JP2008019267A - 中枢神経系障害治療用の置換モルホリン化合物 - Google Patents

中枢神経系障害治療用の置換モルホリン化合物 Download PDF

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Abstract

【課題】新規中枢神経系障害治療用の置換モルホリン化合物の提供。
【解決手段】式(Ｉ)で示される化合物。
Figure 2008019267

(式中:AはOまたはSである;Ｘは、複素環であり、R1〜R5は各々、H、-C1〜C6アルキル、アリール、-C3〜C8シクロアルキル、-C1〜C6アルケニル、-C5〜C8シクロアルケニル、-(CH2)nC3〜C8シクロアルキル、-C1〜C6アルコキシ、-O-アリールなど；*は第1キラル中心である; また@は第2キラル中心である。)で示される化合物又は医薬として許容されるその塩。
【選択図】なし

Description

本発明は中枢神経系の障害または疾患を予防または治療するための物質および方法、特にノルエピネフリンの再取り込みを阻害する化合物の投与により注意欠陥多動性障害(ADHD)を予防または治療する方法に関する。そうした化合物は文献では選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害薬(NRI)とも呼ばれる。
注意欠陥多動性障害(ADHD)は学齢児童の推定罹患率が3〜5%であり、中核症状として多動性、衝動性および/または不注意を特徴とする。ADHDの注意症状の治療にはメチルフェニデート(Ritalin)などのような精神運動刺激薬が有効である。攻撃性および反抗性症状にはα2アドレナリン受容体作動薬のクロニジンが有効である。メチルフェニデート、クロニジンどちらにもかなりの副作用の可能性があるため、それらと同等以上の効果があって、副作用と乱用傾向が少ない他薬物の発見がまたれる。
ADHDは最も一般的な児童期精神障害の1種であり、また、しばしば認識不足があるものの成人でも一般的な精神疾患となっている模様である(T. Spencer et al. J Clin Psychiatry, 1998, 59 (Suppl. 7), 759-768)。この障害は児童期に始まるが、症状(不注意や衝動性など)の発現は生涯にわたることもある(JB. Schweitzer et al. Med Clin North Am, May 2001, 85:3, 757-777)。ADHDは就学前から成人期へと発展するにつれ、症状を変化させることがある(DP. Cantwell, J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, Aug. 1996, 35(8), 978-987; J. Elia et al. N Eng J Med, Mar. 1999, 340(10), 780-788; EE. Nolan et al. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, Feb. 2001, 40(2), 241-249)。
ADHDの診断は臨床評価に基づく(M. Dulcan et al. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, Oct. 1997, 36(10 Suppl), 85S-121S; National Institutes of Health, 1998)。「ADHDの基本的な特徴は、同等発達レベルの個人に一般に認められるよりも頻繁で激しい一貫した形態の不注意および/または多動性-衝動性である」(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV), American Psychiatric Association, Washington, D.C., 1994)。患者がADHDと診断されるための条件は、障害をもたらすADHD症状を7歳前に示すこと、症状は6か月以上にわたり少なくとも2つの環境(たとえば学校[または職場]と家庭)で継続してきたと推定されることである(DSM-IVを参照)。
数種のNRI化合物が知られている。NRIの1種アトモキセチンはすでに発売されており(商品名Strattera（登録商標）; Eli Lilly社)、児童、成人両ADHDの臨床治療用として普及し始めている。アトモキセチンは非刺激性のADHD治療薬である。ADHD治療を受ける患者の数はアトモキセチンの導入と啓発事業の強化に伴い増加していくと見込まれる。従って、現在の治療法よりもさらに効果の高いADHD治療法が引き続き求められる。
本発明の概要
本発明は式Ｉ
Figure 2008019267
 で示される化合物および製薬上許容しうるその塩または誘導体に関するが、式中:
AはOまたはSである;
Ｘはアリール、ヘテロ環、ベンゾ縮合二環式、-C1〜C10アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C5〜C8シクロアルケニル、-(CH2)nC3〜C9シクロアルキル、縮合シクロアルキル、H、SCF3、ヒドロキシ-C1〜C6アルキル、-C1〜C6アルコキシ、-C1〜C6アルコキシC1〜C6アルコキシ、-(CH2)nS-C1〜C6アルキル、-(CH2)nSO2-C1〜C6アルキル基であり、各基は随意に-C1〜C6アルキル、-C3〜C8シクロアルキル、-C1〜C6アルコキシ、アリール、ヘテロ環、OH、ハロ、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-O(CH2)nCF3、-CN、-CONH2、-CON(H)C1〜C6アルキル、-CON(C1〜C6アルキル)2、ヒドロキシ-C1〜C6アルキル、-C1〜C4アルコキシ、-SCF3、-SO2、-C1〜C4アルキル-S-C1〜C4アルキル、-C1〜C4アルキル-S-、-C1〜C4アルキルNR’R”、 NR’R”より独立に選択される1つまたは複数の置換基を有するが、ただしXがフェニル、置換フェニル、C1〜C4非置換アルキル、ハロ置換C1〜C4アルキル、非置換C3〜C8シクロアルキル、またはハロ置換C3〜C8シクロアルキル基であるとき、*と@は(R,S)か(S,R)のいずれかである;
R1〜R5はH、-C1〜C6アルキル、アリール、-C3〜C8シクロアルキル、-C1〜C6アルケニル、-C5〜C8シクロアルケニル、-(CH2)nC3〜C8シクロアルキル、-C1〜C6アルコキシ、-O-アリール、ヘテロ環、SO2、OH、ハロ、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-O(CH2)nCF3、-CN、-CONH2、-CON(H)C1〜C6アルキル、-CON(C1〜C6アルキル)2、ヒドロキシ-C1〜C6アルキル、-C1〜C4アルコキシC1〜C6アルキル、-SCF3、-C1〜C6アルキル-SO2、-C1〜C4アルキル-S-C1〜C4アルキル、-C1〜C4アルキル-S-、-C1〜C4アルキルNR’R”およびNR’R”基より独立に選択され、またR1〜R5基のうち2つの基が環に結合するときは、5〜6員炭素環にフェニル基が縮合した、またはN、OまたはSヘテロ原子のうち少なくとも1つを含む5〜6員ヘテロ環にフェニル基が縮合した、ベンゾ縮合二環式環を形成することができるが、-C1〜C6アルキル、アリール、-C3〜C8シクロアルキル、-C2〜C8アルケニル、-C5〜C8シクロアルケニル、-C1〜C6アルコキシ、ヘテロ環基の各々は随意に、次のうちの1つまたは複数の置換基を有する: アリール、ヘテロ環、OH、ハロ、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-O(CH2)nCF3、-CN、-CONH2、-CON(H)C1〜C6アルキル、-CON(C1〜C6アルキル)2、ヒドロキシ-C1〜C6アルキル、-C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、-SCF3、-C1〜C6アルキル-SO2、-C1〜C4アルキル-S-C1〜C4アルキル、-C1〜C4アルキル-S-、-C1〜C4アルキルNR’R”およびNR’R”;
R’とR”は独立に-C1〜C6アルキルまたはHである;
nは1〜5である;
*は第1キラル中心である; また
@は第2キラル中心である。
本発明の別の態様は、R1がC1〜C6アルキル、ハロゲン、OH、-CN、-SC1〜C6アルキル、-CH2OC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、フェニル、置換フェニルまたはピリジルである式Ｉで示される化合物に関する。
本発明のさらなる態様は、R1が-C1〜C6アルコキシ、F、C1〜C6アルキルまたは-CNである化合物に関する。他の態様はR3、R4およびR5がみな同時に置換体ではない化合物に関する。
本発明のさらに別の態様はR3、R4およびR5のうち少なくとも2つが水素である化合物に関する。
本発明のさらに別の態様はR3、R4およびR5がH、F、Clおよび-OC1〜C6アルキルより選択される化合物に関する。
本発明のさらに別の態様はXがヘテロ環である化合物に関する。
本発明のさらに別の態様は該ヘテロ環がピリジル、チアゾリル、ピラゾール、オキサゾール、ベンゾフランまたはジヒドロベンゾフランである化合物に関する。
本発明のさらに別の態様は該ピリジルが2-ピリジル基である化合物に関する。
本発明のさらに別の態様はR2が水素である化合物に関する。
本発明のさらに別の態様は@と*の両方の配座がS,Sである化合物に関する。
本発明のさらなる態様は式II
Figure 2008019267
 で示される化合物および製薬上許容しうるその塩または誘導体に関するが、式中:
R1とR6、R7およびR8はH、-C1〜C6アルキル、アリール、-C3〜C8シクロアルキル、-C2〜C6アルケニル、-C5〜C8シクロアルケニル、-(CH2)nC3〜C9シクロアルキル、-C1〜C6アルコキシ、-O-アリール、ヘテロ環、-SO2、OH、ハロ、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-O(CH2)nCF3、-CN、-CONH2、-CON(H)C1〜C6アルキル、-CON(C1〜C6アルキル)2、ヒドロキシ-C1〜C6アルキル、-C1〜C4アルコキシC1〜C6アルキル、-SCF3、-C1〜C6アルキル-SO2、-C1〜C4アルキル-S-C1〜C4アルキル、-C1〜C4アルキル-S-、-C1〜C4アルキルNR’R”およびNR’R”基より独立に選択されるが、-C1〜C6アルキル、アリール、-C3〜C8シクロアルキル、-C2〜C8アルケニル、-C5〜C8シクロアルケニル、-C1〜C6アルコキシ、アリール、ヘテロ環基の各々は随意に、次のうちの1つまたは複数の置換基を有する: -C1〜C6アルキル、アリール、ヘテロ環、OH、ハロ、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-O(CH2)nCF3、-CN、-CONH2、-CON(H)C1〜C6アルキル、-CON(C1〜C6アルキル)2、ヒドロキシ-C1〜C6アルキル、-C1〜C4アルコキシC1〜C6アルキル、-SCF3、-C1〜C6アルキル-SO2、-C1〜C4アルキル-S-C1〜C4アルキル、-C1〜C4アルキル-S-、-C1〜C4アルキルNR’R”およびNR’R”;
R’とR”は独立に-C1〜C6アルキルまたはHである;
nは1〜5である;
R3はHまたはFである;
R4はHまたはFであるが、R3=Fならば、R4はFではない;
R5はH、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、-S- C1〜C6アルキル、-(CH2)n-O-(CH2)n-、-OCF3または-SCF3である; および
*は第1キラル中心であり、また
@は第2キラル中心であるが、ただしR1がメチル、-O-メチル、-O-エチル、Clであり、R3〜R8がHであるときは、*と@は(S,R)か(R,S)のいずれかであり、またさらにR1が-O-メチルであり、R6〜R8がH、-O-メチル、Clまたはメチルであるときは、*と@は(S,R)か(R,S)のいずれかである。
本発明の別の態様は、R1がC1〜C6アルキル、ハロゲン、OH、-CN、-SC1〜C6アルキル、-CH2OC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ピリジル、フェニルまたは置換フェニルである式Ｉで示される化合物に関する。
本発明のさらに別の態様はR1が-C1〜C6アルコキシ、F、C1〜C6アルキルまたは-CNである化合物に関する。他の態様はR3、R4およびR5がみな同時に置換体ではない化合物に関する。
本発明のさらに別の態様はR3、R4およびR5のうち少なくとも2つが水素である化合物に関する。
本発明のさらに別の態様は@と*の両方の配座がS,Sである化合物に関する。
本発明のさらなる態様は式III
Figure 2008019267
 で示される化合物および製薬上許容しうるその塩または誘導体に関するが、式中:
AはOである;
Zはピリジン、フラン、チオフェン、ナフタレン、ナフチリジン、ピラゾール、ピラジン、ピリミジン、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、テトラゾールより選択されるフェニル基以外のヘテロアリール基; またはN、OまたはSを含むヘテロ環に縮合したフェニル環であるが、これらのヘテロアリール環は各々随意に、ヘテロ環、-C3〜C8シクロアルキル、フェニル、−C2〜C8アルケニル、-C5〜C8シクロアルケニル、-(CH2)nC3〜C9シクロアルキル、-C5〜C9縮合シクロアルキル、アリール、H、-SCF3、ヒドロキシC1〜C6アルキル、-C1〜C6アルコキシ、-O-アリール、-(CH2)nS-C1〜C6アルキル、-C1〜C6アルキル-SO2、-(CH2)nSO2-C1〜C6アルキル、-C1〜C6アルキル-S-、-C1〜C4アルキルNR’R”またはNR’R”より独立に選択される1つまたは複数の置換基を有し、また前記置換基はいずれも随意に、- C1〜C6アルキル、-C3〜C8シクロアルキル、-C1〜C6アルコキシ、置換または非置換アリール、ヘテロ環、OH、ハロ、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-O(CH2)nCF3、-CN、-CONH2、-CON(H)C1〜C6アルキル、-CON(C1〜C6アルキル)2、ヒドロキシ-C1〜C6アルキル、-SCF3、-C1〜C6アルキル-SO2、-C1〜C4アルキル-S-C1〜C4アルキル、-C1〜C4アルキル-S-、-C1〜C4アルキルNR’R”およびNR’R”より選択される1つまたは複数の置換基を有する;
Ｘはヘテロ環、アリール、-C1〜C8アルキル、-C2〜C8アルケニル、-C5〜C8シクロアルケニル、ベンゾ縮合二環式、-C3〜C8シクロアルキル、-(CH2)nC3〜C8シクロアルキル、-C5〜C9縮合シクロアルキル、H、SCF3、ヒドロキシ-C1〜C6アルキル、-C1〜C6アルコキシ、-C1〜C6アルキル、-(CH2)nS-C1〜C6アルキル、-(CH2)nSO2-C1〜C6アルキル基であり、各基は随意に-C1〜C6アルキル、-C3〜C8シクロアルキル、-C1〜C6アルコキシ、アリール、ヘテロ環、OH、ハロ、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-O(CH2)nCF3、-CN、-CONH2、-CON(H)C1〜C6アルキル、-CON(C1〜C6アルキル)2、ヒドロキシ-C1〜C6アルキル、-SCF3、-C1〜C6アルキルSO2、-C1〜C4アルキル-S-C1〜C4アルキル、-C1〜C4アルキル-S-、-C1〜C4アルキルNR’R”およびNR’R”より独立に選択される1つまたは複数の置換基を有する;
R’とR”は独立に-C1〜C6アルキルまたはHである;
nは1〜5である;
*は第1キラル中心である; また
@は第2キラル中心である。
本発明のさらなる態様はZがピリジルである化合物に関する。
本発明のさらに別の態様は@と*の両方の配座がS,Sである化合物に関する。
本発明の化合物の例には以下の化合物と製薬上許容しうるその塩、鏡像異性体およびジアステレオ異性体などが含まれる:
2-[フェニル-(2-トリフルオロメトキシ-フェノキシ)-メチル]-モルホリン;
2-[(2-エチルスルファニル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
2-[(2-イソブチル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
2-[(2-ブロモ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
2-[フェニル-(2-ビニル-フェノキシ)-メチル]-モルホリン;
2-[(2-クロロ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
2-[(2-メトキシメチル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
2-[フェニル-(2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-メチル]-モルホリン;
2-[(2-ベンジル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
2-[フェニル-(2-ピリジン-4-イル-フェノキシ)-メチル]-モルホリン;
2-[(2-シクロプロピル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
2-[(ナフタレン-1-イルオキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
2-[フェニル-(2-ピリジン-3-イル-フェノキシ)-メチル]-モルホリン;
2-[(2-フェノキシ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
2-(モルホリン-2-イル-フェニル-メトキシ)-安息香酸エチルエステル;
2-[(4’-クロロ-ビフェニル-2-イルオキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
2-(2-エトキシ-フェノキシメチル)-モルホリン;
2-[(2-フルオロ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
2-[(2-クロロ-4-フルオロ-フェノキシ)-ピリジン-3-イル-メチル]-モルホリン;
2-[(2-エトキシ-フェノキシ)-ピリジン-2-イル-メチル]-モルホリン;
2-(2-モルホリン-2-イル-ピリジン-2-イル-メトキシ)-ベンゾニトリル;
2-[(2-フルオロ-フェノキシ)-ピリジン-3-イル-メチル]-モルホリン;
2-(モルホリン-2-イル-ピリジン-3-イル-メトキシ)-ベンゾニトリル;
2-[(2-エトキシ-フェノキシ)-ピリジン-3-イル-メチル]-モルホリン;
2-[ピリジン-3-イル-(2-トリフルオロメトキシ-フェノキシ)-メチル]-モルホリン;
2-[(2,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピリジン-3-イル-メチル]-モルホリン;
2-[(1-オキシ-ピリジン-2-イルオキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
2-[(2’-クロロ-ビフェニル-2-イルオキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
(2--フルオロ-6-メトキシ-フェノキシ)-ピリジン-3-イル-メチル]-モルホリン;
2-[(2--フルオロ-6-メトキシ-フェノキシ)-ピリジン-3-イル-メチル]-モルホリン;
2-[2-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピリジン-3-イルオキシメチル]-モルホリン;
2-｛[2-(4-フルオロ-フェニル)-ピリジン-3-イルオキシ]-フェニル-メチル｝-モルホリン;
2-[(2-フルオロ-フェノキシ)-(4-フルオロ-フェニル)-メチル]-モルホリン;
2-[(2-フルオロ-フェノキシ)-(4-フルオロ-フェニル)-メチル]-モルホリン;
2-[(2,6-ジフルオロ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
2-[2-シクロヘキシル-1-(2-エトキシ-フェノキシ)-エチル]-モルホリン;
2-[1-(2-エトキシ-フェノキシ)-3-メチル-ブチル]-モルホリン;
2-[(2-アリル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
2-[フェニル-(ピリジン-3-イルオキシ)-メチル]-モルホリン;
2-[(2-ブロモ-ピリジン-3-イルオキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
2-[フェニル-(2-p-トリル-ピリジン-3-イルオキシ)-メチル]-モルホリン;
2-[(2-クロロ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
2-[(2-イソプロピル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
2-[(ベンゾフラン-6-イルオキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
2-[(2-イソプロポキシ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
2-[(2-ブロモ-フェノキシ)-(4-フルオロ-フェニル)-メチル]-モルホリン;
2-[(ベンゾフラン-5-イルオキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
2-(フェニル-o-トリルオキシ-メチル)-モルホリン;
2-(モルホリン-2-イル-フェニル-メトキシ)-フェノール;
2-[シクロヘキシル-(2-エトキシ-フェノキシ)-メチル]-モルホリン;
2-[フェニル-(2-ピペラジン-1-イル-フェノキシ)-メチル]-モルホリン;
2-[(2-メチルスルファニル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
2-[(2-メタンスルホニル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
2-[(2-シクロペンチル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
2-[(2-シクロヘキシル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
2-[(2-ジフルオロメトキシ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
2-｛[2-(2-フルオロ-エトキシ)-フェノキシ]-フェニル-メチル｝-モルホリン;
2-[(4-フルオロ-2-イソブチル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
2-[(2-クロロ-6-フルオロ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
2-[(2-シクロプロピルメチル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
2-[(2,6-ジクロロ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
2-[(2-エトキシメチル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
ジメチル-[2-(モルホリン-2-イル-フェニル-メトキシ)-フェニル]-アミン;
2-｛[2-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピリジン-3-イルオキシ]-フェニル-メチル｝-モルホリン;
2-[(2,6-ジフルオロ-フェノキシ)-(4-フルオロ-フェニル)-メチル]-モルホリン;
2-[(2-ブロモ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
2-[(2,4-ジフルオロ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
2-[(4-フルオロ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
2-[(2-エトキシ-フェノキシ)-(3-フルオロ-フェニル)-メチル]-モルホリン;
2-[(2-シクロプロピル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
2-(2-フェノキシ-フェノキシメチル)-モルホリン;
2-(2’-クロロ-ビフェニル-2-イルオキシメチル)-モルホリン;
2-(2’-メトキシ-ビフェニル-2-イルオキシメチル)-モルホリン;
2-(5-フルオロ-4’-メチル-ビフェニル-2-イルオキシメチル)-モルホリン;
2-(5,4’-ジフルオロ-ビフェニル-2-イルオキシメチル)-モルホリン;
2-(2-フェノキシ-ピリジン-3-イルオキシメチル)-モルホリン;
2-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピラジン-2-イルオキシメチル]-モルホリン;
2-[2-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピリジン-3-イルオキシメチル]-モルホリン;
2-(フェノキシ-フェニル-メチル)-モルホリン;
2-[(4’-フルオロ-ビフェニル-2-イルオキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
2-[(4’-メチル-ビフェニル-2-イルオキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
2-[(2-ベンジルオキシ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
2-[(2-フルオロ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
[2-(モルホリン-2-イル-フェニル-メトキシ)-フェニル]-メタノール;
2-[(2’-フルオロ-ビフェニル-2-イルオキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
2-[(2,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピリジン-2-イル-メチル]-モルホリン;
2-(2’-メチル-ビフェニル-2-イルオキシメチル)-モルホリン;
2-[(2-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピリジン-3-イルオキシメチル]-モルホリン;
2-[(2-エトキシ-フェノキシ)-ピリジン-3-イル-メチル]-モルホリン;
2-[(2-エトキシ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
2-[(2-エトキシ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
2-[モルホリン-2-イル(フェニル)メトキシ]ベンゾニトリル;
2-[(2-クロロ-5-フルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(2-フルオロ-6-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(2,5-ジフルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[フェニル(2-プロピルフェノキシ)メチル]モルホリン;
2-[(2-エチルフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[シクロプロピル(2,4-ジフルオロフェノキシ)メチル]モルホリン;
2-[(2-エトキシフェノキシ)(1-オキシドピリジン-2-イル)メチル]モルホリン;
2-[1-(2,6-ジフルオロフェノキシ)-2-フェニルエチル]モルホリン;
2-[[2-(ベンジルオキシ)フェノキシ](ピリジン-2-イル)メチル]モルホリン;
2-[(2-イソプロピルフェノキシ)(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリン;
2-[1-(2-エトキシフェノキシ)ブチル]モルホリン;
2-[1-(2-エトキシフェノキシ)-3-メチルブチル]モルホリン;
2-[(2,3-ジフルオロフェノキシ)(3-フルオロフェニル)メチル]モルホリン;
2-[(2-エトキシフェノキシ)(6-メチルピリジン-2-イル)メチル]モルホリン;
2-[(2-エトキシフェノキシ)(6-メトキシピリジン-2-イル)メチル]モルホリン;
2-｛(6-メトキシピリジン-2-イル)[2-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]メチル｝モルホリン;
2-[(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イルオキシ)(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリン;
2-[(2,6-ジフルオロフェノキシ)(4-フルオロフェニル)メチル]モルホリン;
2-[(2-ブロモフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(2-クロロ-6-フルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(2-シクロプロピルフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
N,N,N-トリメチル-2-[モルホリン-2-イル(フェニル)メトキシ]ベンゼンアミニウム;
2-[｛[2-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]オキシ｝(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[シクロプロピル(2-エトキシフェノキシ)メチル]モルホリン;
2-[(2-シクロプロピル-4-フルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(2-フルオロフェノキシ)(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリン;
2-[(2-シクロプロピル-4,6-ジフルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(2-エトキシフェノキシ)(4-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル)メチル]モルホリン;
2-[[(2-エチルピリジン-3-イル)オキシ](フェニル)メチル]モルホリン;
2-[モルホリン-2-イル(ピリジン-2-イル)メトキシ]ベンゾニトリル;
2-[(2-イソプロポキシフェノキシ)(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリン;
2-[(2-プロピルフェノキシ)(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリン;
2-[(2-ベンジルフェノキシ)(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリン;
2-｛ピリジン-2-イル[2-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]メチル｝モルホリン;
2-[(2-イソプロピル-5-メチルフェノキシ)(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリン;
2-[[(2-メチルピリジン-3-イル)オキシ](フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(2-シクロペンチルフェノキシ)(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリン;
2-｛ピリジン-2-イル[2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル｝モルホリン;
2-[(2,6-ジフルオロフェノキシ)(4-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル)メチル]モルホリン;
2-｛フェニル[(2-プロピルピリジン-3-イル)オキシ]メチル｝モルホリン;
2-｛1-[(2-エトキシピリジン-3-イル)オキシ]プロピル｝モルホリン;
2-[[(2-エトキシピリジン-3-イル)オキシ](フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(2-エトキシフェノキシ)(3-メチルピリジン-2-イル)メチル]モルホリン;
2-｛(3-メチルピリジン-2-イル)[2-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]メチル｝モルホリン;
2-[(2-イソプロポキシフェノキシ)(6-メトキシピリジン-2-イル)メチル]モルホリン;
2-[(4-エチルピリジン-2-イル)(2-フルオロ-6-メトキシフェノキシ)メチル]モルホリン;
2-[(2-エトキシフェノキシ)(4-エチルピリジン-2-イル)メチル]モルホリン;
2-[1-ベンゾフラン-2-イル(2,6-ジフルオロフェノキシ)メチル]モルホリン;
2-｛1-[(2-エトキシピリジン-3-イル)オキシ]エチル｝モルホリン;
2-[[2-(3-フルオロプロピル)フェノキシ](フェニル)メチル]モルホリン;
2-[シクロペンタ-1-エン-1-イル(2,6-ジフルオロフェノキシ)メチル]モルホリン;
2-[(2,6-ジメトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-｛1-[(2-エトキシピリジン-3-イル)オキシ]-3-メチルブチル｝モルホリン;
2-[[(2-シクロプロピルピリジン-3-イル)オキシ](フェニル)メチル]モルホリン;
2-｛1-[2-(4-フルオロフェノキシ)フェノキシ]エチル｝モルホリン;
2-[(2-クロロ-5-フルオロフェノキシ)(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリン;
2-[(ビフェニル-2-イルオキシ)(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリン;
2-[(2-シクロプロピルフェノキシ)(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリン;
2-[(2-ブロモフェノキシ)(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリン;
2-[[2-(フルオロメチル)フェノキシ](フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(2-エトキシ-6-フルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(2-フルオロ-6-メトキシフェノキシ)(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリン;
2-[(2-エトキシ-6-フルオロフェノキシ)(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリン;
2-[(2,6-ジフルオロフェノキシ)(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリン;
2-[[2-(3-フルオロプロポキシ)フェノキシ](フェニル)メチル]モルホリン;
2-｛2-シクロヘキシル-1-[(2-エトキシピリジン-3-イル)オキシ]エチル｝モルホリン;
2-[(2,6-ジフルオロフェノキシ)(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)メチル]モルホリン;
2-[(2-シクロプロピル-5-フルオロフェノキシ)(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリン;
2-[(2-フルオロ-6-イソプロポキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[[(2-メトキシピリジン-3-イル)オキシ](フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(5-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(3-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(2-エトキシ-5-フルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(2-エトキシ-3-フルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(2-フルオロ-6-プロポキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(2-エトキシフェノキシ)(4-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル)メチル]モルホリン;
