NL1028924C2 - Gesubstitueerde morfolineverbindingen voor de behandeling van stoornissen van het centrale zenuwstelsel. - Google Patents

Gesubstitueerde morfolineverbindingen voor de behandeling van stoornissen van het centrale zenuwstelsel. Download PDF

Info

Publication number
NL1028924C2
NL1028924C2 NL1028924A NL1028924A NL1028924C2 NL 1028924 C2 NL1028924 C2 NL 1028924C2 NL 1028924 A NL1028924 A NL 1028924A NL 1028924 A NL1028924 A NL 1028924A NL 1028924 C2 NL1028924 C2 NL 1028924C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
morpholine
methyl
phenyl
phenylmethyl
pyridin
Prior art date
Application number
NL1028924A
Other languages
English (en)
Other versions
NL1028924A1 (nl
Inventor
Lloyd Jerome Simons
Nancy Sue Barta
Shelly Ann Glase
David Lawrence Firman Gray
Gregory Adam Reichard
Wenjian Xu
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34965714&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NL1028924(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of NL1028924A1 publication Critical patent/NL1028924A1/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL1028924C2 publication Critical patent/NL1028924C2/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)

Description

GESUBSTITUEERDE MORFOLINEVERBINDINGEN VOOR DE BEHANDELING VAN STOORNISSEN VAN HET CENTRALE ZENUWSTELSEL 5
Deze uitvinding heeft betrekking op materialen en werkwijzen voor het voorkomen of behandelen van stoornissen of aandoeningen van het centrale zenuwstelsel en in het bijzonder een werkwijze voor het behandelen of voorko-10 men van aandachttekortstoornis met hyperactiviteit ("ADHD") door het toedienen van een verbinding die de heropname van norepinefrine remt. Naar zulke verbindingen wordt ook in de literatuur verwezen als zijnde selectieve norepinefrineheropnameremmers (NRI's).
15
ACHTERGROND VAN DE UITVINDING
Aandachttekortstoornis met hyperactiviteit (ADHD) heeft een geschatte incidentie bij kinderen in de leer-20 plichtige leeftijd van 3 - 5 %, en wordt gekenmerkt door de kernsymptomen van hyperactiviteit, impulsiviteit en/of onoplettendheid. De symptomen van ADHD met betrekking tot de aandacht kunnen succesvol worden behandeld met psycho-motore stimulantia zoals methylfenidaat (Ritalin). Cloni-25 dine, een a2-adrenoceptoragonist, behandelt de agressieve en oppositionele symptomen. Er is een mogelijkheid dat significante bijeffecten optreden bij zowel methylfenidaat als clonidine, waardoor het belangrijk is om andere geneesmiddelen te identificeren die vergelijkbare of betere 30 werkzaamheid hebben met verminderde bijeffecten en verslavende werking.
ADHD is één van de meest voorkomende psychiatrische stoornissen tijdens de jeugd, en het blijkt ook een veel voorkomende, vaak onvoldoende erkende psychiatrische ziek-35 te bij volwassenen te zijn (T. Spencer, et al., J Clin Psychiatry, 1998, 59 (Suppl. 7), 759-768). Deze stoornis, die in de jeugd begint,, kan worden gevolgd door een le- 1 028924 2 venslange uiting van symptomen (bijv. onoplettendheid en/of impulsiviteit) (JB. Schweitzer, et al., Med Clin North Am, Mei 2001, 85:3, 757-777). ADHD kan de uitingen ervan veranderen als het zich ontwikkelt van de peutertijd 5 tot in het volwassen leven (DP. Cantwell, J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, Aug. 1996, 35(8), 978-987; J. Elia, et al. N Eng J Med, Mrt. 1999, 340(10), 780-788; EE. Nolan, et al., J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, Feb. 2001, 40(2), 241-249) 10 De diagnose van ADHD wordt gebaseerd op klinische evaluatie (M. Dulcan, et al. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, Okt. 1997, 36 (10 Suppl), 85S-121S; National In-stitutes of Health, 1998) . "Het essentiële kenmerk van ADHD is een hardnekkig patroon van onoplettendheid en/of 15 hyperactiviteit-impulsiviteit dat frequenter voorkomt en heviger is dan typisch wordt waargenomen bij individuen met een vergelijkbaar ontwikkelingsniveau" (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV), American Psychiatrie Association, Washington, D.C., 1994). Om te 20 worden gediagnosticeerd met ADHD moeten patiënten symptomen van ADHD vertonen die verslechtering veroorzaken voor de leeftijd van zeven jaar, en de symptomen moeten langer dan zes maanden in ten minste twee omgevingen (bijv. school [of werk] en thuis) hebben voortgeduurd. (Zie DSM-25 IV).
Diverse NRI-verbindingen zijn bekend. Atomoxetine, een NRI, is nu commercieel verkrijgbaar (Strattera®, Eli Lilly) en begint uitgebreid gebruikt te worden voor de klinische behandeling van ADHD bij zowel kinderen als vol-30 wassenen. Atomoxetine vertegenwoordigt een niet-stimulans-behandeling van ADHD. Men verwacht dat het aantal behandelde ADHD-patiënten zal toenemen als een gevolg van de introductie van atomoxetine en toegenomen onderwijsinitiatieven. Dientengevolge is er een voortdurende behoefte aan 35 ADHD-behandelingen die meer werkzaamheid verschaffen dan die behandelingen die momenteel voorhanden zijn.
1 028 924 3
SAMENVATTING VAN DE UITVINDING
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op verbindingen met formule I
%.
10 en farmaceutisch aanvaardbare zouten of derivaten daarvan, waarbij: A O of S is; 15 X aryl, een heteroring, benzogecondenseerd bicyclisch, -Ci-Cio-alkyl, -C2-C8-alkenyl, -C5-Ce-cycloalkenyl, - (CÜ2) nC3-C9-cycloalkyl, gecondenseerd cycloalkyl, H, SCF3, hydroxy-Ci~C6-alkyl, -Ci-Ce-alkoxy, -Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkoxy, - (CH2)„S-Ci-C6-alkyl, - (CH2)„SO^Cj-Ce-alkyl is; 20 waarbij elke groep eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit -Ci-C6-alkyl, -C3-C8-cycloalkyl, -Ci-Ce-alkoxy, aryl, heteroring, OH, halogeen, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -O (CH2) nCF3, -CN, -CONH2, -CON (H) Ci-C6-alkyl, 25 -CON (Ci-C6-alkyl) 2, hydroxy-Ci-C6-alkyl, -Ci-C4-alkoxy, -SCF3, S02, -Ci-C4-alkyl-S-Ci-C4-alkyl, -Ci-C4-alkyl-S-, -Cj-C4-alkyl-NR'R", NR’R", met dien verstande dat wanneer X fenyl, gesubstitueerd fenyl, Ci-C4-ongesubstitueerd-alkyl, halogeengesubstitueerd Ci-C4-alkyl, ongesubstitueerd C3-C8-30 cycloalkyl of halogeengesubstitueerd C3-Ce-cycloalkyl is, * en Θ dan hetzij (R,S) of (S,R) zijn; r1-rs onafhankelijk gekozen worden uit H, -Ci-Ce-alkyl, aryl, -C3-C8-cycloalkyl, -Cx-C6-alkenyl, -C5-C8-cycloalke-nyl, - (CH2)nC3-C8-cycloalkyl, -Ci-C6-alkoxy, -O-aryl, 35 heteroring, S02, OH, halogeen, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -O (CH2) nCF3, -CN, -CONH2, -CON (H) Ci-C6-alkyl, -CON(Ci-C6-alkyl)2^ hydroxy-Ci-C6-alkyl, -Ci-C4-alkoxy-Ci-C6~ 1028924 4 alkoxy-Ci-C6-alkyl, -SCF3, -Ci-C€-alkyl-S02, -Ci-C4-alkyl-S-Ci-Ci-alkyl, -Ci-C4-alkyl-S-, Ci-Ca-alkyl-NR'R" en NR’R", en wanneer twee van de groepen R1-R5 aan de ring zijn verbonden, een benzogecondenseerde bicyclische ring kunnen vor-5 men die een fenylgroep omvat die gecondenseerd is aan een 5 of 6 leden tellende carbocyclische ring, of die een fenylgroep omvat die gecondenseerd is aan een 5 of 6 leden tellende heterocyclische groep die ten minste één N-, 0-of S-heteroatoom bevat, en waarbij elk van de groepen -Ci-10 C6-alkyl, aryl, -C3-Ce-cycloalkyl, -C2-Ce-alkenyl, -C5-C8-cycloalkenyl, -Ci~C6-alkoxy, heteroring eventueel kan zijn gesubstitueerd met één of meer van de volgende groepen: aryl, heteroring, OH, halogeen, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -0CHF2, -0CH2F, -0(CH2)nCF3, -CN, -C0NH2, -CON{H)C1-C6-alkyl, 15 -CON (Ci-C6-alkyl) 2, hydroxy-Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoxy, Ci-Ce-alkyl, -SCF3, -Ci-C6-alkyl-S02/ -Ci-C4-alkyl-S-Ci-C4-alkyl, -Ci-C4-alkyl-S-, -Ci-C4-alkyl-NR'R" en NR'R”; R’ en R" onafhankelijk Ci~C6-alkyl of H zijn; η 1 tot 5 is; 20 * een eerste chirale centrum aangeeft; en @ een tweede chirale centrum aangeeft.
Een verder aspect van deze uitvinding heeft betrekking op verbindingen met formule I waarbij R1 Ci-Ce-alkyl, 25 halogeen, OH, -CN, -SCi-Cö-alkyl, -CH2OCi-C6-alkyl, C3-Ce-cycloalkyl, Ci-C6-alkoxy, fenyl; gesubstitueerd fenyl, of pyridyl is.
Een verder aspect van de uitvinding heeft betrekking op verbindingen waarbij R1 -Ci-C6-alkoxy, F, -Ci-C6-alkyl, 30 of -CN is. Andere aspecten hebben betrekking op verbindingen waarbij R3, R4 en R5 niet alle tegelijkertijd gesubstitueerd zijn.
Nog een verder aspect van de uitvinding heeft betrekking op verbindingen waarbij ten minste twee van R3, R4 en 35 R5 waterstof zijn.
1 028924 5
Nog een verder aspect van de uitvinding heeft betrekking op verbindingen waarbij R3, R4 en R5 onafhankelijk worden gekozen uit H, F, Cl en -0Ci-C6-alkyl.
Nog een verder aspect van de uitvinding heeft betrek-5 king op verbindingen waarbij X een heteroring is.
Nog een verder aspect van de uitvinding heeft betrekking op verbindingen waarbij de heteroring pyridyl, thia-zolyl, pyrazool, oxazool, benzofuran of dihydrobenzofuran is.
10 Nog een verder aspect van de uitvinding heeft betrek king op verbindingen waarbij de pyridyl een 2-pyridylgroep is.
Nog een verder aspect van de uitvinding heeft betrekking op verbindingen waarbij R2 waterstof is.
15 Nog een verder aspect van de uitvinding heeft betrek king op verbindingen waarbij de conformatie van zowel Θ als * S,S is.
Een verder aspect van de uitvinding heeft betrekking
20 op verbindingen met formule II
I n8—L —|U« 25 JL· I®
R’^TI 0>S
R* ^ 11 30 en farmaceutisch aanvaardbare zouten of derivaten daarvan, waarbij: R1 en R6, R7 en R8 onafhankelijk worden gekozen uit H, -Ci~ Ce-alkyl, aryl, -C3-C8-cycloalkyl, -C2-C6-alkenyl, -C5-C8-cycloalkenyl, - (CH2)nCa-Cg-cycloalkyl, -Ci-C6-alkoxy, -0- 35 aryl, heteroring, -S02, OH, halogeen, -CF3, -CHF2, -CH2F, 0CF3, -OCHF2, -0CH2F, -0(CH2)„CF3, -CN, -CONH2, -C0N(H)Ci-C6-alkyl, -CON (Ci-Cg-alkyl) 2, hydroxy-Ci-Cg-alkyl, -C1-C4- 1028924 6 alkoxy-Ci-C6-alkyl, -SCF3, -Cx-C6~alkyl-S02, -Cx-C4-alkyl-S-Ci-C4-alkyl, -Cx-C4-alkyl-S-, -Cx-C4-alkylNR'R", en NR'R", en waarbij elk van de groepen -Ci-C6-alkyl, aryl, -C3~CB-cycloalkyl, -C2-C8-alkenyl, -C5-CB-cycloalkenyl, -Cx-Cö- 5 alkoxy, aryl, heteroring eventueel kan zijn gesubstitueerd met één of meer van de volgende groepen: ~Cx-C6-alkyl, aryl, heteroring, OH, halogeen, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -0(CH2)nCF3, -CN, -CONH2, -CON (H) Ci-Ce-alkyl, -CON (Cj-Ce-alkyl) 2, hydroxy-C2-C6-alkyl, -Ci-C4-alkoxy-Ci-C6-10 alkyl, -Cx-C6-alkoxy, -SCF3, -Ci-C6-alkyl-S02, -Cx~C4-alkyl- S-Ci-C4-alkyl, -Cx-C4-alkyl-S-, -Cx~C4-alkyl-NR' R", en NR-R"; R' en R" onafhankelijk -Cx-C6-alkyl of H zijn; η 1 tot 5 is; 15 R3 H of F is; R‘ H of F is, echter wanneer R3 F is, is R4 niet F; R5 H, halogeen, Cx-Cg-alkyl, Cx-Cg-alkoxy, -S-Cx-C6-alkyl, - (CH2)n-0-(CH2)n-, -OCF3 of -SCF3 is; en * een eerste chirale centrum aangeeft; en 20 @ een tweede chirale centrum aangeeft, met dien verstande dat wanneer R1 methyl, -O-methyl, -O-ethyl, Cl is en R3-RB H is, * en Θ dan hetzij (S,R) of (R,S) zijn en verder, wanneer R1 -O-methyl is en R6-R8 H, -O-methyl, Cl of methyl zijn, * en @ dan hetzij (S,R) of (R,S) zijn.
25 |
Een verder aspect van deze uitvinding heeft betrekking op verbindingen met de formule I waarbij R1 Cx-C6-alkyl, halogeen, OH, -CN, -SCx-C6~alkyl, -CH2OCi-C6-alkyl, -C3-Ce-cycloalkyl, -Cx-C6-alkoxy, pyridyl, fenyl of gesub-30 stitueerd fenyl is.
Een verder aspect van de uitvinding heeft betrekking op verbindingen waarbij R1 -Cx-Cg-alkoxy, F, -Cx-Cg-alkyl of -CN is. Andere aspecten hebben betrekking op verbindingen waarbij R3, R4 en R5 niet alle tegelijkertijd gesubstitu-35 eerd zijn.
1 028924 7
Nog een verder aspect van de uitvinding heeft betrekking op verbindingen waarbij ten minste twee van R3, R4 en R5 waterstof zijn.
Nog een verder aspect van de uitvinding heeft betrek-5 king op verbindingen waarbij de conformatie van zowel @ als * S,S is.
Een verder aspect van de uitvinding heeft betrekking op verbindingen met formule III
10
A
δ 15 ^ΝΗ en farmaceutisch en/of veterinair aanvaardbare zouten of derivaten daarvan, waarbij: A 0 is;
20 Z staat voor niet-fenyl-heteroaryl gekozen uit pyridine, furan, thiofeen, naftaleen, naftyridine, pyrazool, pyrazi-ne, pyrimidine, thiazool, oxazool, isoxazool, triazool, tetrazool; of een fenylring gecondenseerd aan een hetero-ring die N, O of S bevat; waarbij elk van de heteroarylen 25 eventueel kan zijn gesubstitueerd met één of meer van de substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit hetero-ring, -C3-Ce-cycloalkyl, fenyl, -C2-C8-alkenyl, -C5-Ce-cycloalkenyl, - (CH2)nC3-C9-cycloalkyl, -C5-C9-gecondenseerd cycloalkyl, aryl, H, -SCF3, hydroxy-Cj-C6-alkyl, -Ci-Ce-30 alkoxy, -O-aryl, - {CH2) „S-Ci-Cö-alkyl, -Ci-C6-alkyl-S02, -(CH2)nS02-Ci-C6-alkyl, -Ci~C6-alkyl-S-f -Ci-C^alkyl-NR'R”, of NR'R", waarbij elke van de voorgaande groepen eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit -Ci-C6-alkyl, -C3-C8-35 cycloalkyl, -Ci-Cö-alkoxy, gesubstitueerd of ongesubstitueerd aryl, heteroring, OH, halogeen, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -0(CH2)nCF
1028924 8 , -CN, -CONH2, -CON(H)Ci-C6-alkyl, -CON <Ci-C6-alkyl) 2/ hy-droxy-Ci-Cö-alkyl, -SCF3, -Ci-C6-alkyl-S02, -Ci-C4-alkyl-S-Ci-C4-alkyl, -Ci-C4-alkyl-S-, -Ci-C4, alkyl-NR'R" en NR’R"; X heteroring, aryl, Ci-C8-alkyl, -C2-C8-alkenyl, -Cs-C8-5 cycloalkenyl, benzogecondenseerd bicyclisch, -C3-C8-cycloalkyl, - (CH2) nC3-C8-cycloalkyl, -Cs-Cg-gecondenseerd cycloalkyl, H, -SCF3, hydroxy-Ci-Cö-alkyl, -Ci-C6-alkoxy, -Ci-C6-alkyl, - (CH2) nS-Ci-C6-alkyl, - (CH2) nS02-Ci-C6-alkyl is, waarbij elke van de groepen eventueel gesubstitueerd is 10 met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit -Ci-Cö-alkyl, C3-C8-cycloalkyl, -Ci-C6~alkoxy, aryl, heteroring, OH, halogeen, -CF3, -CHF2, -CH2F, “OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -0{CH2)nCF3, -CN, -CONH2, -CON(H)Ci-C6-alkyl, -CON (Ci-C6-alkyl) 2, hydroxy-Ci-C6-alkyl, -SCF3, -Ci-C6-alkyl-15 S02, —Οχ—C4—al kyl—S—Ci~C4—al ky 1, —Ci—C4—alkyl—S—, — C2—C4— alkyl-NR'R" en NR'R"; R' en R" onafhankelijk Ci-C6-alkyl of H zijn; η 1 tot 5 is; * een eerste chirale centrum aangeeft; en 20 @ een tweede chirale centrum aangeeft.
Een verder aspect van de uitvinding heeft betrekking op verbindingen waarin Z pyridyl is.
Nog een verder aspect van de uitvinding heeft betrek-25 king op verbindingen waarbij de conformatie van zowel 0 als * S,S is.
Verbindingen van de uitvinding omvatten de volgende verbindingen en hun farmaceutisch aanvaardbare zouten, 30 enantiomeren en diastereomeren: 2-[fenyl(2-trifluormethoxyfenoxy)methyl]morfoline; 2-[(2-ethylsulfanylfenoxy)fenylmethyl]morfoline; 2-[(2-isobutylfenoxy)fenylmethyl]morfoline; 2-[(2-broomfenoxy)fenylmethyl]morfoline; 35 2-[fenyl(2-vinylfenoxy)methyl]morfoline; 2-[(2-chloorfenoxy)fenylmethyl]morfoline; 2-[(2-methoxymethylfenoxy)fenylmethyl]morfoline; 1028924 9 2-[fenyl(2-trifluormethylfenoxy)methyl]morfoline; 2-[(2-benzylfenoxy)fenylmethyl]morfoline; 2-[fenyl(2-pyridine-4-yl-fenoxy)methyl]morfoline; 2-[(2-cyclopropylfenoxy)fenylmethyl]morfoline; 5 2-[(naftaleen-l-yloxy)fenylmethyl]morfoline; 2-[fenyl(2-pyridine-3-yl-fenoxy)methyl]morfoline; 2-[(2-fenoxyfenoxy)fenylmethyl]morfoline; 2-(morfoline-2-yl-fenylmethoxy)benzoëzuur-ethylester; 2-[(4'-chloorbifenyl-2-yloxy)fenylmethyl]morfoline; 10 2-(2-ethoxyfenoxymethyl)morfoline; 2-[(2-fluorfenoxy)fenylmethyl]morfoline; 2-[(2-chloor-4-fluorfenoxy)pyridine-3-yl-methyl]morfoline; 2-[{2-ethoxyfenoxy)pyridine-2-yl-methyl]morfoline; 2-(morfoline-2-yl-pyridine-2-yl-methoxy)benzonitril; 15 2-[(2-fluorfenoxy)pyridine-3-yl-methyl]morfoline; 2-(morfoline-2-yl-pyridine-3-yl-methoxy)benzonitril; 2-[(2-ethoxyfenoxy)pyridine-3-yl-methyl]morfoline; 2-[pyridine-3-yl-(2-trifluormethoxyfenoxy)methyl]morfoline ; 20 2-[(2,4-difluorfenoxy)pyridine-3-yl-methyl]morfoline; 2-[(l-Oxy-pyridine-2-yloxy)fenylmethyl]morfoline; 2- [ (2'-chloorbifenyl-2-yloxy)fenylmethyl]morfoline; (2-fluor-6-methoxyfenoxy)pyridine-3-yl-methyl]morfoline; 2-[(2-fluor-6-methoxyfenoxy)pyridine-3-yl-methyl]morfo-25 line; 2-[2-(4-fluorfenoxy)pyridine-3-yloxymethyl]morfoline; 2-([2-(4-fluorfenyl)pyridine-3-yloxy]fenylmethyl]morfoline; 2-[(2-fluorfenoxy)(4-fluorfenyl)methyl]morfoline; 30 2-[(2-fluorfenoxy)(4-fluorfenyl)methyl]morfoline; 2-[(2,β-difluorfenoxy)fenylmethyl]morfoline; 2-[2-cyclohexyl-l-(2-ethoxyfenoxy)ethyl]morfoline; 2-[1-(2-ethoxyfenoxy)-3-methylbutyl]morfoline; 2-[(2-allylfenoxy)fenylmethyl]morfoline; 35 2-[fenyl(pyridine-3-yloxy)methyl]morfoline; 2-[(2-broompyridine-3-yloxy)fenylmethyl]morfoline; 2-[fenyl(2-p-tolyl-pyridine-3-yloxy)methyl]morfoline; 1028924 10 2-[(2-chloorfenoxy)fenylmethyl]morfoline; 2-[(2-isopropylfenoxy)fenylmethyljmorfoline; 2-[(benzofuran-6-yloxy)fenylmethyljmorfoline; 2-[(2-isopropoxyfenoxy)fenylmethyl]morfoline; 5 2-[(2-broomfenoxy)(4-fluorfenyl)methyl]morfoline; 2-[(benzofuran-5-yloxy)fenylmethyl]morfoline; 2-(fenyl-o-tolyloxymethyl)morfoline; 2-(morfoline-2-yl-fenylmethoxy)fenol; 2-[cyclohexyl(2-ethoxyfenoxy)methyl]morfoline; 10 2-[fenyl(2-piperazine-l-yl-fenoxy)methyljmorfoline; 2-[(2-methylsulfanylfenoxy)fenylmethyl]morfoline; 2-[(2-methaansulfonylfenoxy)fenylmethyl]morfoline; 2-[(2-cyclopentylfenoxy)fenylmethyljmorfoline; 2-[(2-cyclohexylfenoxy)fenylmethyljmorfoline; 15 2-[(2-difluormethoxyfenoxy)fenylmethyljmorfoline; 2-[[2-(2-fluorethoxy)fenoxy]fenylmethyljmorfoline; 2-[(4-fluor-2-isobutylfenoxy)fenylmethyljmorfoline; 2-[(2-chloor-6-fluorfenoxy)fenylmethyl]morfoline; 2-[(2-cyclopropylmethylfenoxy)fenylmethyljmorfoline; 20 2-[(2,6-dichloorfenoxy)fenylmethyljmorfoline; 2-[(2-ethoxymethylfenoxy)fenylmethyl]morfoline; dimethyl[2-(morfoline-2-yl-fenylmethoxy)fenyl]amine; 2-{[2-(4-fluorfenoxy)pyridine-3-yloxy]fenylmethyl]morfo-line; 25 2-[(2,6-difluorfenoxy)(4-fluorfenyl)methyl]morfoline; 2-[(2-broomfenoxy)fenylmethyljmorfoline; 2-[(2,4-difluorfenoxy)fenylmethyl]morfoline; 2-[(4-fluorfenoxy)fenylmethyl]morfoline; 2-[(2-ethoxyfenoxy)(3-fluorfenyl)methyl]morfoline; 30 2-[(2-cyclopropylfenoxy)fenylmethyljmorfoline; 2-(2-fenoxyfenoxymethyl)morfoline; 2-(2'-chloorbifenyl-2-yloxymethyl)morfoline; 2-(2'-methoxybifenyl-2-yloxymethyl)morfoline; 2-(5-fluor-4'methylbifenyl-2-yloxymethyl)morfoline; 35 2-(5,4’-difluorbifenyl-2-yloxymethyl)morfoline; 2-(2-fenoxypyridine-3-yloxymethyl)morfoline ; 2-[3-(4-fluorfenoxy)pyrazine-2-yloxymethyl]morfoline; 1028924 11 2-[2-(3,4-difluorfenoxy)pyridine-3-yloxymethyl]morfoline; 2-(fenoxyfenylmethyl)raorfoline; 2- [ (4'-fluorbifenyl-2-yloxy)fenylmethyl]morfoline; 2-[{4'-methylbifenyl-2-yloxy)fenylmethyljmorfoline; 5 2-[(2-benzyloxyfenoxy)fenylmethyljmorfoline; 2-[(2-fluorfenoxy)fenylmethyljmorfoline; [2-(morfoline-2-yl-fenylmethoxy)fenyl]methanol; 2-[(2'-fluorbifenyl-2-yloxy)fenylmethyl]morfoline; 2-[(2,4-difluorfenoxy)pyridine-2-yl-methyl]morfoline; 10 2-(2'-methylbifenyl-2-yloxymethyl)morfoline; 2-[2-(4-fluorfenoxy)pyridine-3-yloxymethylJmorfoline; 2-[(2-ethoxyfenoxy)pyridine-3-yl-methylJmorfoline; 2-[(2-ethoxyfenoxy)fenylmethyljmorfoline; 2-[(2-ethoxyfenoxy)fenylmethyljmorfoline; 15 2-[morfoline-2-yl-(fenyl)methoxy]benzonitril; 2-[(2-chloor-5-fluorfenoxy)(fenyl)methyljmorfoline; 2-[(2-fluor-6-methoxyfenoxy)(fenyl)methylJmorfoline; 2-[(2,5-difluorfenoxy)(fenyl)methylJmorfoline; 2-[fenyl(2-propylfenoxy)methyl]morfoline; 20 2-[(2-ethylfenoxy)(fenyl)methylJmorfoline; 2-[cyclopropyl(2,4-difluorfenoxy)methylJmorfoline; 2-[(2-ethoxyfenoxy)(l-oxidopyridine-2-yl)methyl]morfoline; 2-[1-(2,6-difluorfenoxy)-2-fenylethylJmorfoline; 2-[[2-(benzyloxy)fenoxy](pyridine-2-yl)methylJmorfoline; 25 2-[(2-isopropylfenoxy)(pyridine-2-yl)methyl]morfoline; 2-[1-(2-ethoxyfenoxy)butylJmorfoline; 2-[1-(2-ethoxyfenoxy)-3-methylbutylJmorfoline; 2-[(2,3-difluorfenoxy)(3-fluorfenyl)methylJmorfoline; 2-[(2-ethoxyfenoxy)(6-methylpyridine-2-30 yl)methylJmorfoline; 2-[(2-ethoxyfenoxy)(6-methoxypyridine-2-yl)methylJmorfoline ; 2-{(6-methoxypyridine-2-yl)[2-(trifluormethoxy)fenoxy]-methylJmorfoline; 35 2-[(2,3-dihydro-lH-indeen-4-yloxy)(pyridine-2-yl)methyl]-morfoline; 2-[(2,6-difluorfenoxy)(4-fluorfenyl)methyl]morfoline; 1 028924 12 2-[(2-broomfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 2-[(2-chloor-6-fluorfenoxy)(£enyl)methyl]morfoline; 2-[(2-cyclopropylfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; N,N,N-trimethyl-2-[morfoline-2-yl(fenylJmethoxy]benzeen-5 aminium; 2— £{[2-(4-fluorfenoxy)pyridine-3-yl]oxy}(fenyl)methyl]-morfoline; 2-[(2-broom-4-fluorfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 2-[cyclopropyl(2-ethoxyfenoxy)methyl]morfoline; 10 2-[(2-cyclopropyl-4-fluorfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 2- [ [2-fluorfenoxy)] (pyridine-2-yl)methyl]morfoline; 2-[(2-cyclopropyl-4,6-difluorfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 2-[(2-ethoxyfenoxy)(4-methyl-l,3-oxazool-2-yl)methyl]mor-15 foline; 2-[[(2-ethylpyridine-3-yl)oxy](fenyl)methyl]morfoline; 2-[morfoline-2-yl(pyridine-2-yl)methoxy]benzonitril; 2-[(2-isopropoxyfenoxy)(pyridine-2-yl)methyl]morfoline; 2-[(2-propylfenoxy)(pyridine-2-yl)methyl]morfoline; 20 2-[(2-benzylfenoxy)(pyridine-2-yl)methyl]morfoline; 2-{pyridine-2-yl[2-(trifluormethoxy)fenoxy]methyl)morfoline ; 2-[(2-isopropyl-5-methylfenoxy)(pyridine-2-yl)methyl]morfoline; 25 2-[((2-methylpyridine-3-yl)oxy](fenyl)methyl]morfoline; 2-[(2-cyclopentylfenoxy)(pyridine-2-yl)methyl]morfoline; 2-{pyridine-2-yl[2-(trifluormethyl)fenoxy]methyl}morfo-line; 2-[(2,6-difluorfenoxy)(4-methyl-l,3-oxazool-2-yl)methyl]-30 morfoline; 2-{fenyl[(2-propylpyridine-3-yl)oxy]methyl)morfoline; 2-{1-[(2-ethoxypyridine-3-yl)oxy]propyl)morfoline; 2-[[(2-ethoxypyridine-3-yl)oxy](fenyl)methyl]morfoline; 2-[(2-ethoxyfenoxy)(3-methylpyridine-2-yl)methyl]morfo-35 line; 2-{(3-methylpyridine-2-yl)[2-(trifluormethoxy)fenoxy]-methyl}morfoline; 1028924 13 2-[(2-isopropoxyfenoxy)(6-methoxypyridine-2-yl)methyl]-morfoline; 2-[(4-ethylpyridine-2-yl)(2-fluor-6-methoxyfenoxy)methyl]-morfoline; 5 2-[(2-ethoxyfenoxy)(4-ethylpyridine-2-yl)methyl]morfoline; 2-[l-benzofuran-2-yl(2,6-difluorfenoxy)methyl)morfoline; 2—41—[(2-ethoxypyridine-3-yl)oxy]ethyl)morfoline; 2-[[2-(3-fluorpropyl)fenoxy](fenyl)methylJmorfoline; 2-[cyclopent-l-een-l-yl(2,6-difluorfenoxy)methyljmorfo-10 line; 2-[(2,6-dimethoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 2-{1-[ (2-ethoxypyridine-3-yl)oxy]-3-methylbutylJmorfoline; 2-[[(2-cyclopropylpyridine-3-yl)oxy](fenyl)methyl]morfoline; 15 2-{1-[2-(4-fluorfenoxy)fenoxy]ethylJmorfoline; 2-[(2-chloor-5-fluorfenoxy)(pyridine-2-yl)methylJmorfoline; 2-[ (bifenyl-2-yloxy) (pyridine-2-yl)methyl]morfoline; 2-[(2-cyclopropylfenoxy)(pyridine-2-yl)methyl]morfoline; 20 2-[(2-broomfenoxy)(pyridine-2-yl)methyl]morfoline; 2-t[2-(fluormethyl)fenoxy](fenyl)methyl]morfoline; 2-[(2-ethoxy-6-fluorfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 2-[(2-fluor-6-methoxyfenoxy)(pyridine-2-yl)methylJmorfoline; 25 2-[(2-ethoxy-6-fluorfenoxy)(pyridine-2-yl)methylJmorfo line; 2-[(2,6-difluorfenoxy)(pyridine-2-yl)methyl]morfoline; 2-([2-(3-fluorpropoxy)fenoxy](fenyl)methylJmorfoline; 2-{2-cyclohexyl-l-[(2-ethoxypyridine-3-yl)oxy]ethyl}morfo-30 line; 2-[(2,6-difluorfenoxy)(2,3-dihydro-l-benzofuran-7-yl)-methyl]morfoline; 2-[(2-cyclopropyl-5-fluorfenoxy)(pyridine-2-yl)methyl]-morfoline; 35 2-[(2-fluor-6-isopropoxyfenoxy)(fenyl)methylJmorfoline; 2-[[(2-methoxypyridine-3-yl)oxy](fenyl)methyl]morfoline; 2-[(5-fluor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 1 028924 14 2-[(3-fluor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 2-[{2-ethoxy-5-fluorfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 2-[(2-ethoxy-3-fluorfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 2-[(2-fluor-6-propoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 5 2-[(2-ethoxyfenoxy)(4-methyl-l,3-oxazool-2-yl)methyl]- morfoline; 2-[(2,6-difluorfenoxy)(4-methyl-l,3-oxazool-2-yl)methyl]-morfoline; 2-{(4-methyl-l,3-oxazool-2-yl)[2-(trifluormethoxy)fenoxy]-10 methylJmorfoline; 2-[(2,6-difluorfenoxy)(1,3-thiazool-2-yl)methyl]morfoline; 2-{1-[(2-ethoxypyridine-3-yl)oxy]pentyl}morfoline; 2-[(2-broomfenoxy)(4-methyl-l,3-oxazool-2-yl)methyl]morfoline ; 15 2-[(2-fluor-6-methylfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 2-[[(2-isopropylpyridine-3-yl)oxy](fenyl)methyl]morfoline; 2-[(2-ethoxyfenoxy)(1,3-thiazool-2-yl)methyl]morfoline; 2-[(2-ethoxyfenoxy)(pyridine-2-yl)methyl]morfoline; 2-[[(2-isobutylpyridine-3-yl)oxy](fenyl)methyl]morfoline; 20 2-[(2-fluor-6-isopropylfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 2-[(2-cyclopropyl-6-fluorfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 2-[(2-broom-6-fluorfenoxy)(6-methoxypyridine-2-yl)methyl]-morfoline; 2-[(2-broom-6-fluorfenoxy)(pyridine-2-yl)methyl]morfoline; 25 2-[(2-broomfenoxy)(6-methoxypyridine-2-yl)methyl]morfo line; 2-[(2-fluor-6-methoxyfenoxy)(6-methoxypyridine-2-yl)-methyl]morfoline; 2—{1— C(2-ethoxypyridine-3-yl)oxy)-2-methylpropylJmorfo-30 line; 2-[(2-cyclopropylfenoxy)(4-methyl-l,3-oxazool-2-yl)-methyl]morfoline; 2-(l-[(2-ethoxypyridine-3-yl)oxy]butyl)morfoline; 2-({[2-(cyclopropylmethoxy)pyridine-3-yl]oxy}(fenyl)-35 methyl]morfoline; 2-[[2-fluor-6-(trifluormethyl)fenoxy](fenyl)methyl]morfoline; 1028924 15 2-[[2-fluor-6-(trifluormethoxy)fenoxy](fenyl)methyl]morfo-line; 2-[(2-ethoxyfenoxy)(1,3-oxazool-2-yl)methyl]morfoline; 2-[(2,6-difluorfenoxy)(1,3-oxazool-2-yl)methyl]morfoline; 5 2-{l-[(2-ethoxypyridine-3-yl)oxy]-2-fenylethyl}morfoline; 2-[[4-fluor-2-(methylthio)fenoxy](fenyl)methyl]morfoline; 2-[(2, 6-difluorfenoxy)(6-methoxypyridine-2-yl)methyl]-morfoline; 2,2'-[pyrazine-2,3-diyl-bis(oxymethyleen)]dimorfoline; 10 2-[2-ethoxy-pyridine-3-yl-oxymethyl]morfoline; en 2-[(2-fluor-6-methoxyfenoxy)(pyridine-3-yl)methyl]morfoline.
Verbindingen van de uitvinding omvatten ook de vol-15 gende verbindingen en hun farmaceutisch aanvaarbare zouten, enantiomeren en diastereomeren: (S)-2-[(S)-fenyl-(2-trifluormethoxyfenoxy)methyl]morfoline; (S)-2-[(S)-(2-ethylsulfanylfenoxy)fenylmethyl]morfoline; 20 (S)-2-[(S)-(2-isobutylfenoxy)fenylmethyl]morfoline; (S)-2-[(S)-(2-broomfenoxy)fenylmethyl]morfoline; (S)-2-((S)-fenyl(2-vinylfenoxy)methyl]morfoline; (S)-2-[(S)-(2-chloorfenoxy)fenylmethyl]morfoline; (S)-2-[(S)-(2-methoxymethylfenoxy)fenylmethyl]morfoline; 25 (S)-2-[(S)-fenyl(2-trifluormethylfenoxy)methyl]morfoline; (S)-2-[(S)-(2-benzylfenoxy)fenylmethyl]morfoline; (S)-2-[(S)-fenyl(2-pyridine-4-yl-fenoxy)methyl]morfoline; (S) -2-[(S)-(2-cyclopropylfenoxy)fenylmethyl]morfoline; (S)-2-E{S)—(naftaleen-l-yloxy)fenylmethyl]morfoline; 30 (S)-2-[(S)-fenyl(2-pyridine-3-yl-fenoxy)methyl]morfoline; (S)-2-[(S)-(2-fenoxyfenoxy)fenylmethyl]morfoline; (2S,3S)-2-(morfoline-2-yl-fenyl-methoxy)-benzoëzuur-ethyl-ester; (S)-2-[((S)—4'-chloor-bifenyl-2-yloxy)fenylmethyl]morfo-35 line; (S)-2-(2-ethoxyfenoxymethyl)morfoline; (R)-2-[(S)-(2-fluorfenoxy)fenylmethyl]morfoline; 1028924 16 (S)-2-[{R)-(2-chloor-4-fluorfenoxy)pyridine-3-yl-methyl]-morfoline; (S)-2-[(R)-(2-ethoxyfenoxy)pyridine-2-yl-methyl]morfoline; (S)-2-[(S)-(2-ethoxyfenoxy)pyridine-2-yl-methyl]morfoline; 5 (2S,3S)-2-(morfoline-2-yl-pyridine-2-yl-methoxy)-benzo- nitril; (2S,3R)-2-(morfoline-2-yl-pyridine-2-yl-methoxy)-benzo-nitril; (S)-2-[(S)-(2-fluorfenoxy)pyridine-3-yl-methyl]morfoline; 10 (2S,3R)-2-(morfoline-2-yl-pyridine-3-yl-methoxy)-benzo- nitril; (2R,3R)-2-[(2-ethoxyfenoxy)pyridine-3-yl-methyl)morfoline; (2S,3R)-2-[(2-ethoxyfenoxy)pyridine-3-yl-methyl]morfoline; (R)-2-[(S)pyridine-3-yl-(2-trifluormethoxyfenoxy)methyl]-15 morfoline; (R)-2-[(S)-{2,4-difluorfenoxy)pyridine-3-yl-methyl]morfo-line; (R) -2-[(R)-{2,4-difluorfenoxy)pyridine-3-yl-methyl]morfo-line; 20 (S)-2-[((S)-l-oxy-pyridine-2-yloxy)fenylmethyl]morfoline; (S) -2-[(S)-(2'-chloorbifenyl-2-yloxy)fenylmethyl]morfoline; (2R,3R)-(2-fluor-6-methoxyfenoxy)pyridine-3-yl-methyl]-morfoline; 25 (R)-2-[(S)-(2-fluor-6-methoxyfenoxy)pyridine-3-yl-methyl]- morfoline; (S)-2-[2-(4-fluorfenoxyjpyridine-3-yloxymethyl]morfoline; (S)-2- ((S)-[2-(4-fluorfenyl)pyridine-3-yloxy]fenylmethyl}-morfoline; 30 (R)-2-[(S)-(2-fluorfenoxy)(4-fluorfenyl)methyl]morfoline; (R) -2-[(S)-(2-fluorfenoxy)(4-fluorfenyl)methyl]morfoline; (S) -2-[(S)-(2, 6-difluorfenoxy)fenylmethyl]morfoline; (S)-2-((S)-2-cyclohexyl-l-(2-ethoxyfenoxy)-ethyl]morfo-line; 35 (2S,3R)-2-[2-cyclohexyl-l-(2-ethoxyfenoxy)-ethyl]morfo- line; (S)-2-[(S)-1-(2-ethoxyfenoxy)-3-methylbutyl]morfoline; 1 028924 17 (S)-2- [ (S)-(2-allylfenoxy)fenylmethyl]morfoline ; (S)-2-[(S)-fenyl(pyridine-3-yloxy)methyl]morfoline; (S)-2-[(S)-(2-broompyridine-3-yloxy)fenylmethyl]morfoline; (S)-2-[ (S)-fenyl(2-p-tolyl-pyridine-3-yloxy)methyl]morfo-5 line; (S)-2- [ (S)-(2-chloorfenoxy)fenylmethyl]morfoline; (S)-2-[(S)- (2-isopropylfenoxy)fenylmethyl]morfoline; (R) -2-[(S)-(benzofuran-6-yloxy)fenylmethyl]morfoline; (S) -2-[(S)-(2-isopropoxyfenoxy)fenylmethyl]morfoline; 10 (R)-2-[(S)-(2-broomfenoxy) (4 — fluorfenyl)methyl]morfoline; (S)-2-[(S)-(benzofuran-5-yloxy)fenylmethyl]morfoline; (S)-2-((S)-fenyl-o-tolyloxymethyl)morfoline; (2S,3S)-2- (morfoline-2-yl-fenyl-methoxy)fenol; (S)-2- [ (S)-cyclohexyl(2-ethoxyfenoxy)methyl]morfoline; 15 (S)-2-[(S)-fenyl-(2-piperazine-l-yl-fenoxy)methyl]morfo- line; (S)-2-[(S)-(2-methylsulfanylfenoxy)fenylmethyl]morfoline; (S)-2-[(S)-(2-methaansulfonylfenoxy)fenylmethyl]morfoline; (S)-2-[(S)-(2-cyclopentylfenoxy)fenylmethyl]morfoline; 20 (S)-2-[(S)-(2-cyclohexylfenoxy)fenylmethyl]morfoline; (S)—2—[(S)-(2-difluormethoxyfenoxy)fenylmethyl]morfoline; (S)-2-{(S)-[2-(2—fluor-ethoxy)fenoxy]fenylmethyl}morfoline; (S)-2-[(S)-(4-fluor-2-isobutylfenoxy)fenylmethyl]morfo-25 line; (S)-2-[(S)-(2-chloor-6-fluorfenoxy)fenylmethyl]morfoline; (S)-2-[(S)-(2-cyclopropylmethylfenoxy)fenylmethyl]morfoline; (S)-2-[(S)-(2, 6-dichloorfenoxy)fenylmethyl]morfoline; 30 (S)-2-[(S)-(2-ethoxymethylfenoxy)fenylmethyl]morfoline; (2S, 3S)-dimethyl[2-(morfoline-2-yl-fenyl-methoxy)fenyl]-amine; (S)-2-{(S)-[2-(4-fluorfenoxy)pyridine-3-yloxy]fenylmethyl Jmorfoline; 35 (R)-2-[(S)-(2,6-difluorfenoxy)(4-fluorfenyl)methyl]morfo- line; (R)-2-[(S)-(2-broomfenoxy)fenylmethyl]morfoline; 1028924 18 (S)-2-[(S)-(2,4-difluorfenoxy)fenylmethyl]morfoline; (S)-2-[(S)-(4-fluorfenoxy)fenylmethyl]morfoline; (R)-2-[(S)-(2-ethoxyfenoxy)(3—fluorfenyl)methyl]morfoline; (R)-2-[(S)-(2-cyclopropylfenoxy)fenylmethyl]morfoline; 5 (S)-2- (2-fenoxyfenoxymethyl)morfoline; (R) -2-(5-fluor-4'methylbifenyl-2-yloxymethyl)morfoline; (S) -2-(5-fluor-4'methylbifenyl-2-yloxymethyl)morfoline; (R) -2-(5,4'-difluorbifenyl-2-yloxymethyl)morfoline; (S) -2-(5,4'-difluorbifenyl-2-yloxymethyl)morfoline; 10 (R)-2-(2-fenoxypyridine-3-yloxymethyl)morfoline; (S)-2-[3-(4-fluorfenoxy)pyrazine-2-yloxymethyl]morfoline; (S)-2-[2-(3,4-difluorfenoxy)pyridine-3-yloxymethyl]morfoline ; (S)-2-((S)-fenoxyfenylmethyl)morfoline; 15 (S)-2-[(S)—(4'-fluorbifenyl-2-yloxy)fenylmethyl]morfoline; (S)-2-[(S)-(4'methylbifenyl-2-yloxy)fenylmethyl]morfoline; (S)-2-[(S)-(2-benzyloxyfenoxy)fenylmethyl]morfoline; (S)-2-((S)-(2-fluorfenoxy)fenylmethyl]morfoline; (2S,3S)-[2-(morfoline-2-yl-fenyl-methoxy)fenyl]methanol; 20 (S)-2-[(S)-(2'-fluor-bifenyl-2-yloxy)fenylmethyl]morfo line; (2R,3R)-2-[(2,4-difluorfenoxy)pyridine-2-yl-methyl]morfoline; (2R)-2-[2-(4-fluorfenoxy)pyridine-3-yloxymethyl]morfoline; 25 (2R)—2—[(R)-(2-ethoxyfenoxy)pyridine-3-yl-methyl]morfo line; (R) -2-[(S)-(2-ethoxyfenoxy)fenylmethyl]morfoline; (S) -2-[(R)-(2-ethoxyfenoxy)fenylmethyl]morfoline; 2-[(S)-(2 S)-morfoline-2-yl(fenylJmethoxy]benzonitril; 30 (2S)-2-[(2-chloor-5-fluorfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; (2 S)-2-[(2-fluor-6-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; (2S)-2-[(S)-(2,5-difluorfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; (2S)-2-[(S)-fenyl(2-propylfenoxy)methyl]morfoline; (2 S)-2-[(S)-(2-ethylfenoxy) (fenyl)methyl]morfoline; 35 (2S)-2-[cyclopropyl(2,4-difluorfenoxy)methyl]morfoline; (2S)-2[(S)-(2-ethoxyfenoxy)(l-oxidopyridine-2-yl)methyl]-morfoline; 1 028924 19 (2S)-2-[1-(2,6-difluorfenoxy)-2-fenylethyl]morfoline; (2 S)-2-[(S)-[2-(benzyloxy)fenoxy](pyridine-2-yl)methyl]-morfoline; (2S)-2-[(S)-(2-isopropylfenoxy)(pyridine-2-yl)methyl]-5 morfoline; (2S)-2-[(IS)-1-(2-ethoxyfenoxy)butyl]morfoline; (2 S)-2-[(IS)-1-(2-ethoxyfenoxy)-3-methylbutyl]morfoline; (2 S)-2-[(S)-(2,3-difluorfenoxy) (3-fluorfenyl)methyl]morfo-line; 10 (2S)-2-[(R)-(2,3-difluorfenoxy)(3-fluorfenyl)methyl)morfo line ; (2 S}-2-[(S)-(2-ethoxyfenoxy)(6-methylpyridine-2-yl)-methyl]morfoline; (2S)-2-[(S)-(2-ethoxyfenoxy)(6-methoxypyridine-2-yl)-15 methyl]morfoline; {2 S)—2—((S)-(6-methoxypyridine-2-yl)[2-(trifluormethoxy)-fenoxy]methyl)morfoline; (2S)-2-[(S)-(2,3-dihydro-lH-indeen-4-yloxy)(pyridine-2-yl)methyl]morfoline; 20 (2R)-2-((2,6-difluorfenoxy)(4-fluorfenyl)methyl]morfoline; (2R)-2-[(2-broomfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; (2S)-2-[(S)-(2-chloor-6-fluorfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline ; (2R)-2-[(2-cyclopropylfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 25 N,N,N-trimethyl-2-[(S) — (2 S)-morfoline-2-yl(fenyl)methoxy]-benzeenaminium; (2S)-2-[(S)—{[2-(4-fluorfenoxy)pyridine-3-yl]oxy)(fenyl)-methyl]morfoline; (2S)-2-[(S)-(2-broom-4-fluorfenoxy)(fenyl)methyl]morfo-30 line; (2S)-2-[cyclopropyl(2-ethoxyfenoxy)methyl]morfoline; (2S)-2-[(S)-(2-cyclopropyl-4-fluorfenoxy)(fenyl)methyl]-morfoline; (2S)—2—[(S)-[2-fluorfenoxy)] (pyridine-2-yl)methyl]morfo-35 line; (2 S)-2-[(R)-[2-fluorfenoxy)](pyridine-2-yl)methyl]morfoline; 1 028924 20 2S)-2-[(S)-(2-cyclopropyl-4,6-difluorfenoxy)(fenyl)-methyl]morfoline; (2S)-2-[(2-ethoxyfenoxy)(4-methyl-l,3-oxazool-2-yl)-methyl]morfoline; 5 (2S)-2-[(S)-[(2-ethylpyridine-3-yl)oxy](fenyl)methyl]- morfoline; 2-[(S)-(2S)-morfoline-2-yl(pyridine-2-yl)methoxy]benzo-nitril; (2S)-2-[(S)-(2-isopropoxyfenoxy)(pyridine-2-yl)methyl]-10 morfoline; (2S)-2-[ (S) -(2-propylfenoxy)(pyridine-2-yl)methyl]morfo-Iine; {2S)-2-[(S)- (2-benzylfenoxy) (pyridine-2-yl)methyl]morfo-line; 15 (2S)-2-{(S)-pyridine-2-yl[2-(trifluórmethoxy)fenoxy]- methyl}morfoline; (2S)-2-[(S)-(2-isopropyl-5-methylfenoxy)(pyridine-2-yl)-methyl]morfoline; (2S)-2-[< S) — [(2-methylpyridine-3-yl)oxy](fenyl)methyl]-20 morfoline; (2S)-2-[(S)-(2-cyclopentylfenoxy)(pyridine-2-yl)methyl]-morfoline; (2S)-2-{(S)-pyridine-2-yl[2-(trifluormethyl)fenoxy]-methyl}morfoline; 25 (2S)-2-[(2,6-difluorfenoxy)(4-methyl-l,3-oxazool-2-yl)- methyl]morfoline; (2S)-2-{(S)-fenyl[(2-propylpyridine-3-yl)oxy]methyl}morfo-line; (2S)-2-{1-[(2-ethoxypyridine-3-yl)oxy]propyl}morfoline; 30 (2S)-2-[(S)-[(2-ethoxypyridine-3-yl)oxy](fenyl)methyl]- morfoline; (2 S)-2-[(S)-(2-ethoxyfenoxy) (3-methylpyridine-2-yl)-methyl]morfoline; (2S)-2-{(S)-(3-methylpyridine-2-yl)[2-(trifluormethoxy)-35 fenoxy]methyl]morfoline; (2S)-2-[(S)-(2-isopropoxyfenoxy)(6-methoxypyridine-2-yl)methyl]morfoline; 1028924 21 (2S)-2-[(S)-(4-ethylpyridine-2-yl)(2-fluor-6-methoxy-fenoxy)methyl]morfoline; (2S)-2-[(S)-(2-ethoxyfenoxy)(4-ethylpyridine-2-yl)-methyl]morfoline; 5 (2S)—2—[l-benzofuran-2-yl(2,6-difluorfenoxy)methyl]morfo line ; (2 S)—2 —{(IS)—1—[(2-ethoxypyridine-3-yl)oxy]ethyl}morfo-line; (2 S)—2—[(S)-[2-(3-fluorpropyl)fenoxy](fenyl)methyl]morfo-10 line; (2S)-2-[(S)-cyclopent-l-een-l-yl(2,6-difluorfenoxy)-methyl]morfoline; (2S)-2-[(R)-cyclopent-l-een-l-yl(2,6-difluorfenoxy)-methyl]morfoline; 15 (2 S)-2-[(2,6-dimethoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; (2S)-2-{1-[(2-ethoxypyridine-3-yl)oxy]-3-methylbutyl}-morfoline; (2 S)-2-[(S)-[(2-cyclopropylpyridine-3-yl)oxy](fenyl)-methyl]morfoline; 20 (2S)-2-{1-[2-(4-fluorfenoxy)fenoxy]ethylJmorfoline; (2 S)-2-[(S)-(2-chloor-5-fluorfenoxy) (pyridine-2-yl)-methyl]morfoline; (2S)-2-[(S)-(bifenyl-2-yloxy)(pyridine-2-yl)methyl]morfoline; 25 {2 S)-2-[(S)-(2-cyclopropylfenoxy) (pyridine-2-yl)methyl)- morfoline; (2S)-2-[(S)-(2-broomfenoxy)(pyridine-2-yl)methyl]morfo-line; (2S)-2-[[2-(fluormethyl)fenoxy](fenyl)methyl]morfoline; 30 {2S)-2-[ (2-ethoxy-6-fluorfenoxy) (fenyl)methyl]morfoline; (2S)-2-[(S)-(2-fluor-6-methoxyfenoxy)(pyridine-2-yl)-methyl]morfoline; {2 S)-2-[(S)-(2-ethoxy-6-fluorfenoxy) (pyridine-2-yl)-methyl]morfoline; 35 (2S)-2-[(S)-(2, 6-difluorfenoxy) (pyridine-2-yl)methyl]- morfoline; (2S)-2-[(S)-[2-(3-fluorpropoxy)fenoxy](fenyl)methyl]- 1028924 ! 22 morfoline; (2S)-2-{(IS)-2-cyclohexyl-l-[ (2-ethoxypyridine-3-yl)-oxy)ethylJmorfoline; (2S)-2-[(2,6-difluorfenoxy)(2,3-dihydro-l-benzofuran-7-5 yl)methyl]morfoline; (2S)-2-[(S)-(2-cyclopropyl-5-fluorfenoxy)(pyridine-2-yl)-methyl]morfoline; (2 S)-2-[(S)-(2-fluor-6-isopropoxyfenoxy) (fenyl)methyl]-morfoline; 10 (2S)-2-[(S)-[(2-methoxypyridine-3-yl)oxy](fenyl)methyl]- morfoline; (2 S)-2-[(5-fluor-2-methoxyfenoxy) (fenyl)methyl]morfoline; (2 S)-2-[(3-fluor-2-methoxyfenoxy) (fenyl)methyl]morfoline; (2S)-2-[(2-ethoxy-5-fluorfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 15 {2 S)-2-[(2-ethoxy-3-fluorfenoxy) (fenyl)methyl]morfoline; (2S)-2-[(S)-(2-fluor-6-propoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; (2S)-2-[(2-ethoxyfenoxy)(4-methyl-l,3-oxazool-2-yl)-methyl]morfoline; 20 (2S)-2-[(2,6-difluorfenoxy)(4-methyl-l,3-oxazool-2-yl)- methyl]morfoline; (2S)-2-{(4-methyl-l,3-oxazool-2-yl)[2-(trifluormeth-oxy)fenoxy]methylJmorfoline; (2S)-2-[(2,6-difluorfenoxy)(1,3-thiazool-2-yl)methyl]-25 morfoline; (2S)-2-{(IS)-1-[(2-ethoxypyridine-3-yl)oxy]pentylJmorfo-line; (2S)-2-[(2-broomfenoxy)(4-methyl-l,3-oxazool-2-yl)methyl]-morfoline; 30 (2S)-2-[(S)-(2-fluor-6-methylfenoxy)(fenyl)methyl]morfo line; (2S)-2-[(S)-[(2-isopropylpyridine-3-yl)oxy](fenyl)methyl]-morfoline; (2S)-2-[(2-ethoxyfenoxy)(1,3-thiazool-2-yl)methyl]morfo-35 line; (2R)-2-[(R)-(2-ethoxyfenoxy)(pyridine-2-yl)methyl]morfo-line; 1028924 23 (2S)-2-[(S)-[(2-isobutylpyridine-3-yl)oxy](fenyl)methyl]-morfoline; I (2S)-2-[(S)-(2-fluor-6-isopropylfenoxy)(fenyl)methyl]- j morfoline; 5 (2S)-2-[(S)-(2-cyclopropyl-6-fluorfenoxy)(fenyl)methyl]- morfoline; {2S)—2—[(S)-(2-broom-6-flüorfenoxy)(6-methoxypyridine-2-yl)methyl]morfoline; (2S)—2—[(S)-(2-broom-6-fluorfenoxy)(pyridine-2-yl)-10 methyl]morfoline; (2S)-2-[(S)-(2-broomfenoxy)(6-methoxypyridine-2-yl)-methyl]morfoline; (2 S)—2—[(S)-(2-fluor-6-methoxyfenoxy) (6-methoxypyridine-2-yl)methyl]morfoline; 15 (2S)—2—{1—[(2-ethoxypyridine-3-yl)oxy]-2-methylpropyl}- morfoline; (2S)—2—[{2-cyclopropylfenoxy)(4-methyl-l,3-oxazool-2-yl)-methyl]morfoline; (2S)-2-{(IS)—1—[(2-ethoxypyridine-3-yl)oxy]butyl}morfo-20 line; (2S)—2—[(S)-{[2-(cyclopropylmethoxy)pyridine-3-yl]oxy}-(fenyl)methyl]morfoline; (2 S)—2—[(S)-[2-fluor-6-(trifluormethyl)fenoxy] (fenyl)-methyl]morfoline; 25 (2S)-2-[(S)-[2-fluor-6-(trifluormethoxy)fenoxy](fenyl)- methyl]morfoline; (S)-2-[(2-ethoxyfenoxy)(1,3-oxazool-2-yl)methyl]morfoline; (S)-2-[(2/6-difluorfenoxy) (1,3-oxazool-2-yl)methyl]morfo-line; 30 (2S)-2-{(IS)-1-[(2-ethoxypyridine-3-yl)oxy]-2fenylethyl}- morfoline; (2S)-2-[(S)-[4-fluor-2-(methylthio)fenoxy](fenyl)methyl]-morfoline; (2S)-2-[(S)-(2,6-difluorfenoxy)(6-methoxypyridine-2-yl)-35 methyl]morfoline; (2R,2'R)-2,2'-[pyrazine-2,3-diyl-bis(oxymethyleen)]- 1 028924 24 dimorfoline; (S)-2-[2-ethoxypyridine-3-yloxymethyl]morfoline; en (2R)-2-[(2-fluor~6-methoxyfenoxy)(pyridine-3-yl)-methyl]morfoline.
