MXPA04009175A

MXPA04009175A - Agentes antidiabeticos.

Info

Publication number: MXPA04009175A
Application number: MXPA04009175A
Authority: MX
Inventors: Tsenwhei Lee Helen
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 2002-04-05
Filing date: 2003-03-25
Publication date: 2004-12-07
Also published as: AU2003215804A1; JP2005525394A; EP1492528A1; CA2481706A1; US20030225083A1; US6716842B2; BR0309025A; WO2003084535A1

Abstract

Los compuestos de formula I:(ver formula I),en la que X, E y R¦ tienen cualquiera de los valores definidos en la memoria descriptiva, y sus sales aceptables farmaceuticamente, reducen los niveles de glucosa en sangre y son utiles para tratar en mamiferos enfermedades tales como diabetes mellitus no insulina-dependiente: tambien se describen composiciones farmaceuticas, procedimientos para preparar compuestos de formula (I) y productos intermedios utiles para preparar compuestos de formula (I).

Description

- - AGENTES ANTIDIABÉTICOS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos que son útiles como agentes antidiabéticos. FUNDAMENTO DE LA INVENCIÓN La diabetes tipo II, o diabetes no insulina-dependiente (NIDDM, por sus siglas en inglés) es un importante problema sanitario cuya incidencia está en aumento. Entre 1990 y 1998, la prevalencia de NIDDM en los Estados Unidos aumentó en un 33 por ciento, hasta aproximadamente 13 millones de personas. Se cree que 5 millones de personas más tienen NIDDM no diagnosticada, mientras que otros 14 millones tienen una tolerancia a la glucosa disminuida. Los costes médicos directos asociados con la diabetes fueron 44.000 millones de dólares en 1997, debido sobre todo a complicaciones diabéticas relacionadas con hiperglucemia, incluyendo angiopatía diabética, aterosclero-sis, nefropatía diabética, neuropatía diabética, y complicaciones oculares diabéticas tales como retinopatía, formación de cataratas y glaucoma.

La NIDDM es una de las condiciones o estados patológicos asociados con el fenómeno de la resistencia a la insulina. La resistencia a la insulina se define como la reducción de la sensibilidad a las acciones de la insulina en todo el cuerpo o en tejidos individuales, tales como el tejido muscular esquelético, tejido del miocardio, tejido adiposo o tejido hepático. La resistencia a la insulina se presenta en muchos individuos con o sin diabetes mellitus. El síndrome de resistencia a la insulina (en adelante IRS por sus siglas en inglés) se refiere al conjunto de manifestaciones que incluyen resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, diabetes mellitus no insulina-dependiente (NIDDM), hipertensión arterial, obesidad central (visceral) y dislipidemia. El objetivo principal de la terapia del IRS y por tanto de la terapia de la diabetes es reducir los niveles de. glucosa en sangre para evitar complicaciones patológicas agudas y a largo plazo. Para algunas personas, el cambio de dieta y el aumento del ejercicio físico pueden constituir una exitosa op-ción terapéutica para alcanzar el objetivo del control de la glucosa. Cuando el cambio de dieta y el aumento del ejercicio no tienen éxito, se instaura una terapia farmacológica usando agentes antidiabéticos orales. Hasta la fecha se han desarrollado varios agentes antidiabéticos orales. Por ejemplo, se usan generalmente sulfenilureas para estimular la in-sulina. La biguanida metformina se usa generalmente para mejorar la sensibilidad a la insulina y reducir la descarga hepática de glucosa. La acarbosa se usa para limitar la hiperglucemia post-prandial. Se usan tiazolidina-2,4-dionas para potenciar la acción de la insulina.

Las nuevas terapias farmacológicas para el tratamiento de la NIDDM se han enfocado en parte en el descubrimiento de nuevos agonistas del receptor activador de proliferación del peroxisoma (PPAR: Peroxisome Prollferator Activation Receptor). Los PPARs son miembros de la superfamiiia de receptores nucleares de factores de transcripción que incluye receptores de esferoides, tiroides y vitamina D. Los PPARs intervienen en el control de la expresión de proteínas que regulan el metabolismo de los lípidos. Hay tres subtipos de PPAR: PPAR a, PPAR d y PPAR ?. Cada receptor PPAR muestra un patrón diferente de expresión en tejido, y diferencias en la activación por compuestos estructuralmente distintos. El PPAR ?, por ejemplo, se expresa de la forma más abundante en tejido adiposo y a niveles más bajos en el músculo esquelético, corazón, hígado, intestino, riñon, endotelio vascular y células de músculo liso, así como macró-fagos. Existen dos isoformas de PPAR ?, identificadas como ?? y ?2, respecti-vamente. El PPAR ? media la señalización en adipocitos, el almacenamiento de lípidos y el metabolismo de las grasas. La evidencia acumulada hasta ahora apoya la conclusión de que el PPAR ? es la principal, y posiblemente la única, diana molecular que media la acción de sensibilización de la insulina de una clase de agentes antidiabéticos, las tiazolidina-2,4-dionas. En un contexto de terapia monoterapéutica o de combinación, todavía se considera que agentes antidiabéticos orales nuevos y establecidos tienen una eficacia no uniforme e incluso limitada. La eficacia de las terapias antidiabéticas orales puede limitarse, en parte, a causa del control glucémico escaso o limitado, o un mal cumplimiento por el paciente como consecuencia de efectos secundarios inaceptables. Estos efectos secundarios incluyen ganancia de peso por edema, o incluso complicaciones más graves. Por ejemplo, se observa hipoglucemia en algunos pacientes que toman sulfonilureas. La metformina, una biguanida sustituida, puede provocar diarrea y molestias gastrointestinales. Finalmente, el edema, el aumento de peso y, en algunos casos, la hepatotoxicidad, se han asociado con la administración de algunos agentes antidiabéticos de tiazolidina-2,3-diona. La terapia de combinación usando dos o más de los agentes anteriores es común, pero generalmente conduce tan solo a mejoras increméntales en el control de la glucemia. En consecuencia, existe la necesidad de agentes antidiabéticos orales que puedan usarse solos o en combinación, y que no den lugar a efectos secundarios tales como la retención de líquidos, edema periférico, aumento de peso o complicaciones más graves.

