MXPA05006803A - Derivados de oxa- y tia-diazol-2-il fenilamina que inhiben mek. - Google Patents

Derivados de oxa- y tia-diazol-2-il fenilamina que inhiben mek.

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Abstract

Esta invencion proporciona compuestos de fenil-(2-[1,3,4]tiadiazol-2-il-fenil)-amina y (2-[1,3,4]oxadiazol-2-il-fenil)-fenilamina sustituidos que actuan como inhibidores de las enzimas MAPK/ERK quinasa ("MEK") y composiciones y procedimientos farmaceuticos para su uso en la inmunomodulacion y en el tratamiento y alivio de la inflamacion, y enfermedades proliferativas tales como cancer y reestenosis.

Description

DERIVADOS DE OXA- Y TlA-DIAZOL-2-IL FENILAMINA QUE INHIBEN MEK ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las enzimas APK/ERK quinasa ("MEK") son quinasas de especificidad dual implicadas en, por ejemplo, la inmunomodulación, inflamación y enfermedades prol iterativas tales como cáncer y reestenosis. Las enfermedades proliferativas son provocadas por un defecto en el sistema de señalización intracelular, o en el mecanismo de transducción de señal de ciertas proteínas. Los defectos incluyen un cambio en la actividad intrínseca o en la concentración celular de una o más proteínas de señalización en la cascada de señalización. La célula puede producir un factor de crecimiento que se une a sus propios receptores, dando como resultado un bucle autocrino, que estimula continuamente la proliferación. Las mutaciones o la sobreexpresión de las proteínas de señalización intracelular pueden conducir a señales mitogénicas falsas dentro de la célula. Algunas de las mutaciones más comunes se producen en genes que codifican la proteína conocida como Ras, una proteína G que se activa cuando se une a GTP, y que se inactiva cuando se une a GDP. Los receptores del factor de crecimiento mencionados anteriormente, y muchos otros receptores mitogénicos, cuando se activan, conducen a que Ras pase del estado unido a GDP al estado unido a GTP. Esta señal es un pre-requisito absoluto para la proliferación en la mayoría de los tipos celulares. Los defectos en este sistema de señalización, especialmente en la desactivación del complejo Ras-GTP, son comunes en cánceres, y conducen a la cascada de señalización por debajo de Ras activado crónicamente. Ras activado conduce a su vez a la activación de una cascada de serina/treonina quinasas. Uno de los grupos de quinasas conocido por requerir Ras-GTP activo para su propia activación es la familia Raf. Ésta activa a su vez MEK (por ejemplo, MEK-i y MEK2) que después activa la MAP quinasa, ERK (ERK-i y ERK2). La activación de la MAP quinasa por mitógeno parece ser esencial para la proliferación; la activación constitutiva de esta quinasa es suficiente para inducir la transformación celular. El bloqueo de la señalización de Ras corriente abajo, por ejemplo mediante el uso de una proteína Raf-1 negativa dominante, puede inhibir completamente la mitogénesis, ya sea inducida desde los receptores de la superficie celular o desde los mutantes de Ras oncogénicos. Aunque Ras no es una proteína quinasa en sí misma, ésta participa en la activación de Raf y otras quinasas, probablemente a través de un mecanismo de fosforilación. Una vez activada, Raf y otras quinasas fosforilan MEK en dos restos de serina muy adyacentes, S2 8 y S222 en el caso de MEK-1 , que son el pre-requisito para la activación de MEK como quinasa. A su vez, MEK fosforila a la MAP quinasa tanto en un resto tirosina, Y185, como un resto treonina, T183, separados por un único aminoácido. Esta doble fosforilación activa la MAP quinasa al menos 100 veces. Después, la MAP quinasa activada puede catalizar la fosforilación de un gran número de proteínas, incluyendo varios factores de transcripción y otras quinasas. Muchas de estas fosforilaciones de MAP quinasa se activan mitogénicamente para la proteína diana, tal como una quinasa, un factor de transcripción u otra proteína celular. Además de Raf-1 y de MEKK, otras quinasas activan MEK, y MEK parece ser en sí misma una quinasa que integra señal. Actualmente se entiende que MEK es altamente específica para la fosforilación de MAP quinasa. De hecho, hasta la fecha no se ha demostrado ningún sustrato para MEK diferente de la MAP quinasa, ERK, y MEK no fosforila los péptidos basados en la secuencia de fosforilación de MAP quinasa, o incluso fosforila la MAP quinasa desnaturalizada. MEK también parece asociarse fuertemente con la MAP quinasa antes de fosforilarla, lo que sugiere que la fosforilación de la MAP quinasa por MEK puede requerir una fuerte interacción previa entre las dos proteínas. Tanto este requerimiento como la especificidad inusual de MEK sugieren que puede haber suficientes diferencias en su mecanismo de acción con otras proteínas quinasas como para que puedan encontrarse inhibidores selectivos de MEK, que funcionan posiblemente a través de mecanismos alostéricos en lugar de a través del bloqueo normal del sitio de unión al ATP. Se ha descubierto que los compuestos de la presente invención son inhibidores de MEK y son útiles en el tratamiento de diversos estados de enfermedad proliferativos, tales como afecciones relacionadas con la hiperactividad de MEK, así como enfermedades moduladas por la cascada de MEK.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Esta invención comprende compuestos de fórmula: en la que: X es NH, O o S; Ri se selecciona entre halógeno, -C=CH2, -O-alquilo C1-C6, -C=CH-(CH2)m-0-alquilo Ci-C6, -C=C-(CH2)m-0-alquilo Ci-C6, -C=C-(CH2)m-NH-alquilo C C6, -C=CH, -C=C-(CH2)m-OH, C=C-(CH2)m-NH2)-COOH, -(CH2)m-COOH, -CONH2, -COO-alquilo Ci-C6. -(CH2)m-CONH2, -C(0)(alquilo Ci-Ce), -C(0)NHS02H, -(CH2)m-C(0)NHS02H, -C(0)NHS02-(aIquilo C1-C3), -(CH2)m-C(0)NHS02-(alquiIo C1-C3) o alquilo C C6, -S-alquilo C C6 o alquenilo, estando las cadenas alquilo, -S-alquilo y alquenilo en cada uno de estos restos R-i opcionalmente sustituidas con 1 a 3 grupos OH y/o con 1 a 5 átomos de flúor; R2 es -R3l -O-R3, -S-R3 o un resto seleccionado entre el grupo de NH2, NHR3, N(alquil Ci-C3)-R3, -NH-(CH2)n-0-(alquilo C1-C3) o -N((CH2)n-0-(alquilo C-|-C3))2 o un resto seleccionado entre el grupo de: R3 es un resto seleccionado entre: a) alquilo Ci-C8, alquenilo C-i-Cs, estando cada uno de los grupos alquilo y alquenilo opcionalmente sustituidos con 1 a 4 grupos OH o halógeno; b) -(CH2)n-NH2) -(CH2)n-NH-(alquilo C C3), -(CH2)n-/V-(alqu¡lo Ci-C3)2, -(CH2)n-0-(alquilo d-Cg), -(CH2)m-C(0)-0-(alquilo C C3) o (CH2)n- N(alquil Ci-C3)-C(0)-(alquilo CrC3); c) fenilo, -(CH2)m-fenilo, -(CH2)m-0-fenilo, estando el anillo fenilo de cada uno opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados entre alcoxi CrC3, NH2) NH(alquilo C C3), N(alquilo C C3)2; o d) un resto seleccionado entre el grupo de: R se selecciona entre H o alquilo C C3, opcionalmente sustituido con OH; R5 se selecciona entre H o halógeno; F¾ se selecciona entre H o F; R7 se selecciona entre F, CH2F, CHF2 o -CF3; n en cada caso se selecciona independientemente como un número entero de 1 a 6 m en cada caso se selecciona independientemente como un número entero de 1 a 4; o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. En la definición anterior de R3, se entiende que el término alquilo C-i-Ca incluye grupos alquilo de cadena lineal, ramificada o cíclica, así como combinaciones de los mismos. Estos grupos incluyen grupos alquilo cíclicos y cíclicos unidos por puentes tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, etc., cada uno opcionalmente unido mediante una cadena alquilo. A menos que se indique otra cosa, se entiende que halógeno indica F, I, Cl o Br. Un grupo de compuestos de esta invención comprende aquellos de la fórmula anterior en la que X es O. Un subgrupo de estos compuestos incluye aquellos de fórmula: en la que: R-i se selecciona entre I, Br o alquilo C C3; R2 es R3, -0-R3, -S-R3 o un resto seleccionado entre el grupo de NH2, NHR3, N(alquil C C3)-R3. -NH-(CH2)n-0-(aiquilo C C3), -NH-(CH2)n-0-C(0)-(alquilo C C3) o -N((CH2)n-0-(alquilo C C3))2; R3 es un resto seleccionado entre: a) alquilo Ci-C8, alquenilo Ci-C8, estando cada uno de los grupos alquilo y alquenilo opcionalmente sustituidos con 1 a 4 grupos OH; b) -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH(alquilo C1-C3), -(CH2)n-N-(alquilo C Ca^, -(CH2)n-0-(alquilo CrC3), (CH2)m-C(0)-0-(alquilo d-Cs), c) fenilo, -(CH2)m-fenilo, -(CH2)m-0-fenilo, estando el anillo de fenilo de cada uno opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados entre alcoxi C C3, NH2, NH-(alquilo C C3), N-(alquilo C-i-C3)2; o d) un resto seleccionado entre el grupo de: R4 se selecciona entre H o alquilo CrC3, opcionalmente sustituido con OH; n es un número entero de 1 a 6 m es un número entero de 1 a 4; o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Dentro de cada uno de los grupos descritos en este documento está un subgrupo de compuestos en los que Ri es F o Br. Otro subgrupo de compuestos comprende aquellos en los que Ri es F. Los esteres farmacéutica o terapéuticamente útiles de esta invención incluyen éster de ácido carboxílico en el que el resto no carbonilo del grupo éster se selecciona entre alquilo lineal, ramificado o cíclico, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo incluyendo metoximetilo, aralquilo incluyendo grupos bencilo o fenetilo, aríloxialquilo tal como fenoximetilo, arilo incluyendo grupos fenilo y naftilo, opcionalmente sustituidos con halógeno, alquilo de Ci a C6 o alcoxi de Ci a Ce, ásteres sulfonato tales como alquil o aralquilsulfonilo incluyendo metanosulfonilo, el éster mono, di o trifosfato, tritilo o monometoxitritilo, bencilo sustituido, trialquilsililo (por ejemplo dimetil-í-butilsililo) o difenilmetilsililo. Los grupos arilo en los ésteres comprenden óptimamente un grupo fenilo. El grupo alquilo puede ser lineal, ramificado o cíclico, y es óptimamente un grupo de C-] a C13. Los ejemplos de ésteres de alquilo C1-C18 de cadena lineal o ramificada incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, amilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, laurilo, miristilo, cetilo y estearilo, etc. Los ésteres de alquenilo C2-C18 de cadena lineal o ramificada incluyen ésteres de vinilo, alilo, undecenilo, oleílo y linolenilo, etc. Los ejemplos de grupos alquilo cíclicos incluyen grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Los grupos cicloalquilo también pueden incluir grupos carbocíclicos unidos por puentes, tales como un grupo biciclo[2.2.1]heptan¡lo. También son útiles los grupos alquil-cicloalquilo en los que el grupo cicloalquilo se une por puentes al resto ácido mediante una cadena alquilo, preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono, tales como un grupo metil-ciclopropilo, metil-ciclopentilo o etil-ciclohexilo. Los grupos cicloalquilo y alquilcicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos, incluyendo alquilo Ci-C6, alquilo C1-C6, OH, halo, amino, nitro, ciano, etc., tales como en un grupo mentilo o alquil-mentilo. También son útiles en los ésteres de este documento los grupos cicloalquenilo o alquil-cicloalquenilo en los que el anillo carbocíclico tiene alguna cantidad de insaturación, tal como la observada en un grupo ciclohexenilo. También son útiles los ésteres de aciloxi-alquilo inferior, tales como ésteres de acetoximetilo, acetoxietilo, aminocarboniloximetilo, pivaloiloximetilo y pivaloiloxietilo; ésteres de lactonilo, tales como ésteres de ftalidilo y tioftalidilo; ésteres de alcoxiaciloxialquilo inferior, incluyendo ésteres de metoxicarboniloximetilo, etoxicarboniloxietilo e isopropoxicarboniloxietilo; ésteres de alcoxialquilo; ésteres de colina; y ésteres de alquilacilaminoalquilo, tales como ésteres de acetamidometilo. La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéutica o terapéuticamente eficaz de un compuesto de esta invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Además, la invención proporciona un procedimiento para tratar una enfermedad proliferativa en un paciente en necesidad del mismo que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de esta invención. La invención también proporciona el uso de un compuesto de esta invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad proliferativa. Además, la invención proporciona procedimientos para tratar el cáncer, reestenosis, psoriasis, enfermedad autoinmune, ateroscierosis, osteoartritis, artritis reumatoide, insuficiencia cardíaca, dolor crónico y dolor neuropático en un paciente en necesidad del mismo que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de esta invención. La invención también proporciona el uso de un compuesto de esta invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer, reestenosis, psoriasis, enfermedad autoinmune, ateroscierosis, osteoartritis, artritis reumatoide, insuficiencia cardíaca, dolor crónico y dolor neuropático. Además, la invención proporciona un procedimiento para tratar o inhibir el cáncer en un paciente en necesidad del mismo que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de esta invención en combinación con terapia de radiación, crioterapia o al menos un agente quimioterapéutico. A continuación se definen ciertos términos y mediante su uso a través de esta descripción.
Los términos "halógeno" o "halo" en la presente invención se refieren a un átomo de flúor, bromo, cloro y yodo o fluoro, bromo, cloro y yodo. Los términos flúor y fluoro, por ejemplo, en este documento se entienden como que son equivalentes. Los grupos alquilo, tales como "alquilo C1-6", incluyen cadenas aiifáticas (es decir, estructuras de radicales hidrocarbilo o hidrocarburo que contienen átomos de hidrógeno y carbono) con una valencia libre. Se entiende que los grupos alquilo incluyen estructuras de cadena lineal y ramificada. Los ejemplos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, isopentilo, neopentilo, (R)-2-metilbutilo, (S)-2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,3-dimetilpropilo, hexilo y similares. El término "alquilo C1-6" incluye en su definición los términos "alquilo Cr4" y "alquilo Ci-2n- Los grupos alquenilo son análogos a los grupos alquilo, pero tienen al menos un doble enlace (dos átomos de carbono sp2 adyacentes). Dependiendo de la posición de un doble enlace y de los sustituyentes, si los hubiera, la geometría del doble enlace puede ser entgegen (E) o zusammen (Z), cis o trans. De igual forma, los grupos alquinilo tienen al menos un triple enlace (dos átomos de carbono sp adyacentes). Los grupos alquenilo o alquinilo insaturados pueden tener uno o más dobles o triples enlaces, respectivamente, o una mezcla de los mismos. Como los grupos alquilo, los grupos insaturados pueden ser de cadena lineal o ramificada. Los ejemplos de alquenilos y alquinilos incluyen vinilo, alilo, 2-metil-2-propenilo, c/s-2-butenilo, frans-2-buteniIo y acetilo.
Los grupos cicloalquilo, tales como cicloalqullo C3-6, se refieren a una estructura de anillo hidrocarburo saturado que contiene de 3 a 6 átomos. Los grupos cicloalquilo C3-6 típicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares. La- presente invención incluye los hidratos y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención. Los compuestos de esta invención pueden poseer un grupo funcional suficientemente básico y por consiguiente pueden reaccionar con cualquiera de diversos ácidos inorgánicos y orgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" como se usa en este documento, se refiere a sales de los compuestos de esta invención que son sustancialmente no tóxicas para los organismos vivos. Las sales farmacéuticamente aceptables típicas incluyen las sales preparadas por reacción de los compuestos de la presente invención con un ácido orgánico o mineral farmacéuticamente aceptable. Tales sales también se conocen como sales de adición de ácidos. Tales sales incluyen las sales farmacéuticamente aceptables indicadas en Journal of Pharmaceutlcal Science, 1977; 66: 2r19, que son conocidas para los especialistas en la técnica. Los ácidos empleados comúnmente para formar sales de adición de ácidos son ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares y ácidos orgánicos tales como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético y similares. Son ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, bromuro, bromhidrato, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprato, caprilato, acrilato, ascorbato, formiato, clorhidrato, diclorhidrato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, glucuronato, glutamato, propionato, fenilpropionato, salicilato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, malato, maleato, hidroximateato, mandelato, mesilato, nicotinato, isonicotinato, cinnamato, hipurato, nitrato, estearato, ftalato, tereftaiato, butin-1 ,4-dioato, butin-1 ,4-dicarboxilato, hexin-1 ,4-dicarboxilato, hexin-1 ,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, dinitrobenzoato, o-acetoxibenzoato, naftalen-2-benzoato, ftalato, p-toluenosulfonato, p-bromobencenosulfonato, p-clorobencenosulfonato, xilenosulfonato, fenilacetato, trifluoroacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, -hidroxibutirato, glicolato, tartrato, hemi-tartrato, bencenosulfonato, metanosulfonato, etanosulfonato, propanosulfonato, hidroxietanosulfonato, 1-naftalenosulfonato, 2-naftalenosulfonato, 1 ,5-naftalenodisulfonato, mandelato, tartrato y similares. Una sal farmacéuticamente aceptable preferida es clorhidrato. Debe reconocerse que el contraión particular que forma una parte de cualquier sal de esta invención normalmente no es de naturaleza crítica, siempre que la sal como un todo sea farmacológicamente aceptable y siempre que el contraión no contribuya a propiedades no deseadas para la sal como un todo. Se entiende además que tales sales pueden existir en forma de un hidrato. Como se usa en este documento, el término "estereoisómero" se refiere a un compuesto fabricado a partir de los mismos átomos unidos mediante los mismos enlaces pero que tienen estructuras tridimensionales diferentes que no son intercambiables. Las estructuras tridimensionales se denominan configuraciones. Como se usa en este documento, el término "enantiómero" se refiere a cada uno de los dos estereoisómeros cuyas moléculas no son imágenes especulares superimponibles una de otra. El término "centro quiral" se refiere a un átomo de carbono al que se le unen cuatro grupos diferentes. Como se usa en este documento, el término "diastereómeros" se refiere a estereoisómeros que no son enantiómeros. Los términos "racemato" o "mezcla racémica" se refieren a una mezcla de enantiómeros. Los enantiómeros de los compuestos de la presente invención pueden resolverse por un especialista habitual en la técnica usando técnicas convencionales bien conocidas en la técnica, tales como las descritas por J. Jacques, y col., "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley y Sons, Inc 1981. Los ejemplos de resoluciones incluyen técnicas de recristalización o cromatografía quiral.
Algunos de los compuestos de la presente invención tienen uno o más centros quirales y pueden existir en diversas configuraciones estereoisoméricas. Como consecuencia de estos centros quirales, los compuestos de la presente invención se producen en forma de racematos, mezclas de enantiómeros y en forma de enantiómeros individuales, así como en forma de diastereómeros y mezclas de diastereómeros. Todos esos racematos, enantiómeros y diastereómeros están dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de esta invención pueden prepararse mediante técnicas y procedimientos fácilmente disponibles para un especialista habitual en la técnica, por ejemplo siguiendo los procedimientos indicados más adelante en los Esquemas o variantes análogas de los mismos. Estas estrategias sintéticas se ¡lustran además en los ejemplos mostrados más adelante. Estos esquemas no pretenden limitar de forma alguna el alcance de la invención.
Ensayo celular para medir la inhibición de EK Los inhibidores de MEK se evaluaron determinando su capacidad para inhibir la fosforilación de la MAP quinasa (ERK) en células de carcinoma de colon 26 (C26) murino. Como ERK1 y ERK2 representan los únicos sustratos conocidos para MEK1 y MEK2, la medición de la inhibición de la fosforilación de ERK en células proporciona una lectura directa de la inhibición de MEK celular mediante los compuestos de la invención. La detección de la fosforilación de ERK se realizó por transferencia de Western o en formato de ELISA. En resumen, los ensayos implican el tratamiento de células C26 que crecen exponencialmente con diversas concentraciones del compuesto de ensayo (o control de vehículo) durante una hora a 37°C. Para el ensayo por transferencia de Western, las células se aclararon libres del compuesto/vehículo y se lisaron en una solución que contenía NaCI 70 mM, glicerol fosfato 50 mM, HEPES 10 mM, pH 7.4, Tritón X-100 al 1 %, Na3V04 1 mM, PMSF 100 µ?, leupeptina 10 µ? y pepstatina 10 µ?. Después, los sobrenadantes se sometieron a electroforesis en gel y se hibridaron con un anticuerpo primario que reconocía la ERK1 y ERK2 dualmente fosforiladas. Para evaluar los niveles totales de MAPK, las transferencias se destilaron posteriormente y se volvieron a explorar con sonda posteriormente con una mezcla 1 :1 de anticuerpos policlonales que reconocían la ERK1 y ERK2 no fosforiladas. Para el ensayo de ELISA de pERK, se adquirieron kits de ensayo inmunométrico de la enzima pERK TiterZyme de Assay Designs, Inc (Ann Arbor, MI). En resumen, las células se recogieron en solución de lisis que contenía ß-glicerofosfato 50 mM, HEPES 10 mM, pH 7.4, NaCI 70 mM, EDTA 2 mM y SDS al 1% y los lisados proteicos se diluyeron 1 :15 con tampón de ensayo suministrado antes de realizar el ensayo. Las etapas posteriores se realizaron esencialmente como recomienda el fabricante.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención puede entenderse además mediante los siguientes ejemplos no limitantes.
EJEMPLO 1 5-r3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fenin-f1,3,41oxadiazol-2- ilamina p.f. = 248-249°C; 1RMN (400 MHz; DMSO-d6) 8.82 (1 H, s), 7.63 (1 H, dd, J = 10.7 Hz, 1.9 Hz), 7.49-7.53 (1 H, m), 7.43 (2H, s), 7.27-7.42 (1 H, m), 7.20-7.25 (1 H, m), 6.77-6.83 (1 H, m). EM (IQPA+) = 433 Anál. cale/encontrado para C 4H8F3IN40: C 38.91/39.26, H 1.87/2.02, N 12.96/12.67, F 13.19/12.92, 1 29.37/29.64. Cl50 de C26CPA1 = 0.040 µ? EJEMPLO 2 r5-Cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-vodo-fenilamino)-fenin ? ,3,41oxadiazol-2-ilamina p.f. = 256-257°C; 1RMN (400 MHz; DMSO-d6) 8.79 (1 H, s), 7.60-7.65 (2H, m), 7.49 (2H, s), 7.40 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 6.84-6.90 ( H, m) Anal, cale/encontrado para C 4H8F3IN40: C 36.04/36.27, H 1.51/1.56, N 12.01/1 1.82, F 12.22/12.10, 1 27.20/27.36 Cl50 de C26CPA1 = 0.018 µ? EJEMPLO 3 5-f2-(4-Bromo-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-fenill-ri,3,41oxad¡azol-2- ilamina Etapa 1 A una solución en agitación de ácido 2-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico (1.0 g, 2.89 mmoles) en DCM/THF (20 ml/20 mi) se le añadieron PyBOP (1.65 g, 3.17 mmoles) e hidrazina (0.9 mi) y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche. Después, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaHC03 saturado y salmuera y se secó sobre Na2S04. La purificación por cromatografía en columna con hexano/acetato de etilo dio hidrazida del ácido 2-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico en forma de un sólido blanco (1.02 g, 98%).
Etapa 2 A una solución en agitación de hidrazida del ácido 2-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico en 20 mi de dioxano se le añadieron bromuro de cianógeno (0.338 g, 1.1 equiv.) a temperatura ambiente y después una solución de NaHCOs/agua (270 mg/10 mi). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró y se filtró y el sólido proporcionado se lavó con agua. Los sólidos se cristalizaron en hexano/acetato de etilo, proporcionando 5-[2-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilamina en forma de un sólido blanco (0.7 g, 63%). p.f. = 244.9-245.2°C; 1RMN (400 MHz; DMSO-d6) 8.82 (1 H, s), 7.54 (1 H, dd, J = 11.0 Hz, 2.2 Hz), 7.47-7.50 (1 H, m), 7.42 (2H, s), 7.18-7.26 (2H, m), 6.92-6.97 (1H, m). EM (IQPA+) = 385 Anál. cale/encontrado para CuH8F3IN40: C 43.66/43.84, H 2.09/1.93, N 14.55/14.24, F 14.80/15.10, Br 20.75/20.75 Cl50de C26CPA1 =0.140 µ? EJEMPLO 4 f5-r3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-vodo-fenilamino)-fen¡n-f1,3,41oxadiazol-2-il}- etil-amina p.f. = 188-189°C; 1RMN (400 MHz; DMSO-d6) 8.78 (s, 1H), 7.91 (t, 1H, J = 11.5 Hz), 7.60 (dd, 1H, J = 10.7, 1.7 Hz), 7.51-7.55 (m, 1H), 7.37-7.39 (m, 1H), 7.20-7.27 (m, 1H), 6.73-6.78 (m, 1H), 3.18-3.25 (m, 2H), 1.12 (t, 3H, J = 22.5 Hz); EM (IQPA+) = 461; Anál. cale/encontrado para C15H12F3IN40: C 41.76/42.15, H 2.63/2.13, N 12.17/11.83 Cl50 de C26CPA1 = 0.089 µ? EJEMPLO 5 Ali 5-f3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fenin-f1,3,41oxadiazol- 2-il)-amina Etapa 1 A una suspensión agitada de ácido 2,3,4-trifluorobenzoico (78 g, 0.44 moles) en THF seco (1.25 I) en atmósfera de nitrógeno a -78°C se le añadió gota a gota LiHMDS (450 mi, solución 1 M en THF/hexanos) a tal velocidad que la temperatura se mantuvo por debajo de -67°C. Se formó una solución de color naranja oscuro y se agitó durante 20 minutos más a -67°C. La mezcla se designó como Solución A. A una solución agitada de 2-fluoro-4- yodoanilina (105 g, 0.44 moles, Aldrich) en THF seco (1.25 I) en atmósfera de nitrógeno a -78°C se le añadió gota a gota LiHMDS (450 mi, solución 1 M en THF/hexanos) a tal velocidad que la temperatura se mantuvo por debajo de -67°C. La suspensión parda oscura se agitó durante 30 minutos más a -67°C. La mezcla se designó como Solución B. La Solución A se transfirió a la solución B mediante una cánula a presión de nitrógeno positiva a -65°C a una velocidad tal para mantener la temperatura por debajo de -55°C. Después, la mezcla se calentó lentamente a TA y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se inactivo con HCI seco en éter dietílico (1.5 I, preparado recientemente, pH~1-2. La solución se filtró a través de una capa de Celite. El filtrado se lavó con HCI ac. (2 M, 2 x 1 I) y salmuera y se secó. El disolvente se retiró a presión reducida, dando un sólido que se suspendió en hexanos-acetona (9:1 , v/v, 150 mi) y se agitó durante 30 minutos. Se obtuvo ácido 3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodo-fenil)amino]benzoico por filtración en forma de un sólido blanco (135 g, 78%, p.f. 195-197°C).
Etapa 2 En un matraz de 2 I y tres bocas secado en una estufa se recogieron ácido 3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]benzoico (196.7 g, 0.5 moles) y DMF (900 mi). A esta solución agitada se le añadió piridina (44.4 mi, 43.5 g, 0.55 moles) a TA y después se le añadió gota a gota trifluoroacetato de pentafluorofenilo (95 mi, 154 g, 0.55 moles) en 30 minutos.
La mezcla se agitó a TA durante 20 horas. La mezcla se diluyó con hexanos-éter dietílico (1:1 , v/v, 3 I) y se lavó sucesivamente con agua (2 x 2 I), HCI 1 (2 x 2 I), solución saturada de NaHC03 (2 x 2 I) y finalmente con agua (2 x 2 I). La fase orgánica se secó y se concentró a presión reducida, proporcionando 2,3,4,5,6-pentafluorofenil-3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-benzoato en forma de un aceite rojo (92.3%, 258.5 g).
Etapa 3 A una solución agitada de hidrazina anhidra (28.61 g, 0.89 moles en DCM (2 I) se le añadió gota a gota una solución de 2,3,4,5,6-pentafluorofen¡I-3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]benzoato (250 g, 0.447 moles) en DCM (800 mi) a 0°C. La mezcla se dejó calentar a TA y se agitó durante 3 horas. El sólido blanco precipitado se recogió por filtración y el filtrado se concentró a sequedad. El sólido y el residuo se combinaron y se recogieron en acetato de etilo (4 I), se lavaron con agua (2 x 3 I) y salmuera (2 x 3 I), se secaron y se concentraron a presión reducida hasta aproximadamente 1.5 I. El sólido precipitado se re-disolvió calentando la mezcla a temperatura de ebullición. Se añadió hexano (1 I) y la solución se mantuvo a TA durante una noche. Se obtuvo A/-amino-{3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carboxamida en forma de agujas incoloras ( 09.5 g) en forma del cultivo I. Las aguas madre se concentraron a 1 I, dando un segundo cultivo en forma de agujas incoloras (20.2 g). Total 129.7 g con un rendimiento del 7 .2%, p.f. 168-169°C.
Etapa 4 A una solución en agitación de A/-am¡no-{3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)amino]fenil}carboxamida (0.250 g, 0.614 mmoles) en THF (10 ml) se le añadió isocianato de alilo (0.060 ml, 0.676 mmoles) y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró a presión reducida, lo que proporcionó 4'-alil-1'[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)]-semicarbazol en forma de una espuma/sólido (0.343 g, >100% debido al THF restante).