5
De onderhavige uitvinding heeft verder betrekking op een werkwijze voor de behandeling van aandachttekortstoor-nis met hyperactiviteit, urinaire stoornissen, pijn, angst, depressie, voortijdige ejaculatie of fibromyalgie, 10 die het toedienen omvat van een therapeutisch werkzame hoeveelheid van een verbinding zoals gedefinieerd in elk van de formule I II en III.
Dientengevolge is één aspect van de onderhavige uitvinding gericht op een werkwijze voor het selectief remmen 15 van de heropname van norepinefrine en de verbindingen die daarvoor gebruikt worden; waarbij de werkwijze als stap het toedienen van een therapeutisch werkzame hoeveelheid van een verbinding of preparaat aan een persoon omvat en waarbij de verbinding of het preparaat een verbinding met 20 een farmacologische selectiviteit voor serotonine (Ki) /norepinefrine (Ki) van ten minste ongeveer 25, bij voorkeur ten minste ongeveer 50 en liever ten minste ongeveer 200 omvat.
Een ander aspect van de onderhavige uitvinding is ge-25 richt op een werkwijze voor het behandelen van een mens die lijdt aan een aandoening, of het voorkomen van de aandoening, waarbij het remmen van de heropname van norepinefrine een voordeel biedt; waarbij de werkwijze als stap het toedienen omvat van een therapeutisch werkzame hoe-30 veelheid van een preparaat dat een verbinding omvat met een farmacologische selectiviteit voor serotonine (Ki) /norepinefrine (Ki) van ten minste ongeveer 25, bij voorkeur ten minste ongeveer 50 en liever ten minste ongeveer 200.
35 Deze uitvinding heeft ook betrekking op een werkwijze voor het behandelen van een stoornis of aandoening die gekozen wordt uit de groep die bestaat uit norepinefrinedys- 1028924 25
functie, enkelvoudige episodische of terugkomende ernstige depressieve stoornissen, dysthymische stoornissen, depressieve neurose en neurotische depressie, melancholische depressie inclusief anorexia, gewichtverlies, slapeloosheid, 5 vroeg in de morgen wakker worden of psychomotorische vertraging; atypische depressie {of reactieve depressie) inclusief toename in eetlust, hypersomnia, psychomotorische agitatie of geprikkeldheid, seizoensgevoelige stoornis en pediatrische depressie; bipolaire stoornissen of manische 10 depressie, bijvoorbeeld bipolair I stoornis, bipolair II
stoornis en cyclothymische stoornis; antisociale gedragsstoornis; ontwrichtende gedragsstoornis; gedragsstoornissen verbonden met geestelijke achteruitgang, autistische stoornis, en antisociale gedragsstoornis; angststoornissen 15 zoals panische stoornis met of zonder agorafobie, agorafo- bie zonder voorgeschiedenis van panische stoornis, specifieke fobieën, bijvoorbeeld specifieke dierfobieën, sociale angst, sociale fobie (inclusief sociale-angststoornis), obsessieve-compulsieve stoornis en gerelateerd-spectrum-20 stoornissen, stress-stoornissen inclusief post traumatische stress-stoornis, acute stress-stoornis en chronische stress-stoornis, en gegeneraliseerde angststoornissen; borderline-persoonlijkheidsstoornis; schizofrenie en andere psychotische stoornissen, bijvoorbeeld 25 schizofrenieforme stoornissen, schizoaffectieve stoornis sen, waanstoornissen, korte psychotische stoornissen, gedeelde psychotische stoornissen, psychotische stoornissen met waandenkbeelden of hallucinaties, psychotische episodes van angst, angst verbonden met psychose, psychotische 30 stemmingsstoornissen zoals ernstige depressieve stoornis; stemmingsstoornissen verbonden met psychotische stoornissen zoals acute manie en depressie verbonden met bipolaire stoornis; stemmingsstoornissen verbonden met schizofrenie; delirium, dementie, en amnestische en andere cognitieve of 35 neurodegeneratieve stoornissen zoals ziekte van Parkinson (PD), ziekte van Huntington (HD), ziekte van Alzheimer, seniele dementie, dementie van het Alzheimers type, geheu- 1028924 26 genstoornissen, verlies van uitvoerende functie, vasculaire dementie en andere dementieën, bijvoorbeeld als gevolg van HlV-ziekte, hoofdtrauma, ziekte van Parkinson, ziekte van Huntington, ziekte van Piek, ziekte van Creutzfeldt-5 Jakob, of als gevolg van meervoudige etiologieën; bewe-gingsstoornissen zoals akinesieën, dyskinesieën, inclusief familiair voorkomende paroxysmale dyskinesieën, spastici-teiten, syndroom van Tourette, syndroom van Scott, PALSYS en akinetisch-rigide syndroom; extrapyramidale bewegings-10 stoornissen zoals medicatie-geïnduceerde bewegingsstoor- nissen, bijvoorbeeld neuroleptisch-geïnduceerd Parkinso-nisme, neuroleptisch maligne syndroom, neuroleptisch-geïnduceerde acute dystonie, neuroleptisch-geïnduceerde acute akathisie, neuroleptisch-geïnduceerde tardieve dys-15 kinesie en medicatie-geïnduceerde houdingstremor; versla- vingsstoornissen en ontwenningssyndroom, afhankelijkheid van en verslaving aan chemische stoffen (bijv. afhankelijkheid van of verslaving aan alcohol, heroïne, cocaïne, benzodiazepines, psychoactieve stoffen, nicotine of feno-20 barbitol) en gedragsmatige verslavingen zoals verslaving aan gokken; oculaire stoornissen zoals glaucoom en ische-mische retinopathie; verslavingsstoornissen (inclusief de stoornissen als gevolg van alcohol, nicotine en andere psychoactieve stoffen) en ontwenningssyndroom, aanpas-25 singsstoornissen (inclusief gedeprimeerde stemming, angst, gemengde angst en gedeprimeerde stemming, verstoring van gedrag, en gemengde verstoring van gedrag en stemming) ; aan leeftijd verwante leer- en geestesstoornissen (inclusief ziekte van Alzheimer); anorexia nervosa; apathie; 30 aandachttekorts- (of andere cognitieve) stoornissen als gevolg van algemene medische aandoeningen inclusief aan-dachttekortstoornis (ADD) en aandachttekortstoornis met hyperactiviteit (ADHD) en de erkende subtypes daarvan; bu-limia nervosa; chronisch vermoeidheidssyndroom; pijn; 35 chronische pijn; cyclothymische stoornis; depressie (in clusief adolescente depressie en minder ernstige depressie) ; fibromyalgie en andere somatoforme stoornissen (in- 1028924 27 clusief somatisatiestoornis; conversiestoornis; pijnstoornis; hypochondrie; lichaamsdysmorfe stoornis; ongedifferentieerde somatoforme stoornis; en somatoforme NOS); incontinentie (d.w.z. stress-incontinentie; zuivere stress-5 incontinentie; en gemengde incontinentie); urinaire stoornissen; voortijdige ejaculatie; inademingsstoornissen; in-toxicatiestoornissen (alcoholverslaving); manie; migraine-hoofdpijnen; obesitas (d.w.z. het reduceren van gewicht van obese patiënten of patiënten met overgewicht); opposi-10 tionele gedragsstoornis; perifere neuropathie; diabetische neuropathie; post-herpes neuralgisch; premenstruele dysfo-rische stoornis (d.w.z. premenstrueel syndroom en dysfori-sche stoornis in de late luteale fase); slaapstoornissen (zoals narcolepsie, insomnia en enurese); specifieke ont-15 wikkelingsstoornissen; selectieve serotonineheropnamerem-ming (SSRI) "opgeef"-syndroom (d.w.z. waarbij een patiënt er niet in slaagt om een bevredigende respons op SSRI-therapie te laten voortduren na een beginperiode van bevredigende respons); en TIC-stoornissen (bijv. syndroom 20 van Tourette) bij een zoogdier dat daaraan behoefte heeft, inclusief een mens, die het toedienen omvat aan een zoogdier dat aan zo'n behandeling behoefte heeft van een hoeveelheid van een verbinding met formule I, II of III, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, die/dat werk-25 zaam is bij het behandelen van zo'n stoornis of aandoe-| ning.
Een ander aspect van de onderhavige uitvinding is gericht op een bereiding van een geneesmiddel uit een preparaat dat een verbinding met een farmacologische selectivi-30 teit voor serotonine (Ki)/norepinefrine (Ki) van ten minste ongeveer 25, bij voorkeur ten minste ongeveer 50 en liever ten minste ongeveer 200 om ten minste één van de hiervoor genoemde stoornissen van het centrale zenuwstelsel te behandelen of voorkomen omvat.
35 Deze uitvinding heeft ook betrekking op een farmaceu tisch preparaat dat een therapeutisch werkzame hoeveelheid van een verbinding met formule I, II of III, of een farma 1028924 28 ceutisch aanvaardbaar zout daarvan en een farmaceutisch aanvaardbare drager omvat.
Deze uitvinding heeft ook betrekking op een farmaceutisch preparaat voor het behandelen van een stoornis of 5 aandoening die gekozen wordt uit norepinefrinedysfunctie, enkelvoudige episodische of terugkomende ernstige depressieve stoornissen, dysthymische stoornissen, depressieve neurose en neurotische depressie, melancholische depressie inclusief anorexia, gewichtverlies, slapeloosheid, vroeg 10 in de morgen wakker worden of psychomotorische vertraging; atypische depressie (of reactieve depressie) inclusief toename in eetlust, hypersomnia, psychomotorische agitatie of geprikkeldheid, seizoensgevoelige stoornis en pediatri-sche depressie; bipolaire stoornissen of manische depres-15 sie, bijvoorbeeld bipolair I stoornis, bipolair II stoornis en cyclothymische stoornis; antisociale gedragsstoornis; ontwrichtende gedragsstoornis; gedragsstoornissen verbonden met geestelijke achteruitgang, autistische stoornis, en antisociale gedragsstoornis; angststoornissen 20 zoals panische stoornis met of zonder agorafobie, agorafo-bie zonder voorgeschiedenis van panische stoornis, specifieke fobieën, bijvoorbeeld specifieke dierfobieën, sociale angst, sociale fobie (inclusief sociale-angststoornis), obsessieve-compulsieve stoornis en gerelateerd-25 spectrumstoornissen, stress-stoornissen inclusief posttraumatische stress-stoornis, acute stress-stoornis en chronische stress-stoornis, en gegeneraliseerde angststoornissen; borderline-persoonlijkheidsstoornis; schizofrenie en andere psychotische stoornissen, bijvoorbeeld 30 schizofrenieforme stoornissen, schizoaffectieve stoornissen, waanstoornissen, korte psychotische stoornissen, gedeelde psychotische stoornissen, psychotische stoornissen met waandenkbeelden of hallucinaties, psychotische episodes van angst, angst verbonden met psychose, psychotische 35 stemmingsstoornissen zoals ernstige depressieve stoornis; stemmingsstoornissen verbonden met psychotische stoornissen zoals acute manie en depressie verbonden met bipolaire 1 028924 29 stoornis; stemmingsstoornissen verbonden met schizofrenie; delirium, dementie, en amnestische en andere cognitieve of neurodegeneratieve stoornissen zoals ziekte van Parkinson (PD), ziekte van Huntington (HD), ziekte van Alzheimer, 5 seniele dementie, dementie van het Alzheimers type, geheugenstoornissen, verlies van uitvoerende functie, vasculaire dementie en andere dementieën, bijvoorbeeld als gevolg van HlV-ziekte, hoofdtrauma, ziekte van Parkinson, ziekte van Huntington, ziekte van Piek, ziekte van Creutzfeldt-10 Jakob, of als gevolg van meervoudige etiologieën; bewe-gingsstoornissen zoals akinesieën, dyskinesieën, inclusief familiair voorkomende paroxysmale dyskinesieën, spastici-teiten, syndroom van Tourette, syndroom van Scott, PALSYS en akinetisch-rigide syndroom; extrapyramidale bewegings-15 stoornissen zoals medicatie-geïnduceerde bewegingsstoor-nissen, bijvoorbeeld nëuroleptisch-geïnduceerd Parkinso-nisme, neuroleptisch maligne syndroom, neuroleptisch-geïnduceerde acute dystonie, neuroleptisch-geïnduceerde acute akathisie, neuroleptisch-geïnduceerde tardieve dys-20 kinesie en medicatie-geïnduceerde houdingstremor; versla-vingsstoornissen en ontwenningssyndroom, afhankelijkheid van en verslaving aan chemische stoffen (bijv. afhankelijkheid van of verslaving aan alcohol, heroïne, cocaïne, benzodiazepines, psychoactieve stoffen, nicotine of feno-25 barbitol) en gedragsmatige verslavingen zoals verslaving aan gokken; oculaire stoornissen zoals glaucoom en ische-mische retinopathie; verslavingsstoornissen (inclusief de stoornissen als gevolg van alcohol, nicotine en andere psychoactieve stoffen) en ontwenningssyndroom, aanpas-30 singsstoornissen (inclusief gedeprimeerde stemming, angst, gemengde angst en gedeprimeerde stemming, verstoring van gedrag, en gemengde verstoring van gedrag en stemming); aan leeftijd verwante leer- en geestesstoornissen (inclusief ziekte van Alzheimer); anorexia nervosa; apathie; 35 aandachttekorts- (of andere cognitieve) stoornissen als gevolg van algemene medische aandoeningen inclusief aan-dachttekortstoornis (ADD) en aandachttekortstoornis met 1078924 30 hyperactiviteit (ADHD) en de erkende subtypes daarvan; bu-limia nervosa; chronisch vermoeidheidssyndroom; pijn; chronische pijn; cyclothymische stoornis; depressie (inclusief adolescente depressie en minder ernstige depres-5 sie); fibromyalgie en andere somatoforme stoornissen (inclusief somatisatiestoornis; conversiestoornis; pijnstoornis; hypochondrie; lichaamsdysmorfe stoornis; ongedifferentieerde somatoforme stoornis; en somatoforme NOS); incontinentie (d.w.z. stress-incontinentie; zuivere stress-10 incontinentie; en gemengde incontinentie); urinaire stoornissen; voortijdige ejaculatie; inademingsstoornissen; in-toxicatiestoornissen (alcoholverslaving) ; manie; migraine-hoofdpijnen; obesitas (d.w.z. het reduceren van gewicht van obese patiënten of patiënten met overgewicht); opposi-15 tionele gedragsstoornis; perifere neuropathie; diabetische neuropathie; post-herpes neuralgisch; premenstruele dysfo-rische stoornis (d.w.z. premenstrueel syndroom en dysfori-sche stoornis in de late luteale fase); slaapstoornissen (zoals narcolepsie, insomnia en enurese); specifieke ont-20 wikkelingsstoornissen; selectieve serotonineheropnamerem-ming (SSRI) "opgeef"-syndroom (d.w.z. waarbij een patiënt er niet in slaagt om een bevredigende respons op SSRI-therapie te laten voortduren na een beginperiode van bevredigende respons); en tic-stoornissen (bijv. syndroom 25 van Tourette) bij een zoogdier dat behoefte heeft aan zo'n behandeling, inclusief een mens, dat een hoeveelheid van een verbinding met de formule I, II of III, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, die/dat werkzaam is bij het behandelen van zo'n stoornis of aandoening, en een 30 farmaceutisch aanvaardbare drager omvat.
Een ander specifiek aspect van deze uitvinding heeft betrekking op de bovenstaande werkwijze waarbij de verbinding met formule I, II of III wordt toegediend aan een mens voor de behandeling van elke twee of meer comorbide 35 stoornissen of aandoeningen die gekozen worden uit die stoornissen en aandoeningen waarnaar verwezen wordt bij elke van de bovenstaande werkwijzen.
1028924 31
Voor de behandeling van ADHD, depressie, angst, schizofrenie of elke willekeurige andere stoornis en aandoening waarnaar hierboven verwezen wordt in de beschrijvingen van de werkwijzen en farmaceutische preparaten van de-5 ze uitvinding, kunnen de nieuwe verbindingen van deze uitvinding samen met één of meer aanvullende werkzame middelen inclusief antidepressiva, antipsychotica en middelen tegen angst worden gebruikt. Voorbeelden van klassen van antidepressiva die in combinatie met de werkzame verbin-10 dingen van deze uitvinding kunnen worden gebruikt omvatten norepinefrineheropnameremmers (NRI's), selectieve seroto-nineheropnameremmers (SRI's), NK-1 receptorantagonisten, monoamineoxidaseremmers (MAOI's), reversibele remmers van monoamineoxidase (RIMA's), tweevoudige serotonine- en no-15 repinefrineheropnameremmers, antagonisten van corticotro-pinevrijgevende factor (CRF), a-adrenoreceptorantagonis-ten, alpha-2-deltaliganden (A2D) en atypische antidepressiva .
Een ander type middel dat kan worden gebruikt in com-20 binatie met de nieuwe verbindingen van deze uitvinding zijn nicotinereceptoragonisten of -antagonisten.
SRI's die bruikbaar zijn voor de werkwijzen en farmaceutische preparaten van de onderhavige uitvinding omvatten, maar zijn niet beperkt tot, sertraline (Zoloft®) , 25 sertralinemetabolietdemethylsertraline, fluoxetine (Pro-zac®) , norfluoxetine (fluoxetinedesmethylmetaboliet), flu-voxamine (Luvox®) , paroxetine (Seroxat®, Paxil®) en de alternatieve formulering hiervan, Paxil-CR®, citalopram (Ce-lexa®) , citaloprammetabolietdesmethylcitalopram, escita-30 lopram (Lexapro®), d,1-fenfluramine . (Pondimin®), femoxeti-ne, ifoxetine, cyaandothiepine, litoxetine, cericlamine, dapoxetine, nefazaodon (Serxone®) en trazodon (Desyrel®) , of elke prodrug daarvan of elk farmaceutisch aanvaardbaar zout van de SRI of de prodrug daarvan.
35 NRI's die bruikbaar zijn voor de werkwijzen en farma ceutische preparaten van de onderhavige uitvinding omvatten, maar zijn niet beperkt tot, reboxetine (Edronax®) en 1 028924 32 alle isomeren van reboxetine, d.w.z. (R/R, S/S, R/S, S/R), desipramine (Norpramin®), maprotiline (Ludiomil®), lofepra-mine (Gamanil®), mirtazepine (Remeron®), oxaprotiline, fe-zolamine, atomoxetine (Strattera®) en buproprion (Weli-5 butrin®), buproprionmetaboliethydroxybuproprion, nomifen-sine (Merital®), viloxazine (Vivalan®) of mianserine (Bol-vidort®) , of elke prodrug daarvan of elk farmaceutisch aanvaardbaar zout van de NRI of de prodrug daarvan.
Farmaceutische middelen die de heropname van zowel 10 serotonine als norepinefrine remmen omvatten venlafaxine (Effexor®) , venlafaxinemetaboliet-O-desmethylvenlafaxine, clomipramine (Anafranil®), clomipraminemetabolietdesme-thylclomipramine, duloxetine (Cymbalta®), milnacipran en imipramine (Tofranil® of Janimine®) .
15 Voorbeelden van A2D-liganden die de voorkeur hebben voor gebruik met de onderhavige uitvinding zijn die verbindingen die in het algemeen of in het bijzonder zijn vermeld in U.S. 4024175, in het bijzonder gabapentine, EP 641330, in het bijzonder pregabaline, U.S. 5563175, WO 20 9733858, WO 9733859, WO 9931057, WO 9931074, WO 9729101, WO 02085839, in het bijzonder [(IR, 5R,6S)-6-(aminomethyl)bicyclo[3.2.0]hept-6-yl]azijnzuur, W09931075, in het bijzonder 3-(1-aminomethylcyclohexylmethyl)-4H- [1,2,4]oxadiazool-5-on en C-[1-(lH-tetrazool-5-yl-methyl)-25 cycloheptyl]methylamine, WO 9921824, in het bijzonder (3S,4S)-(l-aminomethyl-3,4-dimethylcyclopentyl)azijnzuur, WO 0190052, WO 0128978, in het bijzonder (1α,3α,5α)(3-aminomethylbicyclo[3.2.0]hept-3-yl)azijnzuur, EP 0641330, WO 9817627, WO 0076958, in het bijzonder (3S,5R)-3-30 aminomethyl-5-methyloctaanzuur, ÜSSN 10/401060, in het bijzonder (3S,5R)-3-amino-5-methylheptaanzuur, ÜSSN 10/401060, (3S, 5R)-3-amino-5-methylnonaanzuur en (3S,5R)- 3-amino-5-methyloctaanzuur, EP 1178034, EP 1201240, WO 9931074, WO 03000642, WO 0222568, WO 0230871, WO 0230881 35 WO 02100392, WO 02100347, WO 0242414, WO 0232736 en WO 0228881, en farmaceutisch aanvaardbare zouten en solvaten daarvan.
1028924 33
Geschikte CRF-antagonisten omvatten die verbindingen die beschreven worden in internationale octrooiaanvragen nrs. WO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661, WO 94/13676 en WO 94/13677. Geschikte atypische antidepressiva omvatten 5 bupropion, lithium, nefazodon, trazodon en viloxazine.
Geschikte NK-1 receptorantagonisten omvatten die antagonisten waarnaar verwezen wordt in internationale publicatie WO 01/77100.
Geschikte klassen van middelen tegen angst die kunnen 10 worden gebruikt in combinatie met de werkzame verbindingen van deze uitvinding omvatten benzodiazepines en agonisten of antagonisten van serotonine IA (5-HTia) , in het bijzonder partiële 5-HTiA-agonisten, en antagonisten van corti-cotropinevrijgevende factor (CRF). Geschikte benzodiazepi-15 nes omvatten alprazolam, chlordiazepoxide, clonazepam, chlorazepaat, diazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam en prazepam. Geschikte agonisten of antagonisten van de 5-HTiA-receptor omvatten buspiron, flesinoxan, gepiron en ipsapiron.
20 Geschikte antipsychotische middelen omvatten zowel conventionele als atypische antipsychotica.
Conventionele antipsychotica zijn antagonisten van dopamine (D2) receptoren. De atypische antipsychotica hebben ook D2-antagonistische eigenschappen maar bezitten 25 verschillende bindingskinetiek aan deze receptoren en werkzaamheid op andere receptoren, in het bijzonder 5-HT2A, 5-HT2c en 5-HT2d {Schmidt B et al, Soc. Neurosci. Abstr. 24:2177, 1998).
Voorbeelden van dopamine (D4) receptorliganden zijn 30 beschreven in U.S. 6548502, Ü.S. 5852031, Ü.S. 5883094, U.S. 5889010 en WO 98/08835.
Voorbeelden van nicotinereceptoragonisten of -antagonisten omvatten: varenicline, azaindoolethylamine- derivaten zoals beschreven in U.S. 5977131, en analoge 35 structuren, derivaten, prodrugs en farmaceutisch aanvaardbare zouten van de nicotinereceptoragonisten of -antagonisten en de prodrugs.
1028924 34
Een nicotinereceptoragonist die in het bijzonder de voorkeur heeft, is varenicline, 7,8,9,10-tetrahydro-6,10-methaan-6H-pyrazino[2,3-h][3]benzapine(2R,3R)-2,3-dihydro-xybutaandioaat, of elk farmaceutisch aanvaardbaar zout 5 daarvan, inclusief elke polymorf of elke prodrug daarvan, of elk farmaceutisch aanvaardbaar zout van zo'n prodrug. Een voorkeurszout van varenicline is vareniclinetartraat. Varenicline is een partiële nicotineagonist met affiniteit voor sommige nicotinereceptorsubtypen maar niet anderen. 10 Bereiding van varenicline-tartraat is vermeld in WO 99/35131, U.S. octrooi nr. 6410550, octrooiaanvragen nrs. 1997070245, 2002072524, 2002072525, 2002111350 en 2002132824.
De klasse van atypische antipsychotica omvat clozapi-15 ne (Clozaril®) , 8-chloor-ll-(4-methyl-l-piperazinyl)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepine (U.S. octrooi nr. 3539573); risperidon (Risperdal®), 3-[2-[4-(6-fluor-l,2- benzisoxazool-3-yl)piperidino]ethyl]-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidine-4-on (U.S. octrooi 20 nr. 4804663); olanzapine (Zyprexa®), 2-methyl-4-(4-methyl- 1-piperazinyl)-10H-thienó[2,3-b][1,5]benzodiazepine (U.S. octrooi nr. 5229382); quetiapine (Seroquel®), 5—[2— {4 — dibenzo[b,f][1,4]thiazepine-ll-yl-l-piperazinyl)ethoxy]-ethanol (U.S. octrooi nr. 4879288); aripiprazool (Abili-25 fy®), 7-{4-[4-(2,3-dichloorfenyl)-1-piperazinyl]-butoxy}- 3,4-dihydrocarbostyril en 7-(4-[4-(2,3-dichloorfenyl)-1-piperazinyl]-butoxy}-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (U.S. octrooi nrs. 4734416 en 5006528); sertindool, 1— [2—(4— £5— chloor-1-(4-fluorfenyl)-lH-indool-3-yl]-1-piperidinyl]-30 ethyl]imidazolidine-2-on (U.S. octrooi nr. 4710500); ami-sulpride (U.S. octrooi nr. 4410822); ziprasidon (Geodon®) 5- [2-[4-(1,2-benzisothiazool-3-yl)piperazine-3-yl]ethyl]- 6- chloorindoline-2-on-hydrochloridehydraat (U.S. octrooi nr. 4831031); en asenapine-trans-5-chloor-2-methyl- 35 2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyr- rool (U.S. octrooi nrs. 4145434 en 57.63476).
1028924 35
Deze uitvinding heeft ook betrekking op een werkwijze voor het behandelen van een stoornis of aandoening gekozen uit verslavingsstoornissen (inclusief die als gevolg van alcohol, nicotine en andere psychoactieve stoffen) en ont-5 wenningssyndroom, aanpassingsstoornissen (inclusief gedeprimeerde stemming, angst, gemengde angst en gedeprimeerde stemming, verstoring van gedrag, en gemengde verstoring van gedrag en stemming); aan leeftijd verwante leer- en geestesstoornissen (inclusief ziekte van Alzheimer); 10 anorexia nervosa; apathie; aandachttekorts- (of andere cognitieve) stoornissen als gevolg van algemene medische aandoeningen inclusief aandachttekortstoornis (ADD) en aandachttekortstoornis met hyperactiviteit (ADHD) en de erkende subtypes daarvan; bulimia nervosa; chronisch ver-15 moeidheidssyndroom; pijn; chronische pijn; cyclothymische stoornis; depressie (inclusief adolescente depressie en minder ernstige depressie); fibromyalgie en andere somato-forme stoornissen (inclusief somatisatiestoornis; conver-siestoornis; pijnstoornis; hypochondrie; lichaamsdysmorfe 20 stoornis; ongedifferentieerde somatoforme stoornis; en so-matoforme NOS); incontinentie (d.w.z. stressincontinentie; zuivere stress-incontinentie; en gemengde incontinentie); urinaire stoornissen; voortijdige ejaculatie; inademingsstoornissen; intoxicatiestoornissen (alco-25 holverslaving); manie; migrainehoofdpijnen; obesitas (d.w.z. het reduceren van gewicht van obese patiënten of patiënten met overgewicht); oppositionele gedragsstoornis; perifere neuropathie; diabetische neuropathie; post-herpes neuralgisch; premenstruele dysforische stoornis (d.w.z. 30 premenstrueel syndroom en dysforische stoornis in de late luteale fase); slaapstoornissen (zoals narcolepsie, insom-nia en enurese); specifieke ontwikkelingsstoornissen; selectieve serotonineheropnameremming (SSRI) "opgeef"-syndroom (d.w.z. waarbij een patiënt er niet in slaagt om 35 een bevredigende respons op SSRI-therapie te laten voortduren na een beginperiode van bevredigende respons); en tic-stoornissen (bijv. syndroom van Tourette) bij een 1028924 36 zoogdier dat behoefte heeft aan zo'n behandeling, inclusief een mens, die het toedienen omvat aan voornoemd zoogdier van: (a) een verbinding met formule I, II of III of een 5 farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan; en (b) een andere farmaceutisch werkzame verbinding die een antidepressivum, antipsychoticum of middel tegen angst is, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan; waarbij de werkzame verbindingen "a" en "b" aanwezig 10 zijn in hoeveelheden die de combinatie opleveren die effectief is bij het behandelen van zo'n stoornis of aandoening.
Een ander meer specifiek aspect van deze uitvinding heeft betrekking op de bovenstaande werkwijze waarbij de 15 verbindingen met formule I, II of III en het additionele farmaceutische middel dat een antidepressivum, middel tegen angst of antipsychoticum omvat, worden toegediend aan een mens voor de behandeling van elke twee of meer comor-bide stoornissen of aandoeningen die gekozen worden uit 20 die stoornissen en aandoeningen waarnaar verwezen wordt in elke van de bovenstaande werkwijzen.
Deze uitvinding heeft ook betrekking op een farmaceutisch preparaat voor het behandelen van een stoornis of aandoening gekozen uit verslavingsstoornissen (inclusief 25 die als gevolg van alcohol, nicotine en andere psychoactieve stoffen) en ontwenningssyndroom, aanpassingsstoor-nissen (inclusief gedeprimeerde stemming, angst, gemengde angst en gedeprimeerde stemming, verstoring van gedrag, en gemengde verstoring van gedrag en stemming); aan leeftijd 30 verwante leer- en geestesstoornissen (inclusief ziekte van Alzheimer); anorexia nervosa; apathie; aandachttekorts-(of andere cognitieve) stoornissen als gevolg van algemene medische aandoeningen inclusief aandachttekortstoornis (ADD) en aandachttekortstoornis met hyperactiviteit (ADHD) 35 en de erkende subtypes daarvan; bulimia nervosa; chronisch vermoeidheidssyndroom; pijn; chronische pijn; cyclothymi-sche stoornis; depressie (inclusief adolescente depressie 1 028924 37 en minder ernstige depressie); fibromyalgie en andere somatoforme stoornissen (inclusief somatisatiestoornis; con-versiestoornis; pijnstoornis; hypochondrie; lichaamsdys-morfe stoornis; ongedifferentieerde somatoforme stoornis; 5 en somatoforme NOS); incontinentie (d.w.z. stressincontinentie; zuivere stress-incontinentie; en gemengde incontinentie); urinaire stoornissen; voortijdige ejaculatie; inademingsstoornissen; intoxicatiestoornissen (alcoholverslaving) ; manie; migrainehoofdpijnen; obesitas 10 (d.w.z. het reduceren van gewicht van obese patiënten of patiënten met overgewicht); oppositionele gedragsstoornis; perifere neuropathie; diabetische neuropathie; post-herpes neuralgisch; premenstruele dysforische stoornis (d.w.z. premenstrueel syndroom en dysforische stoornis in de late 15 luteale fase); slaapstoornissen (zoals narcolepsie, insom-nia en enurese); specifieke ontwikkelingsstoornissen; selectieve serotonineheropnameremming (SSRI) "opgeef"-syndroom (d.w.z. waarbij een patiënt er niet in slaagt om een bevredigende respons op SSRI-therapie te laten voort-20 duren na een beginperiode van bevredigende respons); en tic-stoornissen (bijv. syndroom van Tourette) bij een zoogdier dat behoefte heeft aan zo'n behandeling, inclusief een mens, dat omvat: (a) een verbinding met formule I, II of III of een 25 farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan; (b) een andere farmaceutisch werkzame verbinding inclusief een antidepressivum of middel tegen angst, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan; en (c) een farmaceutisch aanvaardbare drager; 30 waarbij de werkzame verbindingen "a" en "b" aanwezig zijn in hoeveelheden die het preparaat opleveren dat effectief is bij het behandelen van zo'n stoornis of aandoening.
Een ander aspect van de onderhavige uitvinding is ge-35 richt op het gebruik van een preparaat dat een verbinding met formule I, II of III met een farmacologische selectiviteit voor serotonine (Ki)/norepinefrine (Ki) van ten min- 1 028924 i 38 ste ongeveer 25, bij voorkeur ten minste ongeveer 50 en liever ten minste ongeveer 200 omvat, bij de bereiding van een geneesmiddel om ten minste één van de hiervoor genoemde stoornissen van het centrale zenuwstelsel te behandelen 5 of voorkomen.
Deze uitvinding heeft ook betrekking op een farmaceutisch preparaat dat een therapeutisch werkzame hoeveelheid van een verbinding met formule I, II of III, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan en een farmaceutisch 10 aanvaardbare drager omvat.
Verbindingen met formule I, II of III kunnen chirale centra bevatten en kunnen daarom in verschillende enantio-mere en diastereomere vormen voorkomen. Deze uitvinding heeft betrekking op alle optische isomeren en alle ste-15 reoisomeren van verbindingen met formule I, II of III, als racemische mengsels en als afzonderlijke enantiomeren en diastereoisomeren van zulke verbindingen en mengsels daarvan, en op alle hierboven gedefinieerde farmaceutische preparaten en behandelingswerkwijzen die hen respectieve-20 lijk bevatten of gebruiken. Afzonderlijke isomeren kunnen worden verkregen met bekende werkwijzen zoals klassieke racemaatscheiding, stereoselectieve reactie of chromato-grafische scheiding bij de bereiding van het eindproduct of tussenproduct ervan. Afzonderlijke enantiomeren van de 25 verbindingen met formule I, II of III kunnen voordelen hebben, vergeleken met de racemische mengsels van deze verbindingen, bij de behandeling van diverse stoornissen of aandoeningen.
Wanneer twee chirale centra in één molecuul voorko-30 men, zijn er vier mogelijke stereoisomeren: (R,R) , (S,S), (R,S) en (S,R). Hiervan zijn (R,R) en (S,S) een voorbeeld van een paar enantiomeren (spiegelbeelden van elkaar), die typisch chemische eigenschappen en smeltpunten delen zoals elk ander enantiomerenpaar. De spiegelbeelden van (R,R) en 35 (S,S) zijn echter niet superponeerbaar op (R,S) en (S,R).
Deze verwantschap wordt diastereoisomeer genoemd, en het (S,S)-molecuul is een diastereoisomeer van het (R,S)- 1028924 39 molecuul, terwijl het (R,R)-molecuul een diastereoisomeer van het (S,R)-molecuul is.
Voor zover de verbindingen met formule I, II of III van deze uitvinding basische verbindingen zijn, zijn ze 5 alle in staat om een brede diversiteit aan verschillende zouten te vormen met diverse anorganische en organische zuren. Hoewel zulke zouten farmaceutisch aanvaardbaar moeten zijn voor toediening aan dieren, is het vaak wenselijk in de praktijk om in het begin de baseverbinding uit het 10 reactiemengsel te isoleren als een farmaceutisch onaanvaardbaar zout, en daarna simpelweg om te zetten naar de vrije baseverbinding door behandeling met een alkalisch reagens en daarna de vrije base om te zetten naar een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout. De zuuradditie-15 zouten van de baseverbindingen van deze uitvinding worden gemakkelijk bereid door de baseverbinding te behandelen met een in hoofdzaak gelijke hoeveelheid van het gekozen anorganische of organische zuur in een waterig oplosmiddel of in een geschikt organisch oplosmiddel zoals methanol of 20 ethanol. Na zorgvuldige verdamping van het oplosmiddel wordt het gewenste vaste zout gemakkelijk verkregen. De zuren die worden gebruikt om de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van de hiervoor genoemde baseverbindingen van deze uitvinding te bereiden zijn die zuren die 25 niet-giftige zuuradditiezouten vormen, d.w.z. zouten die farmaceutisch aanvaardbare anionen bevatten zoals de hy-drochloride-, hydrobromide-, hydrojodide-, nitraat-, sulfaat- of bisulfaat-, fosfaat- of zuurfosfaat-, acetaat-, lactaat-, citraat- of zuurcitraat-, tartraat- of bitar-30 traat-, succinaat-, maleaat-, fumaraat-, gluconaat-, sac-charaat-, benzoaat-, methaansulfonaat-, ethaansulfonaat-, benzeensulfonaat-, p-tolueensulfonaat- en pamoaat- (d.w.z.
1,1 *-methyleenbis(2-hydroxy-3-naftoaat)) zouten.
