JP4394451B2 - カリウムチャネルモジュレーター - Google Patents

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Description

本発明はカリウムチャネルモジュレーターとして有用な新規化合物に関する。更に詳しくは、本発明はSKCa 及び（又は） IKCa チャネルのモジュレーターとして有用な新規化合物を提供する。
従来技術
イオンチャネルは細胞膜を通過する無機イオンの輸送を触媒する膜内外蛋白質（transmembrane proteins) である。イオンチャネルは、活動電位、シナップス伝達、ホルモンの分泌、筋肉の収縮等々の発生及び時機と同様に様々なプロセスに関与する。
Ca2+-活性化されたカルシウムチャネルの２つのタイプはリンパ球から表わされた: 1) 小-コンダクタンス, アパミン-感受性、Ca2+-活性化されたK-チャネル (SKCa) 及び 2) 中程度-コンダクタンス、内部整流（inwardly rectifying）、クロトリマゾール-感受性、 Ca2+-活性化されたK-チャネル (IKCa)、Gardos-チャネルとも呼ばれる。
WO 97/34589 には哺乳類細胞増殖を阻害し、赤血球のGardosチャネルを阻害し、鎌状赤血球脱水（sickle erythrocyte dehydration）を減少させ及び（又は）赤血球鎌状化又は変形の発生を遅延させるトリアリールメタン化合物が開示され、そして異常な細胞増殖でこれらの化合物を使用することを示唆する。
WO 97/34599 には下痢の治療でクロチマゾール及び関連する化合物が使用されることが開示されている。
WO 00/50026 には赤血球のGardosチャネルを阻害し、鎌状赤血球脱水を減少させ及び（又は）赤血球鎌状化又は変形の発生を遅延させるGardos チャネルアンタゴニスト(すなわちCa2+-活性化されたK-チャネル)が開示されている。
WO 01/27070 には、代謝生成物産性レセプターアンタゴニスト及び（又は）アゴニストに関連するCNS障害を治療するためのカルボニルアミノ誘導体の使用が記載されている。
WO 01/49663 には自動免疫障害又は炎症性疾患の免疫抑制治療のために特定の置換されたトリアリールメタン化合物を使用することが記載されている。
発明の要旨
本発明によれば、本発明者は特定のグループの化合物がSKCa 及び（又は） IKCa チャネルのモジュレーターとして重要なアルキル活性を有することを見出した。
その第一の観点で、本発明は一般式I
Figure 0004394451
｛式中、
X及びY は相互に独立して単環状又は多環状の、炭素環状及び（又は）ヘテロ環状基を示し、この炭素環状又はヘテロ環状基は場合によりアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ニトロ及び（又は）シアノによって１回以上置換されていてよい; そして
Z はアルキル、アルケニル、アルキニル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル、ヒドロキシ-アルキル、シアノ-アルキル, ハロ-アルキル、ハロ-アルケニル又はハロ-アルキニル、アルコキシ、アルコキシ-アルキル、アルコキシ-アルコキシ、アルコキシ-アルコキシ-アルキル、アシル、アルコキシ-カルボニル、アルコキシ-アルコキシ-カルボニル、マロン酸ジアルキルエステル、ジフェニルメチル基、あるいは単環状又は多環状の、炭素環状又はヘテロ環状基を示し、この炭素環状又はヘテロ環状基は場合により アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル, ニトロ及び（又は）シアノによって１回以上置換されていてよい; そして
L1及びL2 は相互に独立して存在しないか又は二価のアルキル、アルケニル、アルキニル, O、S又はNR9を示してよい; この際
R9 は水素、アルキル、アルコキシ又はアリールを示す; そして
L3 は存在しないか又は式 -(CH2)n-Y-(CH2)m-
［式中、
n 及びmは相互に独立して0, 1, 2, 3 又は4を示し、
Yは存在しないか又はO, S, NR9（式中、R9は水素、アルキル、アルコキシ又はアリールを示す。）を示す。］
で表わされる架橋基を示す；そして
D はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル又はハロアルキル、又は式
-R6-NR5R4, -R6-NO2, -R6-OR4, -R6-SR4, -R6-S(=O)NR5R4, -R6-S(=O)R4,
-R6-S(=O)2R4, -R6-S(=O)2OR4, -R6-S(=O)2NR5R4, -R6-NR5S(=O)2R4,
-R6-NR7S(=O)2NR5R4, -R6-CN, -R6-C(=NR5)R4, -R6-C(=NNR5)R4, -R6-C(=NOR5)R4,
-R6-C(=O)R4, -R6-C(=O)NR5R4, -R6-C(=S)R4, -R6-C(=O)OR4, -R6-C(=S)OR4,
-R6-C(=O)SR4, -R6-C(=S)SR4, -R6-C(=O)NR5(OR4), -R6-C(=S)NR5(OR4),
-R6-C(=O)NR5(SR4), -R6-C(=S)NR5(SR4), -R6-CH(CN)2, -R6-NR5C(=O)R4,
-R6-NR7C(=O)NR5R4, -R6-C(=S)NR5R4, -R6-CH[C(=O)R4]2, -R6-CH[C(=S)R4]2,
-R6-CH[C(=O)OR4]2, -R6-CH[C(=S)OR4]2, -R6-CH[C(=O)SR4]2, -R6-CH[C(=S)SR4]2 又は -R6-CH[C(=S)NR5R4]2 で表わされる基を示す；この際
R4, R5及びR7 は相互に独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを示し、この芳香族基は場合によりハロゲン、アルキル、CF3, ニトロ及び（又は）シアノによって１又は２回置換されていてよいか; 又は
R4 及びR5 はこれらに結合する原子と一緒になってヘテロ環状環を形成し、R7 は上記に定義された通りである; そして
R6 は存在しないか又はアルキル、アルケニル、アルキニル, シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選ばれた架橋基を示すか；あるいは
D は単環状又は多環状の、炭素環状又はヘテロ環状基（この炭素環状又はヘテロ環状基は場合によりアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル, ハロゲン, ハロアルキル、アリール及びヘテロアリールによって１回以上置換されていてよい）及び（又は）式
-R6-NR5R4, -R6-NO2, -R6-OR4, -R6-SR4, -R6-S(=O)NR5R4, -R6-S(=O)R4,
-R6-S(=O)2R4, -R6-S(=O)2OR4, -R6-S(=O)2NR5R4, -R6-NR5S(=O)2R4,
-R6-NR7S(=O)2NR5R4, -R6-CN, -R6-C(=NR5)R4, -R6-C(=NNR5)R4,
-R6-C(=NOR5)R4, -R6-C(=O)R4, -R6-C(=O)NR5R4, -R6-C(=S)R4, -R6-C(=O)OR4,
-R6-C(=S)OR4, -R6-C(=O)SR4, -R6-C(=S)SR4, -R6-C(=O)NR5(OR4),
-R6-C(=S)NR5(OR4), -R6-C(=O)NR5(SR4), -R6-C(=S)NR5(SR4), -R6-CH(CN)2,
-R6-C(=O)NR5R4, -R6-NR5C(=O)R4, -R6-NR7C(=O)NR5R4, -R6-C(=S)NR5R4,
-R6-CH[C(=O)R4]2,-R6-CH[C(=S)R4]2, -R6-CH[C(=O)OR4]2, -R6-CH[C(=S)OR4]2,
-R6-CH[C(=O)SR4]2, -R6-CH[C(=S)SR4]2又は -R6-CH[C(=S)NR5R4]2 で表わされる基を示す；この際
R4, R5及びR7 は相互に独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル, シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール（この芳香族基は場合によりハロゲン、アルキル, CF3, ニトロ及び（又は）シアノによって１又は２回置換されていてよい）を示すか；又は
R4 及びR5はこれらに結合する原子と一緒になってヘテロ環状環を形成し, R7 は 上記に定義された通りである; そして
R6 は存在しないか又はアルキル、アルケニル、アルキニル, シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選ばれた架橋基を示すか；あるいは
Dは-S-R1, -S(=O)-R1, -S(=O)2-R1, -S(=O)-NR2R3, -S-C(=O)-R1, -S-C(=O)-NR2R3, -O(C=O)-R1, -O(C=O)-NR2R3, -N(C=O)-R1, -N(C=O)-NR2R3, -P-(R2R3), -P(=O)-R1, -P(=O)-(R2R3), -P(=O)2-(R2R3) を示す; この際
R1はアルキル、シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル、アルケニル、アルキニル, ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール-アルキル（この芳香族基は場合によりハロゲン、アルキル, CF3, ニトロ及び（又は）シアノによって１又は２回置換されていてよい）を示すか; 又は式
-R6-NR5R4, -R6-NO2, -R6-OR4, -R6-SR4, -R6-S(=O)NR5R4, -R6-S(=O)R4,
-R6-S(=O)2R4, -R6-S(=O)2OR4, -R6-S(=O)2NR5R4, -R6-NR5S(=O)2R4,
-R6-NR7S(=O)2NR5R4, -R6-CN, -R6-C(=NR5)R4, -R6-C(=NNR5)R4, -R6-C(=NOR5)R4,
-R6-C(=O)R4, -R6-C(=O)NR5R4, -R6-C(=S)R4, -R6-C(=O)OR4, -R6-C(=S)OR4,
-R6-C(=O)SR4, -R6-C(=S)SR4, -R6-C(=O)NR5(OR4), -R6-C(=S)NR5(OR4),
-R6-C(=O)NR5(SR4), -R6-C(=S)NR5(SR4), -R6-CH(CN)2, -R6-NR5C(=O)R4,
-R6-NR7C(=O)NR5R4, -R6-C(=S)NR5R4, -R6-CH[C(=O)R4]2, -R6-CH[C(=S)R4]2,
-R6-CH[C(=O)OR4]2, -R6-CH[C(=S)OR4]2, -R6-CH[C(=O)SR4]2, -R6-CH[C(=S)SR4]2 又は -R6-CH[C(=S)NR5R4]2 で表わされる基を示す；この際
R4, R5 及びR7 は相互に独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル, シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを示し、この芳香族基は場合によりハロゲン、アルキル, CF3, ニトロ及び（又は）シアノによって１又は２回置換されていてよいか;又は
R4 及びR5 はこれらに結合する原子と一緒になってヘテロ環状環を形成し, R7 は上記に定義された通りである; そして
R6 は存在しないか又はアルキル、アルケニル、アルキニル, シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選らばれた架橋基を示す; そして
R2及びR3は相互に独立して水素、ヒドロキシ、アルキル又はアルコキシを示すか又は
R2及びR3 はこれらに結合するリン原子と一緒になってヘテロ環を示すか；又は
R1は単環状又は多環状の、炭素環状又はヘテロ環状基（この炭素環状又はヘテロ環状基は場合によりアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル, ハロゲン, ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び（又は）シアノによって１回以上置換されていてよい）を示すか; 又は式
-R6-NR5R4, -R6-NO2, -R6-OR4, -R6-SR4, -R6-S(=O)NR5R4, -R6-S(=O)R4,
-R6-S(=O)2R4, -R6-S(=O)2OR4, -R6-S(=O)2NR5R4, -R6-NR5S(=O)2R4,
-R6-NR7S(=O)2NR5R4, -R6-CN, -R6-C(=NR5)R4, -R6-C(=NNR5)R4,
-R6-C(=NOR5)R4, -R6-C(=O)R4, -R6-C(=O)NR5R4, -R6-C(=S)R4, -R6-C(=O)OR4,
-R6-C(=S)OR4, -R6-C(=O)SR4, -R6-C(=S)SR4, -R6-C(=O)NR5(OR4),
-R6-C(=S)NR5(OR4), -R6-C(=O)NR5(SR4), -R6-C(=S)NR5(SR4), -R6-CH(CN)2,
-R6-C(=O)NR5R4, -R6-NR5C(=O)R4, -R6-NR7C(=O)NR5R4, -R6-C(=S)NR5R4,
-R6-CH[C(=O)R4]2,-R6-CH[C(=S)R4]2, -R6-CH[C(=O)OR4]2, -R6-CH[C(=S)OR4]2,
-R6-CH[C(=O)SR4]2, -R6-CH[C(=S)SR4]2又は -R6-CH[C(=S)NR5R4]2 で表わされる基を示す；この際
R4, R5 及びR7 は相互に独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル, シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを示し、この芳香族基は場合によりハロゲン、アルキル, CF3, ニトロ及び（又は）シアノによって１又は２回置換されていてよいか; 又は
R4 及びR5 はこれらに結合する原子と一緒になってヘテロ環状環を形成し、R7 は上記に定義された通りである; そして
R6 は存在しないか又はアルキル、アルケニル、アルキニル, シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選ばれた架橋基を示す; そして
R2 及びR3 は相互に独立して水素、アルキル又はアルコキシを示す。｝
で表わされる化合物又はそのあらゆる対掌体、又はその対掌体のすべての混合物、又はその薬学的に許容し得る塩又はそのＮ−オキシドを提供する。
別の観点で、本発明は治療上有効な量の本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る付加塩を少なくとも１個の薬学的に許容し得るキヤリヤー又は希釈剤と共に含む薬学的調合物を提供する。
また別の観点で、本発明は本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る付加塩を薬剤の製造に使用する方法に関する。
更に別の観点で、本発明はSKCa 及び（又は） IKCa チャネルのモジュレーションに応答する疾患又は障害又は病態の治療、予防又は緩和方法において、この方法が本発明の化合物の治療上有効な量をこれを必要とする、ヒトを含めた動物生体に投与する工程からなることを特徴とする、上記方法を提供する。
本発明のその他の目的は、下記の詳細な説明及び実施例から当業者に明らかである。
発明の詳細な説明
第三トリアリール誘導体
その第一の観点で、本発明は一般式I
Figure 0004394451
｛式中、
X及びY は相互に独立して単環状又は多環状の、炭素環状及び（又は）ヘテロ環状基を示し、この炭素環状又はヘテロ環状基は場合によりアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ニトロ及び（又は）シアノによって１回以上置換されていてよい; そして
Z はアルキル、アルケニル、アルキニル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル、ヒドロキシ-アルキル、シアノ-アルキル, ハロ-アルキル、ハロ-アルケニル又はハロ-アルキニル、アルコキシ、アルコキシ-アルキル、アルコキシ-アルコキシ、アルコキシ-アルコキシ-アルキル、アシル、アルコキシ-カルボニル、アルコキシ-アルコキシ-カルボニル、マロン酸ジアルキルエステル、ジフェニルメチル基、あるいは単環状又は多環状の、炭素環状又はヘテロ環状基を示し、この炭素環状又はヘテロ環状基は場合により アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル, ニトロ及び（又は）シアノによって１回以上置換されていてよい; そして
L1及びL2 は相互に独立して存在しないか又は二価のアルキル、アルケニル、アルキニル, O、S又はNR9を示してよい; この際
R9 は水素、アルキル、アルコキシ又はアリールを示す; そして
L3 は存在しないか又は式 -(CH2)n-Y-(CH2)m-
［式中、
n 及びmは相互に独立して0, 1, 2, 3 又は4を示し、
Yは存在しないか又はO, S, NR9（式中、R9は水素、アルキル、アルコキシ又はアリールを示す。）を示す。］
で表わされる架橋基を示す；そして
D はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル又はハロアルキル、又は式
-R6-NR5R4, -R6-NO2, -R6-OR4, -R6-SR4, -R6-S(=O)NR5R4, -R6-S(=O)R4,
-R6-S(=O)2R4, -R6-S(=O)2OR4, -R6-S(=O)2NR5R4, -R6-NR5S(=O)2R4,
-R6-NR7S(=O)2NR5R4, -R6-CN, -R6-C(=NR5)R4, -R6-C(=NNR5)R4, -R6-C(=NOR5)R4,
-R6-C(=O)R4, -R6-C(=O)NR5R4, -R6-C(=S)R4, -R6-C(=O)OR4, -R6-C(=S)OR4,
-R6-C(=O)SR4, -R6-C(=S)SR4, -R6-C(=O)NR5(OR4), -R6-C(=S)NR5(OR4),
-R6-C(=O)NR5(SR4), -R6-C(=S)NR5(SR4), -R6-CH(CN)2, -R6-NR5C(=O)R4,
-R6-NR7C(=O)NR5R4, -R6-C(=S)NR5R4, -R6-CH[C(=O)R4]2, -R6-CH[C(=S)R4]2,
-R6-CH[C(=O)OR4]2, -R6-CH[C(=S)OR4]2, -R6-CH[C(=O)SR4]2, -R6-CH[C(=S)SR4]2 又は -R6-CH[C(=S)NR5R4]2 で表わされる基を示す；この際
R4, R5及びR7 は相互に独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを示し、この芳香族基は場合によりハロゲン、アルキル、CF3, ニトロ及び（又は）シアノによって１又は２回置換されていてよいか; 又は
R4 及びR5 はこれらに結合する原子と一緒になってヘテロ環状環を形成し、R7 は上記に定義された通りである; そして
R6 は存在しないか又はアルキル、アルケニル、アルキニル, シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選ばれた架橋基を示すか；あるいは
D は単環状又は多環状の、炭素環状又はヘテロ環状基（この炭素環状又はヘテロ環状基は場合によりアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル, ハロゲン, ハロアルキル、アリール及びヘテロアリールによって１回以上置換されていてよい）及び（又は）式
-R6-NR5R4, -R6-NO2, -R6-OR4, -R6-SR4, -R6-S(=O)NR5R4, -R6-S(=O)R4,
-R6-S(=O)2R4, -R6-S(=O)2OR4, -R6-S(=O)2NR5R4, -R6-NR5S(=O)2R4,
-R6-NR7S(=O)2NR5R4, -R6-CN, -R6-C(=NR5)R4, -R6-C(=NNR5)R4,
-R6-C(=NOR5)R4, -R6-C(=O)R4, -R6-C(=O)NR5R4, -R6-C(=S)R4, -R6-C(=O)OR4,
-R6-C(=S)OR4, -R6-C(=O)SR4, -R6-C(=S)SR4, -R6-C(=O)NR5(OR4),
-R6-C(=S)NR5(OR4), -R6-C(=O)NR5(SR4), -R6-C(=S)NR5(SR4), -R6-CH(CN)2,
-R6-C(=O)NR5R4, -R6-NR5C(=O)R4, -R6-NR7C(=O)NR5R4, -R6-C(=S)NR5R4,
-R6-CH[C(=O)R4]2,-R6-CH[C(=S)R4]2, -R6-CH[C(=O)OR4]2, -R6-CH[C(=S)OR4]2,
-R6-CH[C(=O)SR4]2, -R6-CH[C(=S)SR4]2又は -R6-CH[C(=S)NR5R4]2 で表わされる基を示す；この際
R4, R5及びR7 は相互に独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル, シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール（この芳香族基は場合によりハロゲン、アルキル, CF3, ニトロ及び（又は）シアノによって１又は２回置換されていてよい）を示すか；又は
R4 及びR5はこれらに結合する原子と一緒になってヘテロ環状環を形成し, R7 は 上記に定義された通りである; そして
R6 は存在しないか又はアルキル、アルケニル、アルキニル, シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選ばれた架橋基を示すか；あるいは
Dは-S-R1, -S(=O)-R1, -S(=O)2-R1, -S(=O)-NR2R3, -S-C(=O)-R1, -S-C(=O)-NR2R3, -O(C=O)-R1, -O(C=O)-NR2R3, -N(C=O)-R1, -N(C=O)-NR2R3, -P-(R2R3), -P(=O)-R1, -P(=O)-(R2R3), -P(=O)2-(R2R3) を示す; この際
R1はアルキル、シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル、アルケニル、アルキニル, ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール-アルキル（この芳香族基は場合によりハロゲン、アルキル, CF3, ニトロ及び（又は）シアノによって１又は２回置換されていてよい）を示すか; 又は式
-R6-NR5R4, -R6-NO2, -R6-OR4, -R6-SR4, -R6-S(=O)NR5R4, -R6-S(=O)R4,
-R6-S(=O)2R4, -R6-S(=O)2OR4, -R6-S(=O)2NR5R4, -R6-NR5S(=O)2R4,
-R6-NR7S(=O)2NR5R4, -R6-CN, -R6-C(=NR5)R4, -R6-C(=NNR5)R4, -R6-C(=NOR5)R4,
-R6-C(=O)R4, -R6-C(=O)NR5R4, -R6-C(=S)R4, -R6-C(=O)OR4, -R6-C(=S)OR4,
-R6-C(=O)SR4, -R6-C(=S)SR4, -R6-C(=O)NR5(OR4), -R6-C(=S)NR5(OR4),
-R6-C(=O)NR5(SR4), -R6-C(=S)NR5(SR4), -R6-CH(CN)2, -R6-NR5C(=O)R4,
-R6-NR7C(=O)NR5R4, -R6-C(=S)NR5R4, -R6-CH[C(=O)R4]2, -R6-CH[C(=S)R4]2,
-R6-CH[C(=O)OR4]2, -R6-CH[C(=S)OR4]2, -R6-CH[C(=O)SR4]2, -R6-CH[C(=S)SR4]2 又は -R6-CH[C(=S)NR5R4]2 で表わされる基を示す；この際