SUMARIO DE LA INVENCION Estas y otras necesidades se ven satisfechas mediante la presente invención, que es un compuesto de fórmula (I) I o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, en la que: X es una cadena de 2 a 5 átomos de longitud, en la que 0, 1 , 2 ó 3 de los átomos de la cadena son O, S ó NR-i, en donde Ri es H o alquilo (Ci-C6), y en donde los otros átomos son CR2R3, CR4=R5 o C=C, en donde R2 y R3 tomados juntos son =0, o R2- R5 son cada uno de ellos independientemente H o alquilo (C Ce); R' es H; alquilo y alquilo sustituido (C1-C7), alquenilo y alquenilo sustituido (C2-C7), alquinilo y alquinilo sustituido (C2-C7), cicloalquilo y cicloalquilo sustituido (C3-C7), arilo y arilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido, halo, N02, NO, CN, ORa, O II — OCRa, en donde Ra es H, alquilo y alquilo sustituido (CrC7), alquenilo y alquenilo sustituido (C2-C7), cicloalquilo y cicloalquilo sustituido (C3-C7), arilo y arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido, o heterocicloalquilo y heterocicloalquilo sustituido; E es COR6, en donde R6 es alquilo (CrC6), OH, alcoxi (CrC6), NR7R8, en donde R7 y Rs son cada uno de ellos independientemente H o alquilo (C C6), o uno de los grupos R7 y R3 es H o alquilo (C C6) y el otro es SO2R9, en donde Rg es H o alquilo (CrC6), o E es heteroarilo sustituido o También se proporciona un compuesto de fórmula (II): o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, en el que: R" es H, alquilo y alquilo sustituido (C1-C7), alquenilo y alquenilo sustituido (C2-C7), alquinilo y alquinilo sustituido {C2-C7), cicloalquilo y cicloalquilo sustituido (C3-C7), arilo y arilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido, y heteroarilo y heteroarilo sustituido; E es COR6, en donde R5 es alquilo (CrC6), OH, alcoxi (CrC6), NR7R8, en donde R7 y Re son cada uno de ellos independientemente H o alquilo (CrC6), o uno de los grupos R7 y Re es H o alquilo (Ci-C6) y el otro es SO2R9, en donde R9 es H o alquilo (Ci-C6), o E es heteroarilo sustituido o ácido 3-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi] — 2-(pirid¡n-2-ilmetoxi)-fen¡l]- propiónico; ácido 3-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi] — 2-(hidroxi)-fenil]-propiónico; éster etílico del ácido 3-{2-hidroxi-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico; éster etílico del ácido 3-{2-hidroxi-[4-[2-(5-metil-2-fen¡l-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-acrílico; ácido 3-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-¡l)-etoxi]-2-piridin-3-ilmetoxi)-fenil]-propiónico; ácido 3-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-metoxi)-fenil]-propiónico; ácido 3-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-(piridin-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico; 3-[4-[2-(5-met¡l-2-fen¡l-oxazol-4-il)-etoxi]-2-p¡ridin-4-ilmetoxi)-fenil]- ácido 3-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-feniloxi)-fenil]-propiónico; ácido 3-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-fenetiloxi)-fenil]-propiónico; ácido 3-[4-[2-(5-metil-2-fenii-oxazol-4-il)-etoxi]-2-c¡clohexiloxi)-fenil]-propiónico; 3-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-ciclohexilmetoxi)-fenil]- 5 ácido 3-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-ciclopentilmetoxi)-fenil]- propiónico; i o ácido 3-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-ciclopropilmetoxi)-fenil]- propiónico; ácido 3-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-(pirrol¡din-1-iletoxi)-fenil]- propiónico; 2 o ácido 3-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-(morfolin-1 -iletoxi)-fenil]- propiónico; ácido 3-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-(aliloxi)-fenil]-propiónico; ácido 3-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-(propoxi)-fenil]-propiónico; ácido 3-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-(propargiloxi)-fenil]-propió- nico; ácido 3-[4-[2-(5-metÍI-2-fen¡l-oxazol-4-il)-etoxi]-2-(pirid-2-iloxi)-fenil]-propiónico; ácido 3-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-¡l)-etoxi]-2-(piridin-2-ilox¡)-fenil]- propiónico; ácido 3-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-(pirid-4-iloxi)-fenil]-propiónico; ácido 3-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propoxi]-fenil]-propiónico; ó ácido 3-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-fenil]-propiónico. También se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmulas (I) o (II). También se proporciona un método para tratar, prevenir o controlar la diabetes mellitus no insulina-dependiente, la obesidad, la hipergluce-mia, la hiperlipidemia, la hipercolesteremia, la aterosclerosis, la hipertrigliceri-demia o la hiperinsulinemia en un mamífero, que comprende administrar al mamífero que necesite el tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto según cualquiera de las fórmulas I ó II. También se proporciona un método para tratar a un paciente que sufre de insulina anómala y/o evidencia de trastornos de la glucosa asociados con los glucocorticoides en la circulación, hormona del crecimiento, catecola-minas, glucagón u hormona paratiroidea, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmulas I ó II. También se proporciona un método para reducir el peso corporal en un mamífero obeso, que comprende administrar al mamífero en necesidad del tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de fórmulas I ó II. La invención proporciona también un procedimiento para prepa-rar un compuesto de la invención, que comprende: (a) formación del éster ,ß insaturado a partir del aldehido; (b) hidrogenación del doble enlace del éster ,ß insaturado; (c) saponificación del éster con una base para proporcionar el ácido; (d) O-alquilación en el resto fenoxi para proporcionar un compuesto de la invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCION Se usan las definiciones que siguen, a menos que se describan de otra forma. Halo es fluoro, cloro, bromo o yodo. Alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, etc. indican grupos tanto lineales como ramificados; pero la mención de un radical concreto tal como "propilo" comprende solamente el radical de cadena lineal, siendo mencionado específicamente un isómero de cadena ramificada tal como "isopropilo". El término "alquilo" significa un radical hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 1 a 7 átomos de carbono y que incluye, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tere-butilo, n-pen-tilo, n-hex¡lo, n-heptilo, n-octilo o 2-isopropilheptilo. El término "cicloalquilo" significa un anillo de hidrocarburo que contiene de 3 a 12 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, decalinilo, norpinanilo y ada-mantilo. Si es posible, el grupo cicloalquilo puede contener dobles enlaces, por ejemplo 3-ciclohexen-1-ilo. El anillo de cicloalquilo puede ser no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes elegidos entre alquilo, alcoxi, tioalcoxi, hidroxi, tiol, nitro, halógeno, amino, alquilo y dlalquilamino, formilo, carboxilo, CN, -NH-CO-R'-, -CO-NHR'-, -C02R', -COR', arilo o heteroarilo, en donde al-quilo, arilo y heteroarilo son como se definen en el presente texto. Los ejemplos de grupos cicloalquilo sustituidos incluyen fluorociclopropilo, 2-yodociclobutilo, 2,3-dimetilciclopentilo, 2,2-dimetoxiciclohexilo y 3-fenilciclopentilo.