Etapa 5 A una solución en agitación de 4'-aI¡l-1l[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilam¡no)]-semicarbazol (0.301 g, 0.614 mmoles) en diclorometano (15 ml) se le añadieron trifenilfosfina (0.241 g, 0.952 mmoles), trietilamina (0.13 ml, 0.921 mmoles) y tetracloruro de carbono (0.20 ml, 2.46 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo (el baño de aceite se estableció a 46°C). Después de una hora de calentamiento a reflujo, se añadieron trifenilfosfina (0.241 g, 0.952 mmoles), trietilamina (0.13 ml, 0.921 mmoles) y tetracloruro de carbono (0.20 ml, 2.46 mmoles) y se dejó a temperatura de reflujo durante 3 horas más. La mezcla de reacción se dejó enfriar y después se repartió entre diclorometano y agua. Los extractos orgánicos se lavaron dos veces con agua, después se recogieron y se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación en columna sobre sílice se realizó con 2:1 de hexano/acetato de etilo y proporcionó aIil-{5-[3,4-difluoro-2-(2-fIuoro-4-yodo-fenilamino)-fenilH1 >3,4]oxadiazol-2-il}-amina (0.160 g, 55%). p.f. = 175-178°C; 1RMN (400 MHz; DMSO-d6) 8.76 (s, 1 H), 8.14 (t, 1 H, J = 5.9 Hz), 7.60 (dd, 1 H, J = 10.7, 1.7 Hz), 7.51-7.54 (m, 1 H), 7.37 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.20-7.27 (m, 1 H), 6.72-6.78 (m, 1 H), 5.80-5.90 (m, 1 H), 5.17-5.21 (m, 1 H), 5.04-5.09 (m, 1 H), 3.80-382 (m, 2H); EM (IQPA+) = 473; Anál. cale/encontrado para Ci7Hi2F3IN40: C 43.24/43.66, H 2.56/2.55, N 11.86/11.72, F 12.07/1 1.97, Cl50 de C26CPA1 = 0.009 µ? EJEMPLO 6 {5-r3,4-Difluoro-2-f2-fluoro-4-vodo-fenilamino)-fenin-ri,3141oxadiazol-2-¡l}- (2,4-d¡metoxi-fenil)-am¡na p.f. = 185-186°C; 1R N (400 MHz; DMSO-d6) 9.60 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 7.59-7.63 (m, 2H), 7.51-7.54 (m, 1 H), 7.38 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.23-7.29 (m, 1 H), 6.74-6.80 (m, 1 H), 6.61 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 6.48 (dd, 1 H, J = 8.8, 2.7 Hz), 3.77 (s, 3H), 3.72 (s, 3H); EM (IQPA+) = 569; Anál. cale/encontrado para C22H16F3IN403 con 0.19 moles de C4H802 residual: C 46.73/47.09, H 3.02/3.23, N 9.58/9.19, F 9.74/9.70 Cl50 de C26CPA1 = >1.0 µ? EJEMPLO 7 A -f5-r3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-vodo-fenilamino)-fenin-f1 ,3.41oxadiazol-2- ¡ll-AT./V'-dimetil-benceno-l^-diamina p.f. = 230-233°C; 1RMN (400 MHz; DMSO-d6) 10.31 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 7.56-7.64 (m, 2H), 7.25-7.41 (m, 4H), 6.76-6.81 (m, 1 H), 6.69 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 2.82 (s, 6H); EM (IQPA+) = 552; Anál. cale/encontrado para C22H17F3IN5O: C 47.93/48.11 , H 3.11/2.93, N 12.70/12.59 F 10.34/10.42. Cl50 de C26CPA1 = >1.0 µ? EJEMPLO 8 3- f5-r3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-vodo-fenilamino)-fenin-M ,3,41oxadiazol-2- ilamino}-propano-1 ,2-diol A una suspensión en agitación de alil-{5-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro- 4- yodo-fenilamino)-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il}-amina (0.11 g, 0.233 mmoles) en íerc-butanol (4 mi) a 45°C se le añaden A/-óxido de /V-metilomorfolina (0.030 g, 0.256 mmoles), una cantidad catalítica de osmiato potásico dihidrato y agua (0.4 mi) y se deja en agitación a 45°C durante 18 horas. Se añadió una segunda cantidad de osmiato potásico dihidrato y se dejó en agitación durante 3 horas más. Se añadió una solución saturada de metabisuifato sódico (20 mi) y se dejó en agitación durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron dos veces con agua y dos veces con salmuera. Los extractos orgánicos se recogieron y se secaron sobre a2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación en columna sobre sílice se realizó con metanol al 1% en diclorometano a metanol al 5% en diclorometano y proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0.047 g, 47%). p.f. = 157-159°C; 1RMN (400 MHz; DMSO-d6) 8.80 (s, 1 H), 7.91 (t, 1 H, J = 5.9 Hz), 7.62 (dd, 1 H, J = 10.8, 1.7 Hz), 7.51-7.54 (m, 1 H), 7.39 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.21-7.27 (m, 1 H), 6.75-6.80 (m, 1 H), 4.83 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 4.59 (t, 1 H, J = 5.9 Hz), 3.60-3.63 (m, 1 H), 3.3 (3H bajo HDO), 3.07-3.14 (m, 1 H); EM (IQPA+) = 507; Anál. cale/encontrado para Ci7Hi4F3IN403: C 40.34/40.07, H 2.79/2.87, N 1 1 .07/10.06, Cl50 de C26CPA1 = 0.067 µ? EJEMPLO 9 Sal clorhidrato de {5-r3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fen¡n- ri,3,41oxadiazol-2-il}-(3-morfolin-4-il-propil)-amina p.f. = 134.136°C; 1RMN (400 MHz; DMSO-d6) 8.79 (s, 1H), 8.09-8.10 (m, 1 H), 7.61-7.64 (m, 1 H), 7.52-7.54 (m, 1 H), 7.39 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.22-7.29 (m, 1 H), 6.74-6.77 (m, 1 H), 3.92 (d, 2H, J = 11.7 Hz), 3.67 (t, 2H, J = 12.0 Hz), 3.28-3.38 (m, 4H), 2.98-3.11 (m, 4H), 1.96 (m, 2H); EM (IQPA+) = 560; Anál. cale/encontrado para C21H21F3IN5O2 con 2.41 moles de HCI: C 38.97/38.59, H 3.65/3.78, N 10.82/10.57, CI50 de C26CPA1 = 0.31 1 µ? EJEMPLO 10 V-f5-r3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-vodo-fenilamino)-fenin-f1,3,41oxadiazol-2- in-A/'. V'-dietil-propano-l^-diamina Etapa 5 A una solución en agitación de A/,A/-dietilpropilamina (0.038 mi, 0.270 mmoles) en DMF anhidra (1 mi) se le añade carbonildiimidazol (0.044 g, 0.270 mmoles) y se deja en agitación a temperatura ambiente. Después de 3 horas, se añadió hidrazida del ácido 2-(4-yodo-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico (0.1 g, 0.270 mmoles) y se calentó a 75°C. Después de agitar durante 17 horas más, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. Los extractos orgánicos se lavaron dos veces con agua y dos veces con NaHC03 saturado. Los extractos orgánicos se recogieron, se secaron sobre Na2SC>4, se filtraron y se concentraron al vacío. Se proporcionó 4'-/V,N-dietilpropilamina-1 '-[3,4-difIuoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenllamino)]-semicarbazol en forma de un sólido amarillo claro (0.118 g, 85.5%).
Etapa 5 A una solución en agitación de 4I-N,A/-dietilpropiIamina-1'-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)]-semicarbazol (0.1 18 g, 0.21 mmoles) en diclorometano (4 mi) se le añadieron trifenilfosfina (0.084 g, 0.32 mmoles), trietilamina (0.12 mi, 0.84 mmoles) y tetracloruro de carbono (0.026 mi, 0.32 mmoles) y se calentó a 45°C durante 1 hora. Se añadió una segunda porción de trifenilfosfina (0.084 g, 0.32 mmoles), trietilamina (0.12 mi, 084 mmoles) y tetracloruro de carbono (0.026 mi, 0.32 mmoles) y la mezcla se dejó a temperatura de reflujo durante tres horas más. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla se repartió entre diclorometano y agua. Los extractos orgánicos se lavaron dos veces con agua y dos veces con NaCI saturado. Los extractos orgánicos se recogieron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía en columna sobre sílice se realizó en 9:1 de diclorometano/acetona a 1:1 de diclorometano/acetona con trietilamina al 0.5%. Otra cristalización en hexanos proporcionó A/-{5-[3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il}-/V',A/-dietil-propano-1 ,3-diamina (0.068 g, 59.6%). p.f. = 116-118°C; RMN (400 MHz; DMSO-d6) 8.78 (s, 1H), 7.94 (t, 1 H, J = 5.4 Hz), 7.61 (d, 1H, J = 10.7 Hz), 7.51-7.55 (m, 1H), 7.38 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.21-7.28 (m, 1 H), 3.18-3.23 (m, 2H), 2.36-2.47 (m, 6H), 1.62 (quiñi, 2H, J = 6.8 Hz), 0.90 (t, 6H, J = 7.1 Hz); EM (IQPA+) = 546.5; Anál. cale/encontrado para C21H23F3IN5O: C 46.25/46.06, H 4.25/4.14, N 12.84/12.61 , CI50 de C26CPA1 = 0.153 µ? EJEMPLO 11 V'1'-í5-r3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-vodo-fenilam¡no)-fenin-ri,314]oxadiazol- 2-íl}-etano-1 ,2-diamiria en forma de una sal del ácido trifluoroacético El compuesto del título se preparó usando las etapas 5 y 6 que se ven en el Ejemplo 8, mostrado más adelante.
Etapa 7 A una solución en agitación del producto de la etapa 6 (0.031 g, 0.054 mmoles) en diclorometano (5 mi) se le añadió ácido trifluoroacético (0.5 mi) y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos.
Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío, proporcionando un aceite amarillo. Se añadió éter dietílico, lo que proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco. p.f. = 156-158°C; 1RMN (400 MHz; DMSO-d6) 8.79 (s, 1 H), 8.12 (m, 1 H), 7.61-7.64 (m, 3H), 7.63 (d, 1 H, J = 10.7 Hz), 7.53-7.57 (m, 1 H), 7.40 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.26 (dd, 1 H, J = 16.9, 9.0 Hz), 6.72-6.81 (m, 1 H), 3.43-3.45 (m, 2H), 3.01 (t, 2H, J = 5.9 Hz); EM (IQPA+) = 476; Anál. cale/encontrado para C 6Hi3F3lN50 con 1.00 mol de C2HF302 y 0.20 moles de C4H10Oi residual: C 37.38/37.36, H 2.67/2.60, N 11.59/11.25, F 18.87/18.54, Cl50 de C26CPA1 = 0.015 µ? EJEMPLO 12 A/-f5-r3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fen¡larnino)-fenin-ri13,41oxadíazol-2- ¡fí-A/.A/'^A/'-trimetil-propano-l ^-diamina en forma de una sal clorhidrato p.f. = 123-126°C; 1RMN (400 MHz; CD3OD) 7.66-7.70 (m, 1 H), 7.48 (dd, 1 H, J = 10.4, 1.6 Hz), 7.38 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.05-7.12 (m, 1 H), 6.66-6.72 (m, 1 H), 3.57 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.15-3.19 (m, 5H), 2.89 (s, 6H), 2.05-2.12 (m, 2H); EM (IQPA+) = 532.5; Anál. cale/encontrado para C20H21F3IN5O con 1.80 moles de HCI y 0.05 mol de C4H802 residual: C 40.35/40.56, H 3.89/4.03, N 11.65/11.25, Cl50 de C26CPA1 = >1.0 µ? EJEMPLO 13 (5-r3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-vodo-fenilamino)-fenin-n ,3,41oxad¡azol-2-il]- (2-piper¡d¡n-1-íl-etil)-amina en forma de una sal clorhidrato p.f. = 191-193°C; 1RMN (400 MHz; CD3OD) 7.61-7.65 (m, H), 7.48 (dd, 1 H, J 10.7, 2.0 Hz), 7.39 (dd, 1 H, J = 8.5, 1.2), 7.04-7. 1 (m, 1 H), 6.69-6.74 (m, 1 r 3.76 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.62 (d, 2H, J = 11.7 Hz), 3.38 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 2.96-3.03 (m, 2H), 1 .93-1.97 (m, 2H), 1 .72-1 .85 (m, 3H), 1.50-1 .56 (m, 1 H); EM (IQPA+) = 544; Anál. calc./encontrado para C21H21F3IN5O con 2.10 moles de HCI: C 40.69/40.30, H 3.76/3.80, N 1 1.30/11.1 1 , CI50 de C26CPA1 = 0.382 µ? EJEMPLO 14 A/'1 5-r3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fenil1-ri,3,41oxadiazol- 2-il)-butano-1 ,4-diamina en forma de una sal clorhidrato p.f. = 157-159°C; 1RMN (400 MHz; DMSO-d6) 8.79 (s, 1 H), 8.04 (t, 1 H, J = 5.6 Hz), 7.73 (s a, 2H), 7.62 (dd, 1 H, J = 10.7, 2.0 Hz), 7.51-7.54 (m, 1 H), 7.39 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.22-7.28 (m, 1 H), 6.73-6.79 (m, 1 H), 3.20-3.22 (m, 2H), 2.75-2.77 (m, 2H), 1.56-1 .57 (m, 4H); EM (IQPA+) = 504; Anál. calc./encontrado para Ci8H 7F3IN50 con 1.76 moles de HCI: C 38.10/38.13, H 3.33/3.52, N 12.34/11.95, F 10.04/10.38, CI50 de C26CPA1 = 0.045 µ? EJEMPLO 15 A/1'-f5 3,4-Difluoro-2 2-fluoro-4-yodo-feriilamino)-fenin-r ,3,41oxadiazol- 2-il}-propano-1,3-diamina en forma de una sal clorhidrato p.f. = 173-176°C; 1RMN (400 MHz; DMSO-d6) 8.79 (s, 1 H), 8.60 (t, 1 H, J = 5.9 Hz), 7.74 (s a, 2H), 7.62 (dd, 1 H, J = 10.7, 1.7 Hz), 7.52-7.55 (m, 1 H), 7.39 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.22-7.29 (m, 1 H), 6.74-6.80 (m, 1 H), 3.25-3.30 (m, 2H), 2.82-2.85 (m, 2H), 1.80-1.86 (m, 2H); EM (IQPA+) = 490; Anál. calc./encontrado para Ci7Hi5F3IN50-HCI con 0.10 moles de C4Hi0O residual: C 37.53/37.25, H 3.20/3.57, N 12.58/12.29 F 10.24/10.16, Cl50 de C26CPA1 = 0.076 µ? EJEMPLO 16 A/-(5-r3^-Difluoro-2-(2-fluoro-4-vodo-fen¡lamino)-fen¡n-ri,3,41oxadiazol-2-il}-A^A Hmetil-propano-1,3-diamina en forma de una sal clorhidrato Etapa 1 A una suspensión agitada de ácido 2,3,4-trifluorobenzoico (78 g, 0.44 moles) en THF seco (1.25 I) en atmósfera de nitrógeno a -78°C se le añadió gota a gota LiHMDS (450 mi, solución 1 M en THF/hexanos) a una velocidad tal que la temperatura se mantuvo por debajo de -67°C. Se formó una solución de color naranja oscuro y se agitó durante 20 minutos más a -67°C. La mezcla se designó como Solución A. A una solución agitada de 2-fluoro-4-yodoanilina (105 g, 0.44 mol, Aldrich) en THF seco (1.25 I) en atmósfera de nitrógeno a -78°C se le añadió gota a gota LiHMDS (450 mi, solución 1 M en THF/hexanos) a una velocidad tal que la temperatura se mantuvo por debajo de -67°C. La suspensión parda oscura se agitó durante 30 minutos más a -67°C. La mezcla se designó como Solución B. La Solución A se transfirió a la solución B mediante una cánula a presión de nitrógeno positiva a -65°C a una velocidad tal para mantener la temperatura por debajo de -55°C. Después, la mezcla se calentó lentamente a TA y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se inactivo con HCI seco en éter dietílico (1.5 I, preparado recientemente, pH~1-2). La solución se filtró a través de una capa de Celite. El filtrado se lavó con HCI ac. (2 M, 2 x 1 I) y salmuera y se secó. El disolvente se retiró a presión reducida, dando un sólido que se suspendió en hexanos-acetona (9:1 , v/v, 150 mi) y se agitó durante 30 minutos. Se obtuvo ácido 3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodo-fenil)amino]benzo¡co por filtración en forma de un sólido blanco (135 g, 78%, p.f. 195-197°C).
Etapa 2 En un matraz de 2 I y tres bocas secado con una estufa se recogieron ácido 3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]benzoico (196.7 g, 0.5 moles) y DMF (900 mi). A esta solución agitada se le añadió piridina (44.4 mi, 43.5 g, 0.55 moles) a TA y después se le añadió gota a gota trifluoroacetato pentafluorofenilo (95 mi, 154 g, 0.55 moles) en 30 minutos. La mezcla se agitó a TA durante 20 horas. La mezcla se diluyó con hexanos-éter dietílico (1 :1 , v/v, 3 I) y se lavó sucesivamente con agua (2 x 2 I), HCI 1 M (2 x 2 I), solución saturada de NaHC03 (2 x 2 I) y finalmente con agua (2 x 2 I). La fase orgánica se secó y se concentró a presión reducida, proporcionando 2,3,4,5,6-pentafluorofenil-3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-benzoato en forma de un aceite rojo (92.3%, 258.5 g).
Etapa 3 A una solución agitada de hidrazina anhidra (28.61 g, 0.89 moles en DCM (2 I) se le añadió gota a gota una solución de 2,3,4,5,6-pentafluorofenil-3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)am¡no]benzoato (250 g, 0.447 moles) en DCM (800 mi) a 0°C. La mezcla se dejó calentar a TA y se agitó durante 3 horas. El sólido blanco precipitado se recogió por filtración y el filtrado se concentró a sequedad. El sólido y el residuo se combinaron y se recogieron en acetato de etilo (4 I), se lavaron con agua (2 x 3 I) y salmuera (2 x 3 I), se secaron y se concentraron a presión reducida hasta aproximadamente 1.5 I. El sólido precipitado se re-disolvió calentando la mezcla a temperatura de ebullición. Se añadió hexano (1 I) y la solución se mantuvo a TA durante una noche. Se obtuvo N-amino-{3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carboxamida en forma de agujas incoloras (109.5 g) en forma del cultivo I. Las aguas madre se concentraron a 1 I, dando un segundo cultivo en forma de agujas incoloras (20.2 g). Total 129.7 g con un rendimiento del 71.2%, p.f. 168-169°C.
Etapa 4 A una solución de /V-amino-{3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenii}carboxamida (50 g, 123 mmoles) en DMF (250 ml) se le añadió 1 ,1'-carbonildi¡midazol (20.91 g, 129 mmol, 1.05 equiv.). La mezcla se agitó a TA durante 5 horas, después se vertió en acetato de etilo (2.5 I) y se lavó con agua (2 x 2.5 I) y salmuera (2 x 2.5 I), se secó y se evaporó, dando 5-[3,4-difIuoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fen¡lamino)-fen¡l]-3/-/-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ona en forma de un sólido blanco (53.2 g). Otra cristalización en THF-hexanos dio el producto puro en forma de agujas incoloras con un rendimiento del 96%, 51 g, p.f. 224-225°C.
Etapa 5 A una suspensión en agitación de 5-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fenil]-3H-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ona (0.133 g, 0.307 mmoles) en etanol (5 ml) se le añadió A/,A/-dimetil-propano-1 ,3-diamina (0.043 ml, 0.338 mmoles) y se calentó a reflujo (la temperatura del baño de aceite se estableció a 100°C). Después de calentar la reacción a reflujo durante 19 horas, se añadió otra equivalencia molar de A/,A/-dimetil-propano- ,3-diamina (0.038 ml, 0.307 mmoles) y se calentó a reflujo durante 4 horas más. La mezcla se dejó enfriar y se concentró al vacío. El residuo proporcionado se disolvió en acetato de etilo y se repartió con agua. Los extractos orgánicos se lavaron dos veces con salmuera y después se recogieron y se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. Se proporcionó éster íerc-butílico del ácido 4'-N- etilcarbámico-1'-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)]-sem¡carbazol en forma de una espuma/sólido pardo (0.120 g, 73.2%).
Etapa 6 Parte A A una solución en agitación de éster terc-butílico del ácido 4'-N-et¡lcarbám¡co-1,-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)]-semicarbazol (0.097 g, 0.186 mmoles) en diclorometano (2 mi) se le añaden trifenilfosfina (0.073 g, 0.279 mmoles), trietilamina (0.1 mi, 0.744 mmoles) y tetracloruro de carbono (0.022 mi, 0.279 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo (el baño de aceite se estableció a 46°C). Después de una hora de calentar a reflujo, se añadieron trifenilfosfina (0.073 g, 0.279 mmoles), trietilamina (0.1 mi, 0.744 mmoles) y tetracloruro de carbono (0.022 mi, 0.279 mmoles) y se dejó a temperatura de reflujo durante 3 horas más. La mezcla de reacción se dejó enfriar y después se repartió entre diclorometano y agua. Los extractos orgánicos se lavaron dos veces con agua, después se recogieron y se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación en columna sobre sílice se realizó con 1 :1 de diclorometano/acetona. A la espuma amarilla proporcionada (1.12 g) se le añadió 3:1 de hexanos/acetato de etilo, lo que proporcionó una espuma/sólido amarillo (0.05 g, 43.5%).
Parte B A una suspensión en agitación del producto de la parte A (0.050 g, 1.103 mmoles) en metanol (3 mi) se le burbujea en gas HCI durante aproximadamente 1 minuto. La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se concentró al vacío, proporcionando un aceite amarillo. Se añadió éter dietílico y la mezcla se dejó en reposo durante una noche. Los sólidos blancos producidos se valoraron varias veces con éter dietílico y se secaron al vacío a 50°C. Se proporcionó el compuesto del título en forma de una sal clorhidrato (1.75 equivalencias molares de HCI y 0.30 equivalencias molares de H20). p.f. = 168-170°C; 1RMN (400 MHz; DMSO-d6) 8.79 (s, 1 H), 8.07 (m, H), 7.62 (dd, 1 H, J = 10.7, 2.0), 7.52-7.55 (m, 1 H), 7.39 (d, 1 H, J = 8.5), 7.22-7.29 (m, 1 H), 6.74-6.80 (m, 1 H), 3.27 (c, 2H, J = 6.8 Hz), 3.04-3.08 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 1.90 (m, 2H); EM (IQPA+) = 518; Anál. cale/encontrado para C-19H19F3IN5O* (1.75 equiv. de HCI y 0.30 equiv. de H20): C 38.91/38.56, H 3.67/3.72, N 11.94/11.56, Cl 10.58/10.22, CI50 de C26CPA1 = 0.136 µ? EJEMPLO 17 A/-{5-f3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-vodo-fenilamino)-fenin-f1 ,3,41oxadiazol-2- il)-A/\A/'-dimetil-etano-1 ,2 liamina en forma de una sal clorhidrato p.f. = 184-187°C; RMN (400 MHz; CD3OD) 7.59-7.63 (m, 1 H), 7.48 (dd, 1 H, J = 0.4, 2.0 Hz), 7.39 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.03-7.09 (m, 1H), 6.69-6.74 (m, 1 H), .68 (m, 2H), 3.3 (2H bajo CD3OD), 2.75-2.90 (cm, 6H); EM (IQPA+) = 504; HPLC = 7.322 min a 254 nm. Cl50 de C26CPA1 = 0.140 µ? EJEMPLO 18 A -{5-r3 -Difluoro-2-(2-fluoro-4-vodo-fenilamino)-fenin-ri,3,41oxadiazol-2- il}-AT-met¡l-etano-1,2-diamina en forma de una sal clorhidrato Etapa 1 A una suspensión agitada de ácido 2,3,4-trifluorobenzoico (78 g, 0.44 moles) en THF seco (1.25 I) en atmósfera de nitrógeno a -78°C se le añadió gota a gota LiHMDS (450 mi, solución 1 M en THF/hexanos) a una velocidad tal que la temperatura se mantuvo por debajo de -67°C. Se formó una solución naranja oscura y se agitó durante 20 minutos más a -67°C. La mezcla se designó como Solución A. A una solución agitada de 2-fluoro-4-yodoanilina (105 g, 0.44 mol, Aldrich) en THF seco (1.25 I) en atmósfera de nitrógeno a -78°C se le añadió gota a gota LiHMDS (450 mi, solución 1 M en THF/hexanos) a una velocidad tal que la temperatura se mantuvo por debajo de -67°C. La suspensión parda oscura se agitó durante 30 minutos más a -67°C. La mezcla se designó como Solución B. La Solución A se transfirió a la solución B mediante una cánula a presión de nitrógeno positiva a -65°C a una velocidad tal como para mantener la temperatura por debajo de -55°C. Después, la mezcla se calentó lentamente a TA y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se inactivo con HCI seco en éter dietílico (1 .5 I, preparado recientemente, pH~1-2). La solución se filtró a través de una capa de Celite. El filtrado se lavó con HCI ac. (2 M, 2 x 1 I) y salmuera y se secó. El disolvente se retiró a presión reducida, dando un sólido que se suspendió en hexanos-acetona (9:1 , v/v, 150 mi) y se agitó durante 30 minutos. Se obtuvo ácido 3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodo-fenil)amino]benzoico por filtración en forma de un sólido blanco (135 g, 78%, p.f. 195-197°C).
Etapa 2 En un matraz de 2 I y tres bocas secado en una estufa se recogieron ácido 3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]benzoico (196.7 g, 0.5 moles) y DMF (900 mi). A esta solución agitada se le añadió piridina (44.4 mi, 43.5 g, 0.55 moles) a TA y después se le añadió gota a gota trifluoroacetato de pentafluorofenilo (95 mi, 154 g, 0.55 moles) en 30 minutos. La mezcla se agitó a TA durante 20 horas. La mezcla se diluyó con hexanos-éter dietílico (1 :1 , v/v, 3 I) y se lavó sucesivamente con agua (2 x 2 I), HCI 1 M (2 x 2 I), solución saturada de NaHC03 (2 x 2 I) y finalmente con agua (2 x 2 I). La fase orgánica se secó y se concentró a presión reducida, proporcionando 2,3,4, 5,6-pentafluorofenil-3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-benzoato en forma de un aceite rojo (92.3%, 258.5 g).
Etapa 3 A una solución agitada de hidrazina anhidra (28.61 g, 0.89 moles en DCM (2 I) se le añadió gota a gota una solución de 2,3,4,5,6-pentafluorofenil-3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofeniI)amino]benzoato (250 g, 0.447 moles) en DCM (800 mi) a 0°C. La mezcla se dejó calentar a TA y se agitó durante 3 horas. El sólido blanco precipitado se recogió por filtración y el filtrado se concentró a sequedad. El sólido y el residuo se combinaron y se recogieron en acetato de etilo (4 I), se lavaron con agua (2 x 3 I) y salmuera (2 x 3 I), se secaron y se concentraron a presión reducida hasta aproximadamente 1.5 I. El sólido precipitado se re-disolvió calentando la mezcla a temperatura de ebullición. Se añadió hexano (1 I) y la solución se mantuvo a TA durante una noche. Se obtuvo N-amino-{3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carboxamida en forma de agujas incoloras (109.5 g) en forma del cultivo I. Las aguas madres se concentraron a 1 I, dando un segundo cultivo en forma de agujas incoloras (20.2 g). Total 129.7 g con un rendimiento del 71.2%, p.f. 168-169°C.
Etapa 4 A una solución de N-amino-{3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)amino]fenil}carboxamida (50 g, 123 mmoles) en DMF (250 ml) se le añadió 1 ,1'-carbon¡ldiimidazol (20.91 g, 129 mmoles, 1.05 equiv.). La mezcla se agitó a TA durante 5 horas, después se vertió en acetato de etilo (2.5 I) y se lavó con agua (2 x 2.5 I) y salmuera (2 x 2.5 I), se secó y se evaporó, dando 5-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fen¡lamino)-fenil]-3 -/-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ona en forma de un sólido blanco (53.2 g). Otra cristalización en THF-hexanos dio el producto puro en forma de agujas incoloras con un rendimiento del 96%, 51 g, p.f. 224-225°C.
Etapa 5 A una suspensión en agitación de 5-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fenil]-3H-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ona (1.017 g, 2.35 mmoles) en etanol (25 ml, 0.094 M) se le añadió N-Boc-N-metiletilendiamina (Fluka, 0.84 mi, 4.70 mmoles) y se calentó a reflujo (la temperatura del baño de aceite se estableció en 100°C). Después de calentar la reacción a reflujo durante 16 horas, la mezcla se dejó enfriar y se concentró al vacío. El residuo proporcionado se disolvió en acetato de etilo y se repartió con aHC03 sat. Los extractos orgánicos se lavaron dos veces con salmuera, después se recogieron y se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. Se proporcionó éster ferc-butílico del ácido 4'-(2-amino-et¡l)-met¡l-carbámico-1 '-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamlno)]-semicarbazol en forma de una espuma/sólido de color crema (1.420 g, 99.6%).
Etapa 6 A una solución en agitación de éster ferc-butílico del ácido 4'-(2-amino-etil)-metiI-carbámico-1 '-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-feniIamino)3-semicarbazol (1.37 g, 2.256 mmoles) en diclorometano (40 ml, 0.05 M) se le añaden trifenilfosfina# unida a resina (3.9 g, 6.768 mmoles)**, trietilamina (2.5 ml, 18.05 mmoles) y tetracloruro de carbono (0.54 ml, 6.768 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo (el baño de aceite se estableció a 46°C). La reacción se completó después de 3 horas. La mezcla de reacción se filtró y la resina se aclaró con 50 ml de metanol al 5% en diclorometano. El filtrado se recogió y se concentró al vacío. A la espuma amarilla proporcionada (1.12 g) se le añadió 3:1 de hexanos/acetato de etilo, lo que produjo éster ferc-butílico del ácido (2-{5-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fenil]- [1 ,3,4]oxadiazol-2-ilamino}-etil)-metil-carbámico (0.65 g, 48.9) en forma de un sólido blanco. # También puede usarse trifenílfosina, pero entonces requerirá cromatografía en columna. **2.0 equivalencias molares de PS-PPh3 son suficientes para completar la reacción.