R4, R5 及びR7 は相互に独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル, シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを示し、この芳香族基は場合によりハロゲン、アルキル, CF3, ニトロ及び（又は）シアノによって１又は２回置換されていてよいか;又は
R4 及びR5 はこれらに結合する原子と一緒になってヘテロ環状環を形成し, R7 は上記に定義された通りである; そして
R6 は存在しないか又はアルキル、アルケニル、アルキニル, シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選らばれた架橋基を示す; そして
R2及びR3は相互に独立して水素、ヒドロキシ、アルキル又はアルコキシを示すか又は
R2及びR3 はこれらに結合するリン原子と一緒になってヘテロ環を示すか；又は
R1は単環状又は多環状の、炭素環状又はヘテロ環状基（この炭素環状又はヘテロ環状基は場合によりアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル, ハロゲン, ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び（又は）シアノによって１回以上置換されていてよい）を示すか; 又は式
-R6-NR5R4, -R6-NO2, -R6-OR4, -R6-SR4, -R6-S(=O)NR5R4, -R6-S(=O)R4,
-R6-S(=O)2R4, -R6-S(=O)2OR4, -R6-S(=O)2NR5R4, -R6-NR5S(=O)2R4,
-R6-NR7S(=O)2NR5R4, -R6-CN, -R6-C(=NR5)R4, -R6-C(=NNR5)R4,
-R6-C(=NOR5)R4, -R6-C(=O)R4, -R6-C(=O)NR5R4, -R6-C(=S)R4, -R6-C(=O)OR4,
-R6-C(=S)OR4, -R6-C(=O)SR4, -R6-C(=S)SR4, -R6-C(=O)NR5(OR4),
-R6-C(=S)NR5(OR4), -R6-C(=O)NR5(SR4), -R6-C(=S)NR5(SR4), -R6-CH(CN)2,
-R6-C(=O)NR5R4, -R6-NR5C(=O)R4, -R6-NR7C(=O)NR5R4, -R6-C(=S)NR5R4,
-R6-CH[C(=O)R4]2,-R6-CH[C(=S)R4]2, -R6-CH[C(=O)OR4]2, -R6-CH[C(=S)OR4]2,
-R6-CH[C(=O)SR4]2, -R6-CH[C(=S)SR4]2又は -R6-CH[C(=S)NR5R4]2 で表わされる基を示す；この際
R4, R5 及びR7 は相互に独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル, シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを示し、この芳香族基は場合によりハロゲン、アルキル, CF3, ニトロ及び（又は）シアノによって１又は２回置換されていてよいか; 又は
R4 及びR5 はこれらに結合する原子と一緒になってヘテロ環状環を形成し、R7 は上記に定義された通りである; そして
R6 は存在しないか又はアルキル、アルケニル、アルキニル, シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選ばれた架橋基を示す; そして
R2 及びR3 は相互に独立して水素、アルキル又はアルコキシを示す。｝
で表わされる第三トリアリール誘導体又はそのあらゆる対掌体、又はその対掌体のすべての混合物、又はその薬学的に許容し得る塩又はそのＮ−オキシドを提供する。
より好ましい実施態様において、
L1 及びL2 が存在しない; そして
L3 が存在しないか又は式 -Y-
［式中、Y はO、S又はNR9 （式中、R9 は水素又はアルキルを示す。）を示す。］
で表わされる架橋基を示す；
Dが-S-R1, -S(=O)-R1, -S(=O)2-R1, -S(=O)-NR2R3, -S-C(=O)-R1, -S-C(=O)-NR2R3, -O(C=O)-R1, -O(C=O)-NR2R3, -N(C=O)-R1, -N(C=O)-NR2R3, -P-(R2R3), -P(=O)-R1, -P(=O)-(R2R3), -P(=O)2-(R1)2 又は -P(=O)-(OR1)2 を示す; この際
R1 がアルキル、シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル、アルケニル、アルキニル, ハロアルキル、又は式
-R6-NR5R4, -R6-NO2, -R6-OR4, -R6-SR4, -R6-S(=O)NR5R4, -R6-S(=O)R4,
-R6-S(=O)2R4, -R6-S(=O)2OR4, -R6-S(=O)2NR5R4, -R6-NR5S(=O)2R4,
-R6-NR7S(=O)2NR5R4, -R6-CN, -R6-C(=NR5)R4, -R6-C(=NNR5)R4, -R6-C(=NOR5)R4,
-R6-C(=O)R4, -R6-C(=O)NR5R4, -R6-C(=S)R4, -R6-C(=O)OR4, -R6-C(=S)OR4,
-R6-C(=O)SR4, -R6-C(=S)SR4, -R6-C(=O)NR5(OR4), -R6-C(=S)NR5(OR4),
-R6-C(=O)NR5(SR4), -R6-C(=S)NR5(SR4), -R6-CH(CN)2, -R6-NR5C(=O)R4,
-R6-NR7C(=O)NR5R4, -R6-C(=S)NR5R4, -R6-CH[C(=O)R4]2, -R6-CH[C(=S)R4]2,
-R6-CH[C(=O)OR4]2, -R6-CH[C(=S)OR4]2, -R6-CH[C(=O)SR4]2, -R6-CH[C(=S)SR4]2 又は -R6-CH[C(=S)NR5R4]2 で表わされる基を示す；この際
R4, R5 及びR7 が相互に独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル, シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを示し、この芳香族基は場合によりハロゲン、アルキル, CF3, ニトロ及び（又は）シアノによって１又は２回置換されていてよいか; 又は
R4 及びR5 はこれらに結合する原子と一緒になって, ヘテロ環状環を形成し, R7が上記に定義された通りである; そして
R6 が存在しないか又はアルキル、アルケニル、アルキニル, シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選ばれた架橋基を示す; そして
R2 及びR3 が相互に独立して水素 , ヒドロキシ、アルキル又はアルコキシを示すか; 又は
R2 及びR3 はこれらに結合するリン原子と一緒になってヘテロ環を示すか；又は
R1 が単環状又は多環状の、炭素環状又はヘテロ環状基を示し、この炭素環状又はヘテロ環状基は場合によりアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル, ハロゲン、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び（又は）式
-R6-NR5R4, -R6-NO2, -R6-OR4, -R6-SR4, -R6-S(=O)NR5R4, -R6-S(=O)R4,
-R6-S(=O)2R4, -R6-S(=O)2OR4, -R6-S(=O)2NR5R4, -R6-NR5S(=O)2R4,
-R6-NR7S(=O)2NR5R4, -R6-CN, -R6-C(=NR5)R4, -R6-C(=NNR5)R4,
-R6-C(=NOR5)R4, -R6-C(=O)R4, -R6-C(=O)NR5R4, -R6-C(=S)R4, -R6-C(=O)OR4,
-R6-C(=S)OR4, -R6-C(=O)SR4, -R6-C(=S)SR4, -R6-C(=O)NR5(OR4),
-R6-C(=S)NR5(OR4), -R6-C(=O)NR5(SR4), -R6-C(=S)NR5(SR4), -R6-CH(CN)2,
-R6-C(=O)NR5R4, -R6-NR5C(=O)R4, -R6-NR7C(=O)NR5R4, -R6-C(=S)NR5R4,
-R6-CH[C(=O)R4]2,-R6-CH[C(=S)R4]2, -R6-CH[C(=O)OR4]2, -R6-CH[C(=S)OR4]2,
-R6-CH[C(=O)SR4]2, -R6-CH[C(=S)SR4]2又は -R6-CH[C(=S)NR5R4]2 で表わされる基を示す；この際
R4, R5 及びR7 が相互に独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル, シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを示し、この芳香族基は場合によりハロゲン、アルキル, CF3, ニトロ及び（又は）シアノによって１又は２回置換されていてよいか; 又は
R4 及びR5 がこれらに結合する原子と一緒になって, ヘテロ環状環を形成し、R7 が上記に定義された通りである; そして
R6 が存在しないか又はアルキル、アルケニル、アルキニル, シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選ばれた架橋基を示す; そして
R2 及びR3 が相互に独立して水素又はアルキルを示す。
更により好ましい実施態様において、
X, Y 及びZ がフェニル基を示し、これらのフェニル基は相互に独立して場合によりアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル, ニトロ及び（又は）シアノによって１回以上置換されているか; 又は
X 及びY がフェニル基を示し、これらのフェニル基は相互に独立して場合によりアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル, ニトロ及び（又は）シアノによって１回以上置換されている; そして
Z がアルキル、アルケニル、アルキニル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル、ヒドロキシ-アルキル, シアノ-アルキル, ハロ-アルキル, ハロ-アルケニル、ハロ-アルキニル, アルコキシ、アルコキシ-アルキル、アルコキシ-アルコキシ、アルコキシ-アルコキシ-アルキル, アシル, アルコキシ-カルボニル、アルコキシ-アルコキシ-カルボニル, マロン酸ジアルキルエステル又はジフェニルメチル基を示すか; あるいは
X 及びY がフェニル基を示し、これらのフェニル基は相互に独立して場合によりアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル, ニトロ及び（又は）シアノによって１回以上置換されている; そして
Z がヘテロアリール基を示し、このヘテロアリール基は場合によりアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル, ニトロ及び（又は）シアノによって１回以上置換されているか; あるいは
X 及びY のうちの一方がフェニル基を示し、このフェニル基は場合によりアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル, ニトロ及び（又は）シアノによって１回以上置換されている; そして
X 及びY のうちの他方がヘテロアリール基を示し、このヘテロアリール基は場合によりアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル, ニトロ及び（又は）シアノによって１回以上置換されている; そして
Z がアルキル、アルケニル、アルキニル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル、ヒドロキシ-アルキル, シアノ-アルキル, ハロ-アルキル, ハロ-アルケニル、ハロ-アルキニル, アルコキシ、アルコキシ-アルキル、アルコキシ-アルコキシ、アルコキシ-アルコキシ-アルキル, アシル, アルコキシ-カルボニル、アルコキシ-アルコキシ-カルボニル, マロン酸ジアルキルエステル 又はジフェニルメチル基を示すか; あるいは
X 及びY のうちの一方がフェニル基を示し、このフェニル基は場合によりアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル, ニトロ及び（又は）シアノによって１回以上置換されている; そして
Z 及びX 及びY のうちの他方がヘテロアリール基を示し、このヘテロアリール基は場合によりアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル, ニトロ及び（又は）シアノによって１回以上置換されている。
更により好ましい実施態様において、ヘテロアリール基はチアゾリル, 特に 2, 4又は 5-チアゾリル; イソチアゾリル, 特に 3, 4又は5-イソチアゾリル; イミダゾリル,特に1, 2 又は4-イミダゾリル; オキサゾリル, 特に 2, 4又は5-オキサゾリル; イソオキサゾリル, 特に3, 4又は5-イソオキサゾリル; ピリジニル, 特に 2, 3又は4-ピリジニル; ピリミジニル, 特に 2, 4又は5-ピリミジニル; ピロリル (アゾリル), 特に1, 2又は3-ピロリル、[1,3,2]ジオキサホスホラン又は [1,3,2]ジオキサホスフィナンである。
またより好ましい実施態様において、
X, Y 及びZ がフェニル基を示し、 これらのフェニル基が相互に独立して場合により ハロゲン, 特にフッ素及び（又は）塩素 ; アルキル、特にメチル, エチル, プロピル及び（又は）イソプロピル; ハロアルキル, 特に CF3; ニトロ及び（又は）シアノによって１回以上置換されているか; 又は
X 及びY がフェニル基を示し、これらのフェニル基が相互に独立して場合によりハロゲン, 特にフッ素及び（又は）塩素 ; アルキル、特に メチル, エチル, プロピル及び（又は）イソプロピル; ハロアルキル, 特に CF3; ニトロ及び（又は）シアノによって１回以上置換されている; そして
Z がアルキル、アルケニル、アルキニル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル、ヒドロキシ-アルキル, シアノ-アルキル, アルコキシ、アルコキシ-アルキル、アルコキシ-アルコキシ、アルコキシ-アルコキシ-アルキル, アシル, アルコキシ-カルボニル、マロン酸ジアルキルエステル又は ジフェニルメチル基を示すか; あるいは
X 及びY がフェニル基を示し, これらのフェニル基が相互に独立して場合により ハロゲン, 特にフッ素及び（又は）塩素 ; アルキル、特に メチル, エチル, プロピル及び（又は）イソプロピル; ハロアルキル, 特に CF3; ニトロ及び（又は）シアノによって１回以上置換されている; そして
Z が2-チアゾリル, 4-チアゾリル, 2-イミダゾリル、2-オキサゾリル、2-ピリジニル又は [1,3,2]ジオキサホスホランを示し、この芳香族基はハロゲン, 特にフッ素及び（又は）塩素 ; アルキル、特に メチル, エチル, プロピル及び（又は）イソプロピル; ハロアルキル, 特に CF3; ニトロ及び（又は）シアノによって１回以上置換されていてよいか; あるいは
X 及びY のうちの一方がフェニル基を示し、このフェニル基は場合によりハロゲン, 特にフッ素及び（又は）塩素 ; アルキル、特に メチル, エチル, プロピル及び（又は）イソプロピル; ハロアルキル, 特に CF3; ニトロ及び（又は）シアノによって１回以上置換されている; そして
X 及びY のうちの他方が2-チアゾリル, 4-チアゾリル, 2-イミダゾリル , 2-オキサゾリル , 2-ピリジニル又は [1,3,2]ジオキサホスホランを示し、この芳香族基はハロゲン, 特にフッ素及び（又は）塩素 ; アルキル、特に メチル, エチル, プロピル及び（又は）イソプロピル; ハロアルキル, 特に CF3; ニトロ及び（又は）シアノによって１回以上置換されていてよい; そして
Z がアルキル、アルケニル、アルキニル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル、ヒドロキシ-アルキル, シアノ-アルキル, アルコキシ、アルコキシ-アルキル、アルコキシ-アルコキシ、アルコキシ-アルコキシ-アルキル, アシル, アルコキシ-カルボニル、マロン酸ジアルキルエステル又はジフェニルメチル基を示すか; あるいは
X及びY のうちの１つがフェニル基を示し、このフェニル基は場合によりハロゲン, 特にフッ素及び（又は）塩素 ; アルキル、特に メチル, エチル, プロピル及び（又は）イソプロピル; ハロアルキル, 特に CF3; ニトロ及び（又は）シアノによって１回以上置換されている; そして
Z 及びX 及びYのうちの他方が2-チアゾリル, 4-チアゾリル, 2-イミダゾリル, 2-オキサゾリル, 2-ピリジニル又は[1,3,2]ジオキサホスホランを示し、この芳香族基はハロゲン, 特にフッ素及び（又は）塩素 ; アルキル、特に メチル, エチル, プロピル及び（又は）イソプロピル; ハロアルキル, 特にCF3; ニトロ及び（又は）シアノによって１回以上置換されていてよい。
また更により好ましい実施態様において、
D がフェニル基を示し、このフェニル基はハロゲン, 特にフッ素及び（又は）塩素 ; アルキル、特に メチル, エチル, プロピル及び（又は）イソプロピル; ハロアルキル, 特に CF3; ニトロ及び（又は）シアノによって１又は２回置換されているか; 又は
D が2-チアゾリル, 4-チアゾリル, 2-イミダゾリル, 2-オキサゾリルを示すか; 又は2-ピリジニルから選ばれたヘテロアリール基を示し , このヘテロアリール基はハロゲン, 特にフッ素及び（又は）塩素 ; アルキル、特に メチル, エチル, プロピル及び（又は）イソプロピル; ハロアルキル, 特に CF3; ヒドロキシ, ニトロ及び（又は）シアノによって１又は２回置換されていてよい; そして
L3 が存在しないか又は式 -Y-（式中、Y はO 又はSを示す。）で表わされる架橋基を示す。
更により好ましい実施態様において、フェニル基及び（又は）ヘテロアリール基 はフッ素、塩素 , CF3, ニトロ及び（又は）シアノによって１又は２回置換されている。
最も好ましい実施態様において、本発明の化合物は、
2-[ビス-(4-フルオロフェニル)-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-メチル]-チアゾール;
2-[トリス-(4-フルオロフェニル)-メチルスルファニル]-ピリジン-1-オール;
1-メチル-2-[トリス-(4-フルオロフェニル)-メチルスルファニル]-1H-イミダゾール;
2-[トリス-(4-フルオロフェニル)-メチルスルファニル]-ピリジン;
2-[(2-フルオロ-フェニル)-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-メトキシ]-[1,3,2]-ジオキサホスホラン; 又は
2-[トリス-(4-フルオロ-フェニル)-メトキシ]-[1,3,2]-ジオキサホスホラン;
そのあらゆる対掌体、又はその対掌体のすべての混合物、又はその薬学的に許容し得る塩又はそのＮ−オキシドである。
またより好ましい実施態様において、
D が-CN, R6-CN, -CON(R2R3), -S-R1, -S(=O)-R1, -S(=O)2-R1, -S-C(=O)-R1, -O(C=O)-R1, -P-(R2R3), -P(=O)(R2R3), -P(=O)2(R2R3)を示す；この際
R1 がアルキル、シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル又は-NR5R4 を示す;
R4 及びR5 が相互に独立して水素、アルキル, シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを示し、この芳香族基は場合によりハロゲン、アルキル, CF3, ニトロ及び（又は）シアノによって１又は２回置換されていてよいか; 又は
R4 及びR5 がこれらに結合するN 原子と一緒になってピロリジン環又はピペリジン環を形成するを形成するか; あるいは
R1 がアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-アルキルを示し、この芳香族基は場合によりハロゲン、アルキル, CF3, ニトロ及び（又は）シアノによって１又は２回置換されていてよい; そして
R2 及びR3 が相互に独立して水素 , ヒドロキシ、アルキル又はアルコキシを示すか; 又は
R2 及びR3 がこれらに結合するリン原子と一緒になって[1,3,2]ジオキサホスホラン及び [1,3,2]ジオキサホスフィナンから選ばれたヘテロ環状環を示す; そして
R6 が存在しないか又はアルキルを示す。
またより好ましい実施態様において、
X 及びY がフェニル基を示し, このフェニル基は相互に独立して場合によりハロゲン, 特にフッ素及び（又は）塩素 ; アルキル、特に メチル, エチル, プロピル及び（又は）イソプロピル; ハロアルキル, 特に CF3; ニトロ及び（又は）シアノによって１回以上置換されている;
Z がアルキル、アルケニル、アルキニル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル、ヒドロキシ-アルキル, シアノ-アルキル, アルコキシ、アルコキシ-アルキル、アルコキシ-アルコキシ、アルコキシ-アルコキシ-アルキル, アシル, アルコキシ-カルボニル、マロン酸ジアルキルエステル又はジフェニルメチル基を示す; そして
D が -CN, R6-CN, -CON(R2R3)を示し、この際
R2 及びR3が相互に独立して水素又はアルキルを示す; そして
R6 がアルキルを示す。
最も好ましい実施態様において、本発明の化合物は
2-(2-フルオロ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-ペント-4-エンニトリル;
2-(2-フルオロ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-3-メチル-ブチロニトリル;
2,2-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-3-メチル-ブチロニトリル;
2,2-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-ペンタンニトリル;
2,2-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ペント-4-エンニトリル;
2,2-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ペント-4-インニトリル;
2-(2-フルオロ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-ペント-4-インニトリル;
2-(2-フルオロ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-ペンタンニトリル;
2,2-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-3,3-ジフェニル-プロピオニトリル;
2-(2-フルオロ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-3,3-ジフェニル-プロピオニトリル;
2-(3-フルオロフェニル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-3-メチル-ブチロニトリル;
2-(3-フルオロフェニル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-ペンタンニトリル;
2-(3-フルオロフェニル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-ペント-4-エンニトリル;
2-(3-フルオロフェニル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-ペント-4-インニトリル;
2,2-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-3-オキソ-ブチロニトリル;