El término "heterocicloalquilo" significa un sistema de anillos heterocíclicos monocíclicos, fusionados, puenteados o espiro bicíclicos. Los anillos heterocíclicos monocíclicos contienen de aproximadamente 3 a 12 átomos en anillo, con 1 a 5 heteroátomos elegidos entre N, O y S, y preferen-temente de 3 a 7 átomos miembros en el anillo. Los heterociclos bicíclicos contienen de 7 a 17 átomos miembros, preferentemente de 7 a 12 átomos miembros, en el anillo. Los heterociclos bicíclicos contienen de aproximadamente 7 a aproximadamente 17 átomos en el anillo, preferentemente de 7 a 12 átomos en el anillo. Los anillos heterocíclicos bicíclicos pueden ser siste-mas de anillos fusionados, espiro o puenteados. Los ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen éteres cíclicos (oxiranos) tales como óxido de etileno, te-trahidrofurano, dioxano y éteres cíclicos sustituidos, en los que los sustituyen-tes son los descritos anteriormente para los grupos alquilo y cicloalquilo. Los éteres cíclicos sustituidos típicos incluyen óxido de propileno, feniloxirano (óxido de estireno), óxido de cis-2-buteno (2,3-dimetiloxirano), 3-clorotetrahidrofurano, 2,6-dimetil-1 ,4-dioxano, y similares. Los heterociclos que contienen nitrógeno son grupos tales como pirrolidina, piperidina, pipera-zina, tetrahidrotriazina, tetrahidropirazol, y grupos sustituidos tales como 3-aminopirrolidina, 4-metilpiperazin-1-ilo, y similares. Los heterociclos que con-tienen azufre típicos incluyen tetrahidrotiofeno, dihidro-1,3-ditiol-2-ilo y hexahi-drotiepin-4-ilo. Otros heterociclos empleados comúnmente incluyen dihidroo-xatiol-4-ilo, tetrahidro-oxazolilo, tetrahidro-dioxazolilo, tetrahidro-oxatiazolilo, hexahidrotriazinilo, tetrahidro-oxazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropi- rimidinilo, dioxolinilo, octahidrobenzofuranilo, octahidrobencimidazolilo, y oc-tahidrobenzotiazolilo. Para los heterociclos que contienen azufre, también se incluyen los heterociclos con azufre oxidado que contienen grupos SO ó SO2. Los ejemplos incluyen las formas sulfóxido y sulfona del tetrahidrotiofeno. El término "arilo" significa un anillo aromático cíclico o policíclico que tiene de 5 a 12 átomos de carbono y que es no sustituido o sustituido con hasta 3 de los grupos sustituyentes citados anteriormente para alquilo, alquenilo y alquinilo. Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, 2,6-diclorofeniIo, 3-metoxifenilo, naftilo, 4-tionaftilo, tetralinilo, antracinilo, fenantrenilo, benzo-naftenilo, fluorenilo, 2-acetamidofluoren-9-ilo y 4'-bromobifenilo. El término "heteroarilo" significa un sistema de anillos cíclicos aromáticos o policíclicos fusionados que tiene de 1 a 8 heteroátomos elegidos entre N, O y S. Los grupos heteroarilo o grupos heteroarilo fusionados pueden ser no sustituidos o sustituidos con 1 a 3 sustituyentes elegidos entre los des-critos anteriormente para alquilo, alquenilo y alquinilo, por ejemplo cianotienilo y formilpirrolilo. Los grupos heteroarilo típicos incluyen incluyen 2- ó 3-tienilo, 2-ó 3-furilo, 2- ó 3-pirrolilo, 2-, 4- ó 5-imidazolilo, 3-, 4- ó 5-pirazolilo, 2-, 4- ó 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 4- ó 5-oxazolilo, 3-, 4- ó 5-isoxazolilo, 3- ó 5- 1 ,2,4-triazolilo, 4- ó 5-1 ,2,3-triazolilo, tetrazolilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 3- ó 4-pirida-zinilo, 3-, 4- ó 5-piridazinilo, 2-pirazinilo, 2-, 4- ó 5-pirimidinilo. Los grupos heteroarilo fusionados aromáticos de 8 a 20 átomos incluyen, pero sin limitarse a ellos, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ó 8-indolizinilo, 1-, 3-, 4-, 5- , 6- ó 7- isoindolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7- ¡ndoülo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7- indazoli-lo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ó 8-purinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- ó 9-quinolizíniIo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ó 8-quinoleilo, 1-, 3-, 4-, 6-, 7-, ó 8-isoquinoleilo, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- ó 8-ftalazinilo, 2-, 3-, 4-, 5- ó 6-naftiridinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ó 8-quinazolizinilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ó 8-cinolinilo, 2-, 4-, 6-, ó 7-pteridinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7- ó 8-4aH-carbazolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ó 8-carbazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- ó 9-carbolinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- ó 10-fenantridinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- ó 9-acridinilo, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- ó 9-per¡mid¡n¡lo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-ó 10-fenantrolinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- ó 9-fenazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- ó 10-fenotiazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- ó 10-fenoxazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- , ó 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- ó 10-bencisoquinoleinilo, 2-, 3-, 4- ó tie-no[2,3b]furanilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- ó 11-7W-p¡raz¡no[2,3-c]carbazol¡lo, 2-, 3-, 5-, 6- ó 7-2tf-furo[3,2-ib]-piranilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 7- ó 8-5H-pirido[2,3-cfl-o-oxazinilo, 1-, 3- ó 5-1 H-p¡razolo[4,3-cO-oxazolilo, 2-, 4- ó 5-4/-/-imidazo[4,5-af]tiazol¡lo, 3-, 5- ó 8-pirazino[2,3-d]piridazinilo, 2-, 3-, 5- ó 6-imidazo[2,1-b]tiazolilo, 1-, 3-, 6-, 7-, 8- ó 9-furo[3,4-c]cinol¡n¡lo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10- ó 1 -4H-pirido[2,3-c]carbazolilo, 2-, 3-, 6- ó 7-imidazo[1 ,2-b][1 ,2,4]tr¡az¡nílo, 7-benzo[b]tienilo, 2-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-ó 7-bencÍmidazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzotiazolilo, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- ó 9-benzoxapinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ó 8-benzoxazin¡lo, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- ó 11-1H-pirrolo[1 ,2-6][2]benzazapinilo. Los grupos heteroarilo fusionados típicos incluyen, pero sin limitarse a ellos, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ó 8-quinoleinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ó 8-¡soquinoleinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-indolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzo[b]t¡en¡lo, 2-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ó 7-bencimidazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzotiazolilo. El alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo pueden ser sustituidos con 1 a 4 grupos elegidos entre halo, hidroxi, ciano, al-coxi(CrC6), nitro, nitroso, amino, alquil(Ci-C6)am¡no, dialqu¡l(Ci-C6)amino, carboxi, alcanoílo(CrC6), alcoxi(CrC6)carbonilo, aminocarbonilo, halometilo, dihalometilo, trihalometilo, haloetilo, dihaloetilo, trihaloetilo, tetrahaloetilo, pen-tahaloetilo, tiol, alquil(Ci-C4)sulfan¡lo, alquil(CrC4)sulfinilo, y aminosulfonilo. Los ejemplos de grupos alquilo sustituidos incluyen fluorometilo, tribromometi-lo, hidroximetilo, 3-metoxlpropilo, 3-carboxipentilo, 3,5-dibromo-6-aminocarbo-nildecilo, y 4-etilsulfiniloctilo. El término "profármaco" indica un compuesto que se convierte in vivo en un compuesto activo. La expresión "grupo profármaco" indica un resto que se convierte in vivo en el compuesto activo de fórmula I, en la que E es heteroarilo sustituido o -CO2H. Tales grupos son generalmente conocidos en la técnica e incluyen grupos formadores de ésteres, que forman un profármaco de éster, tales como benciloxi, dialquil(CrC6)am¡noetiloxi, acetoximetilo, pivaloiloximetilo, ftalidoílo, etoxicarboniloxietilo, 5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxol-4-il-metilo, y alcox¡(Ci-C6) opcionalmente sustituido con N-morfolino, y grupos formadores de amida tales como dialquil(CrC6)amino. Otros grupos profármacos incluyen alcoxi (C1-C6) y 0" +, en donde M+ representa un catión. Los cationes preferidos incluyen sodio, potasio y amonio. Otros cationes incluyen magnesio y calcio. Otros grupos profármacos incluyen 0=M++, en donde M++ es un catión divalente tal como magnesio o calcio. El término "diabetes" se refiere a un trastorno metabólico en el que hay una utilización menoscabada de la glucosa que induce hiperglucemia. Una revisión de la patogénesis y la morfología de la diabetes y sus posteriores complicaciones está a disposición de los profesionales de la técnica, por ejemplo, en Patholoqic Basis of Disease de Robins (5a ed., p. 910-922). Otros trastornos metabólicos asociados con la utilización menoscabada de la glucosa y la resistencia a la insulina incluyen el IRS, descrito anteriormente. Además de las mayores complicaciones a largo plazo de la NIDDM (angiopatía diabética, aterosclerosis, nefropatía diabética, neuropatía diabética, y complicaciones oculares diabéticas tales como retinopatía, formación de cataratas y glaucoma), hay otras muchas condiciones ligadas a la NIDDM, entre las que se incluyen resistencia a la insulina inducida por glucocorticoides, dislipidemia, síndrome de ovario poliquístico, obesidad, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipercolesteremia, hipertrigliceridemia, hiperinsulinemia e hipertensión. Definiciones breves de estas condiciones están disponibles en cualquier diccionario médico, por ejemplo Stedman's Medical Dictionary (X ed.). Los expertos en la técnica apreciarán que pueden existir compuestos de la invención que tienen un centro quiral y están en formas óptica-mente activas y racémicas. Algunos compuestos pueden mostrar polimorfismo. Se ha de entender que la presente invención comprende cualquier forma racémica, ópticamente activa, polimórfica o estereoisómera, o mezclas de las mismas, de un compuesto de la invención, que posea las propiedades útiles descritas en el presente texto, siendo bien conocido en la técnica cómo se preparan formas ópticamente activas (por ejemplo por resolución de la forma racémíca por técnicas de recristalización, por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, por síntesis quiral o por separación cromatográfi-ca usando una fase estacionaria quiral) y cómo se determina la actividad o la citotoxicidad usando los ensayos estándar descritos en el presente texto, o usando otros ensayos similares que son bien conocidos en la técnica. Los valores específicos y preferidos listados más adelante para los radicales, sustituyentes y márgenes, son solamente con fines ilustrativos; no excluyen otros valores definidos ni otros valores dentro de márgenes definidos para los radicales y los sustituyentes. Específicamente, alquilo (?-?-?ß) puede ser metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, 3-pentilo o hexilo; cicloalquilo (C3-C7) puede ser ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentllo, ciclohexilo o ciclohepti-lo; arilo puede ser fenilo, indenilo o naftilo; heterociclo (C3-C7) puede ser pirro-lidinilo, piperidinilo, furanilo, piranilo, tiofuranilo y tiopiranilo; y heteroarilo puede ser furilo, imidazolilo, triazolilo, triazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, iso-tiazolilo, pirazolilo, pirrolilo, pirazinilo, tetrazolilo, piridilo (o su N-óxido), tienilo, pirimidinilo (o su N-óxido), indolilo, isoquinoleílo (o su N-óxido) o quinoleílo (o su N-óxido). En relación con los compuestos de fórmula (I), un valor específico para X es -(CH2)3-. Otro valor específico para X es -N(Me)-(CH2)-0-. Otro valor específico de X es -CH2-C=C-. Otro valor específico para X es -C=C-.