Etapa 7 A una suspensión en agitación de éster terc-butílico del ácido (2- {5-[3,4-difIuoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fenil]-[1 ,3,4]oxad¡azol-2-ilamino}-etil)-metil-carbámico (0.65 mi, 1.103 mmoles) en metanol (10 mi) se burbujea en gas HCI durante aproximadamente 1 minuto. La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío, lo que proporcionó un aceite amarillo. Se añadió éter dietílico y la mezcla se dejó en reposo durante una noche. Los sólidos blancos proporcionados se trituraron varias veces con éter dietílico y se secaron al vacío. Se proporcionó el compuesto del título en forma de una sal clorhidrato (0.58 g, 94.5% basándose en 1.87 equivalencias molares de HCI). p.f. = 173-175°C; 1RMN (400 MHz; D SO-d6) 8.74-8.78 (m, 2H), 8.22 (t, 1 H, J = 5.6 Hz), 7.60 (dd, 1 H, J = 10.7, 2.0), 7.53-7.57 (m, 1 H), 7.36-7.39 (m, 1 H), 7.21-7.28 (m, 1 H), 6.73-6.79 (m, 1 H), 3.48-3.52 (m, 2H), 3.05-3.10 (m, 2H), 2.52 (t, 3H, J = 5.4 Hz); E (IQPA+) = 490; Anál. cale/encontrado para CiyHisFaINsO* (1.90 moles) HCI: C 36.56/36.41 , H 3.05/3.11 , N 12.54/12.14, F 10.20/10.43, Cl 12.06/12.20. Cl50 de C26CPA1 = 0.027 µ? EJEMPLO 19 A-{5-r3,4-D¡fluoro-2- 2-fluoro-4-vodo-fenilamino -fen¡n-ri,3,41oxadiazol-2- il}-2,2,A^M etrametil^ropano-1 ,3 Ham¡na p.f. = 143-146°C; 1RMN (400 MHz; DMSO-d6) 9.29 (s a, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 8.16 (m, 1 H), 7.57-7.65 (m, 2H), 7.41 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.26-7.31 (m, 1 H), 6.78-6.79 (m, 1 H), 3.23 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 3.05 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 1.04 (s, 6H); EM (IQPA+) = 546, Cl50 de C26CPA1 = 0.309 µ? EJEMPLO 20 (5-r3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fen!n-ri ,3,41oxadiazol-2-il}- (3-metoxi-propiO-amina p.f. = 67-69°C; 1RMN (400 MHz; CD3OD) 7.57 (ddd, 1 H, J = 8.5, 5.4, 1.7 Hz), 7.45 (dd, 1 H, J = 10.7, 2.0), 7.35-7.37 (m, 1 H), 7.02 (ddd, 1 H, J = 16.4, 9.2, 7.2 Hz), 6.69 (ddd, 1 H, J = 13.9, 8.5, 5.1 Hz), 3.45 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.37 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.29 (s, 3H), 1.86 (quin , 2H, J = 6.3 Hz); EM (IQPA+) = 505; Anal, cale/encontrado para Ci8H16F3lN402: C 42.88/43.05, H 3.20/3.20, N 11.1 1/10.86, F 11.30/11.28 Cl50 de C26CPA1 = 0.080 µ?.
EJEMPLO 21 {5-r3,4-Difluoro-2-f2-fluoro-4-vodo-fenílanni¡no)-fenin-ri,3.41oxadiazol-2-il'}- (2-morfolin-4-il-etil)-amina Etapa 1 A una suspensión agitada de ácido 2,3,4-trifluorobenzoico (78 g, 0.44 moles) en THF seco (1.25 I) en atmósfera de nitrógeno a -78°C se le añadió gota a gota LiHMDS (450 mi, solución 1 M en THF/hexanos) a una velocidad tal que la temperatura se mantuvo por debajo de -67°C. Se formó una solución naranja oscura y se agitó durante 20 minutos más a -67°C. La mezcla se designó como Solución A. A una solución agitada de 2-fluoro-4-yodoanilina (105 g, 0.44 moles, Aldrich) en THF seco (1.25 I) en atmósfera de nitrógeno a -78°C se le añadió gota a gota LiHMDS (450 mi, solución 1 M en THF/hexanos) a una velocidad tal que la temperatura se mantuvo por debajo de -67°C. La suspensión parda oscura se agitó durante 30 minutos más a -67°C. La mezcla se designó como Solución B. La Solución A se transfirió a la solución B mediante una cánula a presión de nitrógeno positiva a -65°C a una velocidad tal como para mantener la temperatura por debajo de -55°C. Después, la mezcla se calentó lentamente a TA y se agitó durante una noche.
La mezcla de reacción se inactivo con HCI seco en éter dietílico (1.5 I, preparado recientemente, pH -1-2). La solución se filtró a través de una capa de Celite. El filtrado se lavó con HCI ac. (2 , 2 x 1 I) y salmuera y se secó. El disolvente se retiró a presión reducida, dando un sólido que se suspendió en hexanos-acetona (9:1 , v/v, 150 mi) y se agitó durante 30 minutos. Se obtuvo ácido 3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodo-fenil)amino]benzoico por filtración en forma de un sólido blanco (135 g, 78%, p.f. 195-197°C).
Etapa 2 En un matraz de 2 I y tres bocas secado en una estufa se recogieron ácido 3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]benzoico (196.7 g, 0.5 moles) y DMF (900 mi). A esta solución agitada se le añadió piridina (44.4 mi, 43.5 g, 0.55 moles) a TA y después se le añadió gota a gota trifluoroacetato de pentafluorofenilo (95 mi, 154 g, 0.55 moles) en 30 minutos. La mezcla se agitó a TA durante 20 horas. La mezcla se diluyó con hexanos-éter dietílico (1 :1 , v/v, 3 I) y se lavó sucesivamente con agua (2 x 2 I), HCI 1 M (2 x 2 I), solución saturada de NaHCC>3 (2 x 2 I) y finalmente con agua (2 x 2 I). La fase orgánica se secó y se concentró a presión reducida, proporcionando 2,3,4,5,6-pentafluorofenil-3,4-difIuoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-benzoato en forma de un aceite rojo (92.3%, 258.5 g).
Etapa 3 A una solución agitada de hidrazina anhidra (28.61 g, 0.89 moles en DCM (2 I) se le añadió gota a gota una solución de 2,3,4,5,6-pentafluorofenil-3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]benzoato (250 g, 0.447 moles) en DCM (800 mi) a 0°C. La mezcla se dejó calentar a TA y se agitó durante 3 horas. El sólido blanco precipitado se recogió por filtración y el filtrado se concentró a sequedad. El sólido y el residuo se combinaron y se recogieron en acetato de etilo (4 I), se lavaron con agua (2 x 3 I) y salmuera (2 x 3 I), se secaron y se concentraron a presión reducida hasta aproximadamente 1.5 I. El sólido precipitado se re-disolvió calentando la mezcla a temperatura de ebullición. Se añadió hexano (1 I) y la solución se mantuvo a TA durante una noche. Se obtuvo A/-amino-{3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carboxamida en forma de agujas incoloras (109.5 g) en forma del cultivo I. Las aguas madre se concentraron a 1 I, dando un segundo cultivo en forma de agujas incoloras (20.2 g). Total 129.7 g con un rendimiento del 71.2%, p.f. 168-169°C.
Etapa 4 A una solución de /V-amino-{3,4-difluoro-2-[(2-fIuoro-4-yodofenil)amino]fenil}carboxamida (50 g, 123 milimoles) en DMF (250 mi) se le añadió 1 ,1'-carbonildiimidazol (20.91 g, 129 milimoles, 1.05 equiv.). La mezcla se agitó a TA durante 5 horas, después se vertió en acetato de etilo (2.5 I) y se lavó con agua (2 x 2.5 I) y salmuera (2 x 2.5 I), se secó y se evaporó, dando 5-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fen¡l]-3 -/-[1,3,4]oxadiazol-2-ona en forma de un sólido blanco (53.2 g). Otra cristalización en THF-hexanos dio el producto puro en forma de agujas incoloras con un rendimiento del 96%, 51 g, p.f. 224-225°C.
Etapa 5 A una suspensión en agitación de 5-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fenil]-3/- -[1 ,3,4]oxadiazol-2-ona (1.055 g, 2436 mmoles) en etanoi (25 mi) se le añadió 2-morfolin-4-il-etilamina (0.96 mi, 7.307 mmoles) y se calentó a reflujo (la temperatura del baño de aceite se estableció en 00°C). Después de calentar la reacción a reflujo durante 20 horas, la mezcla se dejó enfriar y se concentró al vacío. El residuo proporcionado se disolvió en acetato de etilo y se repartió con una solución saturada de NaHC03 y dos veces con salmuera. Los extractos orgánicos se recogieron y se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. Se proporcionó 4'-(2-morfolin-4-il-etilamina)-1'-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)]-semicarbazol en forma de una espuma/sólido pardo claro (1.06 g, 77%).
Etapa 6 A una solución en agitación de 4,-(2-morfolin-4-il-etilamina)-1'-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)]-semicarbazol (0.911 g, 1.617 mmoles) en diclorometano (40 mi) se le añadieron trifenilfosfina unida a resina (2.84 g, 4.852 mmoles), trietilamina (1.80 mi, 12.936 mmoles) y tetracloruro de carbono (0.39 mi, 4.852 mmoles) y se calentó a reflujo (el baño de aceite se estableció en 46°C). Después de 3.5 horas, la mezcla de reacción se dejó enfriar y la mezcla de reacción se filtró y la resina se aclaró con 2:1 de diclorometano/metanol (100 mi). El filtrado se recogió y se concentró al vacío. El residuo proporcionado se disolvió en acetato de etilo y se repartió con agua. Los extractos orgánicos se lavaron dos veces con agua, dos veces con NaHC03 saturado y una vez con salmuera. Los extractos orgánicos se recogieron y se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación en columna sobre sílice se realizó con metanol al 2% en diclorometano y proporcionó el compuesto del título en forma de una espuma/sólido blanquecino (0.380 g, 43%). p.f. = 77-80°C; 1RMN (400 MHz CD3OD) 7.60 (ddd, 1 H, J = 8.8, 5.4, 2.0 Hz), 7.48 (dd, 1 H, J = 10.5, 1.7 Hz), 7.39 (ddd, 1 H, J = 8.8, 2.0, 1.2 Hz), 6.72 (ddd, 1 H, J = 14.0, 8.8, 5.6 Hz), 3.67 (t, 4H, J = 4.6 Hz), 3.46 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.61 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.50-2.52 (m, 4H); EM (IQPA+) = 546; Anal, cale/encontrado para C20H19F3IN5O2: C 44.05/43.09, H 3.51/3.16, N 12.84/12.51 , F 10.45/10.26. Cl50 de C26CPA1 = 0.032 µ? EJEMPLO 22 (2.3-Difluoro-6-{5-r4-(2-metox¡-etil -p¡perazin-1-in-ri,3,41oxadía2ol-2-il>- fenil)-(2-fluoro-4-yodo-fen¡l)-amina p.f. = 63-65°C; 1RMN (400 MHz; CD3OD) 7.64-7.67 (m, 1 H), 7.47 (dd, 1 H, J = 0.5, 1.5 Hz), 7.37 (dd, 1 H, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.06 (dd, 1 H, J = 16.4, 9.0 Hz), .68 (ddd, 1 H, J = 13.7, 8.8, 4.9 Hz), 3.53-3.57 (cm, 6H), 3.34 (s, 3H), 2.61-.64 (cm, 6H); EM (IQPA+) = 560; Anál. cale/encontrado para C2iH2iF3IN502: C 45.10/45.39, H .78/3.68, N 12.52/12.17, F 10.19/10.25, Cl50 de C26CPA1 = 0.130 µ? EJEMPLO 23 -f5-r3,4-D!fluoro-2-(2-fluoro-4-vodo-fenilamino)-fenin-n,3,41oxadiazol-2- ilamino)-2,2-dimetil-pentan-1 -ol p.f. = 67-70°C; 1RMN (400 MHz; DMSO-d6) 8.78 (s, 1 H), 7.92 (t, 1 H, J = 5.6 Hz), .60 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.51-7.54 (m, H), 7.38 (d, H, J = 9.3), 7.21-7.27 (m, H), 6.73-6.78 (m, 1 H), 4.42 (t, 1 H, J = 5.4 Hz), 3.13 (c, 2H, J = 13.0, 6.1 Hz), .04 (d, 2H, J = 5.4 Hz), 1.42-1.48 (m, 2H), 1.14-1.20 (m, 2H), 0.74 (s, 6H); EM (IQPA+) = 547; Anál. cale/encontrado para C2iH22F3lN402 con 0.12 moles de C6H 5N residual: C 46.71/47.11 , H 4.30/4.25, N 10.33/9.97, F 10.21/10.29, Cl50 de C26CPA1 = 0.292 µ? EJEMPLO 24 1 -(5-r3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-vodo-fenilamino)-fenin-ri,3,41oxad¡azol-2- il}-pirrolidin-3-ol p.f. = 182-183°C; RMN (400 MHz; CD3OD) 7.63-7.67 (m, 1 H), 7.47 (dd, 1 H, J = 10.7, 2.0), 7.36-7.39 (m, 1 H), 7.03-7.09 (m, 1 H), 6.67-6.73 (m, 1 H), 4.52-4.53 (m, 1 H), 3.64-3.69 (m, 3H), 3.48-3.51 (m, 1 H), 2.06-2.17 (m, 2H); EM (IQPA+) = 503; Anál. cale/encontrado para Ci8Hi4F3I 402 con 0.04 moles de C6H14 residual: C 43.32/43.71 , H 2.90/2.79, N 11.08/10.85, F 11.27/11.22, Cl50 de C26CPA1 = 0.170 µ? EJEMPLO 25 (1-{5-r3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-vodo-fenilamino)-fenin-f1,3,4loxadiazol-2- il}-ptperidin-4-il)-metanol p.f. = 90-92°C; RMN (400 MHz; DMSO-d6) 8.67 (s, 1H), 7.68-7.70 (m, 1H), 7.59 (dd, 1 H, J = 11.0, 2.0 Hz), 7.37 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.23-7.29 (m, 1 H), 6.68-6.73 (m, 1 H), 4.51 (t, 1 H, J = 5.1 Hz), 3.85-3.98 (m, 2H), 3.22-3.27 (m, 2H), 2.98-3.03 (m, 2H), 1.68-1.72 (m, 2H), 1.57 (m, 1 H), 1.12-1 .20 (m, 2H); EM (IQPA+) = 53; Anál. cale/encontrado para C2oH-isF3lN402 con 0.05 moles de C4H802 residual: C 45.38/45.58, H 3.47/3.56, N 10.48/10.09, F 10.66/10.50, Cl50 de C26CPA1 = >1.0 µ? EJEMPLO 26 2-(1-f5-f3l4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-vodo-fenilamino)-fenin-n,3,4loxad¡azol- 2-il)-piperidin-4-¡l)-etanol p.f. = 121-122°C; 1RMN (400 MHz; CD3OD) 7.61-7.65 (m, 1 H), 7.45 (dd, 1 H, J = 10.5, 2.0 Hz), 7.33-7.35 (m, 1 H), 7.01-7.07 (m, 1 H), 6.63-6.68 (m, 1 H), 3.94-3.97 (m, 2H), 3.60 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.05-3.09 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.78 (m, 1 H), 1.49 (c, 2H, J = 13.2, 6.6 Hz), 1.24-1.28 (m, 2H); EM (IQPA+) = 545; Anál. cale/encontrado para C2iH2oF3lN402 con 0.01 mol de C4H802 residual: C 46.35/46.48, H 3.71/3.60, N 10.28/9.86, F 10.45/10.85, Cl50 de C26CPA1 = 0.140 µ? EJEMPLO 27 il>-etil-amino)-butan-1 -ol p.f. = 121-122°C; RMN (400 MHz; CD3OD) 7.61-7.65 (m, 1 H), 7.46 (dd, 1 H, J = 10.5, 2.0), 7.35-7.38 (m, 1 H), 7.03-7.08 (m, 1 H), 6.64-6.70 (m, 1 H), 3.57 (t, 2H, J = 6.3), 3.45-3.53 (m, 4H), 1.68-1.76 (m, 2H), 1.51-1.58 (m, 2H), 1.23 (t, 2H, J = 7.1 Hz); EM (IQPA+) = 533; Anál. cale/encontrado para C2oH2oF3IN402: C 45.13/45.29, H 3.79/3.79, N 10.53/10.35, F 10.71/10.76, Cl50 de C26CPA1 = 0.180 µ? EJEMPLO 28 1-f5-r3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-vodo-fenilamino)-fenin-n,3,41oxadiazol-2- il>-piperidin-4-ol p.f. = 216-217°C; RMN (400 MHz; DMSO-d6) 8.62 (s, 1 H), 7.64-7.67 (m, 1 H), 7.32-7.34 (m, 1 H), 7.19-7.29 (m, 1 H), 6.64-6.69 (m, 1 H), 4.76 (d, 1 H, J = 3.9 Hz), 3.60-3.67 (m, 3H), 3.14-3.20 (m, 2H), 1.70-1.75 (m, 2H), 1.32-1.41 (m, 2H); EM (IQPA+) = 517; HPLC = 9.013 min a 254 nm. Cl50 de C26CPA1 = 0.074 µ? EJEMPLO 29 2-f5-r3,4-Difluoro-2-f2-fluoro-4-vodo-fenilamino)-fenin-n.3,41oxadiazol-2- ilamino)-etanol Etapa 1 A una suspensión agitada de ácido 2,3,4-trifiuorobenzoico (78 g, 0.44 moles) en THF seco (1.25 I) en atmósfera de nitrógeno a -78°C se le añadió gota a gota LiHMDS (450 mi, solución 1 M en THF/hexanos) a una velocidad tal que la temperatura se mantuvo por debajo de -67°C. Se formó una solución naranja oscura y ésta se agitó durante 20 minutos más a -67°C. La mezcla se designó como Solución A. A una solución agitada de 2-fluoro-4-yodoanilina (105 g, 0.44 moles, Aldrich) en THF seco (1.25 I) en atmósfera de nitrógeno a -78°C se le añadió gota a gota LiHMDS (450 mi, solución 1 M en THF/hexanos) a una velocidad tal que la temperatura se mantuvo por debajo de -67°C. La suspensión parda oscura se agitó durante 30 minutos más a -67°C. La mezcla se designó como Solución B. La Solución A se transfirió a la solución B mediante una cánula a presión de nitrógeno positiva a -65°C a una velocidad tal como para mantener la temperatura por debajo de -55°C. Después, la mezcla se calentó lentamente a TA y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se inactivo con HCI seco en éter dietílico (1.5 I, preparado recientemente, pH -1-2). La solución se filtró a través de una capa de Celite. El filtrado se lavó con HCI ac. (2 M, 2 x 1 I) y salmuera y se secó. El disolvente se retiró a presión reducida, dando un sólido que se suspendió en hexa nos-acetona (9:1 , v/v, 150 mi) y se agitó durante 30 minutos. Se obtuvo ácido 3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodo-fenil)amino]benzoico por filtración en forma de un sólido blanco (135 g, 78%, p.f. 195-197°C).
Etapa 2 En un matraz de 2 I y tres bocas secado en una estufa se recogieron ácido 3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]benzoico (196.7 g, 0.5 moles) y DMF (900 mi). A esta solución agitada se le añadió piridina (44.4 mi, 43.5 g, 0.55 moles) a TA y después se le añadió gota a gota trifluoroacetato de pentafluorofenilo (95 mi, 154 g, 0.55 moles) en 30 minutos. La mezcla se agitó a TA durante 20 horas. La mezcla se diluyó con hexanos-éter dietílico (1 :1 , v/v, 3 I) y se lavó sucesivamente con agua (2 x 2 I), HCI 1 M (2 x 2 I), solución saturada de NaHC03 (2 x 2 I) y finalmente con agua (2 x 2 I).
La fase orgánica se secó y se concentró a presión reducida, proporcionando 2J3,4,5,6-pentafluorofenil-3,4-d¡fluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofen¡l)amino]-benzoato en forma de un aceite rojo (92.3%, 258.5 g).
Etapa 3 A una solución agitada de hidrazina anhidra (28.61 g, 0.89 moles en DCM (2 I) se le añadió gota a gota una solución de 2,3,4,5,6-pentafluorofenil-3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)am¡no]benzoato (250 g, 0.447 moles) en DCM (800 mi) a 0°C. La mezcla se dejó calentar a TA y se agitó durante 3 horas. El sólido blanco precipitado se recogió por filtración y el filtrado se concentró a sequedad. El sólido y el residuo se combinaron y se recogieron en acetato de etilo (4 I), se lavaron con agua (2 x 3 I) y salmuera (2 x 3 I), se secaron y se concentraron a presión reducida hasta aproximadamente 1.5 I. El sólido precipitado se re-disolvió calentando la mezcla a temperatura de ebullición. Se añadió hexano (1 I) y la solución se mantuvo a TA durante una noche. Se obtuvo A/-amino-{3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carboxamida en forma de agujas incoloras (109.5 g) en forma del cultivo I. Las aguas madre se concentraron a 1 I, dando un segundo cultivo en forma de agujas incoloras (20.2 g). Total 129.7 g con un rendimiento del 71.2%, p.f. 168-169°C.
Eta a 4 A una solución de N-amino-{3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil}carboxamida (50 g, 123 milimoles) en DMF (250 ml) se le añadió 1 ,1'-carbonildiimidazol (20.91 g, 129 milimoles, 1.05 equiv.). La mezcla se agitó a TA durante 5 horas, después se vertió en acetato de etilo (2.5 I) y se lavó con agua (2 x 2.5 I) y salmuera (2 x 2.5 I), se secó y se evaporó, dando 5-[3,4-d¡fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fenil]-3/-/-[ ,3,4]oxadiazol-2-ona en forma de un sólido blanco (53.2 g). Otra cristalización en THF-hexanos dio el producto puro en forma de agujas incoloras con un rendimiento del 96%, 51 g, p.f. 224-225°C.
Etapa 5 A una suspensión en agitación de 5-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fenil]-3H-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ona (2.02 g, 4.664 mmoles) en etanol (25 ml) se le añadió 2-amino-etanol (0.84 ml, 13.99 mmoles) y se calentó a reflujo (la temperatura del baño de aceite se estableció en 100°C). Después de calentar la reacción a reflujo durante 16-20 horas, la mezcla se dejó enfriar y se concentró al vacío. El residuo proporcionado se disolvió en acetato de etilo y se repartió con NaHC03 sat. Los extractos orgánicos se lavaron dos veces con salmuera y después se recogieron y se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y se concentraron al vacío. Se proporcionó 4'-(2-amino- etanol)-1 '-[3,4-d¡fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fen¡lamino)]-semicarbazol en forma de un sólido blanco (2.24 g, 97.2%).
Etapa 6 A una solución en agitación del producto 4!-(2-amino-etanol)-1 '- [3,4- difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)]-sem¡carbazol (2.23 g, 4.512 mmoles) en DMF (25 mi) se le añadieron imidazol (0.30 g, 4.963 mmoles) y cloruro de íerc-butildimetilsililo (0.748 g, 4.963 mmoles). Después de agitar durante 5 horas, la mezcla de reacción se vertió en 25 mi de una solución 1 molar de HCI y se repartió con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron dos veces con agua y dos veces con salmuera. Los extractos orgánicos se lavaron dos veces con salmuera y después se recogieron y se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía en columna del material bruto en 2:1 de hexanos/acetato de etilo a 1 :1 de hexanos/acetato de etilo, proporcionó 4'-(2-(íerc-butil-dimetil-silaniloxi)-etilamina)-1'-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)]-semicarbazol en forma de una espuma/sólido blanco (0.93 g, 33.9%).
Etapa 7 A una solución en agitación del producto 4'-(2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etilamina)-1'-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)]-semicarbazol (0.93 g, 1.528 mmoles) en diclorometano (40 mi) se le añadieron trifenilfosfina# unida a resina (2.68 g, 4.584 mmoles)**, trietilamina (1.7 mi, 12.22 mmoles) y tetracloruro de carbono (0.37 mi, 4.584 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo (el baño de aceite se estableció a 46°C). La reacción se completó después de 2.5 horas. La mezcla de reacción se filtró y la resina se aclaró con 50 mi de 1 :1 de metanol/diclorometano. El filtrado se recogió y se concentró al vacío. Al material bruto proporcionado se le añadió acetato de etilo y se repartió con agua. Los extractos orgánicos se lavaron varias veces con agua y dos veces con salmuera. Los extractos orgánicos se recogieron y se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío, lo que proporcionó [2-(ferc-butil-d¡metil-s¡lan¡loxi)-etil]-{5-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il}-amina en forma de una espuma/sólido amarillo (0.77 g, 85.4%). # También puede usarse trifenilfosfina, pero entonces requerirá cromatografía en columna. **2.0 equivalencias molares de PS-PPh3 son suficientes para completar la reacción.
Etapa 8 A una solución en agitación de [2-(íerc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-{5-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il}-amina (0.76 g, 1.287 mmoles) en THF (7 mi) a 0°C se le añadieron ácido acético (0.074 mi, 1.287 mmoles) y fluoruro de íerc-butilamonio (TBAF en THF, solución 1.0 M, 1 .9 mi, 1.917 mmoles) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 6 horas. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. Los extractos orgánicos se lavaron dos veces con una solución saturada de NaHC03 y una vez con una solución 0.5 M de HCI. Los extractos orgánicos se recogieron y se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío, lo que proporcionó una espuma blanca. El material bruto se cristalizó en diclorometano y los sólidos se secaron al vacío. Se proporciona 2-{5-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilamino}-etanol en forma de cristales amarillos (0.409 g, 66.7%). p.f. = 00-103°C; 1RMN (400 MHz; CD3OD) 7.57-7.61 (m, 1 H), 7.46 (dd, 1 H, J = 10.5, 2.0 Hz), 7.36-7.39 (m, 1 H), 7.01-7.06 (m, 1 H), 6.68-6.74 (m, 1 H), 3.71 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.42 (t, 2H, J = 5.6 Hz); EM (IQPA+) = 477; Anál. cale/encontrado para Ci6Hi2F3lN402: C 40.36/40.10, H 2.54/2.32, N 11.77/11.44, F 11.97/12.19, Cl50 de C26CPA1 = 0.015 µ? EJEMPLO 30 3-{5-f3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fenin-ri,3,41oxadiazol-2- ¡lamino}-propan-1 -ol p.f. = 154-155°C; 1RMN (400 MHz; CD3OD) 7.57-7.62 (m, 1 H), 7.47 (dd, 1 H, J = 10.7, 2.0 Hz), 7.37-7.39 (M, 1 H), 7.00-7.07 (m, 1 H), 6.69-6.74 (m, 1H), 3.64 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.41 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 1.84 (quiñi, 2H, J = 6.6 Hz); EM (IQPA+) = 491 ; Anál. calc./encontrado para 0 7? 4?3?? ?2: C 41.57/41.67, H 3.08/2.81 , N 11.41/1 1.3 . Cl50 de C26CPA1 = 0.028 µ? EJEMPLO 31 4-f5-r3.4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-vodo-fenMamino)-fenin-n,3,41oxad¡azol-2- ilamino}-butan-1 -ol p.f. = 82-83°C; RMN (400 MHz; CD3OD) 7.57-7.61 (m, 1 H), 7.47 (dd, 1 H, J = 10.5, 2.0), 7.36-7.39 (m, 1 H), 7.00-7.07 (m, 1 H), 3.56 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.31-3.34 (m, 2H), 1.56-1.74 (m, 4H); EM (IQPA+) = 505; Anál. calc./encontrado para C18H16F3IN4O2 con 0.27 moles de CH2CI2 residual: C 41.62/41.24, H 3.16/3.00, N 10.63/10.39, F 10.81/10.71. Cl50 de C26CPA1 = 0.012 µ? EJEMPLO 32 -{5-f3,4-D¡fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fenin-ri,3,41oxadiazol-2- ¡laminoT-pentan-1 -ol p.f. = 119-121°C; 1RMN (400 MHz; CD3OD) 7.56-7.60 (m, 1H), 7.47 (dd, 1H, J = 0.5, 2.0 Hz), 7.37-7.48 (m, 1H), 7.00-7.06 (m, 1H), 6.68-6.74 (m, 1H), 3.54 (t, H, J = 6.4 Hz), 3.31-3.32 (m, 2H), 1.62-1.69 (m, 2H), 1.53-1.60 (m, 2H), 1.40-.48 (m, 2H); EM (IQPA+) = 519; Anál. cale/encontrado para C gHi8F3lN402:C 44.03/44.23, H .50/3.36, N 10.81/10.61, F 11.00/11.28. Cl50 de C26CPA1 =0.120 µ? Procedimiento para la síntesis de los Ejemplos 33-66 Los Ejemplos 33-66 se prepararon utilizando los procedimientos sintéticos combinatorios que se describen a continuación, mediante la combinación de la amina respectiva con 3H-oxadiazol-2-ona que se ha preparado anteriormente.
Procedimiento General: Etapa A Se administró 5-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fen¡Iamino)-fenil]-3 -/-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ona (0.022 g, 0.05 mmoles) en cada vial de 2 dracmas (3.54 g) en forma de una solución en THF y el disolvente se evaporó. Se añade etanol (2 mi) seguido de la amina apropiada (0.10 mmoles). Los viales se cerraron herméticamente con tapas de teflón y se dejaron en agitación en un agitador orbital a 100°C durante 14-24 horas. Después, las mezclas de reacción se concentraron.