De onderhavige uitvinding omvat ook isotoop-gemerkte 35 verbindingen die identiek zijn aan die verbindingen die opgesomd worden met formule I, II of III, maar waarbij één of meer atomen zijn vervangen door een atoom met een 1028924 40 atoommassa of massagetal dat verschillend is van de atoom-massa of het massagetal dat doorgaans in de natuur wordt gevonden. Voorbeelden van isotopen die opgenomen kunnen worden in verbindingen van de onderhavige uitvinding om-5 vatten isotopen van waterstof, koolstof, stikstof, zuurstof, fosfor, zwavel, fluor en chloor, zoals respectievelijk 2H, 3H, 13C, nC, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, x8F en 36C1. Verbindingen van de onderhavige uitvinding, prodrugs daarvan, en farmaceutisch aanvaardbare zouten van voor-10 noemde verbindingen of van voornoemde prodrugs die de hiervoor genoemde isotopen en/of andere isotopen van andere atomen bevatten, vallen binnen het kader van deze uitvinding. Bepaalde isotoop-gemerkte verbindingen van de onderhavige uitvinding, bijvoorbeeld die verbindingen waarin 15 radioactieve isotopen zoals 3H, 18F, 1XC en 14C zijn opgenomen, zijn bruikbaar bij geneesmiddel- en/of substraatweef-selverdelingsbepalingen en andere zoals X1C en ieF zijn bruikbaar voor beeldonderzoek, d.w.z. PET, MRI etc. Verder kan vervanging door zwaardere isotopen zoals deuterium, 20 d.w.z. 2H, bepaalde therapeutische voordelen opleveren die het gevolg zijn van betere metabolische stabiliteit, bijvoorbeeld toegenomen in vivo halfwaardetijd of verlaagde doseereisen, en kan derhalve in sommige omstandigheden de voorkeur hebben. Isotoop-gelabelde verbindingen met formu-25 le I, II of III van deze uitvinding en prodrugs daarvan kunnen in het algemeen worden bereid door de werkwijzen uit te voeren die worden vermeld in de Schema's en/of in de Voorbeelden hieronder, door het vervangen van een niet-isotoop-gemerkt reagens door een gemakkelijk voorhanden 30 isotoop-gemerkt reagens.
De term "alkyl", zoals in deze octrooibeschrijving wordt gebruikt, tenzij anders aangegeven, omvat verzadigde monovalente koolwaterstofgroepenn met rechte, vertakte of 35 cyclische resten of combinaties daarvan. Voorbeelen van "alkyl"-groepen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, iso- sec- en tert- 1 028924 41 butyl, pentyl, hexyl, heptyl, 3-ethylbutyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, norbor-nyl en dergelijke.
De term "aryl” omvat gesubstitueerde of ongesubstitu-5 eerde groepen, inclusief 5- en 6-leden tellende aromatische groepen met enkelvoudige ringen die van nul tot vier heteroatomen kunnen bevatten, bijvoorbeeld benzeen, fenyl, pyrrool, furan, thiofeen, thiazool, isothiaozool, imida-zool, triazool, tetrazool, pyrazool, oxazool, isooxazool, 10 pyridine, pyrazine, pyridazine en pyrimidine en dergelijke. Bovendien omvat de term "aryl" multicyclische aryl-groepen, bijv. tricyclisch, bicyclisch, bijv. naftaleen, benzoxazool, benzodioxazool, benzothiazool, benzoimida-zool, benzothiofeen, methyleendioxyfenyl, chinoline, iso-15 chinoline, naftridine, indool, benzofuran, purine, benzo-furan, deazapurine of indolizine. Arylgroepen kunnen zijn gesubstitueerd met bijvoorbeeld alkylgroepen, alkynylgroe-pen, halogenen, hydroxyl, alkylcarbonyloxy, arylcarbony-loxy, alkoxycarbonyloxy, aryloxycarbonyloxy, carboxylaat, 20 alkylcarbonyl, arylcarbonyl, alkoxycarbonyl, aminocarbo-nyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, alkylthio-carbonyl, alkoxyl, fosfaat, fosfonaat, fosfinaat, cyaan, amino (inclusief alkylamino, dialkylamino, arylamino, dia-rylamino en alkylarylamino), acylamino (inclusief alkyl-25 carbonylamino, arylcarbonylamino, carbamoyl en ureido), amidino, imino, sulfhydryl, alkylthio, arylthio, thiocar-boxylaat, sulfaten, alkylsulfinyl, sulfonaat, sulfamoyl, sulfonamide, nitro, trifluormethyl, cyaan, azido, heterocyclisch, alkylaryl of een aromatische of heteroaromati-30 sche rest.
Naar die arylgroepen met heteroatomen in de ring-structuur kan ook worden verwezen als "arylheteroringen", "heteroringen", "heteroarylen" of "heteroaromaten". De aromatische ring kan op één of meer ringposities zijn ge-35 substitueerd met substituenten zoals hierboven beschreven, bijvoorbeeld halogeen, hydroxyl, alkyl, alkoxy, alkylcarbonyloxy, arylcarbonyloxy, alkoxycarbonyloxy, aryloxycar- 1028924 42 bonyloxy, carboxylaat, alkylcarbonyl, alkylaminocarbonyl, arylalkyl aminocarbonyl, alkenylaminocarbonyl, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, arylalkylcarbonyl, alkenylcarbonyl, al-koxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylthiocarbonyl, fosfaat, 5 fosfonaat, fosfinaat, cyaan, amino (inclusief alkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino en alkylarylamino), acylamino (inclusief alkylcarbonylamino, arylcarbonylami-no, carbamoyl en ureido), amidino, imino, sulfhydryl, alkylthio, arylthio, thiocarboxylaat, sulfaten, alkylsul-10 finyl, sulfonaat, sulfamoyl, sulfonamide, nitro, trifluor-methyl, cyaan, azido, heterocyclisch, alkylaryl of een aromatische of heteroaromatische rest. Arylgroepen kunnen ook worden gecondenseerd of gebrugd met alicyclische of heterocyclische ringen die niet aromatisch zijn om een po-15 lycyclische verbinding (bijv. tetraline) te vormen. In een aspect is de heteroaromatische groep 2- of 3- thienyl, 2-of 3-furanyl, 2- of 3-pyrrolyl, 2-, 3-, of 4-pyridinyl, 2-pyrazinyl, 2-, 4- of 5-pyrimidinyl, 3- of 4-pyridazinyl, of 2-, 3-, 4-, 5-, 6- of 7-indolyl.
20 De term "fenyl" omvat aromatische ringen met 6 kool stoffen. Fenyl kan ongesubstitueerd zijn (of gesubstitueerd met waterstof) of op één of meer posities gesubstitueerd zijn met een substituent zoals, maar niet beperkt tot, alkyl, halogeen, hydroxyl, alkoxy, alkylcarbonyloxy, 25 arylcarbonyloxy, alkoxycarbonyloxy, aryloxycarbonyloxy, carboxylaat, alkylcarbonyl, alkylaminocarbonyl, arylalkyl aminocarbonyl, alkenylaminocarbonyl, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, arylalkylcarbonyl, alkenylcarbonyl, alkoxycarbo-nyl, aminocarbonyl, alkylthiocarbonyl, fosfaat, fosfonaat, 30 fosfinaat, cyaan, amino (inclusief alkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino en alkylarylamino), acylamino (inclusief alkylcarbonylamino, arylcarbonylamino, carbamoyl en ureido), amidino, imino, sulfhydryl, alkylthio, arylthio, thiocarboxylaat, sulfaten, alkylsulfinyl, sulfo-35 naat, sulfamoyl, sulfonamide, nitro, trifluormethyl, cyaan, azido, heterocyclisch, alkylaryl of een aromatische 1028924 43 of heteroaromatische rest. De term "aryl" omvat zowel gesubstitueerde als ongesubstitueerde fenylgroepen.
De term "aryloxy" of "-O-aryl" omvat gesubstitueerde en ongesubstitueerde arylgroepen die covalent aan een 5 zuurstofatoom zijn gebonden. Voorbeelden van aryloxygroe-pen omvatten fenoxy en benzoxy.
De term "alkoxy” omvat gesubstitueerde en ongesubstitueerde alkyl-, alkenyl- en alkynylgroepen die covalent aan een zuurstofatoom zijn gebonden. Voorbeelden van al-10 koxygroepen omvatten methoxy-, ethoxy-, isopropoxy-, pro-poxy-, butoxy- en pentoxygroepen. Voorbeelden van gesubstitueerde alkoxygroepen omvatten gehalogeneerde alkoxy-groepen. De alkoxygroepen kunnen zijn gesubstitueerd met groepen zoals alkenyl, alkynyl, halogeen, hydroxyl, alkyl-15 carbonyloxy, arylcarbonyloxy, alkoxycarbonyloxy, aryloxy-carbonyloxy, carboxylaat, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, al-koxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkyla-minocarbonyl, alkylthiocarbonyl, alkoxyl, fosfaat, fosfo-naat, fosfinaat, cyaan, amino (inclusief alkylamino, di-20 alkylamino, arylamino, diarylamino en alkylarylamino), acylamino (inclusief alkylcarbonylamino, arylcarbonylami-no, carbamoyl en ureido), amidino, imino, sulfhydryl, alkylthio, arylthio, thiocarboxylaat, sulfaten, alkylsul-finyl, sulfonaat, sulfamoyl, sulfonamide, nitro, trifluor-25 methyl, cyaan, azido, heterocyclisch, alkylaryl of een aromatische of heteroaromatische rest. Voorbeelden van met halogeen gesubstitueerde alkoxygroepen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, fluormethoxy, difluormethoxy, trifluor-methoxy, chloormethoxy, dichloormethoxy, trichloormethoxy, 30 etc. De term "heteroaryl" zoals in deze octrooibeschrij-ving wordt gebruikt, tenzij anders aangegeven, omvat mono-cyclische aromatische heteroringen die vijf tot zeven ringleden bevatten, waarvan 1 tot 4 heteroatomen kunnen zijn die onafhankelijk gekozen worden uit N, S en O, en 35 bicyclische aromatische heteroringen die zes tot 10 ringleden bevatten, waarvan 1 tot 4 heteroatomen kunnen zijn die onafhankelijk gekozen worden uit N, S en O.
1 028924 44
De term "heteroring" zoals in deze octrooibeschrij-ving wordt gebruikt, tenzij anders aangegeven, omvat een gesubstitueerde of ongesubstitueerde 4, 5 of 6 leden tellende ring die ten minste één N, O of S heteroatoom bevat 5 die zowel aromatische als niet-aromatische ringsystemen omvat en condensering omvat aan een 5 of 6 leden tellende aromatische, heteroaromatische, niet-aromatische koolstof-ring of niet-aromatische heteroring. Voorbeelden van hete-roringen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, furan, te-10 trahydrofuran, thiofeen, pyrrool, pyrrolidine, oxazool, thiazool, imidazool, pyrazool, isoxazool, isothiazool, triazool, tetrazool, pyran, pyridine, piperidine, morfoli-ne, pyridazaine, pyrimidine, pyrazine, piperazine, en de gecondenseerde bicyclische heteroringen: indolizine, in- 15 dool, isoindool, indoline, benzofuran, benzothiofeen, in-dazool, bénzimidazool, benzthiazool, chinoline, isochino-line, chinazoline, azetidine, oxetaan en ethyleendioxyben-zeen.
De term "alkenyl" omvat onverzadigde alifatische 20 groepen analoog in lengte en mogelijke substitutie aan de alkylen die hierboven beschreven zijn, maar die ten minste één dubbele binding bevatten. De term "alkenyl" omvat bijvoorbeeld alkenylgroepen met rechte ketens (bijv. ethyle-nyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, oc-25 tenyl, nonenyl, decenyl, etc.), alkenylgroepen met vertakte ketens, cycloalkenyl (alicyclische) groepen (cyclopro-penyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cy-clooctenyl), met alkyl of alkenyl gesubstitueerde cycloal-kenylgroepen, en met cycloalkyl of cycloalkenyl gesubsti-30 tueerde alkenylgroepen. De term alkenyl omvat verder alkenylgroepen die zuurstof-, stikstof-, zwavel- of fosforato-men bevatten die één of meer koolstoffen van de koolwaterstof hoofdketen vervangen. In bepaalde aspecten heeft een alkenylgroep met rechte of vertakte keten 6 of minder 35 koolstofatomen in de hoofdketen ervan (bijv. C2-C6 voor rechte keten, C3-C6 voor vertakte keten). Op dezelfde wijze kunnen cycloalkenylgroepen 3-8 koolstofatomen in hun ring- 1028924 45 structuur hebben, en liever 5 of 6 koolstoffen in de ring-structuur hebben. De term C2-C6 omvat alkenylgroepen die 2 tot 6 koolstofatomen bevatten.
Bovendien omvat de term alkenyl zowel "ongesubstitu-5 eerde alkenylen" als "gesubstitueerde alkenylen", waarvan de laatstgenoemde verwijst naar alkenylresten met substi-tuenten die een waterstof op één of meer koolstoffen van de koolwaterstofhoofdketen vervangen. Zulke substituenten kunnen bijvoorbeeld alkylgroepen, alkynylgroepen, haloge-10 nen, hydroxyl, alkylcarbonyloxy, arylcarbonyloxy, alkoxy-carbonyloxy, aryloxycarbonyloxy, carboxylaat, alkylcarbo-nyl, arylcarbonyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkyla-minocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, alkylthiocarbonyl, al-koxyl, fosfaat, fosfonaat, fosfinaat, cyaan, amino (inclu-15 sief alkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino en alkylarylamino), acylamino (inclusief alkylcarbonylamino, arylcarbonylamino, carbamoyl en ureido), amidino, imino, sulfhydryl, alkylthio, arylthio, thiocarboxylaat, sulfaten, alkylsulfinyl, sulfonaat, sulfamoyl, sulfonamide, ni-20 tro, trifluormethyl, cyaan, azido, heterocyclisch, alkyla-ryl of een aromatische of heteroaromatische rest omvatten.
De term "één of meer substituenten", zoals in deze octrooibeschrijving wordt gebruikt, verwijst naar een aantal substituenten dat gelijk is aan één tot het maximale 25 aantal substituenten dat mogelijk is, gebaseerd op het aantal beschikbare bindingsplaatsen.
De term "halogeen", zoals in deze octrooibeschrijving wordt gebruikt, tenzij anders aangegeven, omvatten fluor, chloor, broom en jood.
30 Opgemerkt dient te worden dat de structuur van enkele van de verbindingen van deze uitvinding asymmetrische koolstofatomen omvat. Men dient daarom te begrijpen dat de isomeren die het gevolg zijn van deze asymmetrie (bijv. alle enantiomeren en diastereomeren) binnen het kader van 35 deze uitvinding vallen, tenzij anders aangegeven. Zulke isomeren kunnen in hoofdzakelijk zuivere vorm worden verkregen met klassieke scheidingstechnieken en met stereo- 1028924 46 chemisch gecontroleerde bereiding. Bovendien omvatten de structuren en andere verbindingen en resten die in deze aanvrage besproken worden ook alle tautomeren daarvan.
De term "behandelen", zoals in deze octrooibeschrij-5 ving wordt gebruikt, verwijst naar het omkeren, verlichten, remmen van de voortgang van, of het voorkomen van de stoornis of aandoening waarop zo'n term van toepassing is, of het voorkomen van één of meer symptomen van zo'n aandoening of stoornis.
10 De term "behandeling", zoals in deze octrooibeschrij- ving wordt gebruikt, verwijst naar de verrichting van het behandelen, waarbij "behandelen" direct hierboven is beschreven. De term "behandeling" omvat ook de vermindering of verlichting van ten minste één symptoom verbonden met 15 of veroorzaakt door de stoornis die wordt behandeld. Behandeling kan bijvoorbeeld het verminderen van diverse symptomen van een stoornis of het volledig tenietdoen van een stoornis zijn.
Naar de verbindingen met formule I, II of III en hun 20 farmaceutisch aanvaardbare zouten wordt ook in deze octrooibeschri j ving in gezamenlijkheid verwezen als zijnde "nieuwe verbindingen van deze uitvinding" en de "werkzame verbindingen van deze uitvinding".
Aanvullende voordelen en kenmerken van de onderhavige 25 uitvinding zullen de deskundige duidelijk worden bij het lezen van de volgende gedetailleerde beschrijving, samen met het voorbeeld en de bijgevoegde conclusies. Opgemerkt dient echter te worden dat hoewel de uitvinding onderhevig is aan aspecten in diverse vormen, hierna specifieke voor-30 keursaspecten van de uitvinding worden beschreven waarbij men dient te begrijpen dat dè huidige vermelding bedoeld is als zijnde illustratief, en niet bedoeld is om de uitvinding te beperken tot de specifieke aspecten die in deze octrooibeschrijving beschreven zijn.
35 1 028924 47
GEDETAILLEERDE BESCHRIJVING VAN DE UITVINDING
De verbindingen met formule I, II of III van de onderhavige uitvinding kunnen worden bereid zoals beschreven 5 in de volgende reactieschema's. Tenzij anders aangegeven zijn R1-R8 in de reactieschema1 s en discussies die volgen zoals hierboven gedefinieerd.
Tenzij anders wordt in deze octrooibeschrijving bepaald 10 dat: TMS = chloortrimethylsilaan;
Red-Al = natrium-bis(2-methoxy)aluminium; IBX = l,2-benziodoxool-3(lH)-on, 1-hydroxy, 1-oxide; 15 DIAD = diisopropylazodicarboxylaat; BOC = butyloxycarbonyl; TFA = trifluorazijnzuur; en DPPP = 1,3-bis-difenylfosfinopropaan.
1028924 48
Schema A:
Algemene werkwijze voor de bereiding van morfolinederiva-ten uitgaande van benzylglycidol (Algemene Werkwijze A).
5 R1 \>H ?1
_2_ TMSO, El3N
1MNaOH.MeOH Rz^'ho'S EiOAc,OC
1 70eC OH
3 10
CHjSOjCI, EI3N 1NHCJ
Qf o-ckt * ^ rz^ho^ l ✓ °-Si— /v\ °~Si-_ 4 K 0 5 ' 15
Γχ^Ι^°·γ^ζ>3 JNNaOH, tolueen o^ ^j^j! NH4OH, MeOH
JL MeBujNCl, rt * f jf jT „ ** R2 ;T .O 1 50 «C Γ> °% OH 02 H,C 0 ? 20 6
131 X.0JO K°«CHA
ClCHjCOQ,EtjN | "T J Isopropylalcohol iJX X o*C R2 HO ''Ί tolueen NHj a j 25 o .¾° s- .¾0
3 0 f'1^1 k^NH
O
10 11 1028924 49
Algemene werkwijze voor de synthese van morfolinederivaten (Schema A)
Bereiding van diol 3 5 Aan een 1 M natriumhydroxideoplossing werd de juiste fenol (1,05 equiv) toegevoegd en 30 min. bij kamertemperatuur geroerd. Daarna werd (2R,3R)-3-fenylglycidol 2 (1,0 equiv) in één portie toegevoègd, en het reactiemengsel werd 2 uur verwarmd bij 70 °C. Het reactiemengsel werd gekoeld naar 10 kamertemperatuur en het product werd geëxtraheerd met ether. Het gecombineerde organische extract werd gewassen met 1 M natriumhydroxideoplossing, brijn en gedroogd op watervrij natriumsulfaat. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd en het product werd gezuiverd over 15 een kolom van silicagel om de zuivere diol op te leveren.
Bereiding van mesylaat 6
Aan een oplossing van diol 3 in ethylacetaat werd triethylamine (overmaat) toegevoegd. Het mengsel werd naar 20 0 °C gekoeld, daarna werd chloortrimethylsilaan (1,0 equiv) in ethylacetaat gedurende 30 min. druppelsgewijs toegevoegd. Na 1 uur, toen TLC-analyse aangaf dat een kleine hoeveelheid uitgangsdiol was overgebleven, werd een extra hoeveelheid chloortrimethylsilaan (0,26 ml, 1,83 25 mmol) toegevoegd, en het reactiemengsel werd 45 min. bij 0 °C geroerd. Toen TLC-analyse aangaf dat diol 3 was omgezet tot TMS-derivaat 4 werd triethylamine (1,0 equiv) aan het reactiemengsel toegevoegd gevolgd door methaansulfonyl-chloride (1,1 equiv wat druppelsgewijs werd toegevoegd). 30 Men liet het reactiemengsel op kamertemperatuur komen en het werd 12 uur geroerd. Toen TLC-analyse aangaf dat TMS-derivaat 4 was omgezet tot 5 werd 1 M waterstofchloride-oplossing toegevoegd, en het reactiemengsel werd 1 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd ver-35 dund met water en de organische laag werd gescheiden en de waterige laag werd geëxtraheerd met ethylacetaat. Het gecombineerde organische extract werd gewassen met waterige 1028924 50 natriumbicarbonaatoplossing, brijn en gedroogd op water-vrij natriumsulfaat. Het oplosmiddel werd verwijderd onder verlaagde druk om het mesylaat 6 op te leveren als een kleurloze vloeistof.
5
Bereiding van epoxide 7
Aan een oplossing van mesylaat 6 in tolueen werden 1 M na-triumhydroxideoplossing (3 equiv base) en methyltributyl-ammoniumchloride (75 gew % in water) toegevoegd. Het reac-10 tiemengsel werd 48 uur bij kamertemperatuur en 18 uur bij 50 °C geroerd. De lagen werden gescheiden en de waterige laag werd geëxtraheerd met tolueen. Het gecombineerde organische extract werd gewassen met brijn en gedroogd op watervrij natriumsulfaat. Het oplosmiddel werd onder ver-15 laagde druk verwijderd en het product werd gezuiverd over een kolom van silicagel om de epoxide 7 op te leveren.
Bereiding van aminoalcohol 8
Aan een geconcentreerde ammmoniumhydroxideoplossing werd 20 een gelijk volume methanol toegevoegd. Een oplossing van epoxide 7 in methanol werd gedurende 3 uur druppelsgewijs toegevoegd. Het reactiemengsel werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het product werd geëxtraheerd met j dichloormethaan. Het gecombineerde organische extract werd 25 gewassen met brijn, gedroogd op watervrij natriumsulfaat.
Het oplosmiddel werd verwijderd onder verlaagde druk. Zuivering over een silicagelkolom leverde verbinding 8 op.
Bereiding van chlooraceetaaide 9 30 Aan een mengsel van aminoalcohol 8 en triethylamine (1,5 equiv) in THF werd een oplossing van chlooracetylchloride (1 equiv) in THF druppelsgewijs toegevoegd. Na 1,5 uur roeren werden het oplosmiddel en vluchtige stoffen onder verlaagde druk verwijderd, werd het residu opgelost in 35 ethylacetaat, gewassen met water, brijn en gedroogd op watervrij natriumsulfaat. Het oplosmiddel werd verwijderd onder verlaagde druk om chlooraceetamide 9 op te leveren.
1028924 51
Bereiding van morfolinon 10
Chlooraceetamide 9 werd opgelost in een mengsel van is-opropylalcohol en tolueen. Een oplossing van kalium-tert-butoxide (4 equiv) in isopropylalcohol werd druppelsgewijs 5 onder stikstofatmosfeer toegevoegd. Het reactiemengsel werd 4 uur bij kamertemperatuur geroerd. De pH van het mengsel werd ingesteld op 6,5 door 2 M HCl-oplossing toe te voegen en vluchtige stoffen werden onder verlaagde druk verwijderd. Het residu werd verdeeld tussen tolueen en wa-10 ter. De waterige laag werd geëxtraheerd met tolueen. Het gecombineerde organische extract werd gewassen met natri-umbicarbonaatoplossing, brijn en gedroogd op watervrij na-triumsulfaat. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd en het product werd fijngemalen met een mengsel 15 van ethylacetaat en hexaan om morfolinon 10 typisch als een witte vaste stof op te leveren.
Bereiding van 11
Aan een oplossing van morfolinon 10 in tolueen werd Red-Al 20 (75 % oplossing in tolueen) druppelsgewijs bij 0 °C toege voegd. Het reactiemengsel werd 3 uur bij ijstemperatuur geroerd. Overmaat Red-Al werd vernietigd door druppelsgewijze toevoeging van 2 M NaOH-oplossing. De lagen werden gescheiden en de waterige laag werd verdund met water en 25 geëxtraheerd met tolueen. Het gecombineerde organische extract werd gewassen met brijn en gedroogd op watervrij Na2S04. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd en het product werd gezuiverd over een kolom van si-licagel (ethylacetaat : methanol) om morfolineverbinding 30 11 typisch als een kleurloze vloeistof op te leveren.
1 028924 52
Schema B
Palladiuxnkoppeling van broomderivaat (Algemene Werkwijze B) .
5 1 jTl .
Pd(Ph3P)«/K,C03 Bi J | /-"\ * Rk Benaeen/IHF (|Υ0γ^/ o NH B(OH)2 11^1 l—„
-H ·. „X
10
Red Al tolueen / \ 15 11
Bereiding van morfolinon 13
Aan een oplossing van arylbromide 12 in benzeen werden te-trakis(trifenylfosfine)palladium(O) en kaliumcarbonaat 20 toegevoegd. Daarna werd een oplossing van het juiste boronzuur in THF toegevoegd. Het reactiemengsel werd verwarmd om 18 uur te refluxen (80 °C) en daarna naar kamertemperatuur gekoeld, verdund met tolueen en gewassen met water en brijn. De organische fase werd gedroogd op water-25 vrij natriumsulfaat. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd en het residu werd gezuiverd over een kolom van silicagel (EtOAc/hexaan) om morfolinonverbinding 13 op te leveren.
30 Bereiding van morfolineverbinding 11
De reductie van het morfolinon naar de morfoline werd uitgevoerd zoals beschreven is in Algemene Werkwijze A.
1028924 53
Schema C: Algemene werkwijze voor de bereiding van morfo-lineverbinding 7 uitgaande van morfolinealcoholen 1 of 2 (Algemene Werkwijze C).
5 Synthese van "S"-morfolineverbindingen (Formule I, II). oh o
σΐ IBX, EtO Ac o (Sj XMgBr.XU .9” ÖM
, —- cy — cV-. οή* °V< <ΛΛ 3 4 b 10 \ 1. oiao, pncooH \ chrcnatogiafische
2. KOH
zuivering "W’’ «Uy# "A ' „ rr»· « AA· ^ λΧ is CA -— Cn 0?
Xk .
Synthese van "R''-morfolineverbindingen (Formule I, II) . jq^J zoals hierboven beschreven 'TjL
cr ρπρ
Xk —- Cr> 2 H * 25 Alternatieve algemene route voor de bereiding van morfoli-neverbindingen (Formule I, II, III).
f h η'γγ3 β’ύ*υ** öp aY . ρφΑ Xj<«b^l» W CY’ 1 P»’·* 6 H 7 1. MsO, EtjN 2-KiCO,, tBiCH/tolueen , 7 . « __ ,<jC - a! Z* Heteroaryl ^ M ► Γ J * AA » M 10 1028924 54
Schema C, voortgezet
Synthese van "2-S,3-R"-morfolineverbindingen (Formule I, II) .
, £ W -
--φτ* * V
<Λ^ jCk 10 4 11 « 128
Synthese van "2-R,3-S"-morfolineverbindingen (Formule I, II) .
fl2 oh gymiR hierboven beschreven R Υ*γ Λ j -¾ Jf?-- Cr θΛΛ S/ " Z»Heteroaryl 2 H 13 14 20 Algemene werkwijze voor de synthese van (2-S,3-S)-, (2- R, 3-R) -morfolineverbindingen (Formule I, II of III) en (2- S, 3-R)-, (2-R,3-S)-morfolineverbindingen (Formule I, II of III) .
25 Oxidatie van N-BOC-morfolinealcohol
De juiste S- of R-chirale morfolinealcohol (1 of 2) werd opgelost in een geschikte hoeveelheid EtOAc (0,2 M) in een rondbodemkolf voorzien van een refluxcondensor en een magnetische roerstaaf, en deze oplossing werd voorzichtig 3 30 uur onder roeren gerefluxt met IBX (2,0 equiv) . Het reac-tiemengsel werd gekoeld naar kamertemperatuur, verdund met hexanen (40 volume%) en gefilterd door een fritfilter met gemiddelde porositeit. De opgevangen vaste stof werd tweemaal gewassen met een 1:1 mengsel van EtOAc en hexanen en 35 de gecombineerde filtraten werden geconcentreerd om een kleurloze olie op te leveren die werd gebruikt in de volgende reactie zonder verdere zuivering. Zie Org Lett, 1 028924 55 2002, 3002. De ruwe NMR vertoont CHO-piek en een spoor (< 3 %) joodbenzoëzuur. De zo verkregen aldehyde geeft een goed resultaat bij de daaropvolgende alkyleringsreactie. Het aldehydeproduct 3 is enigszins onstabiel en dient te 5 worden gebruikt kort na de bereiding ervan.
Alkylering van de N-BOC-morfolinealdehyde
De ruwe aldehyde (3) uit de vorige stap werd opgelost in watervrij THF (0,6 M) in een droge kolf onder een inerte 10 atmosfeer en de resulterende oplossing werd tot -40 °C gekoeld. Een oplossing van het juiste alkyllithium of Grig-nard-reagens (1,5 - 3,0 equiv) in THF of diethylether werd gedurende 15 minuten druppelsgewijs toegevoegd door een injectiespuit terwijl het reactiemengsel krachtig werd ge-15 roerd. Toen de toevoeging volledig was werd de koeling verwijderd en liet men de reactie op omgevingstemperatuur komen. Na 4 uur roeren bij deze temperatuur werd de reactie beoordeeld als zijnde afgelopen (met TLC-analyse, EtOAc in hexanen als eluent) en in een bekerglas gegoten 20 dat verz. waterig NH4CI en ijs bevatte. Het resulterende mengsel werd geëxtraheerd met EtOAc en de gecombineerde organische extracten werden gewassen met verz. waterig Na-C1 en geconcentreerd tot deze droog waren. De resulterende ruwe olie werd op silicagel geadsorbeerd en gezuiverd met 25 kolomchromatografie (silica, Biotage prepack, EtOAc in hexanen) om de producten 4 en 5 op de leveren als een kleurloze olie (60 - 75 % totale opbrengst voor twee stappen vanuit de uitgangs-N-BOC-morfolinealcohol 1 of 2). HN-MR- en MS-analyse klopten met het product.
30
Inversie van de secundaire alcohol:
Deze werkwijze werd toegepast om de stereochemie van een ongewenste alcohol (bijv. 4) naar de gewenste alcohol (bijv. 5) te inverteren tijdens de bereiding van (2-S,3-35 S)- en (2-R,3-R)-morfolinederivaten zoals 7, 8 of 10. Deze werkwijze werd ook toegepast om de ongewenste (bijv. 5) naar de gewenste alcohol (bijv. 4) om te zetten tijdens de 1028924 56 bereiding van (2-S,3-R)- en (2-R,3-S)-morfolinederivaten zoals 12, 12a, 13 of 14. Derhalve zouden alcoholen 4 en 5 aan interconversie kunnen worden onderworpen, wat de be-reidingsroute zo van toepassing laat zijn op elk van de 5 vier mogelijke stereoisomeren.
Benzoaa tvorming
De uitgangsalcohol (5), trifenylfosfine (3,0 equiv.) en de uitgangsfenol (5,0 equiv.) werden opgelost in tolueen (0,4 10 M) in een rondbodemkolf voorzien van een magnetische roer-staaf en septa, en het mengsel werd gekoeld tot 0 °C en 10 minuten bij deze temperatuur geroerd. DIAD (2,9 equiv) werd gedurende 10 minuten druppelsgewijs toegevoegd bij 0 °C. Het reactiemengsel werd naar omgevingstemperatuur ver-15 warmd en werd 24-48 uur geroerd. Reactievoortgang werd gecontroleerd met TLC (40 % EtOAc in hexanen als een eluent) en MS. Na voltooiing van de reactie werd het oplosmiddel onder vacuüm verwijderd, wat een olie opleverde die werd opgelost in dichloormethaan (0,1 M). Deze oplossing werd 20 overgebracht naar een scheitrechter en tweemaal gewassen met 1 M waterige KOH-oplossing. De organische fase werd gedroogd op Na2S04, geconcentreerd tot deze droog was, geadsorbeerd aan silicagel en onderworpen aan kolomchromato-grafie (Silica, Biotage prepack, EtOAc in hexanen) om het 25 product benzoaat op te leveren, typisch als een schuimige halfvaste stof met 95 - 99 % opbrengst. HNMR- en MS- analyse klopten met het product.
Benzoaatsplitsing 30 Het uitgangsbenzoaat uit werd opgelost in MeOH (0,1 M) en NaOH (10 equiv, 5 % waterige oplossing) werd toegevoegd. Het reactiemengsel werd naar 60 °C verwarmd en bij die temperatuur 0,5 uur geroerd. De MeOH werd onder vacuüm verwijderd en de waterige laag werd geëxtraheerd met CH2C12 35 (4 maal). De gecombineerde organische lagen werden ge droogd op Na2S04 en geconcentreerd om een olie op te leveren die werd gezuiverd met kolomchromatografie (Silica, 1028924 57
Biotage prepack, EtOAc/hex) om de gewenste alcohol 5 op te leveren met goede tot uitstekende opbrengst. HNMR- en MS-analyse klopten met het product.
5 Ethervonning via Mitsunobu-reactie
De uitgangsalcohol (5), trifenylfosfine (2,0 equiv.) en de uitgangsfenol (5,0 equiv.) werden opgelost in tolueen (0,4 M) in een rondbodemkolf voorzien van een magnetische roer-staaf en septa, en het mengsel werd gekoeld tot 0 °C en 10 10 minuten bij deze temperatuur geroerd. In sommige gevallen bleef enige fenol of alcohol onopgelost en een kleine hoeveelheid (5 - 10 % van het totale oplosmiddelvolume) THF werd toegevoegd om te helpen met de oplosbaarheid. DIAD (1,9 equiv) werd gedurende 10 minuten druppelsgewijs toe-15 gevoegd bij 0 °C. Het reactiemengsel werd naar omgevingstemperatuur verwarmd en werd 24 - 48 uur geroerd. Reactie-voortgang werd gecontroleerd met TLC (EtOAc in hexanen als een eluent) en MS. Na voltooiing van de reactie werd het oplosmiddel onder vacuüm verwijderd, wat een olie oplever-20 de die werd opgelost in dichloormethaan (0,1 M) . Deze oplossing werd overgebracht naar een scheitrechter en tweemaal gewassen met een 1 M waterige KOH-oplossing. De organische fase werd gedroogd op NazSOi, geconcentreerd tot deze droog was, geadsorbeerd aan silicagel en onderworpen 25 aan kolornchromatografie (Silica, Biotage prepack, 10 tot 25 % EtOAc in hexanen) om het product 6 op te leveren als een vaste stof of een schuim met middelmatige opbrengst.
Verwijdering van de BOC-groep 30 Het uitgangsmateriaal 6 werd opgelost in een zeer minimale hoeveelheid dioxaan in een rondbodemkolf voorzien van een magnetische roerstaaf en dit werd gekoeld tot 0 °C. Een oplossing van HCl (4,0 equiv, 4,0 M in dioxaan) werd druppelsgewijs door een injectiespuit toegevoegd en de reactie 35 werd 0,5 uur geroerd, en gedurende deze tijd liet men de reactie naar kamertemperatuur opwarmen. Indien nodig werd het roeren nogmaals 0,5 uur voortgezet. Toen alle uit- 1028924 58 gangsmateriaal was verbruikt (zoals beoordeeld met TLC met gebruikmaking van EtOAc in hexanen) werd de reactie onder vacuüm geconcentreerd tot deze droog was en opgenomen in een minimale hoeveelheid van een 5 % (v/v) HOAc-oplossing 5 in MeOH. Deze oplossing werd beladen op een ionenuitwisse-lingskolom (Varian SCX) en gezuiverd met gebruikmaking van MeOH en geëlueerd met 1 M NH3 in MeOH om het product amine 7 of 8 (als de vrije amine) op te leveren als een kleurloze vaste stof of olie die zuiver was volgens NMR en HPLC.
10
Vorming van het fumaarzuurzout
De vrije amine werd opgelost in een minimale hoeveelheid isopropanol in een rondbodemkolf van de juiste grootte voorzien van een magnetische roerstaaf. Een oplossing van 15 fumaarzuur (0,96 equiv, 0,205 M in isopropanol) werd toegevoegd en het reactiemengsel werd 15 minuten krachtig geroerd. Men liet een gedeelte van het oplosmiddel (30 - 40 %) verdampen onder een stroom van stikstof om een vaste stof of een gomachtige vaste stof op te leveren. Het res-20 tant van het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en MeCN (0,1 M) werd toegevoegd. Het resulterende reactiemengsel· werd verscheidene uren krachtig geroerd, en gedurende deze tijd wordt een witte vaste stof gevormd. Het reactiemengsel werd verwarmd tot alle vaste stof oploste 25 en men liet het gedurende 1 uur (langzaam) naar omgevingstemperatuur koelen in een oliebad. Het reactiemengsel werd gefilterd door filterpapier en de productkristallen (of amorfe vaste stof) werden opgevangen en onder vacuüm gedroogd.
30
Ethervorming via mesylaatverdringing (alternatieve werkwijze voor Mitsunobu-reactie)
De uitgangsalcohol 5 werd opgelost in CH2CI2 (0,4 M) en Et3N (1,3 equiv) werd toegevoegd. Het reactiemengsel werd 35 naar 0 °C gekoeld en methaansulfonylchloride (1,2 equiv) werd druppelsgewijs toegevoegd. Het mengsel werd 2 uur bij 0 °C geroerd. De reactie werd afgeschrikt door de toevoe- 1028924 59 ging van verz. waterig NH4CI, verdund met een extra volume CH2CI2 en in een scheitrechter gegoten. 1,5 M waterig HC1 werd gebruikt om de organische laag 2 maal te wassen. De organische fase werd gedroogd op Na2S04, gefilterd en onder 5 vacuüm geconcentreerd om het product mesylaat op te leveren dat zonder verdere zuivering in de volgende stap werd gebruikt. Dit materiaal werd opgelost in een geschikt oplosmiddel zoals acetonitril of tolueen en K2CO3 (3,0 equiv) werd toegevoegd samen met de juiste fenol (1,3 equiv). Het 10 reactiemengsel werd verwarmd tot nabij het refluxpunt van het oplosmiddel in een microgolfreactor of op een oliebad. Na 12 - 60 uur verwarmen werd het reactiemengsel gefilterd | en geconcentreerd om een gomachtig residu op te leveren j dat werd gezuiverd met flitskolomchromatografie om het ge- 15 wenste etherproduct 6 of 9 met middelmatige opbrengst op te leveren.
Schema D: Alternatieve werkwijze voor de synthese van bia-ryl- en pyridyl-gesubstitueerde morfolinederivaten (Formu-20 le III). Algemene Werkwijze D.
rVA
“ ^ 5;» & *-c 1 2 c _
s T.V.CofN
HOy\ _ CuOTÜDME, | iBbOK ffr.
W«N
30 v — c/4- cfl 35 V AJk V ^
35 h 0 ^ T.v«CrfN
4 3 6 1028924 60
Etherificatie via Mitsunobu-reactie
Aan een geroerd mengsel bij kamertemperatuur van hetzij (R)- of (S)-2-hydroxymethylmorfoline-4-carbonzuur-tert-butylester (1), de juiste fenol (bijv. 2-broomfenol, 2-5 broom-3-pyridinol of een gesubstitueerd analogon) en tri-fenylfosfine in DME werd druppelsgewijs diiso-propylazodicarboxylaat toegevoegd. De oplossing werd geroerd en verwarmd bij 4 0 °C gedurende 24 uur, geconcentreerd (om het meeste DME te verwijderen) , daarna in 10 diethylether gesuspendeerd. De gevormde vaste stof werd gefilterd. Het filtraat werd geconcentreerd en aan chroma-tografie onderworpen (MPLC, silicagel, EtOAc in dichloor-methaan) om het product (2) op te leveren, typisch als een gele of kleurloze olie.
15
Biarylethervorming
Aan een geroerde oplossing van de arylbromide 2 en de juiste fenol in DME werden kalium-tert-butoxide en koper (I)triflaatbenzeencomplex toegevoegd. Het mengsel werd 20 geroerd en verwarmd naar 100 °C gedurende 24 uur. De reactie werd daarna geconcentreerd (om het meeste DME te verwijderen) , en in diethylether en water gesuspendeerd. Dit mengsel werd gefilterd door een kussentje van Celite en het kussentje werd gewassen met extra diethylether. De la-25 gen werden gescheiden en de organische laag werd gewassen met 2 N NaOH (2 x), verz. KH2PO4- en brijnoplossingen. Het organische extract werd gedroogd met Na2SO«, gefilterd, geconcentreerd en aan chromatografie onderworpen (MPLC, silicagel, EtOAc in hexanen) om het product (3) op te leve-30 ren, typisch als een dunne olie.
Vorming van fumaraatzout
Een oplossing van het BOC-beschermde morfolinederivaat 3 in CH2C12 werd behandeld met 2 ml trifluorazijnzuur. De op-35 lossing werd 3 uur bij kamertemperatuur onder N2 geroerd, geconcentreerd, daarna verdeeld tussen CH2CI2 en 10 % waterige NH<iOH-oplossing. De lagen werden gescheiden en het 1028924 61 organische extract werd gedroogd (Na2S04), gefilterd en geconcentreerd. Het monster werd omgezet naar het fumaar-zuurzout in 2-propanol waaruit het kristalliseerde om het product 4 op te leveren als het fumaraatzout ervan (witte i 5 vaste stof).
Additionele debenzylering en alternatieve etherificatie voor difenylethervorming zonder pyridinering: (W=C) ! 10 f\ {yXO'~^»'Boc
OH
Additionele debenzyleringsreactie: Een oplossing van (S)-15 2-(2-benzyloxyfenoxymethyl)morfoline-4-carbonzuur0-tert- butylester (verkregen zoals hierboven, Algemene Werkwijze D) werd in ethanol behandeld met 10 % Pd/C. Het kamertem-peratuurmonster werd 2 uur gehydrogeneerd bij ballondruk, gefilterd, daarna geconcentreerd. Het monster werd opge-20 lost in EtOAc, gewassen met verz. KH2PO4- en brijnoplossin-gen, gedroogd (MgS04), gefilterd en geconcentreerd om (S)- 2-(2-hydroxyfenoxymethyl)morfoline-4-carbonzuur-tert-butylester op te leveren als een lichtgele olie.
25 Alternatieve difenylethervorming: De werkwijze van David
Evans, et al., Tetrahedron Letters 1998, 39, 2937-2940 werd gevolgd. Een mengsel van 2, arylboronzuur, koper (II) acetaat, pyridine en geactiveerde verpoederde moleculaire zeven 4 A in CH2CI2 werd 5 dagen geroerd bij kamer-30 temperatuur onder omgevingsatmosfeer. Het monster werd verdund met EtOAc, 2 uur geroerd bij kamertemperatuur, daarna gefilterd door een kussentje van Celite. Het fil-traat werd gewassen met 1 N NaOH (2 x), verz. KH2PO4- en brijnoplossingen, gedroogd (MgS04), gefilterd en geconcen-35 treerd. Het ruwe monster werd aan chromatografie onderworpen (MPLC, silicagel, EtOAc in hexanen) om het product di-fenylether 3 op te leveren.