Otro valor específico para X es -S-(CH2)2-0- Otro valor específico para X es -N(Me)-(CH2)3-.-N(Me)-(CH2)2-C=C-. Otro valor específico para X es -CH2-C=C-. Otro valor específico para X es -CH2-0-. Otro valor específico para X es -(CH2)2-C(=0)-. Un valor específico para E es carboxi. Otro valor específico para E es carbometoxi. Otro valor específico para E es carboetoxi. Otro valor específico para E es metilformamido. Otro valor específico para E es acilsulfonami-da. Otro valor específico para E es heteroarilo sustituido o 2-et¡l-1 ,3,4-oxadiazolilo o 2-etil-1 ,3,4-oxadiazolilo. Un valor específico para R' es OH ó OMe. Otro valor específico para R' es en donde indica el punto de unión. Otro valor específico para R' es O Otro valor específico para R' es o Otro valor específico para R' es Otro valor específico para R' es Otro valor específico para R' es O Otro valor específico para R' Con referencia al compuesto de fórmula (II), un valor específico para X es -(CH2)3-. Otro valor específico para X es -N(Me)-(CH2)2-0-. Otro valor específico para X es -(CH2)2-0-. Otro valor específico para X es -CH2- C=C-. Otro valor específico para X es -C=C-. Otro valor específico para X es - S-(CH2)2-0-. Otro valor específico para X es -N(Me)-(CH2)3-.-N(Me)-(CH2)2- C=C-. Otro valor específico para X es -CH2-C=C-. Otro valor específico para X es -CH2-O-. Otro valor específico para X es -(CH2)2-C(=0)-.

Un valor específico para E es carboxi. Otro valor específico para E es carbometoxi. Otro valor específico para E es carboetoxi. Otro valor específico para E es metilformamido. Otro valor específico para E es acilsulfonami-da. Otro valor específico para E es heteroarilo sustituido o 2-etil-1 ,3,4-oxadiazolilo o 2-etil-1 ,3,4-oxadiazolilo. Un valor específico para R' es OH ó OMe. Otro valor específico para R' es en donde indica el punto de unión. Otro valor específico para R' es O Otro valor específico para R' es Otro valor específico para R' es Otro valor específico para O Otro valor específico para R' es Otro valor específico para R' es Otro valor específico para R' es Se proporcionan procedimientos y nuevos productos intermedios para preparar compuestos de fórmula I como otras modalidades de la invención, y se ilustran mediante los procedimientos que siguen, en los que los significados de los radicales genéricos son como se dieron anteriormente, a menos que se establezca otra cosa. El Esquema I representa un planteamiento para la preparación de compuestos de la invención que son compuestos de fórmula II. Así, el material de partida de aldehido, cuya síntesis se describe en la patente provisional de EE.UU. serie n° 60/315.728 presentada el 29 de agosto de 2001 , y que se cede al mismo cesionario que la presente solicitud, experimenta una reacción de acoplamiento o similar para proporcionar el éster etílico insaturado. El doble enlace se hidrogena y el resto éster se saponifica. La O-alquilación del resto fenoxi usando un agente de alquilación R'-X, en el que X es un grupo lábil, proporciona un compuesto de la invención.

Esquema 1 Algunos compuestos de fórmula I son útiles como productos intermedios para preparar otros compuestos de fórmula I. También se hace observar que pueden prepararse compuestos de fórmula I usando grupos protectores y química de grupos protectores. El uso apropiado y la elección de los grupos protectores son bien conocidos por un experto en la técnica y no se limitan a los ejemplos específicos que siguen. Se ha de entender también que tales grupos no sólo sirven para proteger sitios químicamente reactivos, sino también para mejorar la solubilidad o para cambiar de alguna otra forma las propiedades físicas. Una buena referencia general para la preparación de grupos protectores y la desprotección es "Protecting Groups in Organic Synt-o hesis" de T. W. Green y P. G. Wuts. Varias reacciones generales tales como oxidaciones y reducciones, etc., no se muestran con detalle pero pueden llevarse a cabo por métodos conocidos por un experto en la técnica. Hay una buena revisión de las transformaciones generales en "Comprehensive Organic Transformation" de Richard Larock, y la serie "Compedium of Organic Synt-hetic Methods" publicada por Wiley Interscience. En general, los materiales de partida se obtienen de fuentes comerciales, a menos que se indique otra cosa. Algunos de los compuestos de Fórmula I pueden formar además sales de adición de ácidos o sales básicas aceptables farmacéuticamente. Todas estas formas están dentro del alcance de la presente invención. Las sales de adición de ácido de los compuestos de fórmula I aceptables farmacéuticamente incluyen sales derivadas de ácidos inorgánicos no tóxicos tales como los ácidos clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, brom-hídrico, yodhídrico, fluorhídrico, fosforoso, y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos no tóxicos tales como los ácidos alifáticos mono y dicarboxílicos, ácidos alcanoicos sustituidos con fenilo, ácidos hidroxialcanoi-cos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, alifáticos y aromáticos sulfóni-cos, etc. Tales sales incluyen entonces sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, monohidrógeno-fosfato, dihidrógeno-fosfato, metafos-fato, pirofosfato, acetato, trifluoroacetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mande-lato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, bence-nosulfonato, toluenosulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, tartrato, metanosulfonato y similares. También se consideran las sales de aminoácidos tales como arginato y similares y gluconato, galacturonato (véase, por ejemplo, Berge, S. M. et al., "Pharmaceuticals Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977; 66: 1-19).

Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado, para producir la sal de la manera convencional. Las sales de adición de base aceptables farmacéuticamente se forman con metales o aminas, tales como metales alcalinos y alcalinotérreos o aminas orgánicas. Ejemplos de metales usados como cationes son sodio, potasio, magnesio, calcio y similares. Ejemplos de aminas adecuadas son ?,?'-dlbenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, diciclohexilamina, etilendiamina, N-metilglucamina, y procaína (véase, por ejemplo, Berge, S. M., supra., 1977). Las sales de adición de base de los compuestos ácidos se preparan poniendo en contacto la forma de ácido libre con una cantidad suficiente de la base deseada, para producir la sal de la manera convencional. Algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir de formas no solvatadas así como en formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, incluyendo las formas hidratadas, son equivalentes a las formas no solvatadas y se entiende que están incluidas dentro del alcance de la presente invención. Algunos de los compuestos de la presente invención poseen uno o más centros quirales y cada centro puede existir en la configuración R (D) o S (L). La presente invención incluye todas las formas enantioméricas y epimé-ricas, así como las mezclas apropiadas de las mismas. Los compuestos de fórmula I pueden ser formulados como com- posiciones farmacéuticas y administrados a un receptor mamífero, tal como un paciente humano, en diversas formas adaptadas a la vía de administración elegida, es decir, oralmente o parenteralmente, por vías intravenosa, intramuscular, tópica o subcutánea. Así, los presentes compuestos pueden ser administrados sisté-micamente, p. ej. oralmente, en combinación con un vehículo aceptable farmacéuticamente tal como un diluyente inerte o un vehículo comestible asimilable. Pueden incluirse en cápsulas de gelatina dura o blanda, pueden prensarse formando comprimidos o pueden incorporarse directamente con el ali-mentó en la dieta del paciente. Para administración terapéutica oral, el compuesto activo puede combinarse con uno o más excipientes y usarse en forma de comprimidos para tragar, comprimidos bucales, pastillas, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas, y similares. Tales composiciones y preparados deben contener al menos 0,1% de compuesto activo. Desde luego, el porcen-taje de las composiciones y preparados puede variarse, y convenientemente puede estar entre aproximadamente 2 y aproximadamente 60% del peso de una forma de dosificación unitaria dada. La cantidad de compuesto activo en tales composiciones útiles terapéuticamente es tal que se obtenga un nivel de dosificación útil. Los comprimidos, pastillas, pildoras, cápsulas y similares pueden contener también lo siguiente: aglutinantes tales como goma tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente desintegrante tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido al- gínico y similares; un lubricante tal como estearato de magnesio; y puede añadirse un agente edulcorante tal como sacarosa, fructosa, lactosa o aspar-tamo, o un agente saborizante tal como menta, aceite de gualteria o sabor a cereza. Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, puede con-tener, además de los materiales del tipo anterior, un vehículo líquido tal como un aceite vegetal o un polietilenglicol. Pueden estar presentes otros diversos materiales como recubrimientos o para modificar de alguna otra manera la forma física de la forma de dosificación unitaria sólida. Por ejemplo, los comprimidos, las pildoras o las cápsulas pueden recubrirse con gelatina, cera, goma laca o azúcar y similares. Un jarabe o elixir puede contener el compuesto activo, sacarosa o fructosa como agente edulcorante, metil y propil parabe-nes como conservantes, un colorante y un saborizante tal como sabor de cereza o de naranja. Evidentemente, cualquier material usado en la preparación de cualquier forma de dosificación unitaria ha de ser aceptable farmacéutica-mente y sustancialmente no tóxico en las cantidades empleadas. Además, el compuesto activo puede ser incorporado en preparados y dispositivos de liberación retardada. El compuesto activo puede administrarse también por vía intravenosa o intraperitoneal mediante infusión o inyección. Pueden prepararse en agua soluciones del compuesto activo o sus sales, opcionalmente mezclado con un agente tensioactivo no tóxico. También pueden prepararse dispersiones en glicerol, polietilenglícoles líquidos, triacetina y mezclas de los mismos, y en aceites. Bajo condiciones normales de almacenamiento y uso, estos pre- parados contienen un conservante para evitar el crecimiento de microorganismos. Las formas farmacéuticas de dosificación adecuadas para inyección o infusión pueden incluir soluciones o dispersiones acuosas estériles de polvos estériles que comprenden el ingrediente activo, que están adaptadas para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones estériles inyectables o infundibles, opcionalmente encapsuladas en Iiposomas. En todos los casos, la forma de dosificación final ha de ser estéril, fluida y estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento. El portador o vehículo líqui-do puede ser un disolvente o un medio líquido de dispersión que comprende, por ejemplo, agua, etanol, un polio! (por ejemplo glicerol, propilenglicol, polieti-leglicoles líquidos, y similares), aceites vegetales, ésteres de glicerilo no tóxicos y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, mediante la formación de Iiposomas, mediante el mante-nimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones, o mediante el uso de agentes tensioactivos. La prevención de la acción de microorganismos puede llevarse a cabo mediante varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo parabenes, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, time-rosal y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes orotónicos, por ejemplo azúcares, tampones o cloruro sódico. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede obtenerse usando en las composiciones agentes retardantes de la absorción, por ejemplo monoestearato de aluminio y gelatina.

Las soluciones inyectables estériles se preparan incorporando el compuesto activo en la cantidad requerida en el disolvente apropiado con varios de los demás ingredientes enumerados anteriormente, según se precise, seguido por esterilización por filtración. En el caso de polvos estériles para preparar soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación preferidos son las técnicas de secado bajo vacío y de liofilización, que dan un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional que se desee, presente en las soluciones previamente sometidas a filtración esterilizante. Para administración tópica, los presentes compuestos pueden ser aplicados en forma pura, es decir, cuando son líquidos. Sin embargo, generalmente será deseable administrarlos a la piel en forma de composiciones o formulaciones, en combinación con un vehículo aceptable dermatológicamente, que puede ser un sólido o un líquido. Los vehículos sólidos útiles incluyen sólidos finamente divididos tales como talco, arcilla, celulosa microcristalina, sílice, alúmina y similares. Los vehículos líquidos útiles incluyen agua, alcoholes o glicoles o mezclas de agua-alcohol/glicol, en las que los presentes compuestos pueden disolverse o dispersarse en cantidades efectivas, opcionalmente con ayuda de agentes tensioactivos no tóxicos. Pueden añadirse coadyuvantes tales como aromas y otros agentes antimicrobianos adicionales para optimizar las propiedades para un uso dado. Las composiciones líquidas resultantes pueden aplicarse desde almohadillas adsorbentes, usarse para impregnar vendas o similares, o pulverizarse sobre el área afectada usando pulverizadores de tipo bomba o aerosol.