2-[(2,6-ジフルオロフェノキシ)(4-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル)メチル]モルホリン;
2-｛(4-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル)[2-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]メチル｝モルホリン;
2-[(2,6-ジフルオロフェノキシ)(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]モルホリン;
2-｛1-[(2-エトキシピリジン-3-イル)オキシ]ペンチル｝モルホリン;
2-[(2-ブロモフェノキシ)(4-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル)メチル]モルホリン;
2-[(2-フルオロ-6-メチルフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[[(2-イソプロピルピリジン-3-イル)オキシ](フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(2-エトキシフェノキシ)(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]モルホリン;
2-[(2-エトキシフェノキシ)(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリン;
2-[[(2-イソブチルピリジン-3-イル)オキシ](フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(2-フルオロ-6-イソプロピルフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(2-シクロプロピル-6-フルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(2-ブロモ-6-フルオロフェノキシ)(6-メトキシピリジン-2-イル)メチル]モルホリン;
2-[(2-ブロモ-6-フルオロフェノキシ)(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリン;
2-[(2-ブロモフェノキシ)(6-メトキシピリジン-2-イル)メチル]モルホリン;
2-[(2-フルオロ-6-メトキシフェノキシ)(6-メトキシピリジン-2-イル)メチル]モルホリン;
2-｛1-[(2-エトキシピリジン-3-イル)オキシ]-2-メチルプロピル｝モルホリン;
2-[(2-シクロプロピルフェノキシ)(4-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル)メチル]モルホリン;
2-｛1-[(2-エトキシピリジン-3-イル)オキシ]ブチル｝モルホリン;
2-[｛[2-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル]オキシ｝(フェニル)メチル]モルホリン;
2-[[2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェノキシ](フェニル)メチル]モルホリン;
2-[[2-フルオロ-6-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ](フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(2-エトキシフェノキシ)(1,3-オキサゾール-2-イル)メチル]モルホリン;
2-[(2,6-ジフルオロフェノキシ)(1,3-オキサゾール-2-イル)メチル]モルホリン;
2-｛1-[(2-エトキシピリジン-3-イル)オキシ]-2-フェニルエチル｝モルホリン;
2-[[4-フルオロ-2-(メチルチオ)フェノキシ](フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(2,6-ジフルオロフェノキシ)(6-メトキシピリジン-2-イル)メチル]モルホリン;
2,2’-[ピラジン-2,3-ジイルビス(オキシメチレン)]ジモルホリン;
2-[2-エトキシ-ピリジン-3-イルオキシメチル]-モルホリン; および
2-[(2-フルオロ-6-メトキシフェノキシ)(ピリジン-3-イル)メチル]モルホリン。
本発明の化合物の例には以下の化合物と製薬上許容しうるその塩、鏡像異性体およびジアステレオ異性体などもまた含まれる:
(S)-2-[(S)-フェニル-(2-トリフルオロメトキシ-フェノキシ)-メチル]-モルホリン;
(S)-2-[(S)-(2-エチルスルファニル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
(S)-2-[(S)-(2-イソブチル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
(S)-2-[(S)-(2-ブロモ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
(S)-2-[(S)-フェニル-(2-ビニル-フェノキシ)-メチル]-モルホリン;
(S)-2-[(S)-(2-クロロ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
(S)-2-[(S)-(2-メトキシメチル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
(S)-2-[(S)-フェニル-(2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-メチル]-モルホリン;
(S)-2-[(S)-(2-ベンジル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
(S)-2-[(S)-フェニル-(2-ピリジン-4-イル-フェノキシ)-メチル]-モルホリン;
(S)-2-[(S)-(2-シクロプロピル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
(S)-2-[(S)-(ナフタレン-1-イルオキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
(S)-2-[(S)-フェニル-(2-ピリジン-3-イル-フェノキシ)-メチル]-モルホリン;
(S)-2-[(S)-(2-フェノキシ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
(2S,3S)-2-(モルホリン-2-イル-フェニル-メトキシ)-安息香酸エチルエステル;
(S)-2-[((S)-4’-クロロ-ビフェニル-2-イルオキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
(S)-2-(2-エトキシ-フェノキシメチル)-モルホリン;
(R)-2-[(S)-(2-フルオロ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
(S)-2-[(R)-(2-クロロ-4-フルオロ-フェノキシ)-ピリジン-3-イル-メチル]-モルホリン;
(S)-2-[(R)-(2-エトキシ-フェノキシ)-ピリジン-2-イル-メチル]-モルホリン;
(S)-2-[(S)-(2-エトキシ-フェノキシ)-ピリジン-2-イル-メチル]-モルホリン;
(2S,3S)-2-(2-モルホリン-2-イル-ピリジン-2-イル-メトキシ)-ベンゾニトリル;
(2S,3R)-2-(2-モルホリン-2-イル-ピリジン-2-イル-メトキシ)-ベンゾニトリル;
(S)-2-[(S)-(2-フルオロフェノキシ)-ピリジン-3-イル-メチル]-モルホリン;
(2S,3R)-2-(モルホリン-2-イル-ピリジン-3-イル-メトキシ)-ベンゾニトリル;
(2R,3R)-2-[(2-エトキシ-フェノキシ)-ピリジン-3-イル-メチル]-モルホリン;
(2S,3R)-2-[(2-エトキシ-フェノキシ)-ピリジン-3-イル-メチル]-モルホリン;
(R)-2-[(S)-ピリジン-3-イル-(2-トリフルオロメトキシ-フェノキシ)-メチル]-モルホリン;
(R)2-[(S)-(2,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピリジン-3-イル-メチル]-モルホリン;
(R)2-[(R)-(2,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピリジン-3-イル-メチル]-モルホリン;
(S)-2-[((S)-1-オキシ-ピリジン-2-イルオキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
(S)-2-[(S)-(2’-クロロ-ビフェニル-2-イルオキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
(2R,3R)-(2--フルオロ-6-メトキシ-フェノキシ)-ピリジン-3-イル-メチル]-モルホリン;
(R)-2-[(S)-(2--フルオロ-6-メトキシ-フェノキシ)-ピリジン-3-イル-メチル]-モルホリン;
(S)-2-[2-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピリジン-3-イルオキシメチル]-モルホリン;
(S)-2-｛(S)-[2-(4-フルオロ-フェニル)-ピリジン-3-イルオキシ]-フェニル-メチル｝-モルホリン;
(R)-2-[(S)-(2-フルオロ-フェノキシ)-(4-フルオロ-フェニル)-メチル]-モルホリン;
(R)-2-[(S)-(2-フルオロ-フェノキシ)-(4-フルオロ-フェニル)-メチル]-モルホリン;
(S)-2-[(S)-(2,6-ジフルオロ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
(S)-2-[(S)-2-シクロヘキシル-1-(2-エトキシ-フェノキシ)-エチル]-モルホリン;
(2S,3R)-2-[2-シクロヘキシル-1-(2-エトキシ-フェノキシ)-エチル]-モルホリン;
(S)-2-[(S)-1-(2-エトキシ-フェノキシ)-3-メチル-ブチル]-モルホリン;
(S)-2-[(S)-(2-アリル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
(S)-2-[(S)-フェニル-(ピリジン-3-イルオキシ)-メチル]-モルホリン;
(S)-2-[(S)-(2-ブロモ-ピリジン-3-イルオキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
(S)-2-[(S)-フェニル-(2-p-トリル-ピリジン-3-イルオキシ)-メチル]-モルホリン;
(S)-2-[(S)-(2-クロロ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
(S)-2-[(S)-(2-イソプロピル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
(R)-2-[(S)-(ベンゾフラン-6-イルオキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
(S)-2-[(S)-(2-イソプロポキシ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
(R)-2-[(S)-(2-ブロモ-フェノキシ)-(4-フルオロ-フェニル)-メチル]-モルホリン;
(S)-2-[(S)-(ベンゾフラン-5-イルオキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
(S)-2-((S)-フェニル-o-トリルオキシ-メチル)-モルホリン;
(2S,3S)-2-(モルホリン-2-イル-フェニル-メトキシ)-フェノール;
(S)-2-[(S)-シクロヘキシル-(2-エトキシ-フェノキシ)-メチル]-モルホリン;
(S)-2-[(S)-フェニル-(2-ピペラジン-1-イル-フェノキシ)-メチル]-モルホリン;
(S)-2-[(S)-(2-メチルスルファニル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
(S)-2-[(S)-(2-メタンスルホニル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
(S)-2-[(S)-(2-シクロペンチル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
(S)-2-[(S)-(2-シクロヘキシル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
(S)-2-[(S)-(2-ジフルオロメトキシ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
(S)-2-｛(S)-[2-(2-フルオロ-エトキシ)-フェノキシ]-フェニル-メチル｝-モルホリン;
(S)-2-[(S)-(4-フルオロ-2-イソブチル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
(S)-2-[(S)-(2-クロロ-6-フルオロ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
(S)-2-[(S)-(2-シクロプロピルメチル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
(S)-2-[(S)-(2,6-ジクロロ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
(S)-2-[(S)-(2-エトキシメチル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
(2S,3S)-ジメチル-[2-(モルホリン-2-イル-フェニル-メトキシ)-フェニル]-アミン;
(S)-2-｛(S)-[2-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピリジン-3-イルオキシ]-フェニル-メチル｝-モルホリン;
(R)-2-[(S)-(2,6-ジフルオロ-フェノキシ)-(4-フルオロ-フェニル)-メチル]-モルホリン;
(R)-2-[(S)-(2-ブロモ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
(S)-2-[(S)-(2,4-ジフルオロ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
(S)-2-[(S)-(4-フルオロ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
(R)-2-[(S)-(2-エトキシ-フェノキシ)-(3-フルオロ-フェニル)-メチル]-モルホリン;
(R)-2-[(S)-(2-シクロプロピル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
(S)-2-(2-フェノキシ-フェノキシメチル)-モルホリン;
(R)-2-(5-フルオロ-4’-メチル-ビフェニル-2-イルオキシメチル)-モルホリン;
(S)-2-(5-フルオロ-4’-メチル-ビフェニル-2-イルオキシメチル)-モルホリン;
(R)-2-(5,4’-ジフルオロ-ビフェニル-2-イルオキシメチル)-モルホリン;
(S)-2-(5,4’-ジフルオロ-ビフェニル-2-イルオキシメチル)-モルホリン;
(R)-2-(2-フェノキシ-ピリジン-3-イルオキシメチル)-モルホリン;
(S)-2-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピラジン-2-イルオキシメチル]-モルホリン;
(S)-2-[2-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピリジン-3-イルオキシメチル]-モルホリン;
(S)-2-((S)-フェノキシ-フェニル-メチル)-モルホリン;
(S)-2-[(S)-(4’-フルオロ-ビフェニル-2-イルオキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
(S)-2-[(S)-(4’-メチル-ビフェニル-2-イルオキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
(S)-2-[(S)-(2-ベンジルオキシ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
(S)-2-[(S)-(2-フルオロ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
(2S,3S)-[2-(モルホリン-2-イル-フェニル-メトキシ)-フェニル]-メタノール;
(S)-2-[(S)-(2’-フルオロ-ビフェニル-2-イルオキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
(2R,3R)-2-[(2,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピリジン-2-イル-メチル]-モルホリン;
(2R)-2-[(2-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピリジン-3-イルオキシメチル]-モルホリン;
(2R)-2-[(R)-(2-エトキシ-フェノキシ)-ピリジン-3-イル-メチル]-モルホリン;
(R)-2-[(S)-(2-エトキシ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
(S)-2-[(R)-(2-エトキシ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
2-[(S)-(2S)-モルホリン-2-イル(フェニル)メトキシ]ベンゾニトリル;
(2S)-2-[(2-クロロ-5-フルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-[(2-フルオロ-6-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-[(S)-(2,5-ジフルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-[(S)-フェニル(2-プロピルフェノキシ)メチル]モルホリン;
(2S)-2-[(S)-(2-エチルフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-[シクロプロピル(2,4-ジフルオロフェノキシ)メチル]モルホリン;
(2S)-2-[(S)-(2-エトキシフェノキシ)(1-オキシドピリジン-2-イル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-[1-(2,6-ジフルオロフェノキシ)-2-フェニルエチル]モルホリン;
(2S)-2-[(S)-[2-(ベンジルオキシ)フェノキシ](ピリジン-2-イル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-[(S)-(2-イソプロピルフェノキシ)(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-[(1S)-1-(2-エトキシフェノキシ)ブチル]モルホリン;
(2S)-2-[(1S)-1-(2-エトキシフェノキシ)-3-メチルブチル]モルホリン;
(2S)-2-[(S)-(2,3-ジフルオロフェノキシ)(3-フルオロフェニル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-[(R)-(2,3-ジフルオロフェノキシ)(3-フルオロフェニル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-[(S)-(2-エトキシフェノキシ)(6-メチルピリジン-2-イル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-[(S)-(2-エトキシフェノキシ)(6-メトキシピリジン-2-イル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-｛(S)-(6-メトキシピリジン-2-イル)[2-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]メチル｝モルホリン;
(2S)-2-[(S)-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イルオキシ)(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリン;
(2R)-2-[(2,6-ジフルオロフェノキシ)(4-フルオロフェニル)メチル]モルホリン;
(2R)-2-[(2-ブロモフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-[(S)-(2-クロロ-6-フルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
(2R)-2-[(2-シクロプロピルフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
N,N,N-トリメチル-2-[(S)-(2S)-モルホリン-2-イル(フェニル)メトキシ]ベンゼンアミニウム;
(2S)-2-[(S)-｛[2-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]オキシ｝(フェニル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-[(S)-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-[シクロプロピル(2-エトキシフェノキシ)メチル]モルホリン;
(2S)-2-[(S)-(2-シクロプロピル-4-フルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-[(S)-(2-フルオロフェノキシ)(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-[(R)-(2-フルオロフェノキシ)(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-[(S)-(2-シクロプロピル-4,6-ジフルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-[(2-エトキシフェノキシ)(4-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-[(S)-[(2-エチルピリジン-3-イル)オキシ](フェニル)メチル]モルホリン;
2-[(S)-(2S)-モルホリン-2-イル(ピリジン-2-イル)メトキシ]ベンゾニトリル;
(2S)-2-[(S)-(2-イソプロポキシフェノキシ)(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-[(S)-(2-プロピルフェノキシ)(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-[(S)-(2-ベンジルフェノキシ)(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-｛(S)-ピリジン-2-イル[2-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]メチル｝モルホリン;
(2S)-2-[(S)-(2-イソプロピル-5-メチルフェノキシ)(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-[(S)-[(2-メチルピリジン-3-イル)オキシ](フェニル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-[(S)-(2-シクロペンチルフェノキシ)(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-｛(S)-ピリジン-2-イル[2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル｝モルホリン;
(2S)-2-[(2,6-ジフルオロフェノキシ)(4-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-｛(S)-フェニル[(2-プロピルピリジン-3-イル)オキシ]メチル｝モルホリン;
(2S)-2-｛1-[(2-エトキシピリジン-3-イル)オキシ]プロピル｝モルホリン;
(2S)-2-[(S)-[(2-エトキシピリジン-3-イル)オキシ](フェニル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-[(S)-(2-エトキシフェノキシ)(3-メチルピリジン-2-イル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-｛(S)-(3-メチルピリジン-2-イル)[2-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]メチル｝モルホリン;
(2S)-2-[(S)(2-イソプロポキシフェノキシ)(6-メトキシピリジン-2-イル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-[(S)-(4-エチルピリジン-2-イル)(2-フルオロ-6-メトキシフェノキシ)メチル]モルホリン;
(2S)-2-[(S)-(2-エトキシフェノキシ)(4-エチルピリジン-2-イル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-[1-ベンゾフラン-2-イル(2,6-ジフルオロフェノキシ)メチル]モルホリン;
(2S)-2-｛(1S)-1-[(2-エトキシピリジン-3-イル)オキシ]エチル｝モルホリン;
(2S)-2-[(S)-[2-(3-フルオロプロピル)フェノキシ](フェニル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-[(S)-シクロペンタ-1-エン-1-イル(2,6-ジフルオロフェノキシ)メチル]モルホリン;
(2S)-2-[(R)-シクロペンタ-1-エン-1-イル(2,6-ジフルオロフェノキシ)メチル]モルホリン;
(2S)-2-[(2,6-ジメトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-｛1-[(2-エトキシピリジン-3-イル)オキシ]-3-メチルブチル｝モルホリン;
(2S)-2-[(S)-[(2-シクロプロピルピリジン-3-イル)オキシ](フェニル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-｛1-[2-(4-フルオロフェノキシ)フェノキシ]エチル｝モルホリン;
(2S)-2-[(S)-(2-クロロ-5-フルオロフェノキシ)(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-[(S)-(ビフェニル-2-イルオキシ)(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-[(S)-(2-シクロプロピルフェノキシ)(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-[(S)-(2-ブロモフェノキシ)(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-[[2-(フルオロメチル)フェノキシ](フェニル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-[(2-エトキシ-6-フルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-[(S)-(2-フルオロ-6-メトキシフェノキシ)(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-[(S)-(2-エトキシ-6-フルオロフェノキシ)(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-[(S)-(2,6-ジフルオロフェノキシ)(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-[(S)-[2-(3-フルオロプロポキシ)フェノキシ](フェニル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-｛(1S)-2-シクロヘキシル-1-[(2-エトキシピリジン-3-イル)オキシ]エチル｝モルホリン;
(2S)-2-[(2,6-ジフルオロフェノキシ)(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-[(S)-(2-シクロプロピル-5-フルオロフェノキシ)(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-[(S)-(2-フルオロ-6-イソプロポキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-[(S)-[(2-メトキシピリジン-3-イル)オキシ](フェニル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-[(5-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-[(3-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-[(2-エトキシ-5-フルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-[(2-エトキシ-3-フルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-[(S)-(2-フルオロ-6-プロポキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-[(2-エトキシフェノキシ)(4-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-[(2,6-ジフルオロフェノキシ)(4-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-｛(4-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル)[2-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]メチル｝モルホリン;
(2S)-2-[(2,6-ジフルオロフェノキシ)(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-｛(1S)-1-[(2-エトキシピリジン-3-イル)オキシ]ペンチル｝モルホリン;
(2S)-2-[(2-ブロモフェノキシ)(4-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-[(S)-(2-フルオロ-6-メチルフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-[(S)-[(2-イソプロピルピリジン-3-イル)オキシ](フェニル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-[(2-エトキシフェノキシ)(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]モルホリン;
(2R)-2-[(R)-(2-エトキシフェノキシ)(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-[(S)-[(2-イソブチルピリジン-3-イル)オキシ](フェニル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-[(S)-(2-フルオロ-6-イソプロピルフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-[(S)-(2-シクロプロピル-6-フルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-[(S)-(2-ブロモ-6-フルオロフェノキシ)(6-メトキシピリジン-2-イル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-[(S)-(2-ブロモ-6-フルオロフェノキシ)(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-[(S)-(2-ブロモフェノキシ)(6-メトキシピリジン-2-イル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-[(S)-(2-フルオロ-6-メトキシフェノキシ)(6-メトキシピリジン-2-イル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-｛1-[(2-エトキシピリジン-3-イル)オキシ]-2-メチルプロピル｝モルホリン;
(2S)-2-[(2-シクロプロピルフェノキシ)(4-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-｛(1S)-1-[(2-エトキシピリジン-3-イル)オキシ]ブチル｝モルホリン;
(2S)-2-[(S)-｛[2-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル]オキシ｝(フェニル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-[(S)-[2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェノキシ](フェニル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-[(S)-[2-フルオロ-6-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ](フェニル)メチル]モルホリン;
(S)-2-[(2-エトキシフェノキシ)(1,3-オキサゾール-2-イル)メチル]モルホリン;
(S)-2-[(2,6-ジフルオロフェノキシ)(1,3-オキサゾール-2-イル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-｛(1S)-1-[(2-エトキシピリジン-3-イル)オキシ]-2-フェニルエチル｝モルホリン;
(2S)-2-[(S)-[4-フルオロ-2-(メチルチオ)フェノキシ](フェニル)メチル]モルホリン;
(2S)-2-[(S)-(2,6-ジフルオロフェノキシ)(6-メトキシピリジン-2-イル)メチル]モルホリン;
(2R,2’R)-2,2’-[ピラジン-2,3-ジイルビス(オキシメチレン)]ジモルホリン;
(S)-2-[2-エトキシ-ピリジン-3-イルオキシメチル]-モルホリン; および
(2R)-2-[(2-フルオロ-6-メトキシフェノキシ)(ピリジン-3-イル)メチル]モルホリン。
本発明はさらに、注意欠陥多動性障害、排尿障害、疼痛、不安症、うつ病、早漏または線維筋痛症の治療方法であって、式Ｉ、IIまたはIII のいずれかで示される化合物の治療有効量の投与を含む方法に関する。
従って、本発明の一態様は、ノルエピネフリン再取り込みを選択的に阻害する方法およびそのためら使用される化合物に関するが、該方法はセロトニン(Ki)/ノルエピネフリン(Ki)の薬理学的選択性が約25以上、好ましくは約50以上、なお好ましくは約200以上である化合物または組成物を治療有効量個体に投与するステップを含む。
本発明の別の態様は、ノルエピネフリン再取り込みの阻害が効果をもたらすような疾患を患う人間を治療する方法または該疾患を予防する方法であって、セロトニン(Ki)/ノルエピネフリン(Ki)の薬理学的選択性が約25以上、好ましくは約50以上、なお好ましくは約200以上である化合物を含む組成物を治療有効量投与するステップを含む方法に関する。