Etapa B A cada uno de los viales que contenían el producto de la Etapa A se les añadió diclorometano (2 mi), resina de trifenilfosfina (0.087 g, 0.15 mmol, 1.73 mmol/g, Argonaut Technologies), trietilamina (0.056 mi, 0.40 mmoles) y tetracloruro de carbono (0.012 mi, 0.15 mmoles). Cada vial se cerró herméticamente con una tapa revestida de teflón y se agitó a 45°C durante 4 horas. Las reacciones se filtraron a través de un filtro de disco SPEC 3A, se lavaron con 2 mi de diclorometano y se concentraron. La purificación se realizó por HPLC usando una columna YMC 30 x 100 mm ODS-A (C18) de 5 micrómetros. El sistema disolvente consistió en acetonitrilo con 1 -propanol al 3% (A) y agua con 1 -propanol al 3% (B) con un caudal de 30 ml/min. La fase móvil fue A al 20%, B al 80% de 0-1 minuto, A al 20%, B al 80% a A al 100% durante 1-5.5 minutos, seguido de A al 100% durante 5.5-10.0 minutos. Las fracciones deseadas se recogieron y se secaron al vacío. Se proporcionó la amina 5-[3!4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-sustituida deseada.
EJEMPLO 33 f5-r3,4-Difluoro-2-(2 luoro-4-yodo-fenilamino)-fenil1-ri,3,41oxadiazol-2-il>- (2-metoxi-etil)-amina EM (IQPA+) = 491. C26CPA1 % Inhibición @ 1 µ? = 57.7%. % de Inhibición de C26CPA1 a 0.1 µ? = 0% EJEMPLO 34 {5-r3,4-Difluoro-2-í2-fluoro-4-yodo-fen¡lamino)-fen!n-ri,3,41oxadiazol-2-il - (2-fenoxi-etil)-amina EM (IQPA+) = 553 % de Inhibición de C26CPA1 a 1 µ? = 69% % de Inhibición de C26CPA1 a 0.1 µ? = 0% EJEMPLO 35 {5-f3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-vodo-fenilamino)-fenin-f1,3,41oxadiazol-2-il - (2-piridin-4-il-etil)-amina EM (IQPA+) = 538 % de Inhibición de C26CPA1 a 1 µ? = 74.9% % de Inhibición de C26CPA1 a 0.1 µ? = 0% EJEMPLO 36 Butil-f5-r3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilam¡no)-fenin- M ,3,41oxadiazol-2-il -amina EM (IQPA+) = 489 % de Inhibición de C26CPA1 a 1 µ? = 67% % de Inhibición de C26CPA1 a 0.1 µ? = 23.8% EJEMPLO 37 f5-f3 ifluoro-2-(2-fluoro-4-vodo-fenilamino)-fenin-ri.3,41oxadiazol-2-il - (5-metil-furan-2-ilmetil)-amina EM (IQPA+) = 527 % de Inhibición de C26CPA1 a 1 µ? = 87.2% % de Inhibición de C26CPA1 a 0.1 µ? = 18.4% EJEMPLO 38 f5-r3,4-Difluoro-2-f2-fluoro-4-vodo-fenilamino)-fenil1-n,3,41oxadiazol-2-il>- (2-tiofen-2-il-etil)-amina EM (IQPA+) = 543 % de Inhibición de C26CPA1 a 1 µ? = 65.1% % de Inhibición de C26CPA1 a 0.1 µ? = 0% EJEMPLO 39 (5-r3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-vodo-fenilamino)-fenin-n,3,41oxadiazol-2-il>- [2-(3-metoxi-fenil)-etin-amina EM (IQPA+) = 567 % de Inhibición de C26CPA1 a 1 µ? = 40.2% % de Inhibición de C26CPA1 a 0.1 µ? = 0% EJEMPLO 40 {5-f3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-vodo-fenilamino)-fenin-M,3,41oxadiazol-2-il - r2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etiH-amina EM (IQPA+) = 597 % de Inhibición de C26CPA1 a 1 µ? = 26.2% % de Inhibición de C26CPA1 a 0.1 µ? = 0% EJEMPLO 41 (5-r3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-vodo-fenilamino)-fenin-ri,3,41oxadiazol-2-il - r2-(2,5-dimetoxi-fenií)-et¡n-amina EM (IQPA+) = 597 % de Inhibición de C26CPA1 a 1 µ? = 29.8% % de Inhibición de C26CPA1 a 0.1 µ? = 0% EJEMPLO 42 f5-r3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-vodo-fenilamino)-fenin-n ,3,41oxadiazol-2-il>- r2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etin-met¡l-amina EM (1QPA+) = 611 % de Inhibición de C26CPA1 a 1 µ? = 10% % de Inhibición de C26CPA1 a 0.1 µ? = 8.3% EJEMPLO 43 f5 3 -Difluoro-2-(2-fluoro-4-vodo-fenilamino)-fen¡n-ri.3,41oxadiazol-2-ill- metil-(2-p¡ridin-4-il-etil)-amina EM (IQPA+) = 552 % de Inhibición de C26CPA1 a 1 µ? = 31.7% % de Inhibición de C26CPA1 a 0.1 µ? = 26.6% EJEMPLO 44 ¦f5-r3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-vodo-fenilamino)-feníll-n,3,41oxad¡azol-2-il'}- metil-(2-piridin-2-il-etil)-amina EM (IQPA+) = 552 % de Inhibición de C26CPA1 a 1 µ? = 19% % de Inhibición de C26CPA1 a 0.1 µ? = 5.2% EJEMPLO 45 •f5-r3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fenin-f113,4loxadiazol-2-il - propil-amina EM (IQPA+) = 475 % de Inhibición de C26CPA1 a 1 µ? = 31.4% % de Inhibición de C26CPA1 a 0.1 µ? = 3.1 % EJEMPLO 46 sec-Butil-{5-r3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-vodo-fenilamino)-fenin-ri,3,41- oxadiazol-2-il)-amina EM (IQPA+) = 489 % de Inhibición de C26CPA1 a 1 µ? = 31.6% % de Inhibición de C26CPA1 a 0.1 µ? = 31.2% EJEMPLO 47 {5-r3,4-D¡fluoro-2-(2-fluoro-4-vodo-fenilamino)-fenin-n.3,41oxadiazol-2-il - (2,2-dimetil-propil)-amina EM (IQPA+) = 503 % de Inhibición de C26CPA1 a 1 µ = 43.2% % de Inhibición de C26CPA1 a 0.1 µ? = 18.9% EJEMPLO 48 f5-r3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-vodo-fenilamino)-fenin-ri,3,41oxadiazol-2-il - isobuti -amina EM (IQPA+) = 489 % de Inhibición de C26CPA1 a 1 µ? = 66.9% % de Inhibición de C26CPA1 a 0.1 µ? = 31.7% EJEMPLO 49 {5-f3,4 ifluoro-2-(2-fluoro-4-vodo-fenilamino)-fenin-ri,3,41oxadiazol-2-il>- (1 ,2,2-trimet¡l-propil)-amina EM (IQPA+) = 517 % de Inhibición de C26CPA1 a 1 µ? = 0% % de Inhibición de C26CPA1 a 0.1 µ? = 0% EJEMPLO 50 {5-r3,4-D¡fluoro-2-(2-fluoro-4-vodo-fenilamino)-fenin-ri,3,41oxad¡azol-2-il>- (2-metil-butil)-am¡na EM (IQPA+) = 503 % de Inhibición de C26CPA1 a 1 µ? = 15.2% % de Inhibición de C26CPA1 a 0.1 µ? = 0% EJEMPLO 51 Biciclor2.2.nhept-2-il-f5-r3.4-difluoro-2-(2-fluoro-4-vodo-fen¡lamino)- fen¡n-í1,3,41oxadiazol-2-il>-amina qEM (IQPA+) = 527 % de Inhibición de C26CPA1 a 1 µ? = 96% % de Inhibición de C26CPA1 a 0.1 µ? = 13.1 % EJEMPLO 52 {5 3l4-D¡fluoro-2- 2-fluoro-4-vodo-fenilamino)-fenin-f1 ,3,41oxadiazol-2-SI>- G2-? -metil-1 tf-pirrol-2-iO-etill-amina EM (IQPA+) = 540 Cl50 de C26CPA1 = 0.086 µ? EJEMPLO 53 (5-r3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-vodo-fenilam¡no)-fenill-n,3,41oxadiazol-2-il - G2-(1 -metil-1 H-im¡dazol-4-il)-et¡n-amina EM (IQPA+) = 541 Clso de C26CPA1 = 0.230 µ? EJEMPLO 54 2,3-Difluoro-6-r5-f2-pirroHdin-1 -ilmetil-pirrolídin-1 -il)-M ,3,41oxadiazol-2- in-fenil>-(2-fluoro-4-yodo-fenil)-amina EM (IQPA+) = 570 % de Inhibición de C26CPA1 a 1 µ? = 30.8% % de Inhibición de C26CPA1 a 0.1 µ? = 21.7% EJEMPLO 55 {5-r3,4-Difluoro-2-f2-fluoro-4-vodo-fenilamino)-fen¾n-n,3,41oxad¡azol-2-ilV (2-metoxi-1 -metil-etil)-amina EM (IQPA+) = 505 % de Inhibición de C26CPA1 a 1 µ? = 25.2% % de Inhibición de C26CPA1 a 0.1 µ? = 23.9% EJEMPLO 56 {5 3,4-Dífluoro-2-(2-fluoro-4-vodo-fenilamino)-fenil1-ri ,3,41oxadiazol--2-il - (3-etoxi-propil)-am¡na EM (IQPA+) = 519 Cl50 de C26CPA1 = 0.044 µ? EJEMPLO 57 3-{5-r3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-vodo-fenilamino)-fenin-n,3,41oxadiazol-2- ilamino -dihidro-furan-2-ona EM (IQPA+) = 517 % de Inhibición de C26CPA1 a 1 µ? = 51.8% % de Inhibición de C26CPA1 a 0.1 µ? = 31.3% EJEMPLO 58 Ester etílico del ácido 3-f5-r3,4-difíuoro-2-(2-fluoro-4-vodo-fenilamino)- fenin-[1 ,3,4toxadíazol-2-ilamino)-propiónico EM (IQPA+) = 533 % de Inhibición de C26CPA1 a 1 µ? = 17.8% % de Inhibición de C26CPA1 a 0.1 µ? = 0% EJEMPLO 59 ¦f5-f3,4-D¡fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fenin-f1,3,41oxadiazol-2-il>- r2-(2l6-dimetil-fenoxi)-1-met¡l-et¡n-amina EM (IQPA+) = 595 % de Inhibición de C26CPA1 a 1 µ? = 0% % de Inhibición de C26CPA1 a 0.1 µ? = 0% EJEMPLO 60 (1-f5-r3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-vodo-fenilamino)-fen¡n-n.3,41oxadia2ol-2- il -pirrolidin-3-il)-dietil-amina EM (IQPA+) = 558 % de Inhibición de C26CPA1 a 1 µ? = 68% % de Inhibición de C26CPA1 a 0.1 µ? = 8.2% EJEMPLO 61 {2l3-Difluoro-6-r5-f4-metil-ri,41diazepan-1-¡í)-ri,3,41oxadiazol-2-in-fenii - (2-fluoro-4-vodo-fenil)-amina EM (IQPA+) = 530 Cl50 de C26CPA1= 0.850 µ? EJEMPLO 62 5-F3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-vodo-fenilamino)-fenin-n,3,41oxadiazol-2-N - r2-(1-metil-p¡rrolid¡n-2-il)-et¡n-amina EM (IQPA+) = 544 % de Inhibición de C26CPA1 a 1 µ? = 98.5% % de Inhibición de C26CPA1 a 0.1 µ? = 53.7% EJEMPLO 63 (5-r314-Difluoro-2-(2-fluoro-4-vodo-fenilamino)-fenin-ri ,3,41oxadiazol-2-il - (4-pirrolidin-1 -il-butil)-amina EM (IQPA+) = 558 Cl50 de C26CPA1 = 0.023 µ? % de Inhibición de C26CPA1 a 0.1 µ? = % EJEMPLO 64 A *4*-{5-r3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-vodo-fenilamino)-fenín-ri,3,41oxadiazol- 2-il>-A/*1 * ,?7*1 *-d¡etil-pentano-1 ,4-diamina EM (IQPA+) = 574 % de Inhibición de C26CPA1 a 1 µ? = 18.2% % de Inhibición de C26CPA1 a 0.1 µ? = 0% EJEMPLO 65 S-rS^-Difluoro^^-fluoro^-vodo-fenilamino -fenin-r S^loxadiazol^-il^- (tetrahidro-furan-2-¡lmet¡l)-am¡na EM (IQPA+) = 517 % de Inhibición de C26CPA1 a 1 µ? = 12.7% % de Inhibición de C26CPA1 a 0.1 µ? = 0% EJEMPLO 66 {5-r3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-vodo-fenilamino)-fenin-ri ,3,41oxad¡azol-2-¡l - ¿b/s-(2-metoxi-etil)-am¡na EM (IQPA+) = 549 % de Inhibición de C26CPA1 a 1 µ? = 12.5% % de Inhibición de C26CPA1 a 0.1 µ? = 0% EJEMPLO 67 N-f5 2-f4-Etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-d¡fluoro-fenin-ri,3,41oxadiazol-2-¡l - ? -metil-etano-l ,2-diamina p.f. = 154-157°C; RMN (400 MHz; CD3OD) 7.57-7.61 (m, 1H), 6.87-6.99 (m, 4H), 3.68 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.3 (2H, bajo CD3OD), 2.74 (s, 3H), 2.61 (c, 2H, J = 7.6 Hz), 1.21 (t, 3H, J = 7.6 Hz); EM (IQPA+) = 392; Anál. calc./encontrado para C19H20F3IN5O1 con 2.29 moles de HCI: C 48.05/47.66, H 4.73/4.93, N 14.75/14.55, F 12.00/1 1.99. Cl50 de C26CPA1 = 0.0160 µ? Una síntesis alternativa de 4'-etil-oxadiazol comprende utilizar las etapas indicadas anteriormente, con el uso de una amina primaria desprotegida en la síntesis del compuesto 8, como se representa a continuación: EJEMPLO 68 (5-r2-(4-Etil-2-fluoro-fenilamino)-3.4-difluoro-fenin-ri.3.41oxadiazol-2-¡I (2-morfolin-4-il-etil)-amina p.f. = 233-238°C; 1RMN (400 MHz; DMSO-ds) 10.86 (s a, 1H), 8.83 (s a, 1 H), 8.33 (t, 1 H, J = 5.9 Hz), 7.52-7.56 (m, 1 H), 7.15 (dd, 1 H, J = 16.6, 9.3 Hz), 7.07-7.10 (m, 1 H), 6.91-6.98 (m, 2H), 3.91-3.94 (m, 2H), 3.73-3.79 (m, 2H), 3.64-3.69 (m, 2H), 3.46-3.49 (m, 2H), 3.32-3.37 (m, 2H), 3.07-3.10 (m, 2H), 2.54 (c, 2H, J = 7.6 Hz), 1.13 (t, 3H, J = 7.6 Hz); EM (IQPA+) = 448; Anál. cale/encontrado para C19H20F3IN5O1 con 2.06 mol de HCI: C 50.57/50.20, H 5.03/4.91 , N 13.40/13.06, F 10.91/10.91. Cl50 de C26CPA1 = 0.050 µ? EJEMPLO 69 2-f5-r2-í4-Etil-2-fluoro-fenilam¡no)-3,4-difluoro-fen¡n-n,3141oxadiazol-2- ilaminol-etanol El compuesto del título se sintetiza como se describe a continuación: Etapa 1 Se pesaron 2-Fluoro-4-yodoanilina (5.00 g, 21.1 mmoles), Cul (90 mg, 0.42 mmoles) y (Ph3P)2PdCI2 (300 mg, 0.42 mmoles) en un matraz que se cerró herméticamente y se lavó abundantemente con nitrógeno. Se añadió una solución de TMS-acetileno (2.28 g, 23.2 mmol en TEA (20 mi)), y después toda la mezcla se agitó durante 15 horas a TA. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico (200 mi), se filtró a través de Celite, después todos los disolventes se retiraron a presión reducida. El aceite pardo oscuro resultante se purificó por filtración a través de un lecho corto de sílice (EtOAc al 5%/hexanos), proporcionando 2-fluoro-4-[(trimetiIsilil)et¡nil]anilina en forma de un aceite pardo pálido que se solidificó rápidamente, dando un sólido cristalino (3.85 g, 88%); p.f. (EtOAc/hexanos) 45-47°C.
Etapa 2 Una mezcla de 2-fluoro-4-[(trimetilsilil)etinil]anilina (3.85 g, 18.6 mmoles) y ácido 2,3,4-trifluorobenzoico (3.27 g, 18.6 mmoles) se disolvió en THF seco (25 mi). El matraz se equipó con un embudo de adición ecualizador de presión y todo el aparato se evacuó y se lavó abundantemente con nitrógeno. Después, la solución se enfrió a -78°C y se añadió gota a gota una solución 1.06 M de LiHMDS (52.64 mi, 55.8 mmoles) desde el embudo de adición. Después de esta adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas más. El disolvente de reacción se retiró a presión reducida y el residuo resultante se repartió entre HCI 1 M ( 00 mi) y EtOAc (2 x 100 mi). Después, las fracciones de EtOAc combinadas se lavaron con agua (100 mi) y salmuera (100 mi), se secaron sobre Na2S04 y el EtOAc se retiró a presión reducida, proporcionando un producto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (EtOAc al 10%/hexanos), proporcionando ácido 3,4-difluoro-2-{[2-fluoro-4-(trimetils¡lileíinil)fenil]amino}benzoico en forma de un sólido amarillo pálido (3.99 g, 59%); p.f. (EtOAc/hexanos) 164-167°C.
Etapa 3 Se disolvió ácido 3,4-difluoro-2-{[2-fluoro-4- (trimetilsililetinil)fenil]amino}benzo¡co (3.99 g, 11.0 mmoles) en metanol (200 mi) a lo que se le añadió K2CO3 (3.03 g, 22.0 mmoles). Esta mezcla se agitó a TA durante 15 horas, después el disolvente de reacción se retiró a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en agua (50 mi), a lo que se le añadió HCI 1 M hasta el pH = 4. El precipitado pardo pálido resultante se recogió por filtración y se secó, proporcionando ácido 3,4-difluoro-[(4-etinil-2-fluorofenil)amino]benzoico (3.17 g, 99%); p.f. (EtOAc/hexanos) 160-162°C.
Etapa 4 A un recipiente de reacción a presión Ace Glass se le añadieron ácido 2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico (13.40 g, 46.01 mmoles), 0.50 g de Paladio al 10% (seco, sin reducir) sobre Carbono y 100 mi de tetrahidrofurano. El recipiente se puso en un aparato agitador Parr. El recipiente se lavó abundantemente tres veces con nitrógeno seguido del lavado abundante cinco veces con hidrógeno. Después de la secuencia de lavado abundante, el recipiente se presurizó a 344.737 kPa (50 psi) con hidrógeno. Después, la reacción se agitó durante 18.8 horas y después se comprobó si se había completado. Después de la notificación de que la reacción se había completado, se filtró a través de un embudo de filtro sinterizado medio y se devolvió al químico. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el aceite amarillo-naranja proporcionado se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa 0.1 M de HCI. Los extractos orgánicos se lavaron varias veces con HCI 0.1 M y dos veces con salmuera y después se recogieron, se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando ácido 2-(4-etiI-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico en forma de un sólido amarillo (13.92 g, rendimiento >100% debido al disolvente restante).
Etapa 5 A una solución en agitación del ácido 2-(4-etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico (3.06 g, 10.36 mmoles) en DMF (25 mi) se le añaden piridina (0.92 mi, 11.40 mmoles) y trifluoroacetato de pentafluorofenilo (1.96 mi, 1.40 mmoles) y se deja en agitación a temperatura ambiente. Después de agitar durante dos horas, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con NaHC03 saturado, dos veces con una solución 1.0 M de HCI y dos veces con salmuera. Los extractos orgánicos se recogieron, se secaron sobre Na2S04l se filtraron y se concentraron al vacío. El aceite naranja proporcionado se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice en 4:1 de hexanos/acetato de etilo proporcionando el pentafluorofeniléster del ácido 2-(4-etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico 5 en forma de un aceite naranja (4.17 g, 87.3%).
Etapa 6 A una solución en agitación de clorhidrato de hidrazina (0.68 g, 9.87 mmoles) en diclorometano (50 mi) se le añadió trietilamina (2.63 mi, 18.84 mmoles) y se dejó en agitación durante 30 minutos. Se añadió pentafluorofeniléster del ácido 2-(4-etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico (4.14 g, 8.79 mmoles) y la mezcla se dejó agitar durante 5 horas más. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y agua. Los extractos orgánicos se lavaron dos veces con agua, dos veces con salmuera, dos veces con NaHC03 saturado y un lavado final con salmuera. Los extractos orgánicos se recogieron, se secaron sobre Na2S04l se filtraron y se concentraron al vacío. Se proporcionó hidrazida del ácido 2-(4-etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico 6 (3.07 g, rendimiento >100% debido a los disolventes restantes) en forma de un sólido amarillo.
Etapa 7 A una solución en agitación de hidrazida del ácido 2-(4-etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico (2.88 g, 9.137 mmoles) en DMF (40 mi) se le añadió carbonildiimidazol (1.58 g, 9.783 mmoles) y se dejó en agitación a temperatura ambiente. Después de 3 horas, la reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. Los extractos orgánicos se lavaron dos veces con agua y dos veces con salmuera. Los extractos orgánicos se recogieron, se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y se concentraron al vacío. Se proporcionó 5-[2-(4-etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-fenil]-3 -/-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ona (2.34 g, 74.9%) en forma de un sólido amarillo claro.
Etapa 8 A una solución en agitación de 5-[2-(4-etil-2~fluoro-fenilamino)-3,4-d¡fluoro-fenil]-3H-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ona (0.503 g, 1.500 mmoles) en etanol (10 mi) se le añadió etanolamina (0.27 mi, 4.500 mmoles) y se calentó a 100°C. Después de calentar a reflujo durante 16 horas, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. Los extractos orgánicos se lavaron dos veces con NaHC03 saturado y dos veces con salmuera. Los extractos orgánicos se recogieron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando 4'-(2-am¡no-etanol)-1'-[3,4-d¡fluoro-2-(2-fluoro-4-etil-fenilamino)]-semicarbazol 8 en forma de un sólido amarillo claro (0.54 g, 91.5%).
Etapa 9 A una solución en agitación de 4'-(2-amino-etanol)-1,-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-etil-fenilamino)]-semicarbazol (0.54 g, 1.362 mmoles) en DMF (10 mi) se le añadieron imidazol (0.090 g, 1.499 mmoles) y cloruro de íerc-butüdimetilsililo (0.230 g, 1.499 mmoles) y se dejó agitar a temperatura ambiente. Después de agitar durante tres horas, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. Los extractos orgánicos se lavaron dos veces con una solución 0.1 M de HCI, dos veces con agua y dos veces con salmuera. Los extractos orgánicos se recogieron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando un vidrio amarillo (0.61 g). El vidrio amarillo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice en 2:1 de hexanos/acetato de etilo a 1 :1 de hexanos/acetato de etilo, proporcionando 4'-(2-(ferc-butil-dimetil-s¡laniloxi)-etilamina)-1'-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-etiI-fen¡lamino)]-semicarbazol 9 (0.334 g, 48.1 %) en forma de una espuma blanca.
Etapa 10 A una solución en agitación de 4'-(2-(terc-butil-dimetiI-siIaniloxi)-etilamina)-1 '-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-etil-fenilamino)]-semicarbazol (0.33 g, 0.65 mmoles) en diclorometano (15 mi) se le añadieron trifenilfosfina unida a resina (0.82 g, 1.29 mmoles), trietilamina (0.72 mi, 5.17 mmoles) y tetracloruro de carbono (0.16 mi, 1.94 mmoles) y se calentó a reflujo (la temperatura del baño de aceite se estableció en 46°C). Después de calentar a reflujo durante tres horas, la reacción se filtró y la resina se aclaró varias veces con metanol al 5% en diclorometano. El filtrado se recogió y se concentró al vacío. El residuo proporcionado se repartió entre acetato de etilo y agua. Los extractos orgánicos se lavaron dos veces con agua y dos veces con salmuera. Los extractos orgánicos se recogieron, se secaron sobre a2S04, se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando [2-(terc-butil-dimetil-siIaniloxi)-etil]-{5-[2-(4-etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-fenil]-[1 ,3,4]oxad¡azol-2-il}-am¡na 10 en forma de una espuma amarilla (0.288 g, 90.4%).