También pueden emplearse, con vehículos líquidos, espesantes tales como polímeros sintéticos, ácidos grasos, sales y ésteres de ácidos grasos, alcoholes grasos, celulosas modificadas o materiales minerales modificados, para formar pastas extensibles, geles, pomadas, jabones y similares, pa-ra aplicar directamente a la piel de usuario. Los ejemplos de composiciones dermatológicas útiles que pueden ser usadas para suministrar los compuestos de fórmula I a la piel son conocidos en la técnica; por ejemplo, véase Jacquet et al. (patente de EE.UU. n° 4.608.392), Geria (patente de EE.UU. n° 4.992.478), Smith et al. (patente de EE.UU. n° 4.559.157) y Wortzman (patente de EE.UU. n° 4.820.508). Las dosificaciones útiles de los compuestos de fórmula I pueden ser determinadas comparando su actividad ¡n vitro y la actividad in vivo en modelos con animales. Los métodos para la extrapolación de dosificaciones efectivas en ratones y otros animales, a seres humanos, son conocidos en la técnica; véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. n° 4.938.949. Generalmente, la concentración del compuesto o los compuestos de fórmula I en una composición líquida, tal como una loción, será de aproximadamente 0,1 a 25% en peso, preferentemente de aproximadamente 0,5 a 10% en peso. La concentración n una composición semisólida o sólida, tal como un gel o un polvo, será de aproximadamente 0,1 a 5% en peso, preferentemente de aproximadamente 0,5 a 2,5% en peso. La cantidad del compuesto, o una sal o derivado activo del mismo, necesaria para ser usada en el tratamiento, variará no sólo con la sal ele- gida en particular sino también con la vía de administración, la naturaleza de la condición que se está tratando y la edad y estado del paciente, y finalmente quedará a criterio del médico o del clínico. Sin embargo, de un modo general, una dosis adecuada estará en el intervalo de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 100 mg/kg, p. ej. de aproximadamente 0,1 a 75 mg/kg de peso corporal al día, tal como de 0,03 a aproximadamente 50 mg por kg de peso corporal del receptor y por día, preferentemente en el intervalo de 0,06 a 90 mg/kg/día, lo más preferentemente en el intervalo de 0,15 a 60 mg/kg/día. El compuesto puede ser administrado convenientemente en forma de dosificación unitaria, conteniendo por ejemplo de 0,05 a 1000 mg, convenientemente de 0,1 a 750 mg, lo más convenientemente de 0,5 a 500 mg de ingrediente activo por cada forma de dosificación unitaria. Idealmente, el ingrediente activo debe ser administrado para conseguir concentraciones máximas de compuesto activo en el plasma de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 75 µ?, preferentemente de aproximadamente 0,01 a 50 µ?, lo más preferentemente de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 30 µ?. Esto puede conseguirse, por ejemplo, mediante la inyección intravenosa de una solución de 0,0005 a 5% de ingrediente activo, opcionalmente en solución salina, o administrada oralmente como bolo que contiene aproximadamente 0,01-1 mg de ingrediente activo. Los niveles en sangre deseables pueden mantenerse mediante infusión continua para proporcionar aproximadamente 0,0001-5 mg/kg/h o mediante infusiones in- termitentes que contienen aproximadamente 0,004-15 mg/kg del ingrediente o los ingredientes activos. La dosis deseada puede presentarse convenientemente en una dosis individual o como dosis divididas administradas en intervalos apropia-dos, por ejemplo como dos, tres, cuatro o más subdosis al día. La propia sub-dosis puede dividirse más, p. ej. en varias administraciones discretas espaciadas holgadamente, tales como inhalaciones múltiples de un insuflador o por aplicación de varias gotas en los ojos. La capacidad antidiabética de un compuesto de la invención se demuestra usando modelos farmacológicos que son bien conocidos en la técnica, por ejemplo usando modelos tales como los ensayos que se describen a continuación. Ensayo A.- Ensavo de diferenciación de adipocitos 3T3-L1 ADPDIFR. Este ensayo se usa para determinar el potencial de ligandos PPAR-? putativos para inducir la diferenciación de células grasas. Se estableció un método cuantitativo para determinar la capacidad de los ligandos PPAR-? potenciales para favorecer la adipogénesis de preadipocitos 3T3-L1. Los preadipocitos 3T3-L1 se cultivan en placas de 96 pocilios (20.000 células por pocilio). Al tener lugar la confluencia, a los compuestos que inicialmente fueron puntuados como positivos a partir de los ensayos de desplazamiento de ligando PPAR-? y de transcripción del receptor quimérico PPAR-? se añadieron durante 4 días con las concentraciones finales de 2,5, 5,0 y 10 µ? (n = 3). Cada placa contiene testigos positivos (5 µ? de BRL 49653 y 5 µ? de Troglitazone) y un testigo de vehículo (DMSO). Las células se aprovisionan con medio que contiene FBS el día 5 después del tratamiento con fármaco y se incubaron durante 4-6 días más. Las células se tiñen con BODIPY, un colo-rante lipófilo fluorescente, para cuantificar el contenido de lípido de las células. El ensayo se optimiza para un formato de placa de 96 pocilios. Aproximadamente después de 10 días post-tratamiento con fármaco, las células se fijan en solución de formalina al 3% durante 15 minutos, seguido por tinción con BODIPY (80 µg/ml) durante 20 minutos a temperatura ambiente. La placa se pone después en el instrumento CYTOFLUOR para medir la fluorescencia del BODIPY (excitación = 485/ 20; emisión = 530/ 25). Se crea una plantilla en una hoja de cálculo para calcular el valor medio de las medidas de BODIPY y se expresa como % de BRL 49653 a 5 µ . Ensayo B - Ensayo de transcripción de antagonista ANTCV . El ensayo de transcripción de antagonista ANTCV1 es un ensayo in vitro en el que células CV-1 , una línea de células de riñon del mono verde africano, son transfectadas con una construcción repórter de luciferaza formada por un fragmento del promotor de la proteína de unión de ácidos grasos (FATP) situada secuencia arriba de la caja TK TATA. La eficiencia de la trans-fección se controla mediante co-transfección del plásmido de referencia CMV ß-galactosidasa. Los ADN son transfectados transitoriamente en la células por electroporación y las células se cultivan en placas en discos de 96 pocilios. Los compuestos de ensayo se diluyen a la concentración final de 25 µ? en pocilios individuales que contienen BRL 300 n . Los pocilios testigo Incluyen el testigo de vehículo de DMSO al 0,5%, el antagonista PD 0157724-0000 a 25 µ , y BRL 300 nM, o bien BRL 300 nM solo. Las células se incuban con ambos fármacos durante 48 horas y después se recolectan. En los lisados se miden las actividades de luciferasa y ß-galactosidasa usando el kit doble de luciferasa de Tropix en un luminómetro E&G Berthold MicroLumat LB96P. La activación múltiplo de BRL 49653 en cada ensayo ha de ser superior a 4 para que el ensayo se considere válido. Los números no elaborados son transferidos a una hoja de calculo Excel y se determinan las relaciones luciferasa/ -galactosidasa para cada compuesto. El porcentaje de inhibición de BRL 49653 para cada compuesto se calcula dividiendo la relación luciferasa/p-galactosidasa para cada compuesto por la relación luciferasa/ -galactosidasa del testigo de vehículo de DMSO. Después este número se introduce en la siguiente ecuación: % de inhibición de BRL = (activación múltiplo de BRL - activación mútilplo del compuesto de ensayo&BRL/activación mútiplo de BRL-1 ) x 100. Ensayo C- Ensavo de transcripción de receptores nativos CV- (MKNRCV ). La finalidad de este ensayo es identificar ligandos que activan los receptores nucleares endógenos en células CV-1. Protocolo: las células CV-1 son co-transfectadas con un repórter de luciferaza que contiene un fragmento del promotor FATP secuencia arriba de la caja TK TATA y un plásmido beta- galactosidasa de CMV. Las células transfectadas son incubadas con ligandos de ensayo durante 48 horas. Los lisados de las células se recolectan y se determinan las actividades de luciferasa y beta-galactosidasa. Descripción: Las actividades de luciferasa y beta-galactosidasa en los lisados de las células se determinan usando un luminómetro EG&G Berthold. Estos valores se introducen en una hoja de cálculo Excel que calcula las relaciones de luciferasa a beta-galactosidasa y expresa los datos como porcentaje de actividad del compuesto de referencia, BRL 49653. Ensayo D - Medida de la glucosa en sangre (GLUCOSA A) Se obtiene la glucosa 4 horas después de la dosis, por punción en la vena de la cola (5 µ? de sangre completa) en animales despiertos, con 4 horas de ayuno. La sangre se extrae por acción capilar en una cubeta de glucosa y se lee en un analizador de glucosa HemoCue (Ryan Diagnostics). La sangre se diluye 1 :2 con solución salina si los niveles de glucosa son superiores a 400 mg/dl (margen superior del medidor), y se multiplica por dos el resultado. Ensayo E - Ensavo de repórter transitorio 3T3-L1. Este ensayo se utiliza para determinar el potencial de ligandos PPAR-? putativos para activar el promotor/mejorador del gen aP2 murino. Se cultivan preadipocitos 3T3-L1 en placas recubiertas con colágeno en DME que contiene 10% de suero de ternera durante 48 horas después de la con- fluencia. Después se cultivan las células durante aproximadamente 3 días en DMEM que contiene 10% de suero bovino fetal (FBS), durante 48 horas postconfluencia. Después se cultivan las células durante aproximadamente 3 días en DMEM que contiene 10% de suero bovino fetal (FBS), metil-isobutilxantina 0,5 mM, dexametasona 0,25 µ? y 1 g/ml de insulina. Las células se desprenden de las placas con tripsina-EDTA y se resuspenden en solución salina tamponada con fosfato (PBS). La construcción repórter usada en este ensayo está formada por la región flanqueante -5,4 Kb 5' del gen aP2 murino insertada en el sitio de clonación del vector de luciferasa TKpGL3. La eficiencia de la transfección se controla por co-transfección del plásmido de referencia CMV-p-galactosidasa. La construcción repórter y el plásmido de referencia son co-transfectados transitoriamente en las células por electroporación. Las células transfectadas se ponen en placas de 96 pocilios recubiertas con colágeno y se cultivan du-rante la noche. Después se incuban las células durante 48 horas con los compuestos de ensayo y luego se recolectan. Se mide en los lisados la actividad de luciferasa y ß-galactosidasa usando el kit para luciferasa Dual-Light® de Tropix en un luminómetro EG & G Berthold MicroLumat LB96P. Los datos se resumen en la Tabla 1.