1 028924 62
Bifenylversie van Algemene Werkwijze D
Aan een mengsel van arylbromide 2 in ontgast ethanol werden tetrakis(trifenylfosfine)palladium(0), kaliumcarbonaat en het juiste boronzuur toegevoegd. Het reactiemengsel 5 werd 18 uur onder refluxen verwarmd, naar kamertemperatuur gekoeld, de inhoud werd gefilterd en het filtraat werd geconcentreerd. Het residu werd opgelost in ethylacetaat (100 ml) , gewassen met water en brijn. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd en het product werd 10 gezuiverd over een kolom van silicagel met gebruikmaking van ethylacetaat in hexaan om verbindingen 5 op te leveren die op de gebruikelijke wijze van bescherming werden ontdaan .
1028924 63 j ι
Algemene Werkwijze E: j
Schema E. Algemene werkwijze voor de bereiding van chirale | morfolinederivaten. [ i » . 5 OH .0 O i n. J NaOCI. x n, 11 HN(PMe)Me « Ü λ C' 'ƒ TEMPO &at) [ ö^cr^ ö^cr^ 1 15 18 10 R^i of R^MgBr I- v n J^° MsCI, El4N. jr> ?H q jl Γ°ν^Βν -20 naar k.t.
Xk Xk Xk 18 R* 8 17
KjCO» t-Bi£H/tolueen 100-120 ¢12 uur ,0 ï
«v>.f ^ # VT
JT J 3-4M hci in 'Y'il barnsteenzuur in O' ^ dioxaan, Ohnaar ifeOH k.t. - CC —CC' >> ΛΛ V vtv-,
u u O
6 7 19
Oxidatie van N-BOC-morfolinealcohol 30 De juiste S-chirale morfolinealcohol 1 (15 g) werd opgelost in een geschikte hoeveelheid dichloormethaan en TEMPO (160 mg), KBr (650 mg) en TBACI (1 g) werden opgelost in een mengsel van DCM (950 ml) en 40 ml 1 M NaHC03. Het re-actiemengsel werd naar 0 °C gekoeld en een oplossing van 35 NaOCI (13 %, 300 ml), 300 ml verz. NaCl en 180 ml NaHC03 werd druppelsgewijs toegevoegd gedurende een periode van 45 minuten. Nadat het resulterende mengsel nogmaals 1,5 1028924 64 uur was geroerd werd het gewassen met CH2CI2 (4 x 500 ml) . De waterige laag werd voorzichtig aangezuurd tot pH 2 met 1 M HCl en geëxtraheerd met CH2CI2. De gecombineerde organische fasen werden gedroogd en geconcentreerd om een wit-5 te vaste stof op te leveren. Het zo verkregen zuur geeft een goed resultaat bij de daaropvolgende koppelingsreac-tie.
Bereiding van Weinreb Amide: 10 Het zuur 15 (32 g) werd opgelost in 400 ml dichloormethaan samen met de amine-hydrochloride (15,1 g) , triethylamine (35 g) , en deze oplossing werd gekoeld tot 0-5 °C. Aan dit reactiemengsel werd gedurende 90 minuten bij 0 - 5 °C cyclisch fosforzuuranhydride (97 g) toegevoegd. Het reac-15 tiemengsel werd totaal 1,5 uur geroerd en afgeschrikt met 250 ml 20 % K2C03-oplossing bij < 15 °C. De organische fase werd gescheiden en gewassen met 2 x 400 ml 10 % K2CO3 om, na verwijdering van oplosmiddel, 35,7 g van de gewenste amide 16 op te leveren als een kleurloze olie (94 %).
20
Bereiding van keton:
Bereiding van 2-(pyridine-2-carbonyl)morfoline-4-carbon-zuur-tert-butylester als een representatief voorbeeld. 2-Pyridyljodide (5,5 g) werd opgelost in THF en gekoeld tot 25 -20 °C. EtMgBr (3,3 gj werd gedurende 10 minuten druppels gewijs toegevoegd als een oplossing in THF en het roeren werd 30 minuten voortgezet bij -20 °C. De oplossing werd donkergeel. De amide 16 (4 g) werd aan deze oplossing toegevoegd als een oplossing in THF (8 ml) en het reactie-30 mengsel werd op -30 eC gehouden en werd 30 minuten geroerd. Water werd in het reactiemengsel gegoten terwijl het nog koud was (100 ml) en af geschrikt met NH4CI (waterig) (50 ml).
Extractie in EtOAc (3 x 75 ml) en concentratie leverde een 35 vaste stof op die werd gezuiverd over een 40 g Biotage gepakte kolom (15 % EtOAc in hexanen) om het gewenste pro- 1028924 65 duet op te leveren als een enigszins gele, wasachtige vaste stof.
Reductie: 5 Bereiding van 2-(hydroxypyridine-2-yl-methyl)morfoline-4-carbonzuur-tert-butylester als een representatief voorbeeld. In een handschoenenkast werden de reactanten (1,15 g keton, 0,1 g K2CO3) in een afgesloten buis opgelost in THF en isopropanol samen met .001 g Ru (S) kat (0,02 mol % 10 eq) (Strem cat #44-0211 lot # B7081103). Dit werd onder 50 psi H2 bij KT gedurende de nacht geroerd. De reactie werd uit de handschoenenkast verwijderd, gefilterd (het vaste K2CO3) door injectiespuitfilter dat 3 g silica bevatte, en geconcentreerd tot droog onder verlaagde druk om een gele 15 olie op te leveren die volgens NMR zuiver was. Bij staan stolde de olie tot een donzige vaste stof die werd gebruikt in de volgende stappen zonder verdere zuivering. NMR-analyse kan worden gebruikt om de verhouding van dia-stereoisomeren die aanwezig zijn in het ruwe reductiemeng-20 sel te schatten.
Vorming van en verdringing van mesylaat of Mitsunobu-reactie: 2-[(2-Ethoxyfenoxy)pyridine-2-yl-methyl]morfoline-4-25 carbonzuur-tert-butylester werd bereid volgens de voorschriften die zijn weergegeven voor Algemene Werkwijze C.
Verwijdering van BOC-groep en zoutvorming: 2-[(2-Ethoxyfenoxy)pyridine-2-yl-methyl]morfoline-fumaraat 30 werd bereid volgens de voorschriften die zijn weergegeven voor Algemene Werkwijze C.
Vorming van succinaatzout:
De vrije morfoline 7 werd opgelost in een minimale hoe-35 veelheid Et20. Zo nu en dan werd een kleine hoeveelheid isopropanol toegevoegd om de morfoline volledig op te lossen. Een 0,25 M oplossing van barnsteenzuur in isopropanol 1028924 66 (1,0 equiv zuur) werd langzaam druppelsgewijs onder roeren toegevoegd. Na verscheidene minuten begon kristallijne vaste stof te precipiteren uit het reactiemengsel. Na 2 uur staan werd het precipitaat gefilterd en gedroogd om 5 een 1:1 adduct van barnsteenzuur en het morfolinederivaat op te leveren.
Schema F (Algemene Werkwijze F)
ElOH.TEA
VI KKOAOrDppp 1 1 % ,wc 15 6-[(2-broomfenoxy)fenyl- 2-[(5-oxomorfoline-2-yl)- methyl]morfoline-3-on fenylmethoxy]- benzoëzuur-ethylester -***** "* | J JL ΝΛΜ.ΤΗΡ tolueen Y ] Y 1 o__/ 0C tot 25 C k/% 25 [2-(morfoline-2-yl-fenyl- 2-[(2-hydroxymethylfenoxy)- methoxy)fenyl]methanol fenylmethyljmorfoline- 4-carbonzuur-tert-butylester ►UJ.THF jr Ma Ογ°^ dio,Ba” o 35 2-[(2-methoxymethylfenoxy)- fenylmethylJmorfoline-4- 4-[(2-ethoxyfenoxy)fenyl- carbonzuur-tert-butyles.ter methyl] piperidine 1028924 67
Algemene Werkwijze F:
Bereiding van 2-[(5-oxomorfoline-2-yl)fenylmethoxy]benzoë-zuur-ethylester.
5 6-[(2-Broomfenoxy)fenylmethyl]morfoline-3-on (0,82 g) werd opgenomen in ethanol (40 ml). Palladiumacetaat (0,051 g) werd toegevoegd gevolgd door DPPP (0,112 g) en TEA (0,63 ml), en de reactie werd geplaatst onder een CO-atmosfeer en verwarmd bij 100 °C. Een tweede hoevelheid katalysator 10 werd toegevoegd na 60 uur, en nogmaals na 74 uur. Na 88 uur werd het mengsel gekoeld, gefilterd en geconcentreerd om een donkerrode olie op te leveren. De olie werd opgenomen in DCM, geconcentreerd op silica en gezuiverd met si-licachromatografie (hexaan/EtOAc 95:5 tot 40:60). Fracties 15 die het gewenste product bevatten werden gecombineerd en geconcentreerd om 0,66 g 2-[(5-oxomorfoline-2- yl)fenylmethoxy]benzoëzuur-ethylester op te leveren als een oranje olie (83 % opbrengst, Μ + 1 = 356,1) 20 Bereiding van (2-(morfoline-2-yl-fenylmethoxy)fenyl]methanol 2-[(5-Oxomorfoline-2-yl)fenylmethoxy]benzoëzuur-ethylester (0,66 g) werd opgenomen in 10 ml tolueen en gekoeld tot 0 °C voor de toevoeging van Red-Al (2,8 ml, 5 equiv) . Men 25 liet het mengsel naar kamertemperatuur verwarmen. Na 12 uur werd 2 ml 2 N NaOH toegevoegd, en het mengsel werd 30 min. bij kamertemperatuur geroerd, geëxtraheerd met tolueen (2 x 5 ml). De organische fasen werden gecombineerd, over MgS04 gedroogd, gefilterd en geconcentreerd. De res-30 terende olie werd opgenomen in DCM, op silica gepompt en gezuiverd met MPLC in DCM/MeOH + 0,1 NH4OH. Fracties die de gewenste verbinding bevatten werden gecombineerd en geconcentreerd. 0,287 g [2-(morfoline-2-yl-fenylmethoxy)-fenyl]methanol als een vaalgele olie (51 % opbrengst, M + 35 1 = 300,1).
1028924 68
Bereiding van 2-[(2-hydroxymethylfenoxy)fenylmethyl]morfo-line-4-carbonzuur-tert-butylester [2-(Morfoline-2-yl-fenylmethoxy)fenyljmethanol (0,287 g) alcohol werd opgenomen in THF, en NaOH (1,2 ml, 1 M, 1,1 5 equiv.) werd toegevoegd gevolgd door di-t-butyldicarbonaat (0,23 g, 1,1 equiv). Het mengsel werd 12 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het THF werd daarna verwijderd met rota-tieverdamping en de resterende olie werd verdeeld tussen water en ether. De lagen werden gescheiden en de waterige 10 laag werd geëxtraheerd met ether (2 x 15 ml) . De organische fasen werden gecombineerd en gedroogd op MgSO^, gefilterd en geconcentreerd om 0,44 g 2-[(2-hydroxymethyl-fenoxy)fenylmethyl]morfoline-4-carbonzuur-tert-butylester (114 % ruwe opbrengst) op te leveren.
15
Bereiding van 2-[(2-methoxymethylfenoxy)fenylmethyljmorfo-line-4-carbonzuur-tert-butylester 2-[(2-Hydroxymethylfenoxy)fenylmethyl]morfoline-4-carbon-zuur-tert-butylester (0,44 g) werd opgenomen in THF (10 20 ml) en geplaatst in een kamertemperatuurbad voor de toevoeging van NaH (0,05 g) . Het mengsel werd 10 min. geroerd en daarna werd Mei (0,17 g) toegevoegd en werd 3 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd opnieuw behandeld met NaH en Mei en werd 48 uur bij kamertemperatuur 25 geroerd. Uitgangsmateriaal was nog steeds aanwezig, dus het mengsel werd behandeld met NaH. Mei werd geleid door een prop van basisch alumina en daarna toegevoegd. Na 3 uur werd de reactie voorzichtig afgeschrikt door de toevoeging van water. Het mengsel werd geëxtraheerd met ether 30 (3 x 30 ml), en de organische fasen werden gecombineerd, gewassen met brijn (1 x 20 ml), gedroogd op MgSO*, gefilterd en geconcentreerd. De kleurloze olie werd opgenomen in DCM en op silica gepompt en daarna gezuiverd met MPLC (hexaan:EtOAc 95:5 tot 40:60). Fracties die het gewenste 35 product bevatten werden gecombineerd en geconcentreerd om 0,317 g bereiding van 2-[ (2-methoxymethylfenoxy)fenyl- 1 028924 69 methyl]morfoline-4-carbonzuur-tert-butylester op te leveren (70 % opbrengst).
Bereiding van 4-[(2-ethoxyfenoxy)fenylmethyl]piperidine 5 2-[(2-Methoxymethylfenoxy)fenylmethyl]morfoline-4-carbon- zuur-tert-butylester (0,761 g) werd opgenomen in 1 M HC1 in dioxaan (7,4 ml) en 12 uur geroerd bij kamertemperatuur. De dioxaan werd verwijderd, en de resterende kleverige vaste stof werd opgenomen in DCM, gewassen met 1 M 10 NaOH, gedroogd op MgSO^, gefilterd en geconcentreerd op silica. Het materiaal werd gezuiverd via MPLC (DCM/MeOH + 1 % NH*OH 95:5 tot 75:25). Het opgevangen product was niet schoon, dus werd het gezuiverd met preparatieve HPLC om 0,077 g 4-[(2-ethoxyfenoxy)fenylmethyl]piperidine op te 15 leveren (21 % opbrengst, Μ + 1 = 312,2).
De verbindingen met formule I, II of III en hun farmaceutisch aanvaardbare zouten kunnen aan zoogdieren worden toegediend via hetzij de orale, parenterale (zoals 20 subcutane, intraveneuze, intramusculaire, intrasternale en infusietechnieken), rectale, buccale of intranasale routes. In het algemeen worden deze verbindingen op de meest wenselijke wijze toegediend in doses van ongeveer 0,1 mg tot ongeveer 1000 mg per dag, in enkele of verdeelde doses 25 (d.w.z. van 1 tot 4 doses per dag), hoewel variaties nood zakelijkerwijs zullen optreden afhankelijk van zowel de soort, het gewicht en de toestand van de patiënt die wordt behandeld en de persoonlijke respons van de patiënt op het geneesmiddel, als het gekozen type farmaceutische formule-30 ring en de tijdsperiode en het interval waarmee zo'n toediening wordt uitgevoerd. Een doseringsniveau van ongeveer 25 mg tot ongeveer 100 mg per dag wordt met de meeste voorkeur gebruikt. In sommige gevallen kunnen doseringsni-veaus onder de onderste limiet van het hiervoor genoemde 35 traject meer dan voldoende zijn, terwijl in andere gevallen nog hogere doses kunnen worden gebruikt zonder dat enige schadelijke bijeffecten worden veroorzaakt, mits 1028924 70 zulke hogere doseringsniveaus eerst worden verdeeld in diverse kleine doses voor toediening gedurende de gehele dag.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen 5 afzonderlijk of in combinatie met farmaceutisch aanvaardbare dragers of verdunningsmiddelen worden toegediend via elke willekeurige route die hiervoor is aangegeven, en zo'n toediening kan uitgevoerd worden in enkelvoudige of meervoudige doses. Meer in het bijzonder kunnen de nieuwe 10 therapeutische middelen van deze uitvinding worden toegediend in een brede variëteit aan verschillende doserings-vormen, d.w.z. ze kunnen worden gecombineerd met verscheidene farmaceutisch aanvaardbare inerte dragers in de vorm van tabletten, capsules, ruitvormige tabletten, pilletjes, 15 harde snoepjes, zetpillen, geleien, gels, pasta's, zalven, waterige suspensies, injecteerbare oplossingen, elixers, siropen en dergelijke. Zulke dragers omvatten vaste verdunningsmiddelen of vulstoffen, steriele waterige media en verscheidene niet-giftige organische oplosmiddelen etc. 20 Bovendien kunnen orale farmaceutische preparaten op geschikte wijze worden gezoet en/of smakelijk worden gemaakt. In het algemeen zal de gewichtverhouding van de nieuwe verbindingen van deze uitvinding tot de farmaceutisch aanvaardbare drager ongeveer 1:6 tot ongeveer 2:1 25 zijn, en bij voorkeur ongeveer 1:4 tot ongeveer 1:1.
Voor orale toediening kunnen tabletten die verscheidene excipiëns bevatten zoals mikrokristallijn cellulose, natriumcitraat, calciumcarbonaat, dicalciumfosfaat en glycine, worden gebruikt samen met verscheidene desintegeer-30 middelen zoals zetmeel (en bij voorkeur graan/maïs-, aardappel of tapiocazetmeel), alginezuur en bepaalde complexe silicaten, samen met granulatiebindmiddelen als polyvinyl-pyrrolidon, sucrose, gelatine en acacia. Daarnaast zijn smeermiddelen zoals magnesiumstearaat, natriumlaurylsul-35 faat en talk vaak zeer bruikbaar ten behoeve van het ta-bletteren. Vaste preparaten van een vergelijkbaar type kunnen ook worden gebruikt als vulstoffen in gelatinecap- 1028924 71 sules; voorkeursmaterialen in dit verband omvatten ook lactose of melksuiker, en polyethyleenglycolen met een hoog molecuulgewicht. Wanneer waterige suspensies en/of elixers gewenst zijn voor orale toediening kan het werkza-5 me bestanddeel worden gecombineerd met verscheidene zoetstoffen en smaakstoffen, kleurstoffen of verfstoffen, en desgewenst ook emulgatoren en/of suspendeermiddelen samen met zodanige verdunningsmiddelen als water, ethanol, pro-pyleenglycol, glycerine en verscheidene soortgelijke com-10 binaties daarvan.
Voor parenterale toediening kunnen oplossingen van een verbinding van de onderhavige uitvinding in hetzij sesam- of aardnotenolie of in waterig propyleenglycol worden gebruikt. De waterige oplossingen dienen in gepaste mate 15 gebufferd te zijn (bij voorkeur pH hoger dan 8) indien nodig, en het vloeibare verdunningsmiddel dient eerst iso-toon worden gemaakt. Deze waterige oplossingen zijn geschikt voor intraveneuze injecties. De olieachtige oplossingen zijn geschikt voor intra-articulaire, intramuscu-20 laire en subcutane injecties. De bereiding van al deze oplossingen onder steriele omstandigheden wordt gemakkelijk bewerkstelligd door gebruik te maken van farmaceutische standaard werkwijzen die de deskundige algemeen bekend zijn.
25 Deze uitvinding heeft betrekking op werkwijzen voor het behandelen van een stoornis of aandoening van het centrale zenuwstelsel zoals ADHD, angst, depressie, schizofrenie en de andere stoornissen waarnaar verwezen wordt in de beschrijving van de werkwijzen van de onderhavige uit-30 vinding, waarin een nieuwe verbinding van deze uitvinding en één of meer van de andere werkzame middelen waarnaar hierboven verwezen wordt (bijv. een NKl-receptoranta-gonist, een anxiolyticum, een antipsychotisch middel, tri-cyclisch antidepressivum, 5HTlB-receptorantagonist of se-35 rotonineheropnameremmer) samen worden toegediend als deel van hetzelfde farmaceutische preparaat, en op werkwijzen waarbij zulke werkzame middelen afzonderlijk worden toege- 1028924 72 diend als deel van een geschikt doseringsregime dat bedoeld is om de voordelen van de combinatietherapie te behalen. Het geschikte doseringsregime, de hoeveelheid van elke dosis van een toegediend werkzaam middel, en de spe-5 cifieke intervallen tussen doses van elk werkzame middel zullen afhangen van de patiënt die wordt behandeld, het specifieke werkzame middel dat wordt toegediend en de aard en ernst van de specifieke stoornis of aandoening die wordt behandeld. In het algemeen zullen de nieuwe verbin-10 dingen van deze uitvinding, bij gebruik als een enkelvoudig werkzaam middel of in combinatie met een ander werkzaam middel, toegediend worden aan een volwassen mens in een hoeveelheid van ongeveer 3 mg tot ongeveer 300 mg per dag, in enkelvoudige of verdeelde doses, bij voorkeur van 15 ongeveer 25 tot ongeveer 100 mg per dag. Zulke verbindingen kunnen worden toegediend met een regime van maximaal 6 maal per dag, bij voorkeur 1 tot 4 maal per dag, in het bijzonder 2 maal per dag en meest in het bijzonder dagelijks eenmaal. Variaties kunnen niettemin optreden afhan-20 kelijk van het soort dier dat wordt behandeld en de individuele respons hiervan op het geneesmiddel, net als van het type farmaceutische formulering dat wordt gekozen en de tijdsperiode en het interval waarmee zo'n toediening wordt uitgevoerd. In sommige gevallen kunnen doseringsni-25 veaus onder de onderste limiet van het hiervoor genoemde traject meer dan voldoende zijn, terwijl in andere gevallen nog hogere doses kunnen worden gebruikt zonder dat enige schadelijke bijeffecten worden veroorzaakt, mits zulke hogere doses eerst worden verdeeld in diverse kleine 30 doses voor toediening gedurende de gehele dag.
Een voorgestelde dagelijkse dosis van een atypisch antipsychoticum, bij voorkeur piprasidon, in de combina-tiewerkwijzen en preparaten van deze uitvinding voor orale, parenterale of buccale toediening aan de gemiddelde 35 volwassen mens voor de behandeling van de aandoeningen waarnaar hierboven verwezen wordt, is ongeveer 0,1 mg tot ongeveer 2000 mg, bij voorkeur ongeveer 1 mg tot ongeveer 1028924 73 200 mg van een atypisch antipsychoticum per eenheidsdosis, die bijvoorbeeld 1 tot 4 maal per dag zou kunnen worden toegediend. Een voorgestelde dagelijkse dosis van een 5HTlB-receptorantagonist in de combinatiewerkwijzen en 5 preparaten van deze uitvinding voor orale, parenterale, rectale of buccale toediening aan de gemiddelde volwassen mens voor de behandeling van de aandoeningen waarnaar hierboven verwezen wordt, is ongeveer 0,01 mg tot ongeveer 2000 mg, bij voorkeur ongeveer 0,1 mg tot ongeveer 200 mg 10 van de 5HTlB-receptorantagonist per eenheidsdosis, die bijvoorbeeld 1 tot 4 maal per dag zou kunnen worden toegediend.
Voor intranasale toediening of toediening door inademing worden de nieuwe verbindingen van de uitvinding op 15 gemakkelijke wijze geleverd in de vorm van een oplossing of suspensie uit een pompsprayhouder die wordt ingedrukt of gepompt door de patiënt of als een aërosolspraytoedie-hing uit een houder onder druk of een vernevelaar met gebruik van een geschikt drijfgas, bijv. dichloordifluorme-20 thaan, trichloorfluormethaan, dichloortetrafluorethaan, koolstofdioxide of ander geschikt gas. In het geval van een aërosol onder druk kan de doseringseenheid worden vastgesteld door te voorzien in een klep om een afgemeten hoeveelheid te leveren. De houder onder druk of de verne-25 velaar kan een oplossing of suspensie van de werkzame verbinding bevatten. Capsules en patronen (gemaakt van bijvoorbeeld gelatine) voor gebruik in een inhaleertoestel of inblaasapparaat kunnen worden geformuleerd zodat ze een poedermengsel van een verbinding van de uitvinding en een 30 geschikte poederbasis zoals lactose of zetmeel bevatten.
Formuleringen van de werkzame verbindingen van deze uitvinding voor behandeling van de aandoeningen waarnaar hierboven wordt verwezen bij de gemiddelde volwassen mens worden bij voorkeur ingeregeld zodat elke afgemeten dosis 35 of 'puf' aërosol 20 pg tot 1000 pg werkzame verbinding bevat. De totale dagelijkse dosis met een aërosol zal zich uitstrekken van 100 pg tot 10 mg. Toediening kan dagelijks 1028924 74 verscheidene keren gebeuren, bijvoorbeeld 2, 3, 4 of 8 keer, wat bijvoorbeeld elke keer 1, 2 of 3 doses geeft.
Het vermogen van de verbindingen van deze uitvinding om aan de hNET- en serotonine-SERT-receptor te binden kan 5 worden vastgesteld met gebruikmaking van conventionele ra-diolig- en receptorbindingsbepalingen. De receptoren kunnen heteroloog tot expressie worden gebracht in cellijnen en experimenten die worden uitgevoerd in membraanprepara-ten uit de cellijnen met gebruikmaking van werkwijzen die 10 hieronder worden weergegeven. ICso-concentraties kunnen worden bepaald met niet-lineaire regressie van concentra-tieafhankelijke reductie van specifieke binding. De Cheng-Prussoff-vergelijking kan worden gebruikt om de IC50 om te zetten naar Kj-concentraties.
15 hNET-receptorbindinq;
Celpasta's van HEK-293-cellen getransfecteerd met de menselijke norepinefrinetransporter werden geleverd door de Pfizer Ann Arbor Protein Expression and Production 20 groep. Pellets werden hersuspendeerd in 400 tot 700 ml Krebs-HEPES bepalingsbuffer (25 mM HEPES, 122 mM NaCl, 3 mM KC1, 1,2 mM MgS04, 1,3 mM CaCl2 en 11 mM glucose, pH 7,4) met een Polytron homogenisator op instelling 7 gedurende 30 sec. Fracties van membranen (5 mg/ml eiwit) wer-25 den opgeslagen in vloeibaar stikstof tot aan gebruik.
De bindingsbepaling werd opgesteld in Beekman poly-propyleenplaten met diepe putjes met een totaal volume van 250 μΐ I met: geneesmiddel (10"s M tot 10"12 M), celmembra-nen en 50 pM [125I]-RTI-55 (Perkin Elmer, NEX-272; speci-30 fieke activiteit 2200 Ci/mmol) De reactie werd geïncubeerd door 90 min. voorzichtig te schudden bij kamertemperatuur en werd beëindigd door filtratie door Whatman GF/C filter-platen met gebruikmaking van een Brandell oogstapparaat voor 96-putsplaten. Scintillatievloeistof (100 μΐ I) werd 35 aan elk putje toegevoegd, en gebonden [125I] -RTI-55 werd bepaald met gebruikmaking van een Wallac Trilux Bèta Plate Counter. Testverbindingen werden in duplo uitgevoerd, en 1 028924 75 specifieke binding werd gedefinieerd als het verschil tussen binding in de aanwezigheid en afwezigheid van 10 μΐ M desipramine.
Software van Excel en GraphPad Prism werd gebruikt 5 voor gegevensberekening en analyse. ICso-waarden werden omgezet naar Ki-waarden met gebruikmaking van de Cheng-Prusoff-vergelij king.
hSERT-receptorbinding: 10 Celpasta's van HEK-293-cellen getransfecteerd met de menselijke serotoninetransporter werden geleverd door de Pfizer Ann Arbor Protein Expression and Production groep. Pellets werden hersuspendeerd in 400 tot 700 ml Krebs-HEPES bepalingsbuffer (25 mM HEPES, 122 mM NaCl, 3 mM KC1, 15 1,2 mM MgS04, 1,3 mM CaCl2 en 11 mM glucose, pH 7,4) met een Polytron homogenisator op instelling 7 gedurende 30 sec. Fracties van membranen (5 mg/ml eiwit) werden opgeslagen in vloeibaar stikstof tot aan gebruik.
De bindingsbepaling werd opgesteld in Beekman poly-20 propyleenplaten met diepjes putten met een totaal volume van 250 μΐ I met: geneesmiddel (10"5 M tot ΙΟ-12 M), celmem-branen en 50 pM [125I]-RTI-55 (Perkin Elmer, NEX-272; specifieke activiteit 2200 Ci/mmol) De reactie werd geïncu-beerd door 90 min. voorzichtig te schudden bij kamertempe-25 ratuur en werd beëindigd door filtratie door Whatman GF/C filterplaten met gebruikmaking van een Brandell oogstappa-raat voor 96-putsplaten. Scintillatievloeistof (100 μΐ I) werd aan elk putje toegevoegd, en gebonden [125I]-RTI-55 werd bepaald met gebruikmaking van een Wallac Trilux Bèta 30 Plate Counter. Testverbindingen werden in duplo uitgevoerd, en specifieke . binding werd gedefinieerd als het verschil tussen binding in de aanwezigheid en afwezigheid van 10 μΐ M citalopram.
Software van Excel en GraphPad Prism werd gebruikt 35 voor gegevensberekening en analyse. ICso-waarden werden omgezet naar Ki-waarden met gebruikmaking van de Cheng-Prusoff-vergelij king.
1028924 76
De hNET- en SERT-activiteit van verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn weergegeven in Tabel 1.
TABEL 1
Voorbeeld # hNET (Ki) SERT (Ki) 1 9,9 3942 2 6,3 564 3 33 1581 4 1,6 708 5 13 1176 6 11 3227 7 17 6610 8 4,2 4713 9 15 967 10 689 10000 11 1,8 452 12 6,7 6,4 13 18 4097 14 61 10000 15 15 3772 16 99 4505 18 133 72 19 1015 74 20 593 10000 21 6,8 2500 22 (2S,3R) 4816 6671 5 1028924 77
Voorbeeld # hNET (Ki) SERT (Ki) 22 <2S,3S) 12 10000 23 51 2629 24 210 7722 25 124 10000 26 359 2437 27 7903 412 28 8414 1409 29 154 10000 30 41 10000 31 85 348 32 36 10000 33 22 2410 34 141 184 35 11 605 36 3,7 471 37 12 163 38 517 4099 39 3,7 475 40 317 828 41 17 17 42 68 4941 43 172 19 44 5,3 1359 45 10 45 46 6,5 5632 47 8,4 52 48 31 10 49 8,9 729 50 5,2 6260 51 16 10000 52 1617 1351 53 5,9 259 54 1306 10000 55 12 2244 56 41 2463 57 24 94 1028924 78
Voorbeeld # hNET (Ki) SERT (Ki) 58 7,4 965 59 61 206 60 14 78 61 68 6603 62 12 65 63 28 2538 64 119 10000 65 85 1195 66 81 176 67 21 93 68 19 660 69 26 1894 70 11 818 71 50 65 73 595 10000 74 55 10000 75 22 849 76 64 349 77 3163 10000 78 7974 10000 79 10 9646 80 7,5 3669 81 9,6 4320 82 11 2609 83 3,9 3116 84 7,3 4865 85 37 869 86 14 8085 87 2893 953 88 633 10000 89 4110 10000 90 211 5045 91 19 2289 92 35 1452 93 11 5603 94 8 811 1028924 79
Voorbeeld # hNET (Ki) SERT (Ki) 95 3 3410 96 12 4447 97 9 471 98 22 1140 99 880 1271 100 152 10000 101 66 912 102 82 5740 103 13 6073 104 2386 9786 105 1500 5587 106 54 10000 107 27 3675 108 28 676 109 16 364 110 8,57 356 111 105 237 112 17 105 113 15 71 114 35 75 116 63 1333 118 1137 10000 119 23 66 120 10 10000 121 470 10000 122 11 44 123 935 4116 124 30 346 125 11 10000 126 32 10000 127 7 6280 128 11 3325 129 8 4473 130 . 457 7057 131 388 99 132 18 6117 1 028924 80
Voorbeeld # hNET (Ki) SERT (Ki) 133 1457 9059 134 18 10000 135 32 4483 136 102 6135 137 9 1813 138 1609 3822 139 1189 1139 140 71 763 141 40 2745 142 49 4538 143 896 3319 144 304 7221 145 45 4138 146 20 3704 147 2568 2533 148 69 10000 149 9 2311 150 20 2025 151 4 3290 152 9 1938 153 14 6319 154 12 2524 155 5 768 156 14 801 157 4 2573 158 6 10000 159 7 7368 160 6 6503 161 5 3877 162 5 263 163 13 446 164 13 3067 165 4 351 166 8 1349 167 8 2554 168 5 791 1028924 81
Voorbeeld # hNET (Ki) SERT (Ki) 169 6 2982 170 11 4934 171 20 1039 172 24 9341 173 12 10000 174 18 7517 175 15 7640 176 5 3417 177 7 1961 178 3 61 179 18 2553 180 9 8234 181 225 4904 182 31 7084 183 7 5344 184 6 460 185 8 201 186 8 1255 187 15 224 188 14 2212 189 147 5218 190 6 4338 191 6 5832 192 38 1880 193 3 707 194 9 2560 195 10 7057 196 9 10000 197 18 811 198 30 62 199 8 2942 200 9546 10000 201 171 10000 202 45 722 1028924 82
VOORBEELDEN
Voorbeeld 1 5 05Γ 10 (S)-2-[(S)-Fenyl(2-trifluormethoxyfenoxy)methyl]morfoline werd bereid uit benzylglycidol en 2-trifluormethoxyfenol volgens Algemene Werkwijze A (Schema A) en werd geïsoleerd als een gomachtige olie. XH NMR (CDCI3) δ: 7,22 (m, 5H), 7,07 (d, 1H), 6,91 (dt, 1H) , 6,72 (m, 2H) , 5,04 (d, 1H) , 15 3, 82 (m, 2H) , 3,51 (m, 1H) , 2,65 (m, 2H) , 2,53 (m, 1H) , 2,46 (t, 1H), 1,61 (s, 1H) . MS (EI): berekend: [C18HiB03F3N] 353, gevonden: [M+H]: 354. Elementanalyse: berekend: C 61,19 %, H 5,10 %, N 3,97 %, gevonden: C 60,33 %, H 5,04 %, N 3,82 %.
20
Voorbeeld 2 S^H, ÓOr (S)-2-[(S)-(2-Ethylsulfanylfenoxy)fenylmethyl]morfoline werd bereid uit 2-ethylsulfanylfenol volgens algemene 30 werkwijze A en werd geïsoleerd als een gomachtige olie. MS (APCI): 330 [M+H]+.
1028924 83
Voorbeeld 3 9*3 Qrixaal
H^">voNjO
/*"\
°wNH
{S)-2-[(S)-(2-Isobutylfenoxy)fenylmethyl]morfoline werd 10 bereid uit 2-isobutylfenol volgens algemene werkwijze A en werd geïsoleerd als een gomachtige olie. MS (APCI): 326 [M+H]+.
Voorbeeld 4 15 00X331
_^IH
20 (S) -2-[(S)-(2-Broomfenoxy)fenylmethyl]morfoline werd be reid uit 2-broomfenol volgens algemene werkwijze A met de volgende modificatie van de laatste reductiereactie.
Schema: 25 ¥Γ ^j| Br
Boraan/IHF
1 O 2 30
Bereiding van morfolineverbinding 2:
Aan een oplossing van broommorfolinon 1 (1,0 g, 2,76 inmol) in 20 ml THF werd 10 ml 1,0 M boraan in THF toegevoegd, en 35 het reactiemengsel werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Daarna werd het reactiemengsel afgeschrikt door toevoeging van 3 ml .3,0 M waterstofchloride-oplossing en 1028924 84 10 minuten bij 80 °C verwarmd. Het reactiemengsel werd gekoeld naar kamertemperatuur en basisch gemaakt met 2,0 M natriumhydroxideoplossing. Het product werd geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 30 ml) . Het gecombineerde organische 5 extract werd gewassen met brijn en gedroogd op watervrij natriumsulfaat. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd en het product werd gezuiverd over een kolom van silicagel (EtOAc : MeOH = 9:1) om 2-[(2- broomfenoxy)fenylmethyl]morfoline (2) als een dikke olie 10 (0,650 g, 67,6 %) op te leveren. 1H NMR (CDCI3) δ: 7,50 (d, 1H), 7,40 - 7,20 (m, 5H), 7,06 (m, 1H), 6,76 (m, 2H), 5,20 . (d, 1H), 3,94 (m, 1H) , 3,70 (m, 1H), 2,90 - 2,50 (m, 4H) . MS (ES) m/z 347,96 [Ci7HieBrN02+H] + . Analyse: Ber. voor
Ci7HieBrN02: C, 58,63; H, 5,21; N, 4,02. Gevonden: C, 58,20; 15 H, 5,12; N, 4,37.
Voorbeeld 5 20 ^ °. Ί (S)-2-[(S)-Fenyl(2-vinylfenoxy)methyl]morfoline werd be-25 reid uit 6-[(2-broomfenoxy)fenylmethyl]morfoline-3-on volgens Algemene Werkwijze A en Algemene Werkwijze B zoals hieronder in detail weergegeven.
1028924 85
BuO'B'OBu 11 /""\ * 11 >,m,,\ 0 N {Ph3P)4Pci, KjCOg / EtOH Q' ' 5 h: reflux, O/N \ / 1 0 2 ° 10 /,M,,\
O_N
\_/ 15 3
Synthese van verbinding 2
Aan een mengsel van 1, (1,0 g, 2,76 mmol) in ontgast etha nol (25 ml) werden tetrakis(trifenylfosfine)palladium(O) 20 (0,319 g, 0,276 mmol), kaliumcarbonaat (1,14 g, 8,28 mmol), vinylboronzuur-dibutylester (1,22 ml, 5,52 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd 18 uur onder refluxen verwarmd, naar kamertemperatuur gekoeld, de inhoud werd gefilterd en het filtraat werd geconcentreerd. Het residu 25 werd opgelost in ethylacetaat (100 ml), gewassen met water en brijn. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd en het product werd gezuiverd over een kolom van silicagel met gebruikmaking van 70 % ethylacetaat in hex-aan om verbinding 2 op te leveren als een kleurloze olie 30 (0,351 g, 47 %) . XH NMR (CDCI3) δ: 7,46 (dd, 1H), 7,40 - 7,28 (m, 5H), 7,16 (dd, 1H), 7,03 (m, 1H) , 6,89 (t, 1H) , 6,67 (d, 1H), 6,45 (br s, 1H) , 5,78 (dd, 1H) , 5,31 (dd, 1H), 5,25 (d, 1H), 4,30 (ABq, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,34 (t, 1H), 3,05 (td, 1H); MS (ES) 310,2 [C19H19N03+H]+ .
35 1028924 86
Bereiding van verbinding 3 (2-[fenyl(2-vinylfenoxy)- methyl]morfoline)
Aan een oplossing van morfolinon 2 (0,255 g, 0,825 mmol) in tolueen (10 ml) werd gedurende 20 min. bij 0 °C Red-Al 5 (65% oplossing in tolueen (0,8 ml, 2,55 mmol) druppelsge wijs toegevoegd. Het reactiemengsel werd 2,5 uur bij 0-5 °C geroerd. Overmaat Red-Al werd vernietigd door druppelsgewijze toevoeging van 2 M NaOH-oplossing (2,7 ml). De lagen werden gescheiden en de waterige laag werd verdund met 10 water (20 ml) en geëxtraheerd met tolueen (2 x 15 ml). Het gecombineerde organische extract werd gewassen met brijn en gedroogd op watervrij Na2S04. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd en het product werd gezuiverd over een kolom van silicagel met gebruikmaking van 10 % 15 methylalcohol in ethylacetaat om morfolineverbinding 3 (2-[fenyl(2-vinylfenoxy)methyl]morfoline) op te leveren als een viskeuze kleurloze olie (0,154 g, 63 %) . XH NMR (CDCI3) δ: 7,46 - 7,18 (m, 7H) , 7,01 (m, 1H) , 6,84 (t, 1H) , 6,68 (d, 1H), 5,78 (dd, 1H), 5,29 (dd, 1H), 5,12 (d, 1H), 3,98 20 - 3,86 (m, 2H), 3,64 (dt, 1H), 2,86 - 2,72 (m, 2H), 2,66 - 2,54 (m, 2H); MS (ES) 296,1 [C19H21N02+H]+; HPLC-zuiverheid (94,3 %); Analyse: Ber. Ci9H21N02.0,5 H20: C, 74,91, H, 7,23; N, 4,60. Gevonden: C, 75,41, H, 7,09; N, 4,95.
25 Voorbeeld 6 _ Chiraal ^O, Ί 30 (S)-2-[(S)-(2-Chloorfenoxy)fenylmethyl]morfoline werd bereid uit 2-chloorfenol volgens Algemene Werkwijze A en werd geïsoleerd als een kleurloze vloeistof (Opbrengst: 35 0,325 mg, 51 %) . *Η NMR (CDCI3) δ: 7,40 - 7,35 (m, 6H), 7,00 (m, 1H), 6,80 (m, 2H) , 5,20 (d, 1H) , 3,90 (m, 2H) , 3,65 (m, 1H) , 2,90 - 2,80 (m, 2H) , 2,70 - 2,60 (m, 2H) , 1028924 87 1,65 (s, 1H) . MS (ES) m/z 304,06 tCi7HieClN02+H]\ Analyse: Ber. voor C17H18CINO2: C, 67,21; H, 5,91; N, 4,61. Gevonden: C, 66,51; H, 6,19; N, 5,51.
5 Voorbeeld 7 10 (S)-2-[(S)-(2-Methoxymethylfenoxy)fenylmethyl]morfoline werd bereid uit 2-broomfenol via 6-[(2-broomfenoxy)-fenylmethyl]morfoline-3-on volgens Algemene Werkwijzen A 15 en F en werd geïsoleerd als een gomachtige olie. MS (AP-CI): 314 [M+H]+.
Voorbeeld 8 20 CWi,aal 25 (S)-2-[(S)-Fenyl(2-trifluormethylfenoxy)methyl]morfoline werd bereid uit 2-trifluormethylfenol volgens algemene werkwijze A en werd geïsoleerd als kleurloze vloeistof (Opbrengst: 0,36 mg, 65 %) . XH NMR (CDC13) 6: 7,55 <m, 1H), 7,40 - 7,25 (m, 6H) , 6,90 (m, 1H) , 6,78 (d, 1H) , 5,25 (d, 30 1H), 3,90 (m, 2H), 3,62 (m, 1H), 2,80 - 2,73 (m, 3H), 2,55 - 2,50 (m, 1H) , 1,60 (br s, 1H) . MS (ES) m/z 338,07 [CnHi8ClN02+H]+ . Analyse: Ber. voor C18H18F3NO2: C, 64,09; H, 5,38; N, 4,54. Gevonden: C, 63,52; H, 5,44; N, 4,66.
1028924 88
Voorbeeld 9 jj^^j . Chiraal 7y>j0
U
(S)-2-[(S)-(2-Benzylfenoxy)fenylmethyl]morfoline werd be-10 reid uit 2-benzylfenol volgens algemene werkwijze A en werd geïsoleerd als een dikke olie. ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,16 (m, 11H), 7,00 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,64 (m, 1H), 5,10 (d, 1H), 4,10 (m, 2H), 3,92 (d, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 2,44 (m, 2H), 1,76 (br s, 1H).
15 (ES) m/z 360, 18 [C24H25N02+H+] .
Voorbeeld 10 j I^N Chiraal &y° °l 7| 25 (S)-2-[(S)-Fenyl(2-pyridine-4-yl-fenoxy)methyl]morfoline werd bereid uit 6-[(2-broomfenoxy)fenylmethyl]morfoline-3-on en 4-pyridineboronzuur volgens algemene werkwijzen A en B en werd geïsoleerd als een dikke viskeuze gom. *H NMR (CDC13) δ: 8,65 (d, 2H) , 7,60 (d, 2H), 7,32 - 7,18 (m, 30 7H) , 6,96 (m, 1H), 6,90 (d, 1H) , 5,10 (d, 1H), 3,93 (d, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,48 (m, 2H) , 1,80 (br s, 1H) . MS (ES) m/z 347,08 [C22H22N202+H] + .
Analyse: Ber. voor C22H22N2O2:0,5H20: C, 74,34; H, 6,52; N, 7,88. Gevonden: C, 74,15; H, 6,84; N, 7,37.
35 1028924 ê
Voorbeeld 11 89 (S)-2-[(S)-(2-Cyclopropylfenoxy)fenylmethyl]morfoline werd bereid uit 6-[(2-broomfenoxy)fenylmethyl]morfoline-3-on en 10 cyclopropylboronzuur volgens algemene werkwijzen A en B en werd geïsoleerd als een viskeuze kleurloze olie. NMR (CDCls) : δ 7,40 - 7,24 (m, 5H) , 6,91 (m, 1H) , 6,80 (m, 2H), 6,66 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 3,94 (m, 2H), 3,65 (dt, 1H), 2,85 - 2,59 (m, 4H) , 2,32 (m, 1H), 0, 99 - 0,89 (m, 15 2H) , 0,74 - 0,59 (m, 2H) ; MS (ES) 310,1 [C20H23NO2+H]+; HPLC-zuiverheid (98,6 %); Analyse: Ber. voor C20H23NO2: C 77,64, H 7,49, N 4,53. Gevonden: C 76,61, H 7,58, N 4,37.
Voorbeeld 12 20 ' . -
°wNH
25 (S)-2-((S)-(Naftaleen-l-yloxy)fenylmethyl]morfoline werd bereid uit naftol volgens algemene werkwijze A en werd geïsoleerd als een gomachtige olie. MS (APCI): 320 [M+H]+.
Voorbeeld 13 30
Chiraal 9 "1
lSxNH
(S)-2-[(S)-Fenyl(2-pyridine-3-yl-fenoxy)methyl]morfoline werd bereid uit 6-[(2-broomfenoxy)fenylmethyl]morfoline-3- 35 1028924 ! 90 on en 4-pyridineboronzuur volgens algemene werkwijzen A en j B en werd geïsoleerd als een gomachtige olie. MS (APCI): | 347 [M+H]+. ! 5 Voorbeeld 14 0 io Oi X.
(S)-2-[(S)-(2-Fenoxyfenoxy)fenylmethyljmorfoline werd bereid uit 2-fenoxyfenol volgens algemene werkwijze A en 15 werd geïsoleerd als een gomachtige olie. MS (APCI): 362 [M+H] +.
Voorbeeld 15
20 \ > o. NH
y=< 'h O —Λ O —ζ h3c-^ o
\J
25 (2S,3S)-2-(Morfoline-2-yl-fenylmethoxy)benzoëzuur-ethyl- ester werd bereid uit 6-[(2-broomfenoxy)fenylmethyl]-morfoline-3-on volgens Algemene Werkwijzen A en F en werd geïsoleerd als een gomachtige olie. MS (APCI): 342 [M+H]+.
30 · Voorbeeld 16