本発明はまた、人間を含む哺乳動物の、次の群より選択される障害または疾患を治療する方法であって、そうした障害または疾患の治療に有効である量の式Ｉ、IIまたはIII のいずれかで示される化合物または製薬上許容しうるその塩を、そうした治療を必要とする哺乳動物に投与するステップを含む方法に関する: ノルエピネフリン機能障害、単一エピソードまたは反復性の大うつ病性障害、気分変調性障害、抑うつ神経症および神経症うつ病、拒食症・体重減少・不眠症・早朝覚醒または精神運動遅延を伴うメランコリー型うつ病; 食欲亢進・過眠症・精神運動性激越または易興奮性を伴う非定型うつ病(または反応性うつ病)、季節性感情障害および小児うつ病; 双極性障害または躁うつ病たとえば双極Ｉ型障害、双極II型障害および気分循環性障害; 行為障害; 破壊的行動障害; 知的障害・自閉性障害および行為障害に伴う行動障害; 不安障害、たとえば広場恐怖症を伴うまたは伴わないパニック障害、パニック障害の既往歴のない広場恐怖症、特定恐怖症たとえば特定動物恐怖症、社会不安、社会恐怖症(社会不安障害を含む)、強迫性障害および関連スペクトラム障害、ストレス障害(心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害および慢性ストレス障害を含む)および全般性不安障害; 境界性人格障害; 統合失調症および関連精神病性障害、たとえば統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、感応性妄想性障害、妄想または幻覚を伴う精神病性障害、精神病性不安エピソード、精神病に伴う不安、精神病性気分障害(重度の急性うつ病など); 精神病性障害に伴う気分障害たとえば双極性障害に伴う急性躁病およびうつ病; 統合失調症に伴う気分障害; せん妄、認知症および健忘症、他の認知または神経変性障害たとえばパーキンソン病(PD)、ハンチングトン病(HD)、アルツハイマー病、老年性認知症、アルツハイマー型認知症、記憶障害、遂行機能低下、血管性認知症、および他の認知症たとえばHIV感染症・頭部外傷・パーキンソン病・ハンチングトン病・ヒック病・クロイツフェルト=ヤコブ病または複数の病因による認知症; 運動障害、たとえば無動症、ジスキネジア(家族性発作性ジスキネジアを含む)、痙縮、トゥーレット症候群、スコット症候群、
PALSYSおよび無動硬直性症候群; 錐体外路性運動障害、たとえば向精神薬誘発性パーキンソン病、悪性症候群、向精神薬誘発性急性ジストニア、向精神薬誘発性急性アカシジア、向精神薬誘発性ジスキネジアおよび薬剤誘発性姿勢振戦などの薬剤誘発性運動障害; 嗜癖障害および脱離症候群、薬物依存症および中毒(たとえばアルコール、ヘロイン、コカイン、ベンゾジアゼピン、精神活性物質、ニコチンまたはフェノバルビトール依存症または中毒)および行為嗜癖たとえば賭博嗜癖; 眼疾患たとえば緑内障および虚血性網膜症; 嗜壁障害(アルコール、ニコチン等の精神活性物質への嗜癖)および脱離症候群; 適応障害(抑うつ気分、不安、不安と抑うつ気分の混合、行為障害、または行為障害と気分障害の混合を伴うものを含む); 加齢に伴う学習精神障害(アルツハイマー病を含む); 拒食症; 無気力症; 一般身体疾患に伴う注意欠陥(または他の認知)障害たとえば注意欠陥障害(ADD)および注意欠陥多動性障害(ADHD)およびその認定サブタイプ; 過食症; 慢性疲労症候群; 疼痛; 慢性疼痛; 気分循環性障害; うつ病(思春期うつ病および小うつ病を含む); 線維筋痛症および他の身体表現性障害(身体化障害、転換性障害、疼痛性障害、心気症、身体醜形障害、鑑別不能型身体表現性障害、および特定不能の身体表現性障害を含む); 失禁(すなわち腹圧性失禁、純粋型腹圧性失禁および混合型失禁); 排尿障害; 早漏; 吸入障害; 中毒障害(アルコール中毒); 躁病; 偏頭痛; 肥満症(すなわち肥満体または太りすぎの患者の減量); 反抗挑戦性障害; 末梢神経障害; 糖尿病性神経障害; 帯状疱疹後神経痛; 月経前不機嫌性障害(すなわち月経前症候群および黄体期後期不機嫌性障害); 睡眠障害(ナルコレプシー、不眠症および遺尿症など); 特異的発達障害; 選択的セロトニン再取り込み阻害(SSRI)“poop out”(突発的失効)症候群(患者により、SSRI療法の効果が一定期間経過後に急激に落ちる現象); およびTIC障害(たとえばトゥーレット病)。
本発明の別の態様は、前記のうち少なくとも1つの中枢神経形障害を治療または予防するための薬剤の、セロトニン(Ki)/ノルエピネフリン(Ki)の薬理学的選択性が約25以上、好ましくは約50以上、なお好ましくは約200以上である化合物を含む組成物からの調製に関する。
本発明はまた、治療有効量の式Ｉ、IIまたはIII のいずれかで示される化合物または製薬上許容しうるその塩を製薬上許容しうる担体と共に含む医薬組成物に関する。
本発明はまた、人間を含む哺乳動物の、次の群より選択される障害または疾患を治療または予防するための、そうした障害または疾患の治療に有効である量の式Ｉ、IIまたはIII のいずれかで示される化合物または製薬上許容しうるその塩を製薬上許容しうる担体と共に含む、医薬組成物に関する: ノルエピネフリン機能障害、単一エピソードまたは反復性の大うつ病性障害、気分変調性障害、抑うつ神経症および神経症うつ病、拒食症・体重減少・不眠症・早朝覚醒または精神運動遅延を伴うメランコリー型うつ病; 食欲亢進・過眠症・精神運動性激越または易興奮性を伴う非定型うつ病(または反応性うつ病)、季節性感情障害および小児うつ病; 双極性障害または躁うつ病たとえば双極Ｉ型障害、双極II型障害および気分循環性障害; 行為障害; 破壊的行動障害; 知的障害・自閉性障害および行為障害に伴う行動障害; 不安障害、たとえば広場恐怖症を伴うまたは伴わないパニック障害、パニック障害の既往歴のない広場恐怖症、特定恐怖症たとえば特定動物恐怖症、社会不安、社会恐怖症(社会不安障害を含む)、強迫性障害および関連スペクトラム障害、ストレス障害(心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害および慢性ストレス障害を含む)および全般性不安障害; 境界性人格障害; 統合失調症および関連精神病性障害、たとえば統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、感応性妄想性障害、妄想または幻覚を伴う精神病性障害、精神病性不安エピソード、精神病に伴う不安、精神病性気分障害(重度の急性うつ病など); 精神病性障害に伴う気分障害たとえば双極性障害に伴う急性躁病およびうつ病; 統合失調症に伴う気分障害; せん妄、認知症および健忘症、他の認知または神経変性障害たとえばパーキンソン病(PD)、ハンチングトン病(HD)、アルツハイマー病、老年性認知症、アルツハイマー型認知症、記憶障害、遂行機能低下、血管性認知症、および他の認知症たとえばHIV感染症・頭部外傷・パーキンソン病・ハンチングトン病・ヒック病・クロイツフェルト=ヤコブ病または複数の病因による認知症; 運動障害、たとえば無動症、ジスキネジア(家族性発作性ジスキネジアを含む)、痙縮、トゥーレット症候群、スコット症候群、
PALSYSおよび無動硬直性症候群; 錐体外路性運動障害、たとえば向精神薬誘発性パーキンソン病、悪性症候群、向精神薬誘発性急性ジストニア、向精神薬誘発性急性アカシジア、向精神薬誘発性ジスキネジアおよび薬剤誘発性姿勢振戦などの薬剤誘発性運動障害; 嗜癖障害および脱離症候群、薬物依存症および中毒(たとえばアルコール、ヘロイン、コカイン、ベンゾジアゼピン、精神活性物質、ニコチンまたはフェノバルビトール依存症または中毒)および行為嗜癖たとえば賭博嗜癖; 眼疾患たとえば緑内障および虚血性網膜症; 嗜壁障害(アルコール、ニコチン等の精神活性物質への嗜癖)および脱離症候群; 適応障害(抑うつ気分、不安、不安と抑うつ気分の混合、行為障害、または行為障害と気分障害の混合を伴うものを含む); 加齢に伴う学習精神障害(アルツハイマー病を含む); 拒食症; 無気力症; 一般身体疾患に伴う注意欠陥(または他の認知)障害たとえば注意欠陥障害(ADD)および注意欠陥多動性障害(ADHD)およびその認定サブタイプ; 過食症; 慢性疲労症候群; 疼痛; 慢性疼痛; 気分循環性障害; うつ病(思春期うつ病および小うつ病を含む); 線維筋痛症および他の身体表現性障害(身体化障害、転換性障害、疼痛性障害、心気症、身体醜形障害、鑑別不能型身体表現性障害、および特定不能の身体表現性障害を含む); 失禁(すなわち腹圧性失禁、純粋型腹圧性失禁および混合型失禁); 排尿障害; 早漏; 吸入障害; 中毒障害(アルコール中毒); 躁病; 偏頭痛; 肥満症(すなわち肥満体または太りすぎの患者の減量); 反抗挑戦性障害; 末梢神経障害; 糖尿病性神経障害; 帯状疱疹後神経痛; 月経前不機嫌性障害(すなわち月経前症候群および黄体期後期不機嫌性障害); 睡眠障害(ナルコレプシー、不眠症および遺尿症など); 特異的発達障害; 選択的セロトニン再取り込み阻害(SSRI)“poop out”(突発的失効)症候群(患者により、SSRI療法の効果が一定期間経過後に急激に落ちる現象); およびTIC障害(たとえばトゥーレット病)。
本発明の別の態様は、前記いずれかの方法に関して言及した障害および疾患から選択される任意の複数の依存障害または疾患の治療を目的に、式Ｉ、IIまたはIII で示される化合物が人間に投与されることを特徴とする前記の方法に関する。
本発明の方法および医薬組成物の説明の中で言及したADHD、うつ病、不安症、統合失調症または他の任意の疾患および障害の治療では、本発明の新規化合物を、抗うつ薬、抗精神病薬または抗不安薬などを含む1つまたは複数の追加活性物質と併用することができる。本発明の活性化合物との併用が可能な抗うつ薬の例はノルエピネフリン再取り込み阻害薬(NRI)、選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SRI)、NK-1受容体作動薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬(MAOI)、可逆的モノアミンオキシダーゼ阻害薬(RIMA)、セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、副腎皮質刺激ホルモン放出因子(CRF)拮抗薬、αアドレナリン受容体拮抗薬、α2δリガンド(A2D)および非定型抗うつ薬などである。
本発明の新規化合物との併用が可能な別のタイプの物質はニコチン受容体作動薬または拮抗薬である。
本発明の方法および医薬組成物に有用なSRIの非限定的な例はセルトラリン(商品名Zoloft（登録商標）)、セルトラリン代謝産物デメチルセルトラリン、フルオキセチン(商品名Prozac（登録商標）)、ノルフルオキセチン(フルオキセチンデスメチル代謝産物)、フルボキサミン(商品名Luvox（登録商標）)、パロキセチン(商品名Seroxat（登録商標）、Paxil（登録商標）)およびその代替製剤Paxil-CR、シタロプラム(商品名Celexa（登録商標）)、シタロプラム代謝産物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム(商品名Lexapro（登録商標）)、d,l-フェンフルラミン(商品名Pondimin（登録商標）)、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、セルクラミン、ダポキセチン、ネファザオドン(商品名Serxone（登録商標）)、およびトラゾドン(商品名Desyrel（登録商標）)、またはそれらの任意のプロドラッグ、または該SRIの任意の製薬上許容しうる塩またはそのプロドラッグである。
本発明の方法および医薬組成物に有用なNRIの非限定的な例はレボキセチン(商品名Edronax（登録商標）)と諸々のレボキセチン異性体すなわち(R/R, S/S, R/S, S/R)、デシプラミン(商品名Norpramin（登録商標）)、マプロチリン(商品名Ludiomil（登録商標）)、ロフェプラミン(商品名Gamanil（登録商標）)、ミルタゼピン(商品名Remeron（登録商標）)、オキサプロチリン、フェゾラミン、アトモキセチン(商品名Strattera（登録商標）)およびブプロプリオン(商品名Wellbutrin（登録商標）)、ブプロプリオン代謝産物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシン(商品名Merital（登録商標）)、ヴィロキサジン(商品名Vivalan（登録商標）)、またはミアンセリン(商品名Bolvidon（登録商標）)、またはそれらの任意のプロドラッグ、または該NRIの任意の製薬上許容しうる塩またはそのプロドラッグである。
セロトニンとノルエピネフリンの両方の再取り込みを阻害する医薬品の例はベンラファキシン(商品名Effexor（登録商標）)、ベンラファキシン代謝産物O-デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン(商品名Anafranil（登録商標）)、クロミプラミン代謝産物デスメチルクロミプラミン、デロキセチン(商品名Cymbalta（登録商標）)、ミルナシプラン、およびイミプラミン(商品名Tofranil（登録商標）またはJanimine（登録商標）)である。
本発明用の好ましいA2Dリガンドの例は以下の特許文献で一般的または具体的に開示されている化合物、製薬上許容しうるその塩および溶媒和物である: 米国特許第4,024,175号明細書(特にガバペンチン)、欧州特許第641330号明細書(特にプレガバリン)、米国特許第5,563,175号明細書、国際公開第WO9733858号、WO9733859号、WO9931057号、WO9931074号、WO9729101号、WO02085839号の各パンフレット(特に[1R,5R,6S]-6-(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプタ-6-イル]酢酸)、国際公開第WO9931075号パンフレット(特に3-(1-アミノメチル-シクロヘキシルメチル)-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オンおよびC-[1-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)-シクロヘプチル]-メチルアミン)、国際公開第WO9921824号パンフレット(特に(3S,4S)-(1-アミノメチル-3,4-ジメチル-シクロペンチル)-酢酸)、国際公開第WO0190052号、WO0128978号の各パンフレット(特に(1α,2α,3α) (3-アミノ-メチル-ビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-イル)酢酸、欧州特許第0641330号明細書、国際公開第WO9817627号、WO0076958号の各パンフレット(特に(3S,5R)-3-アミノメチル-5-メチル-オクタン酸)、米国特許出願第10/401,060号明細書(特に(3S,5R)-3-アミノ-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5R)-3-アミノ-5-メチル-ノナン酸および(3S,5R)-3-アミノ-5-メチル-オクタン酸)、欧州特許第1178034号および1201240号の各明細書、国際公開WO9931074号、WO03000642号、WO0222568号、WO0230871号、WO0230881号、WO02100392号、WO02100347号、WO0242414号、WO0232736号、WO0228881号の各パンフレット。
好適なCRF拮抗薬の例は国際公開第WO 94/13643号、WO 94/13644号、WO 94/13661号、WO 94/13676号、WO 94/13677号の各パンフレットで開示されている化合物である。好適な非定型抗うつ薬の例はブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびヴィロキサジンである。
好適なNK-1受容体拮抗薬の例は国際公開第WO 01/77100号パンフレットで開示されている。
本発明の活性化合物との併用が可能な好適な抗不安薬の例はベンゾジアゼピンおよびセロトニンIA(5-HTIA)作動薬または拮抗薬特に5-HTIA部分作動薬、およびCRF拮抗薬である。好適なベンゾジアゼピンの例はアルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペイト、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、プラゼパムなどである。好適な5-HTIA作動薬または拮抗薬の例はブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよびイプサピロンなどである。
好適な抗精神病薬の例は従来型と非定型の両方の抗精神病薬である。
従来型抗精神病薬の例はドーパミン(D2)受容体拮抗薬である。非定型抗精神病薬もまたD2拮抗作用を有するが、これらの受容体に対する結合性が異なるし、また他受容体特に5-HT2A、5-HT2C、5-HT2D (Schmidt B et al, Soc. Neurosci. Abstr. 24:2177, 1998)でも活性を示す。
ドーパミン(D4)受容体リガンドの例は米国特許第6,548,502号、第5,852,031号、第5,883,094号、第5,889,010号の各明細書および国際公開第WO 98/08835号パンフレットで開示されている。
ニコチン受容体作動薬または拮抗薬の例はバレニクリン、米国特許第5,977131号明細書で開示されているようなアザインドール-エチルアミン誘導体、およびニコチン受容体作動薬または拮抗薬およびプロドラッグの類似体、誘導体、プロドラッグおよび製薬上許容しうる塩などである。
特に好ましいニコチン受容体作動薬はバレニクリン、7,8,9,10-テトラヒドロ-6,10-メタノ-6H-ピラジノ[2,3-h][3]ベンザピン(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシブタンジオアート、またはそれらの製薬上許容しうる任意の塩たとえば任意の多形体またはプロドラッグ、またはそうしたプロドラッグの製薬上許容しうる任意の塩である。バレニクリンの好ましい塩は酒石酸バレニクリンである。バレニクリンはニコチン受容体の部分作動薬であり、いくつかのニコチン受容体サブタイプに対し親和性を有するが、他のサブタイプに対しては親和性を示さない。酒石酸バレニクリンの合成は国際公開第WO 99/35131号パンフレット、米国特許第6,410,550号明細書および米国特許出願第1997070245号、第2002072524号、第2002072525号、第2002111350号および2002132824号の各明細書で開示されている。
非定型抗精神病薬の例はクロザピン(商品名Clozaril（登録商標）)、8-クロロ-11-(4-メチル-1-ピペラジニル)-5H-ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン(米国特許第3,539,573号明細書); リスペリドン(商品名Risperdal（登録商標）)、3-[2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イル)ピペリジノ]エチル]-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリド-[1,2-a]ピリミジン-4-オン(米国特許第4,804,663号明細書); オランザピン(商品名Zyprexa（登録商標）)、2-メチル-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-10H-チエノ[2,3-b][1,5]ベンゾジアゼピン(米国特許第5,229,382号明細書); クエチアピン(商品名Seroquel（登録商標）)、5-[2-(4-ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン-11-イル-1-ピペラジニル)エトキシ]エタノール(米国特許第4,879,288号明細書); アリピプラゾール(商品名Abilify（登録商標）)、7-｛4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニル]-ブトキシ｝-3,4-ジヒドロカルボスチリルおよび7-｛4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニル]-ブトキシ｝-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン(米国特許第4,734,416号および5,006,528号の各明細書); セルチンドール、1-[2-[4-[5-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-3-イル]-1-ピペリジニル]エチル]イミダゾリジン-2-オン(米国特許第4,710,500号明細書); アミスルプリド(米国特許第4,410,822号明細書); ジプラシドン(商品名Geodon（登録商標）)、5-[2-[4-(1,2-ベンゾイソチアゾール-3-イル)ピペラジン-3-イル]エチル)-6-クロロインドリン-2-オン塩酸塩水和物(米国特許第4,831,031号明細書); およびアセナピン、trans-5-クロロ-2-メチル-2,3,3a,12b-テトラヒドロ-1H-ジベンゾ[2,3:6,7]オキセピノ[4,5-c]ピロール(米国特許第4,145,434号および5,763,476号の各明細書)などである。
本発明はまた、嗜壁障害(アルコール、ニコチン等の精神活性物質への嗜癖)および脱離症候群; 適応障害(抑うつ気分、不安、不安と抑うつ気分の混合、行為障害、または行為障害と気分障害の混合を伴うものを含む); 加齢に伴う学習精神障害(アルツハイマー病を含む); 拒食症; 無気力症; 一般身体疾患に伴う注意欠陥(または他の認知)障害たとえば注意欠陥障害(ADD)および注意欠陥多動性障害(ADHD)およびその認定サブタイプ; 過食症; 慢性疲労症候群; 疼痛; 慢性疼痛; 気分循環性障害; うつ病(思春期うつ病および小うつ病を含む); 線維筋痛症および他の身体表現性障害(身体化障害、転換性障害、疼痛性障害、心気症、身体醜形障害、鑑別不能型身体表現性障害、および特定不能の身体表現性障害を含む); 失禁(すなわち腹圧性失禁、純粋型腹圧性失禁および混合型失禁); 排尿障害; 早漏; 吸入障害; 中毒障害(アルコール中毒); 躁病; 偏頭痛; 肥満症(すなわち肥満体または太りすぎの患者の減量); 反抗挑戦性障害; 末梢神経障害; 糖尿病性神経障害; 帯状疱疹後神経痛; 月経前不機嫌性障害(すなわち月経前症候群および黄体期後期不機嫌性障害); 睡眠障害(ナルコレプシー、不眠症および遺尿症など); 特異的発達障害; 選択的セロトニン再取り込み阻害(SSRI)“poop out”(突発的失効)症候群(患者により、SSRI療法の効果が一定期間経過後に急激に落ちる現象); およびTIC障害(たとえばトゥーレット病)より選択される、人間を含む哺乳動物の障害または疾患を治療するための、
(a)式Ｉ、IIまたはIII で示される化合物また製薬上許容しうるその塩; および
(b)抗うつ薬、抗精神病薬または抗不安薬であるもう1つの薬理活性化合物または製薬上許容しうるその塩;を該哺乳動物に投与するステップを含む方法であって、活性化合物(a)および(b)の存在量がそうした障害または疾患を治療するうえで両化合物の組み合わせを有効にすることを特徴とする方法に関する。
本発明はまた、嗜壁障害(アルコール、ニコチン等の精神活性物質への嗜癖)および脱離症候群; 適応障害(抑うつ気分、不安、不安と抑うつ気分の混合、行為障害、または行為障害と気分障害の混合を伴うものを含む); 加齢に伴う学習精神障害(アルツハイマー病を含む); 拒食症; 無気力症; 一般身体疾患に伴う注意欠陥(または他の認知)障害たとえば注意欠陥障害(ADD)および注意欠陥多動性障害(ADHD)およびその認定サブタイプ; 過食症; 慢性疲労症候群; 疼痛; 慢性疼痛; 気分循環性障害; うつ病(思春期うつ病および小うつ病を含む); 線維筋痛症および他の身体表現性障害(身体化障害、転換性障害、疼痛性障害、心気症、身体醜形障害、鑑別不能型身体表現性障害、および特定不能の身体表現性障害を含む); 失禁(すなわち腹圧性失禁、純粋型腹圧性失禁および混合型失禁); 排尿障害; 早漏; 吸入障害; 中毒障害(アルコール中毒); 躁病; 偏頭痛; 肥満症(すなわち肥満体または太りすぎの患者の減量); 反抗挑戦性障害; 末梢神経障害; 糖尿病性神経障害; 帯状疱疹後神経痛; 月経前不機嫌性障害(すなわち月経前症候群および黄体期後期不機嫌性障害); 睡眠障害(ナルコレプシー、不眠症および遺尿症など); 特異的発達障害; 選択的セロトニン再取り込み阻害(SSRI)“poop out”(突発的失効)症候群(患者により、SSRI療法の効果が一定期間経過後に急激に落ちる現象); およびTIC障害(たとえばトゥーレット病)より選択される、人間を含む哺乳動物の障害または疾患を治療するための、
(a)式Ｉ、IIまたはIII で示される化合物また製薬上許容しうるその塩;
(b)抗うつ薬、抗精神病薬または抗不安薬であるもう1つの薬理活性化合物または製薬上許容しうるその塩; および
(c)製薬上許容しうる担体;
を含む医薬組成物であって、活性化合物(a)および(b)の存在量がそうした障害または疾患を治療するうえで両化合物の組み合わせを有効にすることを特徴とする医薬組成物に関する。
本発明の別の態様は、前記のうち少なくとも1つの中枢神経形障害を治療または予防するための薬剤の調製への、セロトニン(Ki)/ノルエピネフリン(Ki)の薬理学的選択性が約25以上、好ましくは約50以上、なお好ましくは約200以上である式Ｉ、IIまたはIII で示される化合物を含む組成物の使用に関する。
本発明はまた、治療有効量の式Ｉ、IIまたはIII で示される化合物を製薬上許容しうる担体と共に含む医薬組成物に関する。
式Ｉ、IIまたはIII で示される化合物はキラル中心を含む場合があり、従って種々の鏡像異性体およびジアステレオ異性体が存在してもよい。本発明はラセミ体として存在しても、個別の鏡像異性体およびジアステレオ異性体、およびそれらの混合物として存在してもよい式Ｉ、IIまたはIII で示される化合物の諸々の光学異性体および諸々の立体異性体に、またそれらの異性体をそれぞれ含有または使用する前記の諸々の医薬組成物および治療方法に、関する。個別異性体は周知の方法たとえば光学分割法、立体選択的反応法、またはクロマトグラフィー分離法などで、最終生成物または中間物として得ることができる。種々の障害または疾患の治療では場合により、式Ｉ、IIまたはIII で示される化合物の個別鏡像異性体のほうがラセミ体よりも有利である。
1つの分子に2つのキラル中心が存在すると、4つの立体異性体すなわち(R,R)、(S,S)、(R,S)、(S,R)が存在しうる。もちろん(R,R)と(S,S)は鏡像異性体ペアの例であり、一般に他の鏡像異性体ペアと同様に化学特性と融点を共有する。しかし、(R,R)と(S,S)は(R,S)および(S,R)上に重ね合わせることができない。この関係はジアステレオ異性といい、(S,S)分子は(R,S)分子のジアステレオ異性体であり、また(R,R)分子は(S,R)分子のジアステレオ異性体である。
本発明の式Ｉ、IIまたはIII で示される化合物は、それが塩基性化合物である限り、種々の有機および無機酸と多種多様な塩を形成することができる。そうした塩は哺乳動物への投与という点で製薬上許容しうるものでなければならない。しかし実際には、まず反応混合物から該塩基性化合物を製薬上許容し得ない塩として単離してから、次にアルカリ性試薬で処理して遊離塩基化合物に変換し、次いで該遊離塩基を製薬上許容しうる酸付加塩へと変換するほうがしばしば望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は水溶液中で、またはメタノールやエタノールなどの好適な有機溶媒中で、該化合物を実質的に当量の特定無機または有機酸で処理することにより容易に合成される。溶媒を注意深く蒸発させれば、所期の固形塩が容易に得られる。本発明の前記塩基化合物の製薬上許容しうる酸付加塩の合成に使用される酸は、無害の酸付加塩すなわち製薬上許容しうる陰イオンを含む塩たとえば塩酸塩、酢酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩または硫酸水素塩、リン酸塩または酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩または酸性クエン酸塩、酒石酸塩または酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩(すなわち1,1’-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトアート)を形成する酸である。
本発明はまた、1つまたは複数の原子が天然に通常存在する原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数をもつ点を除けば式Ｉ、IIまたはIII で示される化合物と同じである同位体標識化合物を包含する。本発明の化合物の標識に使用しうる同位体の例は水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体であり、それぞれ2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Clなどである。前記の同位体および/または他原子の他同位体で標識した本発明の化合物、そのプロドラッグ、該化合物または該プロドラッグの製薬上許容しうる塩は本発明に範囲内に包摂される。本発明のある種の同位体標識化合物たとえば3H、18F、11C、14Cなどの放射性同位体で標識した化合物は薬物および/または基質組織分布試験に有用であり、また11Cや18FなどはPET、MRIなどの画像診断に有用である。さらに、重水素(2H)などのような重い同位体による標識は代謝安定性の向上に由来するある種の治療上の利点たとえば生体内半減期の延長または必要投与量の減少をもたらすことができる。同位体標識した本発明の式Ｉ、IIまたはIII で示される化合物およびそのプロドラッグは一般に、以下のスキームおよび/または実施例で開示する手順の実行に際して、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手しうる同位体標識試薬を使用することにより、調製することができる。
本明細書では特に断らない限り、用語「アルキル」は直鎖、分岐鎖または環部分、またはそれらの組み合わせを有する飽和一価炭化水素基を包含する。「アルキル」基の非限定的な例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-およびtert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、3-エチルブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニルなどである。
用語「アリール」は0〜4個のヘテロ原子を含んでもよい5員および6員単環式芳香族基を含む置換または非置換基たとえばベンゼン、フェニル、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンなどを包摂する。さらに用語「アリール」は、三環式、二環式などの多環式アリール基たとえばナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフトリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリンまたはインドリジンを包摂する。アリール基はたとえばアルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、リン酸、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸、硫酸、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族またはヘテロ芳香族基などの置換基を有してもよい。
環構造中にヘテロ原子を有するアリール基は「アリールヘテロ環」、「ヘテロ環」、「ヘテロアリール」、「ヘテロ芳香族」ともいう。該芳香環は環上の1つまたは複数の位置に前記のような置換基を有してもよい。そうした置換基の例はハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、リン酸、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸、硫酸、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族またはヘテロ芳香族基などである。アリール基はまた、芳香環以外の脂環式またはヘテロ環式環と縮合または架橋して多環式化合物(テトラリンなど)を形成するようにしてもよい。ある態様では、ヘテロ芳香族基は2-または3-チエニル; 2-または3-フラニル; 2-または3-ピロリル; 2-、3-または4-ピリジニル; 2-ピラジニル; 2-、4-または5-ピリミジニル; 3-または4-ピリダジニル; または2-、3-、4-、5-、6-または7-インドリルである。
用語「フェニル」は炭素原子6個の芳香環を包摂する。フェニルは非置換体(または水素置換体)でも、置換体として1つまたは複数の位置に置換基を有してもよいが、そうした置換基の非限定的な例はアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、リン酸、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸、硫酸、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族またはヘテロ芳香族基などである。用語「アリール」は置換、非置換両フェニル基を包摂するものとする。
用語「アリールオキシ」または「アリール-O-」は酸素原子に共有結合した置換および非置換アリール基を包摂する。アリールオキシ基の例はフェノキシ、ベンゾキシなどである。
用語「アルコキシ」は酸素原子に共有結合した置換体および非置換体のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基を包摂する。アルコキシ基の例はメトキシやエトキシ、イソプロポキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ基などである。置換アルコキシ基の例はハロゲン化アルコキシ基である。アルコキシ基は次のような置換基を有してもよい: アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシ、リン酸、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸、硫酸、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族またはヘテロ芳香族基などである。ハロゲン置換アルコキシ基の非限定的な例はフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシなどである。用語「ヘテロアリール」は本明細書では特に断らない限り、N、SおよびOより独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜7員の単環式芳香へテロ環、およびN、SおよびOより独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む6〜10員の二環式芳香ヘテロ環を包摂する。
用語「ヘテロ環」は本明細書では特に断らない限り、少なくとも1つのN、OまたはSへテロ原子をもつ置換体および非置換体の4員、5員または6員環を、芳香および非芳香環系を含めて、また5員または6員の芳香環、ヘテロ芳香環、非芳香環または非芳香ヘテロ環との縮合を含めて、包摂する。ヘテロ環の非限定的な例はフラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、ピロール、ピロリジン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラン、ピリジン、ピペリジン、モルホリン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、および縮合二環式ヘテロ環; インドリジン、インドール、イソインドール、インドリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンズチアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、アゼチジン、オキセタン、およびエチレンジオキシベンゼンである。
用語「アルケニル」は、鎖長と可能な置換体の点で前記アルキルに類似するが少なくとも1つの二重結合を有する不飽和脂肪族基を包摂する。たとえば、用語「アルケニル」は直鎖アルケニル基(例: エチレニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなど)、分岐鎖アルケニル基、シクロアルケニル(脂環式)基(シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなど)、アルキル置換またはアルケニル置換シクロアルケニル基、およびシクロアルキル置換またはシクロアルケニル置換アルケニル基を包摂する。用語アルケニルはさらに、炭化水素骨格中に炭素の代わりにヘテロ原子(酸素、窒素、硫黄またはリン)を1個または数個含むアルケニル基を包摂する。ある種の態様では、直鎖または分岐鎖アルケニル基は骨格中の炭素原子数が6以下である(たとえば直鎖ならC2〜C6、分岐鎖ならC3〜C6)。同様にして、シクロアルケニル基は環構造中の炭素原子数が3〜8でも、またより好ましくは環構造中の炭素原子数が5〜6でも、よい。用語C2〜C6は炭素原子数2〜6のアルケニル基を包摂する。
さらに、用語アルケニルは「非置換アルケニル」と「置換アルケニル」の両方を包摂する。置換アルケニルは炭化水素骨格の1個または複数個の炭素上の水素に取って代わる置換基を有するアルケニル基をいう。そうした置換基の例はアルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、リン酸、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸、硫酸、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族またはヘテロ芳香族基である。
「1つまたは複数の置換基」は本明細書では、余った結合部位の数に基づく1個ないし最大可能数の置換基に等しい数の置換基をいう。
用語「ハロ」および「ハロゲン」は本明細書では特に断らない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードを包含する。