Etapa 11 A una solución en agitación de [2-(íerc-butil-dimetil-s¡lanilox¡)-etil]-{5-[2-(4-etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il}-amina (0.28 g, 0.57 mmoles) en tetrahidrofurano a 0°C se le añadió ácido acético (0.033 mi, 0.57 mmoles) y una solución de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (1.0 M, 0.85 mi, 0.85 mmoles). El baño de hielo, se retiró y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua y la fase orgánica se lavó dos veces con NaHC03 saturado y una vez con una solución 1.0 M de HCI. Los extractos orgánicos se lavaron dos veces con salmuera y después se recogieron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. La espuma amarilla proporcionada se cristalizó en diclorometano y hexanos, proporcionando 2-{5-[2-(4-etil-2-fluoro-fenilam¡no)-3,4-difluoro-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilamino}-etanol (0.177 g, 82.5%) en forma de un sólido blanco. p.f. = 100-103°C; 1RMN (400 MHz; CD3OD) 7.55-7.59 (m, 1 H), 6.87-6.98 (m, 4H), 3.71 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.42 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.61 (c, 2H, J = 7.8 Hz), 1.21 (t, 3H, J = 7.8 Hz); EM (IQPA+) = 379; Anál. cale/encontrado para Ci8Hi7F3lN402: C 57.14/56.97, H 4.53/4.43, N 14.81/14.59, F 15.06/14.70, Cl50 de C26CPA1 = 0.100 µ? EJEMPLO 70 Alil^5-r2-(4-etil-2-fluoro-fenilamino)-3.4-difluoro-fenin-ri.3,41oxadiazol-2- M)-am¡na p.f. = 120-123°C; RMN (400 MHz; CD3OD) 7.54-7.58 (m, 1 H), 6.87-6.98 (m, 4H), 5.89-5.99 (m, 1 H), 5.29 (ddt, H, J = 17, 3.2, 1.5 Hz), 5.17 (ddt, 1 H, J = 10.3, 2.9, 1.5 Hz), 3.92-3.94 (m, 2H), 2.60 (c, 2H, J = 15.1 , 7.6), 1.21 (t, 3H, J = 7.6 Hz); EM (IQPA+) = 375; Anál. cale/encontrado para CisHi7F3l 402 con 0.01 mol de CH2CI2 residual: C 60.85/60.54, H 4.57/4.34, N 14.93/14.54, F 15.19/14.70, Cl50 de C26CPA1 = µ? EJEMPLO 71 {5-r3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-vodo-fenilamino)-fenin-ri,3,41tiadiazol-2-il>- etil-amina p.f. = 238-239°C; 1RMN (400 MHz; DMSO-d6) 8.64 (s, 1H), 7.77-7.86 (m, 2H), 7.56 (dd, H, J = 11.0, 1.5 Hz), 7.39 (dt, 1H, J = 17.6, 9.5 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.34-6.38 (m, 1H), 3.2-3.3 (2H, bajo HDO), 1.12 (t, 3H, J = 7.1); EM (IQPA+) = 477; Anál. cale/encontrado para C 6H12F3lN4Si: C 40.35/40.28, H 2.54/2.32, N 11.76/11.54, F 11.97/12.05. Cl50de C26CPA1 =0.180 µ? EJEMPLO 72 {5-r2-(4-Etil-2-fluoro^enilamino)-3,4-difluoro-fen¡n-1,3^-oxadiazol-2-il -(3- pirrolidin- -¡l-propil)-amina EM (IQPA+) = 446 EJEMPLO 73 N^A/ 3¡etil-/V2-(5-r2-(4-etil^ oxadiazol-2-il>-etano-1,2-diamina EJEMPLO 74 5-r2-(4-Et!l-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-fenin-1,3,4-oxadiazol-2-il - Ssopropil-amina EJEMPLO 75 r2,3-Difluoro-6-(5-pirrolidin-1 -il-1,3,4-oxadiazol-2-il)-fenin-(4-etil-2-fluoro- fenih-amina EM (IQPA+) = 389 % de Inhibición de C26CPA1 a 1 µ? = 39.1% % de Inhibición de C26CPA1 a 0.1 µ? = 30.6% EJEMPLO 76 1-{5-r2-(4-Etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-fenin-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}- M>3-metil-propano-1 ,3-diamina EJEMPLO 77 {5-r2-(4-Etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-fenilM,3,4-oxadiazol-2-il>- furan-2-ilmetil-amina EJEMPLO 78 (2,2-DSmetoxi-etil)-{5-r2-íetil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-fenin-1 ,3,4- oxadiazol-2-il}-amina EM (IQPA+) = 423 EJEMPLO 79 {2,3-Difluoro-6-r5-(4-fenil-piperazin-1 -il)-1,3,4-oxadiazol-2-in-fen¡l>-(4-etil- 2-fluoro-fenil)-amina EJEMPLO 80 f5-r2-í4-Etil-2-fluoro-fenilam¡no)-3,4-difluoro-fenin-1 ,3,4-oxadiazol-2-il -(2- metoxi-eti ?-am ¡ na EJEMPLO 81 6-f5-r2-(4-Etil-2-fluoro-fen¡lamino)-3,4-difluoro-fen¡l1-1,3,4-oxadia2ol-2- ilaminol-hexanonitrilo EJEMPLO 82 (3,3-Dietoxi-propil)-(5-f2-(4-etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-d¡fluoro-fenill- 1 ,3,4-oxadiazol-2-il>-amina EJEMPLO 83 Dlalil-f5-r2-(4-etil-2-fluoro-fenilam¡no)-3,4-difluoro-fenil 1 ,3,4-oxad¡azol-2- ¡D-amina EM (IQPA+) = 415 % de Inhibición de C26CPA1 a 1 µ? = 77.9% % de Inhibición de C26CPA1 a 0.1 µ? = 65.6% EJEMPLO 84 f5-r2 4-Etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-fenin-1,3,4-oxadiazol-2-ilM3- metilsulfanil-propiQ-amina EJEMPLO 85 4-f5-r2-(4-Etil-2-fluoro enilamino)-3,4-difluoro-fenil1-1 ,3,4-oxad!azol-2- ilamino)-isoxazolidin-3-ona EJEMPLO 86 Mf-EtH-A/ 5-r2-(4-etíl-2-fluoro-fenilam oxadiazol-2-il>-A 2,A/2-dimetil-etano-1,2-diamina E (IQPA+) = 434 EJEMPLO 87 (2,3-Pifluoro-6-F5-(4-metil-perhidro-1 ,4-diazepin-1 -il)-1 ,3,4-oxadiazol-2-in- fenilH4-etH-2-fluoro-fenil)-amina EJEMPLO 88 Dietilamida del ácido 1-{5-r2-(4-etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-fenin- 1 ,3,4-oxadiazol-2-il -piperidin-3-carboxílico EJEMPLO 89 V-f5 2-f4-Etil-2 luoro-fenilamino)-3 -difluoro-fenil1-1 ,3 -oxadiazol-2-n Q-(tetrah¡dro-piran-2-il)-hidroxilamina EJEMPLO 90 {5-r2 4-Etil-2-fluoro-fenilamino -3,4-difluoro-fenin-1,3,4-oxadiazol-2-il -(3- morfolin-4-il-propil)-amina EJEMPLO 91 (5 2-(4-Etil-2-f[uoro-fenilamino)-3,4-difluoro-fenin-1,3,4-oxadiazol-2-il - (4H-1 ,2.4-triazol-3-il)-amina EJEMPLO 92 A/1-{5 2-(4-Etil-2-fluoro-fen(lamino)-3,4-difluoro-fenin-1,3,4-oxadiazol-2-il}- ? 2-metil-etano-l ,2-diamina EJEMPLO 93 A/f-{5-r2 4-Etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-fenil1-1,3,4--oxadiazol-2-¡l - Ni ,A >3,A >3-trimetil-propano-1 ,3-diamina EM (IQPA+) = 434 % de Inhibición de C26CPA1 a 1 µ? = 31.9% % de Inhibición de C26CPA1 a 0.1 µ? = 0% EJEMPLO 94 {2,3-Difluoro-6-r5-(4-pir¡din-2-il-piperazin-1 -il)-1 ,3,4-oxadiazol-2-in-fenil>- (4-etil-2-ffuoro-fenil)-ami'na EJEMPLO 95 A/ 5-f2-f4-Etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-fenil1-1,3,4-oxadiazol-2-il - 1 ,/V1-d¡metil-propano-1 ,2-diamina EJEMPLO 96 /V1-(3-D¡metilamino-prop¡n-N1-f5-r2-(4-etil-2-fluoro-fenilamino)-3.4-difluoro-fenil1-1 ,3 -oxadiazol-2-ii>-N>3,N>3-dimetil-propano-1,3-diamina EM (IQPA+) = 505 % de Inhibición de C26CPA1 a 1 µ? = 55% % de Inhibición de C26CPA1 a 0.1 µ? = 54% EJEMPLO 97 /V1-Ciclo exil-A >3-f5-r2-(4-etil-2-fluoro-fenNam¡no)-3.4-d¡fluoro-fenin- 1 ,3,4-oxadiazol-2-M}-propanC"1 ,3-diamina EJEMPLO 98 (5-r2-(4-Etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-d¡fluoro-fenin-1,3.4-oxadiazol-2-ilM2- fenoxi-etil)-amina EJEMPLO 99 (S^^-Etil^-fluoro-fenilaminol-S^-difluoro-fenin-lS^-oxadiazol^-il ^- morfoIin-4-il-etil)-am¡na EJEMPLO 100 Ciclopropilmetil- 5-r2-f4-etil-2-fluoro-fenilanriino)-3,4-difluoro-fenin-1 ,3,4- oxadiazol-2-H)-propil-amina EM (IQPA+) = 431 % de Inhibición de C26CPA1 a 1 µ? = 40.5% % de Inhibición de C26CPA1 a 0.1 µ? = 37.1 % EJEMPLO 101 (4-Etil-2-fluoro-fenil)-f6-r5-(4-etil-píperazin-1-¡l)-1 ,3.4-oxadiazol-2-¡n-2,3- difluoro-feniD-amina EM (IQPA+) = 432 % de Inhibición de C26CPA1 a 1 µ? = 47.1 % % de Inhibición de C26CPA1 a 0.1 µ? = 41.2% EJEMPLO 102 5-r2-f4-Etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-fenin-1 ,3,4-oxadiazol-2-¡l>- metil-(1-metil-pirrolSdin-3-H)-amina EM (IQPA+) = 432 % de Inhibición de C26CPA1 a 1 µ? = 54.6% % de Inhibición de C26CPA1 a 0.1 µ? = 42.4% EJEMPLO 103 A/\N*-Dietil-N2-(2-{5-r2-(4-etH^^ oxadiazol-2-ilamino)-etil)-etano-1 ,2-diamina EJEMPL0 104 S^^-Etil^-fluoro-fenilamino^-S^-difluoro-fenin-l^^-oxadiazol^-il)- tiofen-2-iirnetH-amina EJEMPLO 105 {2,3-Difluoro-6-r5-(4-pirrolidin-1 -il-piperidin-1 -iO-1.3.4-oxadiazol-2-in- fenilH4-etil-2-fluoro-fen¡l)-amina EJEMPLO 106 {5-r2-(4-Etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-fenin-1 ,314-oxadiazol-2-il)- (tetrahidro-piran-2-ilmetil)-amina EJEMPLO 107 5-r2-(4-Etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-fenin-1,3,4-oxadiazol-2-ilW2- piridin-4-il-etil)-am¡na EJEMPLO 108 (6-r5-(4-Benc¡l-perhidro- ,4-diazepin-1-il)-1,3,4-oxadiazol-2-in-2,3- difluoro-fenil>-(4-etil-2-fluoro-fenil)-amina EJEMPLO 109 í5 2-(4-Et¡l-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-fen¡n-1 ,3,4-oxadiazol-2-il - piridin-2-ilmetil-amina EJEMPLO 110 5-r2-(4-Etil-2-fluoro-fen¡lam¡no)-3,4-difluoro-fenin-1 ,3,4-oxadiazol-2-8IH5- metil-furan-2-ilmetil)-amina EJEMPLO 111 (2-Etoxi-bencil)-í5 2-(4-etil-2-fluoro-fenilamino)-3.4-difluoro-fenin-1.3.4- oxadiazol-2-il)-amina EJEMPLO 112 2,3-Difluoro H5-(4-metil-p¡perazin-1 -il)-1,3,4-oxadiazol-2-in-fenil}-(4-etil- 2-fluoro-fenil)-amina EM (IQPA+) = 418 % de Inhibición de C26CPA1 a 1 µ? = 84% % de Inhibición de C26CPA1 a 0.1 µ? = 62.6% EJEMPLO 113 f5-r2-f4-Et¡l-2-fluoro-fenilamíno)-3,4-difluoro-fen¡n-1,3,4-oxadía2ol-2-il - piridin-3-ilmetil-amina EJEMPLO 114 ^5-r2-(4-Etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-fenin-1,3,4-oxadiazol-2-¡l)-f2- t¡ofen-2-il-etil)-amina EM (IQPA+) = 445 % de Inhibición de C26CPA1 a 1 µ? = 46.3% % de Inhibición de C26CPA1 a 0.1 µ? = 35.4% EJEMPLO 115 f5-r2-(4-Etil-2-fluoro-fenilam¡no)-3.4-difluoro-fenin- 3,4-oxadiazol-2-il -f2- piridin-3-il-etiQ-amina EJEMPLO 116 f5-r2-(4-Etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-fenin- 3,4-oxad¡azol-2-il - piridin-4-ilmetil-amina EJEMPLO 117 (5-r2-(4-Etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-fenm-1 ,3,4-oxadiazol-2-il>-(2- piridin-2-il-etil)-amina EJEMPLO 118 M-f2-(5-r2-(4-Etil-2-fluoro-fenilamino)-3l4-difluoro-fenil1-1,3,4-oxadiazol-2- ilamino}-etil)-acetamida EJEMPLO 119 f5-r2-í4-EtH-2-fluoro-feniiamino)-3<4-difluoro-fenil1-1,3,4-oxad¡azol-2-ilH6- metoxi-piridin-3-il)-amina EJEMPLO 120 2.3-Difluoro-6-r5-(2-piridin-4-H-pi^ (4-etil-2-fluoro-fenil)-amina EJEMPLO 121 5-r2-(4-Etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-fenil1-1,3,4-oxadiazol-2-il -(2- metanosulfonil-etil)-metil-am¡na EM (IQPA+) = 455 % de Inhibición de C26CPA1 a 1 µ? = 26.9% % de Inhibición de C26CPA1 a 0.1 µ? = 0% EJEMPLO 122 Af 5-r2-f4-Etil-2-fluoro-fen¡lammo)-3.4-difluoro-fen¡n-1,3^-oxadiazol-2-il>- A/*,Mf-dimet¡l-1 -fenil-etano-1 ,2-d¡amina EJEMPLO 123 (2,3-Difluoro-6-r5-(4-pir¡din-2-ilmetii-p¡perazin-1-il)-1,3,4-oxad¡azol-2-H fenilM4-etil-2-fluoro-fenil)-amina EM (IQPA+) = 495 % de Inhibición de C26CPA1 a 1 µ? = 0% % de Inhibición de C26CPA1 a 0.1 µ? = 0% EJEMPLO 124 f5 2-^4-Etil-2-fluoro-fenHamino)-3,4-difluoro-fenin-1 ,3 -oxadiazol-2-il>-(2- morfolin-4-il-1-fenil-et¡D-amina EJEMPLO 125 {2,3-Difluoro-6-r5-(3-piridin-4-il-pirrolidin-1 -il)-1 ,3,4-oxadiazol-2-in-fenil>- (4-etil-2-fluoro-fenil)-am¡na EJEMPLO 126 í5-f2-(4-Etil-2-fluoro-fen¡lamino)-3,4-difluoro-fenin-1,3,4-oxadiazol-2-il>- metil-(2-piridin-4-il-et¡n-amina EJEMPLO 127 {5 2-(4-Etil-2-fluoro-fenilaminoV3^-difluoro-fenin-1,3,4-oxadiazol-2-ill- metil-(2-p¡rid!n-2-il-etil)-amina EM (IQPA+) = 454 % de Inhibición de C26CPA1 a 1 µ? = 0% % de Inhibición de C26CPA1 a 0.1 µ? = 0% EJEMPLO 128 5-r2-(4-Et¡l-2-fluoro-fenilam¡no)-3,4-difluoro-fen¡n-1,3,4-oxadiazol-2-ilH2- morfolin-4-il-2-piridin-3-il-etil)-amina EM (IQPA+) = 525 % de Inhibición de C26CPA1 a 1 µ? = 0% % de Inhibición de C26CPA1 a 0.1 µ? = 0% EJEMPLO 129 A 1-{5 2-f4-Etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-fen¡n-1 ,3,4-oxadiazol-2-il - A/2,A/2-dimet¡l-1 -fenil-etano-1 ,2-diamina EJEMPLO 130 f5-r2-(4-Etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-fenin-1 ,3,4-oxadiazol-2-il -(3- imidazol-1 -il-propil)-amina EM (IQPA+) = 443 EJEMPLO 131 {5-r2-f4-Etil-2-fluoro-fenilamino)-3.4-difluoro-fenin-1,3,4-oxadiazol-2-il>- metil-(tetrahidro-piran-2-ilmetih-am¡na EJEMPLO 132 (S^^-Etil^-fluoro-fenílamino^-S^-difluoro-fenin-lS^-oxadiazol^-i^- furan-2-il-etin-amina EM (IQPA+) = 429 EJEMPLO 133 {5-r2-(4-Etil-2-fluoro-feni1amino)-3,4-difluoro-fenil1-1,3,4-oxadiazol-2-ilH2- tiofen-2-¡l-tiazol-4-ilmetil)-amina EJEMPLO 134 (5-r2-(4-Et¡l-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-fen¡n-13,4-oxadiazol-2-¡IH5- metil-isoxazol-3-ilmetil)-amina EJEMPLO 135 f5-r2-( -Etil-2-fluoro-fenilamino)-3 -difluoro-fen¡l^1,3,4-oxad¡azol-2-¡IH2- (4-metil-1 -imidazol-2-il)-etin-amina EJEMPL0 136 /5-r2-f4-Etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-fenin-1,3,4-oxadiazol-2-il>-r2- (5-p¡r¡din-4-ii-2tf-1 ,2,4-tr¡azol-3-il)-etin-amina EJEMPLO 137 f5 2 4-Etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-fenin-1 ,3,4-oxadiazol-2-il>-(1- metit-2-tiofen-3-íl-etil)-amina EM (IQPA+) = 459 % de Inhibición de C26CPA1 a 1 µ? = 85.3% % de Inhibición de C26CPA1 a 0.1 µ? = 72.1% EJEMPLO 138 f5-r2-f4-Etil-2-fíuoro-fenitam¡no)-3,4-difíuoro-fen¡n-1,3,4-oxadiazoi-2-¡l>- (1 fí-tetrazol-5-ilmetil)-amina EJEMPLO 139 ^5-r2-(4-Etil-2-fluoro-fen¡lamino)-3,4-difluoro-fenin-1 ,3,4-oxadiazol-2-ilH3- fenil-1 H-pirazol-4-ilmetil)-am¡na EJEMPLO 14Q-PROCEDIM1ENTO A 2-(5 2-(4-et¡nil-2-fluoro-fen!lamino)-3,4-difluoro-fenin-ri13,41oxadiazol-2- HaminoVetanol A una solución en agitación comprendida por 2-{5-[3,4-difluoro-2- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilamino}-etanol (0.330 g, 0.693 mmoles), yoduro cuproso (0.02 g, 0.1 mmoles), dicloroj /s(trifenilfosfina)-paladio (II) (0.029 g, 0.041 mmoles) y trietilamina (0.25 mi, 1.8 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mi) se le añadió etinil-trimetilsilano (0.12 mi, 0.85 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante dos horas a temperatura ambiente. Después de dos horas, se añadió una segunda porción de 0.12 mi de etinil-trimetilsilano y la reacción se agitó durante treinta minutos más. La mezcla se repartió entre ácido clorhídrico acuoso muy diluido y éter. La fase de éter se secó (MgSCU) y se concentró a 0.6 g de un semisólido pegajoso que se purificó por cromatografía ultrarrápida. La elución con un gradiente (de diclorometano al 100% a metanol al 5% durante 36 minutos) retiró las impurezas del frente del disolvente. El material aislado se llevó directamente a la siguiente etapa. El intermedio purificado 2-{5-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-trimetiIsiIanilet¡nil-fenilamino)-fenil]-[1 ,3,4]oxad¡azol-2-ilamino}-etanol se disolvió en metanol (20 mi) y a la solución se le añadió fluoruro de cesio (5 g, 33 milimoles) y la mezcla de reacción se agitó durante quince horas a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se concentró al vacío hasta un sólido bruto que se repartió entre agua y éter. La fase de éter se secó (MgS04) y se concentró al vacío hasta una espuma. La cristalización en cloroformo proporcionó 0.17 g (rendimiento del 65.4% en dos etapas) del producto sólido cristalino globular amarillo claro; p.f. 112-115°C; H-RMN (400 MHz; DMSO) d 8.83 (s, 1 H), 7.94 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 7.52 (m, 1H), 7.34 (dd, ?, J = 12.0, .7 Hz), 7.27 (m, 1 H), 7.14 (dd, 1 H, J = 8.4, 1.5 Hz), 6.86 (m, 1 H), 4.73 (t, 1 H, J = 5.6 Hz), 4.11 (s, 1 H), 3.48 (dt, 2H, J = 5.9, 5.6 Hz), 3.22 (dt, 2H, J = 5.9, 5.9 Hz); EM (IQPA+) 375.1 (M+1 , 100); (IQPA-) 373.1 (M-1 , 61), 271.1 (100); IR 3302, 3198, 2107, 1615, 1504, 1480 crn-1; % C (calculado para Ci8H 3F3N402 con 0.18 equiv. mol de CHCI3/encontrado) 55.17/54.84, % H 3.36/2.98, % N 14.16/13.86, % F 14.40/14.00.
EJEMPLO 140-PROCEDIM1ENTO B 2-f5-r2-f4-Etinil-2-fluoro-fenilamino 3,4-difluoro-fenin-ri,3,41oxadiazol-2- ilaminoVetartol Etapa 1 Se disolvió 5-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-feniIamino)-fenil]-3H-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ona (10.0 g, 23.1 mmoles) en tetrahidrofurano (200 mi). A esta solución se le añadieron trietilamina (7 mi), (trimetilsilil)acetileno (7 mi, 50 mmoles), dicloro/b/s(trifenilfosfina)-paladio (II) (0.84 g, 1.2 mmoles) y yoduro de cobre (i) (0.24 g, 1.3 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 17 h a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en éter dletílico (500 mi) y se lavó con ácido clorhídrico acuoso al 5% (250 mi) y agua (200 mi con un lavado de agua a pH ~5 después de separar la fase acuosa). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (acetona al 0% -> 50% en hexanos) proporcionó 5-[3,4-d¡fluoro-2-(2-fluoro-4-trimetiIs¡laniletin¡I- fenilamino)-fenil]-3H-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ona (9.4 g, rendimiento del 100%) en forma de una espuma oscura.
Etapa 2 Una solución de 5-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-trimetilsilanilet¡nil-fenilamino)-fen¡IJ-3H-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ona (8.9 g, 21 mmoles) en isopropanol (250 mi) se trató con etanolamina (1.65 g, 27 mmoles) y la mezcla en agitación se llevó a temperatura de reflujo durante 23 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío hasta un residuo viscoso oscuro (12.3 g). El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida. La elución con metanol (0%-8%) en diclorometano proporcionó N'-(4-hidroxietilaminocarbonil)-hidrazida del ácido 3,4-difluoro-2-(2-fIuoro-4-trimetilsilanilet¡nil-fenilam¡no)-benzoico (5.3 g, rendimiento del 54%) en forma de un sólido castaño amorfo.
Etapa 3 Una solución comprendida por A '-(4-hidroxietilaminocarbonil)-hidrazida del ácido 3,4-d¡fluoro-2-(2-fluoro-4-trimetilsilaniletiniI-feniIamino)-benzoico (4.7 g, 10 mmoles), trietilamina (2.80 mi, 20 mmoles), tetracloruro de carbono (1.93 mi, 20 mmoles) y resina de trifenilfosfina unida a poliestireno (15.0 g) en diclorometano (250 mi) se llevó a temperatura de reflujo durante 1.5 horas. La mezcla se filtró al vacío y la resina polimérica se lavó con metanol al 25% en diclorometano (1 I). El filtrado y el lavado se combinaron y se concentraron al vacío, proporcionando una espuma naranja-parda (6.4 g) que se purificó por cromatografía ultrarrápida. La elución con metanol (0-5%) en diclorometano proporcionó 2-{5-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-tr¡metilsilan¡[et¡nil-fenilamino)-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilamino}-etanol (3.1 g, rendimiento del 69%) en forma de una espuma amorfa amarilla pálida.
Etapa 4 Una solución de 2-{5-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-trimetilsilaniletinil-fenilamino)-fenil]-[1 ,3,4]oxad¡azol-2-ilamino}-etanol (3.0 g, 6.7 mmoles) en metanol (200 mi) se trató con fluoruro de cesio (7.3 g, 48 mmoles). La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 20 horas y se concentró al vacío. El concentrado se recogió en éter dietílico (300 mi) y la fase de éter se lavó con agua (300 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío hasta un sólido amorfo blanco. El producto amorfo se recristaiizó en cloroformo, proporcionando 2-{5-[2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-fenil]-[1 ,3,4]oxad¡azol-2-ilamino}-etanol en forma de cristales mullidos blancos (2.2 g, rendimiento del 87%); p.f. 115.9-116.5°C; H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.83 (s, 1 H), 7.94 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 7.34 (dd, J = 12.0, 1.7 Hz, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.14 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1 H), 6.86 (m, 1 H), 4.73 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4. (s, 1 H), 3.48 (dt, J = 5.9, 5.6 Hz, 2 H), 3.22 (dt, J = 5.9, 5.9 Hz, 2 H); EM (IQPA+) 375.1 (M+1 , 100), EM (IQPA-) 373.1 (M-1 , 61). Cl50 de C26ELSA = 0.003 µ? EJEMPLO 141 r2,3-Difluoro-6-(5-metil-4 -ri,2,4Uriazol-3-in-fen¡ll-(4-etit-2-fluoro-fen¡n- amina Etapa 1 Hidrazida del ácido 2-(4-etil-2-fluoro-fenilamino)-314-difluoro- benzoico A una solución en agitación del ácido 2-(4-etil-2-fluoro- fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico (3.46 g, 11.7 mmoles) en THF (40 ml) se le añadió 4-metilmorfolina (1.67 ml, 15.2 mmoles). Esto se enfrió a 10°C y se añadió cloroformiato de isobutilo (2.17 ml, 16.7 mmoles). Se formó un precipitado blanco en una solución amarilla. Esto se agitó a 10°C durante 10 minutos y se filtró a presión reducida. El filtrado se añadió a una solución de hidrazina (2.01 mi, 58.6 mmoles) en THF (40 mi) a 0°C. y se agitó durante 45 minutos. La mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo (250 mi) y se lavó sucesivamente con cloruro amónico (100 mi) y salmuera (100 mi). La fase orgánica se separó y se secó (MgS04) y el disolvente se retiró ai vacío, dando hidrazida del ácido 2~(4-etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico en forma de un aceite amarillo que se solidificó tras el secado, dando un sólido amarillo. Rendimiento = 3.33 g, 92% EM (IQPA+) = 310 (MH+) p.f. = 97.9-98.5°C.
Etapa 2 /V-(1-lm¡no-etin-hidrazida del ácido 2-(4-etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico A una solución agitada de hidrazida del ácido 2-(4-etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico (1 g, 3.24 mmoles) en THF (20 mi) a 0°C se le añadieron sal clorhidrato de acetimidato de etilo (480 mg, 3.88 mmoles) y trietilamina (0.587 mi, 4.21 mmoles). Esto se agitó a 0°C durante 1.5 h seguido de agitación a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción se vertió en agua, se neutralizó con HCI ac. diluido y se extrajo con acetato de etilo (250 mi). La fase orgánica se secó (MgS04) y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía usando metanol al 5% en diclorometano, dando /V-(1-¡mino-etil)-h¡drazida del ácido 2-(4-etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-benzo¡co en forma de un sólido rosa pálido. Rendimiento = 715 mg, 63% EM (IQPA+) = 351 (MH+) Etapa 3 r2.3-D¡fluoro-6-(5-metil-4H-ri .2.41tr¡azol-3-in-fenill-f4-etil-2-fluoro-fenil)-amina Una solución de /V'-(1-imino-etiI)-hidrazida del ácido 2-(4-et¡I-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico en xileno (15 mi) se calentó en un tubo de ensayo cerrado herméticamente a 120°C durante 12 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía usando metanol al 5% en diclorometano, dando [2,3-difluoro-6-(5-met¡l-4H-[1 ,2,4]triazol-3-¡l)-fenil]-(4-etil-2-fluoro-fenil)-amina en forma de un sólido blanco. Rendimiento = 136 mg, 20% EM (IQPA+) = 333 ( H+) 1RMN (400 MHz; DMSO-d6) 8.74 (1 H, s), 7.66 (1H, m), 7.18-7.12 (1 H, m), 7.05 (1 H, dd, J = 12.4 Hz, 1.7 Hz), 6.98-6.87 (2H, m) 2.51 (5H, m) 1.11 (3H, t, J = 5.76) EJEMPLO 142 í4-Etil-2-fluoro-fenilH6-í5-etil-ri .3.41oxadiazol-2-in-2,3-difluoro-fenil1- amina A una solución agitada de hidrazida del ácido 2-(4-etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico (800 mg, 2.59 mmoles) en dioxano (5 ml) se le añadieron ortopropionato de trietilo (1.56 ml, 7.77 mmoles) y ácido metanosulfónico (0.038 ml, 0.52 mmoles). Esto se calentó a 0°C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La fase orgánica se secó (MgSC ) y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía usando metanol al 5% en diclorometano, dando (4-etil-2-fluoro-fenil)-[6-(5-etil-[1 ,3,4]oxad¡azol-2-il)-2,3-difluoro-feniI]-amina en forma de un sólido blanco. Rendimiento = 378 mg, 42% EM (IQPA+) = 348 ( H+) p.f. = 82-83°C. Aná!. cale/encontrado para C18Hi6F3N30: C 62.24/62.23, H 4.64/4.56, N 12.10/11.91 1RMN (400 MHz; DMSO-d6) 8.73 (1 H, s), 7.68 (1 H, m), 7.18-7.12 (1 H, m). 7.05 (1H, dd, J = 12.2 Hz, 1.7 Hz), 6.95-6.87 (2H, m) 2.85 (2H, c J = 7.6 Hz), 2.51 (2H, c J = 7.6 Hz), 1.11 (6H, m) EJEMPL0143 rB-ÍS-Etií-ria^loxadiazol^-it ^.S-difluoro-fenin-fa-fíuoro^-vodo-fenil - amina A una solución agitada de hidrazida del ácido 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-benzoico (800 mg, 1.96 mmoles) en dioxano (5 ml) se le añadieron ortopropionato de trietilo (1.19 ml, 5.89 mmoles) y ácido metanosulfónico (0.029 ml, 0.39 mmoles). Esto se calentó a 110°C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (MgS04) y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía usando metanol al 5% en diclorometano, dando [6-(5-Etil-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il)-2,3-d¡fluoro-fenil]-(2-fluoro-4-yodo-fenil)-amina en forma de un sólido blanco. Rendimiento = 576 mg, 66%. EM (IQPA+) = 446 (MH+). p.f. = 97-98°C. Anál. cale/encontrado para Ci6HiiF3IN30: C 43.17/43.36, H 2.49/2.22, N 9.44/9.28 % de Inhibición de C26ELSA a 5 µ? EJEMPLO 144 r6-(5-Etil-ri,3,41oxad¡azol-2-il)-2,3-difluoro-fenin-(4-etinil-2-fluoro-fenin- amina A una solución agitada de hidrazida del ácido 2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico (800 mg, 2.62 mmoies) en dioxano (5 mi) se le añadieron ortopropionato de trietilo (1.65 mi, 8.24 mmoies) y ácido metanosulfónico (0.040 mi, 0.55 mmoies). Esto se calentó a 110°C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (MgS04) y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía usando metanol al 5% en diclorometano, dando [6-(5-Etil-[1 ,3,4]oxadiazol-2-¡l)-2,3-difluoro-fen¡l]-(4-etinil-2-fluoro-fenil)-amina en forma de un sólido blanco. Rendimiento = 370 mg, 41 %. EM (IQPA+) = 344 (MH+) Anal, cale/encontrado para C18H12F3N30: C 62.98/62.69, H 3.52/3.53, N 12.24/12.06 % de Inhibición de C26ELSA a 5 µ? = 43% EJEMPL0 145 {6-r5-(3-Bromo-propil)-r ,3,41oxadiazol-2-in-2,3-difluoro-fenilT-f4-etil-2- f uoro-feniP-amina % de Inhibición de C26ELSA a 5 µ? = 13% EJEMPLO 146 {2,3-Difluoro-6-r5-(3-morfolin-4-il-propi0^^ 2-fluoro-fenil)-am¡na A una solución agitada de hidrazida del ácido 2-(4-etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-benzo¡co (400 mg, 1.29 mmoles) en dioxano (5 ml) se le añadieron 4-bromo-ortobutirato de trimetilo (0.671 ml, 3.87 mmoles) y ácido metanosulfónico (0.019 ml, 0.26 mmoles). Esto se calentó a 110°C durante 20 minutos. El análisis por espectro de masas reveló la formación de {6-[5-(3-bromo-propil)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il]-2,3-difluoro-fen¡l}-(4-etil-2-fluoro-fenil)-amina. Se añadió morfolina (0.338 ml, 3.87 mmoles) y la reacción se calentó a reflujo durante una hora más. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (MgS04) y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía usando metanoi al 5%-10% en diclorometano, dando la fracción 1 {6-[5-(3-bromo-propil)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il]-2,3-difluoro-fenil}-(4-etil-2-fluoro-fenil)-amina en forma de un aceite transparente. Rendimiento = 2 5 mg, 38% EM (IQPA+) = 441 (MH+). 1RMN (400 MHz; DMSO-d6) 8.71 (1 H, s), 7.69 (1 H, m), 7.18-7.12 (1 H, m), 7.05 (1 H, dd, J = 12.2 Hz, 1.7 Hz), 6.95-6.87 (2H, m), 3.59 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.51 (2H, c J = 7.6 Hz), 2.18, (2H, quintuplete, J = 6.8), 1.11 (3H, t, J = 7.6 Hz). La tercera fracción fue {2,3-difluoro-6-[5-(3-morfolin-4-il-propil)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-(4-etil-2-fluoro-fenil)-amina Rendimiento = 348 mg, 60%. EM (IQPA+) = 447 (MH+) % de Inhibición de C26ELSA a 5 µ = 6% EJEMPLO 147 3-(4-f2,3-D¡fluoro-6-r5 2-morfol¡n-4-il-etilamino)-ri,3,41oxadiazol-2-il1- fenilamino)-3-fluoro-fenil)-propan-1 -oí Etapa 1 A una solución en agitación de {5-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-iI}-(2-morfolin-4-il-etil)-amina (409 mg, 0.753 mmoles), d¡clorojb/s(trifenilfosfina)paladio (II) (14 mg, 0.02 mmoles) y yoduro de cobre (5.7 mg, 0.03 mmoles) en trietilamina (8 mi) se le añadió alcohol propargílico (0.052 mi, 0.89 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante 18 h a temperatura ambiente y durante 5 h a 50-60°C. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se diluyó con acetato de etilo (50 mi) y se lavó con agua (2 x 20 mi) y salmuera saturada (2 x 20 mi). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron a presión reducida y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice, proporcionando 3-(4-{2,3- difluoro-6-[5-(2-morfoIin-4-il-etiIaminoH^ fluoro-fenil)-prop-2-in-1-ol (198 mg, rendimiento del 56%).