3-エトキシ-2-(4-フルオロ-フェニル)-2-(2-フルオロ-フェニル)-プロピオニトリル;
3-シアノ-3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(2-フルオロ-フェニル)-プロピオン酸エチルエステル;
3-エトキシ-2,2-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピオニトリル;
3-シアノ-3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピオン酸エチルエステル;
シアノ-(4-フルオロフェニル)-(2-フルオロフェニル)-酢酸メチルエステル;
2-[シアノ-ビス-(4-フルオロフェニル)-メチル]-マロン酸ジエチルエステル;
2,2-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-ブチロニトリル;
2,2-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-3-(2-メトキシ-エトキシ)-プロピオニトリル;
2,2-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-スクシノニトリル; 又は
2,2-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-3-メチル-ブチルアミド;
そのあらゆる対掌体、又はその対掌体のすべての混合物、又はその薬学的に許容し得る塩又はそのＮ−オキシドである。
第二に好ましい実施態様において、本発明の化合物は下記式 IV (タイプ 4)
Figure 0004394451
｛式中、
m が0, 1又は2である;
n が0, 1又は2である;
X 及びY が相互に独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル, ニトロ及び（又は）シアノを示す;
Ar1 が単環状又は多環状の、炭素環状又はヘテロ環状基を示し、この炭素環状又はヘテロ環状基は場合によりアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル, ニトロ及び（又は）シアノによって１回以上置換されていてよい; そして
R が基(Ar2) を示し、これは単環状又は多環状の、炭素環状又はヘテロ環状基であり、この炭素環状又はヘテロ環状基は場合によりアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル, ニトロ及び（又は）シアノによって１回以上置換されていてよいか; 又は
R がアルキル、アルケニル、アルキニル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, ハロ-アルキル, ハロ-アルケニル又はハロ-アルキニルを示す; そして
R1 及びR2が相互に独立して水素又はアルキルを示すか;又は
R1 及びR2がこれらに結合するN 原子と一緒になって5-〜7-員のヘテロ環状環を形成する。｝
で表わされる。
より好ましい実施態様において、
m が0又は1である;
n が0又は1である;
X 及びYが相互に独立してハロゲン、アルキル, CF3, ニトロ及び（又は）シアノを示す;
Ar1 がフェニル; 2, 4又は 5-チアゾリル ; イソチアゾリル, 特に 3, 4又は5-イソチアゾリル; イミダゾリル, 特に 1, 2 又は4-イミダゾリル; オキサゾリル, 特に 2, 4又は5-オキサゾリル; イソオキサゾリル, 特に3, 4又は5-イソオキサゾリル; ピリジニル, 特に 2, 3又は4-ピリジニル; ピリミジニル, 特に 2, 4 又は 5-ピリミジニル; 及びピロリル (アゾリル), 特に1, 2又は3-ピロリルから選ばれた芳香族基を示し、この芳香族基はアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル, ニトロ及び（又は）シアノによって１又は２回置換されていてよい;
Ar2 がフェニル; 2, 4又は 5-チアゾリル ; イソチアゾリル, 特に 3, 4又は5-イソチアゾリル; イミダゾリル, 特に 1, 2 又は4-イミダゾリル; オキサゾリル, 特に 2, 4又は5-オキサゾリル; イソオキサゾリル, 特に3, 4又は5-イソオキサゾリル; ピリジニル, 特に 2, 3又は4-ピリジニル; ピリミジニル, 特に 2, 4 又は 5-ピリミジニル; 及びピロリル (アゾリル), 特に1, 2又は3-ピロリルから選ばれた芳香族基を示し、この芳香族基はアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル, ニトロ及び（又は）シアノによって１又は２回置換されていてよいか；又は
R がアルキル、アルケニル、アルキニル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, ハロ-アルキル, ハロ-アルケニル又はハロ-アルキニルを示す; そして
R1 及びR2 が相互に独立して水素又はアルキルを示すか; 又は
R1 及びR2 がこれらに結合するN 原子と一緒になってピロリジン環又はピペリジン環を形成する。
更により好ましい実施態様において、
m が0又は1である;
n が0又は1である;
X 及びYが相互に独立してハロゲン、アルキル, CF3, ニトロ及び（又は）シアノを示す;
Ar1 がフェニルを示し、これはハロゲン、アルキル, CF3, ニトロ及び（又は）シアノによって１又は２回置換されていてよい;
Ar2 がフェニル, 2-チアゾリル, 4-チアゾリル, 2-イミダゾリル , 2-オキサゾリル及び2-ピリジニルから選ばれた芳香族基を示し、これらの芳香族はハロゲン、アルキル, CF3, ニトロ及び（又は）シアノによって１又は２回置換されていてよいか; 又は
R がアルキル, アルケニル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル又はハロ-アルキルを示す;そして
R1 及びR2が相互に独立して水素又はアルキルを示すか; 又は
R1 及びR2 がこれらに結合するN 原子と一緒になってピロリジン環又はピペリジン環を形成するを形成する。
またより好ましい実施態様において、
m が0又は1である;
n が0又は1である;
X及びYが相互に独立してフッ素、塩素, CF3, ニトロ及び（又は）シアノを示す;
Ar1 がフェニルを示し、これはフッ素、塩素 , CF3, ニトロ及び（又は）シアノによって１又は２回置換されていてよい;
Ar2 がフェニル, 2-チアゾリル, 4-チアゾリル, 2-イミダゾリル, 2-オキサゾリル及び2-ピリジニルから選ばれた芳香族基を示し、この芳香族基はフッ素、塩素 , CF3, ニトロ及び（又は）シアノによって１又は２回置換されていてよいか; 又は
R がアルキル, シクロアルキル又はシクロアルキル-アルキルを示す; そして
R1 及びR2が相互に独立して水素又はアルキルを示すか; 又は
R1及びR2 がこれらに結合するN 原子と一緒になってピロリジン環又はピペリジン環を形成するを形成する。
最も好ましい実施態様において、本発明の化合物は、
(±)-カルバミン酸 トリス-(4-フルオロフェニル)-メチルエステル;
(±)-カルバミン酸シクロヘキシル-ビス-(4-フルオロフェニル)-メチルエステル;
(±)-カルバミン酸シクロヘキシル-(4-フルオロフェニル)-チアゾール-2-イルメチルエステル;
(±)-ピペリジン-1-カルボン酸トリス(4-フルオロフェニル)-チアゾール-2-イルメチルエステル;
(±)-メチル-カルバミン酸シクロペンチル-ビス-(4-フルオロフェニル)-メチルエステル;
(±)-ピロリジン-1-カルボン酸シクロヘキシル-ビス-(4-フルオロフェニル)-メチルエステル;
(±)-メチル-カルバミン酸 トリス-(4-フルオロフェニル)-メチルエステル;
(±)-メチル-カルバミン酸シクロヘキシル-(2-フルオロフェニル)-(4-フルオロフェニル)-メチルエステル;
(±)-カルバミン酸シクロヘキシル-(4-フルオロフェニル)-ピリジン2-イル-メチルエステル;
(±)-ジメチル-カルバミン酸 トリス(4-フルオロフェニル)-メチルエステル;
(±)-カルバミン酸 (2-フルオロ-フェニル)-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-メチルエステル; 又は
(±)-カルバミン酸 (2-フルオロフェニル)-(4-フルオロフェニル)-フェニル-メチルエステル;
そのあらゆる対掌体、又はその対掌体のすべての混合物、又はその薬学的に許容し得る塩又はそのＮ−オキシドである。
第三の好ましい実施態様において、本発明の化合物は下記式 V (タイプ 5)
Figure 0004394451
｛式中、
n が1又は2である;
m が0, 1又は2である;
X 及び Y が相互に独立してアルキル、アルケニル、アルキニル, アミノ, ハロゲン, ハロアルキル, ニトロ及び（又は）シアノを示す;
Ar1 が単環状又は多環状の、炭素環状又はヘテロ環状基を示し、この炭素環状又はヘテロ環状基は場合によりアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル, ニトロ及び（又は）シアノによって１回以上置換されていてよい; そして
R が基(Ar2)を示し、これは単環状又は多環状の、炭素環状又はヘテロ環状基であり、この炭素環状又はヘテロ環状基は場合によりアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル, ニトロ及び（又は）シアノによって１回以上置換されていてよいか; 又は
R がアルキル、アルケニル、アルキニル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル,ハロ-アルケニル又はハロ-アルキニルを示す; そして
Lが存在しないか又はアルキルを示す; そして
R1 がアルキル, シクロアルキル又はシクロアルキル-アルキル, -CN, -C(=O)OR4, -C(=O)N(R4R5), -C(=S)N(R4R5)を示し、この際R4及びR5が相互に独立して水素、アルキル又はフェニルを示すか又はR4 及びR5がこれらに結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル及びピペリジニルから選ばれたヘテロ環状環を形成するか又は単環状又は多環状の、炭素環状又はヘテロ環状基を形成し、この炭素環状又はヘテロ環状基は場合によりアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル, ニトロ及び（又は）シアノによって１回以上置換されていてよい。｝
で表わされる。
より好ましい実施態様において、
n が1である;
m が0 又は 1である;
X 及びY が相互に独立してハロゲン、アルキル, CF3, ニトロ及び（又は）シアノを示す;
Ar1 がフェニル; 2, 4又は 5-チアゾリル ; イソチアゾリル, 特に 3, 4又は5-イソチアゾリル; イミダゾリル, 特に 1, 2 又は4-イミダゾリル; オキサゾリル, 特に 2, 4又は5-オキサゾリル; イソオキサゾリル, 特に3, 4又は5-イソオキサゾリル; ピリジニル, 特に 2, 3又は4-ピリジニル; ピリミジニル, 特に 2, 4 又は 5-ピリミジニル; 及びピロリル (アゾリル), 特に1, 2又は3-ピロリルから選ばれた芳香族基を示し、この芳香族基はアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル, ニトロ及び（又は）シアノによって１又は２回置換されていてよい;
Ar2 がフェニル; 2, 4又は 5-チアゾリル ; イソチアゾリル, 特に 3, 4又は5-イソチアゾリル; イミダゾリル, 特に 1, 2 又は4-イミダゾリル; オキサゾリル, 特に 2, 4又は5-オキサゾリル; イソオキサゾリル, 特に3, 4又は5-イソオキサゾリル; ピリジニル, 特に 2, 3又は4-ピリジニル; ピリミジニル, 特に 2, 4 又は 5-ピリミジニル; 及びピロリル (アゾリル), 特に1, 2又は3-ピロリルから選ばれた芳香族基を示し、この芳香族基はアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル, ニトロ及び（又は）シアノによって１又は２回置換されていてよいか; 又は
R がアルキル、アルケニル、アルキニル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, ハロ-アルケニル又はハロ-アルキニルを示す; そして
Lが存在しないか又はアルキルを示す; そして
R1 がアルキル, シクロアルキル又はシクロアルキル-アルキル, -CN, -C(=O)OR4, -C(=O)N(R4R5), -C(=S)N(R4R5)を示し、この際R4 及びR5が相互に独立して水素、アルキル又はフェニルを示すか又はR4 及びR5がこれらに結合する窒素原子と一緒になってピロリジニル及びピペリジニルから選ばれたヘテロ環状環を形成するか又はフェニル; 2, 4又は 5-チアゾリル; イソチアゾリル, 特に 3, 4又は5-イソチアゾリル; イミダゾリル, 特に 1, 2 又は4-イミダゾリル; オキサゾリル, 特に 2, 4又は5-オキサゾリル; イソオキサゾリル, 特に3, 4又は5-イソオキサゾリル; ピリジニル, 特に 2, 3又は4-ピリジニル; ピリミジニル, 特に 2, 4 又は 5-ピリミジニル; 及びピロリル (アゾリル), 特に1, 2又は3-ピロリルから選ばれた芳香族基を示し、この芳香族基はアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル, ニトロ及び（又は）シアノによって１又は２回置換されていてよい。
またより好ましい実施態様において、
m が1である;
n が0又は1である;
X及びY が相互に独立してフッ素、塩素, CF3, ニトロ及び（又は）シアノを示す;
Ar1 がフェニル, 2-チアゾリル, 4-チアゾリル, 2-イミダゾリル, 2-オキサゾリル又は2-ピリジニルを示し、この芳香族基はハロゲン、アルキル, CF3, ニトロ及び（又は）シアノによって１又は２回置換されていてよい;
Ar2 がフェニル, 2-チアゾリル, 4-チアゾリル, 2-イミダゾリル, 2-オキサゾリル及び2-ピリジニルから選ばれた芳香族基を示し、この芳香族はハロゲン、アルキル, CF3, ニトロ及び（又は）シアノによって１又は２回置換されていてよいか; 又は
R がアルキル, アルケニル, シクロアルキル又はシクロアルキル-アルキルを示す; そして
Lが存在しないか又はメチレン及びエチレンを示す; そして
R1 がアルキル, シクロアルキル又はシクロアルキル-アルキル, -CN, -C(=O)OR4, -C(=O)N(R4R5), -C(=S)N(R4R5)を示し、この際R4 及びR5 が相互に独立して水素、アルキル又はフェニルを示すか又はR4 及び R5 がこれらに結合する窒素原子と一緒になってピロリジニル及びピペリジニルから選ばれたヘテロ環状環を形成するか又はフェニル, 2-チアゾリル, 4-チアゾリル, 2-イミダゾリル , 2-オキサゾリル及び2-ピリジニルから選ばれた芳香族基を示し、この芳香族はハロゲン、アルキル, CF3, ニトロ及び（又は）シアノによって１又は２回置換されていてよい。
更により好ましい実施態様において、
m が1である;
n が0又は1である;
X 及びYが相互に独立してフッ素、塩素, CF3, ニトロ及び（又は）シアノを示す;
Ar1 がフェニル, 2-チアゾリル, 4-チアゾリル, 2-イミダゾリル, 2-オキサゾリル又は2-ピリジニルを示し、この芳香族基はハロゲン、アルキル, CF3, ニトロ及び（又は）シアノによって１又は２回置換されていてよい;
Ar2 がフェニル, 2-チアゾリル, 4-チアゾリル, 2-イミダゾリル、2-オキサゾリル及び2-ピリジニルから選ばれた芳香族基を示し、この芳香族基はハロゲン、アルキル, CF3, ニトロ及び（又は）シアノによって１又は２回置換されていてよいか;又は
R がアルキル, シクロアルキル又はシクロアルキル-アルキルを示す; そして
Lが存在しないか又は-CH2-を示す; そして
R1 がシクロアルキル又はシクロアルキル-アルキル、-CN、-C(=O)OR4、-C(=O)N(R4R5)、-C(=S)N(R4R5)を示し、この際 R4及び R5, が相互に独立して水素、アルキル又はフェニルを示すか又は R4 及び R5がこれらに結合する窒素原子と一緒になってピロリジニル及びピペリジニルから選ばれたヘテロ環状環を形成するか又はフェニル, 2-チアゾリル, 4-チアゾリル, 2-イミダゾリル、2-オキサゾリル及び2-ピリジニルから選ばれた芳香族基を示し, この芳香族基はハロゲン、アルキル, CF3, ニトロ及び（又は）シアノによって１又は２回置換されていてよい。
最も好ましい実施態様において、本発明の化合物は
2-[シクロヘキシル-(4-フルオロフェニル)-(2-フルオロフェニル)-メチルスルファニル]-チアゾール;
2-[(2-クロロフェニル)-シクロヘキシル-(4-フルオロフェニル)-(2-フルオロフェニル)-メチルスルファニル]-1-メチル-1H-イミダゾール;
2-[(4-クロロフェニルスルファニル)-シクロペンチル-(4-フルオロフェニル)-(2-フルオロフェニル)-メチル]-ピリジン;
2-[シクロヘキシル-(3,4-ジクロロフェニル)-(1H-イミダゾール-2-イル)-メチルスルファニル]-ピリジン;
2-[シクロペンチル-(2-フルオロチアゾール-4-イル)-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-メチルスルファニル]-ピリジン;
2-[(4-フルオロ-フェニル)-(4-フルオロフェニルスルファニル)-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-メチル]-チアゾール;
2-[シクロヘキシルスルファニル-(4-フルオロフェニル)-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-メチル]-チアゾール;
2-[シクロペンチルスルファニル-ビス-(4-フルオロフェニル)-メチル]-1-メチル-1H-イミダゾール;
4-[シクロヘキシルスルファニル-ビス-(4-フルオロフェニル)-メチル]-2-フルオロ-チアゾール;
2-[ビス-(4-フルオロ-フェニル)-(2-フルオロ-フェニル)-メチルスルホニル]-チアゾール;
1-メチル-2-[トリス-(4-フルオロフェニル)-メチルスルファニル]-1H-イミダゾール;
2-[トリス-(4-フルオロフェニル)-メチルスルファニル]-ピリジン;
2-[トリス-(4-フルオロフェニル)-メチルスルファニル]-ピリジン-N-オキシド;
[ビス-(4-フルオロ-フェニル)-(2-フルオロ-フェニル)-メチルスルファニル]-アセトニトリル;
2-[ビス-(4-フルオロ-フェニル)-(2-フルオロ-フェニル)-メチルスルファニル]-アセトアミド;
[(2-フルオロ-フェニル)-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-メチルスルファニル]-酢酸;
2-[ビス-(4-フルオロ-フェニル)-(2-フルオロ-フェニル)-メチルスルファニル]-プロピオンアミド;
2-[ビス-(4-フルオロ-フェニル)-(2-フルオロ-フェニル)-メチルスルファニル]-チオアセトアミド;
2-[ビス-(4-フルオロ-フェニル)-(2-フルオロ-フェニル)-メチルスルファニル]-N,N-ジエチル-アセトアミド; 又は
2-[ビス-(4-フルオロ-フェニル)-(2-フルオロ-フェニル)-メチルスルファニル]-1-ピペリジン-1-イル-エタノン;
そのあらゆる対掌体、又はその対掌体のすべての混合物、又はその薬学的に許容し得る塩又はそのＮ−オキシドである。
第四の好ましい実施態様において、本発明の化合物は下記式 VI (タイプ 6)
Figure 0004394451
｛式中、
m が1又は2である;
n が0, 1又は2である;
X 及び Yが相互に独立してアルキル、アルケニル、アルキニル, アミノ, ハロゲン, ハロアルキル, ニトロ及び（又は）シアノを示す；
Ar1 が単環状又は多環状の、炭素環状又はヘテロ環状基を示し、この炭素環状又はヘテロ環状基は場合によりアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル, ニトロ及び（又は）シアノによって１回以上置換されていてよい; そして
R が基 (Ar2) を示し、これは単環状又は多環状の、炭素環状又はヘテロ環状基であり、この炭素環状又はヘテロ環状基は場合によりアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル, ニトロ及び（又は）シアノによって１回以上置換されていてよいか; 又は
R がアルキル、アルケニル、アルキニル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, ハロ-アルキル, ハロ-アルケニル又はハロ-アルキニルを示す; そして
L が存在しないか又はアルキルを示す; そして
R1 がシクロアルキル, 又は単環状又は多環状の、炭素環状又はヘテロ環状基を示し、この炭素環状又はヘテロ環状基は場合によりアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル, ニトロ及び（又は）シアノによって１回以上置換されていてよい。｝
で表わされる。
より好ましい実施態様において、
m が0又は1である;
n が0又は1である;
X 及びY が相互に独立してハロゲン、アルキル, CF3, ニトロ及び（又は）シアノを示す;
Ar1 がフェニル; 2, 4又は 5-チアゾリル ; イソチアゾリル, 特に 3, 4又は5-イソチアゾリル; イミダゾリル, 特に 1, 2 又は4-イミダゾリル; オキサゾリル, 特に 2, 4又は5-オキサゾリル; イソオキサゾリル, 特に3, 4又は5-イソオキサゾリル; ピリジニル, 特に 2, 3又は4-ピリジニル; ピリミジニル, 特に 2, 4 又は 5-ピリミジニル; 及びピロリル (アゾリル), 特に1, 2又は3-ピロリルから選ばれた芳香族基を示し、この芳香族基はアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル, ニトロ及び（又は）シアノによって１又は２回置換されていてよい;
Ar2 がフェニル; 2, 4又は 5-チアゾリル ; イソチアゾリル, 特に 3, 4又は5-イソチアゾリル; イミダゾリル, 特に 1, 2 又は4-イミダゾリル; オキサゾリル, 特に 2, 4又は5-オキサゾリル; イソオキサゾリル, 特に3, 4又は5-イソオキサゾリル; ピリジニル, 特に 2, 3又は4-ピリジニル; ピリミジニル, 特に 2, 4 又は 5-ピリミジニル; 及びピロリル (アゾリル), 特に1, 2又は3-ピロリルから選ばれた芳香族基を示し、この芳香族基はアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル, ニトロ及び（又は）シアノによって１又は２回置換されていてよいか; 又は
R がアルキル、アルケニル、アルキニル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, ハロ-アルキル, ハロ-アルケニル又はハロ-アルキニルを示す; そして
L が存在しないか又はアルキルを示す; そして
R1がシクロアルキル、又はフェニル, 2-チアゾリル, 4-チアゾリル, 2-イミダゾリル、2-オキサゾリル及び2-ピリジニルから選ばれた芳香族基を示し, この芳香族基はハロゲン、アルキル, CF3, ニトロ及び（又は）シアノによって１又は２回置換されていてよい。
またより好ましい実施態様において、
m が0又は1である;
n が0又は1である;
X 及び Y が相互に独立してフッ素、塩素, CF3, ニトロ及び（又は）シアノを示す；
Ar1 がフェニル, 2-チアゾリル, 4-チアゾリル, 2-イミダゾリル、2-オキサゾリル及び2-ピリジニルから選ばれた芳香族基を示し, この芳香族基はハロゲン、アルキル, CF3, ニトロ及び（又は）シアノによって１又は２回置換されていてよい;
Ar2 がフェニル, 2-チアゾリル, 4-チアゾリル, 2-イミダゾリル、2-オキサゾリル及び2-ピリジニルから選ばれた芳香族基を示し, この芳香族基はハロゲン、アルキル, CF3, ニトロ及び（又は）シアノによって１又は２回置換されていてよいか; 又は