Estructura AD3T3L1 % BRL máx. EC50 (µ?) 0,103 108 Acido 3-[4-[2-(5-metN-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-propiónico 3,4 70 Acido 3-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-(hidroxi)-fenil]-propiónico 5,9 74 Ester etílico del ácido 3-{2-hidroxi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico En general, los compuestos de la invención pueden inducir la diferenciación de las células grasas como se describe en el ensayo A. Los resultados del ensayo B, en particular, demuestran que los compuestos de la invención puede hacer descender los niveles de glucosa en ratones. Los compuestos de la invención inducen la diferenciación de los adipocitos y reducen los niveles de glucosa en la sangre. Por tanto, pueden ser útiles para tratar trastornos asociados con la resistencia a la insulina. Tales trastornos incluyen: NIDDM, agiopatía diabética, aterosclerosis, nefropatía diabética, neuropatía diabética, y complicaciones oculares diabéticas tales como retinopatía, formación de cataratas y glaucoma, así como resistencia a la insulina inducida por glucocorticoides, dislipidemia, síndrome ovárico poli-quístico, obesidad, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipercolesteremia, hipertri-gliceridemia, hiperinsulinemia e hipertensión. En consecuencia, la invención incluye también un método para tratar una enfermedad en un ser humano o en otro mamífero en necesidad de dicho tratamiento, en el que se ha implicado la resistencia a la Insulina y se desea la disminución de la glucosa, que comprende administrar a dicho ser humano o mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. La invención incluye también un método para tratar o prevenir la resistencia a la insulina en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. Adicionalmente, los compuestos de la invención pueden usarse in vitro o in vivo como herramientas farmacológicas y bioquímicas, para ayudar al descubrimiento y la evaluación de otros agentes de disminución de la glucosa y agonistas PPAR ?. Los ésteres tales como 1-3 se hidrolizan fácilmente para dar compuestos de la Invención. En consecuencia, la invención incluye también un método para preparar un compuesto de fórmula I hidrolizando el correspondiente éster. Se entiende que los ejemplos no limitantes que siguen, y los da- tos biológicos relacionados, demuestran con más detalle la invención. Ejemplos Acido 3-r4-r2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-in-etoxil-2-(piridin-2-ilmetoxi)-fenin-propiónico. Se combinaron éster etílico del ácido 3-{2-hidroxi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico (100 mg, 0,25 mmoles) e hidrobromuro de 2-bromometilpiridina (70 mg, 0,28 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (1 mL) y se purgó con nitrógeno. Se añadió hidruro sódico (al 60% en aceite mineral, 21 mg, 0,53 mmoles). Después de agitar 24 horas, se añadió LiOH en exceso (1 ) y se siguió agitando durante 24 horas más. La mezcla de reac-ción se evaporó y se cromatografió (gel de sílice, gradiente de 5% de acetato de etilo en hexanos a 2% de metanol en acetato de etilo) para dar 8,4 mg del compuesto del título. S m/z 487 (M+H)+.

Acido 3-r4-r2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-iD-etoxi1-2-(hidroxi)-fen¡n-propiónico. Se disolvió el éster etílico del ácido 3-{2-hidroxi-4-[2-(5-metil-2- fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil]-propión¡co (60 mg, 0,15 mmoles) en tetrahidrofu-rano (5 ml_) y se trató con LiOH (1 ml_, 1 M). Después de agitar 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evaporó y se repartió entre NH4CI (sat.) y acetato de etilo. La extracción con acetato de etilo seguida por secado sobre Na2S04 anhidro, y la evaporación del disolvente, proporcionaron 27,1 mg del compuesto del título. MS m/z 368 (M+H)+.

Ester etílico del ácido 3-{2-hidroxi-4-r2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4- ¡?-etoxil-fenin-propiónico Se hidrógeno éster etílico del ácido 3-{2-hidroxi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-¡l)-etoxi]-fen¡l]-acrílico (4,0 g, 10,1 mmoles) sobre paladio en carbono al 10%, bajo una atmósfera de hidrógeno. La filtración y la evaporación proporcionaron el compuesto del título con rendimiento cuantitativo. MS m/z 396 (M+H)+.