本発明のいくつかの化合物の構造は不斉炭素原子を含むことが注目される。従って、そうした不斉に起因する異性体(諸々の鏡像異性体やジアステレオ異性体など)は、特に断らない限り、本発明の範囲内に包摂されるものとする。そうした異性体は古典的な分離手法や立体制御合成法によりほぼ純粋な形で得られる。さらに、本明細書で開示した構造や他の化合物および部分はまた、その諸々の互変異性体を包摂する。
用語「治療する」は本明細書では、対象となる障害または疾患の進行を逆転、緩和、阻害すること、またはそうした障害または疾患を予防すること、またはそうした疾患または障害の1つまたは複数の症状を予防することを、いう。
用語「治療」は本明細書では、治療する行為をいうが、その場合の「治療する」は前記のとおりとする。用語「治療」はまた、治療対象となる障害に関連または起因する少なくとも1つの症状の縮小または緩和を包摂する。たとえば、治療はある障害のいくつかの症状の縮小でもよいし、またある障害の根絶でもよい。
式Ｉ、IIまたはIII で示される化合物およびその製薬上許容しうる塩は本明細書では一括して「本発明の新規化合物」および「本発明の活性化合物」ともいう。
本発明の追加の利点および特徴は、以下の詳細な説明や実施例および特許請求の範囲を検討すれば、当業者には自明となろう。しかし、本発明は種々の態様が可能であるが、以下で開示するのは特定の好ましい態様である。その目的は本発明の説明にあり、本発明を特定の態様に限定することではない。
本発明の詳細な説明
本発明の式Ｉ、IIまたはIII で示される化合物は以下の反応スキームに示す要領で合成してもよい。反応スキームおよび後続説明中のR1〜R8は特に断らない限り、前記のとおりである。
略語の意味は特に断らない限り、次のとおりとする:
TMS=クロロトリメチルシラン;
Red-Al=ナトリウムビス(2-メトキシ)アルミニウム;
IBX=1,2-ベンゾヨードキソール-3(1H)-オン, 1-ヒドロキシ, 1-オキシド;
DIAD=アゾジカルボン酸ジイソプロピル;
BOC=ブトキシカルボニル;
TFA=トリフルオロ酢酸; および
DPPP=1,3-ビス-ジフェニルホスフィノプロパン。
Figure 2008019267
 モルホリン誘導体合成の一般手順(スキームA)
ジオール3の合成
水酸化ナトリウム溶液(1M)に好適なフェノール(1.05当量)を加え、室温で30分撹拌した。次に(2R,3R)-3-フェニルグリシドール2 (1.0当量)を一挙に加え、反応混合物を70℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、生成物をエーテルで抽出した。有機抽出物を合わせ、1M水酸化ナトリウム溶液、塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、生成物をシリカゲルカラムで精製し、純粋なジオールを得た。
メシラート6の合成
ジオール3の酢酸エチル溶液にトリエチルアミン(過剰量)を加えた。混合物を0℃に冷却し、次いでクロロトリメチルシラン(1.0当量)の酢酸エチル溶液を30分かけて滴下した。1時間後、TLC分析で少量の出発物ジオールの残留が確認された場合には、追加量のクロロトリメチルシラン(0.26mL, 1.83mmol)を加え、反応混合物を0℃で45分撹拌した。ジオール3がTMS誘導体4へと変換したことがTLC分析で確認されたら、反応混合物にトリエチルアミン(1.0当量)を加え、次いで塩化メタンスルホニル(1.1当量)を滴下した。反応混合物を放置して室温に戻し、12時間撹拌した。TMS誘導体4が5へと変換されたことをTLC分析で確認したら、1M塩酸を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、炭酸水素ナトリウム水溶液、塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去してメシラート6を無色の液体として得た。
エポキシド7の合成
メシラート6のトルエン溶液に1M水酸化ナトリウム溶液(3当量の塩基)と塩化メチルトリブチルアンモニウム(75wt%水溶液)を加えた。反応混合物を室温で48時間、50℃で18時間、それぞれ撹拌した。層分離を行い、水層をトルエンで抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、生成物をシリカゲルカラムで精製してエポキシド7を得た。
アミノアルコール8の合成
濃縮アンモニア水に等容量のメタノールを加えた。エポキシド7のエタノール溶液を3時間にわたり滴下した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出有機物を合わせ、塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した。生成物をシリカゲルカラムで精製して化合物8を得た。
クロロアセトアミド9の合成
アミノアルコール8、トリエチルアミン(1.5当量)およびTHFの混合物に塩化クロロアセチル(1当量)のTHF溶液を滴下した。1.5時間撹拌後、溶媒と揮発物を減圧留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水、塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去してクロロアセトアミド9を得た。
モルホリノン10の合成
クロロアセトアミド9をイソプロピルアルコールとトルエンの混合溶媒に溶かした。カリウムtert-ブトキシド(4当量)のイソプロピルアルコール溶液を窒素雰囲気下に滴下した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。2M塩酸を加えて混合物のpHを6.5に調整し、揮発物を減圧留去した。残渣をトルエンと水に分配した。水層をトルエンで抽出し、有機抽出物を合わせ、炭酸水素ナトリウム溶液、塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、生成物を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒による粉砕法で処理し、モルホリノン10を一般に白色固形物として得た。
11の合成
モルホリノン10のトルエン溶液にRed-Al(75%トルエン溶液)を0℃で滴下した。反応混合物を氷温で3時間撹拌した。2M NaOHの滴下により過剰量のRed-Alを破壊した。層分離を行い、水層を水で希釈し、トルエンで抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗い、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧留去し、生成物をシリカゲルカラム(溶離液、酢酸エチル:メタノール)で精製してモルホリン化合物11を、一般に無色の液体として、得た。
スキームB
ブロモ誘導体のパラジウムカップリング(一般手順B)
Figure 2008019267
モルホリノン13の合成
臭化アリール12のベンゼン溶液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)と炭酸カリウムを加えた。次に好適なボロン酸のTHF溶液を加えた。反応混合物を18時間、加熱(80℃)還流し、次いで室温に冷まし、トルエンで希釈し、水と塩水で洗った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラム(EtOAc/ヘキサン)で精製してモルホリノン化合物13を得た。
モルホリン化合物11の合成
モルホリンノンのモルホリンへの還元は一般手順Aに示す要領で行った。
スキームC
モルホリンアルコール1または2から出発するモルホリン化合物7の一般合成手順(一般手順C)
Figure 2008019267
Figure 2008019267
 (2S,3S)-、(2R,3R)-モルホリン化合物(式Ｉ、IIまたはIII )および(2S,3R)-、(2R,3S)-モルホリン化合物(式Ｉ、IIまたはIII )の一般合成手順
N-BOC-モルホリンアルコールの酸化
還流冷却器と撹拌子を備えた丸底フラスコを使用して、好適なS体またはR体モルホリンアルコール(1または2)を適量のEtOAc (0.2M)に溶解し、この溶液をIBX(2.0当量)と共に撹拌しながら3時間、穏やかに還流した。反応混合物を室温に冷まし、ヘキサンで希釈し(40容量%)、中孔隙率のフリットフィルターでろ過した。捕集した固形物をEtOAc/ヘキサン1:1混合溶媒で2回洗い、ろ液を合わせて濃縮して無色の油を得た。その油は再精製せずに次の反応に使用した。Org Lett, 2002, 3002を参照。粗生成物のNMRはCHOピークと微量(<3%)のヨード安息香酸を示す。こうして得られたアルデヒドは後続のアルキル化反応で好結果をもたらす。アルデヒド生成物3はやや不安定であり、合成後ほどなく使用するとよい。
N-BOC-モルホリンアルデヒドのアルキル化
先行ステップからの粗製アルデヒド3を、不活性雰囲気下、乾燥フラスコ中の無水THF(0.6M)に溶解し、溶液を-40℃に冷却した。好適なアルキルリチウムまたはグリニャール試薬(1.5〜3.0当量)のTHFまたはジエチルエーテル溶液を15分かけて注射器で滴下したが、その間、反応混合物を激しく撹拌し続けた。反応が完了したら、冷却をやめ、反応混合物を放置して常温に戻した。常温で4時間撹拌後、(EtOAc/ヘキサンを溶離液とするTLC分析から)反応完了と判断し、NH4Cl飽和水溶液と氷を入れたビーカーに反応混合物を注いだ。混合物をEtOAcで抽出し、有機抽出物を合わせてNaCl飽和水溶液で洗い、濃縮乾固した。得られた粗製油をシリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー(シリカ、Biotageプレパック、溶離液: EtOAc/ヘキサン)で精製し、生成物4および5を無色油として得た(出発物のN-BOC-モルホリンアルコール1または2からの2ステップの合計収率60〜75%)。HNMRおよびMS分析の結果は生成物と符合した。
第2級アルコールの反転
この手順は、(2S,3S)-および(2R,3R)-モルホリン誘導体(7、8または10など)の合成に際して、望ましくないアルコール(例: 4)の望ましいアルコール(例: 5)への立体配置の反転に用いた。この手順はまた、(2S,3R)-および(2R,3S)-モルホリン誘導体(12、12a、13または14など)の合成に際して、望ましくないアルコール(例: 5)の望ましいアルコール(例: 4)への変換にも用いた。従って、アルコール4および5は相互変換が可能であり、この合成経路を4つの可能な立体異性体のいずれにも適用可能にする。
ベンゾアートの形成
撹拌子とセプタムとを備えた丸底フラスコを使用して、出発物のアルコール5、トリフェニルホスフィン(3.0当量)、および出発物のフェノール(5.0当量)をトルエン(0.4M)に溶解し、混合物を0℃に冷却し、その温度で10分間撹拌した。DIAD(2.9当量)を0℃で10分にわたり滴下した。反応混合物を温めて常温にし、24〜48時間撹拌した。反応の進行はTLC(溶離液: 40%EtOAc/ヘキサン)とMSでモニターした。反応完了後、溶媒を減圧留去し、油を得た。それをジクロロメタン(0.1M)に溶解した。この溶液を分液漏斗に移し、1M KOH水溶液で2回洗った。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮乾固し、シリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー(シリカ、Biotageプレパック、溶離液: EtOAc/ヘキサン)で精製しベンゾアートを一般にフォーム状半固形物として得た(収率95〜99%)。HNMRおよびMS分析の結果は生成物と符合した。
ベンゾアートの開裂
出発物のベンゾアートをMeOH(0.1M)に溶解し、NaOH(10当量、5%水溶液)を加えた。反応混合物を60℃に加熱し、その温度で0.5時間撹拌した。MeOHを減圧留去し、水層をCH2Cl2で抽出した(4回)。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して得られた油をカラムクロマトグラフィー(シリカ、Biotageプレパック、溶離液: EtOAc/ヘキサン)で精製し、所期のアルコール5を得た。収率は良ないし優であった。HNMRおよびMS分析の結果は生成物と符合した。
光延反応を介したエーテルの形成
撹拌子とセプタムとを備えた丸底フラスコを使用して、出発物のアルコール5、トリフェニルホスフィン(2.0当量)、および出発物のフェノール(5.0当量)をトルエン(0.4M)に溶解し、混合物を0℃に冷却し、その温度で10分間撹拌した。若干のアルコールまたはフェノールが未溶解のままである場合には、少量(全溶媒容量の5〜10%)のTHFを加えて溶解性を高めるようにした。DIAD(1.9当量)を0℃で10分にわたり滴下した。反応混合物を温めて常温にし、24〜48時間撹拌した。反応の進行はTLC(溶離液: EtOAc/ヘキサン)とMSでモニターした。反応完了後、溶媒を減圧留去し、油を得た。それをジクロロメタン(0.1M)に溶解した。この溶液を分液漏斗に移し、1M KOH水溶液で2回洗った。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮乾固し、シリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー(シリカ、Biotageプレパック、溶離液: 10〜25%EtOAc/ヘキサン)で精製し、生成物6を一般にフォーム状半固形物として得た(中収率)。HNMRおよびMS分析の結果は生成物と符合した。
BOC基の除去
撹拌子を備えた丸底フラスコを使用して、出発物6を必要最低量のジオキサンに溶解し、これを0℃に冷却した。HClジオキサン溶液(4.0当量、4.0M)を注射器で滴下し、反応混合物を0.5時間撹拌したが、その間、反応混合物の温度は常温に戻るに任せた。必要に応じて撹拌をさらに0.5時間続けた。出発物が全量消費されたとき(EtOAc/ヘキサンを溶離液とするTLCで判断)、反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、必要最低量の5%(v/v)HOAc/MeOHに溶解した。この溶液をイオン交換カラム(Varian SCX)に負荷し、MeOHを用いて精製し、1M NH3/MeOHで溶離して、生成物のアミン7または8(遊離体)を無色で、(NMRおよびHPLCによれば)純粋の固形物または油として得た。
フマル酸塩の形成
撹拌子を備えた適正サイズの丸底フラスコを使用して、遊離アミンを必要最低量のイソプロパノールに溶解した。フマル酸イソプロパノール溶液(0.96当量、0.205M)を加え、反応混合物を15分間激しく撹拌した。窒素流下に溶媒を部分的に(30〜40%)留去し、固形物または粘着性固形物を得た。残りの溶媒を減圧留去し、MeCN(0.1M)を加えた。得られた反応混合物を数時間激しく撹拌すると、その間に白色固形物が形成される。その固形物が完全に溶けるまで反応混合物を加熱し、次いで油浴中で1時間かけて常温へと徐冷した。反応混合物をろ紙でろ過し、生成物の結晶(または非晶質固形物)を回収し、減圧乾燥した。
メシラート置換を介したエーテル形成(光延反応の代替法)
出発物のアルコール5をCH2Cl2(0.4M)に溶解し、Et3N(1.3当量)を加えた。反応混合物を0℃に冷却し、塩化メタンスルホニル(1.2当量)を滴下した。混合物を0℃で2時間撹拌した。NH4Cl飽和水溶液を加えて反応をクエンチし、追加量のCH2Cl2で希釈し、分液漏斗に移した。1.5M塩酸で有機層を2回洗った。有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して生成物のメシラートを得た(この生成物は再精製せずに次のステップに使用した)。この物質を好適な溶媒たとえばアセトニトリルまたはトルエンに溶解し、K2CO3(3.0当量)を、好適なフェノール(1.3当量)と共に加えた。電子レンジまたは油浴により反応混合物を還流温度近くまで加熱した。12〜60時間加熱後、反応混合物をろ過、濃縮して粘着性残渣を得たが、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して所期のエーテル生成物6または9を中収率で得た。
スキームD: ビアリール-またはピリジル-置換モルホリン誘導体(式III )の代替合成手順(一般手順D)
Figure 2008019267
光延反応を介したエーテル化反応
(R)-または(S)-2-ヒドロキシメチル-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル1、好適なフェノール(たとえば2-ブロモフェノール、2-ブロモ-3-ピリジノールまたは置換類似体)、トリフェニルホスフィンおよびDMEの撹拌混合物に室温で、アゾジカルボン酸ジイソプロピルを滴下した。溶液を撹拌し、40℃に24時間加熱し、濃縮し(ほとんどのDMEを留去し)、次いでジエチルエーテル中に再懸濁した。形成された固形物をろ去した。ろ液を濃縮し、クロマトグラフィー(MPLC、シリカゲル、EtOAc/ジクロロメタン)で精製して、生成物2を、一般に黄色または無色油として得た。
ビアリールエーテルの形成
臭化アリールと好適なフェノール/DMEとの撹拌混合物にカリウムtert-ブトキシドおよび銅(I)トリフラートベンゼン錯体を加えた。混合物を撹拌し、100℃に24時間加熱した。次に反応混合物を濃縮し(ほとんどのDMEを留去し)、次いでジエチルエーテルと水の中に再懸濁した。この混合物をCeliteパッドでろ過し、パッドを追加のジエチルエーテルで洗った。層分離を行い、有機層を2N NaOH(×2)、KH2PO4飽和水溶液および塩水で洗った。有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、クロマトグラフィー(MPLC、シリカゲル、EtOAc/ジクロロメタン)で精製して、生成物3を、一般に薄い油として得た。
フマル酸塩の形成
BOC-保護モルホリン誘導体3のCH2Cl2溶液を2mLのトリフルオロ酢酸で処理した。溶液を室温で窒素雰囲気下に3時間撹拌し、濃縮し、次いでCH2Cl2と10% NH4OHに分配した。層分離を行い、有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させ、ろ過、濃縮した。このサンプルを2-プロパノール中でフマル酸塩へと変換し、沈殿させて生成物4を白色固形物のフマル酸塩として得た。
ピリジン環なしのジフェニルエーテル形成のための追加の脱ベンジル化および代替エーテル化: (W=C)
Figure 2008019267
 追加の脱ベンジル反応: (S)-2-(2-ベンジルオキシ-フェノキシメチル)-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル(前記一般手順Dの要領で合成)のエタノール溶液を10%Pd/Cで処理した。室温のサンプルをバルーン圧力で2時間水素化し、次いでろ過、濃縮した。サンプルをEtOAcに溶解し、KH2PO4飽和水溶液および塩水で洗い、乾燥させ(MgSO4)、ろ過、濃縮して、(S)-2-(2-ヒドロキシ-フェノキシメチル)-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステルを淡黄色油として得た。
代替ジフェニルエーテル形成法: David Evans et al, Tetrahedron Letters 1998, 39, 2937-2940の手順に従った。化合物2、アリールボロン酸、酢酸銅(II)、ピリジン、および4Å活性化粉末モレキュラーシーブ/CH2Cl2の混合物を室温で雰囲気下に5日間撹拌した。サンプルをEtOAcで希釈し、室温で2時間撹拌してから、Celiteパッドでろ過した。ろ液を1N NaOH(×2)、KH2PO4飽和水溶液および塩水で洗い、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製サンプルをクロマトグラフィー(MPLC、シリカゲル、EtOAc/ヘキサン)で精製して、生成物のジフェニルエーテル3を得た。
一般手順Dのビフェニル版
臭化アリール2と脱気エタノールの混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、炭酸カリウムおよび好適なボロン酸を加えた。反応混合物を18時間、還流下に加熱し、次いで室温に冷まし、内容物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解し、水と塩水で洗った。溶媒を減圧留去し、生成物をシリカゲルカラム(溶離液: 酢酸エチル/ヘキサン)で精製して化合物5を得た。その脱保護は通常の方法によった。
Figure 2008019267
N-BOC-モルホリンアルコールの酸化
好適なS体モルホリンアルコール1(15g)を適量のジクロロメタンに溶解し、またTEMPO(160mg)、KBr(650mg)、およびTBACl (1g)をDCM(950mL)と1M NaHCO3(40mL)の混合液に溶解した。反応混合物を0℃に冷却し、NaOCl(13%, 300mL)、300mL 飽和NaCl、および180mL NaHCO3の溶液を45分間に滴下した。得られた混合物をさらに1.5時間撹拌後、CH2Cl2で洗った(500mL×4)。水層を1M HClでpH 2へと注意深く酸性化し、CH2Cl2で抽出した。有機抽出物を合わせて乾燥させ、濃縮して白色固形物を得た。こうして得られた酸は後続のカップリング反応で好結果をもたらす。
Weinrebアミドの合成:
酸15(32g)を塩酸アミン(15.1g)、トリエチルアミン(35g)と共に400mLのジクロロメタンに溶解し、この溶液を0〜5℃に冷却した。この反応混合物にリン酸環状無水物(97g)を0〜5℃で90分かけて添加した。反応混合物を合計1.5時間撹拌し、20%K2CO3溶液250mLにより<15℃でクエンチした。有機層を分離し、10% K2CO3溶液2×400mLで洗い、溶媒を留去した後に、35.7gの所期アミン16を無色油として得た(収率94%)。
ケトンの合成
代表例としての2-(ピリジン-2-カルボニル)-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステルの合成。ヨウ化2-ピリジル(5.5g)をTHFに溶解し、-20℃に冷却した。EtMgBr(3.3g)をTHF溶液として10分間に滴下し、撹拌を-20℃で30分継続した。溶液は暗黄色になった。この溶液に、アミド16(4g)をTHF溶液(8mL)として加え、反応混合物を-30℃に保って30分撹拌した。反応混合物に、それがまだ冷たいうちに、水(100mL)を注ぎ、またHN4Cl水溶液(50mL)でクエンチした。EtOAcで抽出し(3×75mL)、濃縮後に得られた固形物を40g Biotageプレパックカラム(15%EtOAc/ヘキサン)で精製して、所期生成物を淡黄色のろう様固形物として得た。
還元
代表例としての2-(ヒドロキシ-ピリジン-2-イル-メチル)-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステルの合成。グローブボックスを使用して封管中で反応物(ケトン1.15g、K2CO3 0.1g)を0.001gのRu(S)触媒(0.02mol%当量) (Strem cat# 44-0211 lot# B7081103)と共にTHFとイソプロパノールに溶解した。これを50psi H2下に室温で終夜撹拌した。反応混合物をグローブボックスから取り出し、シリカ3gを入れたシリンジフィルターでろ過し(固形物はK2CO3)、減圧下に濃縮乾固して、NMR分析によれば純粋な黄色油を得た。その油は放置しておくと凝固してふわふわの固体なったが、それは再精製せずに次のステップで使用した。NMR分析は粗製還元混合物中のジアステレオ異性体比の推定に使用することができる。
メシラートの形成と置換または光延反応
一般手順Cに記載の要領で2-[(2-エトキシ-フェノキシ)-ピリジン-2-イル-メチル]-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステルを合成した。
Boc基の除去と塩の形成
一般手順Cに記載の要領で2-[(2-エトキシ-フェノキシ)-ピリジン-2-イル-メチル]-モルホリン=フマル酸塩を合成した。
コハク酸塩の形成
遊離モルホリン7を必要最低量のEt2Oに溶解した。時には、モルホリンを完全に溶解させるために少量のイソプロパノールを添加した。0.25Mコハク酸/イソプロパノール溶液(1当量の酸)を、撹拌しながらゆっくりと滴下した。数分後、結晶質の固形物が反応混合物から沈殿し始めた。2時間放置後、沈殿をろ別し、乾燥させてコハク酸とモルホリン誘導体の1:1付加化合物を得た。
Figure 2008019267
一般手順F:
2-[(5-オキソ-モルホリン-2-イル)-フェニル-メトキシ]-安息香酸エチルエステルの合成
6-[(2-ブロモ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン-3-オン(0.82g)をエタノール(40mL)に溶解した。酢酸パラジウム(0.051g)を加え、次いでDPPP(0.112g)とTEA(0.63mL)を加えてから、反応混合物をCO雰囲気下に置き、100℃に加熱した。60時間と74時間でそれぞれ追加触媒を添加した。88時間後、混合物を冷却、ろ過、濃縮して、暗赤色油を得た。その油をDCMに溶解し、シリカ表面で濃縮し、シリカクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 95:5→40:60)で精製した。所期生成物を含む画分を合わせ、濃縮して2-[(5-オキソ-モルホリン-2-イル)-フェニル-メトキシ]-安息香酸エチルエステル0.66gをオレンジ色の油として得た(収率83%、M+1=356.1)。
[2-(モルホリン-2-イル-フェニル-メトキシ)-フェニル]-メタノールの合成
2-[(5-オキソ-モルホリン-2-イル)-フェニル-メトキシ]-安息香酸エチルエステル(0.66g)をトルエン10mLに溶解し、0℃に冷却後Red-Al(2.8mL、5当量)を加えた。混合物を放置して室温に戻した。12時間後、2mLの2N NaOHを加え、混合物を室温で30分撹拌し、トルエン(2×5mL)で抽出した。有機物を合わせ、MgSO4で乾燥させ、ろ過、濃縮した。残渣油をDCMに溶解し、シリカに吸着させ、MPLC(DCM/MeOH+0.1 NH4OH)で精製した。所期化合物を含む画分を合わせ、濃縮して0.287gの[2-(モルホリン-2-イル-フェニル-メトキシ)-フェニル]-メタノールをオレンジ色の油として得た(収率51%、M+1=300.1)。
2-[(2-ヒドロキシメチル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステルの合成
[2-(モルホリン-2-イル-フェニル-メトキシ)-フェニル]-メタノール(0.287g)をTHFに溶解し、NaOH(1.2mL、1M、1.1当量)と炭酸ジ-t-ブチル(0.23g、1.1当量)を順に加えた。混合物を室温で12時間撹拌した。次いでTHFをロータリーエバポレーションで留去し、残渣油を水とエーテルに分配した。層分離を行い、水層をエーテル(2×15mL)で抽出した。有機物を合わせ、MgSO4で乾燥させ、ろ過、濃縮して、0.44gの2-[(2-ヒドロキシメチル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(粗収率114%)。
2-[(2-メトキシメチル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステルの合成
2-[(2-ヒドロキシメチル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.44g)をTHF(10mL)に溶解し、室温浴に入れた後、NaH(0.05g)を添加した。混合物を10分撹拌し、次いでMeI(0.17g)を加え、室温で3時間撹拌した。混合物を再びNaHで処理してから、室温で48時間撹拌した。出発物がまだ残っていたので、混合物をNaHで処理した。MeIを塩基性アルミナ栓から通して加えた。3時間後、水を加えて反応を注意深くクエンチした。混合物をエーテル(3×30mL)で抽出し、有機物を合わせ、塩水(1×20mL)で洗い、MgSO4で乾燥させ、ろ過、濃縮した。無色油をDCMに溶解し、シリカに吸着させ、MPLC(ヘキサン:EtOAc 95:5→40:60)で精製した。所期生成物を含む画分を合わせ、濃縮して0.317gの2-[(2-メトキシメチル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(収率70%)。
4-[(2-エトキシ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-ピペリジンの合成
2-[(2-メトキシメチル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.761g)を1M HCl/ジオキサン(7.4mL)に溶解し、室温で12時間撹拌した。ジオキサンを留去し、残渣の粘着性固形物をDCMに溶解し、1M NaOHで洗い、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、シリカ表面で濃縮した。生成物をMPLC(DCM/MeOH+1% NH4OH 95:5→75:25)で精製した。得られた生成物はクリーンではなかったので、分取用HPLCで精製して0.077gの4-[(2-エトキシ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-ピペリジンを得た(収率21%、M+1=312.2)。
式Ｉ、IIまたはIII で示される化合物および製薬上許容しうるその塩は哺乳動物に、経口、注射(皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、および持続注入など)、直腸、舌下または鼻腔などの方法で投与することができる。一般に、これらの化合物は約0.1mg〜約1000mgの日用量を単回または分割(たとえば1〜4回/日)投与するのが最も好ましい。ただし、治療対象患者の種、体重および疾患に応じて、また該医薬に対する患者の個別応答に応じて、さらには選択される製剤の種類、投与実施期間および間隔に応じて、変動があるのは当然である。しかし、約25mg〜約100mgの範囲の日用量とするのが最も望ましい。場合によっては、前記の下限を下回る日用量でも十分すぎるであろうし、またさらに量を増やしても、数回に分割して終日かけて投与する限り、有害な副作用を生じないであろう。
本発明の化合物は前記いずれかの投与経路により、単味で、または製薬上許容しうる担体または希釈剤と混ぜて、単回または頻回投与してもよい。特に本発明の新規の治療薬は多種多様な剤形で投与することができる。すなわち、種々の製薬上許容しうる不活性担体と混ぜて錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、ハードキャンディー剤、座剤、ゼリー剤、ゲル剤、ペースト剤、軟膏剤、水性懸濁剤、注射溶液、エリキシル剤、シロップ剤などとしてもよい。そうした担体の例は固形担体または増量剤、滅菌水性溶媒、種々の無害有機溶媒などである。また、経口医薬組成物は甘味料および/または香味料を適宜添加してもよい。一般に、本発明の新規化合物の、製薬上許容しうる担体に対する重量比は約1:6〜約2:1の、好ましく約1:4〜約1:1の範囲であろう。
経口投与には錠剤を使用してもよいが、そうした錠剤は種々の添加剤たとえば微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第2リン酸カルシウムおよびグリシンを、種々の崩壊剤たとえばデンプン(好ましくはトウモロコシ、馬鈴薯またはタピオカのデンプン)、アルギン酸およびある種の複合ケイ酸塩、さらには造粒用結合剤たとえばポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチン、アカシアなどと共に、含有してもよい。また、滑沢剤たとえばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルクなどもまた打錠作業には有用である。類似タイプの固形組成物はゼラチンカプセルの増量剤としても使用してもよいが、これとの関連で好ましい材料の例はラクトースすなわち乳糖、それに高分子量のポリエチレングリコールである。経口投与剤として水性懸濁剤および/またはエリキシル剤が好ましいときは、活性成分に種々の甘味料または香味料、着色料または色素を、また必要に応じて乳化剤および/または懸濁化剤を、希釈剤たとえば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、およびそれらの種々の混合液と共に、混合してもよい。
非経口投与のためには、本発明の化合物のごま油または落花生油溶液、または水性プロピレングリコール溶液を使用してもよい。水性溶液は必要なら適宜緩衝化し(pH 8超が好ましい)、また液体希釈剤を予め等張化するのがよい。そうした水性溶液は静脈内注射に好適である。油性溶液は関節内、筋肉内および皮下注射に好適である。これら諸々の溶液の滅菌条件下での調製は技術上周知の標準製薬技術により容易に行える。
本発明は中枢神経形の障害または疾患たとえばADHD、不安症、うつ病、統合失調症および本発明の方法の説明で言及した他の障害の治療方法であって、本発明の新規化合物と前述のうちの1つまたは複数の他活性物質(たとえばNK1受容体拮抗薬、抗不安薬、抗精神病薬、三環系抗うつ薬、5HT1B受容体拮抗薬、またはセロトニン再取り込み阻害薬など)とを、同じ医薬組成物の成分として、一緒に投与することを特徴とする方法、およびそうした活性物質を、併用療法の効果をあげるための適正な用法の一環として、別々に投与することを特徴とする方法に関する。そうした適正な用法、投与する活性物質の回分量、および各活性物質の具体的な投与間隔は治療対象者、投与する具体的な活性物質、および治療対象となる個別障害または疾患の種類や重篤度に左右されよう。一般に、本発明の新規化合物は、単独活性物質としてまたは他活性物質と組み合わせて使用するとき、成人に対して約3mg〜約300mgの日用量が、好ましくは約25mg〜約100mgが、単回投与または分割投与で投与されよう。そうした化合物の用法は1日最高6回、好ましくは1日1〜4回特に1日2回とりわけ1日1回の投与でもよい。にもかかわらず、治療対象の動物種、該医薬に対する個別応答、選択される製剤の種類、投与実施期間および間隔に応じて、変動があってもよい。場合によっては、前記の下限を下回る日用量でも十分すぎるであろうし、またさらに量を増やしても、数回に分割して終日かけて投与する限り、有害な副作用を生じないであろう。
本発明の併用法および組成物で、前記疾患の治療を目的に平均的な成人に経口、注射または舌下投与する場合の日用量案は、非定型抗精神病薬好ましくはピプラシドンなら最小投薬単位あたり約0.1mg〜約2000mg好ましくは約1mg〜約200mgの1日1〜4回投与であり、また5HT1B受容体拮抗薬なら最小投薬単位あたり約0.01mg〜約2000mg好ましくは約0.1mg〜約200mgの1日1〜4回投与である。
鼻腔投与または吸入投与では、本発明の新規化合物は患者がポンプスプレー容器から押し出すか送り出す溶液または懸濁液の形で、または好適な噴射剤たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスを使用して圧力容器またはネブライザーからのエアゾルスプレーの形で、送達すると好都合である。エアゾルスプレーの場合には、定量噴霧用の弁を設けて最小投薬単位を確定するようにしてもよい。圧力容器またはネブライザーに入るのは活性化合物の溶液または懸濁液であろう。スプレー式吸入器用の(たとえばゼラチン製の)カプセルおよびカートリッジは本発明の化合物と好適なパウダー基剤たとえばラクトースまたはデンプンとのパウダーミックスを含むものに調製してもよい。平均的な成人の前記疾患を治療するための本発明の活性化合物の製剤は、各定噴霧量または「パフ」のエアゾルが20μg〜1000μgの活性化合物を含むように設計するのが好ましい。エアゾルの場合の総日用量は100μg〜10mgの範囲内であろう。投与は1日数回たとえば2、3、4または8回とし、1回につき1、2または3噴霧量としてもよい。
本発明の化合物の、hNETおよびセロトニンSERT受容体に対する結合能は通常の放射性リガンド受容体結合試験で求めることができる。受容体を細胞系内で異種発現させ、該細胞系に由来する膜標品を使用して後述の手順により結合試験を行った。IC50濃度は濃度依存的な特異的結合の減少の非線形回帰により求めることができる。IC50のKi濃度への変換にはCheng-Prusoff式が使える。
hNET受容体結合:
Pfizer Ann Arbor Protein Expression and Productionグループより、ヒト・ノルエピネフリントランスポーターを導入したHEK-239細胞の細胞ペーストの提供を受けた。30秒間7に設定したPolytronホモジナイザーを使用してペレットを400〜700 mLのKrebs-HEPES試験用バッファー(25mM HEPES, 122mM NaCl, 3mM KCl, 1.2mM MgSO4, 1.3mM CaCl2, 11mMブドウ糖, pH 7.4)に再懸濁させた。一定分量の膜(5mg/ml タンパク質)を用時まで液体窒素中に保存した。
結合試験は総容量250μlのポリプロピレン製Beckmanディープウェルプレートに薬剤(10-5M〜10-12M)、細胞膜、および50pM [125I]-RTI-55(Perkin Elmer, NEX-272; 比活性2200 Ci/mmol)を分注して行った。反応混合物を室温で90分間、穏やかに撹拌しながらインキュベートし、Brandel 96ウェルプレートハーベスターを使用したWhatman GF/Cフィルタープレートによるろ過で反応を終了させた。各ウェルにシンチレーション液(100μl l)を加え、結合[125I]-RTI-55をWallac Trilux Beta Plate Counterで計数した。試験は2連で行い、また特異的結合は10μl Mデシプラミンの存在下と不存在下の結合の差と定義した。