R がアルキル, アルケニル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル又はハロ-アルキルを示す; そして
L が存在しないか又はメチレン及びエチレンを示す; そして
R1 がシクロアルキル、又はフェニル, 2-チアゾリル, 4-チアゾリル, 2-イミダゾリル、2-オキサゾリル及び2-ピリジニルから選ばれた芳香族基を示し, この芳香族基はハロゲン, メチル, CF3, ニトロ及び（又は）シアノによって１又は２回置換されていてよい。
またより好ましい実施態様において、
m が0又は1である;
n が0又は1である;
X 及び Y が相互に独立してハロゲン、アルキル, CF3, ニトロ及び（又は）シアノを示す;
Ar1 がフェニル及び 2-チアゾリルから選ばれた芳香族基を示し、この芳香族基はフルオロ, CF3, ニトロ及び（又は）シアノによって１又は２回置換されていてよい;
Ar2 がフェニルを示し、これはフルオロ, CF3, ニトロ及び（又は）シアノによって１又は２回置換されていてよいか; 又は
R がシクロアルキル又はシクロアルキル-アルキルを示す; そして
L が存在しないか又は-CH2-を示す; そして
R1 がシクロアルキル, フェニル, 2-チアゾリル, 2-イミダゾリル又は2-ピリジニル, この芳香族基はフルオロ, CF3, ニトロ及び（又は）シアノによって１回置換されていてよいか; 又は
R1 が2-チアゾリル-メチルを示す。
最も好ましい実施態様において、本発明の化合物は、
メチル トリス-(4-フルオロフェニル)メチルスルホキシド (化合物 6-1);
エチル (ビス(4-フルオロフェニル)フェニル)メチルスルホキシド (化合物 6-2);
シクロヘキシルメチル トリス-(4-フルオロフェニル)メチルスルホキシド (化合物 6-3);
シクロヘキシル トリス-(4-フルオロフェニル)メチルスルホキシド (化合物 6-4);
イソプロピルトリス(4-フルオロフェニル)メチルスルホキシド (化合物 6-5);
(2-チアゾリル)メチル トリス-(4-フルオロフェニル)メチルスルホキシド (化合物 6-6);
フェニルトリス(4-フルオロフェニル)メチルスルホキシド (化合物 6-7);
1-メチル-2-イミダゾリルトリス(4-フルオロフェニル)メチル) スルホキシド (化合物 6-8);
2-ピリジルトリス(4-フルオロフェニル)メチルスルホキシド (化合物 6-9);
(シクロヘキシル-ビス(4-フルオロフェニル))メチルフェニルスルホキシド (化合物 6-10);
(シクロペンチル-ビス(4-フルオロフェニル))メチルメチルスルホキシド (化合物 6-11); 又は
(シクロヘキシル-(4-フルオロフェニル)-(2-チアゾリル))メチルメチルスルホキシド (化合物 6-12);
そのあらゆる対掌体、又はその対掌体のすべての混合物、又はその薬学的に許容し得る塩又はそのＮ−オキシドである。
第五の好ましい実施態様において、本発明の化合物は下記式 VII (タイプ 7)
Figure 0004394451
｛式中、
m が1又は2である;
n が0, 1又は2である;
X 及びY が相互に独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル, ニトロ及び（又は）シアノを示す;
Ar1 が単環状又は多環状の、炭素環状又はヘテロ環状基を示し、この炭素環状又はヘテロ環状基は場合によりアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル, ニトロ及び（又は）シアノによって１回以上置換されていてよい; そして
R が基 (Ar2) を示し、これは単環状又は多環状の、炭素環状又はヘテロ環状基であり、この炭素環状又はヘテロ環状基は場合によりアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル, ニトロ及び（又は）シアノによって１回以上置換されていてよいか; 又は
R がアルキル、アルケニル、アルキニル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, ハロ-アルキル, ハロ-アルケニル又はハロ-アルキニルを示す; そして
L が存在しないか又はアルキルを示す; そして
R1 がアルキル, シクロアルキル 又は単環状又は多環状の、炭素環状又はヘテロ環状基を示し、この炭素環状又はヘテロ環状基は場合によりアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル, ニトロ及び（又は）シアノによって１回以上置換されていてよい。｝
で表わされる。
より好ましい実施態様において、
m が1である;
n が0又は1である;
X 及びYが相互に独立してハロゲン、アルキル, CF3, ニトロ及び（又は）シアノを示す;
Ar1 がフェニル; 2, 4又は 5-チアゾリル ; イソチアゾリル, 特に 3, 4又は5-イソチアゾリル; イミダゾリル, 特に 1, 2 又は4-イミダゾリル; オキサゾリル, 特に 2, 4又は5-オキサゾリル; イソオキサゾリル, 特に3, 4又は5-イソオキサゾリル; ピリジニル, 特に 2, 3又は4-ピリジニル; ピリミジニル, 特に 2, 4 又は 5-ピリミジニル; 及びピロリル (アゾリル), 特に1, 2又は3-ピロリルから選ばれた芳香族基を示し、この芳香族基はアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル, ニトロ及び（又は）シアノによって１又は２回置換されていてよい;
Ar2 がフェニル; 2, 4又は 5-チアゾリル ; イソチアゾリル, 特に 3, 4又は5-イソチアゾリル; イミダゾリル, 特に 1, 2 又は4-イミダゾリル; オキサゾリル, 特に 2, 4又は5-オキサゾリル; イソオキサゾリル, 特に3, 4又は5-イソオキサゾリル; ピリジニル, 特に 2, 3又は4-ピリジニル; ピリミジニル, 特に 2, 4 又は 5-ピリミジニル; 及びピロリル (アゾリル), 特に1, 2又は3-ピロリルから選ばれた芳香族基を示し、この芳香族基はアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル, ニトロ及び（又は）シアノによって１又は２回置換されていてよいか; 又は
Rがアルキル、アルケニル、アルキニル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, ハロ-アルキル, ハロ-アルケニル又はハロ-アルキニルを示す; そして
Lが存在しないか又はアルキルを示す; そして
R1 がアルキル, シクロアルキル、又はフェニル; 2, 4又は 5-チアゾリル; イソチアゾリル, 特に 3, 4又は5-イソチアゾリル; イミダゾリル, 特に 1, 2 又は4-イミダゾリル; オキサゾリル, 特に 2, 4又は5-オキサゾリル; イソオキサゾリル, 特に3, 4又は5-イソオキサゾリル; ピリジニル, 特に 2, 3又は4-ピリジニル; ピリミジニル, 特に 2, 4 又は 5-ピリミジニル; 及びピロリル (アゾリル), 特に1, 2又は3-ピロリルから選ばれた芳香族基を示し、この芳香族基はアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル, ニトロ及び（又は）シアノによって１又は２回置換されていてよい。
またより好ましい実施態様において、
m が1である;
n が0又は1である;
X 及び Yが相互に独立してフッ素、塩素, CF3, ニトロ及び（又は）シアノを示す;
Ar1 がフェニル, 2-チアゾリル, 4-チアゾリル, 2-イミダゾリル、2-オキサゾリル及び2-ピリジニルから選ばれた芳香族基を示し, この芳香族基はフッ素、塩素 , メチル, CF3, ニトロ及び（又は）シアノによって１又は２回置換されていてよい;
Ar2 がフェニル, 2-チアゾリル, 4-チアゾリル, 2-イミダゾリル、2-オキサゾリル及び2-ピリジニルから選ばれた芳香族基を示し, この芳香族基はフッ素、塩素 , メチル, CF3, ニトロ及び（又は）シアノによって１又は２回置換されていてよいか; 又は
R がアルキル, アルケニル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, ハロ-アルキル; 及び
L が存在しないか又はメチレン及びエチレンを示す; そして
R1 がアルキル, シクロアルキル 又はフェニル, 2-チアゾリル, 4-チアゾリル, 2-イミダゾリル、2-オキサゾリル及び2-ピリジニルから選ばれた芳香族基を示し, この芳香族基はフッ素、塩素 , メチル, CF3, ニトロ及び（又は）シアノによって１又は２回置換されていてよい。
またより好ましい実施態様において、
m が1である;
n が0又は1である;
X 及びY が相互に独立してフッ素、塩素, CF3, ニトロ及び（又は）シアノを示す;
Ar1 がフェニル及び 2-チアゾリルから選ばれた芳香族基を示し、 この芳香族基はフッ素、塩素 , メチル, CF3, ニトロ及び（又は）シアノによって１又は２回置換されていてよい;
Ar2 がフェニルを示し、これはフッ素, CF3, ニトロ及び（又は）シアノによって１又は２回置換されていてよいか; 又は
R がアルキル, シクロアルキル又はシクロアルキル-アルキルを示す; そして
L が存在しないか又はメチレンを示す; 及び
R1 がアルキル 又は シクロアルキルを示すか; 又は
R1 がフェニル, 2-チアゾリル, 2-イミダゾリル又は 2-ピリジニルを示し、この芳香族基はフッ素 、塩素, メチル, CF3, ニトロ及び（又は）シアノによって１又は２回置換されていてよい。
最も好ましい実施態様において、本発明の化合物は、
メチル トリス-(4-フルオロフェニル)メチルスルホン (化合物 7-1);
エチル (ビス(4-フルオロフェニル)フェニル)メチルスルホン (化合物 7-2);
シクロヘキシルメチル トリス-(4-フルオロフェニル)メチルスルホン (化合物 7-3);
シクロヘキシル トリス-(4-フルオロフェニル)メチルスルホン (化合物 7-4);
イソプロピルトリス(4-フルオロフェニル)メチルスルホン (化合物 7-5);
(2-チアゾリル)メチル トリス-(4-フルオロフェニル)メチルスルホン (化合物7-6);
フェニルトリス(4-フルオロフェニル)メチルスルホン (化合物 7-7);
1-メチル-2-イミダゾリルトリス(4-フルオロフェニル)メチル) スルホン (化合物 7-8);
2-ピリジルトリス(4-フルオロフェニル)メチルスルホン (化合物7-9);
(シクロヘキシル-ビス(4-フルオロフェニル))メチルフェニルスルホン (化合物 7-10);
(シクロペンチル-ビス(4-フルオロフェニル))メチルメチルスルホン (化合物 7-11);
(シクロヘキシル-(4-フルオロフェニル)-(2-チアゾリル))メチルメチルスルホン (化合物 7-12);
((2-フルオロ-フェニル)-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-フェニル)メチルメチルスルホン (化合物 7-13); 又は
メタンスルホニル-2-フルオロ-フェニルビス-(4-フルオロ-フェニル) メタン;
そのあらゆる対掌体、又はその対掌体のすべての混合物、又はその薬学的に許容し得る塩又はそのＮ−オキシドである。
第六の好ましい実施態様において、本発明の化合物は式VIII (タイプ 8)
Figure 0004394451
｛式中、
mが0, 1又は2である;
nが0, 1又は2である;
X 及び Yが相互に独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル, ニトロ及び（又は）シアノを示す;
Ar1 が単環状又は多環状の、炭素環状又はヘテロ環状基を示し、この炭素環状又はヘテロ環状基は場合によりアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル, ニトロ及び（又は）シアノによって１回以上置換されていてよい; そして
R が基 (Ar2) を示し、これは単環状又は多環状の、炭素環状又はヘテロ環状基であり、この炭素環状又はヘテロ環状基は場合によりアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル, ニトロ及び（又は）シアノによって１回以上置換されていてよいか; 又は
R がアルキル、アルケニル、アルキニル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, ハロ-アルキル, ハロ-アルケニル又はハロ-アルキニルを示す; そして
R1 及び R2 が相互に独立して水素、アルキル、シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル 及び（又は）単環状又は多環状の、炭素環状又はヘテロ環状基を示し、この炭素環状又はヘテロ環状基は場合によりアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル, ニトロ及び（又は）シアノによって１回以上置換されていてよいか; 又は
R1 及び R2 がこれらに結合するN 原子と一緒になって5-〜7-員のヘテロ環状環を形成するを形成する。｝
で表わされる。
より好ましい実施態様において、
m が0又は1である;
n が0又は1である;
X 及びYが相互に独立してハロゲン、アルキル, CF3, ニトロ及び（又は）シアノを示す;
Ar1 がフェニル; 2, 4又は 5-チアゾリル ; イソチアゾリル, 特に 3, 4又は5-イソチアゾリル; イミダゾリル, 特に 1, 2 又は4-イミダゾリル; オキサゾリル, 特に 2, 4又は5-オキサゾリル; イソオキサゾリル, 特に3, 4又は5-イソオキサゾリル; ピリジニル, 特に 2, 3又は4-ピリジニル; ピリミジニル, 特に 2, 4 又は 5-ピリミジニル; 及びピロリル (アゾリル), 特に1, 2又は3-ピロリルから選ばれた芳香族基を示し、この芳香族基はアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル, ニトロ及び（又は）シアノによって１又は２回置換されていてよい;
Ar2 がフェニル; 2, 4又は 5-チアゾリル ; イソチアゾリル, 特に 3, 4又は5-イソチアゾリル; イミダゾリル, 特に 1, 2 又は4-イミダゾリル; オキサゾリル, 特に 2, 4又は5-オキサゾリル; イソオキサゾリル, 特に3, 4又は5-イソオキサゾリル; ピリジニル, 特に 2, 3又は4-ピリジニル; ピリミジニル, 特に 2, 4 又は 5-ピリミジニル; 及びピロリル (アゾリル), 特に1, 2又は3-ピロリルから選ばれた芳香族基を示し、この芳香族基はアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル, ニトロ及び（又は）シアノによって１又は２回置換されていてよいか; 又は
R がアルキル、アルケニル、アルキニル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, ハロ-アルキル, ハロ-アルケニル又はハロ-アルキニルを示す; そして
R1 及び R2 が相互に独立して水素、アルキル, シクロアルキル又はシクロアルキル-アルキル, あるいはフェニル; 2, 4又は 5-チアゾリル; イソチアゾリル, 特に 3, 4又は5-イソチアゾリル; イミダゾリル, 特に 1, 2 又は4-イミダゾリル; オキサゾリル, 特に 2, 4又は5-オキサゾリル; イソオキサゾリル, 特に3, 4又は5-イソオキサゾリル; ピリジニル, 特に 2, 3又は4-ピリジニル; ピリミジニル, 特に 2, 4 又は 5-ピリミジニル; 及びピロリル (アゾリル), 特に1, 2又は3-ピロリルから選ばれた芳香族基を示し、この芳香族基はアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル, ニトロ及び（又は）シアノによって１又は２回置換されていてよいか; 又は
R1 及び R2 がこれらに結合するN 原子と一緒になってピロリジン環又はピペリジン環を形成する。
またより好ましい実施態様において、
m が0又は1である;
n が0又は1である;
X 及びYが相互に独立してハロゲン、アルキル, CF3, ニトロ及び（又は）シアノを示す;
Ar1 がフェニル, 2-チアゾリル, 4-チアゾリル, 2-イミダゾリル、2-オキサゾリル及び2-ピリジニルを示し、この芳香族基はハロゲン、アルキル, CF3, ニトロ及び（又は）シアノによって１又は２回置換されていてよい;
Ar2 がフェニル, 2-チアゾリル, 4-チアゾリル, 2-イミダゾリル、2-オキサゾリル及び2-ピリジニルから選ばれた芳香族基を示し, この芳香族基はハロゲン、アルキル, CF3, ニトロ及び（又は）シアノによって１又は２回置換されていてよいか; 又は
Rがアルキル, アルケニル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル又はハロ-アルキルを示す; そして
R1 及び R2 が相互に独立して水素、アルキル, シクロアルキル又はシクロアルキル-アルキル, あるいはフェニル, 2-チアゾリル, 4-チアゾリル, 2-イミダゾリル、2-オキサゾリル及び2-ピリジニルから選ばれた芳香族基を示し, この芳香族基はハロゲン、アルキル, CF3, ニトロ及び（又は）シアノによって１又は２回置換されていてよいか; 又は
R1 及び R2がこれらに結合するN 原子と一緒になってピロリジン環又はピペリジン環を形成する。
またより好ましい実施態様において、
m が0又は1である;
n が0又は1である;
X 及び Y が相互に独立してフッ素, CF3, ニトロ及び（又は）シアノを示す;
Ar1 がフェニル, 2-チアゾリル, 4-チアゾリル, 2-イミダゾリル、2-オキサゾリル及び2-ピリジニルを示し、この芳香族基はフッ素、塩素 , メチル, CF3, ニトロ及び（又は）シアノによって１又は２回置換されていてよい;
Ar2 がフェニル, 2-チアゾリル, 4-チアゾリル, 2-イミダゾリル、2-オキサゾリル及び2-ピリジニルから選ばれた芳香族基を示し, この芳香族基はフッ素、塩素 , メチル, CF3, ニトロ及び（又は）シアノによって１又は２回置換されていてよいか; 又は
R がアルキル, アルケニル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル又はハロ-アルキルを示す; そして
R1 及び R2 が相互に独立して水素、アルキル、シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, 又は2-オキサゾリルを示し、これはフッ素、メチル, CF3, ニトロ 又は シアノによって置換されていてよいか; 又は
R1 及び R2がこれらに結合するN 原子と一緒になってピロリジン環又はピペリジン環を形成する。
最も好ましい実施態様において、本発明の化合物は、
トリス-(4-フルオロフェニル)-メタンスルフィン酸アミド;
ビス-(4-フルオロフェニル)-フェニル-メタンスルフィン酸メチルアミド;
トリス-(4-フルオロフェニル)-メタンスルフィン酸シクロヘキシルアミド;
1-[トリス-(4-フルオロフェニル)-メタンスルフィニル]-ピペリジン;
トリス-(4-フルオロフェニル)-メタンスルフィン酸ジメチルアミド;
トリス-(4-フルオロフェニル)-メタンスルフィン酸チアゾール-2-イルアミド;
トリス-(4-フルオロフェニル)-メタンスルフィン酸 (4-フルオロフェニル)-アミド;
ビス-(4-フルオロフェニル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-メタンスルフィン酸メチルアミド;
シクロヘキシル-(4-フルオロフェニル)-チアゾール-2-イルメタンスルフィン酸アミド;
ビス-(4-フルオロフェニル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-メタンスルフィン酸アミド;
ビス-(4-フルオロフェニル)-チアゾール-2-イルメタンスルフィン酸アミド; 又は
ビス-(4-フルオロフェニル)-オキサゾール-2-イル-メタンスルフィン酸アミド;
そのあらゆる対掌体、又はその対掌体のすべての混合物、又はその薬学的に許容し得る塩又はそのＮ−オキシドである。
第七の好ましい実施態様において、本発明の化合物は式IX (タイプ 9)
Figure 0004394451
｛式中、
m が0, 1又は2である;
n が0, 1又は2である;
X 及びY が相互に独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル, ニトロ及び（又は）シアノを示す;
Ar1 が単環状又は多環状の、炭素環状又はヘテロ環状基を示し、この炭素環状又はヘテロ環状基は場合によりアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル, ニトロ及び（又は）シアノによって１回以上置換されていてよい; そして
R が基 (Ar2) を示し、これは単環状又は多環状の、炭素環状又はヘテロ環状基であり、この炭素環状又はヘテロ環状基は場合によりアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル, ニトロ及び（又は）シアノによって１回以上置換されていてよいか; 又は
R がアルキル、アルケニル、アルキニル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, ハロ-アルキル, ハロ-アルケニル又はハロ-アルキニルを示す; そして
R1 及び R2 が相互に独立して水素、アルキル、シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル 及び（又は）単環状又は多環状の、炭素環状又はヘテロ環状基を示し、この炭素環状又はヘテロ環状基は場合によりアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル, ニトロ及び（又は）シアノによって１回以上置換されていてよいか; 又は
R1 及び R2 がこれらに結合するN 原子と一緒になって5-〜7-員のヘテロ環状環を形成する。｝
で表わされる。
より好ましい実施態様において、
m が0又は1である;
n が0又は1である;
X 及びYが相互に独立してハロゲン、アルキル, CF3, ニトロ及び（又は）シアノを示す;
Ar1 がフェニル; 2, 4又は 5-チアゾリル ; イソチアゾリル, 特に 3, 4又は5-イソチアゾリル; イミダゾリル, 特に1, 2 又は4-イミダゾリル; オキサゾリル, 特に 2, 4又は5-オキサゾリル; イソオキサゾリル, 特に3, 4又は5-イソオキサゾリル; ピリジニル, 特に 2, 3又は4-ピリジニル; ピリミジニル, 特に 2, 4 又は 5-ピリミジニル; 及びピロリル (アゾリル), 特に1, 2又は3-ピロリルから選ばれた芳香族基を示し、この芳香族基はアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル, ニトロ及び（又は）シアノによって１又は２回置換されていてよい;
Ar2 がフェニル; 2, 4又は 5-チアゾリル ; イソチアゾリル, 特に 3, 4又は5-イソチアゾリル; イミダゾリル, 特に 1, 2 又は4-イミダゾリル; オキサゾリル, 特に 2, 4又は5-オキサゾリル; イソオキサゾリル, 特に3, 4又は5-イソオキサゾリル; ピリジニル, 特に 2, 3又は4-ピリジニル; ピリミジニル, 特に 2, 4 又は 5-ピリミジニル; 及びピロリル (アゾリル), 特に1, 2又は3-ピロリルから選ばれた芳香族基を示し、この芳香族基はアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル, ニトロ及び（又は）シアノによって１又は２回置換されていてよいか; 又は
R がアルキル、アルケニル、アルキニル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, ハロ-アルキル, ハロ-アルケニル又はハロ-アルキニルを示す; そして
