (c) alquilo CrC6 sustituido con un grupo cicloalquilo C3-C8, distinto de ciclohexilmetilo, (d) etilo sustituido con un grupo aplo, distinto de cuando aplo es fenilo o fenilo sustituido con un grupo -NH2, yodo o metoxi (sin tener en cuenta otra sustitución), (e) alquilo C3-C4 sustituido con aplo, distinto de cuando ardo es fenilo, 3,4-dihidroxifenilo o 3,4-d?metox?fen?lo, (f) alquilo C5-C6 sustituido con aplo, (g) alquilo C,-C2 sustituido con alcoxi C5-C6, (h) alquilo C3-C6 sustituido con alcoxi CrC6, (i) alquilo CrC6 sustituido con cicloalquiloxi C3-C8, (j) alquilo CrC6 sustituido con aploxi, distinto de (2-metox?fen?l)ox?-met?lo, (4-metox?fen?l)ox?met?lo (4-clorofen?l)ox?met?lo, (2,6-d?met?lfen?l)ox?met?-lo, (2-metox?-5-clorofen?l)ox?met?lo (2-metox?-5-fluorofen?l)ox?met?lo y (2-me-tox?-4-clorofen?l)ox?met?lo, (k) metilo sustituido con hexiltio o alquilo C4-C6 sustituido con alquiltio CrC6, (I) alquilo CrC6 sustituido con cicloalquiltio C3-C8, distinto de ciclohexiltiometilo, o (m) alquilo CrC6 sustituido con apltio, distinto de feniltiometilo, (4-clorofen?l)t?omet?lo, (4-fluorofen?l)t?omet?lo, 2-(fen?lt?o)et?lo, (4-clorofen?l)t?oet?lo, (4-metox?fen?l)t?omet?lo y (4-metox?fen?l)t?oet?lo R8 es metilo, opcionalmente sustituido con uno o mas grupos fluor, aplo es fenilo o naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, -NR9R9, alquilo CrC6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi CrC6 y ciano, y R9 es H, alquilo CrC6 o cicloalquilo C3-C8
  2. Un compuesto de formula (II) de acuerdo con la reivindi-cación 2, en el que
  3. R8 es metilo
  4. 4 - Un compuesto de formula (II) de acuerdo con la reivindicación 2 o la reivindicación 3, en el que R7 es (a) alquilo C6-C7 ramificado, distinto de 4-met?lpent-1-?lo y 1-met?l-pent-1-?lo, alquilo C C2 sustituido con un grupo cicloalquilo C3-C8, distinto de ciclohexilmetilo, alquilo CrC2 sustituido con aploxi, distinto de (2-metox?fe-n?l)ox?met?lo, (4-metox?fen?l)ox?met?lo, (4-clorofen?l)ox?met?lo, (2,6-d?met?lfen?l)-ox?met?lo, (2-metox?-5-clorofen?l)ox?met?lo, (2-metox?-5-fluorofen?l)ox?met?lo y (2-metox?-4-clorofen?l)ox?met?lo, 2-met?lbut?lo, o clorofenilmetilo, o (b) 2-et?l-but-1-?lo, 3,3-d?met?lbut-1-?lo, 3-et?lpent-1-?lo, 3-met?lpent-1-?lo, 2-met?lbut-1-?lo, 4-met?lpent-1-?lo ciclopentilmetilo, ciclobutilmetilo, 2-c?clo-prop?let-1-?lo, 2-(fen?lox?)et-1-?lo o (3-clorofen?l)met?lo
  5. 5 - Un compuesto de fórmula (II) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, donde el compuesto se selecciona entre acido (2S)-2-am?no-4-et?l-2-met?lhexano?co, acido (2S)-2-am?no-4-et?l-2-met?lhexano?co benceno, 2,5,5-tpmet?l-L-norleuc?na, acido (2S)-2-am?no-3-c?clopent?l-2-met?lpropano?co, acido (2S)-2-am?no-5-et?l-2-met?lheptano?co, acido (2S)-2-am?no-3-c?clobut?l-2-met?lpropano?co, y acido (2S,5R)-2-am?no-2,5-d?met?lheptano?co, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo
  6. 6 - Una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  7. 7.- Un compuesto de fórmula (II), o una sal farmacéutica-mente aceptable o solvato del mismo, como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, para uso como un medicamento.
  8. 8.- Una combinación que incluye un compuesto de fórmula (II) como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, y otro compuesto farmacológicamente activo.
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