データ計算および分析にはExcelおよびGraphPad Prismソフトウェアを使用した。IC50値のKi値への変換にはCheng-Prusoff式を使用した。
hSERT受容体結合:
Pfizer Ann Arbor Protein Expression and Productionグループより、ヒト・セロトニントランスポーターを導入したHEK-239細胞の細胞ペーストの提供を受けた。30秒間7に設定したPolytronホモジナイザーを使用してペレットを400〜700 mLのKrebs-HEPES試験用バッファー(25mM HEPES, 122mM NaCl, 3mM KCl, 1.2mM MgSO4, 1.3mM CaCl2, 11mMブドウ糖, pH 7.4)に再懸濁させた。一定分量の膜(5mg/ml タンパク質)を用時まで液体窒素中に保存した。
結合試験は総容量250μlのポリプロピレン製Beckmanディープウェルプレートに薬剤(10-5M〜10-12M)、細胞膜、および50pM [125I]-RTI-55(Perkin Elmer, NEX-272; 比活性2200 Ci/mmol)を分注して行った。反応混合物を室温で90分間、穏やかに撹拌しながらインキュベートし、Brandel 96ウェルプレートハーベスターを使用したWhatman GF/Cフィルタープレートによるろ過で反応を終了させた。各ウェルにシンチレーション液(100μl l)を加え、結合[125I]-RTI-55をWallac Trilux Beta Plate Counterで計数した。試験は2連で行い、また特異的結合は10μl Mシタロプラムの存在下と不存在下の結合の差と定義した。
データ計算および分析にはExcelおよびGraphPad Prismソフトウェアを使用した。IC50値のKi値への変換にはCheng-Prusoff式を使用した。
表1に本発明の化合物のhNETおよびSERT活性を示す。
表1
実施例# hNET(Ki) SERT(Ki)
1 9.9 3942
2 6.3 564
3 33 1581
4 1.6 708
5 13 1176
6 11 3227
7 17 6610
8 4.2 4713
9 15 967
10 689 10000
11 1.8 452
12 6.7 6.4
13 18 4097
14 61 10000
15 15 3772
16 99 4505
18 133 72
19 1015 74
20 593 10000
21 6.8 2500
22(2S,3R) 4816 6671
22(2S,3S) 12 10000
23 51 2629
24 210 7722
25 124 10000
26 359 2437
27 7903 412
28 8414 1409
29 154 10000
30 41 10000
31 85 348
32 36 10000
33 22 2410
34 141 184
35 11 605
36 3.7 471
37 12 163
38 517 4099
39 3.7 475
40 317 828
41 17 17
42 68 4941
43 172 19
44 5.3 1359
45 10 45
実施例# hNET(Ki) SERT(Ki)
46 6.5 5632
47 8.4 52
48 31 10
49 8.9 729
50 5.2 6260
51 16 10000
52 1617 1351
53 5.9 259
54 1306 10000
55 12 2244
56 41 2463
57 24 94
58 7.4 965
59 61 206
60 14 78
61 68 6603
62 12 65
63 28 2538
64 119 10000
65 85 1195
66 81 176
67 21 93
68 19 660
69 26 1894
70 11 818
71 50 65
73 595 10000
74 55 10000
75 22 849
76 64 349
77 3163 10000
78 7974 10000
79 10 9646
80 7.5 3669
81 9.6 4320
82 11 2609
83 3.9 3116
84 7.3 4865
85 37 869
86 14 8085
87 2893 953
88 633 10000
89 4110 10000
実施例# hNET(Ki) SERT(Ki)
90 211 5045
91 19 2289
92 35 1452
93 11 5603
94 8 811
95 3 3410
96 12 4447
97 9 471
98 22 1140
99 880 1271
100 152 10000
101 66 912
102 82 5740
103 13 6073
104 2386 9786
105 1500 5587
106 54 10000
107 27 3675
108 28 676
109 16 364
110 8.57 356
111 105 237
112 17 105
113 15 71
114 35 75
116 63 1333
118 1137 10000
119 23 66
120 10 10000
121 470 10000
122 11 44
123 935 4116
124 30 346
125 11 10000
126 32 10000
127 7 6280
128 11 3325
129 8 4473
130 457 7057
131 388 99
132 18 6117
133 1457 9059
134 18 10000
実施例# hNET(Ki) SERT(Ki)
135 32 4483
136 102 6135
137 9 1813
138 1609 3822
139 1189 1139
140 71 763
141 40 2745
142 49 4538
143 896 3319
144 304 7221
145 45 4138
146 20 3704
147 2568 2533
148 69 10000
149 9 2311
150 20 2025
151 4 3290
152 9 1938
153 14 6319
154 12 2524
155 5 768
156 14 801
157 4 2573
158 6 10000
159 7 7368
160 6 6503
161 5 3877
162 5 263
163 13 446
164 13 3067
165 4 351
166 8 1349
167 8 2554
168 5 791
169 6 2282
170 11 4934
171 20 1039
172 24 9341
173 12 10000
174 18 7517
175 15 7640
176 5 3417
177 7 1961
実施例# hNET(Ki) SERT(Ki)
178 3 61
179 18 2553
180 9 8234
181 225 4904
182 31 7084
183 7 5344
184 6 460
185 8 201
186 8 1255
187 15 224
188 14 2212
189 147 5218
190 6 4338
191 6 5832
192 38 1880
193 3 707
194 9 2560
195 10 7057
196 9 10000
197 18 811
198 30 62
199 8 2942
200 9546 10000
201 171 10000
202 45 722
実施例１
Figure 2008019267
 一般手順A(スキームA)に従ってベンジルグリシドールと2-トリフルオロメトキシフェノーより(S)-2-[(S)-フェニル-(2-トリフルオロメトキシ-フェノキシ)-メチル]-モルホリンを合成し、粘着性の油として単離した。
Figure 2008019267
 MS(EI): 計算: [C18H18O3F3N] 353、実測: [M+H] 354。元素分析値: 計算: C 61.19%, H 5.10%, N 3.97%、実測: C 60.33%, H 5.04%, N 3.82%。
実施例２
Figure 2008019267
 一般手順Aに従って2-エチルスルファニル-フェノールより(S)-2-[(S)-(2-エチルスルファニル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリンを合成し、粘着性の油として単離した。MA(APCI): 330 [M+H]+。
実施例３
Figure 2008019267
 一般手順Aに従って2-イソブチル-フェノールより(S)-2-[(S)-(2-イソブチル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリンを合成し、粘着性の油として単離した。MA(APCI): 326 [M+H]+。
実施例４
Figure 2008019267
 一般手順Aに従って、最終還元反応は次のように修正して、2-ブロモフェノールより(S)-2-[(S)-(2-ブロモ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリンを合成した。
Figure 2008019267
モルホリン化合物2の合成:
ブロモモルホリン1(1.0g, 2.76mmol)/THF(20mL)溶液に10mLの1.0Mボラン/THF溶液を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。次いで3.0M塩酸3mLを加えて反応混合物をクエンチし、80℃に10分間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、2.0M水酸化ナトリウム溶液で塩基性化した。生成物を酢酸エチルで抽出した(2×20mL)。有機抽出物を合わせて、塩水で洗い無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、生成物をシリカゲルカラム(EtOAc:MeOH=9:1)で精製して2-[(2-ブロモ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン2を濃厚油として得た(0.650g, 67.6%)。
Figure 2008019267
 元素分析値: C17H18BrNO2に関する計算値: C, 58.63; H, 5.21; N, 4.02。実測値: C, 58.20; H, 5.12; N, 4.37。
実施例５
Figure 2008019267
 一般手順Aと一般手順Bに従って、6-[(2-ブロモ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン-3-オンより(S)-2-[(S)-フェニル-(2-ビニル-フェノキシ)-メチル]-モルホリンを次の要領で合成した。
Figure 2008019267
化合物2の合成
化合物1(1.0g, 2.76mmol)/脱気エタノール(25mL)の混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.319g, 0.276 mmol)、炭酸カリウム(1.14g, 8.28 mmol)およびビニルボロン酸ジブチルエステル(1.22mL, 5.52mmol)を加えた。反応混合物を18時間、還流下に加熱し、次いで室温に冷まし、内容物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解し、水と塩水で洗った。溶媒を減圧留去し、生成物をシリカゲルカラム(70%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して化合物2を無色油として得た(0.351g, 47%)。
Figure 2008019267
化合物3 (2-[フェニル-(2-ビニル-フェノキシ)-メチル]-モルホリン)の合成
モルホリノン2 (0.255g, 0.825mmol)/トルエン(10mL)溶液にRed-Al(65%トルエン溶液)(0.8mL, 2.55mmol)を0℃で20かけて滴下した。反応混合物を0〜5℃で2.5時間撹拌した。2M NaOH溶液(2.7mL)の滴下により過剰量のRed-Alを破壊した。層分離を行い、水層を水(20mL)で希釈し、トルエンで抽出した(2×15mL)。有機抽出物を合わせ、塩水で洗い、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧留去し、生成物をシリカゲルカラム(10%メタノール/酢酸エチル)で精製してモルホリン化合物3を粘性の無色油として得た(0.154g, 63%)。
Figure 2008019267
 HPLC純度(94.3%); 元素分析値: [C19H21NO2・0.5H2O] 計算: C, 74.91; H, 7.23; N, 4.60。実測: C, 75.41; H, 7.09; N, 4.95。
実施例６
Figure 2008019267
 一般手順Aに従って、2-クロロ-フェノールより(S)-2-[(S)-(2-クロロ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリンを合成し、無色の液体として単離した(収量0.325mg, 51%)。
Figure 2008019267
 元素分析値: [C17H18ClNO2] 計算: C, 67.21; H, 5.91; N, 4.61。実測: C, 66.51; H, 6.19; N, 5.51。
実施例７
Figure 2008019267
 一般手順AおよびFに従って、2-ブロモフェノールより6-[(2-ブロモ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン-3-オンを経て(S)-2-[(S)-(2-メトキシメチル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリンを合成し、粘着性の油として単離した。MS(APCI): 314 M+H]+。
実施例８
Figure 2008019267
 一般手順Aに従って、2-トリフルオロメチルフェノールより(S)-2-[(S)-フェニル-(2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-メチル]-モルホリンを合成し、無色の液体として単離した(収量0.36mg, 65%)。
Figure 2008019267
 元素分析値: [C18H18F3NO2] 計算: C, 64.09; H, 5.38; N, 4.54。実測: C, 63.52; H, 5.44; N, 4.66。
実施例９
Figure 2008019267
 一般手順Aに従って、2-ベンジルフェノールより(S)-2-[(S)-(2-ベンジル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリンを合成し、濃厚油として単離した。
Figure 2008019267
実施例１０
Figure 2008019267
 一般手順AおよびBに従って、(S)-2-[(S)-フェニル-(2-ピリジン-4-イル-フェノキシ)-メチル]-モルホリンを合成し、濃厚粘性物質として単離した。
Figure 2008019267
Figure 2008019267
 元素分析値: [C22H22N2O2・0.5H2O] 計算: C, 74.34; H, 6.52; N, 7.88。実測: C, 74.15; H, 6.84; N, 7.37。
実施例１１
Figure 2008019267
 一般手順AおよびBに従って、6-[(2-ブロモ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン-3-オンおよびシクロプロピルボロン酸より(S)-2-[(S)-(2-シクロプロピル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリンを合成し、無色粘性油として単離した。
Figure 2008019267
 HPLC純度(98.6%); 元素分析値: [C20H23NO2] 計算: C, 77.64; H, 7.49; N, 4.53。実測: C, 76.61; H, 7.58; N, 4.37。
実施例１２
Figure 2008019267
 一般手順Aに従って、ナフトールより(S)-2-[(S)-(ナフタレン-1-イルオキシ)-フェニル-メチル]-モルホリンを合成し、粘着性油として単離した。MS(APCI): 320 [M+H]+。
実施例１３
Figure 2008019267
 一般手順AおよびBに従って、6-[(2-ブロモ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン-3-オンおよび4-ピリジンボロン酸より(S)-2-[(S)-フェニル-(2-ピリジン-3-イル-フェノキシ)-メチル]-モルホリンを合成し、粘着性油として単離した。MS(APCI): 347 [M+H]+。
実施例１４
Figure 2008019267
 一般手順Aに従って、2-フェノキシフェノールより(S)-2-[(S)-(2-フェノキシ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリンを合成し、粘着性油として単離した。MS(APCI): 362 [M+H]+。
実施例１５
Figure 2008019267
 一般手順AおよびFに従って、6-[(2-ブロモ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン-3-オンより(2S,3S)-2-(モルホリン-2-イル-フェニル-メトキシ)-安息香酸エチルエステルを合成し、粘着性油として単離した。MS(APCI): 342 [M+H]+。
実施例１６
Figure 2008019267
 一般手順AおよびBに従って、2-ブロモフェノールより(S)-2-[((S)-4’-クロロ-ビフェニル-2-イルオキシ)-フェニル-メチル]-モルホリンを合成し、粘着性油として単離した。MS(APCI): 381 [M+H]+。
実施例１７
Figure 2008019267
 次の手順に従って、(S)-2-ヒドロキシメチル-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステルと2-エトキシフェノールより(S)-2-(2-エトキシ-フェノキシメチル)-モルホリンを合成した:
ステップ1 (S)-2-ヒドロキシメチル-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル、2-エトキシフェノールおよびトリフェニルホスフィン/DMEの撹拌混合物に室温でアゾジカルボン酸ジイソプロピルを滴下した。溶液を室温で24時間撹拌し、濃縮し(てDMEを留去し)、次にヘキサン中に懸濁させた。形成した固形物をろ去した。ろ液を濃縮し、ジエチルエーテル中に再溶解し、1N NaOH (2×)、KH2PO4飽和溶液および塩水で洗った。有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過、濃縮し、クロマトグラフィー(MPLC、シリカゲル、20% EtOAc/ヘキサン)で精製して(S)-2-エトキシ-フェノキシメチル)-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステルを無色油として得た。
ステップ2 (S)-2-(2-エトキシ-フェノキシメチル)-モルホリン。(S)-2-エトキシ-フェノキシメチル)-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステルのCH2Cl2溶液をトリフルオロ酢酸で処理した。溶液を室温で窒素雰囲気下に2時間撹拌し、濃縮し、次いでCHCl3と10%アンモニア水に分配した。有機抽出物塩水で洗い、乾燥させ(MgSO4)、ろ過、濃縮した。サンプルを2-プロパノール中でフマル酸塩に変換し、アセトニトリルより沈殿させ、(S)-2-(2-エトキシ-フェノキシメチル)-モルホリンを白色固形物として得た。mp 126〜127℃。元素分析値: [C13H19NO3×C4H4O4 (353.375)] 計算: C, 57.78; H, 6.56; N, 3.96。実測: C, 57.61; H, 6.50; N, 3.93。
実施例１８
Figure 2008019267
 一般手順Aに従って、2-フルオロフェノールより(R)-2-[(S)-(2-フルオロ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリンを合成し、粘着性の油として単離した。MS (APCI): 288 [M+H]+。
実施例１９
Figure 2008019267
 一般手順Cに従って、モルホリン-2-イル-ピリジン-3-イル-メタノールより(S)-2-[(R)-(2-クロロ-4-フルオロ-フェノキシ)-ピリジン-3-イル-メチル]-モルホリンを合成し、粘着性のフォームとして単離した。MS (APCI): 324 [M+H]+。
実施例２０
Figure 2008019267
 一般手順Cに従って、2-ブロモピリジンおよび2-エトキシフェノールより(S)-2-[(R)-(2-エトキシ-フェノキシ)-ピリジン-2-イル-メチル]-モルホリンを合成し、粘着性の油として単離した。MS (APCI): 315 [M+H]+。
実施例２１
Figure 2008019267
 一般手順Eに従って、2-ブロモピリジンおよび2-エトキシフェノールより(S)-2-[(S)-(2-エトキシ-フェノキシ)-ピリジン-2-イル-メチル]-モルホリンを合成し、コハク酸塩として単離した。MS (APCI): 315 [M+H]+。
実施例２２
Figure 2008019267
 一般手順Cに従って、2-ブロモピリジンおよび2-シアノフェノールより(2S,3R)-および(2S,3S)-2-(2-モルホリン-2-イル-ピリジン-2-イル-メトキシ)-ベンゾニトリルを独立に合成し、粘着性の油として単離したが、それはジアステレオ異性体の混合物であることがHNMR分析で判明した。これらの異性体を分離すると粘着性のフォームが得られた。MS (APCI): 296 [M+H]+。
実施例２３
Figure 2008019267
 一般手順Cに従って、3-ブロモピリジンおよび2-フルオロフェノールよりモルホリン-2-イル-ピリジン-3-イル-メタノールを経て (S)-2-[(S)-(2-フルオロフェノキシ)-ピリジン-3-イル-メチル]-モルホリンを合成し、粘着性の油(ジアステレオ異性体の混合物)として単離した。MS (APCI): 289 [M+H]+。
実施例２４
Figure 2008019267
 一般手順Cに従って、3-ブロモピリジンおよび2-フルオロフェノールよりモルホリン-2-イル-ピリジン-3-イル-メタノールを経て(2S,3R)-2-(モルホリン-2-イル-ピリジン-3-イル-メトキシ)-ベンゾニトリルを粘着性の油として単離した。MS (APCI): 296 [M+H]+。
実施例２５
Figure 2008019267
 一般手順Cに従って、3-ブロモピリジンおよび2-エトキシフェノールよりモルホリン-2-イル-ピリジン-3-イル-メタノールを経て(2R,3R)-および(2S,3R)-2-[(2-エトキシ-フェノキシ)-ピリジン-3-イル-メチル]-モルホリンを独立に合成し、油として単離した。MS (APCI): 315 [M+H]+。
実施例２６
Figure 2008019267
 一般手順Cに従って、3-ブロモピリジンおよび2-トリフルオロメトキシフェノールよりモルホリン-2-イル-ピリジン-3-イル-メタノールを経て(R)-2-[(S)-ピリジン-3-イル-(2-トリフルオロメトキシ-フェノキシ)-メチル]-モルホリンを合成し、粘着性の油として単離した。MS (APCI): 355 [M+H]+。
実施例２７
Figure 2008019267
 一般手順Cに従って、2-ブロモピリジンおよび2,4-ジフルオロフェノールよりモルホリン-2-イル-ピリジン-3-イル-メタノールを経て(R)2-[(S)-(2,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピリジン-3-イル-メチル]-モルホリンを合成し、粘着性の油として単離した。MS (APCI): 307 [M+H]+。
実施例２８
Figure 2008019267
 一般手順Cに従って、2-ブロモピリジンおよび2,4-ジフルオロフェノールよりモルホリン-2-イル-ピリジン-3-イル-メタノールを経て(R)2-[(S)-(2,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピリジン-3-イル-メチル]-モルホリンを合成し、粘着性の油として単離した。MS (APCI): 307 [M+H]+。
実施例２９
Figure 2008019267
 一般手順Aに従って、(S)-2-[((S)-1-オキシ-ピリジン-2-イルオキシ)-フェニル-メチル]-モルホリンを合成し、淡黄色の濃厚油として単離した(0.095g, 35%)。
Figure 2008019267
 HPLC純度(98%); CHN分析値: [C16H18N2O3] 計算: C, 66.65; H, 6.99; N, 9.72。実測: C, 66.67; H, 6.70; N, 9.32。
実施例３０
Figure 2008019267
 一般手順AおよびBに従って、2-ブロモフェノールより2-クロロボロン酸を使用して(S)-2-[(S)-(2’-クロロ-ビフェニル-2-イルオキシ)-フェニル-メチル]-モルホリンを合成し、濃厚粘性物質として単離した。
Figure 2008019267
 元素分析値: [C23H22ClNO2] 計算: C, 72.72; H, 5.84; N, 3.69。実測: C, 72.41; H, 5.90; N, 3.80。
実施例３１
Figure 2008019267
 一般手順Bに従い、修正Cを加えて、3-ブロモピリジンおよび2-フルオロ-6-メトキシフェノールよりモルホリン-2-イル-ピリジン-3-イル-メタノールを経て(2R,3R)-および(R)-2-[(S)-(2--フルオロ-6-メトキシ-フェノキシ)-ピリジン-3-イル-メチル]-モルホリンを独立に合成し、粘着性の油として単離した。MS (APCI): 319 [M+H]+。
実施例３２
Figure 2008019267
 一般手順Dに従って、(S)-2-[2-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピリジン-3-イルオキシメチル]-モルホリンを合成し、粘着性の油として単離した。MS (APCI): 305 [M+H]+。
実施例３３
Figure 2008019267
 一般手順AおよびBの変法である次のスキームおよび手順
Figure 2008019267
 に従って、(S)-2-｛(S)-[2-(4-フルオロ-フェニル)-ピリジン-3-イルオキシ]-フェニル-メチル｝-モルホリンを合成した:
化合物3の合成
2-ブロモピリジノール1 (7.6g, 44mmol)を1N水酸化ナトリウム水溶液(44mL, 44mmol)に溶解し、室温で30分撹拌した。フェニルグリシドール2 (5.0g, 33mmol)を一度に加え、反応混合物を75℃に5時間加熱した。反応混合物を室温に戻し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧留去した。生成物をシリカゲル(溶離液1:1ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、ジオール3 (7.5g, 69%)を黄色油として得た。
Figure 2008019267
化合物4の合成
窒素雰囲気下、0℃のジオール3 (5.0g, 15.4mmol)/酢酸エチル(120mL)溶液にトリエチルアミン(3.2mL, 23.0mmol)を加えた。クロロトリメチルシラン(2.5mL, 19.7mmol)を注射器で加え、反応混合物を1時間かけて室温に戻した。TLC分析で残留ジオールが存在しないことを確認した。追加量のトリエチルアミン(3.2mL, 23.0mmol)を加え、続いて塩化メタンスルホニル(1.6mL, 20.7mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、1N HClで処理し、室温で2時間撹拌した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧留去して3.5mgのメシラート4(収率54%)を得た。それを精製せずに使用した。
Figure 2008019267
化合物5の合成
化合物4 (5.5g, 13.7mmol)/トルエン(25mL)溶液に1N水酸化ナトリウム(41mL, 41mmol)と塩化トリブチルメチルアンモニウム(75%水溶液、0.5mL)を順に加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで75℃に4時間加熱した。TLC分析で残留メシラートが存在しないことを確認した。反応混合物を室温に戻し、層分離を行った。水層をトルエンで抽出し、有機抽出物を合わせ、塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧留去した。生成物をシリカゲルカラム(溶離液7:3ヘキサン/酢酸エチル)でクロマトグラフィー精製して、4.0gのエポキシド5を得た(収率96%)。
Figure 2008019267
化合物6の合成
濃縮アンモニア(60mL)/メタノール(60mL)溶液に化合物5 (4.0g, 13.1mmol)のメタノール(50mL)溶液を1時間かけて添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。TLC分析で残留出発物が存在しないことを確認した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水と酢酸エチルに分配した。水層を分離し、酢酸エチルでさらに抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧留去して4.0g (95%)のアミノアルコール6を黄色油として得た。それを精製せずに次のステップに回した。
Figure 2008019267
化合物7の合成
窒素雰囲気下の化合物6 (4.0g, 12.4mmol)/テトラヒドロフラン(80mL)撹拌溶液にトリエチルアミン(2.3mL, 16.5mmol)を加えた。反応混合物を0℃に冷却した。塩化クロロアセチル(1.2mL, 15.1mmol)を滴下し、反応混合物を2時間かけて室温に戻した。TLC分析で残留出発物が存在しないことを確認した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。溶媒を減圧留去してクロロアセトアミド7 (4.4g, 89%)をオフホワイトの固形物として得た。それは精製せずに使用した。
Figure 2008019267
化合物8の合成
窒素雰囲気下の化合物7(4.4g, 11.0mmol)/(イソプロピルアルコール/トルエン)(90mL/30mL)撹拌溶液にカリウムtert-ブトキシド(3.9g, 33.0mmol)/イソプロピルアルコール(50mL)溶液を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、その時点で反応の完了をTLC分析で確認した。2N塩酸を加えて反応混合物のpHをおよそ6.5に調整した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。水層を分離し、2N NaOHの添加により塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧留去した。生成物をシリカゲルカラム(3:1酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、モルホリン8 (2.4g, 60%)を黄白色固形物として得た。
Figure 2008019267
化合物9の合成
化合物8 (0.526g, 1.45mmol)/テトラヒドロフラン(10mL)溶液に炭酸ナトリウム水溶液(2M, 7mL, 14mmol)、4-フルオロフェニルボロン酸(0.683g, 4.88mmol)およびテトラキストリフェニルホスフィン=パラジウム(0)(0.093g, 0.080mmol)を加えた。黒ずんだ反応混合物を75〜80℃に3時間加熱した。NMR分析で残留出発物が存在しないことを確認した。反応混合物を室温に戻し、減圧濃縮し、残渣を水と酢酸エチルに分配した。水層を分離し、酢酸エチルでさらに抽出し、有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧留去した。反応生成物をクロマトグラフィーで精製して0.4gの所期生成物をフォーム状の黄色固形物として得た。これを、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液1:1ジクロロメタン/アセトニトリル)でさらに精製して0.37gの化合物9を得た。
Figure 2008019267
化合物10の合成
化合物9 (0.95g, 2.90mmol)/無水トルエン(25mL)溶液を窒素雰囲気下に置いて0℃に冷却した。市販のRed-Al/トルエン溶液(65wt%, 3.0mL, 10.0mmol)を注射器で滴下した。反応混合物を1.5時間かけて加温して室温に戻し、その時点でのTLC分析で出発物の残留を確認した。追加量のRed-Al(0.3mL, 1.0mmol)を加え、反応混合物をさらに1.5時間撹拌して、TLCにより反応の完了を確認した。反応混合物を再び0℃に冷却し、2N水酸化ナトリウムの滴下によりクエンチした。混合物を水で希釈し、水層を分離し、トルエンで抽出した。有機抽出物を合わせて、塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧留去して0.21gの濁った油を得た。この油をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液4:1酢酸エチル/メタノール)にかけ、2-｛[2-(4-フルオロ-フェニル)-ピリジン-3-イルオキシ]-フェニル-メチル｝-モルホリン10 (0.16g, 66%)を濃厚油として得た。
Figure 2008019267
 CHN分析値 [C22H21FN2O2] 計算: C, 72.51%; H, 5.81%; N, 7.69%。実測: C, 72.39%; H, 6.07%; N, 8.04%。
実施例３４
Figure 2008019267
 一般手順Cに従って、臭化3-フルオロフェニルマグネシウムと2-フルオロフェノールより(R)-2-[(S)-(2-フルオロ-フェノキシ)-(4-フルオロ-フェニル)-メチル]-モルホリンを合成し、粘着性の油として単離した。MS (APCI): 306 [M+H]+。
実施例３５
Figure 2008019267
 一般手順Cに従って、臭化4-フルオロフェニルマグネシウムと2-フルオロフェノールより(R)-2-[(S)-(2-フルオロ-フェノキシ)-(4-フルオロ-フェニル)-メチル]-モルホリンを合成し、粘着性の油として単離した。MS (APCI): 332 [M+H]+。
実施例３６
Figure 2008019267
 一般手順Aに従って、2,6-ジフルオロフェノールより(S)-2-[(S)-(2,6-ジフルオロ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリンを合成し、粘着性の油として単離した。MS (APCI): 306 [M+H]+。
実施例３７
Figure 2008019267
 一般手順Cに従って、(2S,3R)-2-[2-シクロヘキシル-1-(2-エトキシ-フェノキシ)-エチル]-モルホリンより(S)-2-[(S)-2-シクロヘキシル-1-(2-エトキシ-フェノキシ)-エチル]-モルホリンを合成し、粘着性の油として単離した。MS (APCI): 334 [M+H]+。
実施例３８
Figure 2008019267
 一般手順Cに従って、臭化イソブチルマグネシウムより(S)-2-[(S)-1-(2-エトキシ-フェノキシ)-3-メチル-ブチル]-モルホリンを合成し、粘着性の油として単離した。MS (APCI): 294 [M+H]+。
実施例３９
Figure 2008019267
 一般手順AおよびBに従って、2-アリルフェノールより(S)-2-[(S)-(2-アリル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリンを合成し、粘性無色油として単離した(0.415g, 79%)。
Figure 2008019267
 HPLC純度(98.2%); 元素分析値: [C20H23NO2] 計算: C, 77.64; H, 7.49; N, 4.53。実測: C, 76.94; H, 7.48; N, 5.43。
実施例４０
Figure 2008019267
 (S)-2-[(S)-フェニル-(ピリジン-3-イルオキシ)-メチル]-モルホリンを、対応するアミド(6-[フェニル-(ピリジン-3-イルオキシ)-メチル]-モルホリン-3-オン)(スキームGの化合物8を参照)より、次の手順に従って、合成した: 化合物1 (0.30g, 0.85mmol)/無水トルエン(3.0mL)溶液を窒素雰囲気下に置いて0℃に冷却し、市販のRed-Al/トルエン溶液(65wt%, 1.0mL, 3.3mmol)を注射器で滴下した。反応混合物を4時間かけて加温して室温に戻した。TLC分析で残留出発物が存在しないことを確認した。反応混合物を再び0℃に冷却し、2N水酸化ナトリウムの滴下によりクエンチした。反応混合物をトルエンで希釈し、水層を分離し、トルエンでさらに抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧留去して0.30gの淡褐色油を得た。この油を2回シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液3:1酢酸エチル/メタノール)にかけ、所期生成物0.080g (収率35%)を得た。
Figure 2008019267
 CHN分析値 [C16H18FN2O2] 計算: C, 71.09%; H, 6.71%; N, 10.36%。実測: C, 70.49%; H, 6.70%; N, 9.83%。
実施例４１
Figure 2008019267