Ester etílico del ácido 3-f2-h¡droxi-4-í2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4- iD-etoxil-fenin-acrílico Una solución de 7-hidroxicumarina (3,39 g, 20,9 mmoples), 5- metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etanol (5,10 g, 25,1 mmoles) y trifenilfosfina (6,58 g, 25,1 mmoles) en tetrahidrofurano seco (100 mL) se purgó con nitrógeno y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (4,9 mL, 31 ,4 mmoles) a lo largo de 2 minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se repartió entre acetato de etilo y NaHC03 al 5%. La capa orgánica se lavó con NaHCÜ3 al 5%, agua y salmuera y se secó sobre Na2S04 anhidro. El disolvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se cristalizó en cloroformo para dar 7,35 g (89%) del compuesto del título. H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1 ,28 (3H, q, J = 7 Hz); 2,38 (3H, s); 3,01 (2H, t, J = 7 Hz); 4,20 (2H, q, J = 7 Hz); 4,31 (2H, t, J = 7 Hz); 6,37 (1 H, bs); 6,83 (2H, m); 7,38 (1 H, m); 7,41 (4H, m); 7,61 (1H, m); 7,98 (2H, m). Ejemplos de formulación Los ejemplos que siguen ilustran formas farmacéuticas de dosifi-cación representativas, que contienen un compuesto de fórmula I o II, para uso terapéutico o profiláctico en seres humanos. (i) Comprimido mg/comprimido Compuesto de la invención 25,0 Lactosa 50,0 Almidón de maíz (para mezcla) 10,0 Almidón de maíz (pasta) 10,0 Estearato de magnesio (1%) 3,0 300,0 El compuesto de la Invención, la lactosa y el almidón de maíz se mezclan a uniformidad. El almidón de maíz (para pasta) se suspende en 200 mL de agua y se calienta agitando para formar una pasta. La pasta se usa para granular los polvos mezclados. Los gránulos húmedos se pasan a través de un tamiz manual del n° 8 y se secan a 80°C. Los gránulos secos se lubrifican con el estearato de magnesio al 1% y se prensan formando comprimidos. Tales comprimidos pueden administrarse a un ser humano de una a cuatro veces al día para un tratamiento. (ii) Comprimido mg/cápsula Compuesto de la invención 10,0 Dióxido de silicio coloidal 1,5 Lactosa 465,5 Almidón pregelatinizado 120,0 Estearato de magnesio (1%) 3,0 600,0 (iii) Preparado para solución oral cantidad Compuesto de la invención 400 mg Solución de sorbitol (70% N.F.) 40 mL Benzoato sódico 20 mg Sacarina 5 mg Sabor a cereza 20 mg Agua destilada q.s. 100 mL Se añade la solución de sorbitol a 40 mL de agua destilada y se disuelve en ello la bifenilsulfonamida. Se añaden la sacarina, el benzoato sódico, el saborizante y el colorante, y se disuelven. Se ajusta el volumen en 100 mL con agua destilada. Cada mililitro de jarabe contiene 4 mg de compuesto de la invención. (iv) Solución parenteral. En una solución de 700 mL de propilenglicol y 200 mL de agua para inyección se suspenden 20 g del compuesto de la invención. Una vez completa la suspensión, se ajusta el pH en 6,5 con ácido clorhídrico 1 N, y el volumen se lleva a 1000 mL con agua para inyección. La formulación se esteriliza, se introduce en ampollas de 5,0 mL conteniendo 2,0 mL cada una de ellas, y se cierran herméticamente bajo nitrógeno. (v) Inyección 1 (1 mg/mL) cantidad Compuesto de la invención 1 ,0 Fosfato sódico dibásico 12,0 Fosfato sódico monobásico 0,7 Cloruro sódico 4,5 Solución de hidróxico sódico N q.s. (ajuste del pH en 7,0-7,5) Agua para inyección q.s. para 1 mi (vi) Inyección 2 (10 mg/mL) cantidad Compuesto de la invención 10,0 Fosfato sódico dibásico 1 ,1 Fosfato sódico monobásico 0,3 Polietilenglicol 400 200,0 Solución de ácido clorhídrico N q.s. (ajuste del pH en 7,0-7,5) Agua para inyección q.s. para 1 (vii) Inyección 2 (10 mg/mL) cantidad Compuesto de la invención 20,0 Acido oleico 10,0 Tricloromonofluorometano 5.000,0 Diclorodifluorometano 10.000,0 Diclorotetrafluoroetano 5.000,0 Todas las patentes y documentos de patente se incorporan al presente texto como referencia, considerados individualmente. La invención ha sido descrita con referencia a varias modalidades y técnicas específicas y preferidas. Sin embargo, se ha de entender que pueden hacerse muchas variaciones y modificaciones manteniéndose en el espíritu y el alcance de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES 1a.- un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, en la que: X es una cadena de 2 a 5 átomos de longitud, en la que 0, 1 , 2 ó 3 de los átomos de la cadena son O, S ó NR-i, en donde R-i es H o alquilo (CrC6), y en donde los otros átomos son CR2R3, CR =R5 o C=C, en donde R2 y R3 tomados juntos son =0, o R2- R5 son cada uno de ellos independientemente H o alquilo (CrC6); E es COR6> en donde R6 es alquilo (C C6), OH, alcoxi (CrC6), NR7R8, en donde R7 y Rs son cada uno de ellos independientemente H o alquilo (CrCe), o uno de los grupos R7 y R8 es H o alquilo (CrC6) y el otro es S02R9, en donde R9 es H o alquilo (CrC6), o E es heteroarilo susti- tuido o alquilo y alquilo sustituido (C1-C7), alquenilo y alquenilo sustituido (C2-C7), alquinilo y alquinilo sustituido (C2-C7), cicloalquilo y cicloalquilo sustituido (C3-C7), arilo y arilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido, halo, N02, NO, CN, ORa, en donde Ra es H, alquilo y alquilo sustituido (C1-C7), alquenilo y alquenilo sustituido (C2-C7), cicloalquilo y cicloalquilo sustituido (C3-C7), arilo y arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido, o heterocicloalquilo y heterocicloalquilo sustituido. El compuesto según la revindicación 1a, en el que X es - (CH2)3-, -N(Me)-, (CH2)20-, -(CH2)2-0-, -C=C-, -S-(CH2)2-0-, -N(Me)-(CH2)3-0-, -N(Me)-(CH2)2-C=C , -CH2-C=C-, -CH2-0-, ó -(CH2)2-C(=0)-. 3a.- El compuesto según la reivindicación 1a, en el que E es C02H, carbometoxi, carboetoxi, metilformamido, acilsulfonamido, heteroarilo sustituido, 2-etil 1 ,3,4-oxadiazolilo o 2-etil 1 ,3,4-oxadiazolilo. El compuesto según la reivindicación 1a, en el que R' es OH OMe, do indica el punto de unión, 5a.- Un compuesto de fórmula (II): una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, en el que: es COR6l en donde R6 es alquilo (CrC6), OH, alcoxi (CrC6), NR7R8, en donde R7 y Rs son cada uno de ellos independientemente H o alquilo (CrC6), o uno de los grupos R7 y Rs es H o alquilo (C Ce) y el otro es S02R9, en donde R9 es H o alquilo (CrC6), o E es heteroarilo sustituido o H, alquilo y alquilo sustituido (C1-C7), alquenilo y alquenilo sustituido (C2-C7), alquinilo y alquinilo sustituido (C2-C7), cicloalquilo y cicloalquilo sustituido (C3-C7), arilo y arilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido, y heteroarilo y heteroarilo sustituido; halo, N02, NO, CN, O II en donde Ra es H, alquilo y alquilo sustituido (C1-C7), alquenilo y alquenilo sustituido (C2-C7), cicloalquilo y cicloalquilo sustituido (C3-C7), arilo y arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido, o heterocicloalquilo y heterocicloalquilo sustituido. 6a.- El compuesto según la reivindicación 5a, en el que E es C02H, carbometoxi, carboetoxi, metilformamido, acilsulfonamido, heteroarilo sustituido, 2-etil 1 ,3,4-oxadiazolilo o 2-etil 1 ,3,4-oxadiazolilo. 7a.- El compuesto según la reivindicación 5a, en el que R' es OH, OMe, en donde « ,^· » indica el punto de unión, a.- Un compuesto que es: 3-[4-[2-(5-met¡l-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]— 2-(piridin-2-¡lmetoxi)-fenil] ácido 3-[4-[2-(5-metii-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]— 2-(hidroxi)-fenil]-propiónico; éster etílico del ácido 3-{2-hidroxi-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico; éster etílico del ácido 3-{2-hidroxi-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-acrílico; ácido 3-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-piridin-3-ilmetoxi)-fenil]-propiónico; ácido 3-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-metoxi)-fenil]-propiónico; ácido 3-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-(piridin-4-ilmetox¡)-fenil]-propiónico; 3-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-pirid¡n-4-ilmetoxi)-fenil] ácido 3-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-feniloxi)-fenil]-propiónico; ácido 3-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-fenetiloxi)-fenil]-propiónico; ácido 3-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etox¡]-2-ciclohexilox¡)-fenil]-propiónico; ácido 3-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-ciclohexilmetoxi)-fenil]-propiónico; ácido 3-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-ciclopentilmetoxi)-fenil] propiónico; 3-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazoI-4-il)-etoxi]-2-ciclopropilmetoxi)-fenil] ácido 3-[4-[2-(5-metii-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-(pirrolidin-1-iletoxi)-feniI]-propiónico; ácido 3-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-(morfolin-1 -iletoxi)-fenil]-propiónico; ácido 3-[4-[2-(5-metil-2-fenii-oxazol-4-il)-etoxi]-2-(aliloxi)-fenil]-propiónico; ácido 3-[4-[2-(5-met¡l-2-fen¡

l-oxazol-4-¡l)-etoxi]-
2-(propoxi)-fenil]-propiónico;
3-[
4-[2-(
5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-(propargiloxi)-fenil]- ácido 3-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-(pirid-2-iloxi)-fenil]-propiónico; 3-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-(pir¡d¡n-2-iloxi)-fenil]- ácido 3-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-(pirid-4-¡loxi)-fen¡l]-prop¡ónico; ácido 3-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-[3-(4-metilpiperazin propoxi]-fenil]-propiónico; ó ácido 3-[4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-(3-nriorfolin-4-ilpropoxi)-f8nil]-propiónico. 9a.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1a, mezclado con un vehículo, diluyente o excipiente. 10a.- Un método para tratar, prevenir o controlar la diabetes mellitus no insulina-dependiente, obesidad, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipercolesteremia, aterosclerosis, hipertriglideridemia, hiperinsulinemia en un mamífero, que comprende administrar al mamífero en necesidad del tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto según la reivindicación 1a. 11a.- Un método para tratar a un paciente que sufre anomalías en la insulina y/o evidencia de trastornos de la glucosa asociados con los glu-cocorticoides en la circulación, hormona del crecimiento, catecolaminas, glu-cagón u hormona paratiroidea, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I. 12a.- Un método para reducir el peso corporal en un mamífero obeso, que comprende administrar al mamífero en necesidad del tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto según la reivindicación 1a. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, en la que: X es una cadena de 2 a 5 átomos de longitud, en la que 0, 1 , 2 ó 3 de los átomos de la cadena son O, S ó NR-i, en donde R-i es H o alquilo (CrC6), y en donde los otros átomos son CR2R3, CR4=CR5 o CsC, en donde R2 y R3 tomados juntos son =0, o R2-R5 son cada uno de ellos independientemente H o alquilo (CrC6); E es COR6, en donde R6 es alquilo (C C6), OH, alcoxi (CrC6), NR7R8, en donde R7 y Rs son cada uno de ellos independientemente H o alquilo (CrC6), o uno de los grupos R7 y R8 es H o alquilo (CrC6) y el otro es SO2R9, en donde R9 es H o alquilo (C C6), o E es heteroarilo sustituido o H, alquilo y alquilo sustituido (C1-C7), alquenilo y alquenilo sustituido (C2-C7), alquinilo y alquinilo sustituido (C2-C7), cicloalquilo y cicloalquilo sustituido (C3-C7), arilo y arilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido, halo, N02> NO, CN, ORa, ?! — OCRa; en donde Ra es H, alquilo y alquilo sustituido (C1-C7), alquenilo y alquenilo sustituido (C2-C7), cicloalquilo y cicloalquilo sustituido (C3-C7), arilo y arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido, o eterocicloalquilo y heterocicloalquilo sustituido, que comprende: (a) formación del éster a,ß insaturado a partir del aldehido; (b) hidrogenación del doble enlace del éster ,ß insaturado; (c) saponificación del éster con una base para proporcionar el ácido; (d) O-alquilación en el resto fenpxi para proporcionar un compuesto de la invención.