Etapa 2 Una solución de 3-(4-{2,3-difluoro-6-[5-(2-morfolin-4-il-etilamino)- [1 ,3,4]oxadiazol-2-il]-fenilamino}-3-fluoro-fenil)-prop-2-in-1-ol (198 mg, 0.42 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (16 mi) se hidrogenó (47573 kPa (6900 psi)) sobre paladio al 10%/carbono (50 mg) durante 8 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró hasta un aceite que se solidificó tras el reposo. La recristalización en éter-diclorometano proporcionó 3-(4-{2,3-d¡fluoro-6-[5-(2-morfolin-4-il-etilamino)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il]-fenilamino}-3-fluoro-feniI)-propan-1-ol (130 mg, rendimiento del 65%). Se preparó una muestra analítica por recristalización en diclorometano-heptano: p.f. 102-106°C; H R N (400 MHz, CDCI3) d 8.95 (s, 1 H), 7.44 (ddd, J = 9.0, 5.4, 2.2 Hz, 1 H), 6.96-6.84 (m, 3 H), 6.74 (dt, J = 6.8, 9.2 Hz, 1 H), 5.45 (t, J = 5.0 Hz, 1 H), 3.72 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 3.66 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 3.48 (dt, J = 6.1 , 5.4 Hz, 2 H), 2.70-2.60 (m, 4 H), 2.49 (t aparente, J = 4.4 Hz, 4 H), 1.86 m (2 H). Anál. cale/encontrado para C23H26F3N5O3: C, 57.86/58.00; H, 5.49/5.35; N, 14.67/14.58. Cl50 de C26ELSA = 34.0 µ? EJEMPLO 148 f5-r2-f4-Etinil-2-fluoro-fenilamino)-314-difluoro-fen¡n-ri,3,41oxadiazol-2-il - (2-morfolin-4-il-etil)-amina Etapa 1 A una solución en agitación de {5-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il}-(2-morfolin-4-¡l-et¡l)-amina (296 mg, 0.543 mmoles) en tetrahidrofurano-trietilamina (1 :3, 8 mi) se le añadieron (trimetilsilil)acetileno (0.150 mi, 1.06 mmoles), diclorob/s(trifenilfosfina)paIadio (II) (20 mg, 0.028 mmoles) y yoduro de cobre (10 mg, 0.053 mmoles). La mezcla resultante se agitó 5 h a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (50 mi) y se lavó con agua (2 x 20 mi) y salmuera saturada (2 x 20 mi). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron a presión reducida y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice. La elución con diclorometano-metanol (9:1 ) proporcionó {5-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-trimetilsilaniletinil-fenilamino)-fen¡l]-[1 ,3,4]oxadiazoI-2-il}- (2-morfolin-4-il-etil)-amina (230 mg, rendimiento del 82%) en forma de un sólido de color pardo.
Etapa 2 Una solución de {5-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-trimetilsilan¡letinil-fenilamino)-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il}-(2-morfolin-4-il-etil)-amina (129 mg, 0.25 mmoles) en metanol anhidro (4 mi) se trató con fluoruro de cesio (115 mg, 0.75 mmoles). La solución resultante se agitó durante 48 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con 60 mi de acetato de etilo y se lavó con agua (2 x 10 mi) y salmuera saturada (20 mi). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron al vacío y se cromatografiaron sobre gel de sílice. La elución en gradiente con metanol al 3-8% en diclorometano proporcionó {5-[2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il}-(2-morfolin-4-¡l-et¡l)-amina (92 mg, rendimiento del 83%) en forma de una espuma que se solidificó tras el reposo. La recristalización en acetato de etilo-hexanos proporcionó un sólido blanco: p.f. 146-148°C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 9.03 (s, 1 H), 7.46 (m, 1 H), 7.21-7.13 (m, 2 H), 6.88-6.79 (m, 2 H), 5.53 (s a, 1 H), 3.70 (t aparente, J = 4.3 Hz, 4 H), 3.48 (dt, J = 5.9, 5.4 Hz, 2 H), 3.02 (s, 1 H), 2.64-2.60 (m, 4 H), 2.48 (m, 4 H). Anál. cale/encontrado para C22H20 3N5O2: C, 59.59/59.54; H, 4.55/4.50; N, 15.79/15.61. CI50 de C26ELSA = 0.063 µ? EJEMPLO 149 1-(4-f2,3-Difluoro-6-r5-(2-morfolm^ fenilamino)-3-fluoro-fenil)-etanona Etapa 1 A una solución en agitación de {5-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilaminoHenill-fl.S^loxadiazol^-ilJ^-morfolin^-il-eti -amina (296 mg, 0.543 mmoles) en tetrahidrofurano-trietilamina (1 :3, 8 mi) se le añadieron (trimetilsilil)acetileno (0.150 mi, 1.06 mmoles), dicloro¿»/'s(trifenilfosfina)paladio (II) (20 mg, 0.028 mmoles) y yoduro de cobre (10 mg, 0.053 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante 5 h a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (50 mi) y se lavó con agua (2 x 20 mi) y salmuera saturada (2 x 20 mi). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron a presión reducida y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice. La elución con diclorometano-metanol (9:1 ) proporcionó {5-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-tr¡metilsilaniletinil-fenilamino)-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il}- (2-morfolin-4-iI-etil)-amina (230 mg, rendimiento del 82%) en forma de un sólido de color pardo.
Etapa 2 Una solución de {5-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-trimetilsilaniletinil-fenilamino)-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il}-(2-morfolin-4-il-etil)-amina (72 mg, 0.14 mmoles) en diclorometano (3 mi) se trató con ácido toluenosulfónico soportado por polímero (0.58 g, 1.5 mmol/g). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y después se calentó a reflujo durante 7 h. La mezcla de reacción enfriada se filtró y el producto se retiró de la resina con una solución comprendida por hidróxido amónico acuoso al 30%/metanol/diclorometano (1 :10:100, 50 mi). El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. La elución con metanol al 10% en diclorometano proporcionó 1-(4-{2,3-difluoro-6-[5-(2-morfolin-4-il-etilamino)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il]-fen¡lam¡no}-3-fluoro-fenil)-etanona (53 mg, rendimiento del 82%) en forma de una espuma blanca: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.15 (s, 1 H), 7.72-6.63 (m, 2 H), 7.52 (m, 1 H), 6.95 (dt, J = 7.0, 9.0 Hz, 1 H), 6.87 (dt, J = 7.1 , 8.0 Hz, 1 H), 5.49 (s a, 1 H), 3.72 (s a, 4 H), 3.49 (c aparente, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.64 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 2.54 (s, 3 H), 2.50 (s a, 4 H); EM (IQPA+) = 462.1 , EM (IQPA-) = 460.1 , % de Inhib de C26ELSA a 5 µ? = 14% % de Inhib de C26ELSA a 0.5 µ? = 2% EJEMPLO 150 3-(5 3.4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-vodo-fenilamino)-fenill-ri,3141oxadiazol-2- ¡lamino>-propano-1 ,2-(R)-diol Etapa 1 Se combinaron 5-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)- fenil]-3H-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ona (16.0 g, 37 mmoles) y (R)-(+)-3-amino-1 ,2- propanodiol (4.25 g, 46.7 mmoles) en ¡sopropanol (150 ml) y se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno. Después de 18 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a aproximadamente 1/4 del volumen. La mezcla de reacción bruta se diluyó con un volumen aproximadamente igual de éter y la cristalización se indujo por rayado con una barra de vidrio. Los cristales se filtraron, se lavaron con éter y se secaron al vacío, proporcionando el producto urea en forma de un sólido cristalino (16.37 g, rendimiento del 84%).
Etapa 2 La urea de la Etapa 1 (16.37 g, 31.2 mmoles) se combinó con PS-trifenilfosfina (Argonaut Technologies, 53.6 mmol P) y trietilamina (7.6 mi, 54 mmoles) en diclorometano (300 mi). Se añadió tetracloruro de carbono (5.2 mi, 54 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2.5 h en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se filtró y la resina se lavó con diclorometano (500 mi) y acetato de etilo (400 mi). El filtrado combinado se lavó con agua (3 x 100 mi) y salmuera saturada (100 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío hasta una espuma oleosa (fracción A). La resina se lavó de nuevo con diclorometano-metanol (3:1 , 1 I) y este filtrado se combinó con la fracción A y se concentró al vacío. El producto comenzó a cristalizar después de la concentración y se aisló por filtración. Se obtuvieron dos cultivos más de producto mediante otra concentración de las aguas madre y recolección de los sólidos, proporcionando un polvo blanco (10.56 g). La concentración de las aguas madre proporcionó 5.97 g más de producto. La recristalización del sólido (10.56 g) en metanol proporcionó 3-{5-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fenil]-[1 )3,4]oxadiazol-2-ilamino}-propano-1 ,2-(R)-diol analíticamente puro (8.05 g): p.f. 174-176°C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.84 (s, 1 H), 7.94 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J = 10.7, 1.5 Hz, 1 H), 7.56 (m, 1 H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.27 (c aparente, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.80 (m, 1 H), 4.86 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.62 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 3.66 (m, 1 H), 3.36 (m, 3 H), 3.14 (m, 1 H).
Anál. cale/encontrado para C17Hi4F3IN403: C, 40.34/40.39; H, 2.79/2.44; N, 11.07/10.93; F. 11 .07/11.47; I, 25.07/24.78, [a] = +8.9° (DMSO, c = 6.3). Cl50 de C26ELSA = 0.092 µ? EJEMPLO 151 3-^5-r2-(4-Etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-fenin-n ,3,41oxadiazol-2- ilaminol-propano- ,2(fl)-diol Etapa 1 Se disolvió 3-{5-[3,4-d¡fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fen¡l]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilamino}-propano-1 ,2-(/?)-d¡ol (1.92 g, 3.79 mmoles) en tetrahidrofurano (25 mi). A esta solución se le añadieron trietilamina (25 mi), (trimetilsilil)acetileno (1.07 mi, 7.57 mmoles), diclorob/s(trifenilfosfina)-paladio (II) (137 mg, 0.195 mmoles) y yoduro de cobre (I) (102 mg, 0.53 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 6 h a temperatura ambiente y se filtró a través de una capa de Celite. Las sales filtradas se lavaron minuciosamente con tetrahidrofurano y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo (200 mi) y se lavó con agua (2 x 50 mi) y salmuera saturada (50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (metanol al 10% -> 30% en diclorometano) proporcionó 3-{5-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-trimetilsilanilet¡nil- fen¡lamino)~fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilam¡no}-propano-1 ,2(f?)-diol (1.44 g, rendimiento del 80%) en forma de un sólido pardo.
Etapa 2 Una solución de 3-{5-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-trimetilsilaniletinil-fenilamino)-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilamino}-propano-1 ,2(f?)-diol (1.44 g, 3.02 mmoles) en metanol (30 mi) se trató con fluoruro de cesio (1.35 g, 8.89 mmoles) y ácido acético glacial (0.19 mi, 3.17 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió agua (60 mi) y la suspensión resultante se agitó vigorosamente durante 5 h. El sólido se recogió por filtración y se lavó con agua-metanol (2:1 , 90 mi). El sólido pardo se disolvió en acetona y se cromatografió sobre gel de sílice. La elución con metanol-diclorometano (10%-30%) proporcionó 3-{5-[2-(4-Etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilamino}-propano-1 ,2(R)-diol (775 mg, rendimiento del 63%) en forma de un sólido de color crema: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.91 (s, 1 H), 7.94 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.58 (ddd, J = 9.0, 5.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 12.0, 1.7 Hz, 1 H), 7.33 (dt, J = 7.3, 9.3 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1 H), 6.93 (td, J = 8.8, 5.4 Hz, 1 H), 4.86 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.63 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 4.17 (s, 1 H), 3.64 (m, 1 H), 3.36 (m, 3 H), 3.15 (m, 1 H); EM (IQPA+) = 405.1 , EM (IQPA-) = 403.1. Cl50 de ?26??8? = 0.12 µ? EJEMPLO 152 3 5-r2-(4-Etil-2-fluoro-fenilamino)-3.4-difluoro-fenin-ri,3.41oxadiazol-2- ilamino)-propano-1 ,2(R)-diol Una solución de 3-{5-[2-(4-Etinil-2-fluoro-fen¡lamino)-3,4-difluoro-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazoI-2-ilam¡no}-propano-1 ,2(R)-diol (0.38 g, 0.94 mmoles) en etanol-tetrahidrofurano (1:1 , 50 ml) se hidrogenó (29612 kPa (4295 psi)) sobre Níquel Raney (0.65 g) durante 40 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró hasta un aceite pardo que se cromatografió sobre gel de sílice. La elución con metanol-diclorometano (5 -> 25%) proporcionó 3-{5-[2-(4-etil-2-fluoro-feniIam¡no)-3,4-difluoro-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-¡lamino}-propano-1 ,2(R)-diol (251 mg, rendimiento del 65%) en forma de un sólido blanco. La recristalización en acetona-hexanos proporcionó un material analíticamente puro: p.f. 150-152°C. (desc); H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.88 (s, 1 H), 7.94 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.53 (ddd, J = 9.0, 5.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.17 (dt, J = 7.1 , 9.4 Hz, 1 H), 7.12 (d a, J = 11.5 Hz, 1 H), 7.02-6.93 (m, 2 H), 4.87 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 4.63(t, J = 5.6 Hz, 1 H), 3.67 (m, 1 H), 3.37 (m, 3 H), 3.17 (m, 1 H), 2.56 (c, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). Anál. cale/encontrado para C19H19F3N4O3: C, 55.88/55.84; H, 4.69/4.32; N, 13.72/13.64. Ci50 de C26ELSA = 2.4 µ? EJEMPLO 153 3-í5-r3,4-D¡fluoro-2-f2-fluoro-4-vodo-fenilamino -fenin-n.3,41oxadiazol-2- ilamino)-propano-1 ,2-(S)-diol Se preparó 3-{5-[3>4-difIuoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fenil]- [1 ,3,4]oxadiazol-2-ilamino}-propano-1 ,2-(S)-dioI (9.99 g) a partir de 5-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fenil]-3H-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ona (15.4 g, 35.5 mmoles) y (S)-(-)-3-amino- ,2-propanodiol (4.05 g, 44.5 mmoles) mediante el procedimiento descrito para 3-{5-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilamino}-propano-1,2-(R)-diol. Un sólido blanco: H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.84 (s, 1 H), 7.94 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J = 10.7, 1.5 Hz, 1 H), 7.56 (m, 1 H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.27 (c aparente, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.80 (m, 1 H), 4.86 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.62 (t, J 5.6 Hz, 1 H), 3.66 (m, 1 H), 3.36 (m, 3 H), 3.14 (m, 1 H).
EJEMPLO 154 2-{5-r3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-vodo-fenilamino)-fen¡n-n,3,41oxadiazol-2- ilamino)-propano-1 ,3-diol Etapa 1 Se combinaron 5-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fenil]-3H-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ona (15.2 g, 35.1 mmoles) y 2-amino-1 ,3- propanodiol (4.13 g, 45.3 mmoles) en isopropanol (150 mi) y se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno. Después de 5 días, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a aproximadamente 1/3 del volumen. La cristalización se indujo por rayado con una barra de vidrio. Los cristales se filtraron, se lavaron con isopropanol y se secaron al vacío, proporcionando el producto urea en forma de un sólido cristalino (16.00 g, rendimiento del 87%).
Etapa 2 La urea de la Etapa 1 (16.00 g, 30.5 mmoles) se combinó con PS-trifenilfosfina (Argonaut Technologies, 46.5 mmoles P) y trietilamina (7.3 mi, 52 mmoles) en diclorometano (300 mi). Se añadió tetracloruro de carbono (5.0 mi, 52 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 8 h en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron más porciones de PS-trifenilfosfina (8.97 g, 15.2 mmol P), tetracloruro de carbono (2.0 mi, 21 mmoles) y trietilamina (2.5 mi, 17.8 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 h más. La mezcla de reacción se filtró y la resina se lavó con diclorometano (500 mi). El filtrado combinado se lavó con agua (2 x 100 mi) y salmuera saturada (100 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío hasta una espuma (fracción A). La resina se lavó además con tetrahidrofurano (1 I) y tetrahidrofurano-metanol (3:1 , 1 I) y este filtrado se concentró al vacío y se combinó con la fracción A. El producto se obtuvo por cromatografía sobre gel de sílice. La elución con metanol al 5-25% en diclorometano proporcionó 2-{5-[3,4-difIuoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-¡lamino}-propano-1 ,3-d¡ol puro (10.75 g, rendimiento del 70%) en forma de una espuma blanquecina. La cristalización en diclorometano y el secado al vacío a 40°C proporcionaron un sólido blanco analíticamente puro: p.f. 110-114°C. (desc); 1H R N (400 MHz, DMSO-d6) d 8.84 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J = 10.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.54 (ddd, J = 9.0, 5.6, 1.8 Hz, 1 H), 7.41 (d a, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.30 (td, J = 9.5, 6.9 Hz, 1 H), 6.80 (dt, J = 5.1 , 8.8 Hz, 1 H), 4.73 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 3.52 (m, 5 H). Anál. cale/encontrado para C17H 4F3IN403: C, 40.34/40.17; H, 2.79/2.44; N, 11.07/10.98. CI50 de C26ELSA = 0.11 µ? EJEMPL0 155 2-^5-r2-(4-Etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-fenin-ri.3,41oxadiazol-2- ilamino)-propano-1 ,3-diol Etapa 1 A una solución de 2-{5-[3,4-d¡fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fenil]-[1 ,3,4]oxad¡azol-2-ilamino}-propano-1 ,3-dioI (3.5 g, 6.91 mmoles) en tetrahidrofurano-trietilamina (1 :1 , 40 mi) se le añadieron (trimetilsilil)acetileno (1.95 mi, 13.8 mmoles), dicloro6/s(trifenilfosfina)-palad¡o (II) (239 mg, 0.340 mmoles) y yoduro de cobre (I) (163 mg, 0.856 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 4 h a temperatura ambiente y se filtró a través de una capa de Celite. Las sales filtradas se lavaron con acetato de etilo (300 mi) y el filtrado combinado se lavó con agua (2 x 100 mi) y salmuera saturada (100 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (metanol al 5% -> 25% en diclorometano) proporcionó 2-{5-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-trimetilsilaniletinil-fenilamino)-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilamino}-propano-1 ,3-diol (2.74 g, rendimiento del 83%) en forma de una espuma parda.
Etapa 2 Una solución de 2-{5-[3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-trimetilsilaniIetinil-feniIamino)-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilamino}-propano-1 ,3-diol (2.74 g, 5.75 mmoles) en metanol (50 mi) se trató con fluoruro de cesio (2.69 g, 17.7 mmoles) y ácido acético glacial (0.35 mi, 6.13 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se repartió entre acetato de etilo (200 mi) y agua (100 mi). Los extractos orgánicos se lavaron con bicarbonato sódico saturado acuoso (50 mi) y salmuera saturada (50 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron a presión reducida y se cromatografiaron sobre gel de sílice. La elución con metanol al 5 -> 25% en diclorometano proporcionó un aceite pardo después de la concentración. La adición de diclorometano (30 mi) y el rayado con una barra de vidrio indujeron la cristalización. Los cristales de color paja se recogieron y se secaron al vacío a 40°C, proporcionando 2-{5- [2-(4-etinil-2-fluoro-fenilam¡no)-3,4-difluoro-fenil]-[1 ,3,4]oxad¡azol-2-ilamino}-propano-1 ,3-diol: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.92 (s, 1 H), 7.81 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.57 (ddd, J = 9.0, 5.7, 1.8 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 12.0, 1.7 Hz, 1 H), 7.33 (td, J = 9.4, 7.3 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1 H), 6.93 (td, J = 8.8, 5.4 Hz, 1 H), 4.74 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 4.17 (s, 1 H), 3.53 (m, 5 H). Anál. cale/encontrado para Ci9H15F3N 03-(CH2Cl2)o.2: C, 54.73/54.34; H, 3.68/3.30; N, 13.30/12.99, EM (IQPA+) = 405.1 , EM (IQPA-) = 403.1.
EJEMPLO 156 {5-r3^Difluoro-2-(2-fluoro-4-vinil-fem^ (2-morfolin-4-il-etil)-amina A una solución en agitación de {5-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il}-(2-morfolin-4-¡l-etil)-amina (2.80 g, 5.13 mmoles) y complejo de 2,4,6-trivinil-ciclotriboroxano-piridina (1.12 g, 4.65 mmoles) en dimetoxietano (30 mi) y agua (10 mi) se le añadieron carbonato potásico (699 mg, 5.06 mmoles) y íeíraqt//s(trifenilfosfina)paIadio (260 mg, 0.23 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h, se diluyó con acetato de etilo ( 00 mi) y se lavó con agua (2 x 20 mi) y salmuera saturada (2 x 20 mi). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron a presión reducida y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice. La elución en gradiente con diclorometano-metanol al 15%/diclorometano proporcionó el producto en forma de una espuma amarilla pálida (1.55 g) contaminada con aprox. 0.15% en moles de óxido de trifenilfosfina y 10% en moles del complejo de 2,4,6-trivinil-ciclotriboroxano-piridina. Se preparó una muestra analíticamente pura de {5-[3,4-difiuoro-2-(2-fluoro-4-vinil-fenilamino)-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazoI-2-il}-(2-morfoIin-4-il-etil)-amina mediante la disolución de la mezcla anterior en tetrahidrofurano-agua (1:1 , 9 mi) y el tratamiento con perborato sódico monohidrato (160 mg, 1.61 mmoles) durante 24 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano (3 x 25 mi) y acetato de etilo (3 x 25 mi). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó un sólido blanco (120 mg). La recristalización en acetato de etilo proporcionó {5-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-vinil-fenilamino)-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il}-(2-morfolin-4-il-etil)amina analíticamente pura: p.f. 174-177°C; H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.03 (s, 1 H), 7.48 (ddd, J = 9.0, 5.5, 2.1 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J = 12.0, 1.9 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1 H), 6.93 (td, J = 8.3, 5.1 Hz, 1 H), 6.81 (dt, 7.1 , 9.0 Hz, 1 H), 6.63 (dd, J = 17.6, 1 1.0 Hz, 1 H), 5.65 (d, J = 17.6 Hz, 1 H), 5.46 (t, J = 5.0 Hz, 1 H), 5.21 (d, J = 1 1.0 Hz, 1 H), 3.73 (t aparente, J = 4.6 Hz, 4 H), 3.50 (dt, J = 6.1, 5.3 Hz, 2 H), 2.65 (m, 2 H), 2.51 (t aparente, J = 4.4 Hz, 4 H). Anál. cale/encontrado para C22H22F3 5O2: C, 59.32/59.11 ; H, 4.98/4.90; N, 15.72/15.50. Cl50 de C26ELSA = 0.71 µ? EJEMPLO 157 2-(4-{2.3-difluoro-6-r5-(2-morfolin^ fenilamino)-3-fluoro-fenil)-etanol Etapa 1 A una solución en agitación de {5-[3,4-difIuoro-2-(2-fluoro-4-yodo-feni1amino)-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il}-(2-morfolin-4-il-etil)-amina (2.80 g, 5.13 mmoles) y complejo de 2,4,6-trivinil-ciclotriboroxano-piridina (1.12 g, 4.65 mmoles) en dimetoxietano (30 mi) y agua (10 mi) se le añadieron carbonato potásico (699 mg, 5.06 mmoles) y íe/raqu/s(trifenilfosfina)palad¡o (260 mg, 0.23 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h, se diluyó con acetato de etilo (100 mi) y se lavó con agua (2 x 20 mi) y salmuera saturada (2 x 20 mi). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron a presión reducida y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice. La elución en gradiente con diclorometano- metanol al 15%/diclorometano proporcionó {5-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-vin¡I-fenilamino)-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il]-(2-morfoIin-4-il-etil)-amina en forma de una espuma amarilla pálida (1.55 g) contaminada con aprox. 0.15% en moles de óxido de trifenilfosfina y 10% en moles de complejo de 2,4,6-trivinil-ciclotriboroxano-plrldina.
Etapa 2 A una solución a 0°C del producto impuro de la etapa 1 , {5-[3,4-d¡fluoro-2-(2-fluoro-4-vinil-fen¡lamino)-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-¡l]-(2-morfolin-4-il-etil)-amina (1.19 g, 2.67 mmoles) en THF se le añadió borano 1 M-THF (9 mi, 9 mmoles). La solución de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 23 h. A la solución de reacción se le añadió borato sódico monohidrato (3.0 g, 26.7 mmoles). Después de agitar durante 63 h a temperatura ambiente, a la solución de reacción se le añadió agua (6 mi). La mezcla se filtró, aclarando la torta de filtro con agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se neutralizó a pH 7 y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se combinaron y el disolvente se retiró al vacío, obteniendo una espuma. El material bruto se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de cloruro de metileno a metanol al 10% en cloruro de metileno. Las fracciones se combinaron y el disolvente se retiró al vacío, obteniendo 0.874 g de una mezcla que contenía óxido de trifenilfosfina, 2-(4-{2,3-difluoro-6-[5-(2-morfolin-4-il-etilamino)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il]-fenilamino}-3-fluoro-fenil)-etanol y 1-(4-{2,3-difIuoro-6-[5- (2-morfolin-4-il-etilamino)-[1 ,3,4]oxadiazoI-2-il]-fenilamino}-3-fl etanol. Etapa 3 La mezcla de 2-(4-{2,3-difluoro-6-[5-(2-morfolln-4-il-etilamino)-[1 ,3,4]oxad¡azol-2-il]-feniiamino}-3-fluoro-fenil)-etanoI y 1-(4-{2,3-difluoro-6-[5-(2-morfolin-4-il-etilamino)-[1 ,3,4]oxad¡azol-2-il]-fen¡lam¡no}-3-fluoro-feniI)-etan (que contiene trifenilfosfina) preparada en la etapa dos se disolvió en dimetilformamida, se enfrió a 0°C y se trató con ¡midazol (2 equiv.) y cloruro de triisopropilsililo (2 equiv.). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción se repartió entre bicarbonato sódico saturado acuoso y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se combinaron y se lavaron con salmuera. Los extractos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío, obteniendo un aceite. El aceite bruto se cromatografió sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol al 5% en cloruro de metileno a metanol al 10% en cloruro de metileno durante 40 min. Las fracciones se combinaron y el disolvente se retiró al vacío. El aceite obtenido se cromatografió adicionalmente sobre gel de sílice usando metanol al 3% en cloruro de metileno. Las fracciones se combinaron y el disolvente se retiró al vacío, obteniendo una mezcla de (5-{3,4-difluoro-2-[2-fluoro-4-(2-tripropilsilaniloxi-et¡l)-fenilam¡no]-fen¡l}-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il)-2-morfolin-4-il-eti amina y (5-{3,4-d¡fluoro-2-[2-fluoro-4-(1-tripropilsilaniloxi-etil)-fenilamino]-fenil}-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il)-)2-morfolin-4-¡l-etil)-amina.