 (S)-2-[(S)-(2-ブロモ-ピリジン-3-イルオキシ)-フェニル-メチル]-モルホリンを、対応するアミド(6-[フェニル-(ピリジン-3-イルオキシ)-メチル]-モルホリン-3-オン)より、次の手順に従って、合成した: 化合物1 (0.4g, 1.1mmol)/無水テトラヒドロフラン(10mL)溶液に、窒素雰囲気下、ボラン-テトラヒドロフラン錯体の市販溶液(1.0M テトラヒドロフラン溶液、3.4mL, 3.4mmol)を注射器で添加した。反応混合物を室温で20時間撹拌した。TLC分析で反応が起きていないことを確認した。追加量のボラン-テトラヒドロフラン錯体(3.0mL, 3.0mmol)を加え、反応混合物を2.5時間還流下に加熱した。TLC分析で出発物が存在しないことを確認した。反応混合物を室温に戻し、1N HClで処理し、30分撹拌し、2N水酸化ナトリウムの添加により塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧留去した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで2回精製し(溶離液は1回目が3:1酢酸エチル/メタノール、2回目が10:1ジクロロメタン/メタノール)、所期生成物0.063g(収率16%)を得た。
Figure 2008019267
 CHN分析値 [C22H21FN2O2] 計算: C, 55.03%; H, 4.91%; N, 8.02%。実測: C, 55.01%; H, 4.97%; N, 8.60%。
実施例４２
Figure 2008019267
 (S)-2-[(S)-フェニル-(2-p-トリル-ピリジン-3-イルオキシ)-メチル]-モルホリンを、対応するアミド(6-[フェニル-(ピリジン-3-イルオキシ)-メチル]-モルホリン-3-オン)より、一般手順Bに従って(4-メチルフェニルボロン酸をカップリングに使用して)合成し、0.20gの淡褐色油として得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液3:1酢酸エチル/メタノール)で2回精製して所期の生成物とした(0.080g, 35%)。
Figure 2008019267
実施例４３
Figure 2008019267
 一般手順Aに従って、2-クロロフェノールより(S)-2-[(S)-(2-クロロ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリンを合成し、粘着性の油として単離した。MS (APCI): 305 [M+H]+。
実施例４４
Figure 2008019267
 一般手順Aに従って、2-イソプロピルフェノールより(S)-2-[(S)-(2-イソプロピル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリンを合成し、粘着性の油として単離した。
Figure 2008019267
 元素分析値 [C20H25NO2] 計算: C, 77.14; H, 8.09; N, 4.50。実測: C, 75.62; H, 8.47; N, 5.09。
実施例４５
Figure 2008019267
 一般手順Cに従い、代替(メシラート経由)エーテル化法を使用して、2-(ヒドロキシ-フェニル-メチル)-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルエステルと6-ヒドロキシベンゾフランより(R)-2-[(S)-(ベンゾフラン-6-イルオキシ)-フェニル-メチル]-モルホリンを合成し、油として単離した。MS (APCI): 310 [M+H]+。
実施例４６
Figure 2008019267
 一般手順Aに従って、2-イソプロポキシフェノールより(S)-2-[(S)-(2-イソプロポキシ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリンを合成し、粘着性の油として単離した。MS (APCI): 328 [M+H]+。
実施例４７
Figure 2008019267
 一般手順Cに従って、臭化4-フルオロフェノールマグネシウムとブロモフェノールより(R)-2-[(S)-(2-ブロモ-フェノキシ)-(4-フルオロ-フェニル)-メチル]-モルホリンを合成し、粘着性の油として単離した。MS (APCI): 367 [M+H]+。
実施例４８
Figure 2008019267
 一般手順Cに従い、代替(メシラート経由)エーテル化法を使用して、(S)-2-[(S)-(ベンゾフラン-5-イルオキシ)-フェニル-メチル]-モルホリンを合成し、油として単離した。MS (APCI): 310 [M+H]+。
実施例４９
Figure 2008019267
 一般手順Aに従い、2-メチルフェノールより(S)-2-((S)-フェニル-o-トリルオキシ-メチル)-モルホリンを合成し、粘着性の油として単離した。MS (APCI): 284 [M+H]+。
実施例５０
Figure 2008019267
 一般手順Aに従い、次の修正を加えたうえで、2-ベンジルオキシフェノールより(2S,3S)-2-(モルホリン-2-イル-フェニル-メトキシ)-フェノールを合成した:
Figure 2008019267
実験:
ステップ1: 化合物2の合成
化合物1 (0.62g, 1.568mmol)と10% Pd-C(0.22g)/メタノール:テトラヒドロフラン(50mL:20mL)の混合物を窒素雰囲気下(40psi)に18時間振とうした。混合物をCeliteカラムでろ過し、減圧濃縮してフェノール2を濃厚粘性物質して得た(0.224g,収率47.8%)。
Figure 2008019267
ステップ2: 化合物3の合成
モルホリン2 (0.214g, 0.750mmol)/トルエン(10mL)にRed-Al (65%トルエン溶液、1.5ml)を0℃で滴下した。反応混合物を氷温で4時間撹拌した。2M NaOH溶液(5mL)の滴下により過剰量のRed-Alを破壊し、また6N HClでpH 2へと酸性化した。溶液を飽和NaHCO3で中和し、トルエンで抽出した(2×10mL)。有機抽出物を合わせて、塩水で洗い、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧留去し、生成物をシリカゲルカラム(溶離液80:20酢酸エチル/メタノール)で精製しモルホリン化合物3を無色の固形物として得た(0.062g、収率31%)。mp 156〜158℃。
Figure 2008019267
 元素分析値 [C17H19NO3(0.5H2O)] 計算: C, 69.37; H, 6.85; N, 4.76。実測: C, 69.68; H, 5.45; N, 4.44。
実施例５１
Figure 2008019267
 一般手順Cに従い、臭化シクロヘキシルマグネシウムと2-エポキシフェノールより(S)-2-[(S)-シクロヘキシル-(2-エトキシ-フェノキシ)-メチル]-モルホリンを合成し、粘着性の油として単離した。MS (APCI): 320 [M+H]+。
実施例５２
Figure 2008019267
 一般手順AおよびBに従い、(S)-2-[(S)-フェニル-(2-ピペラジン-1-イル-フェノキシ)-メチル]-モルホリンを合成し、粘着性の油として単離した。MS (APCI): 354 [M+H]+。
実施例５３
Figure 2008019267
 一般手順Aに従い、2-メタンスルファニルフェノールより(S)-2-[(S)-(2-メチルスルファニル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリンを合成し、粘着性の油として単離した。MS (APCI): 314 [M+H]+。
実施例５４
Figure 2008019267
 次の一般手順に従い、2-[(2-メタンスルファニル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリンより(S)-2-[(S)-(2-メタンスルホニル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリンを合成した:
ステップ1: 出発物のアミン(250mg, 0.85mmol)をTHF(5mL) + NaOH (1M水溶液1.0mL)に溶解した。この撹拌溶液にBOC2O (220mg, 0.98mmol)を加え、反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)でクエンチし、1:1ヘキサン:EtOAc (2×20mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、塩水(40mL)で洗い、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固した。生成物は若干の残留BOC2Oを除けば透明である。
ステップ2: 出発物のアルコール(270mg, 0.65mmol)をクロロホルム(3.2mL)に溶解し、MCPBA (290mg, 1.6mmol)をクロロホルム溶液(4.0mL)として0℃で加えた。4時間撹拌後、反応混合物をピペットに詰めた綿でろ過し、5%NaHCO3水溶液(2×10mL)で抽出した。濃縮後、粗生成物のNMR分析により単一生成物へのきれいな変換を確認した。これをシリカ(25〜70%EtOAc/ヘサキン)で精製し無色のフォームを得た。
ステップ3: 出発物を4M HCl(ジオキサン溶液)に0℃で溶解した。反応混合物を1時間撹拌した。出発物が消費されたとき(TLC分析で確認、1時間)、反応混合物を濃縮乾固し、MeOH (+5% HOAc)に溶解した。イオン交換法(SCX, 1g, 5%HOAc/MeOH溶液で負荷、MeOHで洗浄、1M NH3/MeOHで溶離)で精製し、無色の粘性油を得たが、それは単一の異性体を含むことがNMRで確認された。このサンプル(MeOH溶液41mg/mL、光路長100mm、-3.713度)の旋光度は-90度であり、HPLC純度は>98%であった。MS (APCI): 330 [M+H]+。
実施例５５
Figure 2008019267
 一般手順Aに従って(S)-2-[(S)-(2-シクロペンチル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリンを合成し、粘着性の固形物として単離した。MS(APCI): 338 [M+H]+。
実施例５６
Figure 2008019267
 一般手順Aに従って(S)-2-[(S)-(2-シクロヘキシル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリンを合成し、油として単離した。MS(APCI): 352 [M+H]+。
実施例５７
Figure 2008019267
 一般手順Aに従って、(S)-2-[(S)-(2-ジフルオロメトキシ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリンを合成し、油として単離した。MS(APCI): 336 [M+H]+。
実施例５８
Figure 2008019267
 一般手順Aに従って、(S)-2-｛(S)-[2-(2-フルオロ-エトキシ)-フェノキシ]-フェニル-メチル｝-モルホリンを合成し、粘着性の固形物として単離した。MS(APCI): 332 [M+H]+。
実施例５９
Figure 2008019267
 一般手順Aに従って、(S)-2-[(S)-(4-フルオロ-2-イソブチル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリンを合成し、粘着性の固形物として単離した。MS(APCI): 344 [M+H]+。
実施例６０
Figure 2008019267
 一般手順Aに従って、(S)-2-[(S)-(2-クロロ-6-フルオロ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリンを合成し、粘着性の固形物として単離した。MS(APCI): 322 [M+H]+。
実施例６１
Figure 2008019267
 一般手順Aに従って、(S)-2-[(S)-(2-シクロプロピルメチル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリンを合成し、粘着性の固形物として単離した。MS(APCI): 324[M+H]+。
実施例６２
Figure 2008019267
 一般手順Aに従って、(S)-2-[(S)-(2,6-ジクロロ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリンを合成し、粘着性の固形物として単離した。MS(APCI): 339 [M+H]+。
実施例６３
Figure 2008019267
 一般手順AおよびFに従って、[2-(モルホリン-2-イル-フェニル-メトキシ)-フェニル]-メタノールより(S)-2-[(S)-(2-エトキシメチル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリンを合成し、粘着性の固形物として単離した。MS(APCI): 328 [M+H]+。
実施例６４
Figure 2008019267
 一般手順Aに従って、(2S,3S)-ジメチル-[2-(モルホリン-2-イル-フェニル-メトキシ)-フェニル]-アミンを合成し、粘着性の固形物として単離した。MS(APCI): 313 [M+H]+。
実施例６５
Figure 2008019267
 一般手順A、および一般手順Dのビアリールカップリング反応に従って、(S)-2-[(S)-(2-ブロモ-ピリジン-3-イルオキシ)-フェニル-メチル]-モルホリンより(S)-2-｛(S)-[2-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピリジン-3-イルオキシ]-フェニル-メチル｝-モルホリンを合成し、粘着性の固形物として単離した。MS(APCI): 381 [M+H]+。
実施例６６
Figure 2008019267
 一般手順Cに従って、(R)-2-[(S)-(2,6-ジフルオロ-フェノキシ)-(4-フルオロ-フェニル)-メチル]-モルホリンを合成し、フマル酸塩(白色固形物)として単離した。MS(APCI): 324 [M+H]+。
実施例６７
Figure 2008019267
 一般手順Cに従って、(R)-2-[(S)-(2-ブロモ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリンを合成し、フマル酸塩(白色固形物)として単離した。MS(APCI): 348 [M+H]+。
実施例６８
Figure 2008019267
 一般手順Cに従って、(S)-2-[(S)-(2,4-ジフルオロ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリンを合成し、フマル酸塩(白色固形物)として単離した。MS(APCI): 306 [M+H]+。
実施例６９
Figure 2008019267
 一般手順Cに従って、(S)-2-[(S)-(4-フルオロ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリンを合成し、フマル酸塩(白色固形物)として単離した。MS(APCI): 288 [M+H]+。
実施例７０
Figure 2008019267
 一般手順Cに従って、(R)-2-[(S)-(2-エトキシ-フェノキシ)-(3-フルオロ-フェニル)-メチル]-モルホリンを合成し、フマル酸塩(白色固形物)として単離した。MS(APCI): 332 [M+H]+。
実施例７１
Figure 2008019267
 一般手順Cに従って、(R)-2-[(S)-(2-シクロプロピル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリンを合成し、フマル酸塩(白色固形物)として単離した。MS(APCI): 310 [M+H]+。
実施例７２
Figure 2008019267
 一般手順Dに従って(S)-2-(2-フェノキシ-フェノキシメチル)-モルホリンを合成し、塩酸塩として単離した。MS(APCI): 310 [M+H]+。
実施例７３
Figure 2008019267
 一般手順Dのビフェニル版に従って2-(2’-クロロ-ビフェニル-2-イルオキシメチル)-モルホリンを合成し、塩酸塩として単離した。MS(APCI): 304 [M+H]+。
実施例７４
Figure 2008019267
 一般手順Dのビフェニル版に従って2-(2’-メトキシ-ビフェニル-2-イルオキシメチル)-モルホリンを合成し、フマル酸塩として単離した。MS(APCI): 300 [M+H]+。
実施例７５
Figure 2008019267
 一般手順Dのビフェニル版に従って(R)-および(S)-2-(5-フルオロ-4’-メチル-ビフェニル-2-イルオキシメチル)-モルホリンを(R)および(S)モルホリンアルコールより独立に合成し、フマル酸塩として単離した。MS(APCI): 302 [M+H]+。
実施例７６
Figure 2008019267
 一般手順Dのビフェニル版に従って(R)-および(S)-2-(5,4’-ジフルオロ-ビフェニル-2-イルオキシメチル)-モルホリンを(R)および(S)モルホリンアルコールより独立に合成し、フマル酸塩として単離した。MS(APCI): 306 [M+H]+。
実施例７７
Figure 2008019267
 一般手順Dのビアリールエーテル版に従って(R)-2-(2-フェノキシ-ピリジン-3-イルオキシメチル)-モルホリンを合成し、フマル酸塩として単離した。MS(APCI): 287 [M+H]+。
実施例７８
Figure 2008019267
 一般手順Dに従って、2,3-ジクロロピラジンを出発物として(S)-2-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピラジン-2-イルオキシメチル]-モルホリンを合成し、塩酸塩として単離した。MS(APCI): 287 [M+H]+。
実施例７９
Figure 2008019267
 一般手順Dのビアリールエーテル版に従って(S)-2-[2-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピリジン-3-イルオキシメチル]-モルホリンを合成し、フマル酸塩として単離した。MS(APCI): 323 [M+H]+。
実施例８０
Figure 2008019267
 一般手順Aに従って(S)-2-((S)-フェノキシ-フェニル-メチル)-モルホリンを合成し、油として単離した。MS(APCI): 270 [M+H]+。
実施例８１
Figure 2008019267
 一般手順AおよびBに従って(S)-2-[(S)-(4’-フルオロ-ビフェニル-2-イルオキシ)-フェニル-メチル]-モルホリンを合成し、油として単離した。MS(APCI): 364 [M+H]+。
実施例８２
Figure 2008019267
 一般手順AおよびBに従って(S)-2-[(S)-(4’-メチル-ビフェニル-2-イルオキシ)-フェニル-メチル]-モルホリンを合成し、油として単離した。MS(APCI): 360 [M+H]+。
実施例８３
Figure 2008019267
 一般手順Aに従って(S)-2-[(S)-(2-ベンジルオキシ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリンを合成し、油として単離した。MS(APCI): 376 [M+H]+。
実施例８４
Figure 2008019267
 一般手順Aに従って(S)-2-[(S)-(2-フルオロ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリンを合成し、油として単離した。MS(APCI): 288 [M+H]+。
実施例８５
Figure 2008019267
 一般手順AおよびFに従って(2S,3S)-[2-(モルホリン-2-イル-フェニル-メトキシ)-フェニル]-メタノールを合成し、黄白色油として単離した。MS(APCI): 300 [M+H]+。
実施例８６
Figure 2008019267
 一般手順AおよびBに従って(S)-2-[(S)-(2’-フルオロ-ビフェニル-2-イルオキシ)-フェニル-メチル]-モルホリンを合成し、油として単離した。MS(APCI): 364 [M+H]+。
実施例８７
Figure 2008019267
 一般手順Cに従って(2R,3R)-2-[(2,4-ジフルオロ-フェノキシ)-ピリジン-2-イル-メチル]-モルホリンを合成し、白色油として単離した。MS(APCI): 307 [M+H]+。
実施例８８
Figure 2008019267
 一般手順D(ビフェニル版)に従って2-(2’-メチル-ビフェニル-2-イルオキシメチル)-モルホリン(ラセミ体)を合成し、塩酸塩として単離した。MS(APCI): 284 [M+H]+。
実施例８９
Figure 2008019267
 一般手順Dに従って(2R)-2-[(2-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピリジン-3-イルオキシメチル]-モルホリンを合成し、フマル酸塩として単離した。MS(APCI): 305 [M+H]+。
実施例９０
Figure 2008019267
 一般手順Cに従って(2R)-2-[(R)-(2-エトキシ-フェノキシ)-ピリジン-3-イル-メチル]-モルホリンを合成し、白色フォームとして単離した。MS(APCI): 315 [M+H]+。
実施例９１
Figure 2008019267
 一般手順Cに従って(R)-2-[(S)-(2-エトキシ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリンを合成し、フォームとして単離した。MS(APCI): 314 [M+H]+。
実施例９２
Figure 2008019267
 一般手順Cに従って(S)-2-[(R)-(2-エトキシ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリンを合成し、フォームとして単離した。MS(APCI): 314 [M+H]+。
実施例９３
Figure 2008019267
 一般手順Cに従って2-[(S)-(2S)-モルホリン-2-イル(フェニル)メトキシ]ベンゾニトリルを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 294 [M+H]+。
実施例９４
Figure 2008019267
 一般手順Cに従って(2S)-2-[(2-クロロ-5-フルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンを合成し、フマル酸塩として単離した。MS(APCI): 321 [M+H]+。
実施例９５
Figure 2008019267
 一般手順Cに従って(2S)-2-[(2-フルオロ-6-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンを合成し、フマル酸塩として単離した。MS(APCI): 317 [M+H]+。
実施例９６
Figure 2008019267
 一般手順Cに従って(2S)-2-[(S)-(2,5-ジフルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンを合成し、フマル酸塩として単離した。MS(APCI): 305 [M+H]+。
実施例９７
Figure 2008019267
 一般手順Aに従って(2S)-2-[(S)-フェニル(2-プロピルフェノキシ)メチル]モルホリンを合成し、フマル酸塩として単離した。MS(APCI): 311 [M+H]+。
実施例９８
Figure 2008019267
 一般手順Aに従って(2S)-2-[(S)-(2-エチルフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンを合成し、フマル酸塩として単離した。MS(APCI): 297 [M+H]+。
実施例９９
Figure 2008019267
 一般手順Cに従って(2S)-2-[シクロプロピル(2,4-ジフルオロフェノキシ)メチル]モルホリンを合成し、粘性物質(ジアステレオ異性体の混合物)として単離した。MS(APCI): 269 [M+H]+。
実施例１００
Figure 2008019267
 一般手順Cと次の追加ステップに従って、(2S)-2-[(S)-(2-エトキシフェノキシ)(1-オキシドピリジン-2-イル)メチル]モルホリンを合成した: 出発物のアミンをMTOと共にDCMに溶解し、H2O2水溶液を加えた。これを室温で79時間撹拌し、MnO2の慎重な添加(激しいガス発生、発熱反応、ごく少量のMnO2を使用すること)によりクエンチし、この発泡混合物を3時間、ガス発生が止むまで激しく撹拌した。層分離を行い、水層をCH2Cl2(2×)で抽出した。有機層を合わせて濃縮し、混じりけのない生成物を得た。MS(APCI): 331 [M+H]+。
実施例１０１
Figure 2008019267
 一般手順Eに従って(2S)-2-[1-(2,6-ジフルオロフェノキシ)-2-フェニルエチル]モルホリンを合成し、粘性物質(ジアステレオ異性体の混合物)として単離した。MS(APCI): 319 [M+H]+。
実施例１０２
Figure 2008019267
 一般手順Cに従って(2S)-2-[(S)-[2-(ベンジルオキシ)フェノキシ](ピリジン-2-イル)メチル]モルホリンを合成し、フマル酸塩として単離した。MS(APCI): 376 [M+H]+。
実施例１０３
Figure 2008019267
 一般手順Eに従って(2S)-2-[(S)-(2-イソプロピルフェノキシ)(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリンを合成し、フマル酸塩として単離した。MS(APCI): 312 [M+H]+。
実施例１０４
Figure 2008019267
 一般手順Eに従って(2S)-2-[(1S)-1-(2-エトキシフェノキシ)ブチル]モルホリンを合成し、フマル酸塩(ジアステレオ異性体の混合物)として単離した。MS(APCI): 279 [M+H]+。
実施例１０５
Figure 2008019267
 一般手順Cに従って(2S)-2-[(1S)-1-(2-エトキシフェノキシ)-3-メチルブチル]モルホリンを合成し、フマル酸塩(ジアステレオ異性体の混合物)として単離した。MS(APCI): 293 [M+H]+。
実施例１０６
Figure 2008019267
 一般手順Cに従って(2S)-2-[(S)-(2,3-ジフルオロフェノキシ)(3-フルオロフェニル)メチル]モルホリンおよび(2S)-2-[(R)-(2,3-ジフルオロフェノキシ)(3-フルオロフェニル)メチル]モルホリンを合成し、ジアステレオ異性体の混合物として単離した。MS(APCI): 266 [M+H]+。
実施例１０７
Figure 2008019267
 一般手順Eに従って(2S)-2-[(S)-(2-エトキシフェノキシ)(6-メチルピリジン-2-イル)メチル]モルホリンを合成し、フマル酸塩として単離した。MS(APCI): 328 [M+H]+。
実施例１０８
Figure 2008019267
 一般手順Eに従って(2S)-2-[(S)-(2-エトキシフェノキシ)(6-メトキシピリジン-2-イル)メチル]モルホリンを合成し、フマル酸塩として単離した。MS(APCI): 344 [M+H]+。
実施例１０９
Figure 2008019267
 一般手順Eに従って(2S)-2-｛(S)-(6-メトキシピリジン-2-イル)[2-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]メチル｝モルホリンを合成し、フマル酸塩として単離した。MS(APCI): 384 [M+H]+。
実施例１１０
Figure 2008019267
 一般手順Eに従って(2S)-2-[(S)-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イルオキシ)(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリンを合成し、コハク酸塩として単離した。MS(APCI): 311 [M+H]+。
実施例１１１
Figure 2008019267
 一般手順Cに従って(2R)-2-[(2,6-ジフルオロフェノキシ)(4-フルオロフェニル)メチル]モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 323 [M+H]+。
実施例１１２
Figure 2008019267
 一般手順Cに従って(2R)-2-[(2-ブロモフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 349 [M+H]+。
実施例１１３
Figure 2008019267
 一般手順Cに従って(2S)-2-[(S)-(2-クロロ-6-フルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 322 [M+H]+。
実施例１１４
Figure 2008019267
 一般手順Eに従って(2R)-2-[(2-シクロプロピルフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 310 [M+H]+。
実施例１１５
Figure 2008019267
 一般手順Aに従ってN,N,N-トリメチル-2-[(S)-(2S)-モルホリン-2-イル(フェニル)メトキシ]ベンゼンアミニウムを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 328 [M+H]+。
実施例１１６
Figure 2008019267
 一般手順Aに従って(2S)-2-[(S)-｛[2-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]オキシ｝(フェニル)メチル]モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 381 [M+H]+。
実施例１１７
Figure 2008019267
 一般手順Aに従って(2S)-2-[(S)-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 367 [M+H]+。
実施例１１８
Figure 2008019267
 一般手順Cに従って(2S)-2-[シクロプロピル(2-エトキシフェノキシ)メチル]モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 278 [M+H]+。
実施例１１９
Figure 2008019267
 一般手順AおよびBに従って(2S)-2-[(S)-(2-シクロプロピル-4-フルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 328 [M+H]+。
実施例１２０
Figure 2008019267
 一般手順Cに従って(2S)-2-[(S)-(2-フルオロフェノキシ)(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 289 [M+H]+。
実施例１２１
Figure 2008019267
 一般手順Cに従って(2S)-2-[(R)-(2-フルオロフェノキシ)(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 289 [M+H]+。
実施例１２２
Figure 2008019267
 一般手順AおよびBに従って(2S)-2-[(S)-(2-シクロプロピル-4,6-ジフルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 346 [M+H]+。
実施例１２３
Figure 2008019267
 一般手順Eに従って(2S)-2-[(2-エトキシフェノキシ)(4-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル)メチル]モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 319 [M+H]+。
実施例１２４
Figure 2008019267
 一般手順Aに従って(2S)-2-[(S)-[(2-エチルピリジン-3-イル)オキシ](フェニル)メチル]モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 299 [M+H]+。
実施例１２５
Figure 2008019267
 一般手順Cに従って2-[(S)-(2S)-モルホリン-2-イル(ピリジン-2-イル)メトキシ]ベンゾニトリルを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 296 [M+H]+。
実施例１２６
Figure 2008019267
 一般手順Eに従って(2S)-2-[(S)-(2-イソプロポキシフェノキシ)(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 329 [M+H]+。
実施例１２７
Figure 2008019267
 一般手順Eに従って(2S)-2-[(S)-(2-プロピルフェノキシ)(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 313 [M+H]+。
実施例１２８
Figure 2008019267
 一般手順Eに従って(2S)-2-[(S)-(2-ベンジルフェノキシ)(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 361 [M+H]+。
実施例１２９
Figure 2008019267
 一般手順Eに従って(2S)-2-｛(S)-ピリジン-2-イル[2-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]メチル｝モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 355 [M+H]+。
実施例１３０
Figure 2008019267
 一般手順Eに従って(2S)-2-[(S)-(2-イソプロピル-5-メチルフェノキシ)(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 327 [M+H]+。
実施例１３１
Figure 2008019267
 一般手順Aに従って(2S)-2-[(S)-[(2-メチルピリジン-3-イル)オキシ](フェニル)メチル]モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 285 [M+H]+。
実施例１３２
Figure 2008019267
 一般手順Eに従って(2S)-2-[(S)-(2-シクロペンチルフェノキシ)(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 339 [M+H]+。
実施例１３３
Figure 2008019267
 一般手順Eに従って(2S)-2-｛(S)-ピリジン-2-イル[2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル｝モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 339 [M+H]+。
実施例１３４
Figure 2008019267
 一般手順Eに従って(2S)-2-[(2,6-ジフルオロフェノキシ)(4-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル)メチル]モルホリンを合成し、フマル酸塩(ジアステレオ異性体の混合物)として単離した。MS(APCI): 311 [M+H]+。
実施例１３５
Figure 2008019267
 一般手順Aに従って(2S)-2-｛(S)-フェニル[(2-プロピルピリジン-3-イル)オキシ]メチル｝モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 313 [M+H]+。
実施例１３６
Figure 2008019267
 一般手順Cに従って(2S)-2-｛1-[(2-エトキシピリジン-3-イル)オキシ]プロピル｝モルホリンを合成し、ジアステレオ異性体の混合物を含む粘着性の油として単離した。MS(APCI): 267 [M+H]+。
実施例１３７
Figure 2008019267
 一般手順Aに従って(2S)-2-[(S)-[(2-エトキシピリジン-3-イル)オキシ](フェニル)メチル]モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 315 [M+H]+。
実施例１３８
Figure 2008019267
 一般手順Eに従って(2S)-2-[(S)-(2-エトキシフェノキシ)(3-メチルピリジン-2-イル)メチル]モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 329 [M+H]+。
実施例１３９
Figure 2008019267
 一般手順Eに従って(2S)-2-｛(S)-(3-メチルピリジン-2-イル)[2-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]メチル｝モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 369 [M+H]+。
実施例１４０
Figure 2008019267
 一般手順Eに従って(2S)-2-[(S)(2-イソプロポキシフェノキシ)(6-メトキシピリジン-2-イル)メチル]モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 359 [M+H]+。
実施例１４１
Figure 2008019267