Cl Chiraal v)« 1028924 91 (S)-2-[{(S)-4'-Chloorbifenyl-2-yloxy)fenylmethyl]mor£oline werd bereid uit 2-broomfenol volgens algemene werkwijzen A en B en werd geïsoleerd als een gomachtige olie. MS (AP-CI) : 381 [M+H]\ 5
Voorbeeld 17
Chiraal ίο 0Nj ch3 (S)-2-(2-Ethoxyfenoxymethyl)morfoline werd bereid uit(S)-2-hydroxymethylmorfoline-4-carbonzuur-tert-butylester en 15 2-ethoxyfenol volgens de volgende werkwijze:
Stap 1. Aan een geroerd mengsel bij kamertemperatuur van (S)-2-hydroxymethylmor£oline-4-carbonzuur-tert-butylester, 2-ethoxyfenol en trifenylfosfine in DME werd druppelsge-20 wijs diisopropylazodicarboxylaat toegevoegd. De oplossing werd 24 uur geroerd bij kamertemperatuur, geconcentreerd (om het meeste DME te verwijderen), daarna in hexanen gesuspendeerd. De gevormde vaste stof werd gefilterd. Het filtraat werd geconcentreerd, heropgelost in diethylether, 25 daarna gewassen met 1 N NaOH (2 x), verz. KH2P04- en brijn-oplossingen. Het organische extract werd gedroogd (MgSO<), gefilterd, geconcentreerd en aan chromatografie onderworpen (MPLC, silicagel, 20 % EtOAc in hexanen) om (S)-2-(2-ethoxyfenoxymethyl)morfoline-4-carbonzuur-tert-butylester 30 op te leveren als een kleurloze olie.
Stap 2. (S)-2-(2-Ethoxyfenoxymethyl)morfoline-fumaraat-.
Een oplossing van (S)-2-(2-ethoxyfenoxymethyl)morfoline-4-carbonzuur-tert-butylester in CH2C12 werd behandeld met 35 trifluorazijnzuur. De oplossing werd 2 uur bij kamertemperatuur onder N2 geroerd, geconcentreerd, daarna verdeeld tussen CHCI3 en 10 % waterige NH4OH-oplossing. Het organi- 1028924 92 sche extract werd gewassen met brijn, gedroogd (MgSC>4), gefilterd en geconcentreerd. Het monster werd omgezet naar het fumaarzuurzout in 2-propanol en precipiteerde uit ace-tonitril om (S)-2-(2-ethoxyfenoxymethyl)morfoline- 5 fumaraat- op te leveren als een witte vaste stof, smeltpunt 126 - 127 °C. Analyse, ber. voor C13H19NÖ3 x C4H4O4 (353,375): C, 57,78; H, 6,56; N, 3,96. Gevonden: C, 57,61; H, 6,50; N, 3,93.
10 Voorbeeld 18 ès? 15 (S)-2-[(S)-(2-Fluorfenoxy)fenylmethyl]morfoline werd bereid uit 2-fluorfenol volgens algemene werkwijze A en werd geïsoleerd als een gomachtige olie. MS (APCI): 288 [M+H]+.
20
Voorbeeld 19 25 01'’Τ f\ 30 (S)-2-[(R)-(2-Chloor-4-fluorfenoxy)pyridine-3-yl- methyl]morfoline werd bereid uit morfoline-2-yl-pyridine- 3-yl-methanol volgens algemene werkwijze C en werd geïsoleerd als een gomachtig schuim. MS (APCI): 324 [M+H]+.
1 028924
Voorbeeld 20 93 (¾ °η3 (S)-2-[(R)-(2-Ethoxyfenoxy)pyridine-2-yl-methyl]morfoline 10 werd bereid uit 2-broompyridine en 2-ethoxyfenol volgens algemene werkwijze C en werd geïsoleerd als een gomachtige olie. MS (APCI): 315 [M+H]+.
Voorbeeld 21 H pui 20 CHs (S)-2-[(S)-(2-Ethoxyfenoxy)pyridine-2-yl-methyl]morfoline werd bereid uit 2-broompyridine en 2-ethoxyfenol volgens algemene werkwijze E en werd geïsoleerd als het succinaat-25 zout. MS (APCI): 315 [M+H]+.
Voorbeeld 22 °n
30 ώ x JL J
lil
Η N
(2S,3R)- en (2S,3S)-2-(Morfoline-2-yl-pyridine-2-yl-35 methoxy)benzonitril werden onafhankelijk bereid uit 2-broompyridine en 2-cyaanfenol vólgens algemene werkwijze C en werden geïsoleerd als gomachtige oliën die volgens HNMR
1028924 * 94 een mengsel van diastereoisomeren waren. Scheiding van deze isomeren leverde een gomachtig schuim op. MS (APCI): 296 [M+H]+.
5 Voorbeeld 23 10 V", {S)-2-[(S) -(2-Fluorfenoxy)pyridine-3-yl-methyl]morfoline werd bereid via morfoline-2-yl-pyridine-3-yl-methanol uit 15 3-broompyridine en 2-fluorfenol volgens algemene werkwijze C en werd geïsoleerd als een gomachtige olie (mengsel van diastereoisomeren). MS (APCI): 289 [M+H]+.
20 Voorbeeld 24 --¾)
25 O'S
(2S,3R)-2-(Morfoline-2-yl-pyridine-3-yl-methoxy)benzo-nitril werd bereid via morfoline-2-yl-pyridine-3-yl-30 methanol uit 3-broompyridine en 2-cyaanfenol volgens algemene werkwijze C en werd geïsoleerd als een gomachtige olie. MS (APCI): 296 [M+H]+.
1 028924 t
Voorbeeld 25 95 o <rA^ oóT' (2R,3R)- en (2S,3R)-2-[(2-Ethoxyfenoxy)pyridine-3-yl-10 methyl]morfoline werden onafhankelijk bereid via morfoli-ne-2-yl-pyridine-3-yl-methanol uit 3'-broompyridine en 2-ethoxyfenol volgens algemene werkwijze C en werden geïsoleerd als oliën. MS (APCI): 315 [M+H]+.
15 Voorbeeld 26 Λ-9 o
20 o"S
k^NH
(R)-2-[(S)-Pyridine-3-yl-(2-trifluormethoxyfenoxy)methyl]-morfoline werd bereid via morfoline-2-yl-pyridine-3-yl-25 methanol uit 3-broompyridine en 2-trifluormethoxyfenol volgens algemene werkwijze C en werd geïsoleerd als een gomachtige olie. MS (APCI): 355 [M+H]+.
Voorbeeld 27
30 F
'Tl?
35 k^NH
1 028924 Λ 96 (R)-2-[(S)-(2,4-Difluorfenoxy)pyridine-3-yl-methyl]morfoline werd bereid via morfoline-2-yl-pyridine- 3-yl-methanol uit 2-broompyridine en 2,4-difluorfenol volgens algemene werkwijze C en werd geïsoleerd als een 5 gomachtige olie. MS (APCI): 307 [M+H]+.
Voorbeeld 28 °Óh 15 (R) -2-[(S)-(2,4-Difluorfenoxy)pyridine-3-yl- methyl]morfoline werd bereid via morfoline-2-yl-pyridine- 3-yl-methanol uit 2-broompyridine en 2,4-difluorfenol volgens algemene werkwijze C en werd geïsoleerd als een 20 gomachtige olie. MS (APCI): 307 [M+H]+.
Voorbeeld 29 q - Chlraal 25
^ O
k>IH
(S) -2-[((S)-l-Oxypyridine-2-yloxy)fenylmethyl]morfoline 30 werd bereid volgens algemene werkwijze A en werd geïsoleerd als vaalgele dikke olie (0,095 g, 35 %) . aH NMR (CD3OD) δ: 7,55 (dd, 1H) , 7,45 - 7,31 (m, 6H) , 6,54 (dd, 1H), 6,07 (dt, 1H), 5,48 (d, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,90 (td, 1H), 3,62 (m, 1H), 2,76 (m, 2H), 2,56 (dd, 1H), 2,41 (dd, 35 1H); MS (ES) 287,0 (Ci6Hi8N203+H)+; HPLC-zuiverheid (98 %) ; CHN-analyse berekend voor C16Hi8N203: C 66,65, H 6,99, N 9,72, gevonden: C 66,67, H 6,70, N 9,32.
1028924 t 97
Voorbeeld 30 /¾¾. Chiraal 5 «-Pr, ^ Oh 10 (S)-2-[(S)-(2'-Chloorbifenyl-2-yloxy)fenylmethyljmorfoline werd bereid uit 2-broomfenol met gebruikmaking van 2-chloorboronzuur in Algemene Werkwijzen A en B en werd geïsoleerd als een dikke viskeuze gom. *H NMR (CDCI3) δ: 7,48 (m, 1H), 7,40 - 7,10 (m, 10H), 6,96 (m, 1H) , 6,80 (d, 1H), 15 5, 04 (d, 1H), 3,84 (m, 1H) , 3,64 (m, 1H) , 3,50 (m, 1H) , 2,68 (m, 2H), 2,42 (m, 1H) , 2,30 (m, 1H) . MS (ES) m/z 380,03 [C23H22C1N02+H] + . Analyse: Ber. C23H22C1N02: C, 72,72, H, 5,84; N, 3,69. Gevonden: C, 72,41> H, 5,90; N, 3,80.
20 Voorbeeld 31
OyV
25 cA
k^NH
(2R,3R)~ en (R)-2-[(S)-(2-Fluor-6-methoxyfenoxy)pyridine- 3-yl-methyl)morfoline werden onafhankelijk bereid via mor- 30 foline-2-yl-pyridine-3-yl-methanol uit 3-broompyridine en 2-fluor-6-methoxyfenol volgens algemene werkwijze B met modificatie C en werd geïsoleerd als een gomachtige olie.
MS (APCI): 319 [M+H]+.
1028924
Voorbeeld 32 Λ 98 Qürae1 c ΝίΛ/Υ^Η ,j0* ° (S)-2-[2-(4-Fluorfenoxy)pyridine-3-yloxymethyl]morfoline 10 werd bereid via Algemene Werkwijze D en werd geïsoleerd als een gomachtige olie. MS (APCI): 305 [M+H]+.
Voorbeeld 33 15 Fi ChLraal 20 ^ (S)-2-{(S)-[2-(4-Fluorfenyl)pyridine-3-yloxy]fenylmethyl}-morfoline werd gesynthetiseerd volgens het volgende schema en werkwijze (die een variatie is van Algemene Werkwijzen 25 A en B): 1 028924 99
Schema G: Bereiding van pyridylmorfolineverbindingen.
Br o Br 1) TMS-CI, EUN Br 1 OH _ Ζ\.·''~·ΌΗ NaOH I CL 3 , 1 n L. 3
ü J + ί J ΜβΟΗ KJ JL 2)MsCI·»*" |lïï T
5 ^ MeOH ^HCJT^ 3) HaCT ^^ΜβΟ'η
OH OH
12 3 4
NaOH (aq.) NH4OH CCOChfeCI
4 BusNMeCI * 0“ A ^HcA ^ ^Ho'S
10 PhCH, ^ --fNH
5 6 0 7
F
ψ (f) «"-O“B<0H)2 u 15 kobu* l^ü 7 -- Ίν nX. - NVV^
IPA/PhCHj O | Pd(PPhj)4 Η T T
k^NH NajCO ό ''·\
Π THF, reflux l^NH
8 O
9 20 Λ
Red-AI ^s.
PhCHs 25 10
Bereiding van Verbinding 3
Een oplossing van 2-broompyridinol 1 (7,6 g, 44 mmol) in 1 30 N waterig natriumhydroxide (44 ml, 44 mmol) werd 30 minuten geroerd bij kamertemperatuur. Fenylglycidol 2 (5,0 g, 33 mmol) werd in één portie toegevoegd en het reactiemeng-sel werd 5 uur verwarmd bij 75 °C. Het reactiemengsel werd naar kamertemperatuur gebracht en geëxtraheerd met ethyla-35 cetaat. De gecombineerde organische extracten werden gedroogd op natriumsulfaat, gefilterd en oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd. Het reactieproduct werd 1 028924 Λ 100 gezuiverd over silicagel (eluent 1:1 hexanen/ethylacetaat) om de diol 3 (7,5 g, 69 %) op te leveren als een gele olie. *H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,90 (m, 1H), 7,36 (m, 5H), 7,00 (m, 1H) , 6,92 (m, 1H) , 5,32 (d, 1H) , 4,00 (m, 2H) , 5 3,84 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,60 (m, 1H).
Bereiding van Verbinding 4
Aan een oplossing van diol 3 (5,0 g, 15,4 mmol) in ethyla-cetaat (120 ml) bij 0 °C onder stikstof werd triethylamine 10 (3,2 ml, 23,0 mmol) toegevoegd. Chloortrimethylsilaan (2,5 ml, 19,7 mmol) werd door een injectiespuit toegevoegd en men liet het reactiemengsel gedurende 1 uur naar kamertemperatuur verwarmen. TLC-analyse gaf aan dat geen diol over was. Nog een hoeveelheid triethylamine (3,2 ml, 23,0 mmol) 15 werd toegevoegd gevolgd door methaansulfonylchloride (1,6 ml, 20,7 mmol) . Het reactiemengsel werd 3 uur bij kamertemperatuur geroerd, behandeld met 1 N HC1 en 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. De waterige fase werd gescheiden en geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde organi-20 sche extracten werden gedroogd op natriumsulfaat, gefilterd en oplosmiddel werd verwijderd onder verlaagde druk om 3,5 g mesylaat 4 (56 %) op te leveren dat zonder zuivering werd gebruikt.
*H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,96 (m, 1H) , 7,40 (m, 5H) , 7,04 25 (m, 1H), 6,94 (m, 1H) , 5,58 (d, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 2,76 (s, 3H).
Bereiding van Verbinding 5
Aan een oplossing van verbinding 4 (5,5 g, 13,7 mmol) in 30 tolueen (25 ml) werd 1 N natriumhydroxide (41 ml, 41 mmol) toegevoegd gevolgd door tributylmethylammoniumchloride (75 gew% in water, 0,5 ml). Het reactiemengsel werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd en werd daarna 4 uur bij 75 °C verwarmd. TLC-analyse gaf aan dat geen mesylaat over was.
35 Het reactiemengsel werd naar kamertemperatuur gebracht en de lagen werden gescheiden. De waterige fase werd geëxtraheerd met tolueen en de gecombineerde organische extracten 1028924 101 werden gewassen met brijn, gedroogd op natriumsulfaat, gefilterd en oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd. Chromatografie van het product over een silicagelko-lom (7:3 hexanen/ethylacetaat als eluent) leverde 4,0 g 5 epoxide 3 op (96 %).
*H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,96 (m, 1H) , 7,40 (m, 5H), 7,06 (m, 2H) , 4,92 (d, 1H) , 3,50 (m, 1H) , 2,88 (m, 1H) , 2,82 (m, 1H) .
10 Bereiding van Verbinding 6
Aan een oplossing van geconcentreerd ammoniak (60 ml) in methanol (60 ml) werd een oplossing van verbinding 5 (4,0 g, 13,1 mmol) in methanol (50 ml) gedurende 1 uur toegevoegd. Het reactiemengsel werd 24 uur bij kamertemperatuur 15 geroerd. TLC-analyse gaf aan dat geen uitgangsmateriaal over was. Het reactiemengsel werd onder verlaagde druk geconcentreerd en het residu werd verdeeld tussen water en ethylacetaat. De waterige fase werd gescheiden en verder geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde organische 20 extracten werden gedroogd op natriumsulfaat, gefilterd en oplosmiddel werd verwijderd onder verlaagde druk om 4,0 g (95 %) aminoalcohol 6 op te leveren als een gele olie waarmee zonder zuivering werd doorgegaan.
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,92 (m, 1H), 7,36 (m, 5H), 6,96 25 (m, 2H), 5,16 (d, 1H), 4,00 (m, 1H), 2,72 (m, 2H) , 2,20 (br s, 3H).
Bereiding van Verbinding 7
Aan een geroerde oplossing van verbinding 6 (4,0 g, 12,4 30 mmol) in tetrahydrofuran (80 ml) onder stikstof werd | triethylamine (2,3 ml, 16,5 mmol) toegevoegd. Het reactie mengsel werd naar 0 °C gekoeld. Chlooracetylchloride (1,2 ml, 15.1 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd en het reactiemengsel werd gedurende 2 uur naar kamertemperatuur ver-35 warmd. TLC-analyse gaf aan dat geen uitgangsmateriaal over was. Het reactiemengsel werd onder verlaagde druk geconcentreerd en het residu werd verdeeld tussen verzadigd wa- 1028924 102 terig natriumbicarbonaat en ethylacetaat. De organische fase werd gescheiden, gewassen met water, gedroogd op na-triumsulfaat en gefilterd. Verwijdering van oplosmiddel onder verlaagde druk leverde chlooraceetand.de 7 op (4,4 g, 5 89 %) als een gebroken-witte vaste stof die zonder zuive ring werd gebruikt.
XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,96 <m, 1H) , 7,40 (m, 5H) , 7,24 (m, 1H), 6,90 (m, 1H) , 5,04 (d, 1H) , 4,20 (m, 1H) , 4,04 (s, 2H), 3,44 (m, 2H) .
10
Bereiding van Verbinding 8
Aan een geroerde oplossing van verbinding 7 (4,4 g, 11,0 mmol) in isopropylalcohol/tolueen (90 ml/30 ml) onder stikstof werd een oplossing van kalium-tert-butoxide (3,9 15 g, 33,0 mmol) in isopropylalcohol (50 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd en op dit punt gaf TLC-analyse aan dat de reactie afgelopen was. De pH van het reactiemengsel werd ingesteld op ongeveer 6,5 door de toevoeging van 2 N chloorwaterstofzuur. 20 Het reactiemengsel werd onder verlaagde druk geconcentreerd en het residu werd verdeeld tussen ethylacetaat en water. De waterige fase werd gescheiden, basisch gemaakt door de toevoeging van 2 N NaOH, geëxtraheerd met ethylacetaat en de gecombineerde organische extracten werden ge-25 droogd op natriumsulfaat, gefilterd en oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd. Het product werd gezuiverd over een silicagelkolom (3:1 ethylacetaat/hexanen) om morfolinon 8 (2,4 g, 60 %) op te leveren als een vaalgele vaste stof.
30 2H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,95 (m, 1H), 7,37 (m, 5H), 7,03 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,00 (br s, 1H), 5,30 (d, 1H), 4,32 (m, 2H), 4,26 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 3,13 (m, 1H).
Bereiding van Verbinding 9 35 Aan een oplossing van verbinding 8 (0,526 g, 1,45 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) werd waterig natriumcarbonaat (2 M, 7 ml, 14 mmol), 4-fluorfenylboronzuur (0,683 g, 4,88 1028924 103 mmol) en tetrakistrifenylfosfinepalladium(O) {0,093 g, 0,080 mmol) toegevoegd. Het donkere reactiemengsel werd 3 uur bij 75 - 80 °C verwarmd. NMR-controle gaf aan dat geen uitgangsmateriaal over was. Het reactiemengsel werd naar 5 kamertemperatuur gebracht, onder verlaagde druk geconcentreerd en het residu werd verdeeld tussen water en ethyla-cetaat. De waterige fase werd gescheiden en verder geëxtraheerd met ethylacetaat, de gecombineerde organische extracten werden gedroogd op natriumsulfaat, gefilterd en 10 oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd. Initiële chromatografie van het reactieproduct leverde 0,4 g gewenst product op als een schuimachtige gele vaste stof. Het product werd verder aan chromatografie over silicagel onderworpen (eluent 1:1 dichloormethaan/acetonitril) om 15 0,37 g verbinding 9 op te leveren.
*H NMR {400 MHz, CDC13) δ 8,26 (m, 1H), 7,96 (m, 2H) , 7,32 (m, 5H), 7,12 (m, 3H), 7,04 (m, 1H), 5,96 {br s, 1H), 5,20 (d, 1H), 4,28 (m, 2H) , 4,12 (m, 1H), 3,28 {m, 1H) , 2,86 (m, 1H) .
20 19F NMR (376 MHz, CDCI3) δ -113,770 (s, 1F)
Bereiding van 10
Een oplossing van verbinding 9 (0,95 g, 2,90 mmol) in wa-tervrij tolueen (25 ml) werd geplaatst onder een stikstof-25 atmosfeer en gekoeld naar 0 eC. Een commerciële oplossing van Red-Al in tolueen (65 gew%, 3,0 ml, 10,0 mmol) werd druppelsgewijs door een injectiespuit toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 1,5 uur naar kamertemperatuur verwarmd en op dit punt gaf TLC-analyse de aanwezigheid 30 van uitgangsmateriaal aan. Een verdere hoeveelheid Red-Al (0,3 ml, 1,0 mmol) werd toegevoegd en het reactiemengsel werd nogmaals 1,5 uur geroerd tot de reactie voltooid was volgens TLC. Het reactiemengsel werd opnieuw naar 0 °C gekoeld en afgeschrikt door de druppelsgewijze toevoeging 35 van 2 N natriumhydroxide. Het mengsel werd verdund met water en de waterige fase werd gescheiden en geëxtraheerd met tolueen. De gecombineerde organische extracten werden 1028924 104 gewassen met brijn, gedroogd op natriumsulfaat, gefilterd en oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd om 0,21 g troebele olie op te leveren. Deze olie werd onderworpen aan kolomchromatografie (silicagel, eluent 4:1 5 ethylacetaat/methanol) om 2-{[2-(4-fluorfenyl)pyridine-3-yloxy] fenylmethyl}morfoline (10) (0,16 g, 66 %) op te leveren als een dikke olie. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,24 (m, 1H), 8,06 (m, 2H), 7,28 (m, 5H), 7,14 (m, 3H), 7,02 (m, 1H), 5,10 (d, 1H) , 3,96 (m, 1H), 3,86 (m, 1H) , 3,64 10 (m, 1H), 2,80 (τη, 2H) , 2,50 (m, 2H) . 19F NMR (376 MHz, CD-
Cl3) δ -114,394 (m, 1F) ; (MS) m/z 364,97 [C22H2iFN202+H+] ; CHN - C22H21FN2O2 Ber: C 72,51 %, H 5,81 %, N 7,69 % Gevonden: C 72,39 %, H 6,07 %, N 8,04 %.
15 Voorbeeld 34 20 (R)-2-[(S)-(2-Fluorfenoxy)(4-fluorfenyl)methyl]morfoline werd bereid uit 3-fluorfenylmagnesiumbromide en 2- fluorfenol volgens algemene werkwijze C en werd geïsoleerd 25 als een gomachtige olie. MS (APCI): 306 [M+H]+.
Voorbeeld 35 rv 30 CC'Cv-'--.
OH, 35 (R)-2-[(S)-(2-Fluorfenoxy)(4-fluorfenyl)methyl]morfoline werd bereid uit 4-fluorfenylmagnesiumbromide en 2- 1028924 105 ethoxyfenol volgens algemene werkwijze C en werd geïsoleerd als een gomachtige olie. MS (APCI): 332 [M+H]+.
Voorbeeld 36 -u 10 (S)-2-[(S)-(2,6-Difluorfenoxy)fenylmethyl]morfoline werd bereid uit 2,6-difluorfenol volgens algemene werkwijze A en werd geïsoleerd als een gomachtige olie. MS (APCI): 306 [M+H]+.
15
Voorbeeld 37 20 J?13 CH, (S)-2-[(S)-2-Cyclohexyl-l-(2-ethoxyfenoxy)ethyl]morfoline 25 en (2S,3R)-2-[2-cyclohexyl-l-(2-ethoxyfenoxy)ethyl]-morfoline werden bereid uit methyleencyclohexylmagnesiumbromide volgens algemene werkwijze C en werden geïsoleerd als een gomachtige olie. MS (APCI): 334 [M+H]+.
30 Voorbeeld 38 ch3
Ol jo <0 35 CH, 1028924 106 (S)-2-[(S)-1-(2-Ethoxyfenoxy)-3-methylbutyl]morfoline werd bereid uit isobutylmagnesiumbromide volgens algemene werkwijze C en werd geïsoleerd als een gomachtige olie. MS (APCI): 294 [M+H]+.
5
Voorbeeld 39 CH2 Cbaiaal io (S)-2-[(S)-(2-Allylfenoxy)fenylmethyl]morfoline werd be-15 reid uit 2-allylfenol volgens Algemene Werkwijzen A en B en werd geïsoleerd als een viskeuze kleurloze olie (0,415 g, 79 %). NMR (CDC13) : δ 7,38 - 7,24 (m, 5H), 7,10 (dd, 1H), 6,98 (dt, 1H) , 6,81 (dt, 1H), 6,65 (d, 1H) , 6,04 (m, 1H), 5,18 - 5,04 (m, 3H), 3, 98 - 3,86 (m, 2H), 3,65 (dt 20 1H), 3,50 (m, 2H) , 2,86 - 2,74 (m, 2H) , 2,70 - 2,54 (m, 2H); MS (ES) 310,0 [C20H23NO2+H]+; HPLC-zuiverheid (98,2 %);
Analyse: Ber. C20H23NO2: C 77,64, H 7,49, N 4,53. Gevonden: C 76,94, H 7,48, N 5,43.
25 Voorbeeld 40 30 (S)-2-[(S)-Fenyl(pyridine-3-yloxy)methyl]morfoline werd bereid uit de overeenkomstige amide (6-[fenyl(pyridine-3-yloxy)methyl]morfoline-3-on) (zie Schema G, verbinding 8) 35 met gebruikmaking van de volgende werkwijze: Een oplossing van verbinding 1 (0,30 g, 0,85 mmol) in watervrij tolueen (3,0 ml) werd geplaatst onder een stikstofatmosfeer, ge- _1 028924 _ 107 koeld naar 0 °C en een commerciële oplossing van Red-Al (65 gew% in tolueen, 1,0 ml, 3,3 mmol) werd druppelsgewijs door een injectiespuit toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 4 uur naar kamertemperatuur verwarmd. TLC-5 analyse gaf aan dat geen uitgangsmateriaal over was. Het reactiemengsel werd opnieuw naar 0 °C gekoeld en afge schrikt door de druppelsgewijze toevoeging van 2 N natriumhydroxide. Het reactiemengsel werd verdund met tolueen, de waterige fase werd gescheiden en verder geëxtraheerd 10 met tolueen. De gecombineerde organische extracten werden gedroogd op natriumsulfaat, gefilterd en oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd om 0,30 g lichtbruine olie op te leveren. Twee chromatografische scheidingen van het reactieproduct over silicagel (eluent - 3:1 ethylace- 15 taat/methanol de tweede) leverde 0,080 g (35 %) gewenst product op. XH NMR (4 00 MHz, CDC13) δ 8,32 (m, 1H) , 8,12 (m, 1H), 7,24 (m, 5H), 7,10 (m, 2H), 5,10 (d, 1H), 3,96 (m, 2H), 3,68 (m, 1H) , 2,84 (m, 2H) , 2,66 (m, 2H) , 1,84
(br s, 1H) . (MS) m/z 271, 05 [Ci6HieN202+H+]; CHN - Ci6Hi8N202 20 Ber.: C 71,09 %, H 6,71% N 10,36 %, Gevonden: C 70,49 %, H
6,70 %, N 9,83 %.
Voorbeeld 41 2 5 Br "Oh 30 (S)-2-[(S)-(2-Broompyridine-3-yloxy)fenylmethyl]morfoline werd bereid uit de overeenkomstige amide (6-[fenyl(pyridine-3-yloxy)methyl]morfoline-3-on) met gebruikmaking van de volgende werkwijze: Aan oplossing van verbinding 1 (0,4 g, 1,1 mmol) in watervrij tetrahydrofu-35 ran (10 ml) onder een stikstofatmosfeer werd een commerciële oplossing van boraantetrahydrofurancomplex (1,0 M in tetrahydrofuran, 3,4 ml, 3,4 mmol) door een injectiespuit 1028924 _ __ « 108 toegevoegd. Het reactiemengsel werd 20 uur bij kamertemperatuur geroerd. TLC-analyse gaf aan dat geen reactie had plaatsgevonden. Een verdere hoeveelheid boraantetrahydro-furancomplex (3,0 ml, 3,0 mmol) werd toegevoegd en het re-5 actiemengsel werd 2,5 uur verwarmd bij reflux. TLC-analyse gaf geen uitgangsmateriaal aan. Het reactiemengsel werd naar kamertemperatuur gebracht, behandeld met 1 N HC1, 30 minuten geroerd, basisch gemaakt door de toevoeging van 2 N natriumhydroxide en geëxtraheerd met ethylacetaat. De 10 gecombineerde organische extracten werden gedroogd op na-triumsulfaat, gefilterd en oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd. Twee chromatografieën van het reactie-product over silicagel (eluent - 3:1 ethylacetaat/methanol voor eerste chromatografie, 10:1 dichloormethaan/methanol 15 voor de tweede) leverde 0,063 g (16 %) gewenst product op.
*H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,90 (m, 1H) , 7,36 (m, 5H) , 7,00 (m, 2H) , 5,16 (d, 1H) , 3,96 (m, 2H) , 3,68 (m, 1H) , 2,82 (m, 2H) , 2,64 (m, 2H) , 1,80 (br s, 1H) . (MS) m/z 350,92 [C16Hi7BrN202+H+] HPLC - 91,49 % CHN - C22H21FN202 Ber. : C
20 55,03 %, H 4,91 %, N 8,02 % Gevonden: C 55,01 %, H 4,97 %, N 8,60 %.
Voorbeeld 42 _ _ QH3 Chiraal ^
XjD OX" .
30 (S)-2-[(S)-Fenyl(2-p-tolyl~pyridine-3- yloxy)methyljmorfoline werd bereid uit de overeenkomstige amide (6-[fenyl(pyridine-3-yloxy)methyl]morpholine-3-on) 35 met gebruikmaking van Algemene Werkwijze B (gebruik van 4-methylfenylboronzuur in de koppelingsstap) en leverde 0,20 g lichtbruine olie op. Twee chromatografische scheidingen 1028924 109 van het reactieproduct over silicagel (eluent - 3:1 ethylacetaat/methanol) leverde 0,080 g {35 %) gewenst product op. XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,24 (m, 1H), 7,96 (d, 2H) , 7,27 (m, 7H) , 7,07 (m, 1H) , 6,98 (m, 1H) , 5,13 (d, 5 1H), 3,96 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,44 (s, 3H). (MS) m/z 361,07 [C23H24N202+H+] .
Voorbeeld 43 10 15 (S)-2-[(S)-(2-Chloorfenoxy)fenylmethyl]morfoline werd bereid uit 2-chloorfenol volgens algemene werkwijze A en werd geïsoleerd als een gomachtige olie. MS (APCI): 305 [M+H] +.
20
Voorbeeld 44
Chiraal 25 Ί (S)-2-[(S) -(2-Isopropylfenoxy)fenylmethyljmorfoline werd 30 bereid uit 2-isopropylfenol volgens algemene werkwijze A en werd geïsoleerd als een gomachtige olie. XH NMR (CDC13) δ: 7,40 - 7,30 (m, 5H), 7,19 (d, 1H) , 6,90 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,70 (d, 1H) , 5,13 (d, 1H) , 3,90 (m, 2H) , 3,70 (m, 1H), 3,50 (m, 1H) , 2,80 (m, 2H), 2,75 (m, 1H), 2,60
35 (m, 1H), 1,70 (b s, 1H), 1,32 (d, 3H), 1,30 (d, 3H) . MS
(ES) m/z 312,06 (C2oH25N02+H]+. Analyse: Ber. voor C20H25NO2: 1028924 110 C, 77,14; Η, 8,09; N, 4,50. Gevonden; C, 75,62; H, 8,47; N, 5,09.
Voorbeeld 45 5 ccCa 10 (R)-2-[(S)-(Benzofuran-6-yloxy)fenylmethyl]morfoline werd bereid uit 2-(hydroxyfënylmethyl)morfoline-4-carbonzuur-tert-butylester en 6-hydroxybenzofuran volgens Algemene Werkwijze C met gebruikmaking van de alternatieve etheri-15 ficatievolgorde (via het mesylaat) en werd geïsoleerd als een olie. MS (APCI): 310 [M+H]+.
Voorbeeld 46 CHa Chiraal 20 JL ^ 25 (S)-2-[(S)-(2-Isopropoxyfenoxy)fenylmethyl]morfoline werd bereid uit 2-isopropoxyfenol volgens algemene werkwijze A en werd geïsoleerd als een gomachtige olie. MS (APCI): 328 [M+H]+.
30 Voorbeeld 47 35 L'-nh 1 028924 111 (R) -2-[(S)-(2-Broomfenoxy)(4-fluorfenyl)methyl]morfoline werd bereid uit 4-fluorfenolmagnesiumbromide en broomfenol volgens algemene werkwijze C en werd geïsoleerd als een gomachtige olie. MS (APCI): 367 [M+H]*.
5
Voorbeeld 48 10 oYo "Ί (S) -2-[(S)-(Benzofuran-5-yloxy)fenylmethyl]morfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze C met gebruikmaking van 15 de alternatieve etherificatievolgorde (via het mesylaat) en werd geïsoleerd als een olie. MS (APCI): 310 [M+H]+.
Voorbeeld 49 OA CH, a*2391
20 1 η 1 I
&& 25 (S) -2- ((S) -Fenyl-o-tolyloxy-methyl)morfoline werd bereid uit 2-methylfenol volgens algemene werkwijze A en werd geïsoleerd als een gomachtige olie. MS (APCI): 284 [M+H]+.
Voorbeeld 50 35 1 028924 112 (2S, 3S)-2-(Morfoline-2-yl-fenylmethoxy)fenol werd bereid uit 2-benzyloxyfenol volgens algemene werkwijze A met de volgende modificatie: 5 Schema: 9 (W° κ (¾° fep V* Oh Oh
0 I
1 2 3 15 Experimenteel:
Stap 1: Bereiding van verbinding 2
Een mengsel van 1 (0,61 g, 1,568 mmol) en 10 % Pd-C (0,22 g) in methanol : tetrahydrofuran (50 ml : 20 ml) werd 18 20 uur onder een waterstofatmosfeer (40 psi) geschud. Het mengsel werd gefilterd door een celitekolom en geconcentreerd onder verlaagde druk om fenol 2 als een dikke viskeuze gom (Opbrengst: 0,224 g, 47,8 %) op te leveren. *H NMR (CDCI3) δ 7,58 (b s, 1H), 7,41 - 7,35 (m, 5H), 7,08 (b 25 s, 1H), 6,90 (m, 2H), 6,59 (m, 1H) , 6,50 (m, 1H), 4,65 (d, 1H), 4,45 (d, 1H), 4,30 (d, 1H), 4,18 (m, 1H) , 3,20 (m, 1H), 2,75 (d, 1H) . MS (ES) m/z 300,09 [C17H17NO4+H]+ .
Stap 2: Bereiding van verbinding 3 30 Aan een oplossing van morfolinon 2 (0,214 g, 0,750 mmol) in tolueen (10 ml) werd bij 0 °C Red-Al (65 % oplossing in tolueen, 1,5 ml) druppelsgewijs toegevoegd. Het reactie-mengsel werd 4 uur bij ijstemperatuur geroerd. Overmaat Red-Al werd vernietigd door druppelsgewijze toevoeging van 35 2 M NaOH-oplossing (5 ml), en aangezuurd tot pH 2 met 6 N
HC1. De oplossing werd geneutraliseerd met verzadigd NaH-CO3 en geëxtraheerd met tolueen (2 x 10 ml) . Het gecombi- 1028924 113 neerde organische extract werd gewassen met brijn en gedroogd op watervrij NaaSO*. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd en het product werd gezuiverd over een kolom van silicagel (ethylacetaat : methanol, 80 : 20) 5 om morfolineverbinding 3 als een kleurloze vaste stof op te leveren (Opbrengst: 0,062 g, 31 %), smeltpunt 156 - 158 °C. lH NMR (CDC13) δ: 7,45 - 7,38 (m, 5H) , 6,97 (m, 2H) , 6,58 (m, 1H), 6,50 (d, 1H) , 4,53 (d, 1H) , 4,10 (m, 1H) , 3,95 (m, 1H), 3,90 <m, 1H) , 2,90 (m, 2H), 2,50 (m, 1H), 10 2,42 <m, 1H) . MS (ES) m/z 285,98 [C17Hi9N03+H]\ Analyse:
Ber. voor CnH19N03 (0,5 H20) C, 69,37; H, 6,85; N, 4,76.
Gevonden: C, 69,68; H, 5,45; N, 4,44.
Voorbeeld 51 15 20 CH’ (S)-2-[(S)-Cyclohexyl(2-ethoxyfenoxy)methyl]morfoline werd bereid uit cyclohexylmagnesiumbromide en 2-ethoxyfenol volgens algemene werkwijze C en werd geïsoleerd als een 25 gomachtige olie. MS (APCI): 320 [M+H]+.
Voorbeeld 52 ÖChiraal O NH \_t 35 (S)-2-[(S)-Fenyl(2-piperazine-l-yl-fenoxy)methyl]morfoline werd bereid volgens algemene werkwijzen A en B en werd geïsoleerd als een gomachtige olie. MS (APCI): 354 [M+H]+.
1028924 ............. - ____ _ 114
Voorbeeld 53 S
(S)-2-(<S)-(2-Methylsulfanylfenoxy)fenylmethyllmorfoline werd bereid uit 2-methaansulfanylfenol volgens algemene 10 werkwijze A en werd geïsoleerd als een gomachtige olie. MS (APCI): 314 [M+H]+.
Voorbeeld 54 15 Qiiraal o=s=o 20 °(^ν°ν!ί0^ !
ν*0Λ. o \ o \ I
25 u u ! 3 (S)-2-[(S)-(2-Methaansulfonylfenoxy)fenylmethyljmorfoline werd bereid uit 2-[(2-methaansulfanylfenoxy)fenylmethyl]-30 morfoline volgens de volgende werkwijze:
Stap 1: De uitgangsamine (250 mg, 0,85 mmol) werd opgelost in THF (5 ml) met NaOH (1 M aq., 1,0 ml). Aan deze geroerde oplossing werd B0C20 (220 mg, 0,98 mmol) toegevoegd en 35 het reactiemengsel werd 1 uur geroerd. De reactie werd af-geschrikt met water (30 ml) en geëxtraheerd in 1:1 hex-aan:EtOAc (2 x 20 ml) . De gecombineerde organische fasen 1028924 115 werden gewassen met brijn (40 ml), gedroogd op Na2S04 en geconcentreerd tot ze droog waren. Het materiaal is zuiver met uitzondering van enig B0C20 dat nog steeds aanwezig is.
5
Stap 2: De uitgangsalcohol (270 mg, 0,65 mmol) werd opgelost in chloroform (3,2 ml) en mcpba (290 mg, 1,6 mmol) werd toegevoegd als een oplossing in chloroform (4,0 ml) bij 0 °C. Na 4 uur roeren werd de reactie gefilterd door 10 katoen in een pipet en geëxtraheerd met 5 % aq. NaHC03 (2 x 10 ml) . Na concentratie laat NMR-analyse van de ruwe stof zuivere omzetting naar een enkelvoudig product zien. Dit werd over silica (25 - 70 % EtOAc/hexanen) gezuiverd om het product op te leveren als een kleurloos schuim.
15
Stap 3: Het uitgangsmateriaal werd opgelost in 4 M HC1 (oplossing in dioxaan) bij 0 eC. Het reactiemengsel werd 1 uur geroerd. Toen het uitgangsmateriaal was verbruikt (volgens TLC, 1 uur) werd de reactie geconcentreerd tot 20 deze droog was en opgenomen in MeOH (met 5 % HOAc). Zuivering over ionenwisselaar (SCX, 1 g, belading in 5 % HO-Ac/MeOH, wassen met MeOH, elueren met 1 Μ NH3 in MeOH) leverde een kleurloze kleverige olie op waarvan werd vastgesteld dat deze een enkelvoudige isomeer bevatte volgens 25 NMR. Optische rotatie van dit monster (41 mg/ml in MeOH, 100 nm weglengte, -3,713 booggraden) was -90 graden en HPLC-analyse van het monster gaf > 98 % zuiverheid aan. MS (APCI): 330 [M+H]+.
1028924 t
Voorbeeld 55 116 10 (S)-2-[ (S)-(2-Cyclopentylfenoxy)fenylmethyljmorfoline werd bereid volgens algemene werkwijze A en werd geïsoleerd als een gomachtige vaste stof. MS (APCI): 338 [M+H]+.
Voorbeeld 56 15 f/'v. Chiraal 20 ^ (S)-2-[(S)-(2-Cyclohexylfenoxy)fenylmethyl]morfoline werd bereid volgens algemene werkwijze A en werd geïsoleerd als een olie. MS (APCI): 352 [M+H]+.
25
Voorbeeld 57
V
?o
H
(S)-2-[(S)-(2-Difluormethoxyfenoxy)fenylmethyl]morfoline 35 werd bereid volgens algemene werkwijze A en werd geïso-leerd als een olie. MS (APCI): 336 [M+H]+.
1028924 117
Voorbeeld 58 Chiiaal ÓCv
k^NH
(S)-2-{(S)-(2-(2-Fluorethoxy)fenoxy]fenylmethyljmorfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze A en werd geïso-10 leerd als een gomachtige vaste stof. MS (APCI): 332 [M+H]+.
Voorbeeld 59 15 CH3 Chiraal cr 20 (S)-2-[(S)-(4-Fluor-2-isobutylfenoxy)fenylmethyljmorfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze A en werd geïsoleerd als een gomachtige vaste stof. MS (APCI): 344 [M+H] +.
25
Voorbeeld 60 Λ Chiiaal
Cl F (Γ'V.
(S)-2-[(S)-(2-Chloor-6-fluorfenoxy)fenylmethyljmorfoline 35 werd bereid volgens Algemene Werkwijze A en werd geïsoleerd als een gomachtige vaste stof. MS (APCI): 322 [M+H]\ 1028924 118
Voorbeeld 61 Chiraal ? V/i
\^NH
(S)-2-[(S)-(2-Cyclopropylmethylfenoxy)fenylmethyl]morfoli-10 ne werd bereid volgens Algemene Werkwijze A en werd geïsoleerd als een gomachtige vaste stof. MS (APCI): 324 [M+H]\
Voorbeeld 62
Chiraal 20 (S)-2-[(S)-(2/6-Dichloorfenoxy)fenylmethyl]morfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze A en werd geïsoleerd als een gomachtige vaste stof. MS (APCI): 339 [M+H]+.
25 Voorbeeld 63
Chiraal 30 (S)-2-[(S)-(2-Ethoxymethylfenoxy)fenylmethyl]morfoline werd bereid uit [2-(morfoline-2-yl-fenylmethoxy)fenyl]-methanol volgens Algemene Werkwijzen A en F en werd geïso-35 leerd als een gomachtige vaste stof. MS (APCI): 328 [M+H]+.
1028924 *
Voorbeeld 64 119
5 KJ QK
k^NH
(2S,3S)-Dimethyl-[2-(morfoline-2-yl-fenylmethoxy)fenyl]-amine werd bereid volgens Algemene Werkwijze A en werd ge-10 isoleerd als een gomachtige vaste stof. MS (APCI): 313 [M+H]+.
Voorbeeld 65 15 ^üCT31 ox
k^NH
20 (S)-2-{(S)-[2-(4-Fluorfenoxy)pyridine-3- yloxy]fenylmethyl}morfoline werd bereid uit (S)-2-[(S)-(2-broompyridine-3-yloxy)fenylmethyl]morfoline volgens Algemene Werkwijze A en de biarylkoppelingsreactie van Algeme-25 ne Werkwijze D en werd geïsoleerd als een gomachtige vaste Stof. MS (APCI): 381 [M+H]+.
Voorbeeld 66 j 30
l^NH
(R)-2-[(S)-(2/6-Difluorfenoxy)- (4- fluorfenyl)methyl]morfoline werd bereid volgens Algemene 35 1 028924 120
Werkwijze C en werd geïsoleerd als het fumaraatzout ervan (witte vaste stof). MS (APCI): 324 [M+H]+.
Voorbeeld 67 5 10 (R) -2-[(S)-(2-Broomfenoxy)fenylmethyl]morfoline werd be reid volgens Algemene Werkwijze C en werd geïsoleerd als het fumaraatzout (witte vaste stof). MS (APCI): 348 [M+H]+.
15
Voorbeeld 68 20 (S) -2-[(S)-(2,4-Difluorfenoxy)fenylmethyl]morfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze C en werd geïsoleerd als 25 het fumaraatzout (witte vaste stof). MS (APCI): 306 [M+H]*.
Voorbeeld 69 30 (S)-2-[(S)-(4-Fluorfenoxy)fenylmethyl]morfoline werd be-35 reid volgens Algemene Werkwijze C en werd geïsoleerd als het fumaraatzout (witte vaste stof). MS (APCI): 288 [M+H] +.
1028924 121
Voorbeeld 70 0'wjh3 (R)-2“[ (S) -(2-Ethoxyfenoxy)-(3-fluorfenyl)methyl]morfoline 10 werd bereid volgens Algemene Werkwijze C en werd geïsoleerd als het fumaraatzout (witte vaste stof). MS (APCI): 332 [M+H]+.
Voorbeeld 71 15 20 (R)-2-[(S)-(2-Cyclopropylfenoxy)fenylmethyl]morfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze C en werd geïsoleerd als het fumaraatzout (witte vaste stof). MS (APCI): 310 [M+H] +.
25
Voorbeeld 72 30 γνίΜΤ cr ° 35 (S)-2-(2-Fenoxyfenoxymethyl)morfoline werd bereid volgens
Algemene Werkwijze D en werd geïsoleerd als het hydrochlo-ridezout. MS (APCI): 310 [M+H]\ 1028924 122
Voorbeeld 73 5
Cl 0^ 2-(2'-Chloorbifenyl-2-yloxymethyl)morfoline werd bereid 10 met de bifenylversie van Algemene Werkwijze D en werd geïsoleerd als het hydrochloridezout. MS (APCI): 304 [M+H]+.
Voorbeeld 74 15
r0roJT
H Cf0^ 20 2-(2'-Methoxybifenyl-2-yloxymethyl)morfoline werd bereid met de bifenylversie van Algemene Werkwijze D en werd geïsoleerd als het fumaraatzout. MS (APCI): 300 [M+H]+.
Voorbeeld 75 25 30 CHs (R)- en (S)-2-(5-Fluor-41-methylbifenyl-2-yloxymethyl)-morfoline werden onafhankelijk bereid uit de (R)- en (S)-morfolinealcoholen met de bifenylversie van Algemene Werk-35 wijze D en werd geïsoleerd als het fumaraatzout. MS (AP-CI): 302 [M+H]+.
1028924
Voorbeeld 76 123
Cr"5f H u
i F
(R)- en (S)-2-(5,4'-Difluorbifenyl-2-yloxymethyl)- 10 morfoline werden onafhankelijk bereid uit de (R)- en (S)-morfolinealcoholen met de bifenylversie van Algemene Werkwijze D en werd geïsoleerd als het fumaraatzout. MS (AP-CI): 306 [M+H]+.
15 Voorbeeld 77
Chiraal 20 (R) -2-(2-Fenoxypyridine-3-yloxymethyl)morfoline werd be reid met de biaryletherversie van Algemene Werkwijze D en werd geïsoleerd als het fumaraatzout. MS (APCI): 287 [M+H]+.
25 ! Voorbeeld 78 F Chiraal Φ
<X~O
H
35
(S) -2-[3-(4-Fluorfenoxy)pyrazine-2-yloxymethyl]morfoline werd bereid door gebruik te maken van Algemene Werkwijze D
1028924 124 uitgaande van 2, 3-dichloorpyrazine en werd geïsoleerd als het hydrochloridezout. MS (APCI): 287 [M+H]+.
Voorbeeld 79 5 o
Xx° ° 10 (S)-2-[2- (3,4-Difluorfenoxy)pyridine-3-yloxymethyl]morfo-line werd bereid met de biaryletherversie van Algemene Werkwijze D en werd geïsoleerd als het fumaraatzout. MS (APCI): 323 [M+H]+.
15
Voorbeeld 80 20 οίΡ O NH \_/ (S)-2-((S)-Fenoxyfenylmethyl)morfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze A eh werd geïsoleerd als een olie. MS 25 (APCI): 270 [M+H]+.
Voorbeeld 81 F
30 O
)Λννη 35 (S)-2-[(S)-(4'-Fluorbifenyl-2-yloxy)fenylmethyljmorfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijzen A en B en werd geïsoleerd als een olie. MS (APCI): 364 [M+H]+.
IÜ28924 * 125
Voorbeeld 82 CHg 10 (S)-2-[ (S) - (4 1-Methylbifenyl-2-yloxy)fenylmethyl)morfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijzen A en B en werd geïsoleerd als een olie. MS (APCI): 360 [M+H]+.
Voorbeeld 83 15 9 20 JV/
? I
(S)-2-[(S)-(2-Benzyloxyfenoxy)fenylmethyl]morfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze A en werd geïsoleerd als 25 een olie. MS (APCI): 376 [M+H]+.
Voorbeeld 84 30 W cT '/,
k^NH
(S)-2-[(S)-(2-Fluorfenoxy)fenylmethyl]morfoline werd be-35 reid volgens Algemene Werkwijze A en werd geïsoleerd als een Olie. MS (APCI): 288 [M+H]+.
1028924 »
Voorbeeld 85 126 5 èov