Etapa 4 A una solución de (5-{3,4-difluoro-2-[2-fIuoro-4-(2-tripropilsilaniloxi-etil)-fenilamino]-fenil}-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il)-2-morfolin-4-il-etil)-amina y (5-{3,4-difluoro-2-[2-fluoro-4-(1 -tripropilsilaniloxi-etil)-fenilamino]-fenil}-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il)-)2-morfolin-4-il-etiI)-amina en cloruro de metileno se le añadieron trietilsilano (20 equiv.) y ácido tríflico (5 equiv.). Después de 64 h de agitación a temperatura ambiente, el disolvente se retiró al vacío, obteniendo un residuo. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Los extractos de acetato de etilo se secaron sobre sulfato de magnesio. La mezcla se filtró y el acetato de etilo se retiró al vacío, obteniendo un aceite. El aceite obtenido se cromatografió sobre gel de sílice usando acetona al 5% en hexanos durante 5 min, acetona al 40% en hexanos durante 36 min, un gradiente de acetona al 60% en hexanos a acetona al 80% en hexanos durante 10 min y acetona al 80% en hexanos durante 16 min. Las fracciones se combinaron y el disolvente se retiró al vacío, obteniendo una mezcla de 2-(4-{2,3-difluoro-6-[5-(2-morfolin-4-il-etilamino)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-¡l]-fenilamino}-3-fluoro-fenil)-etanol y 1 -(4-{2,3-difluoro-6-[5-(2-morfolin-4-il-eti!amino)-[1 ,3,4]oxad¡azol-2-il]-fenilamino}-3-fluoro-fen¡l)-etanol. La mezcla se sometió de nuevo a trietilsilano (20 equiv.) y ácido tríflico (5 equiv.). Después de 17 h de agitación el disolvente se retiró al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 5% en cloruro de metileno. Las fracciones se combinaron y el disolvente se retiró al vacío, obteniendo una goma. La goma se secó al vacío a 80°C durante aprox. 60 h, aislando 2-(4-{2,3-difluoro-6-[5-(2-morfol¡n-4-il-etilamino)-[1 ,3I4]oxadiazol-2-¡l]-fenilamino}-3-fluoro-fenil)-etanol en forma de un sólido: H-RMN (CDCI3, 400 Hz): d 8.96 (1 H, NH, s a), 7.45 ( H, ArH, m), 6.94 (3H, ArH, m), 6.76 (1 H, ArH, m), 5.51 (1 H, NH/OH, s muy a), 3.85 (2H, CH2CH2OH, t, J = 6.34 Hz), 3.74 (4H, NCH2l t a, J = 4.14 Hz), 3.50 (2H, HNCH2CH2j c, J = 1 1.22, 5.42 Hz), 2.83 (2H, HNCH2CH2, t, J = 6.58 Hz), 2.66 (2H, CH2CH2OH, t a, J = 5.369 Hz), 2.52 (4H, OCH2, m a); 19F-RMN (CDCI3, 376 Hz): d -127.38 (1 F, t, J = 10.11 Hz), -133.10 (1F, t, J = 0.027 Hz), -145.02 (1 F, d, J = 0.047); EM (IQPA+) = 464.4, EM (IQPA-) = 462.2, HPLC (columna Alltech Alltima C18, 3 µ??, 254 nM, fase móvil: de 90/10 de AcCN/agua a 10/90 de AcCN/agua en 10 minutos): 5.697 min, 96.15%. % de Inhib C26ELSA a 5 µ = 33%. % de Inhib C26ELSA a 0.5 µ? = 31% EJEMPLO 158 -{5-f3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenjlam!no)-fenin-ri ,3,41oxadiazol-2- ilsulfanill-etanol EJEMPLO 159 r6-(5-Alilsuifan¡l-ri,3,41oxadiazol-2-il)-2,3-difluoro-fen¡n-(2-fluoro-4-vodo- feníQ-amina EJEMPLO 160 2-{5-r3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-metilsulfanil-fenilamino)-fenin- f1 ,3,41oxadiazol-2-ilamino)-propano-1 ,3-diol EJEMPLO 161 -(5-r2-(4-Etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-fenin-ri,3,41oxadiazol-2- ilamino}-propano-1 ,3-diol EJEMPLO 162 3-{5-f3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-metilsulfanil-feniiamino)-fenin- [? ,3,41oxadiazol-2-ilamino}-propano-1 ,2(R)-diol EJEMPLO 163 S- S-fS^-Difluoro^-^-fluoro^-metilsulfanil-fenilaminoj-fenill- G1 ,3,4loxadiazol-2-ilamino}-propano-1 ,2(S)-diol EJEMPLO 164 -{5-r2-f4-Etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-fenin-ri,3,41oxadiazol-2- ilam¡no}-propano-1 ,2(S)-diol EJEMPLO 165 -f5-r2-(4-Et¡n81-2-fluoro-fen¡lamino)-3,4-difluoro-fenin-n,3,41oxadiazol-2- ilamino>-propano-1 ,2(S)-diol EJEMPLO 166 2-f5 3 -Difluoro-2-(2-fluoro^-metílsulfanií-fenilamino)-fenin- r ,3,41oxadiazol-2-ilam¡no}-etanol EJEMPL0 167 2-f4-í2,3-difluoro-6-r5-(2-metilamino-etilamino)-i ri ,3,41oxadiazol-2-in- fenilamino -3-fluoro-fenil)-etanol Etapa 1 El compuesto 6 del Ejemplo 18, éster íerc-butílico del ácido (2-{5- [3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilamino}- etil)-metil-carbámico, 2.71 g, 4.6 mmoles) en dimetoxietano (36 mi) se agitó en atmósfera de nitrógeno con íeí/-aqfu/s(trifenilfosfina)paladio (0) (265 mg, al 5%) durante 20 minutos. En ese momento se añadieron carbonato potásico (635 mg, 4.6 mmoles), agua (12 mi) y complejo de ácido vinilbórico-piridina (1.1 g, 4.6 mmoles). La solución se calentó a reflujo durante 2 horas y la reacción pareció completada según EM. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se vertió en acetato de etilo lavado con una solución de bicarbonato sódico y se secó sobre sulfato de magnesio, proporcionando un aceite naranja. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 20% en didorometano proporcionó ei producto en forma de una espuma incolora (1.58 g, 70%).
Etapa 2 Al compuesto de antes (1.58 g, 3.22 mmoles) en tetrahidrofurano seco a 0°C se le añadió el complejo de borano-tetrahidrofurano (2.0 equivalentes). Después de agitar durante 1.5 horas, se añadió perborato sódico (1.92 g, 19.3 mmoles) suspendido en agua (15 mi) y la reacción se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio, proporcionando una espuma amarilla. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 30% en didorometano dio el producto en forma de un sólido incoloro (1.09 g, 69%).
Etapa 3 El compuesto de antes (1.09 g) en didorometano se trató con gas HCI. Después de reposar durante 1 hora se formó un precipitado oleoso. La solución se evaporó y después se trituró con metanol/acetonitrilo y se evaporó, dando un sólido amarillo claro (800 mg). 1H RMN (DMSO) 8.94 (s, 1 H), 8.78 (s a, 2H), 8.25 (t, 1 H), 7.54 (m, 1 H), 7.17 (m, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 6.93 (s, 2H), 3.55 (m, 4H), 3.12 (m, 2H), 2.64 (t, 1 H), 2.55 (t, 3H); Análisis calculado para C19H20N5O2F3 correcto para 1.85 HCI, 0.80 agua C 46.63/46.63, H 4.83/4.83, N 14.31/14.31. Cl50 de C26CPA1 = 0.91 µ? EJEMPLO 168 M-(2-{5-r2-í4-Etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-fenin-ri.3,41oxad¡azol-2- ilamino>-etil)-Al-metil-acetamida Etapa 1 Se trató A/-{5-[3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il}-A/-metil-etano-1 ,2-diamina en forma de una sal clorhidrato (1.0 g, 1.78 mmoles) en diclorometano (10 mi) con trietilamina (792 µ?, 5.7 mmoles) y anhídrido acético (167 µ?, 1.78 mmoles). La reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente, se diluyó con más disolvente y después se lavó con agua y después con una solución de bicarbonato sódico, proporcionando una espuma incolora (712 mg, 76%) que fue lo suficientemente pura para su uso posterior.
Etapa 2 El producto de la etapa 1 (712 mg, 1.3 mmoles) en dimetoxietano (9 mi) se trató con feíragu/s(trifenilfosfina)paladio (0) (77 mg, 5%) durante 30 minutos. En este momento, se añadieron carbonato potásico (185 mg, 1.3 mmoles), complejo de ácido vinilbórico-piridina (322 mg, 1.3 mmoles) y agua (3 mi) y se calentó a reflujo durante 1.5 horas. En este momento, la reacción se consideró completa y se evaporó a sequedad. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 4% en diclorometano, dando el producto en forma de un aceite incoloro (450 mg, 80%) que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 3 El producto de la etapa 3 (450 mg, 1.0 mmoles) en tetrahidrofurano (16 mi) se trató con Pd al 5% sobre C (50 mg) y se puso a 344.737 kPa (50 psi) de presión de hidrógeno. Cuando se completó la caída de presión, el catalizador se retiró por filtración proporcionando el producto en forma de una espuma incolora a partir de diclorometano (383 mg, 85%). 1 H RMN (DMSO) 8.93 (s, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 6.97-6.68 (m, 4H), 6.06 (t, 1 H), 3.65 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.59 (c, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.20 (t, 3H); Análisis correcto para 0.12 diclorometano, C 57.27/57.07, 4.95/5.27, 15.76/15.37.
EJEMPLO 169 2-(5-{3,4-difluoro-2-r2-fluoro-4-(2-h¡droxi-etil)fenilamino1-fenil>- n,3,41oxad¡azol-2-ilamino)etanol Etapa 1 Se trató [2-(ferc-but¡l-dimet¡l-silanilox¡)-et¡l]-{5-[3,4-d¡fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fen¡lamino)-fen¡l]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il}-amina (1.26 g, 2.1 mmol en dimetoxietano (18 mi) con feíraqt//s(trifenilfosf¡na)palad¡o (0) (123 mg, 5%) durante 30 minutos. En este momento, se añadieron carbonato potásico (295 mg, 2.1 mmoles), complejo de ácido vinilbórico-piridina (513 mg, 2.1 mmoles) y agua (6 mi) y se calentó a reflujo durante 1.5 horas. En este momento la reacción se consideró completa, se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua. El producto se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con una solución de bicarbonato sódico y después salmuera. Después de secar sobre sulfato de magnesio, el disolvente se retiró a presión reducida, dando un aceite. La cromatografía sobre gel de sílice con 4:1 de hexa no/acetato de etilo proporcionó un aceite amarillo claro que solidificó tras el reposo (780 mg, 75%).
Etapa 2 Al compuesto de antes (780 mg, 1.6 mmoles) en tetrahidrofurano seco a 0°C se le añadió complejo de borano-tetrahidrofurano (2.0 equivalentes). Después de agitar durante 1.5 horas, se añadió perborato sódico (952 mg, 9.6 mmoles) suspendido en agua (10 mi) y la reacción se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio, proporcionando una espuma amarilla. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 25% en diclorometano dio el producto en forma de un sólido incoloro (448 mg, 60%).
Etapa 3 El compuesto de antes (448 mg, 0.88 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mi) se trató con ácido acético (50 µ?, 0.88 mmoles) y después con fluoruro de tetrabutilamonio (1.3 mi de una solución 1.0 M en tetrahidrofurano) durante 5 horas. La reacción se vertió en acetato de etilo y se lavó con agua y después con salmuera. Después de secar sobre sulfato de magnesio, el disolvente se evaporó, dando una espuma incolora. La trituración de la espuma con 1 :1 de diclorometano/hexano proporcionó un sólido incoloro que se recogió por filtración (275 mg, 79%). 1 H RMN (DMSO) 8.83 (s, 1 H), 7.95 (t, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 7.15 (m, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 6.93 (s, 2H), 4.75 (t, 1H), 4.61 (t, 1H), 3.55 (m, 4H), 3.24 (m, 2H), 2.67 (t, 2H). Análisis correcto para 0.59 agua C53.08/53.38, H 4.13/4.52, 13.61/13.84, Cl50 de C26ELSA = 5.1 µ? EJEMPLO 170 2-{5-r2 4-et¡l-2-fluoro-fenilamino)-3.4-difluoro-fenin-ri,3,41oxadiazol-2- ilam¡no}-etil-éster del ácido acético A una solución comprendida por 2-{5-[2-(4-etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difIuoro-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilamino}-etanol (0.25 g), piridina, anhídrido acético y diclorometano (5 mi) se le añadieron varios granos de 4-dimetilaminopiridina. La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de argón durante 44 minutos. La mezcla de reacción se inactivo con ácido clorhídrico acuoso al 10%. Después, la mezcla se diluyó con diclorometano (350 mi) y agua (50 mi). La fase orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio. El análisis por cromatografía de capa fina del filtrado de diclorometano seco mostró un único punto del producto (Rf = 0.61 , 9:1 v/v diclorometano:metanol; detección UV: Rf para el material de partida = 0.41). El filtrado se concentró a presión reducida (40°C), dando una película viscosa transparente. La reconstitución en diclorometano, la transferencia a un vial de reacción y la reconcentración a presión reducida dieron un sólido amorfo blanco. Este producto bruto se disolvió en etanol absoluto (5 mi) en un baño de vapor y la solución se redujo por ebullición hasta un volumen mínimo (~2 mi) y se enfrió sobre un baño de hielo durante aproximadamente una hora. No se produjo cristalización. A la solución en etanol se le añadieron hexanos (~3 mi) hasta que se hizo ligeramente turbia. En aproximadamente un minuto, comenzaron a formarse pequeños cristales blancos suspendidos en solución y adheridos a las partes internas del recipiente. El precipitado se recogió por filtración al vacío y se secó por succión, proporcionando microagujas blancas (0.1459 g). Como se usa en este documento, los términos "paciente" o "receptor" se refieren a cualquier animal de sangre caliente, preferiblemente un mamífero tal como, pero sin limitación, un ser humano, caballo, perro, gato, cobaya o ratón. Preferiblemente, el paciente es un ser humano. Los términos "tratar" o "tratamiento" para los propósitos de la presente invención se refieren al retraso del comienzo, profilaxis o prevención, mejora, inhibición o eliminación de una afección mencionada, o a la disminución de sus síntomas o manifestaciones fisiológicas, en un paciente o receptor una vez que se ha establecido la afección. Se entenderá que una cantidad terapéutica o farmacéuticamente eficaz de un compuesto de esta invención u otro agente farmacéuticamente útil es una cantidad del compuesto o compuestos en cuestión que provocará el retraso del comienzo mencionado anteriormente, la profilaxis o prevención, mejora, inhibición o eliminación de una afección mencionada, o la disminución de sus síntomas o manifestaciones fisiológicas. Los inhibidores selectivos de MEK 1 o MEK2 son aquellos compuestos que inhiben las enzimas MEK 1 o MEK 2, respectivamente, sin inhibir sustancialmente otras enzimas tales como MKK3, PKC, Cdk2A, fosforilasa quinasa, quinasas receptoras de EGF y PDGF y C-src. En general, un inhibidor selectivo de MEK 1 o MEK 2 tiene una CI5o para MEK 1 o MEK 2 que es al menos un cincuentavo (1/50) del su CI5o para una de las otras enzimas mencionadas anteriormente. Preferiblemente, un inhibidor selectivo tiene una Cl50 que es al menos 1/100, más preferiblemente 1/500 e incluso más preferiblemente 1/1000, 1/5000 o menos que su CI50 de una o más de las enzimas mencionadas anteriormente. Las composiciones descritas son útiles como tratamientos profilácticos y terapéuticos para enfermedades o afecciones relacionadas con la hiperactividad de MEK, así como enfermedades o afecciones moduladas por la cascada de MEK. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, apoplejía, choque séptico, insuficiencia cardíaca, osteoartritis, artritis reumatoide, rechazo a transplante de órganos y diversos tumores tales como ovárico; de pulmón, pancreático, cerebral, prostático y colorrectal. La invención se refiere además a un procedimiento para tratar enfermedades proliferativas, tales como cáncer, reestenosis, psoriasis, enfermedad autoinmune y aterosclerosis. Otros aspectos de la invención incluyen procedimientos para tratar cánceres relacionados con MEK (incluyendo relacionados con ras), tanto sólidos como hematopoyéticos. Los ejemplos de cánceres incluyen cáncer cerebral, de mama, de pulmón, tal como de pulmón de células no pequeñas, ovárico, pancreático, de próstata, renal, colorrectal, cervical, leucemia aguda y gástrico. Otros aspectos de la invención incluyen procedimientos para tratar o reducir los síntomas del rechazo a xenoinjerto (transplante de célula(s), piel, miembro, órgano o médula ósea), osteoartritis, artritis reumatoide, fibrosis quística, complicaciones de la diabetes (incluyendo retinopatía diabética y nefropatía diabética), hepatomegalia, cardiomegalia, apoplejía (tal como apoplejía isquémica focal aguda e isquemia cerebral global), insuficiencia cardíaca, choque séptico, asma, enfermedad de Alzheimer y dolor crónico o neuropático. Los compuestos de la invención también son útiles como agentes antivíricos para tratar infecciones víricas tales como VIH, virus de la hepatitis (B) (HBV), virus del papiloma humano (HPV), citomegalovirus (CMV) y virus de Epstein-Barr (EBV). Estos procedimientos incluyen la etapa de administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento, o que padece tal enfermedad o afección, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito o de una composición farmacéutica del mismo. La expresión "dolor crónico" para los propósitos de la presente invención incluye, pero sin limitación, dolor neuropático, dolor idiopático y dolor asociado con alcoholismo crónico, deficiencia vitamínica, uremia o hipotiroidismo. El dolor crónico se asocia con numerosas afecciones que incluyen, pero sin limitación, inflamación, artritis y dolor post-operatorio. Como se usa en este documento, la expresión "dolor neuropático" se asocia con numerosas afecciones que incluyen, pero sin limitación, inflamación, dolor postoperatorio, dolor del miembro fantasma, dolor por quemaduras, gota, neuralgia del trigémino, dolor herpético y post-herpético agudo, causalgia, neuropatía diabética, avulsión del plexo, neuroma, vasculitis, infección vírica (incluyendo infección por el virus herpes, infección por varicela-zóster e infección por VIH), lesión por aplastamiento, lesión por constricción, lesión de tejidos, amputación de miembros, dolor por artritis, hipotiroidismo, uremia, alcoholismo crónico, dolor post-operatorio, artritis, dolor de espalda y deficiencias vitamínicas y lesión nerviosa entre el sistema nervioso periférico y el sistema nervioso central. La invención también se refiere a procedimientos de terapia de combinación, tales como un procedimiento para tratar el cáncer, donde dicho procedimiento incluye además proporcionar terapia de radiación o quimioterapia, por ejemplo, con inhibidores mitóticos tales como un taxano o un vinca alcaloide. Los ejemplos de inhibidores mitóticos incluyen paclitaxel, docetaxel, vincristina, vinblastina, vinorelbina y vinflunina. Otras combinaciones terapéuticas incluyen un inhibidor de MEK de la invención y un agente anticanceroso tal como cisplatino, 5-fluorouraciIo o 5-fIuoro-2-4(1H,3H)-pirimidindiona (5FU), flutamida y gemcitabina. La quimioterapia o terapia de radiación puede administrarse antes, simultáneamente o después de la administración de un compuesto descrito de acuerdo con las necesidades del paciente. Los cánceres que pueden inhibirse, tratarse o controlarse con los compuestos, procedimientos y formulaciones farmacéuticas de este documento incluyen, pero sin limitación, cánceres de mama, de próstata, de testículo, pulmonar, ovárico, de útero, de riñon, de vejiga, de colon, de recto, de estómago, pancreático, hepático, melanoma, esofágico, cerebral, sarcoma de Kaposi, carcinomas de células escamosas, carcinomas orales, leucemias, gliomas y linfomas.
Una realización más de esta invención es un procedimiento para tratar sujetos que padecen enfermedades provocadas por la proliferación celular. El procedimiento implica inhibir la proliferación de células tumorigénicas de origen epitelial y la proliferación del músculo liso vascular, y/o la migración celular administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de esta invención a un sujeto en necesidad de tratamiento. Una realización más de esta invención es un procedimiento para tratar sujetos que padecen enfermedades provocadas por virus tumorales de ADN tales como los virus herpes. Los compuestos de esta invención también pueden usarse en combinaciones terapéuticas con inhibidores de quinasas dependientes de ciclina (CDK). Éstos incluyen inhibidores sintéticos de CDK, tales como purinas, alcaloides, indirubinas, flavonoides, paulonas, butirolactona I e himenialdisina. Los ejemplos de purinas que pueden usarse en combinaciones farmacéuticas y regímenes de esta invención incluyen olomoucina, roscovitina, CVT-313, isopentil-adenina, purvalanol B y 6-Ciclohexilmetoxi-9H-purin-2-ilamina, también conocida como NU-2058. Los inhibidores de alcaloides de CDK útiles incluyen estaurosporina, UCN-01 y CPG 41 251. Las indirubinas incluyen indirubina y sus análogos, incluyendo ácido indirubin-5-sulfónico, 5-cloro-indirubina e ¡ndirubin-3'-monoxima. Los flavonoides útiles incluyen flavopiridol, su derivado descloro, L86-8276 y tioflavopiridol. También es útil la genisteína, una isoflavona natural.
Los compuestos de este documento también pueden ser útiles en regímenes de fármacos con taxanos, tales como paclitaxel y docetaxel. Para las indicaciones en el tratamiento de cáncer de vejiga, los compuestos de esta invención pueden usarse en regímenes con agentes tales como PACIS® (BCG, live-BioChem Pharma Inc.) y VALSTA ®. (valrubicina -Anthra Pharmaceuticals). En el cáncer cerebral, incluyendo glioblastoma recurrente multiforme, las combinaciones pueden incluir GLIADEL® (oblea de de carmustina para implante), patrocinada por Guilford Pharmaceuticals Incorporated. Los fármacos para cáncer de mama que pueden usarse en las combinaciones de esta invención incluyen ADRIAMYCIN® (doxorubicina), AREDIA® (pamidronato disodio para inyección - Ciba Geigy Corporation Pharmaceuticals División), ARIMIDEX® (anastrozol - AstraZeneca Pharmaceuticals), AROMASIN® (exemestano - Pharmacia & Upjohn Company, CYTOXAN® (ciclofosfamida), ELLENCE® (clorhidrato de epirubicina - Pharmacia & Upjohn), FARESTON® (citrato de toremifeno -Orion Corporation), FEMARA® (letrozol - Novartis Pharmaceuticals Company), GEMZAR® (gemcitabina), HERCEPTIN® (trastuzumab -Genentech, Inc.), MEGACE® (megestrol), NAVELBINE® (vinorelbina), NOLVADEX® (citrato de tamoxifeno - AstraZeneca Pharmaceuticals), TAXOL® (paclitaxel - Bristol-Myers Squibb), TAXOTERE® (docetaxel - Aventis, Inc.), XELODA® (capecitabina - Roche) y ZOLADEX® (acetato de goserelina). Los compuestos de esta Invención también pueden ser útiles antes de, en combinación con, o después de las combinaciones o regímenes quimioterapéuticos conocidos en la técnica. Los ejemplos de combinaciones de quimioterapia utilizados en el tratamiento o inhibición del cáncer de mama incluyen ciclofosfamida (CYTOXAN®), metotrexato (AMETHOPTERIN®, MEXATE® o FOLEX®) y fluorouracilo (Fluorouracil, 5-Fu, o ADRUCIL®). Esta terapia de combinación se denomina normalmente "CMF". Otro régimen relacionado es la administración de doxorubicina (ADRIAMYCIN®), seguido de la terapia "CMF". El régimen indicado como "CAF" comprende combinaciones de ciclofosfamida, doxorubicina y fluorouracilo. Las combinaciones de doxorubicina (ADRIAMYCIN®) y ciclofosfamida se denominan "AC". Otra combinación terapéutica convencional para el cáncer de mama es el régimen AC, doxorubicina (ADRIAMYCIN®) y ciclofosfamida, combinada con paclitaxel (TAXOL®). Otro régimen convencional de tratamiento es la combinación de ciclofosfamida (CYTOXAN®), epirubicina (ELLENCE®) y fluorouracilo. Las terapias de combinación para cáncer de colon y rectal pueden incluir una cantidad eficaz de un compuesto de esta invención e inyección de CAMPTOSAR® (clorhidrato de irinotecano), disponible en Pharmacia & Upjohn.
Los cánceres de cabeza y cuello, incluyendo xerostomia de moderada a grave, pueden tratarse con un compuesto de esta invención y ETHYOL® (amifostina) para inyección, disponible en US Bioscience. Los regímenes para el tratamiento o mejora del sarcoma de Kaposi incluyen compuestos de esta invención y PANRETIN® (gel de Alitretinoína al 0.1%-Ligand Pharmaceuticals), DAUNOXOME® (liposoma de citrato de daunorubicina - NeXstar), TAXOL® (paclitaxel para inyección-Bristol Myers Squibb Co. Pharmaceutical Research Institute). Los regímenes para la leucemia pueden incluir combinaciones con BUSULFEX® (busulfano - Orphan Medical Inc), CAMPATH® (alemtuzumab - de Millennium e ILEX Partners, LP) Daunorubicina HCL (Bedford Laboratories, Div. Ben Venue Laboratories, Inc.), Solución de Elliotts B (cloruro calcico, dextrosa, sulfato de magnesio, cloruro potásico, bicarbonato sódico, cloruro sódico, fosfato sódico, dibásico) para inyección, patrocinado por Orphan Medical Incorporated, GLEEVEC® (mesiiato de imatinib) de Novartis Pharmaceuticals Corporation, NEUPOGEN® (filgrastim) por Amgen, Inc., MYLOTARG® (gemtuzumab ozogamicina) para inyección, disponible en Wyeth y TRISENOX® (trióxido arsénico) de Cell Therapeutics, Inc. Los regímenes para el cáncer de pulmón incluyen combinaciones de agentes de la presente invención y ETHYOL® (amifostina -Alza), ETOPOPHOS® (fosfato de etopósido - Bristol-Myers Squibb), GEMZAR® (gemcitabina HCL para inyección-Eli Lilly & Co.) HYCAMTIN® (clorhidrato de topotecano para inyección - GlaxoSmithKIine), TAXOL® (paclitaxel para inyección-Bristol Myers Squibb Co. Pharmaceutical Research Institute), TAXOTERE® (docetaxel-disponible en Aventis Pharmaceuticals). Los tratamientos de combinación para el linfoma, tales como leucemia meníngea o linfoma linfocítico, pueden incluir Solución de Elliotts B (cloruro de calcio, dextrosa, sulfato de magnesio, cloruro potásico, bicarbonato sódico, cloruro sódico, fosfato sódico, dibásico para inyección - Orphan Medical Incorporated) en mezclas con metotrexato sódico y/o citarabina para administración intratecal. También son útiles Intron A (¡nterferona alfa-2a -Schering Corp.), RITUXAN® (rituximab) patrocinada por Genentech, Inc., ONTAK® (denileuquína diftitox), comercializado por Ligand Pharmaceuticals y fabricado por Seragen, Inc., para el tratamiento del linfoma cutáneo de células t persistente o recurrente (CTCL), una forma de crecimiento lento y raro del linfoma de no Hodgkin, donde las células cancerosas expresan el componente CD25 del receptor de IL-2. Los compuestos de esta invención también pueden usarse en regímenes con cápsulas de TARGRETIN® (bexaroteno), de Ligand Pharmaceuticals Inc., para el tratamiento de manifestaciones cutáneas de linfoma cutáneo de células T, particularmente en pacientes que son refractarios a al menos una de las terapias sistémicas anteriores o con UVADEX® (solución estéril de metoxsaleno, 20 mcg/ml), disponible en Therakos, Inc., para el tratamiento paliativo de las manifestaciones cutáneas del linfoma cutáneo de células T que no han respondido a otros tratamientos.
En las combinaciones para el tratamiento o inhibición del melanoma los compuestos pueden combinarse en regímenes con PROLEUKIN® (aldesleuquina) de Chiron Corporation, particularmente para el tratamiento de adultos con melanoma metastásico y para pacientes con carcinoma metastásico de células renales. Los compuestos en este documento pueden usarse en regímenes con DepoCyt® (inyección liposomal de citarabina, 10 mg/ml), por DepoTech Corporation, para el tratamiento de meningitis linfomatosa u otras formas de meningitis neoplásica asociadas con tumores sólidos, linfoma o leucemia. Pueden combinarse comprimidos de DOSTINEX® (cabergolina), de Pharmacia & Upjohn Company, con los compuestos de este documento para el tratamiento de trastornos hiperprolactinémicos, tanto idiopáticos como debidos a adenomas de la pituitaria. Para la inhibición o tratamiento de cánceres ováricos, el compuesto de este documento puede combinarse con DOXIL® (inyección de liposoma de doxorubicina HCL), de Alza Corporation, HYCAMTIN® (topotecano HCI), de SmithKIine Beecham o TAXOL® (paclitaxel) de Bristol-Myers Squibb Company. En los regímenes para cánceres pancreáticos, las combinaciones de este documento pueden incluir GE ZAR® (gemcitabina HCI), disponible en Eli Lilly & Co. Para los cánceres de próstata, la combinación puede incluir LUPRON DEPOT® (acetato de leuprolida) para inyección, patrocinado por TAP Holdings Incorporated, comprimidos de NILANDRON® (nilutamida), patrocinado por GH Besselaar Associates Incorporated, NOVANTRONE® (clorhidrato de mitoxantrona) para inyección, Immunex Corporation, TRELSTAR DEPOT® (pamoato de triptorelina) para suspensión inyectable, de Debió Recherche Pharmaceutique S.A., VIADUR® (implante de acetato de leuprolida), de Alza Corporation, ZOLADEX® (implante de acetato de goserelina) por Zeneca Pharmaceuticals o el Urowave icrowave Thermotherapy System de Dornier Medical Systems, Inc., que es un tratamiento no quirúrgico alternativo a la resección transuretral de la próstata. Los compuestos de esta invención también pueden usarse antes de, junto con o después de los regímenes de los agentes alquilantes quimioterapéuticos. Los agentes alquilantes útiles incluyen los conocidos en la técnica que incluyen b;s(clorofenil)aminas tales como ciclofosfamida, mecloroetamina, clorambucil o melfalano; nitrosureas tales como carmustina, lomustina o semustina; aziridinas tales como tiotepa o trietiienmelamina; alquiisulfonatos, tales como busulfano; u otros agentes de alquilación, incluyendo procarbazina, dacarbazina, hexametilmelamina y cisplantino. Los compuestos de esta invención también pueden usarse en combinaciones y regímenes farmacéuticos y en otros procedimientos de tratamiento para la reestenosis. Los compuestos de este documento pueden usarse con braquiterapia (radiación gamma o beta), sonoterapia, crioterapia, implantes de células endoteliales o tratamientos con óxido nítrico para la reestenosis. También pueden administrarse junto con stents vasculares usados después de la angioplastia, incluyendo stents biodegradables y otros stents recubiertos con fármaco, o que eluyen el fármaco o recubiertos con ADN. Los ejemplos de compuestos que pueden usarse en los stents que contienen fármacos incluyen dexametasona, actinomicina-D, rapamicina, sirolimus o paclitaxel. Los fármacos anti-plaquetarios que pueden usarse junto con los compuestos de esta invención en el tratamiento, inhibición o retraso del comienzo de la reestenosis, opcionalmente junto con los stents que eluyen el fármaco, son los inhibidores plaquetarios de glicoproteína llb/Illa, tales como abciximab, eptifabatida, integrelina, lamifiban y tirofiban. Otros agentes anti-plaquetarios útiles incluyen aspirina, cilostazol, ticlopidina, clopdogrel, sulfinpirazona, dipiridamol y Ridogrel. Los especialistas en la técnica serán capaces de determinar, de acuerdo con procedimientos conocidos, la cantidad o dosificación farmacéutica y terapéuticamente eficaz apropiada de un compuesto de la presente invención para administrar a un paciente, teniendo en cuenta factores tales como la edad, el peso, la salud general, el compuesto administrado, la vía de administración, el tipo de dolor o la afección que requiere el tratamiento, y presencia de otras medicaciones. En general, una cantidad farmacéutica o terapéuticamente eficaz estará entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 1000 mg/kg al día, preferiblemente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal, y las dosificaciones diarias estarán entre aproximadamente 10 y aproximadamente 5000 mg para un sujeto adulto de peso normal. Las cápsulas disponibles en el mercado u otras formulaciones (tales como líquidos y comprimidos recubiertas con película) de 00, 200, 300 ó 400 mg pueden administrarse de acuerdo con los procedimientos descritos. Los compuestos de la presente invención se formulan preferiblemente antes de la administración. Por lo tanto, otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En la fabricación de las composiciones de la presente invención, el ingrediente activo, tal como un compuesto de Fórmula I, normalmente se mezclará con un vehículo o se diluirá mediante un vehículo o se incluirá en un vehículo. Las formas de dosificación unitaria o composiciones farmacéuticas incluyen comprimidos, cápsulas, pastillas, polvos, gránulos, soluciones y suspensiones orales acuosas y no acuosas, y soluciones parenterales envasadas en recipientes adaptados para la subdivisión en dosis individuales. Las formas de dosificación unitaria pueden adaptarse para diversos procedimientos de administración, incluyendo formulaciones de liberación controlada, tales como implantes subcutáneos. Los procedimientos de administración incluyen oral, rectal, parenteral (intravenoso, intramuscular, subcutáneo), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesical, local (gotas, polvos, pomadas, geles o cremas) y por inhalación (una pulverización bucal o nasal).