R1 及び R2 が相互に独立して水素、アルキル、シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル 及び（又は） フェニル; 2, 4又は 5-チアゾリル; イソチアゾリル, 特に 3, 4又は5-イソチアゾリル; イミダゾリル, 特に 1, 2 又は4-イミダゾリル; オキサゾリル, 特に 2, 4又は5-オキサゾリル; イソオキサゾリル, 特に3, 4又は5-イソオキサゾリル; ピリジニル, 特に 2, 3又は4-ピリジニル; ピリミジニル, 特に 2, 4 又は 5-ピリミジニル; 及びピロリル (アゾリル), 特に1, 2又は3-ピロリルから選ばれた芳香族基を示し、この芳香族基はアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル, ニトロ及び（又は）シアノによって１又は２回置換されていてよいか; 又は
R1 及び R2 がこれらに結合するN 原子と一緒になってピロリジン環又はピペリジン環を形成する。
またより好ましい実施態様において、
m が0又は1である;
n が0又は1である;
X 及び Y が相互に独立してフッ素、塩素, CF3, ニトロ及び（又は）シアノを示す;
Ar1 がフェニル, 2-チアゾリル, 4-チアゾリル, 2-イミダゾリル、2-オキサゾリル及び2-ピリジニルから選ばれた芳香族基を示し, この芳香族基はハロゲン、アルキル, CF3, ニトロ及び（又は）シアノによって１又は２回置換されていてよい;
Ar2 がフェニル, 2-チアゾリル, 4-チアゾリル, 2-イミダゾリル、2-オキサゾリル及び2-ピリジニルから選ばれた芳香族基を示し, この芳香族基はハロゲン、アルキル, CF3, ニトロ及び（又は）シアノによって１又は２回置換されていてよいか; 又は
Rがアルキル, アルケニル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル又はハロ-アルキルを示す; そして
R1 及び R2 が相互に独立して水素、アルキル、シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル及び（又は）フェニル, 2-チアゾリル, 4-チアゾリル, 2-イミダゾリル、2-オキサゾリル及び2-ピリジニルから選ばれた芳香族基を示し, この芳香族基はハロゲン、アルキル, CF3, ニトロ及び（又は）シアノによって１又は２回置換されていてよいか; 又は
R1 及び R2 がこれらに結合するN 原子と一緒になってピロリジン環又はピペリジン環を形成する。
またより好ましい実施態様において、
m が0又は1である;
n が0又は1である;
X 及びY が相互に独立してフッ素, CF3, ニトロ及び（又は）シアノを示す;
Ar1 がフェニル又は 2-チアゾリルを示し,これはフッ素、塩素 , メチル, CF3, ニトロ 又は シアノによって１回置換されていてよい;
Ar2 がフェニルを示し、これはフルオロ, CF3, ニトロ又はシアノによって１回置換されていてよいか; 又は
R がシクロアルキル又はシクロアルキル-アルキルを示す; そして
R1 及び R2 が相互に独立して水素、アルキル、シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル 及び（又は） フェニル, 2-チアゾリル, 4-チアゾリル, 2-イミダゾリル, 2-オキサゾリルから選ばれた芳香族基を示すか; 又は
R1 及び R2 がこれらに結合するN 原子と一緒になってピロリジン環又はピペリジン環を形成する。
最も好ましい実施態様において、本発明の化合物は
チオカルバミン酸S-[トリス-(4-フルオロフェニル)-メチル] エステル;
チオカルバミン酸S-[シクロヘキシル-ビス-(4-フルオロフェニル)-メチル] エステル;
チオカルバミン酸S-[シクロヘキシル-(4-フルオロフェニル)-チアゾール-2-イルメチル] エステル;
ピペリジン-1-カルボチオ酸S-[トリス-(4-フルオロフェニル)-メチル] エステル;
メチル-チオカルバミン酸S-[シクロペンチル-ビス-(4-フルオロフェニル)-メチル] エステル;
ピロリジン-1-カルボチオ酸S-[シクロヘキシル-ビス-(4-フルオロフェニル)-メチル] エステル;
メチル-チオカルバミン酸S-[トリス-(4-フルオロフェニル)-メチル] エステル;
メチル-チオカルバミン酸S-[シクロペンチル-(2-フルオロフェニル)-(4-フルオロフェニル)-メチル] エステル;
チオカルバミン酸S-[シクロヘキシル-(4-フルオロフェニル)-ピリジン2-イル-メチル] エステル;
ジメチルチオカルバミン酸S-[トリス-(4-フルオロフェニル)-メチル] エステル;
チオカルバミン酸S-[(2-フルオロフェニル)-ビス-(4-フルオロフェニル)-メチル] エステル; 又は
チオカルバミン酸S-[(2-フルオロフェニル)-(4-フルオロフェニル)-フェニル-メチル] エステル;
そのあらゆる対掌体、又はその対掌体のすべての混合物、又はその薬学的に許容し得る塩又はそのＮ−オキシドである。
第八の好ましい実施態様において、本発明の化合物は式X (タイプ 10)
Figure 0004394451
｛式中、
m が1又は2である;
n が0, 1又は2である;
X 及び Y が相互に独立してアルキル、アルケニル、アルキニル, アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル, ニトロ及び（又は）シアノを示す;
Ar1 がアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル, ニトロ及び（又は）シアノによって１回以上置換されていてよいフェニル基を示す; そして
R が基 (Ar2) を示し、これは単環状又は多環状のヘテロ環状基（イミダゾリルを除く）であり、この炭素環状又はヘテロ環状基は場合によりアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル, ニトロ及び（又は）シアノによって１回以上置換されていてよいか; 又は
Rがアルキル、アルケニル、アルキニル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, ハロ-アルキル, ハロ-アルケニル又はハロ-アルキニルを示す; そして
R1 及び R2 が相互に独立して水素、アルキル, シクロアルキル又はシクロアルキル-アルキルを示すか; 又は
R1 及び R2 がこれらに結合するリン原子及び（又は）酸素原子と一緒になって5-〜7-員のヘテロ環状環を形成する。｝
で表わされる。
より好ましい実施態様において、
m が1である;
n が0又は1である;
X 及びYが相互に独立してハロゲン、アルキル, CF3, ニトロ及び（又は）シアノを示す;
Ar1 がハロゲン、アルキル, CF3, ニトロ及び（又は）シアノによって１又は２回置換されていてよいフェニル基を示す;
Ar2 がフェニル; 2, 4又は 5-チアゾリル ; イソチアゾリル, 特に3, 4 又は 5-イソチアゾリル; オキサゾリル, 特に2, 4又は5-オキサゾリル; イソオキサゾリル, 特に3, 4又は5-イソオキサゾリル; ピリジニル, 特に2, 3又は4-ピリジニル; ピリミジニル, 特に 2, 4 又は 5-ピリミジニル; 及びピロリル (アゾリル), 特に1, 2又は3-ピロリルから選ばれた芳香族基を示し、この芳香族基はアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル, ニトロ及び（又は）シアノによって１又は２回置換されていてよいか; 又は
Rがアルキル, アルケニル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル又はハロ-アルキルを示す; そして
R1 及び R2 が相互に独立してアルキル, シクロアルキル又はシクロアルキル-アルキルを示すか; 又は
R1 及び R2 がこれらに結合するリン原子及び（又は）酸素原子と一緒になって5-〜7-員のヘテロ環状環を形成する。
またより好ましい実施態様において、
m が1である;
n が0又は1である;
X 及び Y が相互に独立してフッ素、塩素, CF3, ニトロ及び（又は）シアノを示す;
Ar1 がフッ素、塩素 , CF3, ニトロ及び（又は）シアノによって１又は２回置換されていてよいフェニルを示す;
Ar2 がフェニル, 2-チアゾリル, 4-チアゾリル, 2-イミダゾリル又は 2-ピリジニルから選ばれた芳香族基を示し、この芳香族基は場合によりフッ素、塩素, メチル, CF3, ニトロ及び（又は）シアノによって１又は２回置換されていてよいか; 又は
Rがアルキル, アルケニル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル又はハロ-アルキルを示す; そして
R1 及び R2 が相互に独立してアルキル, シクロアルキル又はシクロアルキル-アルキルを示すか; 又は
R1 及び R2 がこれらに結合するリン原子及び（又は）酸素原子と一緒になって5-員のヘテロ環状ジオキサホスホラン環を形成する。
またより好ましい実施態様において、
mが1である;
n が0又は1である;
X 及び Y が相互に独立してフッ素, CF3, ニトロ及び（又は）シアノを示す;
Ar1 がフェニルを示し、これはフルオロ, CF3, ニトロ及び（又は）シアノによって１又は２回置換されていてよい;
Ar2 がフェニル又は 2-チアゾリルを示し, この芳香族基は場合によりフッ素、メチル, CF3, ニトロ及び（又は）シアノによって１又は２回置換されていてよいか; 又は
Rがアルキル, シクロアルキル又はシクロアルキル-アルキルを示す; そして
R1 及び R2 が相互に独立してアルキル又はシクロアルキルを示すか; 又は
R1 及び R2 がこれらに結合するリン原子及び（又は）酸素原子と一緒になって5-員のヘテロ環状ジオキサホスホラン環を形成する。
最も好ましい実施態様において、本発明の化合物は、
[シクロヘキシル-ビス-(4-フルオロフェニル)-メチル]-ホスホン酸ジメチルエステル;
[シクロペンチル-ビス-(4-フルオロフェニル)-メチル]-ホスホン酸ジプロピルエステル;
[1,1-ビス-(4-フルオロフェニル)-ヘキシル]-ホスホン酸ジメチルエステル;
[1,1-ビス-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロピル]-ホスホン酸ジメチルエステル;
[ビス-(4-フルオロフェニル)-ピリジン2-イル-メチル]-ホスホン酸ジメチルエステル;
[ビス-(4-フルオロフェニル)-チアゾール-2-イルメチル]-ホスホン酸ジメチルエステル;
[トリス-(4-フルオロ-フェニル)-メチル]-ホスホン酸ジメチルエステル;
[(2-フルオロ-フェニル)-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-メチル]-ホスホン酸ジメチルエステル;
[(2-クロロ-フェニル)-(2-フルオロ-フェニル)-(4-フルオロ-フェニル)-メチル]-ホスホン酸ジメチルエステル;
[(4-クロロ-フェニル)-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-メチル]-ホスホン酸ジメチルエステル;
[ビス-(4-フルオロ-フェニル)-(2-フルオロ-フェニル)-メチル]-ホスホン酸; 又は
[ビス-(4-フルオロ-フェニル)-p-トリル-メチル]-ホスホン酸;
そのあらゆる対掌体、又はその対掌体のすべての混合物、又はその薬学的に許容し得る塩又はそのＮ−オキシドである。
第九の好ましい実施態様において、本発明の化合物は式XII (タイプ 12)
Figure 0004394451
｛式中、
m が0, 1又は2である;
n が0, 1又は2である;
X 及び Yが相互に独立してアルケニル, アルキニル, アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル, ニトロ及び（又は）シアノを示す;
Ar1 が単環状又は多環状の、炭素環状又はヘテロ環状基を示し、この炭素環状又はヘテロ環状基は場合によりアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル, ニトロ及び（又は）シアノによって１回以上置換されていてよい; そして
R が基 (Ar2) を示し、これは単環状又は多環状の、炭素環状又はヘテロ環状基であり、この炭素環状又はヘテロ環状基は場合によりアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル, ニトロ及び（又は）シアノによって１回以上置換されていてよいか; 又は
R がアルキル、アルケニル、アルキニル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, ハロ-アルキル, ハロ-アルケニル又はハロ-アルキニルを示す; そして
R1 及び R2 が相互に独立して水素、アルキル又はアルコキシを示すか; 又は
R1 及び R2 がこれらに結合するリン原子及び（又は）酸素原子と一緒になってヘテロ環状（ジオキサホスホラン）環を形成する。｝
で表わされる。
より好ましい実施態様において、
m が0又は1である;
n が0又は1である;
X 及びY が相互に独立してハロゲン, CF3, ニトロ及び（又は）シアノを示す；
Ar1 がフェニル; 2, 4又は 5-チアゾリル ; イソチアゾリル, 特に 3, 4又は5-イソチアゾリル; イミダゾリル, 特に 1, 2 又は4-イミダゾリル; オキサゾリル, 特に2, 4又は5-オキサゾリル; イソオキサゾリル, 特に3, 4又は5-イソオキサゾリル; ピリジニル, 特に 2, 3又は4-ピリジニル; ピリミジニル, 特に 2, 4 又は 5-ピリミジニル; 及びピロリル (アゾリル), 特に1, 2又は3-ピロリルから選ばれた芳香族基を示し、この芳香族基はアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル, ニトロ及び（又は）シアノによって１又は２回置換されていてよい;
Ar2 がフェニル; 2, 4又は 5-チアゾリル ; イソチアゾリル, 特に 3, 4又は5-イソチアゾリル; イミダゾリル, 特に 1, 2 又は4-イミダゾリル; オキサゾリル, 特に 2, 4又は5-オキサゾリル; イソオキサゾリル, 特に3, 4又は5-イソオキサゾリル; ピリジニル, 特に 2, 3又は4-ピリジニル; ピリミジニル, 特に 2, 4 又は 5-ピリミジニル; 及びピロリル (アゾリル), 特に1, 2又は3-ピロリルから選ばれた芳香族基を示し、この芳香族基はアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル, ニトロ及び（又は）シアノによって１又は２回置換されていてよいか; 又は
R がアルキル、アルケニル、アルキニル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, ハロ-アルキル, ハロ-アルケニル又はハロ-アルキニルを示す; そして
R1 及び R2 が相互に独立して水素、アルキル又はアルコキシを示すか; 又は
R1 及び R2 がこれらに結合するリン原子及び（又は）酸素原子と一緒になってヘテロ環状（ジオキサホスホラン）環を形成する。
またより好ましい実施態様において、
m が0又は1である;
n が0又は1である;
X 及び Y が相互に独立してハロゲン, CF3, ニトロ及び（又は）シアノを示す;
Ar1 がフェニルを示し、これはハロゲン、アルキル, CF3, ニトロ及び（又は）シアノによって１又は２回置換されていてよい;
Ar2 がフェニル, 2-チアゾリル, 4-チアゾリル, 2-イミダゾリル、2-オキサゾリル及び2-ピリジニルから選ばれた芳香族基を示し, この芳香族基はハロゲン、アルキル, CF3, ニトロ及び（又は）シアノによって１又は２回置換されていてよいか; 又は
R がアルキル、アルケニル、アルキニル, シクロアルキル, シクロアルキル-アルキル, ハロ-アルキル, ハロ-アルケニル又はハロ-アルキニルを示す; そして
R1 及び R2 が相互に独立して水素、アルキル又はアルコキシを示すか; 又は
R1 及び R2 がこれらに結合するリン原子及び（又は）酸素原子と一緒になってヘテロ環状（ジオキサホスホラン）環を形成する。
最も好ましい実施態様において、本発明の化合物は、
[ビス-(4-フルオロフェニル)-イソプロポキシ-メチル]-ホスホン酸ジメチルエステル;
[(2-フルオロフェニル)-(4-フルオロフェニル)-イソブトキシ-メチル]-ホスホン酸ジメチルエステル;
[(3-フルオロフェニル)-(4-フルオロフェニル)-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-メチル]-ホスホン酸ジメチルエステル;
2-[ビス-(4-フルオロフェニル)-イソプロポキシ-メチル]-[1,3,2]-ジオキサホスホラン 2-オキシド;
[シクロヘキシル-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-(ピリジン-2-イルoxy)-メチル]-ホスホン酸ジメチルエステル;
[シクロヘキシル-(4-フルオロフェニル)-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-メチル]-ホスホン酸ジプロピルエステル;
[(4-クロロフェニル)-(4-フルオロフェニル)-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-メチル]-ホスホン酸ジメチルエステル;
[1-(3,4-ジクロロフェノキシ)-1-(4-フルオロフェニル)-ヘキシル]-ホスホン酸ジメチルエステル;
[1-(4-フルオロフェニル)-2-メチル1-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-プロピル]-ホスホン酸ジメチルエステル;
[(4-フルオロフェニル)-(6-フルオロピリジン-2-イルオキシ)-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-メチル]-ホスホン酸ジメチルエステル;
[(3,4-ジクロロフェニル)-(6-フルオロピリジン-3-イルオキシ)-チアゾール-2-イル-メチル]-ホスホン酸ジメチルエステル; 又は
[(4-フルオロフェニル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-メチル]-ホスホン酸ジメチルエステル;
そのあらゆる対掌体、又はその対掌体のすべての混合物、又はその薬学的に許容し得る塩又はそのＮ−オキシドである。
上記実施態様２つ以上のあらゆる可能な組み合わせは本発明の範囲内にある。
置換基の定義
本発明の範囲において、ハロゲンはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。
本発明の範囲において、アルキルは一価の飽和の直鎖状又は分枝状炭化水素鎖を示す。炭化水素鎖は、好ましくは炭素原子１〜１８個を有し(C1-18-アルキル)、更に好ましくは炭素原子１〜６個を有し（(C1-6-アルキル;低級アルキル)、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル及びイソヘキシルを含む。好ましい実施態様において、アルキルはC1-4-アルキルを示し、ブチル、イソブチル、第二ブチル及び第三ブチルを含む。本発明の好ましい実施態様において、アルキルはC1-3-アルキルを示し、これは特にメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであってよい。 本発明の範囲において、ハロアルキル基は上記に定義された通りのアルキル基を示し、このアルキル基はハロゲンによって１回以上置換されている。好ましいハロアルキル基はトリハロゲンメチルを含む。
本発明の範囲において、ヒドロキシ-アルキル基はOH によって置換されたアルキル基を示し、この際アルキルは上記に定義された通りである。
本発明の範囲において、シアノ-アルキル基はCNによって置換されたアルキル基を示す。この際アルキルは上記に定義された通りである。
本発明の範囲において、アルケニル基は二重結合１個以上を有する炭素鎖を示し、これはジ-エン、リ-エン及びポリ-エンを含む。好ましい具体例において、本発明のアルケニル基は少なくとも１個の二重結合を含む炭素原子２〜８個 (C2-8-アルケニル)、より好ましくは炭素原子２〜６個 (C2-6-アルケニル)を有する。最も好ましい具体例において、本発明のアルケニル基はエテニル; 1- 又は 2-プロペニル; 1-, 2- 又は 3-ブテニル, 1,3-ブトジエニル; 1-, 2-, 3-, 4- 又は 5-ヘキセニル, 又は1,3-ヘキセジエニル, 又は 1,3,5-ヘキセトリエニル; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 又は 7-オクテニル, 1,3-オクトジエニル, 1,3,5-オクトトリエニル, 又は 1,3,5,7-オクトテトラエニルである。
本発明の範囲において、ハロアルケニル基は上記に定義された通りのアルケニル基を示し、このアルケニル基はハロゲンによって１回以上置換されている。
本発明の範囲において、アルキニル基は三重結合１個以上を有する炭素鎖を示し、これはジイン、トリイン及びポリインを含む。好ましい具体例において、本発明のアルキニル基は少なくとも１個の三重結合を含む炭素原子２〜８個(C2-8-アルキニル)、より好ましくは炭素原子２〜６個(C2-6-アルキニル)を有する。最も好ましい具体例において、本発明のアルキニル基はエチニル; 1-, 又は 2-プロピニル; 1-, 2-, 又は 3-ブチニル, 1,3-ブチジニル; 1-, 2-, 3-, 4-ペンチニル, 1,3-ペンチジニル; 1-, 2-, 3-, 4-, 又は 5-ヘキニル, 1,3-ヘキジニル, 1,3,5-ヘキトリニル; 1-, 2-, 3-, 4-, 5- 又は 6-ヘプチニル, 1,3-ヘプチジニル, 1,3,5-ヘプチトリニル; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 又は 7-オクチニル, 1,3-オクチジニル, 1,3,5-オクチトリニル, 又は 1,3,5,7-オクトテトラニルである。
本発明の範囲において、ハロアルキニル基は上記に定義された通りのアルキニルを示し、このアルキニル基はハロゲンによって１回以上置換されている。
本発明の範囲において、シクロアルキル基は、好ましくは３〜７個の炭素原子を有する環状アルキル基(C3-7-シクロアルキル)を示し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。
本発明の範囲において、シクロアルキル-アルキル基は上記に定義された通りのシクロアルキル基を示し、このシクロアルキル基は上記に定義された通りのアルキル基によって置換されている。本発明の好ましいシクロアルキル-アルキル基の例はシクロプロピルメチル及びシクロプロピルエチルを含む。
本発明の範囲において、アルコキシ基は“アルキル−Ｏ−”基を示し、この際アルキルは上記に定義した通りである。本発明の好ましいアルコキシ基の例はメトキシ及びエトキシを含む。
本発明の範囲において、アルコキシ-アルキル基は“アルキル-O-アルキル-”基を示し、アルコキシ-アルコキシ-アルキル基は“アルキル-O-アルキル-O-アルキル-”基を示し、この際アルキルは上記に定義された通りである。本発明の好ましいアルコキシ-アルキル基の例はメトキシ-メチル, メトキシ-エチル, エトキシ-メチル及びエトキシ-エチルを含み、そして本発明の好ましいアルコキシ-アルコキシ-アルキル基の例はメトキシ-メトキシ-メチル, メトキシ-メトキシ-エチル, メトキシ-エトキシ-メチル及びメトキシ-エトキシ-エチルを示す。
本発明の範囲において、アルコキシ-アルコキシ基は“アルキル-O-アルキル-O-”基を示し、この際アルキルは上述の意味を有する。本発明の好ましいアルコキシ-アルコキシ基はメトキシ-メトキシ, メトキシ-エトキシ, エトキシ-メトキシ, 及びエトキシ-エトキシを含む。
本発明の範囲において、アルコキシ-アルコキシ-アルキル基は“アルキル-O-アルキル-O-アルキル-”基を示し、この際アルキルは上記に定義された通りである。本発明の好ましいアルコキシ-アルコキシ基の例はメトキシ-メトキシ-メチル, メトキシ-エトキシ-メチル, エトキシ-メトキシ-メチル, エトキシ-エトキシ-メチル, メトキシ-メトキシ-エチル, メトキシ-エトキシ-エチル, エトキシ-メトキシ-エチル, 及び エトキシ-エトキシ-エチルを含む。