k^NH
(2S,3S)-[2-(Morfoline-2-yl-fenylmethoxy)fenyl]methanol werd bereid volgens Algemene Werkwijzen A en F en werd ge-10 isoleerd als een vaalgele olie. MS (APCI): 300 [M+H]+.
Voorbeeld 86 gyo 20 (S)-2-[ (S) -(2'-Fluorbifenyl-2-yloxy)fenylmethyl]morfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijzen A en B en werd geïsoleerd als een olie. MS (APCI): 364 [M+H]+.
Voorbeeld 87
Aj
30 fS
k^NH
(2R,3R)-2-C(2,4-Difluorfenoxy)pyridine-2-yl-methyl]morfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze C 35 en werd geïsoleerd als een witte vaste stof. MS (APCI) : 307 [M+H]+.
1028924
Voorbeeld 88 127 5 T) 2-(2'-Methylbifenyl-2-yloxymethyl)morfoline (racemisch) werd bereid volgens Algemene Werkwijze D (bifenylversie) 10 en werd geïsoleerd als het hydrochloridezout. MS (APCI) : 284 [M+H]+.
Voorbeeld 89 15 20 (2R)-2-[2-(4-Fluorfenoxy)pyridine-3-yloxymethyl]morfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze D en werd geïsoleerd als het fumaraatzout. MS (APCI): 305 [M+H]+.
Voorbeeld 90 25 chT^T f'!t
30 k^NH
(2R)-2-[(R)-(2-Ethoxyfenoxy)pyridine-3-yl-methyl]morfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze C en werd geïsoleerd als een wit schuim. MS (APCI): 315 [M+H]+.
1 028924 35 128
Voorbeeld 91 ___ Chiraal 5 crp
°^CHS
(R) -2-[(S)-(2-Ethoxyfenoxy)fenylmethyl]morfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze C en werd geïsoleerd als 10 een schuim. MS (APCI): 314 [M+H]+.
Voorbeeld 92 2H, Chiraal
15 1 O
(S) -2-[(R)-(2-Ethoxyfenoxy)fenylmethyl]morfoline werd be-20 reid volgens Algemene Werkwijze C en werd geïsoleerd als een schuim. MS (APCI): 314 [M+H]+.
Voorbeeld 93 25 οζ
Cro .
H
30 2-{(S)-(2S)-morfoline-2-yl(fenyl)methoxy]benzonitril werd bereid volgens Algemene Werkwijze C en werd geïsoleerd als een witte vaste stof. MS (APCI): 294 1028924
Voorbeeld 94 129 c 0 Ί 5 J <Jh {2S)—2—[(2-chloor-5-fluorfenoxy)(fenyl)methyl]morfollne werd bereid volgens Algemene Werkwijze C en werd geïsoleerd als het fumaraatzout. MS (APCI): 321 [M+H]+.
10
Voorbeeld 95 o-™»
TVO
15 HN Q» (2S)-2-[(2-fluor-6-methoxyfenoxy)(fenyl)methyljmorfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze C en werd geïsoleerd als het fumaraatzout. MS (APCI): 317 [M+H]+.
20
Voorbeeld 96 25 (ro
H
(2S)—2—[(S)-(2,5-difluorfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze C en werd geïsoleerd als het fumaraatzout. MS (APCI): 305 [M+H)+.
30
Voorbeeld 97 Chiraal 1028924 130 (2S)-2-[(S)-fenyl(2-propylfenoxy)methyl]morfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze A en werd geïsoleerd als het fumaraatzout. MS (APCI): 311 [M+H]+.
5
Voorbeeld 98
Qaxaal 10 U.
(2S)-2-[(S)-(2-ethylfenoxy)(fenyl)methylJmorfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze A en werd geïsoleerd als het fumaraatzout. MS (APCI): 297 [M+H]*.
15 .
Voorbeeld 99 2, C"’
H
(2S)-2-[cyclopropyl(2,4-difluorfenoxy)methyl]morfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze C en werd geïsoleerd als een gom (mengsel van diastereoisomeren). MS (AP-25 Cl): 269 [M+H)+.
Voorbeeld 100 SChiraal H ^ (2S)-2-[(S)-(2-ethoxyfenoxy)(l-oxidopyridine-2-yl)methyl]-35 morfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze C met de volgende aanvullende stap: De uitgangsamine werd opgelost in DCM samen met MTO en aq H2O2 werd toegevoegd. Dit werd 1028924 131 7 9 uur geroerd bij k.t. en werd afgeschrikt door voorzichtige toevoeging (krachtige gasontwikkeling, exotherm, gebruik een zeer kleine hoeveelheid Mn02) van Mn02 en dit borrelende mengsel werd 3 uur krachtig geroerd tot gasont-5 wikkeling stopte. De fasen werden gescheiden en de waterige fase wer geëxtraheerd met CH2C12 (2 x). De gecombineerde organische fasen werden geconcentreerd om zuiver product op te leveren. MS (APCI): 331 [M+H]+.
10 Voorbeeld 101 15 (2S)-2-[1-(2,6-difluorfenoxy)-2-fenylethyl]morfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze E en werd geïsoleerd als een gom (mengsel van diastereoisomeren). MS (APCI): 319 [M+H]+.
20
Voorbeeld 102 OQiiraal
25 (f'X
6 (2S)-2-((S)-[2-(benzyloxy)fenoxyj (pyridine-2-yl)methyl]-30 morfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze C en werd geïsoleerd als het fumaraatzout. MS (APCI): 376 [M+H]+.
1 028924
Voorbeeld 103 132 OChiraal _ ^ 5 , (2S)-2-[(S)-(2-isopropylfenoxy)(pyridine-2-yl)methyl]-raorfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze E en werd 10 geïsoleerd als het fumaraatzout. MS (APCI): 312 [M+H]+.
Voorbeeld 104 CjHs Chiraal 15 (2S)-2-[(IS)-1-(2-ethoxyfenoxy)butyl]morfoline werd bereid 20 volgens Algemene Werkwijze E en werd geïsoleerd als het fumaraatzout (mengsel van diastereoisomeren). MS (APCI): 279 [M+H]\
Voorbeeld 105 j ” ^ M^‘aiXSal 30 (2S)-2-[(IS)-1-(2-ethoxyfenoxy)-3-methylbutyl]morfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze C en werd geïsoleerd als het fumaraatzout (mengsel van diastereoisomeren) . MS (APCI): 293 1028924 I * 133
Voorbeeld 106 Γ' I O CH.
I O NH
I w I (2S)-2-[(S)-(2,3-difluorfenoxy)(3-fluorfenyl)methyl]morfo- I line en (2S)-2-f(R)-(2,3-difluorfenoxy)(3-fluorfenyl)- I 10 methyl]morfoline werden bereid volgens Algemene Werkwijze I C en werd geïsoleerd als een mengsel van diastereoisome- I ren. MS (APCI): 266 [M+H]+.
I Voorbeeld 107 I 15
Mr rs M ^ I CH, I 20 I (2S)-2-[(S)-(2-ethoxyfenoxy)(6-methylpyridine-2- I yl)methyl]morfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze I E en werd geïsoleerd als het fumaraatzout. MS (APCI) : 328 I [M+H]+.
I 25 I Voorbeeld 108 I C,H» Chiiaal "η I N^f> I ch, I (2S)-2-[ (S)-(2-ethoxyfenoxy) (6-methoxypyridine-2- I 35 yl)methyl]morfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze I E en werd geïsoleerd als het fumaraatzout. MS (APCI) : 344 I [M+H]\ 1028924 134
Voorbeeld 109
CH
o' Oiraal
F
(2S)-2-{(S)-(6-methoxypyridine-2-yl)[2-(trifluormethoxy)-10 fenoxy]methylJmorfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze E en werd geïsoleerd als het fumaraatzout. MS (AP-CI): 384 [M+H]+.
Voorbeeld 110
15 O
V r.
o^x> 20 (2S)-2-[(S)-(2,3-dihydro-lH-indeen-4-yloxy)(pyridine-2-yl)methyl]morfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze E en werd geïsoleerd als het succinaatzout. MS (APCI): 311 [M+H]V 25
Voorbeeld 111 (2R)-2-[(2,β-difluorfenoxy)(4-fluorfenyl)methyl]morfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze C en werd geïsoleerd als een witte vaste stof. MS (APCI): 323 [M+H]+.
35 1 028924 135
Voorbeeld 112 Br
5 Iv^NH
(2R)-2-[(2-broomfenoxy)(fenyl}methyl]morfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze C en werd geïsoleerd als een witte vaste stof. MS (APCI): 349 [M+H]+.
10
Voorbeeld 113 o Chiraal 15 (2S)-2-[(S)-(2-chloor-6-fluorfenoxy)(fenyl)methyl]morfo-line werd bereid volgens Algemene Werkwijze C en werd geïsoleerd als een witte vaste stof. MS (APCI): 322 [M+H]+.
20
Voorbeeld 114 25 (2R)-2-[(2-cyclopropylfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze E en werd geïsoleerd als een witte vaste stof. MS (APCI): 310 [M+H]*.
30 i 1 028924 136
Voorbeeld 115 Γ\ 10 Ν,Ν,N-trimethyl-2-[(S)-(2S)-morfoline-2-yl(fenyl)methoxy]-benzeenaminium werd bereid volgens Algemene Werkwijze A en werd geïsoleerd als een witte vaste stof. MS (APCI): 328 [M+H]+.
15 Voorbeeld 116
Chiraal (2S)-2-[(S)-([2-(4-fluorfenoxy)pyridine-3-yl]oxy)(fenyl)-methyljmorfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze A en werd geïsoleerd als een witte vaste stof. MS (APCI): 25 381 [M+H]+.
Voorbeeld 117 .Chiraal 30 JiTlr (2S)-2-[(S)-(2-broom-4-fluorfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze A en werd geïso-35 leerd als een witte vaste stof. MS (APCI): 367 [M+H]+.
. . .
t
Voorbeeld 118 137
H
(2S)-2-[cyclopropyl(2-ethoxyfenoxy)methyl]morfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze C en werd geïsoleerd als 10 een witte vaste stof. MS (APCI): 278 [M+H]+.
Voorbeeld 119 .. Chiraal FXJ0\
•s/H
(2S)-2-[ (S)-(2-cyclopropyl-4-fluorfenoxy)(fenyl)methyl]-20 morfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijzen A en B en werd geïsoleerd als een witte vaste stof. MS (APCI): 328 [M+H]+.
Voorbeeld 120 25 e :x) C^o
H
30 (2S)-2-[(S)-[2-fluorfenoxy) ](pyridine-2-yl)methyl]morfo line werd bereid volgens Algemene Werkwijze C en werd geïsoleerd als een witte vaste stof. MS (APCI): 289 [M+H]+.
1028924
Voorbeeld 121 138 :x) > Crtï
H
(2S)-2-[(R)-[2—fluorfenoxy)](pyridine-2-yl)methyl]morfo-line werd bereid volgens Algemene Werkwijze C en werd geï-10 soleerd als een witte vaste stof. MS (APCI): 289 [M+H]+.
Voorbeeld 122 r7
F
(2S)-2-[(S)-(2-cyclopropyl-4,6-difluorfenoxy)(fenyl)-methyl]morfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijzen A 20 en B en werd geïsoleerd als een witte vaste stof. MS (AP-CI): 346 [M+H]\
Voorbeeld 123 25
cC
30 (2S)-2-[(2-ethoxyfenoxy)(4-methyl-l,3-oxazool-2-yl)- methyl]morfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze E en werd geïsoleerd als een witte vaste stof. MS (APCI): 319 [M+H]+.
1028924
Voorbeeld 124 ^ Oüraal 139 ^ "l 5 (2S)-2-[(S)-[(2-ethylpyridine-3- yl)oxy](fenyl)methyl]morfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze A en werd geïsoleerd als een witte vaste 10 Stof. MS (APCI): 299 [M+H]+.
Voorbeeld 125 OQaraal 2-[(S)-(2S)-morfoline-2-yl(pyridine-2-20 yl)methoxy]benzonitril werd bereid volgens Algemene Werkwijze C en werd geïsoleerd als een witte vaste stof. MS (APCI): 296 [M+H]+.
Voorbeeld 126 Giiraal fi °yCH.
CM, 30 (2S)-2-[(S)-(2-isopropoxyfenoxy)(pyridine-2-yl)methyl]-morfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze E en werd geïsoleerd als een witte vaste stof. MS (APCI): 329 [M+H] +.
35 1028924
Voorbeeld 127 140 OChiraal _ 5 CH, (2S)-2-[(S)-(2-propylfenoxy)(pyridine-2-yl)methyl]morfoli-ne werd bereid volgens Algemene Werkwijze E en werd geïso-10 leerd als een witte vaste stof. MS (APCI): 313 [M+H]+.
Voorbeeld 128
OrLraal
O
crtL
H U
(2S)-2-[(S)-(2-benzylfenoxy)(pyridine-2-yl)methyl]morfoli-20 ne werd bereid volgens Algemene Werkwijze E en werd geïsoleerd als een witte vaste stof. MS (APCI): 361 [M+H]+.
Voorbeeld 129 » o “ ςΛ?
F
30 (2S)-2-{(S)-pyridine-2-yl[2-(trifluormethoxy)fenoxy]- methylJmorfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze E en werd geïsoleerd als een witte vaste stof. MS (APCI): 355 [M+H] +.
1028924
Voorbeeld 130 141 OChiraal jr·
5 C^T
η (2S)-2^[(S)-(2-isopropyl-5-methylfenoxy)(pyridine-2-yl)methyl]morfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze 10 E en werd geïsoleerd als een witte vaste stof. MS (APCI) : 327 [M+H]\
Voorbeeld 131 i c -Chiraól 15 5*· 20 (2S)-2-[(S)-[(2-methylpyridine-3-yl)oxy](fenyl)methyl]- morfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze A en werd geïsoleerd als een witte vaste stof. MS (APCI): 285 [M+H] +.
25 Voorbeeld 132 OChiraal 30 (2S)-2-[(S)-(2-cyclopentylfenoxy)(pyridine-2-yl)methyl]-morfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze E en werd geïsoleerd als een witte vaste stof. MS (APCI): 339 35 [M+H]+.
1028924
Voorbeeld 133 142 OChiraal (2 S)-2-{(S)-pyridine-2-yl[2- (trifluormethyl)fenoxy]methyl}morfoline werd bereid vol-10 gens Algemene Werkwijze E en werd geïsoleerd als een witte vaste stof. MS (APCI): 339 [M+H]+.
Voorbeeld 134 CH.
ότι* O ", 20 (2S)-2-[(2,6-difluorfenoxy)(4-methyl-l,3-oxazool-2- yl) methylJmorfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze E en werd geïsoleerd als een furaaraatzout (mengsel van di-astereoisomeren). MS (APCI): 311 [M+H]+.
25 Voorbeeld 135 <jH» Chiraal
Kj** 30 (2S)-2-{(S)-fenyl[(2-propylpyridine-3-yl)oxy]methylJmorfo-line werd bereid volgens Algemene Werkwijze A en werd geïsoleerd als een witte vaste stof. MS (APCI): 313 [M+H]+.
1 028924 «
Voorbeeld 136 143 2H.
s; cm, 5 θ’ Ï\
V
(2S)-2-{l-[(2-ethoxypyridine-3-yl)oxy]propyl}morfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze C en werd geïso-10 leerd als een gomachtie olie die een mengsel van diaste-reoisomeren bevatte. MS (APCI): 267 [M+H]+.
Voorbeeld 137 Chiraal 20 (2S) -2-[ (S) - [ (2-ethoxypyridine-3-'yl) oxy] (fenyl)methyl]mor- foline werd bereid volgens Algemene Werkwijze A en werd geïsoleerd als een witte vaste stof. MS (APCI): 315 [M+H)+.
25 Voorbeeld 138 α Chiraal 0**Ύ 30 Hf CH, (2S)-2-[(S)-(2-ethoxyfenoxy)(3-methylpyridine-2-yl)-methyl]morfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze E en werd geïsoleerd als een witte vaste stof. MS (APCI): 35 329 [M+H]+.
1028924
Voorbeeld 139
Chiraal * 144 V''·#
F
(2S}-2-{(S)-(3-methylpyridine-2-yl)[2-(trifluormethoxy)-fenoxy]methyl}morfoline werd bereid volgens Algemene Werk-10 wijze E en werd geïsoleerd als een witte vaste stof. MS (APCI): 369 [M+H]+.
! Voorbeeld 140 cm, Chiraal CH, 20 (2S)-2- [ (S)- (2-isopropoxyfenoxy)(6-methoxypyridine-2-yl)-methyl)morfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze E en werd geïsoleerd als een witte vaste stof. MS (APCI): 359 [M+H}\ 25
Voorbeeld 141 Chiraal 3o H Hfi (2S)-2-[(S)- (4-ethylpyridine-2-yl)(2-£luor-6-methoxy-fenoxy)methyl]morfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze E en werd geïsoleerd als een witte vaste stof. MS 35 (APCI): 347 [M+H]+.
1028924
Voorbeeld 142
Qiiraal 145 CH, (2S)-2-[ (S) -(2-ethoxyfenoxy)(4-ethylpyridine-2-yl)methyl]-morfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze E en werd 10 geïsoleerd als een witte vaste stof. MS (APCI): 343 [M+H]+.
Voorbeeld 143 15 !L o^V/ °Oh (2S)-2-[l-benzofuran-2-yl(2,6-difluorfenoxy)methyl]morfo-20 line werd bereid volgens Algemene Werkwijze C en werd geïsoleerd als een witte vaste stof die een mengsel van dia-stereoisomeren bevatte. MS (APCI): 346 [M+HJ*.
Voorbeeld 144 25 <jH» óx
\^NH
30 (2S)-2-((IS)-1-[(2~ethoxypyridine-3-yl)oxy]ethylJmorfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze C en werd geïsoleerd als een witte vaste stof. MS (APCI): 253 [M+H]+.
1028924
Voorbeeld 145 j Chiraal 146 (X^°
IJL
(2S)-2-[(S)-[2-(3-fluorpropyl)fenoxy](fenyl)methyl]morfo-line werd bereid volgens Algemene Werkwijze A en werd geï-10 soleerd als een witte vaste stof. MS (APCI): 330 [M+H]+.
Voorbeeld 146 » ότχ° XJit (2S)-2-[(S)-cyclopent-l-een-l-yl(2,6-difluorfenoxy)-methyl]morfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze C 20 en werd geïsoleerd als een witte vaste stof die een mengsel van diastereoisomeren bevatte. MS (APCI): 296 [M+H]+,
Voorbeeld 147 ècr0
k^NH
(2S)-2-[(R)-cyclopent-l-een-l-yl(2,6-difluorfenoxy)-30 methyl]morfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze C en werd geïsoleerd als een witte vaste stof. MS (APCI): 296 [M+H]+.
1028924
Voorbeeld 148 147 1^\η °v>£ c' (2S)-2-[(2,6-dimethoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze C en werd geïsoleerd als 10 een witte vaste stof. MS (APCI): 330 [M+H]+.
Voorbeeld 149 (2 S)-2-{1-[(2-ethoxypyridine-3-yl)oxy]-3-methylbutyl}mor- j foline werd bereid volgens Algemene Werkwijze C en werd 20 geïsoleerd als een witte vaste stof. MS (APCI): 295 [M+H] +.
; Voorbeeld 150 __ Chiraal 25 (2S)-2-[(S)-[(2-cyclopropylpyridine-3-yl)oxy](fenyl)-30 methyljmorfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijzen A en B en werd geïsoleerd als een witte vaste stof. MS (AP-CI): 311 [M+H]+.
1028924
Voorbeeld 151 148 .θ’ > ócc kJ» (2S)-2-{1-[2-(4-fluorfenoxy)fenoxy]ethyl}morfoliae werd bereid volgens Algemene Werkwijze C en werd geïsoleerd als 10 een witte vaste stof. MS (APCI): 318 [M+H]+.
Voorbeeld 152 OChiraal 15 Λγ^'-Ο H 01 (2S)-2-[(S)-(2-chloor-5-fluorfenoxy)(pyridine-2-yl)-methyl]morfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze E 20 en werd geïsoleerd als een witte vaste stof. MS (APCI) : 324 [M+H]+.
Voorbeeld 153 OChiraal Φύ h o 30 (2S)-2-f(S)-(bifenyl-2-yloxy)(pyridine-2-yl)methyl]morfo- line werd bereid volgens Algemene Werkwijze E en werd geïsoleerd als een witte vaste stof. MS (APCI): 347 [M+H]+.
1028924
Voorbeeld 154 149 OChiraal (2S)—2—[(S)-(2-cyclopropylfenoxy)(pyridine-2-yl)methyl]-morfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze E en werd 10 geïsoleerd als een witte vaste stof. MS (APCI): 311 [M+h] +.
Voorbeeld 155
OOiilaal H
(2S)-2-[(S)-(2-broomfenoxy)(pyridine-2-yl)methyl]morfoline 20 werd bereid volgens Algemene Werkwijze E en werd geïsoleerd als een witte vaste stof. MS (APCI): 350 [M+H]+.
Voorbeeld 156
O^NH
(2S)-2-[[2-(fluormethyl)fenoxy](fenyl)methyl]morfoline 30 werd bereid volgens Algemene Werkwijze A en werd geïsoleerd als een witte vaste stof. MS (APCI): 302 [M+H]+.
1028924 - __ ______ é
Voorbeeld 157 150 (2S)-2-[(2-ethoxy-6-fluorfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze E en werd geïso-10 leerd als een witte vaste stof. MS (APCI): 332 [M+H]+.
Voorbeeld 158 c^-9
H
(2S)—2—[(S)-(2-fluor-6-methoxyfenoxy)(pyridine-2-yl)-methyl]morfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze E 20 en werd geïsoleerd als een witte vaste stof. MS (APCI): 319 [M+H]+.
Voorbeeld 159 Λ 0111331 25 CH» 30 (2S)-2- ( (S)-(2-ethoxy-6-fluorfenoxy) (pyridine-2-yl)- methyl]morfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze E en werd geïsoleerd als een witte vaste stof. MS (APCI): 333 [M+H]+.
1028924
Voorbeeld 160 151 O „ (2S)-2-[(S)-(2,β-difluorfenoxy)(pyridine-2~yl)methyl]mor-foline werd bereid volgens Algemene Werkwijze E en werd geïsoleerd als een witte vaste stof. MS (APCI): 307 10 [M+H]+.
Voorbeeld 161 j Chiraal 15 (2S)-2-[(S)-[2-(3-fluorpropoxy)fenoxy](fenyl)methyl]morfo- ! 20 line werd bereid volgens Algemene Werkwijze A en werd geïsoleerd als een witte vaste stof. MS (APCI): 346 [M+H]+.
Voorbeeld 162 25 9 θ' NH \_/ 30 (2S)-2-{(IS)-2-cyclohexyl-l-[(2-ethoxypyridine-3-yl)oxy]- ethylJmorfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze C en werd geïsoleerd als een witte vaste stof. MS (APCI): 335 [M+H]+.
1 028924 i
J
Voorbeeld 163 152 5 F °Λ ^ (2S)-2-[(2,6-difluorfenoxy)(2,3-dihydro-l-benzofuran~7-yl)methyl]morfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze 10 E en werd geïsoleerd als een witte vaste stof. MS (APCI) : 348 [M+H] +.
Voorbeeld 164 OChiraal (2S)-2-[(S)-(2-cyclopropyl-5-fluorfenoxy)(pyridine-2-yl)-20 methyl]morfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijzen E en B en werd geïsoleerd als een witte vaste stof. MS (AP-Cl) : 329 [M+H]\
Voorbeeld 165 30 (2S)-2-[(S)-(2-fluor-6-isopropoxyfenoxy)(fenyl)methyl]mor-foline werd bereid volgens Algemene Werkwijze A en werd geïsoleerd als een witte vaste stof. MS (APCI): 346 [M+H]+ .
35 1028924 153
Voorbeeld 166 o,CH» Chiraal ύΟ? 5 (2S)-2-[(S)- [(2-methoxypyridine-3-yl)oxy](fenyl)methyl]-morfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze A en werd geïsoleerd als een witte vaste stof. MS (APCI): 301 10 [M+H]\
Voorbeeld 167 FHN^J
(2 S)—2—[(5-fluor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline 20 werd bereid volgens Algemene Werkwijze C en werd geïsoleerd als een witte vaste stof. MS (APCI): 318 [M+H]+.
Voorbeeld 168 _ οΛΗ» (2S)-2-((3-fluor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline 30 werd bereid volgens Algemene Werkwijze C en werd geïsoleerd als een witte vaste stof. MS (APCI): 318 (M+H)4-.
1028924
Voorbeeld 169 154 (2S)-2-[(2-ethoxy-5-fluorfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze C en werd geïso-10 leerd als een witte vaste stof. MS (APCI): 332 [M+H]+.
Voorbeeld 170 o F
'-CH, (2S)-2-[ (2-ethoxy-3-fluorfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline 20 werd bereid volgens Algemene Werkwijze C en werd geïsoleerd als een witte vaste stof. MS (APCI): 332 [M+H]+.
Voorbeeld 171 Chiraal 25 \ 13 CC^« (2S)—2—[(S)-(2-fluor-6-propoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfo-30 line werd bereid volgens Algemene Werkwijze A en werd geïsoleerd als een witte vaste stof. MS (APCI): 346 [M+H]+.
1 028924
Voorbeeld 172 155
5 r M
(2S)-2-[(2-ethoxyfenoxy) (4-methyl-l, 3-oxazool-2-yl)-methyl]morfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze E 10 en werd geïsoleerd als een witte vaste stof. MS (APCI) : 319 [M+H]\
Voorbeeld 173 CH.
k? (2S)-2-[ (2,6-difluorfenoxy)(4-methyl-l,3-oxazool-2-yl)-20 methyl]morfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze E en werd geïsoleerd als een witte vaste stof. MS (APCI): 311 [M+H]+.
Voorbeeld 174 hn^; w 30 (2S)-2-{ (4-methyl-l,3-oxazool-2-yl) [2-(trifluormethoxy)-fenoxy]methylJmorfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze E en werd geïsoleerd als een witte vaste stof. MS (APCI): 359 [M+H]\ 35 1028924
Voorbeeld 175 156 ÓT3?
>0, I
5 0<H
(2 S)-2-[(2,6-difluorfenoxy) (1,3-thiazool-2-yl)methyl]-morfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze E en werd geïsoleerd als een witte vaste stof. MS (APCI): 313 10 [M+H]+.
Voorbeeld 176 tjH, Chiraal 15 {2 S)-2-{(IS)—1—[(2-ethoxypyridine-3-yl)oxy]pentylJmorfo-20 line werd bereid volgens Algemene Werkwijze C en werd geïsoleerd als een witte vaste stof. MS (APCI): 295 [M+H]+.
Voorbeeld 177 CH.
25 Br N-< (2S)-2-((2-broomfenoxy)(4-methyl-l,3-oxazool-2-yl)methyl]-30 morfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze E en werd geïsoleerd als een witte vaste stof. MS (APCI): 354 [M+H] +.
1 028924 157
Voorbeeld 178 ch9 Chiraal OCr> 5 (2S)-2-[(S)-(2-fluor-6-methylfenoxy)(fenyl)methyl]morfoli-ne werd bereid volgens Algemene Werkwijze A en werd geïsoleerd als een witte vaste stof. MS (APCI): 302 [M+H]+.
10
Voorbeeld 179
Chiraal OC ··*, 15 (2S)-2-[(S)-[{2-isopropylpyridine-3-yl)oxy](fenyl)methyl]-morfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze A en werd geïsoleerd als een witte vaste stof. MS (APCI): 313 20 [M+H]+.
Voorbeeld 180 (2S)-2-[(2-ethoxyfenoxy)(1,3-thiazool-2-yl)methyl]morfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze E en werd geï-30 soleerd als een witte vaste stof. MS (APCI): 321 (M+H]+.
1028924
Voorbeeld 181 158
Chiraal n 5
H I
ch9 (2R)-2-[(R)-(2-ethoxyfenoxy)(pyridine-2-yl)methyl]morfo-line werd bereid uit de R-morfolinealcohol volgens Algeme-10 ne Werkwijze E en werd geïsoleerd als een witte vaste Stof. MS (APCI): 315 [M+H]+.
Voorbeeld 182 ^5 ζΗ» Chiraal oCX/
\^NH
20 (2S)-2-[(S)-[(2-isobutylpyridine-3-yl)oxy](fenyl)methyl]- morfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze A en werd geïsoleerd als een witte vaste stof. MS (APCI): 327 [M+H]\ 25 Voorbeeld 183 *£ Chiraal 30 (2S)-2-[ (S) -(2-fluor-6-isopropylfenoxy)(fenyl)methyl)-morfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze A en werd geïsoleerd als een witte vaste stof. MS (APCI): 330 [M+H)+.
35 1028924 159
Voorbeeld 184 Chiraal 5 ^ O" (2 S)-2-[(S)-(2-cyclopropyl-6-fluorfenoxy) (fenyl)methyl]-raorfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze A en werd geïsoleerd als een witte vaste stof. MS (APCI): 328 10 [M+H]+.
Voorbeeld 185 ^ F CbSxaal
15 O
H * (2S)-2-[(S)-(2-broom-6-fluorfenoxy)(6-methoxypyridine-2-yl)methyl]morfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze 20 E en werd geïsoleerd als een witte vaste stof. MS (APCI) : 398 [M+H]*.
Voorbeeld 186 25 rs ^ i Vjj ς^τ 30 (2S)-2-[(S)-(2-broom-6-fluorfenoxy)(pyridine-2-yl)methyl]- morfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze E en werd geïsoleerd als een witte vaste stof. MS (APCI): 368 [M+H]+.
1028924
Voorbeeld 187 160 ^Η» öChiraal N ^ 5 Η (2 S)—2—[(S)-(2-broomfenoxy) (6-methoxypyridine-2-yl)-methyl]morfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze E 10 en werd geïsoleerd als een witte vaste stof. MS (APCI): 380 [M+H]+.
Voorbeeld 188 C,H» Chiraal
15 °Y^F
H * 20 (2S)-2-[(S)-(2-fluor-6-methoxyfenoxy)(6-methoxypyridine-2- yl)methyl]morfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze E en werd geïsoleerd als een witte vaste stof. MS (APCI): 349 [M+H]+.
25 ^ CH,
O NH
\_y 30 Voorbeeld 189 &&
°\_yNH
(2S)—2—{1—[(2-ethoxypyridine-3-yl)oxy]-2-methylpropyl}-morfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze C en werd 35 1028924 161 geïsoleerd als een witte vaste stof. MS (APCI): 281 [M+H)\
Voorbeeld 190 5 CH.
Y ri σΫ° ^ u« 10 (2S)-2-[(2-cyclopropylfenoxy)(4-methyl-l,3-oxazool-2-yl)- methyl]morfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze E en werd geïsoleerd als een witte vaste stof. MS (APCI): . 315 [M+H]\ 15 Voorbeeld 191 s r 20 {2S)—2—{(lS)-l-{(2-ethoxypyridine-3-yl)oxy]butyl}morfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze C en werd geïsoleerd als een witte vaste stof. MS (APCI): 281 [M+H]+.
25 Voorbeeld 192 t-j Qnraal
£ojO
30 >s^NH
(2S)-2-[(S)-([2-(cyclopropylmethoxy)pyridine-3-yl]oxy)-(fenyl)methyl]morföline werd bereid volgens Algemene Werkwijze A en werd geïsoleerd als een witte vaste stof. MS 35 (APCI): 341 [M+H]\ 1 028924
Voorbeeld 193 162
Cbiraal cA,
5 k^NH
(2 S)-2-[(S)-[2-fluor-6w(trifluormethyl)fenoxy](fenyl)-methyl]morfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze A en werd geïsoleerd als een witte vaste stof. MS (APCI): 10 356 [M+H]\
Voorbeeld 194 Ff Chiraal a n 15 o-1·-, (2S)-2-[(S)-[2-fluor-6-(trifluormethoxy)fenoxy](fenyl)-20 methyl]morfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze A en werd geïsoleerd als een witte vaste stof. MS (APCI): 372 [M+H]+.
Voorbeeld 195
HjC NV
30 (S)-2-[(2-ethoxyfenoxy)(1,3-oxazool-2-yl)methyl]morfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze E en werd geïsoleerd als een witte vaste stof die een mengsel van diaste-reoisomeren bevatte. MS (APCI): 305 [M+H]+.
1028924
Voorbeeld 196 163 5 F Oh (S)-2-[(2,6-difluorfenoxy)(1,3-oxazool-2-yl)methyl]morfo-line werd bereid volgéns Algemene Werkwijze E en werd geï-10 soleerd als een witte vaste stof die een mengsel van dia-stereoisomeren bevatte. MS (APCI): 297 [M+H]+.
Voorbeeld 197 , _ Chiraal
15 Q
&°K
Ο NH
\_y 20 (2S)-2-{(IS)—1— f(2-ethoxypyridine-3-yl)oxy]-2-fenylethyl}- morfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze E en werd geïsoleerd als een witte vaste stof. MS (APCI): 329 [M+H]+.
25 Voorbeeld 198 (ro 30 h (2S)-2-[(S)-[4-fluor-2-(methylthio)fenoxy](fenyl)methyl]-morfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze E en werd geïsoleerd als het fumaraatzout. MS (APCI): 335 [M+H]+.
35 1028924 164
Voorbeeld 199 ν*°Ό F 0111331 s 'Cfrr Y * (2S)-2-[(S)-(2,6-difluorfenoxy)(6-methoxypyridine-2-yl)-methyl]morfoline werd bereid volgens Algemene Werkwijze E 10 en werd geïsoleerd als het fumaraatzout. MS (APCI) : 337 [M+H]\
Voorbeeld 200 ! --— Chiraal
15 fAv^H
ΧΧ-Φ
H
20 (2R,2’R)-2,2'-[pyrazine-2,3-diylbis(oxymethyleen)]dimorfo-line werd bereid door gebruik te maken van Algemene Werk- n wijze D uitgaande van 2,3-dichloorpyrazine en werd geïsoleerd als het hydrochloridezout. MS (APCI): 311 [M+H]+.
25
Voorbeeld 201
Chiraal o 6^ 30 l CHa (S)-2-[2-Ethoxypyridine-3-yloxymethyl]nioEfoline werd bereid via Algemene Werkwijze D en werd geïsoleerd als een gomachtie olie. MS (APCI): 238 [M+H]+.
35 1028924
Voorbeeld 202 165 5
Oh (2R)-2-[(2-fluor-6-methoxyfenoxy)(pyridine-3-yl)methyl]-10 morfoline werd bereid door gebruik te maken van Algemene Werkwijze C uitgaande van 3-broompyridine en 2-fluor-6-methoxyfenol en werd geïsoleerd als een gomachtige vaste stof die een mengsel van diastereoisomeren bevatte. MS (APCI): 319 {M+H]+.
15
Voorbeelden van farmaceutische preparaten
In de volgende Voorbeelden vèrwijst de term 'werkzame verbinding' of 'werkzaam bestanddeel' naar een verbinding volgens de onderhavige uitvinding hierboven of in een ge-20 schikte combinatie met een ander werkzaam middel, bijvoorbeeld een A2D-ligand, een SRI, een atypisch antipsychoti-cum etc., en/of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat volgens de onderhavige uitvinding.
25 (i) Tabletpreparaten
De volgende preparaten A en B kunnen worden bereid door natte granulering van bestanddelen (a) tot (c) en (a) tot (d) met een oplossing van povidon, gevolgd door toe-30 voeging van het magnesiumstearaat en samenpersen.
1028924
Preparaat A
166 mg/tablet mq/tablet (a) Werkzaam bestanddeel 250 250 (b) Lactose B.P., 210 26 5 (c) Natriumzetmeelglycollaat 20 12 (d) Povidon B.P. 15 9 (e) Magnesiumstearaat 5 3 500 300
10 Preparaat B
mq/tablet mq/tablet (a) Werkzaam bestanddeel 250 250 (b) Lactose 150 150 {c) Avicel PH 101 60 26 15 (d) Natriumzetmeelglycollaat 20 12 (e) Povidon B.P. 15 9 (f) Magnesiumstearaat 5 3 500 300
20 Preparaat C
mq/tablet
Werkzaam bestanddeel 100
Lactose 200
Zetmeel 50 25 Povidon 5
Magnesiumstearaat _4 359
De volgende preparaten D en E kunnen worden bereid 30 door de gemengde bestanddelen direct samen te persen. De gebruikte lactose in formulering E is van het directe samenperstype.
1028924 i
Preparaat D
167 mq/tablet
Werkzaam bestanddeel 250
Magnesiumstearaat 4 5 Voorgegelatineerd zetmeel NF15 146 400
Preparaat E
mg/tablet 10 Werkzaam bestanddeel 250
Magnesiumstearaat 5
Lactose 145
Avicel 100 500 15
Preparaat F (preparaat voor gecontroleerde afgifte) mq/tablet (a) Werkzaam bestanddeel 500 (b) Hydroxypropylmethylcellulose 112 20 (Methocel K4M Premium) (c) Lactose B.P. 53 (d) Povidon B.P.C. 28 (e) Magnesiumstearaat 7 7Q0 25
Het preparaat kan worden bereid door natte granule-ring van bestanddelen (a) tot (c) met een oplossing van povidon, gevolgd door toevoeging van het magnesiumstearaat en samenpersen.
30
Preparaat 6 (Tablet met een maaqzuurresistente bekleding)
Tabletten met een maagzuurresistente bekleding met Preparaat C kunnen worden bereid door de tabletten te be-35 kleden met 25 mg/tablet van een maagzuurresistent polymeer zoals celluloseacetaatftalaat, polyvinylacetaatftalaat, hydroxypropylmethylcelluloseftalaat of anionische polyme- 1028924 168 ren van methacrylzuur en methacrylzuurmethylester (Eudra-git L) . Behalve bij Eudragit L dienen deze polymeren ook 10 % (gewichtsaandeel van de hoeveelheid gebruikte polymeer) van een weekmaker te omvatten om membraanscheuring 5 te voorkomen tijdens aanbrenging of opslag. Geschikte weekmakers omvatten diethylftalaat, tributylcitraat en triacetine.
Preparaat H (Tablet met een maagzuurresistente bekleding 10 voor gecontroleerde afgifte)
Tabletten met een maagzuurresistente bekleding met Preparaat F kunnen worden bereid door de tabletten te bekleden met 50 mg/tablet van een maagzuurresistent polymeer 15 zoals celluloseacetaatftalaat, polyvinylacetaatftalaat, hydroxypropylmethylcelluloseftalaat of anionische polymeren van methacrylzuur en methacrylzuurmethylester (Eudragit L) . Behalve bij Eudragit L dienen deze polymeren ook 10 % (gewichtsaandeel van de hoeveelheid gebruikte poly-20 meer) van een weekmaker te omvatten om membraanscheuring te voorkomen tijdens toepassing of opslag. Geschikte weekmakers omvatten diethylftalaat, tributylcitraat en triacetine .
25 (ii) Capsulepreparaten Preparaat A
Capsules kunnen worden bereid door de bestanddelen 30 van Preparaat D hierboven te mengen en harde gelatinecap-sules die uit twee delen bestaan met het resulterende mengsel te vullen. Preparaat B (hieronder) kan op een vergelijkbare wijze worden bereid.
1028924
Preparaat B
169 mg/capsule (a) Werkzaam bestanddeel 250 (b) Lactose B.P. 143 5 (c) Natriumzetmeelglycollaat 25 (d) Magnesiumstearaat 2 420
Preparaat C
10 mg/capsule (a) Werkzaam bestanddeel 250 (b) Macrogol 4000 BP 350 600 15 Capsules kunnen worden bereid door de Macrogol 4000 BP te smelten, het werkzame bestanddeel in de smelt te dispergeren en harde gelatinecapsules die uit twee delen bestaan daarmee te vullen.
20 Preparaat D
mg/capsule
Werkzaam bestanddeel 250
Lecithine 100
Arachisolie 100 25 450
Capsules kunnen worden bereid door het werkzame bestanddeel in de lecithine en arachisolie te dispergeren en zachte, elastische gelatinecapsules met de dispersie te 30 vullen.
1028924 170
Preparaat E (Capsule voor gecontroleerde afgifte) mg/capsule (a) Werkzaam bestanddeel 250 (b) Microkristallijn cellulose 125 5 (c) Lactose BP 125 (d) Ethylcellulose 13 513
De formulering van een capsule voor gecontroleerde 10 afgifte kan worden bereid door gemengde bestanddelen (a) tot (c) te extruderen met gebruikmaking van een extrusie-machine en daarna het extrudaat bolvormig te maken en te drogen. De gedroogde bolletjes worden bekleed met een membraan voor gecontroleerde afgifte (d) en gestopt in harde 15 gelatinecapsules die uit twee delen bestaan.
Preparaat F (Maagzuurresistente capsule) mg/capsule (a) Werkzaam bestanddeel 250 20 (b) Microkristallijn cellulose 125 (c) Lactose BP 125 (d) Celluloseacetaatftalaat 50 (e) Diethylftalaat 5 555 25
Het preparaat van een maagzuurresistente capsule kan worden bereid door gemengde bestanddelen (a) tot {c) te extruderen met gebruikmaking van een extrusiemachine en daarna het extrudaat bolvormig te maken en te drogen. De 30 gedroogde bolletjes worden bedekt met een maagzuurresis-tent membraan (d) dat een weekmaker (e) bevat en gestopt in harde gelatinecapsules die uit twee delen bestaan.
1028924 171
Preparaat G (Capsule met een maagzuurresistente deklaag voor gecontroleerde afgifte)
Capsules roet een maagzuurresistente bekleding met 5 Preparaat E kunnen worden bereid door de bolletjes voor gecontroleerde afgifte te bekleden met 50 mg/capsule van een maagzuurresistent polymeer zoals celluloseacetaatfta-laat, polyvinylacetaatftalaat, hydróxypropylmethylcellulo-seftalaat of anionische polymeren van methacrylzuur en me-10 thacrylzuurmethylester (Eudragit L) . Behalve bij Eudragit L dienen deze polymeren ook 10 % (gewichtsaandeel van de hoeveelheid gebruikte polymeer) van een weekmaker te omvatten om membraanscheuring te voorkomen tijdens aanben-ging of opslag. Geschikte weekmakers omvatten diethylfta-15 laat, tributylcitraat en triacetine.
(iii) Preparaat voor intraveneuze injectie
Werkzaam bestanddeel 0,200 g 20 Steriele pyrogeenvrije fosfaatbuffer (pH 9,0) tot 10 ml
Het werkzame bestanddeel wordt opgelost in het grootste deel van de fosfaatbuf fer bij 35 - 40 °C, daarna aangevuld tot het volume en door een steriel filter met mi-25 croporiën gefilterd in steriele 10 ml glazen fiolen (Type 1) die worden afgesloten met steriele sluitingen en over-afdichtingen.
(iv) Preparaat voor intramusculaire injectie 30
Werkzaam bestanddeel 0,20 g
Benzylalcohol 0,10 g
Glycofurol 75 1,45 g
Water voor injectie q.s. tot 3,00 ml
Het werkzame bestanddeel wordt opgelost in de glycofurol. De benzylalcohol wordt daarna toegevoegd en opge- 35 1 028924 172 lost/ en water wordt toegevoegd tot 3 ml. Het mengsel wordt daarna gefilterd door een steriel filter met microporiën en afgesloten verpakt in steriele glazen flesjes van 3 ml (Type 1).
5 (v) Sirooppreparaat
Werkzaam bestanddeel 0,25 g
Sorbitoloplossing 1,50 g 10 Glycerol 1,00 g
Natriumbenzoaat 0,005 g
Smaak 0,0125 ml
Gezuiverd water q.s. tot 5,0 ml 15 Het natriumbenzoaat wordt opgelost in een gedeelte van het gezuiverde water en de sorbitoloplossing wordt toegevoegd. Het werkzame bestanddeel wordt toegevoegd en opgelost. De resulterende oplossing wordt gemengd met de glycerol en daarna aangevuld tot het gewenste volume met 20 het gezuiverde water.
(vi) Zetpilpreparaat mg/zetpil
Werkzaam bestanddeel 250 25 Hard vet, BP (Witepsol H15 - Dynamit NoBel) 1770 2020 Eén-vijfde deel van de Witepsol H15 wordt gesmolten in een pan voorzien van stoommantel bij maximaal 45 °C. 30 Het werkzame bestanddeel wordt gezeefd door een 2001m zeef en toegevoegd aan de gesmolten basis onder mengen met gebruikmaking van een Silverson voorzien van een snij kop, totdat een gladde dispersie is verkregen. Terwijl de temperatuur van het mengsel op 45 °C wordt gehouden wordt de 35 resterende Witepsol H15 toegevoegd aan de suspensie die wordt geroerd om een homogeen mengsel te garanderen. De gehele suspensie wordt daarna door een 2501m roestvaststa- 1028924 173 len zeef geleid, en onder continu roeren laat men de suspensie naar 40 °C koelen. Bij een temperatuur van 38 - 40 °C worden fracties van het mengsel van 2,02 g in geschikte plastic mallen gestopt en laat men de zetpillen naar ka-5 mertemperatuur koelen.
(vii) Pessariumpreparaat mg/pessarium
Werkzaam bestanddeel 250 10 Watervrij dextrose 380
Aardappelzetmeel 363
Magnesi.umstearaat 7 1000 15 De bovenstaande bestanddelen worden direct gemengd en pessaria worden bereid door samenpersen van het resulterende mengsel.
(viii) Transdermaal preparaat 20
Werkzaam bestanddeel 200 mg
Alcohol USP 0,1 ml
Hydroxyethylcellulose 25 Het werkzame bestanddeel en alcohol USP worden gegel- leerd met hydroxyethylcellulose en ingepakt in een transdermaal apparaat met een oppervlak van 10 cm2.
Alle verwijzingen die in deze octrooibeschrijving worden aangehaald worden opgenomen door verwijzing in hun 30 totaliteit en voor alle doelen.
1028924