 一般手順Eに従って(2S)-2-[(S)-(4-エチルピリジン-2-イル)(2-フルオロ-6-メトキシフェノキシ)メチル]モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 347 [M+H]+。
実施例１４２
Figure 2008019267
 一般手順Eに従って(2S)-2-[(S)-(2-エトキシフェノキシ)(4-エチルピリジン-2-イル)メチル]モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 343 [M+H]+。
実施例１４３
Figure 2008019267
 一般手順Cに従って(2S)-2-[1-ベンゾフラン-2-イル(2,6-ジフルオロフェノキシ)メチル]モルホリンを合成し、ジアステレオ異性体の混合物を含む白色固形物として単離した。MS(APCI): 346 [M+H]+。
実施例１４４
Figure 2008019267
 一般手順Cに従って(2S)-2-｛(1S)-1-[(2-エトキシピリジン-3-イル)オキシ]エチル｝モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 253 [M+H]+。
実施例１４５
Figure 2008019267
 一般手順Aに従って(2S)-2-[(S)-[2-(3-フルオロプロピル)フェノキシ](フェニル)メチル]モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 330 [M+H]+。
実施例１４６
Figure 2008019267
 一般手順Cに従って(2S)-2-[(S)-シクロペンタ-1-エン-1-イル(2,6-ジフルオロフェノキシ)メチル]モルホリンを合成し、ジアステレオ異性体の混合物を含む白色固形物として単離した。MS(APCI): 296 [M+H]+。
実施例１４７
Figure 2008019267
 一般手順Cに従って(2S)-2-[(R)-シクロペンタ-1-エン-1-イル(2,6-ジフルオロフェノキシ)メチル]モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 296 [M+H]+。
実施例１４８
Figure 2008019267
 一般手順Cに従って(2S)-2-[(2,6-ジメトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 330 [M+H]+。
実施例１４９
Figure 2008019267
 一般手順Cに従って(2S)-2-｛1-[(2-エトキシピリジン-3-イル)オキシ]-3-メチルブチル｝モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 295 [M+H]+。
実施例１５０
Figure 2008019267
 一般手順AおよびBに従って(2S)-2-[(S)-[(2-シクロプロピルピリジン-3-イル)オキシ](フェニル)メチル]モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 311 [M+H]+。
実施例１５１
Figure 2008019267
 一般手順Cに従って(2S)-2-｛1-[2-(4-フルオロフェノキシ)フェノキシ]エチル｝モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 318 [M+H]+。
実施例１５２
Figure 2008019267
 一般手順Eに従って(2S)-2-[(S)-(2-クロロ-5-フルオロフェノキシ)(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 324 [M+H]+。
実施例１５３
Figure 2008019267
 一般手順Eに従って(2S)-2-[(S)-(ビフェニル-2-イルオキシ)(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 347 [M+H]+。
実施例１５４
Figure 2008019267
 一般手順Eに従って(2S)-2-[(S)-(2-シクロプロピルフェノキシ)(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 347 [M+H]+。
実施例１５５
Figure 2008019267
 一般手順Eに従って(2S)-2-[(S)-(2-ブロモフェノキシ)(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 350 [M+H]+。
実施例１５６
Figure 2008019267
 一般手順Aに従って(2S)-2-[[2-(フルオロメチル)フェノキシ](フェニル)メチル]モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 302 [M+H]+。
実施例１５７
Figure 2008019267
 一般手順Eに従って(2S)-2-[(2-エトキシ-6-フルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 332 [M+H]+。
実施例１５８
Figure 2008019267
 一般手順Eに従って(2S)-2-[(S)-(2-フルオロ-6-メトキシフェノキシ)(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 319 [M+H]+。
実施例１５９
Figure 2008019267
 一般手順Eに従って(2S)-2-[(S)-(2-エトキシ-6-フルオロフェノキシ)(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 333 [M+H]+。
実施例１６０
Figure 2008019267
 一般手順Eに従って(2S)-2-[(S)-(2,6-ジフルオロフェノキシ)(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 307 [M+H]+。
実施例１６１
Figure 2008019267
 一般手順Aに従って(2S)-2-[(S)-[2-(3-フルオロプロポキシ)フェノキシ](フェニル)メチル]モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 346 [M+H]+。
実施例１６２
Figure 2008019267
 一般手順Cに従って(2S)-2-｛(1S)-2-シクロヘキシル-1-[(2-エトキシピリジン-3-イル)オキシ]エチル｝モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 335 [M+H]+。
実施例１６３
Figure 2008019267
 一般手順Eに従って(2S)-2-[(2,6-ジフルオロフェノキシ)(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)メチル]モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 348 [M+H]+。
実施例１６４
Figure 2008019267
 一般手順EおよびBに従って(2S)-2-[(S)-(2-シクロプロピル-5-フルオロフェノキシ)(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 329 [M+H]+。
実施例１６５
Figure 2008019267
 一般手順Aに従って(2S)-2-[(S)-(2-フルオロ-6-イソプロポキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 346 [M+H]+。
実施例１６６
Figure 2008019267
 一般手順Aに従って(2S)-2-[(S)-[(2-メトキシピリジン-3-イル)オキシ](フェニル)メチル]モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 301 [M+H]+。
実施例１６７
Figure 2008019267
 一般手順Cに従って(2S)-2-[(5-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 318[M+H]+。
実施例１６８
Figure 2008019267
 一般手順Cに従って(2S)-2-[(3-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 318 [M+H]+。
実施例１６９
Figure 2008019267
 一般手順Cに従って(2S)-2-[(2-エトキシ-5-フルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 332 [M+H]+。
実施例１７０
Figure 2008019267
 一般手順Cに従って(2S)-2-[(2-エトキシ-3-フルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 332 [M+H]+。
実施例１７１
Figure 2008019267
 一般手順Aに従って(2S)-2-[(S)-(2-フルオロ-6-プロポキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 346 [M+H]+。
実施例１７２
Figure 2008019267
 一般手順Eに従って(2S)-2-[(2-エトキシフェノキシ)(4-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル)メチル]モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 319 [M+H]+。
実施例１７３
Figure 2008019267
 一般手順Eに従って(2S)-2-[(2,6-ジフルオロフェノキシ)(4-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル)メチル]モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 311 [M+H]+。
実施例１７４
Figure 2008019267
 一般手順Eに従って(2S)-2-｛(4-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル)[2-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]メチル｝モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 359 [M+H]+。
実施例１７５
Figure 2008019267
 一般手順Eに従って(2S)-2-[(2,6-ジフルオロフェノキシ)(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 313 [M+H]+。
実施例１７６
Figure 2008019267
 一般手順Cに従って(2S)-2-｛(1S)-1-[(2-エトキシピリジン-3-イル)オキシ]ペンチル｝モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 295 [M+H]+。
実施例１７７
Figure 2008019267
 一般手順Eに従って(2S)-2-[(2-ブロモフェノキシ)(4-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル)メチル]モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 354 [M+H]+。
実施例１７８
Figure 2008019267
 一般手順Aに従って(2S)-2-[(S)-(2-フルオロ-6-メチルフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 302 [M+H]+。
実施例１７９
Figure 2008019267
 一般手順Aに従って(2S)-2-[(S)-[(2-イソプロピルピリジン-3-イル)オキシ](フェニル)メチル]モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 313 [M+H]+。
実施例１８０
Figure 2008019267
 一般手順Eに従って(2S)-2-[(2-エトキシフェノキシ)(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 321 [M+H]+。
実施例１８１
Figure 2008019267
 一般手順Eに従って、Rモルホリンより(2R)-2-[(R)-(2-エトキシフェノキシ)(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 315 [M+H]+。
実施例１８２
Figure 2008019267
 一般手順Aに従って(2S)-2-[(S)-[(2-イソブチルピリジン-3-イル)オキシ](フェニル)メチル]モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 327 [M+H]+。
実施例１８３
Figure 2008019267
 一般手順Aに従って(2S)-2-[(S)-(2-フルオロ-6-イソプロピルフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 330 [M+H]+。
実施例１８４
Figure 2008019267
 一般手順Aに従って(2S)-2-[(S)-(2-シクロプロピル-6-フルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 328 [M+H]+。
実施例１８５
Figure 2008019267
 一般手順Eに従って(2S)-2-[(S)-(2-ブロモ-6-フルオロフェノキシ)(6-メトキシピリジン-2-イル)メチル]モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 398 [M+H]+。
実施例１８６
Figure 2008019267
 一般手順Eに従って(2S)-2-[(S)-(2-ブロモ-6-フルオロフェノキシ)(ピリジン-2-イル)メチル]モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS (APCI): 368 [M+H]+。
実施例１８７
Figure 2008019267
 一般手順Eに従って(2S)-2-[(S)-(2-ブロモフェノキシ)(6-メトキシピリジン-2-イル)メチル]モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS (APCI): 380 [M+H]+。
実施例１８８
Figure 2008019267
 一般手順Eに従って(2S)-2-[(S)-(2-フルオロ-6-メトキシフェノキシ)(6-メトキシピリジン-2-イル)メチル]モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS (APCI): 349 [M+H]+。
Figure 2008019267
実施例１８９
Figure 2008019267
 一般手順Cに従って(2S)-2-｛1-[(2-エトキシピリジン-3-イル)オキシ]メチルプロピル｝モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS (APCI): 281 [M+H]+。
実施例１９０
Figure 2008019267
 一般手順Eに従って(2S)-2-[(2-シクロプロピルフェノキシ)(4-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル)メチル]モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS (APCI): 315 [M+H]+。
実施例１９１
Figure 2008019267
 一般手順Cに従って(2S)-2-｛(1S)-1-[(2-エトキシピリジン-3-イル)オキシ]ブチル｝モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 281 [M+H]+。
実施例１９２
Figure 2008019267
 一般手順Aに従って(2S)-2-[(S)-｛[2-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル]オキシ｝(フェニル)メチル]モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 341 [M+H]+。
実施例１９３
Figure 2008019267
 一般手順Aに従って(2S)-2-[(S)-[2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェノキシ](フェニル)メチル]モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 356 [M+H]+。
実施例１９４
Figure 2008019267
 一般手順Aに従って(2S)-2-[(S)-[2-フルオロ-6-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ](フェニル)メチル]モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 372 [M+H]+。
実施例１９５
Figure 2008019267
 一般手順Eに従って(S)-2-[(2-エトキシフェノキシ)(1,3-オキサゾール-2-イル)メチル]モルホリンを合成し、ジアステレオ異性体の混合物を含む白色固形物として単離した。MS(APCI): 305 [M+H]+。
実施例１９６
Figure 2008019267
 一般手順Eに従って(S)-2-[(2,6-ジフルオロフェノキシ)(1,3-オキサゾール-2-イル)メチル]モルホリンを合成し、ジアステレオ異性体の混合物を含む白色固形物として単離した。MS(APCI): 297 [M+H]+。
実施例１９７
Figure 2008019267
 一般手順Eに従って(2S)-2-｛(1S)-1-[(2-エトキシピリジン-3-イル)オキシ]-2-フェニルエチル｝モルホリンを合成し、白色固形物として単離した。MS(APCI): 329 [M+H]+。
実施例１９８
Figure 2008019267
 一般手順Eに従って(2S)-2-[(S)-[4-フルオロ-2-(メチルチオ)フェノキシ](フェニル)メチル]モルホリンを合成し、フマル酸塩として単離した。MS(APCI): 335 [M+H]+。
実施例１９９
Figure 2008019267
 一般手順Eに従って(2S)-2-[(S)-(2,6-ジフルオロフェノキシ)(6-メトキシピリジン-2-イル)メチル]モルホリンを合成し、フマル酸塩として単離した。MS(APCI): 337 [M+H]+。
実施例２００
Figure 2008019267
 一般手順Dに従って、2,3-ジクロロピラジンを出発物として(2R,2’R)-2,2’-[ピラジン-2,3-ジイルビス(オキシメチレン)]ジモルホリンを合成し、塩酸塩として単離した。MS(APCI): 311 [M+H]+。
実施例２０１
Figure 2008019267
 一般手順Dに従って(S)-2-[2-エトキシ-ピリジン-3-イルオキシメチル]-モルホリンを合成し、粘着性の油として単離した。MS(APCI): 238 [M+H]+。
実施例２０２
Figure 2008019267
 一般手順Cに従って、3-ブロモピリジンおよび2-フルオロ-6-メトキシフェノールを出発物として(2R)-2-[(2-フルオロ-6-メトキシフェノキシ)(ピリジン-3-イル)メチル]モルホリンを合成し、ジアステレオ異性体の混合物を含む粘着性固形物として単離した。MS (APCI): 319 [M+H]+。
医薬組成物実施例
以下の実施例では、用語「活性化合物」または「活性成分」は前記の、または他の活性物質たとえばA2Dリガンド、SRI、非定型抗精神病薬などと適宜併用される、本発明の化合物および/または製薬上許容しうるその塩または溶媒和物をいう。
(i) 錠剤組成物
以下の組成物AおよびBは、ポビドン溶液を使用した成分(a)〜(c)または(a)〜(d)の湿式造粒とそれに続くステアリン酸マグネシウムの添加と圧縮により調製することができる。
組成物A:
mg/錠 mg/錠
(a) 活性成分 250 250
(b) 乳糖(BP) 210 26
(c) デンプングリコール酸Na 20 12
(d) ポビドン(BP) 15 9
(e) ステアリン酸マグネシウム 5 3
(合計) 500 300
組成物B:
mg/錠 mg/錠
(a) 活性成分 250 250
(b) 乳糖 150 150
(c) Avicel PH 101 60 26
(d) デンプングリコール酸Na 20 12
(e) ポビドン(BP) 15 9
(f) ステアリン酸マグネシウム 5 3
(合計) 500 300
組成物C:
mg/錠
活性成分 100
乳糖 200
デンプン 50
ポビドン 5
ステアリン酸マグネシウム 4
(合計) 359
次の組成物DおよびEは混和成分の直接圧縮により調製することができる。組成物Eに使用した乳糖は直接圧縮タイプである。
組成物D:
mg/錠
活性成分 250
ステアリン酸マグネシウム 4
アルファー化デンプン(NF15) 146
(合計) 400
組成物E:
mg/錠
活性成分 250
ステアリン酸マグネシウム 5
乳糖 145
Avicel 100
(合計) 500
組成物F(徐放性):
mg/錠
(a) 活性成分 500
(b) ヒドロキシプロピルメチルセルロース 112
(Methocel K4M Premium)
(c) 乳糖(BP) 53
(d) ポビドン(BPC) 28
(e) ステアリン酸マグネシウム 7
(合計) 700
この組成物は、ポビドン溶液を使用した成分(a)〜(c)の湿式造粒とそれに続くステアリン酸マグネシウムの添加と圧縮により調製することができる。
組成物G(腸溶剤):
組成物Cの腸溶剤は腸溶性高分子たとえば酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸ビニルフタル酸塩(PVAP)、ヒドロキシプロピルメチル-フタル酸セルロース、またはメタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルの陰イオン性高分子(Eudragit L)などによる錠剤のコーティング(25mg/錠)によって調製することができる。これらの高分子はまた、Eudragit Lを除いて、服用時または貯蔵中の皮膜のひび割れを防ぐ意味で、使用高分子量の10wt%の可塑剤を含むのがよい。好適な可塑剤の例はフタル酸ジエチル、クエン酸トリブチルおよびトリアセチンなどである。
組成物H(徐放性腸溶剤):
組成物Fの腸溶剤は腸溶性高分子たとえば酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸ビニルフタル酸塩(PVAP)、ヒドロキシプロピルメチル-フタル酸セルロース、またはメタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルの陰イオン性高分子(Eudragit L)などによる錠剤のコーティング(50mg/錠)によって調製することができる。これらの高分子はまた、Eudragit Lを除いて、服用時または貯蔵中の皮膜のひび割れを防ぐ意味で、使用高分子量の10wt%の可塑剤を含むのがよい。好適な可塑剤の例はフタル酸ジエチル、クエン酸トリブチルおよびトリアセチンなどである。
(ii) カプセル剤組成物
組成物A:
カプセル剤は前記組成物Dの諸成分を混和し、得られた混和物を2ピース硬カプセルに充填して調製することができる。次の組成物Bもまた同様にして調製してよい。
組成物B:
mg/カプセル
(a) 活性成分 250
(b) 乳糖(BP) 143
(c) デンプングリコール酸Na 25
(d) ステアリン酸マグネシウム 2
(合計) 420
組成物C:
mg/カプセル
(a) 活性成分 250
(b) マクロゴール4000 (BP) 350
(合計) 600
カプセル剤はマクロゴール4000(BP)を融解させ、融液中に活性成分を分散させ、それを2ピース硬カプセルに充填するという方法で調製することができる。
組成物D:
mg/カプセル
活性成分 250
レシチン 100
落花生油 100
(合計) 450
カプセル剤はレシチンと落花生油に活性成分を分散させ、その分散体を軟カプセルに充填するという方法で調製することができる。
組成物E(徐放性カプセル剤):
mg/カプセル
(a) 活性成分 250
(b) 微結晶セルロース 125
(c) 乳糖(BP) 125
(d) エチルセルロース 13
(合計) 513
徐放性カプセル剤は、混和成分(a)〜(c)を押出機で押し出し、押出物を球状化し、乾燥させ、乾燥ペレットを徐放性膜(d)でコーティングし、2ピース硬カプセルに充填するという方法で調製することができる。
組成物F(腸溶カプセル剤):
mg/カプセル
(a) 活性成分 250
(b) 微結晶セルロース 125
(c) 乳糖(BP) 125
(d) 酢酸フタル酸セルロース 50
(e) フタル酸ジエチル 5
(合計) 555
腸溶カプセル剤は、混和成分(a)〜(c)を押出機で押し出し、押出物を球状化し、乾燥させ、可塑剤(e)を混ぜた徐放性膜(d)で乾燥ペレットをコーティングし、2ピース硬カプセルに充填するという方法で調製することができる。
組成物G(徐放性腸溶カプセル剤):
組成物Eの腸溶カプセル剤は腸溶性高分子たとえば酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸ビニルフタル酸塩(PVAP)、ヒドロキシプロピルメチル-フタル酸セルロース、またはメタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルの陰イオン性高分子(Eudragit L)などによる徐放性カプセル剤のコーティング(50mg/カプセル)によって調製することができる。これらの高分子はまた、Eudragit Lを除いて、服用時または貯蔵中の皮膜のひび割れを防ぐ意味で、使用高分子量の10wt%の可塑剤を含むのがよい。好適な可塑剤の例はフタル酸ジエチル、クエン酸トリブチルおよびトリアセチンなどである。
(iii) 静脈内注射用組成物
活性成分 0.200g
滅菌、発熱物質除去後のリン酸緩衝液(pH 9.0) 終量10ml
活性成分を大部分のリン酸緩衝液に34〜40℃で溶解し、次いで緩衝液を注ぎ足して定量とし、滅菌マイクロポアフィルターでろ過して滅菌10mlガラスバイアル(タイプ1)に詰め、滅菌栓とオーバーシールで密封する。
(iv) 筋肉内注射用組成物
活性成分 0.20g
ベンジルアルコール 0.10g
グリコフロール75 1.45g
注射用水、適量 3.00ml(終量)
活性成分をグリコフロールに溶解する。次にベンジルアルコールを加えて溶解し、水を注ぎ足して終量を3mlとする。溶液を滅菌マイクロポアフィルターでろ過して3mlガラスバイアル(タイプ1)に詰め密封する。
(v) シロップ剤
活性成分 0.25g
ソルビトール溶液 1.50g
グリセロール 1.00g
安息香酸ナトリウム 0.005g
香味料 0.0125ml
精製水、適量 5.0ml(収量)
安息香酸ナトリウムを精製水の一部分に溶解し、ソルビトール溶液を加える。活性成分を加えて溶解させる。得られた溶液をグリセロールと混合し、次いで精製水を適宜加えて定量とする。
(vi) 座剤組成物
mg/坐剤
活性成分 250
ハードファット(BP)
(Witepsol H15 - Dynamit NoBel) 1770
(合計) 2020
1/5量のWitepsol H15を蒸気二重鍋に取って最高45℃で融解させる。活性成分を200lmふるいに通してふるい分けし、流体せん断式Silversonミキサーを使用して前記の融解基剤に混練しながら加え、滑らかな分散体となるようにする。混合物を45℃に維持しながら、残量のWitepsol H15を加え、一様になるまで撹拌する。この懸濁液を250lmのステンレス鋼スクリーンに通し、撹拌し続けながら40℃に冷却する。38〜40℃で、2.02gの混合物を好適なプラスチック坐剤鋳型に注入し、室温に冷却する。
(vii) 膣坐（ペッサリー）剤組成物
mg/坐剤(ペッサリー)
活性成分 250
無水デキストロース 380
馬鈴薯デンプン 363
ステアリン酸マグネシウム 7
(合計) 1000
上記の諸成分を直接混和し、得られた混和物を圧縮して膣坐剤を調製する。
(viii) 経皮剤組成物
活性成分 200mg
アルコール(USP) 0.1ml
ヒドロキシエチルセルロース
活性成分とアルコール(USP)をヒドロキシエチルセルロースでゲル化し、表面積10cm2の経皮デバイスにこめる。
本明細書で引用した諸々の参考文献は参照によりその全体が開示される。

Claims (11)

  1. 式Ｉ
    Figure 2008019267
     (式中:
    AはOまたはSである;
    Ｘは、少なくとも１つのＮ、Ｏ又はＳヘテロ原子を含む４、５又は６員環である複素環であり、ここで当該複素環は、非置換又は-C1〜C6アルキル、-C3〜C8シクロアルキル、-C1〜C6アルコキシ、アリール、ヘテロ環、OH、ハロ、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-O(CH2)nCF3、-CN、-CONH2、-CON(H)C1〜C6アルキル、-CON(C1〜C6アルキル)2、ヒドロキシ-C1〜C6アルキル、-C1〜C4アルコキシ、-SCF3、-SO2、-C1〜C4アルキル-S-C1〜C4アルキル、-C1〜C4アルキル-S-、-C1〜C4アルキルNR’R”、 NR’R”より独立に選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい;
    R1〜R5は各々、H、-C1〜C6アルキル、アリール、-C3〜C8シクロアルキル、-C1〜C6アルケニル、-C5〜C8シクロアルケニル、-(CH2)nC3〜C8シクロアルキル、-C1〜C6アルコキシ、-O-アリール、ヘテロ環、SO2、OH、ハロ、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-O(CH2)nCF3、-CN、-CONH2、-CON(H)C1〜C6アルキル、-CON(C1〜C6アルキル)2、ヒドロキシ-C1〜C6アルキル、-C1〜C4アルコキシC1〜C6アルキル、-SCF3、-C1〜C6アルキル-SO2、-C1〜C4アルキル-S-C1〜C4アルキル、-C1〜C4アルキル-S-、-C1〜C4アルキルNR’R”およびNR’R”基より独立に選択され、またR1〜R5基のうち2つの基は5〜6員炭素環にフェニル基が縮合した、またはN、OまたはSヘテロ原子のうち少なくとも1つを含む5〜6員ヘテロ環にフェニル基が縮合した、ベンゾ縮合二環式環を形成することができ、かつ、-C1〜C6アルキル、アリール、-C3〜C8シクロアルキル、-C2〜C8アルケニル、-C5〜C8シクロアルケニル、-C1〜C6アルコキシ、ヘテロ環基の各々は非置換であるか又は、次のうちの1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい: アリール、ヘテロ環、OH、ハロ、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-O(CH2)nCF3、-CN、-CONH2、-CON(H)C1〜C6アルキル、-CON(C1〜C6アルキル)2、ヒドロキシ-C1〜C6アルキル、-C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、-SCF3、-C1〜C6アルキル-SO2、-C1〜C4アルキル-S-C1〜C4アルキル、-C1〜C4アルキル-S-、-C1〜C4アルキルNR’R”およびNR’R”;
    R’とR”は各々独立に-C1〜C6アルキルまたはHである;
    nは1〜5である;
    *は第1キラル中心である; また
    @は第2キラル中心である。)
    で示される化合物又は医薬として許容されるその塩。
  2. R1はC1〜C6アルキル、ハロゲン、OH、CN、SC1〜C6アルキル、CH2OC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキルまたはC1〜C6アルコキシである、請求項1に記載の化合物。
  3. R1はCNまたは-SC1〜C6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
  4. R3、R4およびR5の全ては同時に置換体ではない、請求項1に記載の化合物。
  5. 式II
    Figure 2008019267
     (式中:
    R1は、Ｆ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル又は−ＣＮであり、かつ、R6、R7およびR8は各々H、-C1〜C6アルキル、アリール、-C3〜C8シクロアルキル、-C2〜C6アルケニル、-C5〜C8シクロアルケニル、-(CH2)nC3〜C9シクロアルキル、-C1〜C6アルコキシ、-O-アリール、ヘテロ環、-SO2、OH、ハロ、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-O(CH2)nCF3、-CN、-CONH2、-CON(H)C1〜C6アルキル、-CON(C1〜C6アルキル)2、ヒドロキシ-C1〜C6アルキル、-C1〜C4アルコキシC1〜C6アルキル、-SCF3、-C1〜C6アルキル-SO2、-C1〜C4アルキル-S-C1〜C4アルキル、-C1〜C4アルキル-S-、-C1〜C4アルキルNR’R”およびNR’R”基より独立に選択され、かつ、-C1〜C6アルキル、アリール、-C3〜C8シクロアルキル、-C2〜C8アルケニル、-C5〜C8シクロアルケニル、-C1〜C6アルコキシ、アリール、およびヘテロ環基の各々は非置換であるか又は、次のうちの1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい: -C1〜C6アルキル、アリール、ヘテロ環、OH、ハロ、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-O(CH2)nCF3、-CN、-CONH2、-CON(H)C1〜C6アルキル、-CON(C1〜C6アルキル)2、ヒドロキシ-C1〜C6アルキル、-C1〜C4アルコキシC1〜C6アルキル、-SCF3、-C1〜C6アルキル-SO2、-C1〜C4アルキル-S-C1〜C4アルキル、-C1〜C4アルキル-S-、-C1〜C4アルキルNR’R”およびNR’R”;
    R’とR”は独立に-C1〜C6アルキルまたはHである;
    nは1〜5である;
    R3はHまたはFである;
    R4はHまたはFであるが、R3=Fならば、R4はFではない;
    R5はH、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、-S- C1〜C6アルキル、-(CH2)n-O-(CH2)n-、-OCF3または-SCF3である; および
    *は第1キラル中心であり、また
    @は第2キラル中心であるが、ただしR1がメチルであり、R3〜R8が各々Hであるときは、*と@は(S,R)か(R,S)のいずれかである。)
    で示される化合物又は医薬として許容されるその塩。
  6. R3、R4およびR5の全ては同時に置換体ではない、請求項5に記載の化合物。
  7. 請求項1〜６のいずれか1項に記載の化合物、及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
  8. 人間を含む哺乳動物における、次の群より選択される障害または疾患の治療用医薬組成物であって、治療有効量の請求項1〜６のいずれか1項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩を含む前記組成物: ノルエピネフリン機能障害、単一エピソードまたは反復性の大うつ病性障害、気分変調性障害、抑うつ神経症および神経症うつ病、拒食症・体重減少・不眠症・早朝覚醒または精神運動遅延を伴うメランコリー型うつ病; 食欲亢進・過眠症・精神運動性激越または易興奮性を伴う非定型うつ病(または反応性うつ病)、季節性感情障害および小児うつ病; 双極性障害または躁うつ病たとえば双極Ｉ型障害、双極II型障害および気分循環性障害; 行為障害; 破壊的行動障害; 知的障害・自閉性障害および行為障害に伴う行動障害; 不安障害、たとえば広場恐怖症を伴うまたは伴わないパニック障害、パニック障害の既往歴のない広場恐怖症、特定恐怖症たとえば特定動物恐怖症、社会不安、社会恐怖症(社会不安障害を含む)、強迫性障害および関連スペクトラム障害、ストレス障害(心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害および慢性ストレス障害を含む)および全般性不安障害; 境界性人格障害; 統合失調症および関連精神病性障害、たとえば統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、感応性妄想性障害、妄想または幻覚を伴う精神病性障害、精神病性不安エピソード、精神病に伴う不安、精神病性気分障害(重度の急性うつ病など); 精神病性障害に伴う気分障害たとえば双極性障害に伴う急性躁病およびうつ病; 統合失調症に伴う気分障害; せん妄、認知症および健忘症、他の認知または神経変性障害たとえばパーキンソン病(PD)、ハンチングトン病(HD)、アルツハイマー病、老年性認知症、アルツハイマー型認知症、記憶障害、遂行機能低下、血管性認知症、および他の認知症たとえばHIV感染症・頭部外傷・パーキンソン病・ハンチングトン病・ヒック病・クロイツフェルト=ヤコブ病または複数の病因による認知症; 運動障害、たとえば無動症、ジスキネジア(家族性発作性ジスキネジアを含む)、痙縮、トゥーレット症候群、スコット症候群、PALSYSおよび無動硬直性症候群; 錐体外路性運動障害、たとえば向精神薬誘発性パーキンソン病、悪性症候群、向精神薬誘発性急性ジストニア、向精神薬誘発性急性アカシジア、向精神薬誘発性ジスキネジアおよび薬剤誘発性姿勢振戦などの薬剤誘発性運動障害; 嗜癖障害および脱離症候群、薬物依存症および中毒(たとえばアルコール、ヘロイン、コカイン、ベンゾジアゼピン、精神活性物質、ニコチンまたはフェノバルビトール依存症または中毒)および行為嗜癖たとえば賭博嗜癖; 眼疾患たとえば緑内障および虚血性網膜症; 嗜壁障害(アルコール、ニコチン等の精神活性物質への嗜癖)および脱離症候群; 適応障害(抑うつ気分、不安、不安と抑うつ気分の混合、行為障害、または行為障害と気分障害の混合を伴うものを含む); 加齢に伴う学習精神障害(アルツハイマー病を含む); 拒食症; 無気力症; 一般身体疾患に伴う注意欠陥(または他の認知)障害たとえば注意欠陥障害(ADD)および注意欠陥多動性障害(ADHD)およびその認定サブタイプ; 過食症; 慢性疲労症候群; 疼痛; 慢性疼痛; 気分循環性障害; うつ病(思春期うつ病および小うつ病を含む); 線維筋痛症および他の身体表現性障害(身体化障害、転換性障害、疼痛性障害、心気症、身体醜形障害、鑑別不能型身体表現性障害、および特定不能の身体表現性障害を含む); 失禁(すなわち腹圧性失禁、純粋型腹圧性失禁および混合型失禁); 排尿障害; 早漏; 吸入障害; 中毒障害(アルコール中毒); 躁病; 偏頭痛; 肥満症(すなわち肥満体または太りすぎの患者の減量); 反抗挑戦性障害; 末梢神経障害; 糖尿病性神経障害; 帯状疱疹後神経痛; 月経前不機嫌性障害(すなわち月経前症候群および黄体期後期不機嫌性障害); 睡眠障害(ナルコレプシー、不眠症および遺尿症など); 特異的発達障害; 選択的セロトニン再取り込み阻害(SSRI)“poop out”(突発的失効)症候群(患者により、SSRI療法の効果が一定期間経過後に急激に落ちる現象); およびTIC障害(たとえばトゥーレット病)。