本発明の範囲において、アシル基はカルボキシ基(-COOH) 又は アルキル-カルボニル基 (アルキル-CO-)を示し、この際アルキルは上記に定義した通りである。本発明の好ましいアシル基の例は、カルボキシ、アセチル及びプロピオニルを含む。
本発明の範囲にいて、アルコキシ-カルボニル基は“アルキル-O-CO-”基 及び アルコキシ-アルコキシ-カルボニル基は“アルキル-O-アルキル-O-CO-”基を示し、この際アルキルは上記に定義された通りである。
本発明の範囲において、アミノ基は第一(-NH2) アミノ基, 第二(-NH-アルキル)アミノ基、又は第三(-N(アルキル)2) アミノ基であってよく、すなわちこの基は上記に定義された通りのアルキルで１回又は２回置換されていてよい。
本発明の範囲において、単環状、二環状又は多環状炭素環状基はその環構造中に炭素原子しか有さない単環状、二環状又は多環状化合物である。この環構造は特に芳香族 (すなわちアリール)であるか又は 一部又は全部が飽和されていてよい。
本発明の範囲において、アリール残は単環状又は多環状芳香族炭化水素残基である。本発明の好ましいアリール基の例は、フェニル、インデニル、ナフチル、アズレニル、フルオレニル及びアントラセニルを含む。
本発明の範囲において、アラルキル基は上記に定義された通りアリール基を示し、このアリール基は上記に定義された通りのアルキル基に結合する。本発明の好ましいアラルキル基の例はベンジルを含む。
本発明の範囲において、単環状、二環状又は多環状ヘテロ環状残基はその環構造中にヘテロ原子１個以上を有する単環状、二環状又は多環状残基である。好ましいヘテロ原子は窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）及びイオウ（Ｓ）を含む。１個以上の環構造は特に芳香族（すなわちヘテロアリール）であるか又は飽和された又は完全に飽和されていてよい。
本発明の好ましい単環状ヘテロアリール基は芳香族５及び６員のヘテロ環状単環状残基であって、フラニル, 特に 2- 又は 3-フラニル; チエニル, 特に 2 又は 3-チエニル; ピロリル (アゾリル), 特に 1, 2又は3-ピロリル; オキサゾリル, 特に オキサゾール-2,4 又は 5-イル; チアゾリル, 特に チアゾール-2,4 又は 5-イル; イミダゾリル, 特に1,2 又は 4-イミダゾリル; ピラゾリル, 特に1,3 又は 4-ピラゾリル; イソオキサゾリル, 特にイソオキサゾール-3,4 又は 5-イル; イソチアゾリル, 特にイソチアゾール-3,4 又は 5-イル; オキサジアゾリル, 特に1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- 又は1,3,4-オキサジアゾール-3,4 又は 5-イル; トリアゾリル, 特に1,2,3-, 1,2,4-, 2,1,3- 又は 4,1,2-トリアゾリル; チアジアゾリル, 特にチアジアゾール-3,4 又は5-イル; ピリジニル, 特に2,3 又は 4-ピリジニル; ピリダジニル, 特に3 又は 4-ピリダジニル; ピリミジニル, 特に2, 4 又は 5-ピリミジニル; ピラジニル, 特に 2 又は 3-ピラジニル; 及びトリアジニル, 特に1,2,3-, 1,2,4- 又は 1,3,5-トリアジニルを含む。
本発明の好ましい二環状ヘテロアリール基は、インドリジニル、特に2,5 又は 6-インドリジニル；インドリル、特に 2,5 又は 6-インドリル；イソインドリル、特に 2,5 又は 6-イソインドリル；ベンゾ［ｂ］フラニル、特に 2,5 又は 6-ベンゾフラニル；ベンゾ［ｂ］チエニル、特に 2,5 又は 6-ベンゾチエニル；ベンズイミダゾリル、特に 2,5 又は 6-ベンズイミダゾリル；ベンズチアゾリル、特に5又は6-ベンズチアゾリル；プリニル、特に2 又は 8-プリニル；キノリニル、特に 2,3,6 又は 7-キノリニル；イソキノリニル、特に 3,6 又は 7-イソキノリニル；シンノリニル、特に 6 又は 7-シンノリニル；フタラジニル、特に 6 又は 7-フタラジニル；キナゾリニル、特に 2,6 又は 7-キナゾリニル；キノキサリニル、特に 2 又は 6-キノキサリニル；1,8-ナフチリジニル、特に1,8-ナフチリジン-2,3,6 又は 7-イル；プテリジニル、特に 2,6 又は 7-プテリジニル；及びインデニル、特に 1,2,3,5 又は 5-インデニルを含む。
本発明の範囲において、ヘテロアリール-アルキル基は上記に定義された通りの単環-, 二環- 又は 多環-ヘテロ環状基を示し、このヘテロ環状基は上記に定義された通りのアルキル基に結合する。本発明の好ましいヘテロ-アルキル基はフルフリル及び ピコリルを含む。
本発明の範囲において、N-オキシドは窒素含有化合物のN-オキシド誘導体、たとえばこのようなN-オキシドを形成する能力のあるN-含有ヘテロ環化合物を示す。
薬学的に許容し得る塩
本発明の化合物を、意図される投与に適するすべての形態で提供することができる。適する形態は薬学的に（すなわち生理学的に）許容し得る塩及び本発明の化合物のプレドラッグ形及びプロドラッグ形を含む。
薬学的に許容し得る付加塩の例としては、以下のものに限定されないが、非毒性無機- 及び有機酸付加塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫
酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコニチン酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ケイヒ酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナンチン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン-2- スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン-p- スルホン酸塩を含む。この様な塩は技術上公知の方法及びで製造することができる。
本発明の化合物の金属塩はアルカリ金属塩、たとえばカルボキシ基を含有する本発明の化合物のナトリウム塩を含む。
立体異性体
本発明の化合物は(+)-及び(-) 形並びにラセミ形（±）で存在することができる。これらの異性体のラセミ化合物及び個々の異性体それ自体は本発明の範囲内にある。
ラセミ形は公知の方法及び処理で光学対掌体に分割することができる。そのジアステレオマー塩を分離する一つの方法は、光学的に活性な酸を使用し、次いで塩基で処理して光学的に活性アミン化合物を遊離することにある。ラセミ化合物の光学対掌体への他の分割法は、光学的活性なマトリックス上でのクロマトグラフィー法に基づく。本発明のラセミ化合物は、たとえばｄ- 又はｌ- 塩 (酒石酸塩、マンデル酸塩、又はシヨウノウスルホン酸塩)の分別結晶によって、その光学的対掌体に分割することができる。
本発明の化合物はまた、本発明の化合物と光学的活性に活性化されたカルボン酸、たとえば（＋）又は（−）フエニルアラニン、（＋）又は（−）フエニルグリシン、（＋）又は（−）カンフアン酸に由来するカルボン酸とを反応させてジアステレオマーアミドを生成させることによってあるいは本発明の化合物と光学的活性なクロロギ酸塩等々とを反応させて、ジアステレオマーカルバミン酸塩を生成させることによって分割することができる。
別の光学的異性体分割法は技術上公知である。この様な方法は、Jaques J. Collet A, 及びWilen S, “Enantiomers, Racemates, and Resolutions”, John Wiley 及びSons, ニューヨーク(1981)中に記載されている。
本発明の化合物を化学合成に通常の方法、たとえば下記例に記載する方法によって製造することができる。本発明の方法に記載される出発化合物は公知であるか又は市場で入手できる化学物質から常法で容易に製造することができる。
本発明のある化合物は、常法で本発明の他の化合物に変えることもできる。
ここに記載された反応最終生成物を、通常の手段、たとえば抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィー等によって単離することができる。
生物学的活性
本発明によれば、本発明者は本発明の化合物がSKCa 及び（又は） IKCa チャネルのモジュレーターとして重要な活性を有する、特に阻害活性を有することを見出した。
SK/IK/BKチャネルモジュレーション又は阻害活性は慣用の電気生理学的測定、たとえばパッチクランプ法又は慣用の分光法、たとえばFLIPRアッセイ(Fluorescence Image Plate Reader; Molecular Devicesから入手できる。)を用いて監視することができる。これらの方法は一般に本発明の化合物の作用によって生じる膜電位中の変化を確認するために、SKCa 及び（又は） IKCaを含有する細胞に本発明の化合物を作用させ、ついでSKCa 及び（又は） IKCaを含有する細胞の膜電位を監視することから成る。このような方法を用いて、本発明の化合物はIKCa 阻害活性を100 mM以下の濃度で, 好ましくは10 mM以下の濃度で、より好ましくは1 mm以下の濃度で示す。その最も好ましい実施態様において、化合物はIKCa 阻害活性を低マイクロモル及びナノモル範囲で示す。
この生物学的活性に基づき、本発明の化合物はヒトを含めた哺乳類の下記疾患、障害又は病態（この疾患、障害又は病態はSKCa 及び（又は） IKCa チャネルのモジュレーションに応答する。）の治療、予防又は緩和に有用であるとみなされる。この疾患、障害又は病態は呼吸疾患、たとえば喘息、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患及び鼻漏、痙攣、血管痙攣、冠状動脈痙攣、腎臓疾患、多発性嚢胞腎疾患、膀胱痙攣、尿失禁、膀胱流出閉塞、過敏腸症候群、胃腸機能障害、分泌性下痢、虚血、脳内虚血、虚血性心臓疾患、狭心症、冠状動脈性心臓疾患、外傷性脳傷害、精神病、不安、うつ病、痴呆症、記憶及び注意欠損、アルツハイマー病、月経困難症、ナルコレプシー、レーノー病、間欠性跛行、シェーグレン症候群、偏頭痛、不整脈、高血圧症、アプサンス発作、筋緊張性筋ジストロフィー、口内乾燥、糖尿病タイプＩＩ、高インスリン血症、早産、禿頭症、癌及び免疫抑制を含む。
本発明の化合物は、望まれない免疫調節作用を減少させるか又は阻害するのに特に有用であると考えられる。したがって、好ましい実施態様において、本発明の化合物は免疫機能不全に関連する疾患、障害又は病態の治療又は緩和にあるいはこのようなことを必要とする個体（individual）に免疫抑制が得られるように使用することができる。
更に好ましい実施態様において、本発明は本発明のIKCa阻害化合物を公知の免疫抑制剤と組み合わせる治療で免疫機能不全に関連する疾患、障害又は病態の治療又は緩和にあるいは免疫抑制を得るために使用する方法に関する。本発明の化合物と組み合わせる好ましい免疫抑制剤は、アンホテリシン、ブスルファン、コ-トリモオキサゾール、クロラムブシル、コロニー刺激因子、コルチコステロイド、シクロホスホアミド、フルコナゾール、ホリン酸、ガンシクロビル、抗リンパ球免疫グロブリン、正常（normal） 免疫グロブリン、メトトレキサート、メチルプレドニソロン、オクトレオチド(Octreotide)、オキシペンチフィリン、タクロニムス（Tacrolimus） （FK506）、サリドマイド、ゾリモマブ アリトックス（Zolimomab aritox）、及びカルシノイリン阻害剤（蛋白質ホスファターゼ２Ｂ阻害剤）、特にシクロスポリンを含む。
この治療が有益である病態は次の疾患、障害又は病態を含むが、これらに限定されない；たとえば自動免疫疾患、たとえばアジソン病、円形脱毛症、強直性脊椎炎、溶血性貧血(anemia haemolytica)、悪性貧血(anemia perniciosa)、アフタ、アフタ性口内炎、関節炎、動脈硬化症、変形性関節症、リュウマチ様関節炎、アスペルミオゲネーゼ（aspermiogenese）、気管支喘息、自己免疫喘息、自己免疫溶血、ベーチェット病、ベック病、炎症性腸疾患、バーキットリンパ腫、クローン病、脈絡膜炎、潰瘍性大腸炎、小児脂肪便症、クリオグロブリン血症、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、インスリン依存性タイプＩ糖尿病、若年性糖尿病、特発性尿崩症、インスリン依存性糖尿病、自己免疫性脱髄疾患、デュプュイトラン拘縮、脳脊髄炎、脳脊髄炎アレルギー、水晶体過敏性内眼球炎、腸炎アレルギー、自己免疫腸疾病症候群、癩性結節性紅斑、特発性顔面麻痺、慢性疲労症候群、リューマチ熱、糸球体腎炎、グットパスチャー症候群、グレーヴス病、ハンマン−リッチ病、ハシモト病、ハシモト甲状腺炎、突然聴力損失、感覚中枢性聴力損失、慢性肝炎、ホジキン病、ヘモグロビンウリア発作（haemoglobinuria paroxysmatica）、性機能低下、限局性回腸炎、虹彩炎、白血球減少症、白血病、播種性紅斑性狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、皮膚紅斑性狼瘡、リンパ肉芽腫、伝染性単核球症、重症筋無力症、横断性脊髄炎、原発性特発粘液水腫、ネフローゼ、交感性眼炎、精巣肉芽腫症、膵炎、天疱瘡、尋常性天疱瘡、結節性多発性動脈炎、慢性一次多発性動脈炎（polyarthritischronica primaria） 、多発性筋炎、急性多発性神経根炎、乾癬、紫斑病、壊疽性膿皮症、カーベーン甲状腺炎（Quervain's thyreoiditis）、ライター症候群、サルコイドーシス、失調性硬化症、進行性全身性硬化症、強膜炎、硬皮症、多発性硬化症、播種性硬化症、後天性スペニック萎縮症、抗精子抗体に起因する不妊症、血小板減少症、特発性血小板減少紫斑病、胸腺腫、急性前部ブドウ膜炎、AIDS, HIV, SCID 及びエプスタイン‐バー（Epstein Barr）ウイルス関連疾患、たとえばシェーグレン症候群、ウイルス(AIDS 又は EBV)関連Ｂ細胞リンパ腫、同種移植片移植後のウイルス感染のような免疫抑制疾患状態、対宿主移植片症候群, 移植片拒絶反応、又は AIDS、癌、慢性活性肝炎性糖尿病、トキシックチョック（toxic chock）症候群、食中毒、及び移移植片拒絶反応。
薬学的調合物
もう一つの観点において、本発明は本発明の化合物の治療上有効な量を含有する新規の薬学的調合物を提供する。
本発明の化合物を治療で使用するにあたり、そのまま化合物として投与してもよいが、有効成分を場合により生理学的に許容し得る塩の形で、１種以上の佐剤、賦形剤、緩衝剤、希釈剤、及び（又は）その他の慣用の医薬用助剤と共に薬学的調合物の形で提供するが好ましい。
好ましい具体例において、本発明は、更に本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩又は誘導体を薬学的に許容し得るキャリヤー１種以上及び場合により他の治療及び（又は）予防成分と共に含有する薬学的調合物を提供する。このキャリヤーは、製剤中の他の成分と適合しかつこれに投与される患者に有害でないという意味で“許容し得”なければならない。
本発明の薬学的調合物は所望の治療に適合するあらゆる有利な経路によって投与することができる。好ましい投与経路は経口投与、具体的には錠剤、カプセル、ドラジェ、粉末又は液体の形で、そして腸管外投与、具体的には皮膚−、皮下−、筋肉内−、又は静脈内−注射を含む。薬学的調合物は標準方法及び所望の調合物に適合する有利な方法を使用することによって当業者に製造することができる。所望ならば、有効成分の徐放を生じさせるのに適した調合物を使用することができる。
調合物及び投与方法に関する更に詳しい説明は、Remington’s Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA)の最新版中に見出される。
実際の薬用量は治療される疾患の性質及び過酷さ及び投与経路に依存し、更にその量は医師の裁量にまかされており、所望の治療効果を生じさせるために本発明の特定の状況に薬用量を適合させることによって変化させることができる。しかし単位投薬形あたり有効成分約0.1 〜約 500 mg、好ましくは約1〜約100ｍｇ、最も好ましくは約1〜約10ｍｇを含有する調合物が治療的処置に適当であると現在考えられている。
有効成分を、１日１回又は数回の薬用量で投与することができる。満足のいく結果は、ある場合、０．１μｇ／ｋｇ（静脈内）及び１μｇ／ｋｇ（腹腔内）の低い投薬量で得ることができる。投薬量範囲の上限は約１０ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び１００ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）であると現在見なされる。好ましい範囲は、一日あたり約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）である。
治療法
もう一つの観点において、本発明は、ヒトを含めた動物生体の疾患、障害又は病態（この疾患、障害又は病態はSKCa 及び（又は） IKCa チャネルのモジュレーションに応答する）の治療、予防又は緩和方法において、この方法が本発明の化合物の治療上有効な量を、これを必要とする、ヒトを含めた動物生体に投与することからなる、上記方法を提供する。
更に好ましい実施態様において、上記疾患、障害又は病態は呼吸疾患、たとえば喘息、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患及び鼻漏、痙攣、血管痙攣、冠状動脈痙攣、腎臓疾患、多発性嚢胞腎疾患、膀胱痙攣、尿失禁、膀胱流出閉塞、過敏腸症候群、胃腸機能障害、分泌性下痢、虚血、脳内虚血、虚血性心臓疾患、狭心症、冠状動脈性心臓疾患、外傷性脳障害、精神病、不安、うつ病、痴呆症、記憶及び注意欠損、アルツハイマー病、月経困難症、ナルコレプシー、レーノー病、間欠性跛行、シェーグレン症候群、偏頭痛、不整脈、高血圧症、アプサンス発作、筋緊張性筋ジストロフィー、口内乾燥、糖尿病タイプ II、高インスリン血症、早産、禿頭症、癌及び免疫抑制である。
更により好ましい実施態様において、疾患、障害又は病態は対宿主移植片症候群, 移植片拒絶反応, 又は 移植片拒絶反応を含む所望されない免疫-調節作用の減少又は阻害に関する。更に好ましい実施態様において、この方法は通常の免疫抑制剤の薬学的に有効な量を同時に投与することから成る。本発明にしたがって使用される通常の免疫抑制剤は、アンホテリシン、ブスルファン、コ-トリモオキサゾール、クロラムブシル、コロニー刺激因子、コルチコステロイド、シクロホスホアミド、フルコナゾール、ホリン酸、ガンシクロビル、抗リンパ球免疫グロブリン、正常（normal） 免疫グロブリン、メトトレキサート、メチルプレドニソロン、オクトレオチド(Octreotide)、オキシペンチフィリン、タクロニムス（Tacrolimus） （FK506）、サリドマイド、ゾリモマブ アリトックス（Zolimomab aritox） 、及びカルシノイリン阻害剤（すなわち蛋白質ホスファターゼ２Ｂ阻害剤）、特にシクロスポリンを含む。
この治療が有益である病態は次の疾患、障害又は病態を含むが、これらに限定されない；たとえば自動免疫疾患、たとえばアジソン病、円形脱毛症、強直性脊椎炎、溶血性貧血(anemia haemolytica)、悪性貧血(anemia perniciosa)、アフタ、アフタ性口内炎、関節炎、動脈硬化症、変形性関節症、リュウマチ様関節炎、アスペルミオゲネーゼ（aspermiogenese）、気管支喘息、自己免疫喘息、自己免疫溶血、ベーチェット病、ベック病、炎症性腸疾患、バーキットリンパ腫、クローン病、脈絡膜炎、潰瘍性大腸炎、小児脂肪便症、クリオグロブリン血症、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、インスリン依存性タイプＩ糖尿病、若年性糖尿病、特発性尿崩症、インスリン依存性糖尿病、自己免疫性脱髄疾患、デュプュイトラン拘縮、脳脊髄炎、脳脊髄炎アレルギー、水晶体過敏性内眼球炎、腸炎アレルギー、自己免疫腸疾病症候群、癩性結節性紅斑、特発性顔面麻痺、慢性疲労症候群、リューマチ熱、糸球体腎炎、グットパスチャー症候群、グレーヴス病、ハンマン−リッチ病、ハシモト病、ハシモト甲状腺炎、突然聴力損失、感覚中枢性聴力損失、慢性肝炎、ホジキン病、ヘモグロビンウリア発作（haemoglobinuria paroxysmatica）、性機能低下、限局性回腸炎、虹彩炎、白血球減少症、白血病、播種性紅斑性狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、皮膚紅斑性狼瘡、リンパ肉芽腫、伝染性単核球症、重症筋無力症、横断性脊髄炎、原発性特発粘液水腫、ネフローゼ、交感性眼炎、精巣肉芽腫症、膵炎、天疱瘡、尋常性天疱瘡、結節性多発性動脈炎、慢性一次多発性動脈炎（polyarthritischronica primaria） 、多発性筋炎、急性多発性神経根炎、乾癬、紫斑病、壊疽性膿皮症、カーベーン甲状腺炎（Quervain's thyreoiditis）、ライター症候群、サルコイドーシス、失調性硬化症、進行性全身性硬化症、強膜炎、硬皮症、多発性硬化症、播種性硬化症、後天性スペニック萎縮症、抗精子抗体に起因する不妊症、血小板減少症、特発性血小板減少紫斑病、胸腺腫、急性前部ブドウ膜炎、AIDS, HIV, SCID 及びエプスタイン‐バー（Epstein Barr）ウイルス関連疾患、たとえばシェーグレン症候群、ウイルス(AIDS 又は EBV)関連Ｂ細胞リンパ腫、同種移植片移植後のウイルス感染のような免疫抑制疾患状態、対宿主移植片症候群, 移植片拒絶反応、又はＡＩＤＳ、癌、慢性活性肝炎性糖尿病、トキシックチョック（toxic chock）症候群、食中毒、及び移植片拒絶反応。
有効な医薬成分(API)の適する投薬量は、投与の厳密なモード、投与される形態、投与の対象となる症状、患者(subject)及び特に患者の体重及び更に担当する医者又は獣医の好み又は経験に基づいて、１日あたりAPI約０．１〜約１０００ｍｇ、より好ましくは１日あたりAPI約１０〜約５００ｍｇ、最も好ましくは１日あたりAPI約３０〜約１００ｍｇであると現在考えられる。
次の例によって本発明を詳述するが、これらは請求項に記載された本発明の範囲を何ら限定するものではない。これらの例によって本発明において好ましい化合物の一般合成法及び個々の例示化合物の個々の好ましい合成方法を示す。
2-[ビス-(4-フルオロフェニル)-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-メチル]-チアゾール (化合物 1)
窒素下に-78oCでTHF (20 ml)中にチアゾール (2.6 g)を有する溶液を15分かけて2.5M n-BuLi (12.25 ml)で処理する。30分の攪拌後に、THF (20 ml) 中にp-フルオロベンゾフェノン (6.54 g) を有する溶液を添加し、ついで攪拌を室温を徐々にか加温しながら一晩続ける。反応を飽和NH4Cl 水溶液で急冷し、エチルエーテル(3x)で抽出する。乾燥し(MgSO4), 濾過し、ついで濃縮して、固体 (8.5 g, 融点= 88.6-89.5oC)としてカルビノールを生じさせる。この化合物(0.5 g)をDMF (5 ml)に溶解させ、ついでNaH (パラフィン中の60% 分散液、76 mg)で処理する。室温で45分間攪拌後、5-フルオロ-2-ニトロベンゾトリフルオライド (0.44 g)を添加し、反応を60oCに加熱する。5日後 反応を飽和NH4Cl水溶液で急冷し、エチルエーテル (3x) で抽出する。一緒にされた有機相(MgSO4)を乾燥し、濾過し、濃縮し、ついでフラッシュクロマトグラフィー分離して目的化合物 (9%; 融点133-134°C)を生じさせる。
2-[(2-フルオロ-フェニル)-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-メトキシ]-[1,3,2]-ジオキサホスホラン (化合物 2)
乾燥トルエン (10 ml)中に溶解されたo-フルオロフェニル-ジ-p-フルオロフェニルメタノール (628 mg)を2-クロロ-1,3,2-ジオキサホスホラン (292 mg) で処理し、10 時間還流する。トルエンを蒸発させて、粗残留物を フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、目的化合物 (32%; 融点163-164°C) 260 mgを生じさせる。
2-[トリス-(4-フルオロ-フェニル)-メトキシ]-[1,3,2]-ジオキサホスホラン (化合物 3) を同様な方法で14% の収率で製造する。融点195-196°C.