Claims (18)

1. Verbinding met Formule I:
5 I1
1. X xrx i* *· 1 1° en farmaceutisch aanvaardbare zouten of derivaten daarvan, waarbij:
15 A 0 of S is; X een heteroring is, welke heteroring een 4, 5 of 6 leden tellende ring is die ten minste één N-, O- of S-heteroatoom bevat en die eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen 20 uit -Ci-Cg-alkyl, .·-C3-C8-cycloalkyl, -C^Cg-alkoxy, aryl, heteroring, OH, halogeen, -CF3, -CHF2, -CH2F, -ÓCF3, -0CHF2, -OCH2F, -0(CH2)nCF3, -CN, -CONH2, -CON(H) C1-C6-alkyl, -CON(C1-C6-alkyl)2, hydr oxy - C3 - C6 - a 1 ky 1, -C1-C4-alkoxy, -SCF3, S02, -C1-C4-alkyl-S-C1-C4-alkyl, -C3-C4-alkyl-S-, -C3-
25 C4-alkyl-NR,R" , NR'R" ; R1-R5 onafhankelijk gekozen worden uit H, -C^-Cg-alkyl, aryl, -C3-C8-cycloalkyl, -C^Cg-alkenyl, -C5-Ce-cycloalke-nyl, - (CH2)nC3-C8-cycloalkyl, -Ca-C6-alkoxy, -O-aryl, heteroring, S02, OH, halogeen, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, 30 -OCHF2, -OCH2F, -O (CH2) „CF3, -CN, -CONH2, -CON (H) Cx-Ce-alkyl, -CON(C1-C6-alkyl)2, hydroxy-Ci-Cg-alkyl, -C1-C4-alkoxy-C1-C4-alkyl, -SCF3, -C1-C6-alkyl-S02, -C1-C4-alkyl-S-C1-C4-alkyl, -C1-C4-alkyl-S-, C1-C4-alkyl-NR'R" en NR'R", en wanneer twee van de groepen R3-R5 aan de ring zijn verbonden, een 35 benzogecondenseerde bicyclische ring kunnen vormen die een fenylgroep omvat die gecondenseerd is aan een 5 of 6 leden tellende carbocyclische ring of die een fenylgroep omvat 1028924 nylgroep omvat die gecondenseerd is aan een 5 of 6 leden tellende heterocyclische groep die ten minste één N-, 0-of S-heteroatoom bevat en waarbij elk van de groepen -(^-Cfi-alkyl, aryl, -C3-CB-cycloalkyl, -C2-C8-alkenyl, -C5-C8- 5 cycloalkenyl, -C^Cg-alkoxy, heteroring eventueel kan zijn gesubstitueerd met één of meer van de volgende groepen: aryl, heteroring, OH, halogeen, -CF3, -CHF2, -CHjF, -0CF3, -0CHF2, -OCHjF, -0 (CH2) nCF3, -CN, -C0NH2, -C0N(H) C^Cg-alkyl, -CON (Ci-Cg-alkyl) 2, hydroxy-C^Cg-alkyl, Ci-Cg-alkoxy, Ci-Cg-10 alkyl, -SCF3, -C^Cg-alkyl-SOj, -C^-alkyl-S-C^Cg-alkyl, -^-Cg-alkyl-S-, -q-C^alkyl-NR'R" en NR'R"; R' en R" onafhankelijk Ci-Cg-alkyl of H zijn; η 1 tot 5 is; * een eerste chirale centrum aangeeft; en 15 @ een tweede chirale centrum aangeeft.
2. Verbinding volgens conclusie 1 waarbij R1 Ci-Cg-alkyl, halogeen, OH, CN, -SC^Cg-alkyl, CH2OC1-C6-alkyl, C3-C8-cycloalkyL.of C1-C6-alkoxy is. 20
3. Verbinding volgens conclusie 1 waarbij R1 CN of -SCi-Cg-alkyl is.
4. Verbinding volgens conclusie 1 waarbij R3, R4 en R5 niet 25 alle tegelijkertijd gesubstitueerd zijn.
5. Verbinding met Formule III: A :'X l^^NM UI 35 en farmaceutisch en/of veterinair aanvaardbare zouten of derivaten daarvan, waarbij: A O is; Z staat voor pyridine die eventueel kan zijn gesubstitueerd met één of meer van de substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit heteroring, -C3-C8-cycloalkyl, fe-nyl, -C2-C8-alkenyl, -Cs-CB-cycloalkenyl, - (CH2)nC3-C9- 5 cycloalkyl, -Cs-C9-gecondenseerd cycloalkyl, aryl, H, -SCF3/ hydroxy-C3-C6-alkyl, -C^-Cj-alkoxy, -O-aryl, -(CH2)nS-Ci-C6-alkyl, -C1-C6-alkyl-S02i - (CH2)^-C^Cg-alkyl, -C^C,- alkyl-S-, -C1-C4-alkyl-NR'R", of NR'R", waarbij elke van de voorgaande groepen eventueel is gesubstitueerd met één of 10 meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit -C^-Cg-alkyl, -C3-C8-cycloalkyl, -C1-C6-alkoxy/ gesubstitueerd of ongesubstitueerd aryl, heteroring, OH, halogeen, -CF3, -chf2, -CH2F, -OCF3, -0CHF2, -0CH2F, -0 (CH2)nCF3, -CN, -CONH2, -CON(H) CjL-Cg-alkyl, -CON (Ci-Cg-alkyl) 2, hydroxy-Ci-15 C6-alkyl, -SCF3, -C1-C6-alkyl-S02, -Ci-C^alkyl-S-C^C^alkyl, -C1-C4-alkyl-S- , -Ci-C^alkyl-NR'R" en NR'R"; X heteroring, aryl, Ci-Ce-alkyl, -C2-C8-alkenyl, -C5-C8- cycloalkenyl, benzogecondenseerd bicyclisch, -C3-C„-cycloalkyl, - (CH2)nC3-C8-cycloalkyl, -C5-C9-gecondenseerd 20 cycloalkyl, H, -SCF3, hydroxy-C^Cg-alkyl, -Ci-Cg-alkoxy, -Cj^-Cg-alkyl, - (CH2)„S-C^Cg-alkyl, - (CH2) „SO^-Cg-alkyl is, waarbij elke van de groepen eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit -Ci-Cg-alkyl, C3-C8-cycloalkyl, -Ci-Cg-alkoxy, 25 aryl, heteroring, OH, halogeen, -CF3, -CHF2, -CH2F, -0CF3, -OCHF2, -OCH2F, -O (CH2) nCF3, -CN, -CONH2, -CON (H) Cj^-Cg-alkyl, -CON(C1-C6-alkyl) 2, hydroxy-Cx-Cg-alkyl, -SCF3, -C1-Ce-alkyl-S02, -C1-C4-alkyl-S-C1-C4-alkyl, -C1-C4-alkyl-S-, -03-04- alkyl-NR'R" en NR'R";
30 R' en R" onafhankelijk Ci-Cg-alkyl of H zijn; η 1 tot 5 is; * een eerste chirale centrum aangeeft; en @ een tweede chirale centrum aangeeft.
6. Farmaceutisch preparaat dat een verbinding zoals gede finieerd in één van conclusies 1 en 5 en een farmaceutisch aanvaardbare drager omvat.
7. Gebruik van een verbinding met formule I of III of een verbinding zoals gedefinieerd in één van conclusies 1 of 5 voor de bereiding van een geneesmiddel voor het behandelen 5 van een stoornis of aandoening die gekozen wordt uit de groep betsaande uit norepinefrinedysfunctie, enkelvoudige episodische of terugkomende ernstige depressieve stoornissen, dysthymische stoornissen, depressieve neurose en neurotische depressie, melancholische depressie inclusief 10 anorexia, gewichtverlies, slapeloosheid, vroeg in de morgen wakker worden of psychomotore vertraging; atypische depressie (of rëactieve depressie) inclusief toename in eetlust, hypersomnia, psychomotore agitatie of geprikkeldheid, seizoensgevoelige stoornis en pediatrische depres-15 sie; bipolaire stoornissen of manische depressie inclusief bipolair I stoornis, bipolair II stoornis en cyclothymi-sche stoornis; antisociale gedragsstoornis; ontwrichtende gedragsstoornis; gedragsstoornissen verbonden met geestelijke achteruitgang, autistische stoornis, en antisociale 20 gedragsstoornis; angststoornissen zoals panische stoornis met of zonder agorafobie, agorafobie zonder voorgeschiedenis van panische stoornis, specifieke fobieën, bijvoorbeeld specifieke dierfobieën, sociale angst, sociale fobie (inclusief sociale-angststoornis), obsessieve-compulsieve 25 stoornis en gerelateerd-spectrumstoomissen, stressstoornissen inclusief post-traumatische stress-stoornis, acute stress-stoornis en chronische stress-stoornis, en gegeneraliseerde angststoornissen; borderline- persoonlijkheidsstoornis; schizofrenie en andere psychoti-30 sche stoornissen, bijvoorbeeld schizofrenieforme stoornissen, schizoaffectieve stoornissen, waanstoomissen, korte psychotische stoornissen, gedeelde psychotische stoornissen, psychotische stoornissen met waandenkbeelden of hallucinaties, psychotische episodes van angst, angst verbon-35 den met psychose, psychotische stemmingsstoornissen inclusief ernstige depressieve stoornis; stemmingsstoornissen verbonden met psychotische stoornissen inclusief acute ma- nie en depressie verbonden met bipolaire stoornis; stemmingsstoornissen verbonden met schizofrenie; delirium, dementie, en amnestische en andere cognitieve of neurodege-neratieve stoornissen inclusief ziekte van Parkinson (PD), 5 ziekte van Huntington (HD), ziekte van Alzheimer, seniele dementie, dementie van het Alzheimers type, geheugenstoornissen, verlies van uitvoerende functie, vasculaire dementie en andere dementieën, inclusief als gevolg van HIV-ziekte, hoofdtrauma, ziekte van Parkinson, ziekte van Hun-10 tington, ziekte van Piek, ziekte van Creutzfeldt-Jakob, of als gevolg van meervoudige etiologieën; bewegingsstoomis-sen inclusief akinesieên, dyskinesieën, inclusief familiair voorkomende paroxysmale dyskinesieën, spasticiteiten, syndroom van Tourette, syndroom van Scott, PALSYS en aki-15 netisch-rigide syndroom; extrapyramidale bewegingsstoor-nissen inclusief medicatie-geinduceerde bewegingsstoornis-sen, inclusief neuroleptisch-geinduceerd Parkinsonisme, neuroleptisch maligne syndroom, neuroleptisch-geinduceerde acute dystonie, neuroleptisch-geinduceerde acute akathi-20 sie, neuroleptisch-geinduceerde tardieve dyskinesie en medicatie-geinduceerde houdings tremor; vérslavingsstoórriis-sen en ontwenningssyndroom, afhankelijkheid van en verslaving aan chemische stoffen inclusief afhankelijkheid van of verslaving aan alcohol, heroïne, cocaïne, benzodiazepi-25 nes, psychoactieve stoffen, nicotine of fenobarbitol en .gedragsmatige verslavingen inclusief verslaving aan gokken; oculaire stoornissen inclusief glaucoom en ischemi-sche retinopathie; verslavingsstoomissen inclusief stoornissen als gevolg van alcohol, nicotine en andere psycho-30 actieve stoffen en ontwenningssyndroom, aanpassingsstoor-nissen inclusief gedeprimeerde stemming, angst, gemengde angst en gedeprimeerde stemming, verstoring van gedrag, en gemengde verstoring van gedrag en stemming; aan leeftijd verbonden leer- en geestesstoornissen; anorexia nervosa; 35 apathie; aandachttekortstoornis (of andere cognitieve stoornissen) als gevolg van algemene medische aandoeningen inclusief aandachttekortstoornis (ADD) en aandachttekort- stoornis met hyperactiviteit (ADHD) en de erkende subtypes daarvan; bulimia nervosa; chronisch vermoeidheidssyndroom; pijn; chronische pijn; cyclothymische stoornis; depressie inclusief adolescente depressie en minder ernstige depres-5 sie; fibromyalgie en andere somatoforme stoornissen inclusief somatisatiestoornis; conversiestoornis; pijnstoornis; hypochondrie; lichaamsdysmorfe stoornis; ongedifferentieerde somatoforme stoornis; en somatoforme NOS; incontinentie inclusief stress-incontinentie; zuivere stress-10 incontinentie; en gemengde incontinentie; urinaire stoornissen; voortijdige ejaculatie; ademhalingsstoornissen; intoxicatiestoornissen inclusief alcoholverslaving; manie; migrainehoofdpijnen; obesitas inclusief het verlagen van gewicht van obese patiënten of patiënten met overgewicht; 15 oppositionele gedragsstoornis; perifere neuropathie; dia-betische neuropathie; post-herpes neuralgisch; premenstru-ele dysforische stoornis inclusief premenstrueel syndroom en dysforische stoornis in de late luteale fase; slaapstoornissen inclusief narcolepsie, insomnia en enurese; 20 specifieke ontwikkelingsstoornissen; selectieve serotoni-neheropnameremming (SSRI) "opgeef"-syndroom; en tic-stoornissen inclusief syndroom van Tourette bij een zoogdier, inclusief een mens, waarbij aan een zoogdier dat aan zo'n behandeling behoefte heeft, een hoeveelheid van een 25 verbinding met formule I of III of een verbinding zoals gedefinieerd in één van conclusies 1 of 5 wordt toegediend.
8. Gebruik van een verbinding zoals gedefinieerd in één 30 van conclusies 1 of 5 voor de bereiding van een geneesmiddel voor behandelen van aandachttekortstoornis met hyperactiviteit, urinaire stoornissen, pijn, voortijdige ejaculatie of fibromalgie bij een zoogdier dat daaraan behoefte heeft, waarbij aan het zoogdier dat daaraan behoefte 35 heeft, een therapeutisch werkzame hoeveelheid van een verbinding zoals gedefinieerd in één van conclusies 1 of 5 wordt toegediend.
9. Verbinding gekozen uit de volgende verbindingen en hun farmaceutisch aanvaardbare zouten, enantiomeren en diaste-reomeren: 5 2- [fenyl (2-trifluormethoxyfenoxy)methyl]morfoline; 2- [ (2-ethylsulfanylfenoxy)fenylmethyl]morfoline; 2- [ (2-isobutylfenoxy)fenylmethyl]morfoline; 2- [ (2-broomfenoxy) fenylmethyl]morfoline; 2- [fenyl (2-vinylfenoxy)methyl] morfoline; 10 2-[ (2-chloorfenoxy)fenylmethyl]morfoline; 2- [ (2-methoxymethylfenoxy) fenylmethyl]morfoline; 2- [fenyl (2-trifluormethylfenoxy)methyl]morfoline; 2- [ (2-benzylfenoxy) fenylmethyl]morfoline;· 2-[fenyl(2-pyridine-4-yl-fenoxy)methyl]morfoline; 15 2-[ (2-cyclopropylfenoxy)fenylmethyl]morfoline; 2-[ (naftaleen-l-yloxy)fenylmethyl]morfoline; 2- [fenyl(2-pyridine-3-yl-fenoxy)methyl]morfoline; 2- [ (2-fenoxyfenoxy)fenylmethyl]morfoline; 2-(morfoline-2-yl-fenylmethoxy)benzoëzuur-ethylester; 20 2 - [ (4 1 -chloorbifenyl-2-yloxy)fenylmethyl]morfoline; 2-(2-ethoxyfenoxymethyl)morfoline; 2- [ (2-fluorfenoxy)fenylmethyl]morfoline; 2- [ (2-chloor-4-fluorfenoxy)pyridine-3-yl-methyl]morfoline; 2- [ (2-ethoxyfenoxy)pyridine-2-yl-methyl]morfoline; 25 2-(morfoline-2-yl-pyridine-2-yl-methoxy)benzonitril; 2- [ (2-f luorf enoxy) pyridine-3-yl^-methyl] morf oline; 2- (morfoline-2-yl-pyridine-3-yl-methoxy)benzonitril; 2 - [ (2-ethoxyfenoxy)pyridine-3-yl-methyl]morfoline; 2- [pyridine-3-yl- (2-trifluormethoxyfenoxy)methyl]morfo-30 line; 2- [ (2,4-difluorfenoxy)pyridine-3-yl-methyl]morfoline; 2- [ (l-Oxy-pyridine-2-yloxy)fenylmethyl]morfoline; 2- [ (21-chloorbifenyl-2-yloxy)fenylmethyl]morfoline; (2 -fluor-6-methoxyfenoxy)pyridine-3-yl-methyl]morfoline; 35 2-[(2-fluor-β-methoxyfenoxy)pyridine-3-yl-methyl]morfo line; 2- [2- (4-fluorfenoxy)pyridine-3-yloxymethyl]morfoline; 181 . 2-( [2 - (4-fluorfenyl)pyridine-3-yloxy]fenylmethyl]morfoline; 2- [ (2-fluorfenoxy)(4-fluorfenyl)methyl]morfoline; 2- [ (2 -fluorfenoxy)(4 -fluorfenyl)methyl]morfoline; 5 2- [(2,6-difluorfenoxy) fenylmethyl]morfoline; 2- [2-cyclohexyl-l-(2-ethoxyfenoxy)ethyl]morfoline; 2- [1-(2-ethoxyfenoxy)-3-methylbutyl]morfoline; 2- [ (2-allylfenoxy)fenylmethyl]morfoline; 2- [fenyl (pyridine-3-yloxy)methyl]morfoline; 10 2-[ (2-broompyridine-3-yloxy) fenylmethyl] morfoline; 2- [fenyl (2-p-tolyl-pyridine-3-yloxy)methyl]morfoline; 2- [ (2-chloorfenoxy)fenylmethyl]morfoline; 2-[(2-isopropylfenoxy)fenylmethyl]morfoline; 2- [ (benzofuran-6-yloxy) fenylmethyl]morfoline; 15 2-[ (2-isopropoxyfenoxy) fenylmethyl]morfoline; 2- [ (2-broomfenoxy) (4-fluorfenyl)methyl] morfoline; 2- [ (benzofuran-5-yloxy) fenylmethyl]morfoline; 2- (fenyl-o-tolyloxymethyl)morfoline; 2- (morfoline-2-yl-fenylmethoxy) fenol; 20 2-[cyclohexyl (2-ethoxyfenoxy)methyl]morfoline; 2- [fenyl (2-piperazine-l-yl-fenoxy)methyl]morfoline; 2- [ (2-methylsulfanylfenoxy)fenylmethyl]morfoline; 2- [ (2-methaansulfonylfenoxy)fenylmethyl]morfoline; 2- [ (2-cyclopentylfenoxy)fenylmethyl]morfoline; 25 2-[(2-cyclöhexylfenoxy)fenylmethyl]morfoline; 2-[(2-difluormethoxyfenoxy)fenylmethyl]morfoline; 2- [ [2- (2-fluorethoxy)fenoxy]fenylmethyl]morfoline; 2- [ (4-fluor-2-isobutylfenoxy) fenylmethyl]morfoline; 2- [ (2-chloor-6-fluorfenoxy)fenylmethyl]morfoline; 30 2-[(2-cyclopropylmethylfenoxy)fenylmethyl]morfoline; 2- [ (2,6-dichloorfenoxy)fenylmethyl]morfoline; 2- [ (2-ethoxymethylfenoxy)fenylmethyl]morfoline; dimethyl[2-(morfoline-2-yl-fenylmethoxy)fenyl]amine; 2-{ [2- (4-fluorfenoxy)pyridine-3-yloxy]fenylmethyl]morfo-35 line; 2-[(2,6-difluorfenoxy)(4-fluorfenyl)methyl]morfoline; 2- [ (2-broomfenoxy) fenylmethyl]morfoline; 2- [ (2;4-difluorfenoxy)fenylmethyl]morfoline; 2- [ (4 -fluorfenoxy) fenylmethyl] morfoline; 2- [ (2-ethoxyfenoxy) (3-fluor fenyl) methyl]morfoline/ 2- [ (2-cyclopropylfenoxy) fenylmethyl] morfoline; 5 2 - (2 - f enoxyf enoxymethyl) mor f ol ine; 2- (2 ' -chloorbifenyl-2-yloxymethyl) morfoline; 2- (2' -methoxybi fenyl-2-yloxymethyl) morf oline; 2- (5-fluor-4 'methylbifenyl-2-yloxymethyl)morfoline; 2-(5,4'-difluorbifenyl-2-yloxymethyl)morfoline; 10 2-(2-fenoxypyridine-3-yloxymethyl) morfoline; 2-[3-(4-fluorfenoxy)pyrazine-2-yloxymethyl]morfoline; 2- [2- (3,4-dif luorfenoxy) pyridine-3-yloxymethyl] morfoline; 2 - (fenoxy fenylmethyl) morf ol ine; 2 - [ (4 1 -fluorbifenyl-2-yloxy) fenylmethyl] morfoline; 15 2-[ (4 1-methylbifenyl-2-yloxy) fenylmethyl] morfoline; 2 - [ (2-benzyloxyfenoxy) fenylmethyl] morfoline; 2- [ (2-fluorfenoxy) fenylmethyl] morfoline; [2- (morfoline-2-yl-fenylmethoxy) fenyl]methanol; 2 - [ (2'-fluorbifenyl-2-yloxy)fenylmethyl]morfoline; 20 2- [ (2,4-dif luorfenoxy) pyridine-2-yl-methyl] morfoline; 2- (2' -methylbifenyl-2-yloxymethyl)morfoline; 2- [2- (4-fluorfenoxy)pyridine-3-yloxymethyl] morf oline; 2- [ (2-ethoxyfenoxy)pyridine-3-yl-methyl]morfoline; 2- [ (2-ethoxyfenoxy) fenylmethyl]morfoline; 25 2-[ (2-ethoxyfenoxy) fenylmethyl]morfoline; 2- [morfoline-2-yl - (fenyl)methoxy] benzonitril; 2 - [ (2-chloor-5-fluorfenoxy) (fenyl)methyl]morfoline; 2- [ (2-fluor-6-methoxyfenoxy) (fenyl)methyl]morfoline; 2- [ (2,5-dif luorfenoxy) (f eny 1) methyl ] morf oline ; 30 2- [fenyl (2-propyl fenoxy) methyl] morf oline;. 2-[(2-ethylfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 2-[cyclopropyl(2,4-difluorfenoxy)methyl]morfoline; 2-[(2-ethoxyfenoxy) (l-oxidopyridine-2-yl)methyl]morfoline; 2- [1- (2,6-difluorfenoxy)-2-fenylethyl]morfoline; 35 2-[[2-(benzyloxy)fenoxy](pyridine-2-yl)methyl]morfoline; 2- [ (2-isopropylfenoxy) (pyridine-2-yl)methyl]morfoline; 2- [1- (2-ethoxyfenoxy)butyl] morfoline; 2- tl- (2-ethoxyfenoxy) -3-methylbutyl]morfoline; 2-[ (2,3-difluorfenoxy) (3-fluorfenyl)methyl]morfoline; 2-[ (2-ethoxyfenoxy) (6-methylpyridine-2-yl)methyl] morfo- , line; 5 2-[ (2-ethoxyfenoxy) (6-methoxypyridine-2-yl)methyl]morfo- line; 2-{(6-methoxypyridine-2-yl) [2-(trifluormethoxy)fenoxy)-methyl}morfoline; 2- [ (2,3-dihydro-lH-indeen-4-yloxy) (pyridine-2-yl)methyl]-10 morfoline; 2-[ (2,6-difluorfenoxy) (4-fluorfenyl)methyl]morfoline; 2-'[ (2-broomf enoxy) (fenyl) methyl] morfol ine; 2- [ (2-chloor-6-fluorfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 2-[ (2-cyclopropylfenoxy) (fenyl)methyl]morfoline;
15 N,N,N-trimethyl-2- [morfoline-2-yl (fenyl) methoxy] benzeen-aminium; 2- [{ [2- (4-fluorfenoxy) pyridine-3-yl] oxy} (fenyl)methyl] -morfoline; 2-[ (2-broom-4-fluorfenoxy) (fenyl)methyl]morfoline; 20 2- [cyclopropyl (2-ethoxyfenoxy)methyl]morfoline; 2- [ (2-cyclopropyl-4-fluorfenoxy) (fenyl) methyl] morfoline; 2- [ [2-fluorfenoxy) ] (pyridine-2-yl) methyl] morfoline; 2- [ (2-cyclopropyl-4,6-difluorfenoxy) (fenyl)methyl] morfoline; 25 2-[(2-ethoxyfenoxy)(4-methyl-l,3-oxazool-2-yl)methyl]-morfoline; 2- [ [ (2-ethylpyridine-3-yl)oxy] (fenyl)methyl]morfoline; 2-[morfoline-2-yl (pyridine-2-yl)methoxy] benzonitril; 2- [ (2-isopropoxyfenoxy) (pyridine-2-yl)methyl] morfoline; 30 2-[ (2-propylfenoxy) (pyridine-2-yl)methyl]morfoline; 2- [ (2-benzylfenoxy) (pyridine-2-yl)methyl]morfoline; 2-{pyridine-2-yl [2- (trifluormethoxy) fenoxy]methyl)morfoline; 2-[(2-isopropyl-5-methylfenoxy) (pyridine-2-yl)methyl]-35 morfoline; 2 - [ [ (2-methylpyridine-3-yl) oxy] (feny1)methyl]morfoline; 2- [ (2-cyclopentylfenoxy) (pyridine-2-yl)methyl]morfoline; 2-{pyxidine-2-yl [2- (trifluormethyl) fenoxy]methyl}morfo-line ; 2- [ (2,6-difluorfenoxy) (4-methyl-l,3-oxazool-2-yl)methyl]-morfoline; 5 2-{fenyl[(2-propylpyridine-3-yl)oxy]methyl)morfoline; 2-{1-[(2-ethoxypyridine-3-y1)oxy]propyl)morfoline; 2-[t(2-ethoxypyridine-3-yl) oxy] (fenyl)methyl]morfoline; 2-[(2-ethoxyfenoxy)(3-methylpyridine-2-yl)methyl]morfoline; 10 2-{(3-methylpyridine-2-yl)[2-(trifluormethoxy)fenoxy]- methyl}morfoline; 2-[(2-isopropoxyfenoxy)(6-methoxypyridine-2-yl)methyl]- morfoline; 2-[(4-ethylpyridine-2-yl)(2-fluor-6-methoxyfenoxy)methyl]-15 morfoline; 2-[(2-ethoxyfenoxy)(4-ethylpyridine-2-yl)methyl]morfoline; 2-[l-benzofuran-2-yl(2,6-difluorfenoxy)methyl]morfoline; 2-{l-[(2-ethoxypyridine-3-yl)oxy]ethyl)morfoline; 2- [ [2-(3 -fluorpropyl)fenoxy] (fenyl)methyl]morfoline; 20 2-[cyclopent-l-een-l-yl(2,6-difluorfenoxy)methyl] morfo line ; 2-[ (2,6-dimethoxyfenoxy) (fenyl)methyl]morfoline; 2-{l-[(2-ethoxypyridine-3-yl)oxy]-3-methylbutyl}morfoline; 2- I [ (2-cyclopropylpyridine-3-yl)oxy] (fenyl)methyl]morfo-25 line; 2-{l-[2-(4-fluorfenoxy)fenoxy]ethylJmorfoline; 2-[(2-chloor-5-fluorfenoxy)(pyridine-2-yl)methyl]morfoline; 2-[(bifenyl-2-yloxy)(pyridine-2-yl)methyl]morfoline; 30 2-[(2-cyclopropylfenoxy)(pyridine-2-yl)methyl]morfoline; 2-[(2-broomfenoxy)(pyridine-2-yl)methyl]morfoline; 2-[[2-(fluormethyl)fenoxy](fenyl)methyl]morfoline; 2-[(2-ethoxy-6-fluorfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 2-[(2-fluor-6-methoxyfenoxy)(pyridine-2-yl)methyl]morfo-35 line; 2- [ (2-ethoxy-6-fluorfenoxy) (pyridine-2-yl)methyl]morfoline;
165 I 2- [ (2,6-difluorfenoxy) (pyridine-2-yl)methyl]morfoline; I 2- [ [2- (3-fluorpropoxy)fenoxy] (fenyl)methyl]morfoline; I 2-{2-cyclohexyl-l- [ (2-ethoxypyridine-3-yl) oxy] ethyljmorfo- I line; I 5 2-[(2,6-difluorfenoxy)(2,3-dihydro-l-benzofuran-7-yl)- I methyl]morfoline; I 2-[ (2-cyclopropyl-5-fluorfenoxy) (pyridine-2-yl)methyl] - I morfoline; I 2-[ (2-fluor-6-isopropoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; I 10 2-[[(2-methoxypyridine-3-yl)oxy](fenyl)methyl]morfoline; I 2- [ (5-fluor-2-methoxyfenoxy) (fenyl)methyl]morfoline; I 2-[ (3-fluor-2-methoxyfenoxy) (fenyl)methyljmorfoline; I 2-[ (2-ethoxy-5-fluorfenoxy) (fenyl)methyl]morfoline; I 2-[ (2-ethoxy-3-fluorfenoxy) (fenyl)methyl]morfoline; I 15 2-[ (2-fluor-6-propoxyfenoxy) (fenyl)methyl]morfoline; I 2- [ (2-ethoxyfenoxy)(4-methyl-l,3-oxazool-2-yl)methyl]- I morfoline; I 2- [ (2,6-difluorfenoxy)(4-methyl-l,3-oxazool-2-yl)methyl]- I morfoline; I 20 2-{(4-methyl-l,3-oxazool-2-yl) (2-(trifluormethoxy)fenoxy]- I methyl}morfoline; I 2-((2/6-difluorfenoxy) (1,3-thiazool-2-yl)methyl]morfoline; I 2-{l- [ (2-ethoxypyridine-3-yl)oxy]pentyl}morfoline; I 2-[(2-broomfenoxy) (4-methyl-1,3-oxazool-2-yl)methyl]morf o- I 25 line; 2- [ (2 - f luor-6-methylfenoxy) (fenyl) methyl] morfoline ; 2-[[(2-isopropylpyridine-3-yl)oxy](fenyl)methyl]morfoline; 2-[(2-ethoxyfenoxy)(l,3-thiazool-2-yl)methyl]morfoline; 12-[ (2-ethoxyfenoxy)(pyridine-2-yl)methyl]morfoline; 30 2- [ [(2-isobutylpyridine-3-yl)oxy](fenyl)methyl]morfoline; 2-[ (2-fluor-6-isopropylfenoxy) (fenyl)methyl]morfoline; 2- [ (2-cyclopropyl-6-fluorfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 2-[(2-broom-6-fluorfenoxy)(6-methoxypyridine-2-yl)methyl]-morfoline; 35 2-[(2-broom-6-fluorfenoxy)(pyridine-2-yl)methyl]morfoline; 2-[(2-broomfenoxy)(6-methoxypyridine-2-yl)methyl]morfoline; 2-[ (2-fluor-6-methoxyfenoxy) (6-methoxypyridine-2-yl)-methyl]morfoline; 2-{1- [ (2-ethoxypyridine-3-yl)oxy]-2-methylpropyl}morfo-line; 5 2 - [ (2-cyclopropylfenoxy) (4-methyl-l,3-oxazool-2-yl) - methyl]morfoline; 2-{l- [ (2-ethoxypyridine-3-yl)oxy]butyl}morfoline; 2- [{ [2- (cyclopropylmethoxy) pyridine-3-yl] oxy} (fenyl) -methyl]morfoline; 10 2-[ [2-fluor-6-(trifluormethyl) fenoxy] (fenyl)methyl]morfo- line; 2-[ [2-fluor-6-(trifluormethoxy) fenoxy] (fenyl)methyl]morfo- 1 line; 2- [ (2-ethoxyfenoxy) (1,3-oxazool-2-yl)methyl]morfoline; 15 2-[ (2,6-difluorfenoxy)(1,3-oxazool-2-yl)methyl]morfoline; 2- {1 - [ (2-ethoxypyridine-3-yl) oxy] -2-fenylethyl}morfoline; 2- [ [4-fluor-2-(methylthio)fenoxy] (fenyl)methyl]morfoline; 2- [ (2,β-difluorfenoxy)(6-methoxypyridine-2-yl)methyl]-morfoline; 20 2,2'-[pyrazine-2,3-diyl-bis(oxymethyleen)]dimorfoline; 2-[2-ethoxy-pyridine-3-yl-oxymethyl]morfoline; en 2- [ (2-fluor-6-methoxyfenoxy) (pyridine-3-yl)methyl]morfoline.
10. Verbinding gekozen uit de volgende verbindingen en hun farmaceutisch aanvaardbare zouten, enantiomeren en diaste-reomeren s (S)-2-[ (S)-fenyl-(2-trifluormethoxyfenoxy)methyl]morfoline; 30 (S)-2-[ (S)-(2-ethylsulfanylfenoxy)fenylmethyl]morfoline; (S)-2- [ (S)-(2-isobutylfenoxy)fenylmethyl]morfoline; (S)-2- [ (S)-(2-broomfenoxy)fenylmethyl]morfoline; (S)-2-[(S)-fenyl(2-vinylfenoxy)methyl)morfoline; (S)-2-[(S)-(2-chloorfenoxy)fenylmethyl]morfoline; 35 (S)-2- [ (S)-(2-methoxymethylfenoxy)fenylmethyl]morfoline; (S)-2-[(S)-fenyl(2-trifluormethylfenoxy)methyl]morfoline; (S)-2- [ (S)-(2-benzylfenoxy)fenylmethyl]morfoline; 187 . (S)-2- [(S)-fenyl(2-pyridine-4-yl-fenoxy)methyl]morfoline; (S) -2- [ (S) - (2-cyclopropylfenoxy) fenylmethyl]morfoline; (S) -2- [ (S) - (naftaleen-l-yloxy) fènylmethyl]morfoline; (S)-2- [ (S)-fenyl(2-pyridine-3-yl-fenoxy)methyl]morfoline; 5 (S) -2-[ (S) - (2-fenoxyfenoxy) fenylmethyl]morfoline; (2S,3S) -2- (morfoline-2-yl-fenyl-methoxy) -benzoêzuur-ethylester; (S) -2- [ ((S) -4 ' -chloor-bifenyl-2-yloxy) fenylmethyl]morfoline; 10 (S)-2-(2-ethoxyfenoxymethyl)morfoline; (R) -2- [ (S) - (2-fluorfenoxy) fenylmethyl] morfoline; (S) -2-[ (R) - (2-chloor-4-fluorfenoxy)pyridine-3-yl-methyl]-morfoline; (S) -2-t (R) - (2-ethoxyfenoxy)pyridine-2-yl-methyl]morfoline; 15 (S)-2-[ (S) - (2-ethoxyfenoxy) pyridine-2-yl-methyl]morfoline; (2S, 3S) -2- (morfoline-2-yl-pyridine-2-yl-methoxy) -benzoni-tril; I(2S, 3R) -2- (morfoline-2-yl-pyridine-2-yl-methoxy) -benzoni- tril; 20 (S)-2-[ (S) - (2-fluorfenoxy)pyridine-3-yl-methyl]morfoline; (2S,3R) -2- (morfoline-2-yl-pyridine-3-yl-methoxy) -benzoni- | (2R, 3R) -2- [ (2-ethoxyfenoxy) pyridine-3-yl-methyl]morfoline; (2S/3R) -2- [ (2-ethoxyfenoxy)pyridine-3-yl-methyl]morfoline; 25 (R) -2- [ (S)pyridine-3-yl- (2-1rif luormethoxyfenoxy) methyl] - morfoline; (R) -2-[ (S)-(2,4-difluorfenoxy)pyridine-3-yl-methyl]morfoline; (R) -2- [ (R) - (2,4-difluorfenoxy)pyridine-3-yl-methyl]morfo-30 line; (S)-2- [ ((S)-l-oxy-pyridine-2-yloxy)fenylmethyl]morfoline; (S)-2- [ (S)-(2'-chloorbifenyl-2-yloxy)fenylmethyl]morfoline; (2R, 3R) - (2-fluor-6-methoxyfenoxy) pyridine-3-yl-methyl] -35 morfoline; (R) -2- [ (S)-(2-fluor-6-methoxyfenoxy)pyridine-3-yl-methyl]morfoline; (S) -2- [2- (4-fluorfenoxy)pyridine-3-yloxymethyl] morfoline; (S)-2- ((S)-[2-(4-fluorfenyl)pyridine-3-yloxy]fenylmethyl}-morfoline; (R) -2- [ (S)- (2-fluorfenoxy) (4-fluorfenyl)methyl]morfoline; 5 (R)-2-[ (S)- (2-fluorfenoxy) (4-fluorfenyl)methyl]morfoline; (S) -2- [ (S) - (2,6-difluorfenoxy) fenylmethyl]morfoline; (S)-2-[(S)-2-cyclohexyl-l-(2-ethoxyfenoxy)-ethyl]morfoline; (2S,3R)-2-[2-cyclohexyl-l-(2-ethoxyfenoxy)-ethyl]morfo-10 line; ; (S)-2- [ (S)-1-(2-ethoxyfenoxy)-3-methylbutyl]morfoline; (S)-2-[(S)-(2-allylfenoxy)fenylmethyl]morfoline; (S)-2-[ (S)-fenyl (pyridine-3-yloxy)methyl]morfoline; (S) -2- [ (S) - (2-broompyridine-3-yloxy) fenylmethyl]morfoline; 15 (S) -2- [ (S)-fenyl (2-p-tolyl-pyridine-3-yloxy)methyl]morfo line; (S)-2- [ (S)- (2-chloorfenoxy) fenylmethyl]morfoline; (S) -2- [ (S) - (2-isopropylfenoxy) fenylmethyl]morfoline; (R)-2-[(S)-(benzofuran-6-yloxy)fenylmethyl]morfoline; 20 (S)-2- [ (S)-(2-isopropoxyfenoxy)fenylmethyl]morfoline; (R) -2- [ (S)-(2-broomfenoxy) (4-fluorfenyl)methyl]morfoline; (S) -2-[(S)-(benzofuran-5-yloxy)fenylmethyl]morfoline; (S)-2-((S)-fenyl-o-tolyloxymethyl) morfoline; (2S,3S)-2-(morfoline-2-yl-fenyl-methoxy)fenol; 25 (S)-2-[(S)-cyclohexyl(2-ethoxyfenoxy)methyl]morfoline; (S)-2-[(S)-fenyl-(2-piperazine-l-yl-fenoxy)methyl]morfoline; (S)-2-[(S)-(2-methylsulfanylfenoxy)fenylmethyl]morfoline; (S) -2- [ (S) - (2-methaansulfonylfenoxy) fenylmethyl] morfoline; 30 (S)-2-[(S)-(2-cyclopentylfenoxy)fenylmethyl]morfoline; (S)-2-[(S)-(2-cyclohexylfenoxy)fenylmethyl]morfoline; (S)-2-[(S)-(2-difluormethoxyfenoxy)fenylmethyl]morfoline; (S)-2-{(S)-[2-(2-fluor-ethoxy)fenoxy]fenylmethyl}morfo-line; 35 (S) -2- [ (S) - (4-f luor-2-isobutylfenoxy) fenylmethyl]morfo- line; (S)-2-[(S)-(2-chloor-6-fluorfenoxy)fenylmethyl]morfoline; (S) -2- t (S) - (2-cyclopropylmethylfenoxy) fenylmethyl] morfo-line; (S)-2-[ (S)-(2,β-dichloorfenoxy)fenylmethyl]morfoline; (S) -2- [ (S) - (2-ethoxymethylfenoxy) fenylmethyl]morfoline; 5 (2S,3S)-dimethyl[2-(morfoline-2-yl-fenyl-methoxy)fenyl]- amine; (S)-2-{(S)- [2-(4-fluorfenoxy)pyridine-3-yloxy]fenyl-methyljmorfoline; (R)-2-[ (S)-(2,6-difluorfenoxy) (4-fluorfenyl)methyl]morfo-10 line; (R) -2- [ (S)-(2-broomfenoxy) fenylmethyl]morfoline; (S) -2- [ (S)-(2,4-dif luorfenoxy)fenylmethyl]morfoline; (S)-2- [ (S)-(4-fluorfenoxy) fenylmethyl]morfoline; (R) -2- [ (S)- (2-ethoxyfenoxy) (3-fluorfenyl)methyl]morfoline; 15 (R) -2- [ (S) - (2-cyclopropylfenoxy) fenylmethyl]morfoline; (S) -2-(2-fenoxyfenoxymethyl) morfoline; (R) -2-(5-fluor-4'methylbifenyl-2-yloxymethyl)morfoline; (S) -2- (5-fluor-4 'methylbifenyl-2-yloxymethyl)morfoline; I(R) -2- (5,41-difluorbifenyl-2-yloxymethyl)morfoline; 20 (S) -2-(5,4 1 -difluorbifenyl-2-yloxymethyl)morfoline; (R)-2-(2-fenoxypyridine-3-yloxymethyl) morfoline; (S) -2- [3- (4-fluorfenoxy)pyrazine-2-yloxymethyl]morfoline; (S) -2- [2- (3,4-difluorfenoxy) pyridine-3-yloxymethyl]morfoline; 25 (S)-2 - ((S)-fenoxyfenylmethyl)morfoline; (S)-2-[ (S)- (41-fluorbifenyl-2-yloxy)fenylmethyl]morfoline; (S)-2- [ (S)-(4'methylbifenyl-2-yloxy)fenylmethyl]morfoline; (S)-2- [ (S)-(2-benzyloxyfenoxy)fenylmethyl]morfoline; (S)-2- [ (S)-(2-fluorfenoxy)fenylmethyl]morfoline; 30 (2S,3S)-[2-(morfoline-2-yl-fenyl-methoxy)fenyl]methanol; (S)-2- [(S)- (2'-fluor-bifenyl-2-yloxy)fenylmethyl]morfoline; (2R,3R) -2-[(2,4-difluorfenoxy)pyridine-2-yl-methyl]morfoline; 35 (2R)-2-[2-(4-fluorfenoxy)pyridine-3-yloxymethyl]morfoline; (2R)-2- [ (R)-(2-ethoxyfenoxy)pyridine-3-yl-methyl]morfoline;* (R) -2- [ (S) - (2-ethoxyfenoxy) fenylmethyl]jmorfoline; (S) -2-[ (R) - (2-ethoxyfenoxy)fenylmethyl]morfoline; 2- [ (S)- (2S)-morfoline-2-yl(fenyl)methoxy]benzonitril; (2S)-2- [ (2-chloor-5-fluorfenoxy) (fenyl)methyl]morfoline; 5 (2 S)-2-[(2-fluor-6-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; (2S)-2-[(S)-(2,5-difluorfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; (2S)-2-[(S)-fenyl(2-propylf enoxy)methyl]morfoline; (2S)-2- [ (S)-(2-ethylfenoxy) (fenyl)methyl]morfoline; (2S)-2-[cyclopropyl(2,4-difluorfenoxy)methyl]morfoline; 10 (2S)-2 [ (S)-(2-ethoxyfenoxy) (1-oxidopyridine-2-yl)methyl]- morfoline; (2S)-2-[1-(2,6-difluorfenoxy)-2-fenylethyl]morfoline; (25)-2- [ (S)- [2-(benzyloxy)fenoxy](pyridine-2-yl)methyl]-morfoline; 15 (2S)-2-[(S)-(2-isopropylfenoxy)(pyridine-2-yl)methyl]- morfoline; (2S) -2-.[ (IS) -1- (2-ethoxyfenoxy)butyl]morfoline; (2S)-2-t(IS)-1-(2-ethoxyfenoxy)-3-methylbutyl]morfoline ; (2S)-2-[(S)-(2,3-difluorfenoxy)(3-fluorfenyl) methyl] morfo-20 line; (2S)-2-[(R)-(2,3-difluorfenoxy)(3-fluorfenyl)methyl]morfoline; (2S)-2-[(S)-(2-ethoxyfenoxy)(6-methylpyridine-2-yl)-methyl]morfoline; 25 (2S)-2-[(S)-(2-ethoxyfenoxy)(6-methoxypyridine-2-yl)- methyl]morfoline; (2S)-2-{(S)-(6-methoxypyridine-2-yl)[2-(trifluormethoxy)-fenoxy]methyl}morfoline; (2S)-2- [ (S)-(2,3-dihydro-lH-indeen-4-yloxy) (pyridine-2-30 yl)methyl]morfoline; (2R)-2-[(2,6-difluorfenoxy)(4-fluorfenyl)methyl]morfoline; (2R)-2-[(2-broomfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; (2S)-2-[(S)-(2-chloor-6-fluorfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 35 (2R)-2-[(2-cyclopropylfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; N,N,N-trimethyl-2-[(S)-(2S)-morfoline-2-yl(fenyl)methoxy] -benzeenaminium; (2 S)-2-[(S)-{[2-(4-fluorfenoxy)pyridine-3-yl]oxy}(fenyl)-methyl]morfoline; (2S)-2-[(S)-(2-broom-4-fluorfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline ; 15 (2S)-2-[cyclopropyl(2-ethoxyfenoxy) methyl] morfoline; (2S)-2-[(S)-(2-cyclopropyl-4-fluorfenoxy)(fenyl)methyl]-morfoline; (2S)-2- [(S)-[2-fluorfenoxy)] (pyridine-2-yl)methyl]morfo- line; 10 (2S)-2-[ (R)-[2-fluorfenoxy)] (pyridine-2-yl)methyl]morfo line; 2S)-2- [ (S)-(2-cyclopropyl-4,6-difluorfenoxy)(fenyl)-methyl]morfoline; (2S)-2-t(2-ethoxyfenoxy)(4-methyl-l,3-oxazool-2-yl)-15 methyl]morfoline; (2S)-2-[(S)-[(2-ethylpyridine-3-yl)oxy](fenyl)methyl]-morfoline; 2- [ (S)-(2S)-morfoline-2-yl(pyridine-2-yl)methoxy]benzoni-tril; 20 (2S)-2-[ (S)-(2-isopropoxyfenoxy) (pyridine-2- yl) methyl] morfoline;' (2S)-2 - [(S)-(2-propylfenoxy) (pyridine-2-yl)methyl]morfo-line; (2S)-2- [ (S)-(2-benzylfenoxy) (pyridine-2-yl)methyl]morfo-25 line; (2S)-2-{(S)-pyridine-2-yl[2-(trifluormethoxy)fenoxy] -methyl}morfoline; (2S)-2-[(S)-(2-isopropyl-5-methylfenoxy)(pyridine-2-yl)-methyl)morfoline; 30 (2S)-2-[(S)-[(2-methylpyridine-3-yl)oxy](fenyl)methyl]- morfoline; (2S)-2-((S)-(2-cyclopentylfenoxy)(pyridine-2-yl)methyl]-morfoline; (2S)-2-{(S)-pyridine-2-yl[2 -(trifluormethyl)fenoxy]-35 methyljmorfoline; (2S)-2-[(2,6-difluorfenoxy) (4-methyl-l,3-oxazool-2-yl)-methyl]morfoline; (2S) -2-{(S)-fenyl[(2-propylpyridine-3-yl)oxy]methyljmorfo-line; (2S)-2-{l-[(2-ethoxypyridine-3-yl)oxy]propyl}morfoline; (2S)-2-[(S)-[(2-ethoxypyridine-3-yl)oxy](fenyl)methyl]-5 morfoline; (2S)-2-[(S)-(2-ethoxyfenoxy)(3-methylpyridine-2-yl)-methyl]morfoline; (2S)-2-{(S)-(3-methylpyridine-2-yl)(2-(trifluormethoxy)-fenoxy]methyl}morfoline; 10 (2S) -2- [ (S) - (2-isopropoxyfenoxy) (6-methoxypyridine-2-yl) - methyl]morfoline; (2S) .-2- [(S) - (4-ethylpyridine-2-yl) (2-fluor-6-methoxy-fenoxy)methyl]morfoline; (2S)-2- ((S)- (2-ethoxyfenoxy) (4-ethylpyridine-2-yl)methyl]-15 morfoline; (2S) -2- [l-benzofuran-2-yl (2,6-difluorfenoxy) methyl] morfoline; (2S)-2-{(IS)-1-[(2-ethoxypyridine-3-yl)oxy]ethyl}morfo-line; 20 (2S)-2-[(S) - [2-(3- fluorpropyl)fenoxy](fenyl)methyl]morfoline; (2S)-2-[(S)-cyclopent-l-een-l-yl(2,6-difluorfenoxy)-methyl]morfoline; (2S)-2-[(R)-cyclopent-l-een-l-yl(2,6-difluorfenoxy)-25 methyl] morfoline; (2S)-2-[(2,6-dimethoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; (2S)-2-{l-[(2-ethoxypyridine-3-yl)oxy]-3-methylbutyl}-morfoline; (2S)-2-t(S)-[(2-cyclopropylpyridine-3-yl)oxy](fenyl)-30 methyl]morfoline; (2S)-2-{1-[2-(4-fluorfenoxy)fenoxy]ethyl}morfoline; (2S)-2-[(S)-(2-chloor-5-fluorfenoxy)(pyridine-2-yl)-methyl]morfoline; (2S)-2-[(S)-(bifenyl-2-yloxy) (pyridine-2-yljmethyl]morfo-35 line; (2S)-2-[(S)-(2-cyclopropylfenoxy)(pyridine-2-yl)methyl]-morfoline;
193 I (2S) -2- [ (S) - (2.-broomfenoxy) (pyridine-2-yl) methyl] morfo- I line; I (2S)-2- [ [2-(fluormethyl)fenoxy] (fenyl)methyl]morfoline; I (2S)-2- [ (2-ethoxy-6-fluorfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; I 5 (2S)-2- [ (S)-(2-fluor-6-methoxyfenoxy)(pyridine-2-yl)- I methyl]morfoline; I (2S)-2-[(S)-(2-ethoxy-6-fluorfenoxy)(pyridine-2-yl)- I methyl]morfoline; I (2S)-2-[(S)-(2,6-difluorf enoxy) (pyridine-2-yl) methyl] - I 10 morfoline; I (2 S)-2-[(S)-[2-(3-fluorprópoxy)fenoxy](fenyl)methyl]morfo- I line; I (2S)-2-{(IS)-2-cyclohexyl-l- [ (2-ethoxypyridine-3-yl)oxy]- I ethyl}morfoline; I 15 (2S)-2- [ (2,6-difluorfenoxy) (2,3-dihydro-l-benzofuran-7- I yl)methyl]morfoline; I (2S)-2-[(S)-(2-cyclopropyl-5-fluorfenoxy)(pyridine-2-yl)- I methyl]morfoline; I (2S)-2- [ (S)-(2-fluor-6-isopropoxyfenoxy)(fenyl)methyl]- I 20 morfoline; I (2S)-2-[ (S)-t(2-methoxypyridine-3-yl)oxy] (fenyl)methyl]-morfoline; (2S)-2- [ (5-fluor-2-methoxyfenoxy) (fenyl)methyl]morfoline; (2S)-2- [ (3-fluor-2-methoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; 25 (2S)-2-[(2-ethoxy-5-fluorfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; (2S)-2- [ (2-ethoxy-3-fluorfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; (2S)-2- [ (S)-(2-fluor-6-propoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfoline; (2S)-2- [ (2-ethoxyfenoxy) (4-methyl-l,3-oxazool-2-yl)-30 methyl]morfoline; (2S)-2-[ (2,6-difluorfenoxy) (4-methyl-l,3-oxazool-2-yl)-methyl]morfoline; (2S)-2-{(4-methyl-l,3-oxazool-2-yl)[2-(trifluormethoxy)-fenoxy]methyl}morfoline; 35 (2S) -2-[ (2,6-dif luorf enoxy) (l.,3-thiazool-2-yl)methyl]- morfoline; (2S)-2-{(IS)-1-[(2-ethoxypyridine-3-yl) oxy]pentyl}morfo----- ---- - line; (2S) -2- [ (2-broomfenoxy) (4-methyl-l, 3-oxazool-2-yl) methyl] -morfoline; (2S)-2- [ (S)-(2-fluor-6-methylfenoxy) (fenyl)methyl]morfo-5 line; (2S)-2- [ (S)-[ (2-isopropylpyridine-3-yl) oxy] (fenyl)methyl]-morfoline; (2S)-2-[ (2-ethoxyfenoxy) (1,3-thiazool-2-yl)methyl]morfoline; 10 (2R)-2- [ (R)-(2-ethoxyfenoxy) (pyridine-2-yl)methyl]morfo- 1 ine; (2S)-2-[(S)-[(2-isobutylpyridine-3-yl)oxy](fenyl)methyl]-morfoline; (2S)-2-[ (S)-(2-fluor-6-isopropylfenoxy) (fenyl)methyl]-15 morfoline; (2S)-2-[(S)-(2-cyclopropyl-6-fluorfenoxy) (fenyl)methyl]-morfoline; (2S)-2-[(S)-(2-broom-6-fluorfenoxy)(6-methoxypyridine-2-yl)methyl]morfoline; 20 (2S)-2-[(S)-(2-broom-β-fluorfenoxy)(pyridine-2-yl)methyl]- morfoline; (2S)-2-[ (S)-(2-broomfenoxy) (6-methoxypyridine-2-yl)-methyl]morfoline; (2S)-2-[(S)-(2-fluor-6-methoxyfenoxy)(6-methoxypyridine-2-25 yl)methyl]morfoline; (2S)-2-{l-[(2-ethoxypyridine-3-yl)oxy]-2-methylpropyl}- morfoline; (2S)-2- ((2-cyclopropylfenoxy)(4-methyl-l,3-oxazool-2-yl) -methyl]morfoline; 30 (2S)-2-{(IS)-1-[(2-ethoxypyridine-3-yl)oxy]butyljmorfo- 1 ine; (2S)-2-[(S)-{[2-(cyclopropylmethoxy)pyridine-3-yl]oxy}-(fenyl)methyl]morfoline; (2S)-2- [ (S)-[2-fluor-6-(trifluormethyl)fenoxy] (fenyl)-35 methyl]morfoline; (2S)-2-[(S)-[2-fluor-6-(trifluormethoxy)fenoxy](fenyl)-methyl]morfoline; (S)-2- [ (2-ethoxyfenoxy) (1,3-oxazool-2-yl)methyl]morfoline; (S)-2-[ (2,β-difluorfenoxy) (l,3-oxazool-2-yl)methyl]morfoline; (2S)-2-{(IS)-1-[(2-ethoxypyridine-3-yl) oxy]-2fenylethyl}-5 morfoline; (2S)-2-[(S)-[4-fluor-2-(methylthio)fenoxy](fenyl)methyl]-morfoline; (2S)-2-[(S)-(2,6-difluorfenoxy) (6-methoxypyridine-2-yl)-methyl]morfoline; 10 (2R,2'R)-2,2'-[pyrazine-2,3-diyl-bis(oxymethyleen)]dimor- foline; (S)-2-[2-ethoxypyridine-3-yloxymethyl]morfoline en; (2R)-2-[(2-fluor-6-methoxyfenoxy)(pyridine-3-yl)methyl]- I morfoline. 1028924
NL1028924A 2004-04-30 2005-04-29 Gesubstitueerde morfolineverbindingen voor de behandeling van stoornissen van het centrale zenuwstelsel. NL1028924C2 (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US56724404P 2004-04-30 2004-04-30
US56724404 2004-04-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL1028924A1 NL1028924A1 (nl) 2005-11-01
NL1028924C2 true NL1028924C2 (nl) 2006-04-27