Las formulaciones parenterales incluyen soluciones, dispersiones, suspensiones, emulsiones acuosas o no acuosas y polvos estériles farmacéuticamente aceptables para la preparación de las mismas. Los ejemplos de vehículos incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol), aceites vegetales y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. La fluidez puede mantenerse mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, un tensioactivo o manteniendo el tamaño de partícula apropiado. Los vehículos para las formas de dosificación sólidas incluyen (a) cargas o extensores, (b) aglutinantes, (c) humectantes, (d) agentes disgregantes, (e) retardantes de la solución, (f) aceleradores de la absorción, (g) adsorbentes, (h) lubricantes, (i) agentes tamponantes y (j) propulsores. Las composiciones también pueden contener adyuvantes tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y de dispersión; agentes antimicrobianos tales como parabenos, clorobutanol, fenol y ácido sórbico; agentes isotónicos tales como azúcar o cloruro sódico; agentes que prolongan la absorción tales como monoestearato de aluminio y gelatina; y agentes que potencian la absorción. Habiendo descrito la invención como antecede, se declara como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones.

Claims (7)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES Un compuesto de fórmula: en la que: X es NH, O o S; Ri se selecciona entre halógeno, -C=CH2, -O-alquilo d-C6, -C=CH-(CH2)m-0-aIquilo CrC6, -C=C-(CH2)m-0-alquiIo Ci-C6, -C=C-(CH2)m-NH-alquilo C C6, -C=CH, -C=C-(CH2)m-OH, C=C-(CH2)m-NH2)-COOH, -(CH2)m-COOH, -CONH2, -COO-alquilo C C6, -(CH2)m-CONH2, -C(0)(alquilo d-Ce), -C(0)NHS02H, -(CH2)m-C(0)NHS02H, -C(0)NHS02-(alquilo C C3), -(CH2)m-C(0)NHS02-(alquilo C C3) o alquilo C C6, -S-alquilo C-i-Cs o alquenilo, estando las cadenas alquilo, -S-alquilo y alquenilo en cada uno de estos restos Ri opcionalmente sustituidas con 1 a 3 grupos OH y/o con 1 a 5 átomos de flúor; R2 es -R3, -0-R3, -S-R3 o un resto seleccionado entre el grupo de NH2, NHR3, N(alquil C1-C3)-R3, -NH-(CH2)n-0-(alquilo C C3), -NH-(CH2)n-0-C(0)-(alquilo d-C3) o -N((CH2)n-0-(alquilo d-C3))2 o un resto seleccionado entre el grupo de: R3 es un resto seleccionado entre: a) alquilo C-|-C8, alquenilo Ci-C8, estando cada uno de los grupos alquilo y alquenilo opcionalmente sustituidos con 1 a 4 grupos OH o halógeno; b) -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH-(alquilo C1-C3), -(CH2)n-/V-(aiquilo CrC3)2, -(CH2)n-0-(alqu¡lo CrC3), -(CH2)m-C(0)-0-(alquilo C C3) o (CH2)n-N(alquil Ci-C3)-C(O)-(aiquilo CrC-s); c) fenilo, -(CH2)m-fenilo, -(CH2)m-O-fenilo, estando el anillo fenilo de cada uno opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados entre alcoxi Ci-C3, NH2, NH(alquilo C C3), N(alquilo CrC3)2; o d) un resto seleccionado entre el grupo de: RA. se selecciona entre H o alquilo CrC3, opcionalmente sustituido con OH; R5 se selecciona entre H o halógeno; Re se selecciona entre H o F; R7 se selecciona entre F, CH2F, CHF2 o -CF3; n en cada caso se selecciona independientemente como un número entero de 1 a 6 m en cada caso se selecciona independientemente como un número entero de 1 a 4; o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es de fórmula: en la que: Ri se selecciona entre I, Br o alquilo CrC3; R2 es R3) -0-R3) -S-R3 o un resto seleccionado entre el grupo de NH2, NHR3, N(alquil d-C^-Ra, -NH-(CH2)n-0-(aIquilo Ci-C3), -NH-(CH2)n-0-C(0)-(alqu¡lo d-C3) o -N((CH2)n-0-(alquilo CrC3))2; R3 es un resto seleccionado entre: a) alquilo C C8, alquenilo Ci-C8l estando cada uno de los grupos alquilo y alquenilo opcionalmente sustituidos con 1 a 4 grupos OH; b) -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH(alquilo C1-C3), -(CH2)n-N-(alquilo C C3)2, -(CH2)n-O-(alquilo C C3), (CH2)m-C(O)-O-(alquilo C1-C3). c) fenilo, -(CH2)m-fenilo, -(CH2)m-O-fen¡Io, estando el anillo de fenilo de cada uno opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados entre alcoxi C-i-C3, NH2, NH-(alquilo Ci-C3), N-(aIquiIo CrC3)2; o d) un resto seleccionado entre el grupo de: R se selecciona entre H o alquilo Ci-C3, opcionalmente sustituido con OH; n es un número entero de 1 a 6 m es un número entero de 1 a 4; o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es seleccionado entre el grupo compuesto por: 5-[3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilamina; 5-[5-Cloro-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilamina; 5-[2-(4-Bromo-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-fenil]-[1 I3,4]oxadiazol-2-ilamina; {5-[3,4-Difluoro-2-(2-fiuoro-4-yodo-fenilamino)-fenil]-[1 ,3,4]oxad¡azol-2-il}-etil-am¡na; Alil-{5-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilam¡no)-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il}-amina; {5-[3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il}-(2,4-dimetoxi-fen¡l)-amina; /V-{5-[3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il}-/\/' \/- dimetil-benceno-1 ,4-diamina; 3-{5-[3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilam¡no}-propano-1 ,2-diol; Sal clorhidrato de {5-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il}-(3-morfolin-4-il-propil)-amina; A -{5-[3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il}-/V',A/ -dietil-propano-1 ,3-diamina; ?/? '-{5-[3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il}-etano-1 ,2-diamina en forma de ácido trifluoroacético A/-{5-[3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il}-N,N',N -trimetil-propano-1 ,3-diamina; {5-[3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-feniIamino)-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazoI-2-il}-(2-piperidin-1 -il-etil)-amina; ? ? ,-{5-[3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il}-butano-1 ,4-diamina; ?? '-{5-[3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-feniI]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il}-propano-1 ,3-diamina; ?/-{5-[3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il}-A/',/\/-dimetiI-propano-1 ,3-diamina; /V-{5-[3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-¡l}-A/',/\/ -dimetil-etano-1 ,2-diamina; A/-{5-[3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-feniiamino)-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il}-A/-metil-etano-1 ,2-diamina; N-{5-[3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il}-2,2,/\/',N -tetrametil-propano-1 ,3-diamina; {5-[3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fen¡l]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il}-(3-metoxi-propil)-amina; {5-[3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il}-(2-morfolin-4-il-etil)-amina; (2,3-Difluoro-6-{5-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il}-fenil)-(2-fluoro-4-yodo-fenil)-amina; 5-{5-[3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fenii]-[ ,3,4]oxadiazol-2-ilamino}-2,2-dimetil- pentan-1-ol; 1-{5-[3,4-Difluoro-2-(2-fIuoro-4-yodo-feniIam¡no)-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il}-pirrolidin-3-ol; (1-{5-[3,4-DifIuoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazoI-2-il}-p¡per¡din-4-il)-metanol; 2-(1 -{5-[3,4-D¡fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fen¡lamino)-fen¡l]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-¡l}-p¡per¡din-4-il)-etanol; 4-({5-[3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fen¡lamino)-fen¡l]-[1 ,3,4]oxadiazoI-2-il}-etil-amino)-butan-1-ol; 1-{5-[3,4-D¡fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fen¡lamino)-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il}-p¡peridin-4-ol; 2-{5-[3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fen¡lamino)-fenil]-[1 ,3,4]oxad¡azol-2-ilamino}-etanol; 3-{5-[3,4-D¡fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-¡lamino}-propan-1 -oí; 4-{5-[3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilam¡no)-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazoI-2-ilamino}-butan-1-ol; 5-{5-[3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fen¡lam¡no)-fenil]-[1 ,3,4]oxad¡azol-2-ilamino}-pentan-1-ol; {5-[3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fen¡lamino)-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-íl}-(2-metox¡-et¡l)-am¡na; {5-[3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fen¡Iamino)-fenil]-[1 !3,4]oxadiazoI-2-il}-(2-fenoxi-etil)-am¡na; {5-[3,4-D¡fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fen¡l]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-¡l}-(2-piridin-4-¡l-etil)-amina; Butil-{5-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fen¡l]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il}-amina; {5-[3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il}-(5-metil-furan-2-ilmet¡l)-amina; {5-[3,4-D¡fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilam¡no)-fenil]-[1 ,3,4]oxad¡azol-2-il}-(2-t¡ofen-2-il-etil)-amina; {5-[3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il}-[2-(3-metoxi-fenÍI)-etil]-am¡na; {5-[3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fen¡lamino)-fen¡l]-[1 ,3)4]oxadiazol-2-il}-[2-(3,4-dimetoxi-fen¡l)-etil]-amina; {5-[3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2- ¡l}-[2-(2,5-dimetoxi-fenil)-etil]-amina; {5-[3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fen¡lamino)-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il}-[2-(3,4-d¡metoxi-fen¡I)-et¡l]-met¡l-amina; {5-[3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-feniIamino)-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazoI-2-il}-metil-(2-piridin-4-il-et¡l)-amina; {5-[3,4-D¡fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilam¡no)-fen¡l]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il}-metil-(2-p¡r¡din-2-il-etil)-amina; {5-[3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilam¡no)-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-H}-propil-amina; sec-Butil-{5-[3,4-d¡fluoro-2-(2-fIuoro-4-yodo-fenilamino)-feniI]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il}-amina; {5-[3,4-D¡fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-feniIamino)-feniI]-[1 ,3,4]oxad¡azol-2-il}-(2,2-dimetil-prop¡l)-am¡na; {5-[3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fen¡l]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-¡l}-¡sobut¡l-amina; {5-[3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il}-(1 ,2,2-trimetil-propil)-amina; {5-[3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il}-(2-metil-butil)-amina; Bicic!o[2.2.1]hept-2-il-{5-[3,4-d¡fluoro-2-(2-fIuoro-4-yodo-fenilamino)-fen¡l]-[1 ,3,4]oxad¡azol-2-¡l}-amina; {5-[3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il}-[2-(1 -met¡l-1 H-pirrol-2-il)-etil]-amina; {5-[3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fen¡lam¡no)-fen¡l]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-¡i}-[2-(1 -metil-1 H-¡midazol-4-il)-etiI]-amina; {2,3-Difluoro-6-[5-(2-pirroI¡d¡n-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -iI)-[1 ,3^]oxadiazol-2-il]-fenil}-(2-fluoro-4-yodo-fenil)^^ {5-[3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilam¡no)-feniI]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il}-(2-metox¡-1 -metil-6til)-amina; {5-[3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il}-(3-etoxi-propil)-amina; 3-{5-[3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fen¡l]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilamino}-dih¡dro-furan-2-ona; Ácido 3-{5-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fen¡lamino)-fen¡l]-[1 ,3,4]oxadiazol-2- ¡lam¡no}-propiónico; {5-[3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilam¡no)-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-¡l}-[2-(2,6-dimet¡l-fenox¡)-1 -metil-etil]-am¡na; (1 -{5-[3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-feniIamino)-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-¡l}-p¡rrol¡din-3-il)-dietil-amina; {2,3-Difluoro-6-[5-(4-matil-[1 ,4]diazepan-1-il)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il]-fen¡l}-(2-fluoro-4-yodo-fenil)-amina; {5-[3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fen¡l]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il}-[2-(1 -met¡l-pirrolidin-2-il)-etil]-amina; {5-[3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilam¡no)-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il}-(4-p¡rroI¡din-1-il-butil)-am¡na; A/*4*-{5-[3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fen¡lam¡no)-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il}-/V*1 *,?/ *-diet¡l-pentano-1 ,4-d¡am¡na; {5-[3,4-D¡fIuoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fen¡l]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il}-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amina; {5-[3,4-Difluoro-2-(2-fIuoro-4-yodo-fenilamino)-fenil]-[1 ,3,4]oxad¡azol-2-il}-ib/s-(2-metox¡-et¡l)-am¡na; /V-{5-[2-(4-Et¡l-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-fenil]-[ ,3,4]oxadiazoI-2-il}-A/-metil-etano-1 ,2-d¡amina; {5-[2-(4-Et¡l-2-fIuoro-fenilamino)-3,4-d¡fluoro-fenil]-[1 ,3,4]oxad¡azol-2-il}-(2-morfoIin-4-il-et¡l)-amina; 2-{5-[2-(4-Etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-fenil]-[1 ,3,4]oxad¡azol-2-¡lamino}-etanol; Alil-{5-[2-(4-etil-2-fluoro-fen¡lamino)-3,4-d¡fluoro-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-¡i}-am¡na; {5-[3,4-D¡fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fenil]-[1 ,3,4]t¡ad¡azol-2-iI}-etil-am¡na; {5-[2-(4-Et¡l-2-fluoro-fen¡lamino)-3,4-difluoro-fenil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}-(3-pirrol¡din-1-il-propil)-amina; A/1,A/ -Diet¡l-A/2-{5-[2-(4-et¡l-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-fenil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-¡l}-etano-1 ,2-diamina; {5-[2-(4-Etil-2-fluoro-fen¡lam¡no)-3,4-difluoro-fenil]-1 ,3,4-oxad¡azol-2-¡l}-isopropil-amina; [2,3-D¡fluoro-6-(5-pirrolidin-1 -il-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)-fen¡l]-(4-6t¡l-2-fluoro-fenil)-amina; A/1-{5-[2-(4-Etil-2-fluoro- fen¡lamino)-3,4-difluoro-fen¡l]-1 ,3,4-oxadiazol-2-¡l}-/ />3-metil-propano-1 ,3-diamina; {5-[2-(4-Et¡l-2-fluoro-fenilam¡no)-3,4-d¡fluoro-fen¡l]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}-furan-2-ilmetil-amina; (2,2-D¡metoxi-et¡I)-{5-[2-(etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-fen¡l]-1 ,3,4-oxad¡azol-2-il}-am¡na; {2,3-Difluoro-6-[5-(4-fenil-p¡perazin-1-il)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]-fenil}-(4-etil-2-f!uoro-fenil)-amina; {5-[2-(4-Etil-2-fluoro-fenilam¡no)-3,4-difIuoro-fenil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-¡l}-(2-metoxi-etil)-anriina; 6-{5-[2-(4-Etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-d¡fluoro-fenil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-ilamino}-hexanonitrilo; (3,3-D¡etox¡-prop¡l)-{5-[2-(4-et¡l-2-fluoro-fen¡lamino)-3,4-difluoro-fenil]-1 ,3,4-oxadiazoI-2-¡l}-am¡na; Dialil-{5-[2-(4-etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-fen¡I]-1 ,3,4-oxad¡azol-2-il}-amina; {5-[2-(4-Etil-2-fIuoro-fenilamino)-3,4-difluoro-fen¡I]-1 ,3,4-oxadiazol-2-iI}-(3-metilsulfanil-propiI)-amina; 4-{5-[2-(4-Etil- 2- fluoro-fenilam¡no)-3,4-difluoro-fen¡l]-1 ,3)4-oxadiazol-2-ilam¡no}-isoxazol¡d¡n- 3- ona; A/1-Et¡l-A/1-{5-[2-(4-etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-d¡fluoro-fen¡l]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}-/V2,A/2-d¡met¡l-etano-1 ,2-diam¡na; {2,3-D¡fluoro-6-[5-(4-metil-perhidro-1 ,4-diazepin-1-il)-1 ,3,4-oxadiazol-2-¡l]-feniI}-(4-etil-2-fluoro-fenil)-amina; Dietilamida del ácido 1-{5-[2-(4-etil-2-fIuoro-fenilamino)-3,4-d¡fluoro-fenil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}-piperidin-3-carboxílico; A -{5-[2-(4-Etil-2-fIuoro-fenilam¡no)-3,4-difluoro-fenil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}-0-(tetrahidro-piran-2-iI)-hidroxilamina; {5-[2-(4-Etil-2-fluoro-fen¡Iamino)-3,4-difluoro-fenil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}-(3-morfolin-4-iI-propil)-amina; {5-[2-(4-EtiI-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-feniI]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}-(4H- ,2,4-tr¡azol-3-il)-amina; ?/1-{5-[2-(4-Etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-d¡fluoro-fenil]-1 ,3,4-oxad¡azol-2-¡l}-/\/2-metil-etano-1 ,2-diamina; A/í-{5-[2-(4-Etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-fenil]-1 ,3,4- oxadiazol-2-i!}-/V1 ,A/>3,/V>3-tr¡metil-propano-1 ,3-diamina; {2,3-DifIuoro-6-[5-(4-piridin-2-ii-piperazin-1-il)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]-fenil}-(4-etil-2-fluoro-fenil)-am A/2-{5-[2-(4-Etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difIuoro-fenil]-1 ,3,4-oxad¡azol-2-¡l}-?/1 ,?/1 -dimetil-propano-1 ,2-diamina; A/1-(3-D¡metilamino-propii)-/\/1-{5-[2-(4-etiI-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-fenil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}-N>3,N>3-dimetil-propano-1 ,3-diamina; A/ -Ciclohexil-A/>3-{5-[2-(4-etil-2-fluoro-fenilam¡no)-3,4-difIuoro-fenil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}-propano-1 ,3-diamina; {5-[2-(4-Etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-fenil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}-(2-fenoxi-etil)-amina; {5-[2-(4-Etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-fenil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}-(2-morfolin-4-il-etil)-amina; Ciclopropilmetil-{5-[2-(4-etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-fenil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}-propil-am¡na; (4-Etil-2-fluoro-fenil)-{6-[5-(4-etil-piperazin-1-il)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]-2,3-difluoro-fen¡l}-amina; {5-[2-(4-Etil-2-fluoro-fen¡lamino)-3,4-difluoro-fenil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}-metil-(1-metil-pirro!idin-3-il)-amina; /V1,/V1-D¡etil-/V2-(2-{5-[2-(4-etil-2-fluoro-feniIam¡no)-3,4-difluoro-fenil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-ilamino}-etil)-etano-1 ,2-diamina; {5-[2-(4-EtiI-2-fluoro-fenilamino)-3,4-d¡fluoro-fenil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}-tiofen-2-ilmet¡l-amina; {2J3-D¡fluoro-6-[5-(4-pirrolidin-1-ii-piperidin-1-il)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]-feni[}-(4-etiI-2-fluoro-fenil)-amina; {5-[2-(4-Etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-d¡fIuoro-fen¡l]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}-(tetrahidro-piran-2-ilmet¡l)-amina; {5-[2-(4-Etil-2-fluoro-feniIamino)-3,4-difluoro-fenil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}-(2-pirid¡n-4-il-etil)-amina; {6-[5-(4-Bencil-perhidro-1 ,4-diazepin-1 -il)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]-2,3-difIuoro-fenil}-(4-etil-2-fluoro-fenil)-amina; {5-[2-(4-Etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-fenil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-ii}-p¡ridin-2-ilmetil-amina; {5-[2-(4-Etil-2-fluoro-fenilamino)- 3,4-difluoro-fenil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-iI}-(5-metil-furan-2-ilmetil)-amina; (2-Etoxi-bencil)-{5-[2-(4-etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-fenil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}-amina; {2,3-Difluoro-6-[5-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 ,3,4-oxadiazoI-2-il]-fenil}-(4-etil-2-fluoro-fenil)-amina; {5-[2-(4-Etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-fenil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}-piridin-3-ilmetil-amina; {5-[2-(4-Etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-fenil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}-(2-tiofen-2-il-etil)-amina; {5-[2-(4-Etil-2-fluoro-feniIam¡no)-3l4-difluoro-fenil]-1 ,3,4-oxad¡azol-2-¡I}-(2-p¡r¡din-3-il-et¡l)-amina; {5-[2-(4-Etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-fenil]- J3,4-oxadiazol-2-il}-piridin-4-ilmetil-amina; {5-[2-(4-Etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difIuoro-fenil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-iI}-(2-piridin-2-il-etil)-amina; A/-(2-{5-[2-(4-Etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-fenil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-ilamino}-etil)-acetamida; {5-[2-(4-Etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-fenil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}-(6-metoxi-piridin-3-il)-amina; {2,3-Difluoro-6-[5-(2-pir¡d¡n-4-il-pirroIid¡n-1-il)-1 ,3,4-oxadiazol-2-¡l]-fen¡l}-(4-etil-2-fluoro-fenil)-amina; {5-[2-(4-Etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-fenil]-113,4-oxadiazol-2-il}-(2-metanosulfonil-etil)-metil-amina; A2-{5-[2-(4-Etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-fenil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}-A/ /V1-dimetil-1-fen etano-1 ,2-diamina; {2,3-Difluoro-6-[5-(4-piridin-2-ilmetil-piperazin-1-il)- ,3,4-oxadiazol-2-iI]-fenil}-(4-etil-2-fluoro-fenil)-amina; {5-[2-(4-Etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-fenil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-ilH2-moi olin-4-il-1-feni amina; {2,3-DifIuoro-6-[5-(3-piridin-4-iI-pirrolidin-1-il)-1 ,3,4-oxadiazol-2-il]-fenil}-(4-etil-2-fluoro-fenil)-amina; {5-[2-(4-Etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-fenil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-iI}-metil-(2-piridin-4-H-etil)-amina; {5-[2-(4-Etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-fenil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}-metil-(2-piridin-2-il-etil)- amina; {5-[2-(4-Etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-fenil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}-(2-morfolin-4-il-2-piridin-3-il-etil)-amina; /V1-{5-[2-(4-Etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-fenil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}-A/2,/V2-dimetil-1 -fenil-etano- ,2-diamina; {5-[2-(4-Etil-2-fluoro-feniIamino)-3,4-difluoro-fenil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}-(3-imidazol-1-il-propil)-am¡na; {5-[2-(4-Etil-2-fluoro-feniIam¡no)-3,4-d¡fluoro-fenil]-1 ,3,4-oxad¡azol-2-il}-metil-(tetrahidro-piran-2-¡lmetil)-amina; {5-[2-(4-Et¡l-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-fenil]-1 ,3,4-oxad¡azol-2-¡l}-(2-furan-2-il-et¡l)-amina; {5-[2-(4-Etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-fenil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}-(2-tiofen-2-il-tiazol-4-ilmetil)-amina; {5-[2-(4-Etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-fenil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}-(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-amina; {5-[2-(4-Etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-fen¡l]-1 l3,4-oxadiazol-2-¡l}-[2-(4-met¡l-1A -¡m¡dazol-2-il)-etil]-amina; {5-[2-(4-Etil-2-fIuoro-fenilamino)-3,4-difluoro-fenil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-¡l}-[2-(5-piridin-4-il-2H-1 ,2,4-tr¡azol-3-il)-etiI]-amina; {5-[2-(4-Et¡I-2-fIuoro-fenilamino)-3,4-difluoro-fenil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-iI}-(1-metil-2-tiofen-3-il-etil)-amina; {5-[2-(4-Etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difIuoro-fenil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}-(1H-tetrazol-5-¡lmetil)-amina; {5-[2-(4-Etil-2-fluoro-fenilam¡no)-3,4-difluoro-fenil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}-(3-fenil-1/-/-p¡razol-4-ilmetil)-amina; o 2-{5-[2-(4-etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilamino}-etanol; [2,3-Difluoro-6-(5-metiI-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-fenii]-(4-et¡l-2-fIuoro-fen¡I)-amina; (4-Etil-2-fluoro-fenil)-[6-(5-etil-[1 ,3,4]oxadiazol-2-¡l)-2,3-difluoro-fenil]-amina; [6-(5-EtiI-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il)-2,3-difluoro-fenil]-(2-fluoro-4-yodo-fen¡l)-amina; [6-(5-Et¡I-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il)-2,3-difluoro-fenil]-(4-etinil-2-fluoro-fenil)-amina; {6-[5-(3-Bromo-propil)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il]-2,3-difluoro-fenil}-(4-etil-2- fiuoro-fen¡l)-am¡na; {2,3-Difluoro-6-[5-(3-morfolin-4-il-propil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-(4-etil-2-fluoro-fenil)-am¡na; 3-(4-{2,3-D¡fluoro-6-[5-(2-morfolin-4-iI-etilamino)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-¡l]-fenilamino}-3-fluoro-fenil)-propan-1 -ol; {5-[2-(4-Etin¡I-2-fiuoro-fenilam¡no)-3,4-d¡fluoro-fen¡l]-[1,3,4]oxadiazol-2-¡l}-(2-morfolin-4-¡l-etil)-amina; 1-(4-{2,3-Difluoro-6-[5-(2-morfolin-4-il-etilamino)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il]-feniIam¡no}-3-fluoro-fen¡l)-etanona; 3-{5-[3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilam¡no)-fenil]-[1 ,3,4]oxad¡azol-2-¡lamino}-propano-1 ,2-(R)-diol; 3-{5-[2-(4-Etinil-2-fluoro-fen¡lamino)-3,4-d¡fluoro-fenil]-[1,3,4]oxadiazoI-2-ilamino}-propano-1 ,2(R)-d¡ol; 3-{5-[2-(4-Etil-2-fluoro-fen¡lam¡no)-3,4-difluoro-f6nil]-[ ,3,4]oxadiazol-2-ilam¡no}-propano-1 ,2(f?)-diol; 3-{5-[3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-fenil]-[ ,3,4]oxadiazol-2-ilamino}-propano-1 ,2-(S)-diol; 2-{5-[3,4-D¡fluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fen¡lamino)-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilam¡no}-propano-1 ,3-d¡oI; 2-{5-[2-(4-Etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-d¡fluoro-fen¡l]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilamino}-propano-1 ,3-diol; {5-[3,4-D¡fluoro-2-(2-fluoro-4-v¡nil-fenilam¡no)-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il}-(2-morfol¡n-4-il-et¡l)-am¡na; 2-(4-{2,3-Difluoro-6-[5-(2-morfolin-4-il-etilamino)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-feniIam¡no}-3-fluoro-fenil)-etanol; 2-{5-[3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-yodo-fenilam¡no)-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilsulfanil}-etanol; [6-(5-AI¡lsulfan¡l-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il)-2,3-d¡fIuoro-fenil]-(2-fluoro-4-yodo-fenil)-am¡na; 2-{5-[3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-met¡lsulfanil-fenilamino)-fenil]-[ ,3,4]oxad¡azol-2-¡lamino}-propano-1 ,3-diol; 2-{5-[2-(4-Etil-2-fluoro-fen¡lamino)-3,4-difluoro-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilam¡no}-propano-1 ,3-diol; 3-{5-[3,4-D¡fluoro-2-(2-fIuoro-4-metilsulfanil-feniIamino)-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilam¡no}-propano-1 ,2(f?)-diol; 3-{5-[3,4-D¡fluoro-2-(2-fluoro- 4-metilsulfanil-fenilamino)-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazoI-2-ilamino}-propano-1 ,2(S)-diol; 3-{5-[2-(4-Etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-¡lam¡no}-propano-1 ,2(S)-diol; 3-{5-[2-(4-Etinil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilam¡no}-propano-1 ,2(S)-diol; 2-{5-[3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-met¡lsuIfanil-fen¡lamino)-fenil]-[1 ,3,4]oxad¡azol-2-ilamino}-etanoI; 2-(4-{2,3-difluoro-6-[5-(2-met¡lamino-etiIam¡no)-1[1 ,3,4]oxad¡azol-2-il]-fen¡lam fluoro-fenil)-etanol; o W-(2-{5-[2-(4-Etil-2-fluoro-fenilamino)-3,4-difluoro-fen¡l]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilamino}-etil)-A/-met¡l-acetamida; 2-{5-[2-(4-etil-2-fluoro-feniIamino)-3,4-d¡fluoro-fenil]-[1 ,3,4]oxadiazol-2-ilamino]-etil-éster del ácido acético o una forma salina farmacéuticamente aceptable del mismo.
  4. 4.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto como el que se describe en la reivindicación 1 , o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  5. 5.- El uso de un compuesto como el que se describe la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para tratar una enfermedad proliferativa en un paciente.
  6. 6. - El uso de un compuesto como el que se describe en la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para tratar el dolor neuropático en un paciente.
  7. 7. - El uso de un compuesto como el que se describe en la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para tratar el dolor crónico en un paciente.
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