2-(2-フルオロ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-ペント-4-エンニトリル (化合物 4)
o-フルオロフェニル-p-フルオロフェニルアセトニトリル (1.0 g) を乾燥DME (5 ml) に溶解させ、NaH (パラフィン中の60%分散液, 190 mg)で処理する。室温で30-45 分間攪拌した後、 アリルブロマイド (0.8 g) を添加し、攪拌を一晩続ける。反応を飽和NH4Cl水溶液で急冷し、酢酸エチル (3x)で抽出する。一緒にされた有機相を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、ついでフラッシュクロマトグラフィー分離して、目的化合物 (39%; 融点215-219°C)を生じさせる。
2-(2-フルオロ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-3-メチル-ブチロニトリル (化合物 5) を同様な方法で47% の収率で製造する。油状物として単離される。
2,2-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-3-メチル-ブチロニトリル (化合物 6)を同様な方法で52%の収率で製造する。油状物として単離される。
2,2-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-ペンタンニトリル (化合物 7) を同様な方法で65%の収率で製造する。油状物として単離される。
2,2-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ペント-4-エンニトリル (化合物 8) を同様な方法で70%の収率で製造する。油状物として単離される。
2,2-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ペント-4-インニトリル (化合物 9) を同様な方法で62%の収率で製造する。融点59.7-60.5°C。
2-(2-フルオロ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-ペント-4-インニトリル (化合物 10) を同様な方法で33%の収率で製造する。油状物として単離される。
2-(2-フルオロ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-ペンタンニトリル (化合物 11) を同様な方法で79%の収率で製造する。油状物として単離される。
2,2-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-3,3-ジフェニル-プロピオニトリル (化合物 12) を同様な方法で84%の収率で製造する。融点208-212.5°C。
2-(2-フルオロ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-3,3-ジフェニル-プロピオニトリル (化合物 13) を同様な方法で76% の収率で製造する。融点210-215.3°C。
2-(3-フルオロフェニル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-3-メチル-ブチロニトリル (化合物 14) を同様な方法で65%の収率で製造する。油状物として単離される。
2-(3-フルオロフェニル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-ペンタンニトリル (化合物 15) を同様な方法で51%の収率で製造する。油状物として単離される。
2-(3-フルオロフェニル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-ペント-4-エンニトリル (化合物 16) を同様な方法で72%の収率で製造する。油状物として単離される。
2-(3-フルオロフェニル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-ペント-4-インニトリル (化合物 17) を同様な方法で73%の収率で製造する。油状物として単離される。
2,2-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-3-オキソ-ブチロニトリル (化合物 18) を同様な方法で38%の収率で製造する。融点< 50°C。
2,2-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-3-メチル-ブチルアミド (化合物 19)
2,2-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-3-メチル-ブチロニトリル (2.21 g)を酢酸 (2 ml) 及び濃硫酸 (2 ml) に懸濁させ、1.5 時間130oCに加熱する。反応混合物を氷／水上に注ぎ、pHを水酸化アンモニウム水溶液を用いて9 に調整する。混合物をジクロロメタン (3x)で抽出し、水(2x) 及び ブラインで洗浄し, 乾燥し(MgSO4)、 濾過し、濃縮する。生成物をジクロロメタン中に取り、ついで冷ヘキサンで粉砕し、目的化合物 (50%; 融点142.3-147.0°C)を沈殿させる。
3-エトキシ-2-(4-フルオロ-フェニル)-2-(2-フルオロ-フェニル)-プロピオニトリル (化合物 20)
THF (10 ml)中にo-フルオロフェニル-p-フルオロフェニルアセトニトリル (1.7 g) を有する溶液をアルゴン下で水素化ナトリウム (パラフィン中の60%分散液 ) (0.2 g)で処理する。生じた懸濁液に、クロロメチルエチルエーテル (0.8 g) を滴加し、反応混合物を室温で一晩攪拌する。混合物を濾過し、濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー分離して、目的化合物 (1.1 g; 油状物として単離される)を生じさせる。
3-エトキシ-2,2-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピオニトリル (化合物 21) を同様な方法で80%の収率でジ-p-フルオロフェニルアセトニトリル及びクロロメチルエチルエーテルから製造する。油状物として単離される。
シアノ-(4-フルオロフェニル)-(2-フルオロフェニル)-酢酸メチルエステル (化合物 22)を同様な方法で23% の収率でo-フルオロフェニル-p-フルオロフェニルアセトニトリル及びメチルクロロホルマートから製造する。融点104-105°C。
2,2-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-3-(2-メトキシ-エトキシ)-プロピオニトリル (化合物 23) を同様な方法で70% の収率でジ-p-フルオロフェニルアセトニトリル及びMEM-クロライドから製造する。油状物として単離される。
2,2-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-スクシノニトリル (化合物 24) を同様な方法で38%の収率でジ-p-フルオロフェニルアセトニトリル及びクロロアセトニトリルから製造する。融点93-94°C。
3-シアノ-3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(2-フルオロ-フェニル)-プロピオン酸エチルエステル (化合物 25)
エチルメチルケトン (10 ml)中にo-フルオロフェニル-p-フルオロフェニルアセトニトリル (1.7 g)を含有する溶液を炭酸カリウム (2 g) 及びヨウ化カリウム (0.1 g)で処理する。生じた懸濁液に、エチルブロモアセタート (2 g) を滴加し、反応混合物 を一晩還流する。混合物を濾過し、濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー分離して、目的化合物 (1.4 g; 粘性ゴム)を生じさせる。
3-シアノ-3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピオン酸エチルエステル (化合物 26)を同様な方法で61% の収率でジ-p-フルオロフェニルアセトニトリル及びエチルブロモアセタートを用いて製造する。油状物として単離される。
2-[シアノ-ビス-(4-フルオロフェニル)-メチル]-マロン酸ジエチルエステル (化合物 27)
THF (80 ml)に、順次にジクロロメタン (80 ml) 中にTiCl4 を有する1.0 M 溶液を添加し、p,p’-ジフルオロベンゾフェノン (8.73 g) 、ついでTHF 20 ml中のマロン酸ジエチル (6.4 g) を添加する。40分間0°Cで攪拌後、THF (28 ml)中のピリジン (12.8 ml) を滴加する。 生じた混合物を4日間攪拌する。反応を水及びジエチルエーテルで急冷する。水相を分離し、ジエチルエーテルでもう２回抽出する。一緒にされた有機相をブラインで、 飽和重炭酸ナトリウム溶液、ついで再びブラインで洗浄する。 有機相の乾燥し (MgSO4)、濾過し、濃縮して、残留物を生じさせる。この残留物からマロン酸ジエチルをKugelrohr蒸留によって除く。残留物をフラッシュクロマトグラフィー分離して、 1,1-ジ-p-フルオロフェニル-2,2-ジ-エトキシカルボニルエチレン (25%, 融点. = 117 - 119oC)を生じさせる。 この生成物(5.9 g)に、 塩化アンモニウム(1.31 g), KCN (2.18 g), DMF (175 ml) 及び水 (22 ml)を添加し、混合物を8時間100°Cに加熱する。冷却された反応混合物を水に注ぎ、エチルエーテル(3x)で抽出する。 一緒にされた有機相を水, 2N HCl水溶液, 5% NaHCO3 水溶液及び ブラインで洗浄する。乾燥(Na2SO4), 濾過、ついで揮発性物質の蒸発によって残留物が生じ、残留物をエーテル-ヘキサンから再結晶させ、目的化合物 (56%; 融点90-91°C)を生じさせる。
2,2-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-ブチロニトリル (化合物 28)
エチレングリコールジメチルエーテル (10 ml)を、水素化ホウ素ナトリウム (142 mg) 及び LiCl (228 mg) で処理し、混合物を30分間攪拌する。3-シアノ-3,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-プロピオン酸エチルエステル (847 mg) を添加し、更に水素化ホウ素ナトリウム (36 mg) 及び LiCl (57 mg)を添加し、攪拌を一晩続ける前に、混合物を6 時間攪拌する。混合物を水に注ぎ、エチルエーテル(3x) 抽出する。一緒にされた有機抽出物をNa2SO4を介して乾燥する。残留物を濾過し、 濃縮しフラッシュクロマトグラフィー分離して、目的化合物 (41%; 油状物として単離される)を生じさせる。
Figure 0004394451
Figure 0004394451
Figure 0004394451
化合物 タイプ 1の一般製造法
トリ置換されたメタノール:
乾燥二硫化炭素 (0.5 L/mol) 中に置換されたベンゼン (2,5 当量) 及び 塩化アルミニウム (5 当量)を有する溶液を穏やかに還流加熱する。アリールカルボニルクロライド (2 当量)を滴下ロトから徐々に添加する。1時間後、 添加を終了し、穏やかな還流をもう１時間続ける。滴下ロトを除き、コンデンサーを連結させ、二硫化炭素を蒸留する。反応混合物を砕いた氷及び塩酸の混合物上に徐々に注ぐ。水相をトルエンで２回抽出し、抽出物を一緒にし、水, 水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させる。溶剤を蒸発させて、フェニル-アリールケトンが69-90% の収率で生じる。
置換されたフェニル-アリールケトンをエーテル中にグリニャール試薬を有する還流溶液に滴加する。3時間後、反応混合物を冷却し、水に注ぐ。水相を２回塩化メチレンで抽出し、一緒にされた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶剤を蒸発させる。粗生成物を結晶化するか又はカラムクロマトグラフィーによって精製し、トリ置換されたメタノールを73-90%の収率で生じさせる。
化合物 タイプ 2の一般製造法
トリ置換されたクロロメタンの合成:
塩化メチレン (2 mL/mmol)中に化合物 タイプ 1を有する溶液を穏やかに還流加熱する。チオニルクロライド (2 当量)を15分間滴下ロトから添加し、還流をもう1時間続ける。チオニルクロライド及び塩化メチレンを蒸発させて除く。トルエンを２回添加し、蒸発させて 粗トリ置換されたクロロメタンが95-100%の収率で生じる。この生成物を精製せずに次の工程で使用する。
化合物 タイプ 3の一般製造法
トリ置換されたメチルメルカプタンの合成:
トルエン中に化合物 タイプ 1を有する溶液を、1時間 2,4-ビス(p-メトキシフェニル)-1,3-ジチアホスフェタン-2,4-ジスルフィドと共に穏やかに還流加熱する。トルエンを蒸発させて除き、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、トリ置換されたメチルメルカプタンを90-100%の収率で生じさせる。
化合物 タイプ 4の一般製造法
トリ置換されたメチルカルバメートの合成
Figure 0004394451
化合物 タイプ 1 をジクロロメタン (DCM) (3 mL/mmol)に溶解させ、ピリジン (1 当量) 及び 4-ニトロフェニル クロロホルマート (1 当量) を添加し、溶液を3時間還流加熱する。反応混合物を冷却し、塩酸水溶液、 10%炭酸ナトリウム及び水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶剤を減圧下に除く。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、置換された炭酸塩を77-86%の収率で生じさせる。
置換された炭酸塩をジメトキシエタン (DME) (3 mL/mmol)に溶解させ、アミンを (1 当量) 4-ジメチルアミノピリジン (DMAP) (1 当量)と共に添加する。反応混合物を14時間 50°Cで加熱し、室温に冷却し、塩酸水溶液、10%炭酸ナトリウム 及び水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶剤を減圧下に除く。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、置換されたカルバメートを74-80%の収率で生じさせる。
この方法で、次のトリ置換されたメチルカルバメートが得られる:
(±)-カルバミン酸 トリス-(4-フルオロフェニル)-メチルエステル (化合物4-1);
(±)-カルバミン酸シクロヘキシル-ビス-(4-フルオロフェニル)-メチルエステル (化合物4-2);
(±)-カルバミン酸シクロヘキシル-(4-フルオロフェニル)-チアゾール-2-イルメチルエステル (化合物 4-3);
(±)-ピペリジン-1-カルボン酸トリス(4-フルオロフェニル)-チアゾール-2-イルメチルエステル (化合物 4-4);
(±)-メチル-カルバミン酸シクロペンチル-ビス-(4-フルオロフェニル)-メチルエステル (化合物4-5);
(±)-ピロリジン-1-カルボン酸シクロヘキシル-ビス-(4-フルオロフェニル)-メチルエステル (化合物4-6);
(±)-メチル-カルバミン酸 トリス-(4-フルオロフェニル)-メチルエステル (化合物4-7);
(±)-メチル-カルバミン酸シクロヘキシル-(2-フルオロフェニル)-(4-フルオロフェニル)-メチルエステル (化合物 4-8);
(±)-カルバミン酸シクロヘキシル-(4-フルオロフェニル)-ピリジン2-イル-メチルエステル (化合物 4-9);
(±)-ジメチル-カルバミン酸 トリス(4-フルオロフェニル)-メチルエステル (化合物4-10);
(±)-カルバミン酸 (2-フルオロ-フェニル)-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-メチルエステル (化合物4-11); 及び
(±)-カルバミン酸 (2-フルオロフェニル)-(4-フルオロフェニル)-フェニル-メチルエステル (化合物4-12)。
Figure 0004394451
化合物 タイプ 5の一般製造法
トリ置換されたメチルスルフィドの合成
Figure 0004394451
無水ジエチルエーテル中のマグネシウム屑を穏やかに還流加熱し、無水ジエチルエーテル中に化合物 タイプ 2 (1 当量)を有する溶液を、更に加熱することなく穏やかな還流を続けられる速度で滴下ロトから徐々に添加する。添加の終了後、反応混合物を、未反応マグネシウムが痕跡程度しか残存しなくなるまで穏やかに還流加熱する。反応混合物を氷浴中で冷却し、微粉末状硫黄 (1 当量) を添加し、反応をもう1 時間穏やかに還流加熱する。(OBS! 反応が還流加熱されると、硫黄との激しい反応が起こる。)
反応混合物を再度氷浴中で冷却し、アルキルブロマイド (1.1 当量) をロトから滴加し、混合物を16 時間還流加熱し、ついで冷却する。DCMを添加し、反応混合物を２回5%水酸化ナトリウムで、ついで２回水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で溶剤を除く。粗生成物をカラムクロマトグラフィー分離 (ヘキサン:DCM)によって精製し、スルフィドタイプ 5を60-84%の収率で生じさせる。
この方法で下記トリ置換されたメチルスルフィドが得られる:
2-[シクロヘキシル-(4-フルオロフェニル)-(2-フルオロフェニル)-メチルスルファニル]-チアゾール (化合物 5-1);
2-[(2-クロロフェニル)-シクロヘキシル-(4-フルオロフェニル)-(2-フルオロフェニル)-メチルスルファニル]-1-メチル-1H-イミダゾール (化合物 5-2);
2-[(4-クロロフェニルスルファニル)-シクロペンチル-(4-フルオロフェニル)-(2-フルオロフェニル)-メチル]-ピリジン (化合物 5-3);
2-[シクロヘキシル-(3,4-ジクロロフェニル)-(1H-イミダゾール-2-イル)-メチルスルファニル]-ピリジン (化合物 5-4);
2-[シクロペンチル-(2-フルオロチアゾール-4-イル)-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-メチルスルファニル]-ピリジン (化合物 5-5);
2-[(4-フルオロ-フェニル)-(4-フルオロフェニルスルファニル)-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-メチル]-チアゾール (化合物 5-6);
2-[シクロヘキシルスルファニル-(4-フルオロフェニル)-(4-ニトロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-メチル]-チアゾール (化合物 5-7);
2-[シクロペンチルスルファニル-ビス-(4-フルオロフェニル)-メチル]-1-メチル-1H-イミダゾール (化合物 5-8);
4-[シクロヘキシルスルファニル-ビス-(4-フルオロフェニル)-メチル]-2-フルオロ-チアゾール (化合物 5-9);
2-[ビス-(4-フルオロ-フェニル)-(2-フルオロ-フェニル)-メチルスルホニル]-チアゾール (化合物 5-10);
1-メチル-2-[トリス-(4-フルオロフェニル)-メチルスルファニル]-1H-イミダゾール (化合物 5-11); 融点135.5-140.5°C;
2-[トリス-(4-フルオロフェニル)-メチルスルファニル]-ピリジン (化合物 5-12); 油状物として単離される; 及び
2-[トリス-(4-フルオロフェニル)-メチルスルファニル]-ピリジン-N-オキシド (化合物 5-13); 融点147.7-151.8°C.