  9. 哺乳動物の注意欠陥多動性障害、排尿障害、疼痛、早漏または線維筋痛症の治療用医薬組成物であって、請求項1〜６のいずれか1項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩の治療有効量を含む前記組成物。
  10. 次の化合物と医薬として許容されるその塩、鏡像異性体、及びジアステレオ異性体より選択される化合物:
    2-[フェニル-(2-トリフルオロメトキシ-フェノキシ)-メチル]-モルホリン;
    2-[(2-エチルスルファニル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    2-[(2-イソブチル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    2-[(2-ブロモ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    2-[フェニル-(2-ビニル-フェノキシ)-メチル]-モルホリン;
    2-[(2-クロロ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    2-[(2-メトキシメチル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    2-[フェニル-(2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-メチル]-モルホリン;
    2-[(2-ベンジル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    2-[(2-シクロプロピル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    2-[(ナフタレン-1-イルオキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    2-[(2-フェノキシ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    2-(モルホリン-2-イル-フェニル-メトキシ)-安息香酸エチルエステル;
    2-[(4’-クロロ-ビフェニル-2-イルオキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    2-(2-エトキシ-フェノキシメチル)-モルホリン;
    2-[(2-フルオロ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    2-[(2’-クロロ-ビフェニル-2-イルオキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    2-[(2-フルオロ-フェノキシ)-(4-フルオロ-フェニル)-メチル]-モルホリン;
    2-[(2-フルオロ-フェノキシ)-(4-フルオロ-フェニル)-メチル]-モルホリン;
    2-[(2,6-ジフルオロ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    2-[2-シクロヘキシル-1-(2-エトキシ-フェノキシ)-エチル]-モルホリン;
    2-[1-(2-エトキシ-フェノキシ)-3-メチル-ブチル]-モルホリン;
    2-[(2-アリル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    2-[(2-クロロ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    2-[(2-イソプロピル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    2-[(ベンゾフラン-6-イルオキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    2-[(2-イソプロポキシ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    2-[(2-ブロモ-フェノキシ)-(4-フルオロ-フェニル)-メチル]-モルホリン;
    2-[(ベンゾフラン-5-イルオキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    2-(フェニル-o-トリルオキシ-メチル)-モルホリン;
    2-(モルホリン-2-イル-フェニル-メトキシ)-フェノール;
    2-[シクロヘキシル-(2-エトキシ-フェノキシ)-メチル]-モルホリン;
    2-[フェニル-(2-ピペラジン-1-イル-フェノキシ)-メチル]-モルホリン;
    2-[(2-メチルスルファニル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    2-[(2-メタンスルホニル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    2-[(2-シクロペンチル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    2-[(2-シクロヘキシル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    2-[(2-ジフルオロメトキシ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    2-｛[2-(2-フルオロ-エトキシ)-フェノキシ]-フェニル-メチル｝-モルホリン;
    2-[(4-フルオロ-2-イソブチル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    2-[(2-クロロ-6-フルオロ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    2-[(2-シクロプロピルメチル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    2-[(2,6-ジクロロ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    2-[(2-エトキシメチル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    ジメチル-[2-(モルホリン-2-イル-フェニル-メトキシ)-フェニル]-アミン;
    2-[(2,6-ジフルオロ-フェノキシ)-(4-フルオロ-フェニル)-メチル]-モルホリン;
    2-[(2-ブロモ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    2-[(2,4-ジフルオロ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    2-[(4-フルオロ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    2-[(2-エトキシ-フェノキシ)-(3-フルオロ-フェニル)-メチル]-モルホリン;
    2-[(2-シクロプロピル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    2-(2-フェノキシ-フェノキシメチル)-モルホリン;
    2-(2’-クロロ-ビフェニル-2-イルオキシメチル)-モルホリン;
    2-(2’-メトキシ-ビフェニル-2-イルオキシメチル)-モルホリン;
    2-(5-フルオロ-4’-メチル-ビフェニル-2-イルオキシメチル)-モルホリン;
    2-(5,4’-ジフルオロ-ビフェニル-2-イルオキシメチル)-モルホリン;
    2-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピラジン-2-イルオキシメチル]-モルホリン;
    2-(フェノキシ-フェニル-メチル)-モルホリン;
    2-[(4’-フルオロ-ビフェニル-2-イルオキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    2-[(4’-メチル-ビフェニル-2-イルオキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    2-[(2-ベンジルオキシ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    2-[(2-フルオロ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    [2-(モルホリン-2-イル-フェニル-メトキシ)-フェニル]-メタノール;
    2-[(2’-フルオロ-ビフェニル-2-イルオキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    2-(2’-メチル-ビフェニル-2-イルオキシメチル)-モルホリン;
    2-[(2-エトキシ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    2-[(2-エトキシ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    2-[モルホリン-2-イル(フェニル)メトキシ]ベンゾニトリル;
    2-[(2-クロロ-5-フルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
    2-[(2-フルオロ-6-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
    2-[(2,5-ジフルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
    2-[フェニル(2-プロピルフェノキシ)メチル]モルホリン;
    2-[(2-エチルフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
    2-[シクロプロピル(2,4-ジフルオロフェノキシ)メチル]モルホリン;
    2-[1-(2,6-ジフルオロフェノキシ)-2-フェニルエチル]モルホリン;
    2-[1-(2-エトキシフェノキシ)ブチル]モルホリン;
    2-[1-(2-エトキシフェノキシ)-3-メチルブチル]モルホリン;
    2-[(2,3-ジフルオロフェノキシ)(3-フルオロフェニル)メチル]モルホリン;
    2-[(2,6-ジフルオロフェノキシ)(4-フルオロフェニル)メチル]モルホリン;
    2-[(2-ブロモフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
    2-[(2-クロロ-6-フルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
    2-[(2-シクロプロピルフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
    N,N,N-トリメチル-2-[モルホリン-2-イル(フェニル)メトキシ]ベンゼンアミニウム;
    2-[(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
    2-[シクロプロピル(2-エトキシフェノキシ)メチル]モルホリン;
    2-[(2-シクロプロピル-4-フルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
    2-[(2-シクロプロピル-4,6-ジフルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
    2-[(2-エトキシフェノキシ)(4-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル)メチル]モルホリン;
    2-[(2,6-ジフルオロフェノキシ)(4-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル)メチル]モルホリン;
    2-[1-ベンゾフラン-2-イル(2,6-ジフルオロフェノキシ)メチル]モルホリン;
    2-[[2-(3-フルオロプロピル)フェノキシ](フェニル)メチル]モルホリン;
    2-[シクロペンタ-1-エン-1-イル(2,6-ジフルオロフェノキシ)メチル]モルホリン;
    2-[(2,6-ジメトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
    2-｛1-[2-(4-フルオロフェノキシ)フェノキシ]エチル｝モルホリン;
    2-[[2-(フルオロメチル)フェノキシ](フェニル)メチル]モルホリン;
    2-[(2-エトキシ-6-フルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
    2-[[2-(3-フルオロプロポキシ)フェノキシ](フェニル)メチル]モルホリン;
    2-[(2,6-ジフルオロフェノキシ)(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)メチル]モルホリン;
    2-[(2-フルオロ-6-イソプロポキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
    2-[[(2-メトキシピリジン-3-イル)オキシ](フェニル)メチル]モルホリン;
    2-[(5-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
    2-[(3-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
    2-[(2-エトキシ-5-フルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
    2-[(2-エトキシ-3-フルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
    2-[(2-フルオロ-6-プロポキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
    2-[(2-エトキシフェノキシ)(4-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル)メチル]モルホリン;
    2-[(2,6-ジフルオロフェノキシ)(4-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル)メチル]モルホリン;
    2-｛(4-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル)[2-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]メチル｝モルホリン;
    2-[(2,6-ジフルオロフェノキシ)(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]モルホリン;
    2-[(2-ブロモフェノキシ)(4-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル)メチル]モルホリン;
    2-[(2-フルオロ-6-メチルフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
    2-[(2-エトキシフェノキシ)(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]モルホリン;
    2-[(2-フルオロ-6-イソプロピルフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
    2-[(2-シクロプロピル-6-フルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
    2-[(2-シクロプロピルフェノキシ)(4-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル)メチル]モルホリン;
    2-[[2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェノキシ](フェニル)メチル]モルホリン;
    2-[[2-フルオロ-6-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ](フェニル)メチル]モルホリン;
    2-[(2-エトキシフェノキシ)(1,3-オキサゾール-2-イル)メチル]モルホリン;
    2-[(2,6-ジフルオロフェノキシ)(1,3-オキサゾール-2-イル)メチル]モルホリン;
    2-[[4-フルオロ-2-(メチルチオ)フェノキシ](フェニル)メチル]モルホリン;および
    2,2’-[ピラジン-2,3-ジイルビス(オキシメチレン)]ジモルホリン。
  11. 次の化合物と医薬として許容されるその塩、鏡像異性体、及びジアステレオ異性体より選択される化合物:
    (S)-2-[(S)-フェニル-(2-トリフルオロメトキシ-フェノキシ)-メチル]-モルホリン;
    (S)-2-[(S)-(2-エチルスルファニル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    (S)-2-[(S)-(2-イソブチル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    (S)-2-[(S)-(2-ブロモ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    (S)-2-[(S)-フェニル-(2-ビニル-フェノキシ)-メチル]-モルホリン;
    (S)-2-[(S)-(2-クロロ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    (S)-2-[(S)-(2-メトキシメチル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    (S)-2-[(S)-フェニル-(2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-メチル]-モルホリン;
    (S)-2-[(S)-(2-ベンジル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    (S)-2-[(S)-(2-シクロプロピル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    (S)-2-[(S)-(ナフタレン-1-イルオキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    (S)-2-[(S)-(2-フェノキシ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    (2S,3S)-2-(モルホリン-2-イル-フェニル-メトキシ)-安息香酸エチルエステル;
    (S)-2-[((S)-4’-クロロ-ビフェニル-2-イルオキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    (S)-2-(2-エトキシ-フェノキシメチル)-モルホリン;
    (R)-2-[(S)-(2-フルオロ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    (S)-2-[(S)-(2’-クロロ-ビフェニル-2-イルオキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    (R)-2-[(S)-(2-フルオロ-フェノキシ)-(4-フルオロ-フェニル)-メチル]-モルホリン;
    (R)-2-[(S)-(2-フルオロ-フェノキシ)-(4-フルオロ-フェニル)-メチル]-モルホリン;
    (S)-2-[(S)-(2,6-ジフルオロ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    (S)-2-[(S)-2-シクロヘキシル-1-(2-エトキシ-フェノキシ)-エチル]-モルホリン;
    (2S,3R)-2-[2-シクロヘキシル-1-(2-エトキシ-フェノキシ)-エチル]-モルホリン;
    (S)-2-[(S)-1-(2-エトキシ-フェノキシ)-3-メチル-ブチル]-モルホリン;
    (S)-2-[(S)-(2-アリル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    (S)-2-[(S)-(2-クロロ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    (S)-2-[(S)-(2-イソプロピル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    (R)-2-[(S)-(ベンゾフラン-6-イルオキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    (S)-2-[(S)-(2-イソプロポキシ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    (R)-2-[(S)-(2-ブロモ-フェノキシ)-(4-フルオロ-フェニル)-メチル]-モルホリン;
    (S)-2-[(S)-(ベンゾフラン-5-イルオキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    (S)-2-((S)-フェニル-o-トリルオキシ-メチル)-モルホリン;
    (2S,3S)-2-(モルホリン-2-イル-フェニル-メトキシ)-フェノール;
    (S)-2-[(S)-シクロヘキシル-(2-エトキシ-フェノキシ)-メチル]-モルホリン;
    (S)-2-[(S)-フェニル-(2-ピペラジン-1-イル-フェノキシ)-メチル]-モルホリン;
    (S)-2-[(S)-(2-メチルスルファニル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    (S)-2-[(S)-(2-メタンスルホニル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    (S)-2-[(S)-(2-シクロペンチル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    (S)-2-[(S)-(2-シクロヘキシル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    (S)-2-[(S)-(2-ジフルオロメトキシ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    (S)-2-｛(S)-[2-(2-フルオロ-エトキシ)-フェノキシ]-フェニル-メチル｝-モルホリン;
    (S)-2-[(S)-(4-フルオロ-2-イソブチル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    (S)-2-[(S)-(2-クロロ-6-フルオロ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    (S)-2-[(S)-(2-シクロプロピルメチル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    (S)-2-[(S)-(2,6-ジクロロ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    (S)-2-[(S)-(2-エトキシメチル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    (2S,3S)-ジメチル-[2-(モルホリン-2-イル-フェニル-メトキシ)-フェニル]-アミン;
    (R)-2-[(S)-(2,6-ジフルオロ-フェノキシ)-(4-フルオロ-フェニル)-メチル]-モルホリン;
    (R)-2-[(S)-(2-ブロモ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    (S)-2-[(S)-(2,4-ジフルオロ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    (S)-2-[(S)-(4-フルオロ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    (R)-2-[(S)-(2-エトキシ-フェノキシ)-(3-フルオロ-フェニル)-メチル]-モルホリン;
    (R)-2-[(S)-(2-シクロプロピル-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    (S)-2-(2-フェノキシ-フェノキシメチル)-モルホリン;
    (R)-2-(5-フルオロ-4’-メチル-ビフェニル-2-イルオキシメチル)-モルホリン;
    (S)-2-(5-フルオロ-4’-メチル-ビフェニル-2-イルオキシメチル)-モルホリン;
    (R)-2-(5,4’-ジフルオロ-ビフェニル-2-イルオキシメチル)-モルホリン;
    (S)-2-(5,4’-ジフルオロ-ビフェニル-2-イルオキシメチル)-モルホリン;
    (S)-2-[3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピラジン-2-イルオキシメチル]-モルホリン;
    (S)-2-((S)-フェノキシ-フェニル-メチル)-モルホリン;
    (S)-2-[(S)-(4’-フルオロ-ビフェニル-2-イルオキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    (S)-2-[(S)-(4’-メチル-ビフェニル-2-イルオキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    (S)-2-[(S)-(2-ベンジルオキシ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    (S)-2-[(S)-(2-フルオロ-フェノキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    (2S,3S)-[2-(モルホリン-2-イル-フェニル-メトキシ)-フェニル]-メタノール;
    (S)-2-[(S)-(2’-フルオロ-ビフェニル-2-イルオキシ)-フェニル-メチル]-モルホリン;
    2-[(S)-(2S)-モルホリン-2-イル(フェニル)メトキシ]ベンゾニトリル;
    (2S)-2-[(2-クロロ-5-フルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
    (2S)-2-[(2-フルオロ-6-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
    (2S)-2-[(S)-(2,5-ジフルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
    (2S)-2-[(S)-フェニル(2-プロピルフェノキシ)メチル]モルホリン;
    (2S)-2-[(S)-(2-エチルフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
    (2S)-2-[シクロプロピル(2,4-ジフルオロフェノキシ)メチル]モルホリン;
    (2S)-2-[1-(2,6-ジフルオロフェノキシ)-2-フェニルエチル]モルホリン;
    (2S)-2-[(1S)-1-(2-エトキシフェノキシ)ブチル]モルホリン;
    (2S)-2-[(1S)-1-(2-エトキシフェノキシ)-3-メチルブチル]モルホリン;
    (2S)-2-[(S)-(2,3-ジフルオロフェノキシ)(3-フルオロフェニル)メチル]モルホリン;
    (2S)-2-[(R)-(2,3-ジフルオロフェノキシ)(3-フルオロフェニル)メチル]モルホリン;
    (2R)-2-[(2,6-ジフルオロフェノキシ)(4-フルオロフェニル)メチル]モルホリン;
    (2R)-2-[(2-ブロモフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
    (2S)-2-[(S)-(2-クロロ-6-フルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
    (2R)-2-[(2-シクロプロピルフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
    N,N,N-トリメチル-2-[(S)-(2S)-モルホリン-2-イル(フェニル)メトキシ]ベンゼンアミニウム;
    (2S)-2-[(S)-(2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
    (2S)-2-[シクロプロピル(2-エトキシフェノキシ)メチル]モルホリン;
    (2S)-2-[(S)-(2-シクロプロピル-4-フルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
    (2S)-2-[(S)-(2-シクロプロピル-4,6-ジフルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
    (2S)-2-[(2-エトキシフェノキシ)(4-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル)メチル]モルホリン;
    (2S)-2-[(2,6-ジフルオロフェノキシ)(4-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル)メチル]モルホリン;
    (2S)-2-[1-ベンゾフラン-2-イル(2,6-ジフルオロフェノキシ)メチル]モルホリン;
    (2S)-2-[(S)-[2-(3-フルオロプロピル)フェノキシ](フェニル)メチル]モルホリン;
    (2S)-2-[(S)-シクロペンタ-1-エン-1-イル(2,6-ジフルオロフェノキシ)メチル]モルホリン;
    (2S)-2-[(R)-シクロペンタ-1-エン-1-イル(2,6-ジフルオロフェノキシ)メチル]モルホリン;
    (2S)-2-[(2,6-ジメトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
    (2S)-2-｛1-[2-(4-フルオロフェノキシ)フェノキシ]エチル｝モルホリン;
    (2S)-2-[[2-(フルオロメチル)フェノキシ](フェニル)メチル]モルホリン;
    (2S)-2-[(2-エトキシ-6-フルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
    (2S)-2-[(S)-[2-(3-フルオロプロポキシ)フェノキシ](フェニル)メチル]モルホリン;
    (2S)-2-[(2,6-ジフルオロフェノキシ)(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)メチル]モルホリン;
    (2S)-2-[(S)-(2-フルオロ-6-イソプロポキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
    (2S)-2-[(5-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
    (2S)-2-[(3-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
    (2S)-2-[(2-エトキシ-5-フルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
    (2S)-2-[(2-エトキシ-3-フルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
    (2S)-2-[(S)-(2-フルオロ-6-プロポキシフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
    (2S)-2-[(2-エトキシフェノキシ)(4-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル)メチル]モルホリン;
    (2S)-2-[(2,6-ジフルオロフェノキシ)(4-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル)メチル]モルホリン;
    (2S)-2-｛(4-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル)[2-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]メチル｝モルホリン;
    (2S)-2-[(2,6-ジフルオロフェノキシ)(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]モルホリン;
    (2S)-2-[(2-ブロモフェノキシ)(4-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル)メチル]モルホリン;
    (2S)-2-[(S)-(2-フルオロ-6-メチルフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
    (2S)-2-[(2-エトキシフェノキシ)(1,3-チアゾール-2-イル)メチル]モルホリン;
    (2S)-2-[(S)-(2-フルオロ-6-イソプロピルフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
    (2S)-2-[(S)-(2-シクロプロピル-6-フルオロフェノキシ)(フェニル)メチル]モルホリン;
    (2S)-2-[(2-シクロプロピルフェノキシ)(4-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル)メチル]モルホリン;
    (2S)-2-[(S)-[2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェノキシ](フェニル)メチル]モルホリン;
    (2S)-2-[(S)-[2-フルオロ-6-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ](フェニル)メチル]モルホリン;
    (S)-2-[(2-エトキシフェノキシ)(1,3-オキサゾール-2-イル)メチル]モルホリン;
    (S)-2-[(2,6-ジフルオロフェノキシ)(1,3-オキサゾール-2-イル)メチル]モルホリン;
    (2S)-2-[(S)-[4-フルオロ-2-(メチルチオ)フェノキシ](フェニル)メチル]モルホリン;および
    (2R,2’R)-2,2’-[ピラジン-2,3-ジイルビス(オキシメチレン)]ジモルホリン。
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