Family

ID=34965714

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1028924A NL1028924C2 (nl) 2004-04-30 2005-04-29 Gesubstitueerde morfolineverbindingen voor de behandeling van stoornissen van het centrale zenuwstelsel.

Country Status (28)

Country Link
US (1) US7659394B2 (nl)
EP (1) EP1745029A1 (nl)
JP (2) JP4185154B2 (nl)
KR (1) KR100943555B1 (nl)
CN (1) CN1950348A (nl)
AP (1) AP2006003771A0 (nl)
AR (1) AR049335A1 (nl)
AU (1) AU2005238296A1 (nl)
BR (1) BRPI0510453A (nl)
CA (1) CA2564994A1 (nl)
CR (1) CR8718A (nl)
EA (1) EA200601798A1 (nl)
EC (1) ECSP066962A (nl)
GE (1) GEP20084550B (nl)
GT (1) GT200500097A (nl)
IL (1) IL178648A0 (nl)
MA (1) MA28555B1 (nl)
MX (1) MXPA06012505A (nl)
NL (1) NL1028924C2 (nl)
NO (1) NO20065456L (nl)
PA (1) PA8631301A1 (nl)
PE (1) PE20060680A1 (nl)
SV (1) SV2006002098A (nl)
TN (1) TNSN06348A1 (nl)
TW (1) TW200600506A (nl)
UY (1) UY28876A1 (nl)
WO (1) WO2005105763A1 (nl)
ZA (1) ZA200608628B (nl)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1094757C (zh) 1996-07-24 2002-11-27 沃尼尔·朗伯公司 用于治疗疼痛的异丁基γ－氨基丁酸及其衍生物
US7704527B2 (en) * 2002-10-25 2010-04-27 Collegium Pharmaceutical, Inc. Modified release compositions of milnacipran
GEP20084550B (en) * 2004-04-30 2008-11-25 Warner Lambert Co Substituted morpholine compounds for the treatment of central nervous system disorders
GB0409744D0 (en) * 2004-04-30 2004-06-09 Pfizer Ltd Novel compounds
CA2641304A1 (en) * 2006-02-01 2007-08-09 Merck & Co., Inc. Potassium channel inhibitors
EP1854785A1 (en) * 2006-05-12 2007-11-14 Faes Farma, S.A. 4-[(3-fluorophenoxy)phenylmethyl]piperidine methanesulfonate: uses, process of synthesis and pharmaceutical compositions
US7531519B2 (en) * 2006-09-21 2009-05-12 Medical And Pharmaceutical Industry Technology And Development Center Polygalatenosides and use thereof as an antidepressant agent
TW200846003A (en) * 2007-03-15 2008-12-01 Astellas Pharma Inc Novel prophylactic and/or therapeutic agent for diabetic neuropathy
TW200846002A (en) * 2007-03-15 2008-12-01 Astellas Pharma Inc Novel prophylactic and/or therapeutic agent for diabetic neuropathy
EP2161998B1 (en) * 2007-06-04 2015-09-02 Intra-Cellular Therapies, Inc. Pyridine derivatives as NET/SERT modulators
JP5405571B2 (ja) * 2008-07-24 2014-02-05 セラヴァンス， インコーポレーテッド ３−（フェノキシフェニルメチル）ピロリジン化合物
DK2358675T3 (da) 2008-11-14 2013-01-14 Theravance Inc 4-[2-(2-Fluorphenoxymethyl)phenyl]piperidinforbindelser
DK2385938T3 (en) 2009-01-12 2015-04-27 Pfizer Ltd Sulfonamidderivater
AR075988A1 (es) * 2009-04-09 2011-05-11 Lilly Co Eli Compuesto de piridiloxi - pirrolidina inhibidor de recaptacion de serotonina y norepinefrina, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para la manufactura de un medicamento util para el tratamiento de dolor cronico
US8474529B2 (en) * 2009-04-09 2013-07-02 Regency Technologies Llc Control of concentric tubing direction
JP2012524098A (ja) * 2009-04-15 2012-10-11 セラヴァンス， インコーポレーテッド ３−（フェノキシピロリジン−３−イル−メチル）ヘテロアリール、３−（フェニルピロリジン−３−イルメトキシ）ヘテロアリールおよび３−（ヘテロアリールピロリジン−３−イルメトキシ）ヘテロアリール化合物
MX2012000685A (es) * 2009-07-13 2012-02-28 Theravance Inc Compuesto de 3-fenoximetilpirrolidina.
WO2011011231A1 (en) 2009-07-21 2011-01-27 Theravance, Inc. 3-phenoxymethylpyrrolidine compounds
UY32858A (es) 2009-08-31 2011-03-31 Abbott Healthcare Products Bv Derivados de (tio)morfolina como moduladores de sip
EP2523945A1 (en) * 2010-01-11 2012-11-21 Theravance, Inc. 1 - (2 - phenoxymethylphenyl) piperazine compounds as serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors
JP5769348B2 (ja) * 2010-03-22 2015-08-26 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー １−（２−フェノキシメチルヘテロアリール）ピペリジン化合物および１−（２−フェノキシメチルヘテロアリール）ピペラジン化合物
JP2013526597A (ja) 2010-05-24 2013-06-24 ファエス・ファルマ・ソシエダッド・アノニマ アミロイド病変の治療および予防のためのフルフェノキシン誘導体
EP2390248A1 (en) 2010-05-24 2011-11-30 Faes Farma, S.A. Flufenoxine derivatives for the treatment and prevention of amiloyd pathologies
TWI522361B (zh) 2010-07-09 2016-02-21 艾伯維公司 作為s1p調節劑的稠合雜環衍生物
TW201206893A (en) 2010-07-09 2012-02-16 Abbott Healthcare Products Bv Bisaryl (thio) morpholine derivatives as S1P modulators
TW201643169A (zh) 2010-07-09 2016-12-16 艾伯維股份有限公司 作為s1p調節劑的螺-哌啶衍生物
WO2012051103A1 (en) 2010-10-11 2012-04-19 Theravance, Inc. Serotonin reuptake inhibitors
US8501964B2 (en) 2010-12-03 2013-08-06 Theravance, Inc. Serotonin reuptake inhibitors
JP2012207995A (ja) * 2011-03-29 2012-10-25 Univ Of Fukui 脳内ノルエピネフリン・トランスポータを標的とする放射性臭素標識ｐｅｔ分子イメージングプローブ
EP2745876A1 (en) * 2012-12-21 2014-06-25 Prous Institute for Biomedical Research, S.A. Hydroxy aliphatic substituted phenyl aminoalkyl ether derivatives
MY195528A (en) 2016-03-17 2023-01-30 Hoffmann La Roche 5-Ethyl-4-Methyl-Pyrazole-3-Carboxamide Derivative Having Activity as Agonist of Taar
BR112022008113A2 (pt) 2019-10-31 2022-07-19 Escape Bio Inc Formas sólidas de um modulador de receptor s1p

Family Cites Families (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1138405A (en) * 1966-12-28 1969-01-01 Ici Ltd Morpholine derivatives
GB1260886A (en) * 1969-06-20 1972-01-19 Ici Ltd Process for aryloxymethylmorpholine derivatives
BE758766A (fr) * 1969-11-17 1971-05-10 Ici Ltd Nouveaux derives de la morpholine et de la
BE759013R (fr) * 1969-11-17 1971-05-17 Ici Ltd Derives de la
US4116665A (en) * 1976-04-02 1978-09-26 Eli Lilly And Company Method of regulating the growth of aquatic weeds with pyridine derivatives
DE2715138B2 (de) 1977-04-05 1980-02-07 Forbach Gmbh & Co Kg, 8740 Bad Neustadt Wasserbehälter aus Kunststoff fur einen Heißwasserbereiter
IL56369A (en) * 1978-01-20 1984-05-31 Erba Farmitalia Alpha-phenoxybenzyl propanolamine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
IT1093255B (it) 1978-01-20 1985-07-19 Erba Carlo Spa Derivati fenossialcanolaminici
CA1215067A (en) 1982-10-18 1986-12-09 Sudarshan K. Malhotra 2-(6-phenoxy-3-nitro-2-pyridinoxy)-propionate compounds
GB8419683D0 (en) * 1984-08-02 1984-09-05 Erba Farmitalia 3-substituted derivatives of 1-amino-2-hydroxy-propane
GB2167407B (en) 1984-11-22 1988-05-11 Erba Farmitalia Enantiomers of phenoxy derivatives of benzyl morpholine and salts thereof
US4855143A (en) * 1986-04-04 1989-08-08 Hans Lowey Method of preparing controlled long-acting pharmaceutical formulations in unit dosage form having uniform and comparable bioavailability characteristics
US5272167A (en) * 1986-12-10 1993-12-21 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
US4851423A (en) 1986-12-10 1989-07-25 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
US5750532A (en) * 1986-12-10 1998-05-12 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
FR2612926B1 (fr) * 1987-03-24 1989-06-09 Adir Nouveaux derives de la morpholine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2653999A1 (fr) 1989-11-06 1991-05-10 Adir Nouveaux derives de la morpholine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
JPH04185154A (ja) * 1990-11-20 1992-07-02 Nec Corp 中継台接続制御方式
CA2061665C (en) * 1991-02-25 2002-04-16 Mark Mortensen Foreman Treatment of lower urinary tract disorders
US5783593A (en) 1993-11-04 1998-07-21 Abbott Laboratories Inhibitors of squalene synthetase and protein farnesyltransferase
TW344661B (en) * 1993-11-24 1998-11-11 Lilly Co Eli Pharmaceutical composition for treatment of incontinence
US5559135A (en) 1994-09-14 1996-09-24 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing pyridyl amides
TW375612B (en) 1995-04-06 1999-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one derivatives for the treatment of disease states related to an abnormal enzymatic or catalytic activity of phosphodiesterase type IV, preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
AU717012B2 (en) 1995-11-17 2000-03-16 Merck & Co., Inc. Novel substituted aryl compounds useful as modulators of acetylcholine receptors
UA56185C2 (uk) 1996-09-30 2003-05-15 Пфайзер Інк. Аралкіл- та аралкіліденгетероциклічні лактами та іміди, фармацевтична композиція та спосіб лікування
US6423708B1 (en) * 1996-09-30 2002-07-23 Pfizer Inc Aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactams and imides
GB9700504D0 (en) 1997-01-11 1997-02-26 Pfizer Ltd Pharmaceutical compounds
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
US5945117A (en) * 1998-01-30 1999-08-31 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Treatment of female sexual dysfunction
RU2230740C2 (ru) 1998-03-31 2004-06-20 Акадиа Фармасьютикалз, Инк. Производные азотсодержащих гетероциклических соединений и фармацевтическая композиция на их основе
US6528529B1 (en) * 1998-03-31 2003-03-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds with activity on muscarinic receptors
DE69912590T2 (de) 1998-04-01 2004-09-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Pde-iv-hemmende pyridin-derivate
WO2000009491A1 (en) * 1998-08-12 2000-02-24 Smithkline Beecham Corporation Calcilytic compounds
JP2002533430A (ja) * 1998-12-29 2002-10-08 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー アリールエーテルの調製方法
CA2371940C (en) 1999-03-31 2008-07-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Pregelatinized starch in a controlled release formulation
DE60035232T2 (de) * 1999-07-01 2008-02-14 Pharmacia & Upjohn Co. Llc, Kalamazoo (S,S)-Reboxetin zur Behandlung von chronischem Müdigkeits-Syndrom
BRPI0014526C1 (pt) * 1999-09-16 2021-05-25 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp compostos cíclicos de seis elementos contendo nitrogênio aromático, composição farmacêutica e uso do mesmo
EP1246829A1 (en) 1999-12-17 2002-10-09 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel heterocycles
HUP0204272A3 (en) 2000-01-18 2005-03-29 Pfizer Prod Inc Corticotropin releasing factor antagonists, pharmaceutical compositions containing them and their use
MXPA02010693A (es) 2000-04-28 2003-03-10 Tanabe Seiyaku Co Compuestos ciclicos.
US7273868B2 (en) * 2000-04-28 2007-09-25 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Pyrazine derivatives
US20040048860A1 (en) 2000-10-31 2004-03-11 Jes Olesen Use of selective noradrenaline reuptake inhibitors for the treatment of tension-type headache
AU2002243451A1 (en) * 2001-01-02 2002-07-16 Sention, Inc. Use of catecholamine reuptake inhibitors to enhance memory
US6884619B2 (en) 2001-07-17 2005-04-26 Yale University Inhibition of BEHAB cleavage and primary central nervous system (CNS) tumors
WO2003037338A2 (en) 2001-11-01 2003-05-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of the cholesterol biosynthetic pathway
US6635675B2 (en) * 2001-11-05 2003-10-21 Cypress Bioscience, Inc. Method of treating chronic fatigue syndrome
US20040034101A1 (en) * 2001-11-05 2004-02-19 Cypress Bioscience, Inc. Treatment and prevention of depression secondary to pain (DSP)
US6602911B2 (en) * 2001-11-05 2003-08-05 Cypress Bioscience, Inc. Methods of treating fibromyalgia
EP1458368B1 (en) * 2001-12-11 2007-11-21 Eli Lilly And Company Use of norepinephrine reuptake inhibitors for the treatment of cognitive failure
US20030187026A1 (en) * 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
JP4394451B2 (ja) 2002-01-04 2010-01-06 ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ カリウムチャネルモジュレーター
US20050009927A1 (en) * 2002-01-23 2005-01-13 Pfizer Inc Combination of serotonin reuptake inhibitors and norepinephrine reuptake inhibitors
US6962932B2 (en) * 2002-02-15 2005-11-08 Schering Aktiengesellschaft 1-phenyl-2-heteroaryl-substituted benzimdazole derivatives, their use for the production of pharmaceutical agents as well as pharmaceutical preparations that contain these derivatives
EP1485078B1 (en) * 2002-03-15 2012-09-26 Cypress Bioscience, Inc. Milnacipran for the treatment of irritable bowel syndrome
GB0215392D0 (en) 2002-07-03 2002-08-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US20040034019A1 (en) * 2002-08-08 2004-02-19 Ronald Tomlinson Piperazine and piperidine derivatives
MXPA05001618A (es) 2002-08-15 2005-04-25 Schlumberger Technology Bv Uso de sensores de temperatura distribuidos durante los tratamientos de pozos de sondeo.
EP1534291B1 (en) * 2002-08-23 2008-11-12 Eli Lilly And Company 2-(phenylthiomethyl)- morpholine derivatives for use as selective norepinephrine reuptake inhibitors
GB0219687D0 (en) 2002-08-23 2002-10-02 Lilly Co Eli Benzyl morpholine derivatives
US7294623B2 (en) * 2002-08-23 2007-11-13 Eli Lilly And Company Benzyl morpholine derivatives
WO2004048860A1 (fr) 2002-11-27 2004-06-10 Chabanov Alim I Procede pour construire des installations energetiques solaires haute puissance
JP2004189738A (ja) 2002-11-29 2004-07-08 Nippon Nohyaku Co Ltd 置換アニリド誘導体、その中間体及び農園芸用薬剤並びにその使用方法
WO2004058353A2 (en) 2002-12-24 2004-07-15 Paradigm Therapeutics Ltd. Therapeutic use of selective noradrenaline reuptake inhibitors
AR043633A1 (es) * 2003-03-20 2005-08-03 Schering Corp Ligandos de receptores de canabinoides
WO2005000309A2 (en) 2003-06-27 2005-01-06 Ionix Pharmaceuticals Limited Chemical compounds
GB0319793D0 (en) * 2003-08-22 2003-09-24 Lilly Co Eli Pyridinylmorpholine derivatives
CA2530014A1 (en) 2003-08-27 2005-03-10 Eli Lilly And Company Treatment of learning disabilities and motor skills disorder with norepinephrine reuptake inhibitors
US20060241188A1 (en) 2003-08-27 2006-10-26 Elililly And Company Treatment of pervasive developemental disorders with norepinephrine reuptake inhibitors
US20070032554A1 (en) 2003-08-27 2007-02-08 Elililly And Company A Corporation Treatment of stuttering and other communication disorders with norepinephrine reuptake inhibitors
CN1878546A (zh) * 2003-09-12 2006-12-13 沃纳-兰伯特公司 治疗抑郁症和焦虑症的包括α－2δ配体和SSRI和/或SNRI的联用药物
DE602004019698D1 (de) 2003-12-23 2009-04-09 Lilly Co Eli Morpholinderivate als inhibitoren der wiederaufnahme von norepinephrin
DE102004005545B4 (de) 2004-02-04 2018-10-31 Siemens Healthcare Gmbh Verbindungsanordnung und Flachbaugruppe
GB0409744D0 (en) 2004-04-30 2004-06-09 Pfizer Ltd Novel compounds
GEP20084550B (en) 2004-04-30 2008-11-25 Warner Lambert Co Substituted morpholine compounds for the treatment of central nervous system disorders

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200608628B (en) 2009-01-28
JP2007535530A (ja) 2007-12-06
NL1028924A1 (nl) 2005-11-01
WO2005105763A1 (en) 2005-11-10
AU2005238296A1 (en) 2005-11-10
CA2564994A1 (en) 2005-11-10
KR20070006881A (ko) 2007-01-11
MXPA06012505A (es) 2006-12-15
CR8718A (es) 2007-07-24
US20050245519A1 (en) 2005-11-03
EP1745029A1 (en) 2007-01-24
AR049335A1 (es) 2006-07-19
MA28555B1 (fr) 2007-04-03
PE20060680A1 (es) 2006-08-11
AP2006003771A0 (en) 2006-10-31
BRPI0510453A (pt) 2007-10-30
JP4185154B2 (ja) 2008-11-26
IL178648A0 (en) 2007-02-11
NO20065456L (no) 2007-01-04
UY28876A1 (es) 2005-11-30
US7659394B2 (en) 2010-02-09
SV2006002098A (es) 2006-02-15
CN1950348A (zh) 2007-04-18
KR100943555B1 (ko) 2010-02-22
ECSP066962A (es) 2006-12-20
GT200500097A (es) 2005-12-12
GEP20084550B (en) 2008-11-25
TNSN06348A1 (fr) 2008-02-22
EA200601798A1 (ru) 2007-04-27
JP2008019267A (ja) 2008-01-31
PA8631301A1 (es) 2006-05-16
TW200600506A (en) 2006-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL1028924C2 (nl) Gesubstitueerde morfolineverbindingen voor de behandeling van stoornissen van het centrale zenuwstelsel.
US20100152165A1 (en) Carboxylic acid derivatives
JP4056081B1 (ja) ピリジン誘導体
US7671056B2 (en) Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1A receptor
ES2375586T3 (es) Derivados de imidazolidinona.
JP2009538358A (ja) 脂肪酸アミド加水分解酵素のオキサゾリルピペリジン・モジュレーター
JP2008533193A (ja) オキシトシン拮抗薬としての置換トリアゾール誘導体
JP5179486B2 (ja) グリシン輸送体−１阻害剤
JP2009544579A (ja) 置換ベンジルアミン化合物
AU2005247699A1 (en) Aminopyridine derivatives as selective dopamine D3 agonists
JP5841593B2 (ja) Ｓ１ｐ調節因子としてのビスアリール（チオ）モルホリン誘導体
US20090005354A1 (en) New Amino Derivatives and Their Use as Pharmaceuticals
TW200413363A (en) Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia
JP2023531338A (ja) 三環式化合物、その調製方法および医学的使用
MX2008015244A (es) Sales de succinato de la 6-metoxi-8-[4-(1-(5-fluoro)-quinolin-8-il -piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-quinolina y formas cristalinas de la misma.
EA031982B1 (ru) Замещенные циклопентаны, тетрагидрофураны и пирролидины как антагонисты орексиновых рецепторов
US20080027056A1 (en) Substituted heterocyclic ethers and their use in cns disorders
TW200404067A (en) New compounds
US20060030566A1 (en) Novel quinoxalinone norepinephrine reuptake inhibitors for the treatment of central nervous system disorders
JP2009535374A (ja) ピリジルメチルピペラジンおよび−ピペリジン誘導体のｎ−オキサイド
US8071778B2 (en) Substituted heterocyclic ethers and their use in CNS disorders
WO2017133337A1 (zh) 一种取代的苯并咪唑酮化合物及包含该化合物的组合物
MXPA99012067A (en) Polymorphic form of the tachykinin receptor antagonist 2-(r)-(1-(r) -(3,5-bis(trifluoromethyl) phenyl)ethoxy)-3-(s)-(4-fluoro) phenyl-4-(3-5 (-oxo-1h,4h-1,2,4,-triazolo) methylmorpholine
CN101117335A (zh) 在性功能障碍治疗中用作多巴胺激动剂的吗啉衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
AD1A A request for search or an international type search has been filed
RD2N Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report)

Effective date: 20051222

PD2B A search report has been drawn up
V1 Lapsed because of non-payment of the annual fee

Effective date: 20121101