Figure 0004394451
2-[ビス-(4-フルオロ-フェニル)-(2-フルオロ-フェニル)-メチルスルファニル]-N,N-ジエチル-アセトアミド (化合物 5-14)
金属ナトリウム(1 mmol) を乾燥メタノール (8 ml)に溶解させ、o-フルオロフェニル-ジ-p-フルオロフェニルメチル スルフィド (0.91 mmol)を室温でアルゴン下で添加する。15分間攪拌後、 N,N-ジエチルクロロアセトアミド (1 mmol) を滴加する。もう1時間室温で攪拌後、反応混合物を水に注ぐ。ジエチルエーテル (3x)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ついで濃縮して残留物が生じ、これをフラッシュクロマトグラフィー分離して、目的化合物を白色固体 (52%; 融点. 122-123°C)として生じさせる。
2-[ビス-(4-フルオロ-フェニル)-(2-フルオロ-フェニル)-メチルスルファニル]-N-メチル-N-フェニル-アセトアミド (化合物 5-15) を同様な方法でN-メチル-N-フェニル クロロアセトアミドを用いて43%の収率で製造する。融点120-121°C。
2-[ビス-(4-フルオロ-フェニル)-(2-フルオロ-フェニル)-メチルスルファニル]-1-ピペリジン-1-イル-エタノン (化合物 5-16) を同様な方法でピペリジニル クロロアセトアミドを用いて42%の収率で製造する。融点128-129°C。
2-[ビス-(4-フルオロ-フェニル)-(2-フルオロ-フェニル)-メチルスルファニル]-アセトアミド (化合物 5-17) を同様な方法でヨードアセトアミド, 溶剤としてのTHF及び塩基としてのK2CO3 を用いて63%の収率で製造する。融点119-120°C。
2-[ビス-(4-フルオロ-フェニル)-(2-フルオロ-フェニル)-メチルスルファニル]-プロピオンアミド (化合物 5-18) を同様な方法でアクリルアミドを用いて28%の収率で製造する。融点133-134°C。
[ビス-(4-フルオロ-フェニル)-(2-フルオロ-フェニル)-メチルスルファニル]-アセトニトリル (化合物 5-19)
クロロアセトニトリル溶液(5.45 mmol) をTHF (20 ml)中にo-フルオロフェニル-ジ-p-フルオロフェニルメチルスルフィド (4.54 mmol) 及び 炭酸カリウム (9.1 mmol) を有する攪拌混合物に室温でアルゴン下で滴加する。2.5時間室温で、3.5時間40°Cで、ついで2時間60oCで攪拌後、混合物を氷冷された水に注ぐ。エチルエーテル (3x)で抽出し、一緒にされた有機抽出物を乾燥 (Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、ついで残留物をフラッシュクロマトグラフィー分離して、目的化合物 (41%; 融点111-112°C)を生じさせる。
[(2-フルオロ-フェニル)-ビス-(4-フルオロフェニル)-メチルスルファニル]-酢酸 (化合物 5-20)
ジ-p-フルオロフェニル-o-フルオロフェニルカルビノール溶液 (0.2 g)をトリフルオロ酢酸 (3 ml)に溶解させ、メルカプト酢酸 (0.5 ml)で室温で処理する。4時間室温で攪拌後、反応を水に注ぐ。エチルエーテル (3x)で抽出し、一緒にされた有機抽出物を乾燥し (Na2SO4)、 濾過し、濃縮し、ついで残留物をフラッシュクロマトグラフィー分離して目的化合物 (69%; 融点112-113°C)を生じさせる。
2-[ビス-(4-フルオロ-フェニル)-(2-フルオロ-フェニル)-メチルスルファニル]-チオアセトアミド (化合物 5-21)
トルエン (20 ml)中に2-[ビス-(4-フルオロ-フェニル)-(2-フルオロ-フェニル)-メチルスルファニル]-アセトアミド (0.5 g)を有する溶液をラウェソン試薬（Lawesson’s reagent）(0.26 g) で室温でアルゴン下に処理し、ついで1.5時間80oCで攪拌する。飽和ブラインに注いだ後、有機物をジクロロメタン (3x)で抽出する。一緒にされた有機抽出物を乾燥し (Na2SO4)、濾過し、濃縮し、ついで残留物をフラッシュクロマトグラフィー分離して目的化合物 (42%; 油状物として単離される)を生じさせる。
Figure 0004394451
化合物タイプ 6の一般製造法
トリ置換されたメチルスルホキシドの合成
Figure 0004394451
化合物 タイプ 5をジクロロメタン (DCM) (3mL/mmol)に溶解させ、-5°Cに冷却させ、ついで3-クロロ過安息香酸 (MCPBA) (1.0 当量) を少量づつ30分かけて添加する。室温で30分後、反応混合物を水に注ぎ、DCMで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ついで溶剤を減圧下で除く。 粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ベンジン:酢酸エチル)によって精製し、化合物 タイプ 6を80-95%の収率で生じさせる。
この方法で下記トリ置換されたメチルスルホキシドが得られる:
メチル トリス-(4-フルオロフェニル)メチルスルホキシド (化合物 6-1);
エチル (ビス(4-フルオロフェニル)フェニル)メチルスルホキシド (化合物 6-2);
シクロヘキシルメチル トリス-(4-フルオロフェニル)メチルスルホキシド (化合物 6-3);
シクロヘキシル トリス-(4-フルオロフェニル)メチルスルホキシド (化合物 6-4);
イソプロピルトリス(4-フルオロフェニル)メチルスルホキシド (化合物 6-5);
(2-チアゾリル)メチル トリス-(4-フルオロフェニル)メチルスルホキシド (化合物 6-6);
フェニルトリス(4-フルオロフェニル)メチルスルホキシド (化合物 6-7);
1-メチル-2-イミダゾリルトリス(4-フルオロフェニル)メチル) スルホキシド (化合物 6-8);
2-ピリジルトリス(4-フルオロフェニル)メチルスルホキシド (化合物 6-9);
(シクロヘキシル-ビス(4-フルオロフェニル))メチルフェニルスルホキシド (化合物 6-10);
(シクロペンチル-ビス(4-フルオロフェニル))メチルメチルスルホキシド (化合物 6-11); 及び
(シクロヘキシル-(4-フルオロフェニル)-(2-チアゾリル))メチルメチルスルホキシド (化合物 6-12)。
Figure 0004394451
化合物 タイプ 7の一般製造法
スルホンの合成
Figure 0004394451
ジメチルスルホキシド (DMSO) (2 mL/mmol)中に化合物 タイプ 2 及びナトリウムスルフィナート(1.5 当量)を有する溶液を60°Cに4時間加熱する。反応混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ついで溶剤を減圧下に除き、80-88%の収率を生じる。粗生成物を酢酸から結晶化によって精製して45-55%の収率を生じる。
この方法で下記スルホンが得られる:
メチル トリス-(4-フルオロフェニル)メチルスルホン (化合物7-1); 融点140.6-145.3°C;
エチル (ビス(4-フルオロフェニル)フェニル)メチルスルホン (化合物7-2);
シクロヘキシルメチル トリス-(4-フルオロフェニル)メチルスルホン (化合物7-3);
シクロヘキシル トリス-(4-フルオロフェニル)メチルスルホン (化合物7-4);
イソプロピルトリス(4-フルオロフェニル)メチルスルホン (化合物 7-5);
(2-チアゾリル)メチル トリス-(4-フルオロフェニル)メチルスルホン (化合物 7-6);
フェニルトリス(4-フルオロフェニル)メチルスルホン (化合物7-7); 融点157.4-160.6°C;
1-メチル-2-イミダゾリルトリス(4-フルオロフェニル)メチル) スルホン (化合物 7-8);
2-ピリジルトリス(4-フルオロフェニル)メチルスルホン (化合物 7-9);
(シクロヘキシル-ビス(4-フルオロフェニル))メチルフェニルスルホン (化合物 7-10);
(シクロペンチル-ビス(4-フルオロフェニル))メチルメチルスルホン (化合物 7-11);
(シクロヘキシル-(4-フルオロフェニル)-(2-チアゾリル))メチルメチルスルホン (化合物 7-12);
((2-フルオロ-フェニル)-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-フェニル)メチルメチルスルホン (化合物 7-13); 及び
メタンスルホニル-2-フルオロ-フェニルビス-(4-フルオロ-フェニル) メタン (化合物 7-14); (76%; 融点147-149°C)。
Figure 0004394451
化合物 タイプ 8の一般製造法
スルフィンアミドの合成
Figure 0004394451
無水ジエチルエーテル中のマグネシウム屑を穏やかに還流加熱し、無水ジエチルエーテル中に化合物 タイプ 2 (1 当量)を有する溶液を、更に加熱することなく穏やかな還流を続けられる速度で滴下ロトから徐々に添加する。添加の終了後、反応混合物を、未反応マグネシウムが痕跡程度しか残存しなくなるまで穏やかに還流加熱する。このグリニャール試薬を次の工程で使用する。
3-首フラスコ中の無水ジエチルエーテルをアセトン／CO2 浴中で冷却する。フラスコはSO2 注入アダプター, グリニャール試薬用滴下ロト及びNaOH水溶液の満たされた排出ガス管を備えている。
SO2 を冷エーテル中で排出ガス管を通る穏やかな流れによって凝縮する。グリニャール試薬を1時間ロトから滴加する。
スルフィン酸を酸性後処理によって遊離させ、ジクロロメタン (10ml/g)に溶解させる。チオニルクロライド (1 当量)を添加し、混合物をガスの発生が停止するま還流加熱する。反応混合物を氷浴中で冷却し、ジクロロメタン中に適当なアミン (2 当量)を有する溶液を添加する。生じた混合物を、反応が終了するまで環境温度又は高められた温度で攪拌する。
この方法で下記スルフィンアミドが得られる:
トリス-(4-フルオロフェニル)-メタンスルフィン酸アミド (化合物 8-1);
ビス-(4-フルオロフェニル)-フェニル-メタンスルフィン酸メチルアミド (化合物 8-2);
トリス-(4-フルオロフェニル)-メタンスルフィン酸シクロヘキシルアミド (化合物 8-3);
1-[トリス-(4-フルオロフェニル)-メタンスルフィニル]-ピペリジン (化合物 8-4);
トリス-(4-フルオロフェニル)-メタンスルフィン酸ジメチルアミド (化合物 8-5);
トリス-(4-フルオロフェニル)-メタンスルフィン酸チアゾール-2-イルアミド (化合物 8-6);
トリス-(4-フルオロフェニル)-メタンスルフィン酸 (4-フルオロフェニル)-アミド (化合物 8-7);
ビス-(4-フルオロフェニル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-メタンスルフィン酸メチルアミド (化合物 8-8);
シクロヘキシル-(4-フルオロフェニル)-チアゾール-2-イルメタンスルフィン酸アミド (化合物 8-9);
ビス-(4-フルオロフェニル)-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-メタンスルフィン酸アミド (化合物 8-10);
ビス-(4-フルオロフェニル)-チアゾール-2-イルメタンスルフィン酸アミド (化合物 8-11); 及び
ビス-(4-フルオロフェニル)-オキサゾール-2-イル-メタンスルフィン酸アミド (化合物 8-12)。
Figure 0004394451
化合物 タイプ 9の一般製造法
チオカルバメートの合成
Figure 0004394451
A 化合物 タイプ 3 をジクロロメタン(DCM) (3 mL/mmol)に溶解させ、ピリジン (1 当量) 及び 4-ニトロフェニル クロロホルマート (1 当量) を添加し、溶液を3時間還流加熱する。反応混合物を冷却し、塩酸水溶液, 10%炭酸ナトリウム及び水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶剤を減圧で除く。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、置換されたチオ炭酸塩を生じさせる。
置換されたチオ炭酸塩をジメトキシエタン (DME) (3 mL/mmol)に溶解させ、アミン(1 当量)を4-ジメチルアミノピリジン (DMAP) (1 当量)と共に添加する。反応混合物を14 時間50°Cで加熱し、室温に冷却し、塩酸水溶液, 10%炭酸ナトリウム及び水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶剤を減圧で除く。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、置換されたチオ炭酸塩を生じさせる。
この方法で下記のチオ炭酸塩が得られる:
チオカルバミン酸S-[トリス-(4-フルオロフェニル)-メチル] エステル (化合物 9-1);
チオカルバミン酸S-[シクロヘキシル-ビス-(4-フルオロフェニル)-メチル] エステル(化合物 9-2);
チオカルバミン酸S-[シクロヘキシル-(4-フルオロフェニル)-チアゾール-2-イルメチル] エステル (化合物9-3);
ピペリジン-1-カルボチオ酸S-[トリス-(4-フルオロフェニル)-メチル] エステル (化合物9-4);
メチル-チオカルバミン酸S-[シクロペンチル-ビス-(4-フルオロフェニル)-メチル] エステル (化合物9-5);
ピロリジン-1-カルボチオ酸S-[シクロヘキシル-ビス-(4-フルオロフェニル)-メチル] エステル (化合物9-6);
メチル-チオカルバミン酸S-[トリス-(4-フルオロフェニル)-メチル] エステル (化合物9-7);
メチル-チオカルバミン酸S-[シクロペンチル-(2-フルオロフェニル)-(4-フルオロフェニル)-メチル] エステル (化合物9-8);
チオカルバミン酸S-[シクロヘキシル-(4-フルオロフェニル)-ピリジン2-イル-メチル] エステル (化合物9-9);
ジメチルチオカルバミン酸S-[トリス-(4-フルオロフェニル)-メチル] エステル (化合物 9-10);
チオカルバミン酸S-[(2-フルオロフェニル)-ビス-(4-フルオロフェニル)-メチル] エステル (化合物9-11); 及び
チオカルバミン酸S-[(2-フルオロフェニル)-(4-フルオロフェニル)-フェニル-メチル] エステル (化合物9-12)。
Figure 0004394451
化合物 タイプ 10の一般製造法
ホスホネートの合成
Figure 0004394451
トルエン (2 mL/mmol) 及びトリアルキルホスファイト(4 当量) 中の化合物 タイプ 2 を16 時間窒素雰囲気下で還流加熱する。 反応混合物を冷却し、揮発物を減圧下に除く。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ベンジン:酢酸エチル) (20:1)によって 又はベンジンから結晶化して、アルキルホスホネートを61-82%の収率で生じさせる。
この方法で下記ホスホネートが得られる:
[トリス-(4-フルオロ-フェニル)-メチル]-ホスホン酸ジメチルエステル (化合物 10-1); 融点131.6°C;
[(2-フルオロ-フェニル)-ビス-(4-フルオロフェニル)-メチル]-ホスホン酸ジメチルエステル (化合物 10-2); 融点136.6°C;
[(3-フルオロフェニル)-ビス-(4-フルオロフェニル)-メチル]-ホスホン酸ジメチルエステル (化合物 10-3);
2-[トリス-(4-フルオロフェニル)-メチル]-[1,3,2]ジオキサホスホラン 2-オキシド (化合物 10-4);
[シクロヘキシル-ビス-(4-フルオロフェニル)-メチル]-ホスホン酸ジメチルエステル (化合物 10-5);
シクロペンチル-ビス-(4-フルオロフェニル)-メチル]-ホスホン酸ジプロピルエステル (化合物 10-6);
[(4-クロロ-フェニル)-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-メチル]-ホスホン酸ジメチルエステル (化合物 10-7);
[1,1-ビス-(4-フルオロフェニル)-ヘキシル]-ホスホン酸ジメチルエステル (化合物 10-8);
[1,1-ビス-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロピル]-ホスホン酸ジメチルエステル (化合物 10-9);
[ビス-(4-フルオロフェニル)-ピリジン2-イル-メチル]-ホスホン酸ジメチルエステル (化合物 10-10); 及び
[ビス-(4-フルオロフェニル)-チアゾール-2-イルメチル]-ホスホン酸ジメチルエステル (化合物 10-11).
Figure 0004394451
[(2-クロロ-フェニル)-(2-フルオロ-フェニル)-(4-フルオロ-フェニル)-メチル]-ホスホン酸ジメチルエステル (化合物 10-12)
トルエン (15 ml)中に溶解されたクロロトリ-p-フルオロフェニルメタン (860 mg)をトリメチルホスファイト(449 mg)で処理し、反応を6時間還流する。トルエンを蒸発させ、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、目的化合物 (97%; 融点131,5-132,5°C)のジメチルホスホネートエステル62%を生じさせる。
[(4-クロロ-フェニル)-ビス-(4-フルオロフェニル)-メチル]-ホスホン酸ジメチルエステル (化合物 10-13)
トルエン (15 ml)中に溶解されたクロロトリ-p-フルオロフェニルメタン (860 mg)をトリメチルホスファイト(449 mg)で処理し、反応を6時間還流する。トルエンを蒸発させ、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、目的化合物(67%; 融点136-137°C)のジメチルホスホネートエステル62%を生じさせる。
[ビス-(4-フルオロ-フェニル)-(2-フルオロ-フェニル)-メチル]-ホスホン酸 (化合物 10-14)
アセトニトリル (7 ml)中にホスホネート [(2-フルオロ-フェニル)-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-メチル]-ホスホン酸ジメチルエステル (195 mg) を有する溶液にヨードトリメチルシラン(0.17 ml) をアルゴン下に添加する。反応混合物を3時間攪拌しながら放置し、ついで揮発物を蒸発させる。それぞれ10 mlの水及びクロロホルムを残留物に添加し、混合物をもう30分間攪拌する。有機相を分離し、水相をもう２回CHCl3で抽出する。一緒にされた有機抽出物をMgSO-4 で乾燥し、濾過し、濃縮し、残留物をアセトニトリルから再結晶させ、白色固体 (100 mg; 融点228-230°C)を生じさせる。
[ビス-(4-フルオロフェニル)-p-トリル-メチル]-ホスホン酸 (化合物 10-15) を同様な方法で72%の収率で製造する。融点240°C (分解)。
Figure 0004394451
化合物 タイプ 11の一般製造法
ホスホネートの合成
Figure 0004394451
置換されたベンゾイルクロライドを10°Cに冷却し、トリアルキルホスファイト (1.1 当量) を、窒素下に激しく攪拌しながら、2 時間の間滴下ロトから徐々に滴加する。アルキルクロライドガスの発生する発熱反応が生じ、反応温度を30°C以下も保つ (氷／水浴)。反応は室温で3-5時間窒素を穏やかな還流させながら終了させ、ついで減圧(10-2 トル)で蒸留して置換されたジアルキルベンゾイルホスホネートを69-95%の収率で生じさせる。
上述のように製造された、置換されたジアルキルベンゾイルホスホネートをエーテル中の新たに調製されたグリニャール試薬(1.1 当量)に-78°Cで添加する。15分後、反応混合物を0.1 M HClに注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に溶剤を除き、粗生成物を生じる。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ベンジン:酢酸エチル)によって又はベンジンから結晶化して、タイプ 11 化合物を45-60%の収率で生じさせる。
化合物 タイプ 12の一般製造s法
ホスホネートの合成
Figure 0004394451
化合物タイプ 11をジクロロメタン中で水素化ナトリウム (1 当量)で処理して、脱プロトン化する。得られたアルコーラートイオンを標準状態下で適当なアルキルハライドで処理してアルキル化する。
この方法で、下記ホスホネートが得られる:
[ビス-(4-フルオロフェニル)-イソプロポキシ-メチル]-ホスホン酸ジメチルエステル (化合物 12-1);
[(2-フルオロフェニル)-(4-フルオロフェニル)-イソブトキシ-メチル]-ホスホン酸ジメチルエステル (化合物 12-2); 及び
2-[ビス-(4-フルオロフェニル)-イソプロポキシ-メチル]-[1,3,2]-ジオキサホスホラン 2-オキシド (化合物 12-3).
Figure 0004394451

Claims (1)

  1. 化合物2,2-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-3-メチル-ブチルアミド又はその薬学的に許容し得る塩。
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070027205A1 (en) * 2003-07-03 2007-02-01 Joachim Demnitz Diarylmethyl derivatives as potassium channel modulators
BRPI0510453A (pt) 2004-04-30 2007-10-30 Warner Lambert Co composto substituìdos com morfolina para o tratamento de distúrbios do sistema nervoso central
US7569589B2 (en) 2004-07-29 2009-08-04 Merck & Co., Inc. Potassium channel inhibitors
AR049847A1 (es) * 2004-07-29 2006-09-06 Merck & Co Inc Inhibidores de los canales de potasio
CN1993347A (zh) * 2004-07-29 2007-07-04 默克公司 钾通道抑制剂
CN1993348A (zh) * 2004-07-29 2007-07-04 默克公司 钾通道抑制剂
WO2007050348A2 (en) 2005-10-21 2007-05-03 Merck & Co., Inc. Potassium channel inhibitors
RU2008149461A (ru) * 2006-05-19 2010-06-27 Боурд Оф Трастиз Оф Зэ Юниверсити Оф Иллинойс (Us) Фосфоросодержащие соединения, в том числе сложные эфиры трифенилметилфосфоновой кислоты для лечения меланомы и других раковых заболеваний
ES2358564T3 (es) * 2007-08-24 2011-05-11 Neurosearch A/S Derivados de carbonilamino útiles para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria intestinal.
CN102272152B (zh) 2008-11-10 2014-05-28 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 通过中电导钙激活钾通道调控细胞-细胞融合的组合物及方法
WO2015175760A1 (en) 2014-05-15 2015-11-19 Excelitas Technologies Corp. Laser driven sealed beam lamp
EP2985279B1 (en) 2014-08-13 2017-08-02 Red Bull GmbH Heterocyclic compounds with working memory enhancing activity
CA2989243C (en) 2014-08-13 2023-03-14 Red Bull Gmbh Heterocyclic compounds with working memory enhancing activity
USD891603S1 (en) 2018-03-07 2020-07-28 Schott Corporation Burner cover
USD867817S1 (en) 2018-03-07 2019-11-26 Schott Corporation Burner cover
USD890913S1 (en) 2018-03-07 2020-07-21 Scott Corporation Burner cover
EP3553053A1 (en) 2018-04-12 2019-10-16 Red Bull GmbH (s)-enantiomeric form of a heterocyclic compound having motivation improving and/or reference memory enhancing activity
EP3792252A1 (en) 2019-09-13 2021-03-17 Red Bull GmbH Thiazole and diphenyl substituted sulfoxides for use in improving cognition functions and against addictions to substances.
EP3929184A1 (en) 2020-06-23 2021-12-29 Red Bull GmbH ((((3-halophenyl)(phenyl)methyl)sulfinyl)methyl)thiophene compounds and diastereomeric forms thereof for use in improving cognitive functions

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3847866A (en) * 1965-07-12 1974-11-12 H Bredereck Bis-(p-hydroxyphenyl)alkylphosphonic acid esters
US3676531A (en) * 1969-05-19 1972-07-11 Ciba Geigy Corp Bis-(hindered phenol)-alkane phosphonates
DE2140865B2 (de) * 1971-08-14 1979-10-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1 -Imidazolyl-methanphosphonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
US5070087A (en) * 1989-05-08 1991-12-03 A. H. Robins Company, Incorporated Aryl(alkyland alkylene)-N-((phenoxy and phenylthio)alkyl) aminoheterocyclics as cardiovascular, anthihistaminic, antisecretory and antiallergy agents
US5889038A (en) * 1996-03-20 1999-03-30 Children's Hospital Methods and products for treating diarrhea and scours: use of clotrimazole and related aromatic compounds
EP0918514B9 (en) 1996-03-20 2006-07-05 President And Fellows Of Harvard College Triaryl methane compounds for the treatment of cancer, actinic keratosis and kaposi's sarcoma
US20010007657A1 (en) * 1997-08-04 2001-07-12 Reid James Steven Compositions and methods for manipulating glial progenitor cells and treating neurological deficits
WO2000006137A2 (en) * 1998-07-30 2000-02-10 Abbott Laboratories Glucocorticoid-selective anti-inflammatory agents
US6288122B1 (en) 1999-02-23 2001-09-11 Icagen, Inc. Gardos channel antagonists
AU4537300A (en) 1999-05-12 2000-12-05 Neurosearch A/S Chemical compounds having ion channel blocking activity for the treatment of immune dysfunction
US6548522B1 (en) 1999-10-12 2003-04-15 Hoffmann-La Roche Inc. Method for treating conditions related to the glutamate receptor using carboxylic acid amide derivatives
DE19951701A1 (de) 1999-10-27 2001-05-03 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von 2-Imidazolyl-substituierten Carbinolen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von durch ischämischen Zuständen bewirkten Krankheiten
US6803375B1 (en) 2000-01-06 2004-10-12 The Regents Of The University Of California Non-peptide inhibition of T-lymphocyte activation and therapies related thereto
CA2548374C (en) 2003-12-23 2014-05-27 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives as protein kinase modulators
EP1933832A2 (en) 2005-06-23 2008-06-25 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations comprising pyrazole derivatives as protein kinase modulators

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Publication number Publication date
US7208527B2 (en) 2007-04-24
EP1465863A1 (en) 2004-10-13
JP2005514454A (ja) 2005-05-19
JP2009263377A (ja) 2009-11-12
US20050009816A1 (en) 2005-01-13
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AU2003201273A1 (en) 2003-07-30
DE60322019D1 (de) 2008-08-21
US20070161607A1 (en) 2007-07-12
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