MXPA04008253A - Sales de carotenoides trans bipolares y sus usos. - Google Patents
Sales de carotenoides trans bipolares y sus usos.Info
- Publication number
- MXPA04008253A MXPA04008253A MXPA04008253A MXPA04008253A MXPA04008253A MX PA04008253 A MXPA04008253 A MX PA04008253A MX PA04008253 A MXPA04008253 A MX PA04008253A MX PA04008253 A MXPA04008253 A MX PA04008253A MX PA04008253 A MXPA04008253 A MX PA04008253A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- tcro
- cation
- compound
- tsc
- trans
- Prior art date
Links
- 235000021466 carotenoid Nutrition 0.000 title claims abstract description 63
- -1 carotenoid salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 102
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 49
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 29
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 29
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 165
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 135
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 103
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 96
- RMDMBHQVNHQDDD-VFWKRBOSSA-L disodium;(2e,4e,6e,8e,10e,12e,14e)-2,6,11,15-tetramethylhexadeca-2,4,6,8,10,12,14-heptaenedioate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(\C)/C=C/C=C(\C)C([O-])=O RMDMBHQVNHQDDD-VFWKRBOSSA-L 0.000 claims description 90
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 88
- 150000001747 carotenoids Chemical group 0.000 claims description 76
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 claims description 56
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 51
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 35
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 34
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N Dialdehyde 11678 Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1[C@H](C[C@H](/C(=C/O)C(=O)OC)[C@@H](C=C)C=O)NCC2 ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N 0.000 claims description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 24
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 22
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 claims description 21
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 18
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 14
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 13
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 10
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 9
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 9
- KTUPSHQCXGWFMG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-4-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)but-2-enoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC=C(C)C(=O)OC)C1=CC=CC=C1 KTUPSHQCXGWFMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 claims description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims description 5
- BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N sulfinic acid Chemical compound OS=O BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 4
- FXJVNINSOKCNJP-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfinic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)=O)C=C1 FXJVNINSOKCNJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 claims description 3
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims description 3
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 claims description 3
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 claims description 2
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N diphosphoric acid Chemical group OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004712 monophosphates Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 claims description 2
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 claims description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 claims description 2
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims 1
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 claims 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O triphenylphosphanium Chemical compound C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 abstract description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 110
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000047 product Substances 0.000 description 58
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 42
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 39
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 38
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 31
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 30
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 28
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 26
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 25
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 22
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 20
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 20
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 20
- PANKHBYNKQNAHN-JTBLXSOISA-N Crocetin Natural products OC(=O)C(\C)=C/C=C/C(/C)=C\C=C\C=C(\C)/C=C/C=C(/C)C(O)=O PANKHBYNKQNAHN-JTBLXSOISA-N 0.000 description 19
- PANKHBYNKQNAHN-JUMCEFIXSA-N carotenoid dicarboxylic acid Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C(=O)O)C=CC=C(/C)C(=O)O PANKHBYNKQNAHN-JUMCEFIXSA-N 0.000 description 19
- PANKHBYNKQNAHN-MQQNZMFNSA-N crocetin Chemical compound OC(=O)C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(\C)/C=C/C=C(\C)C(O)=O PANKHBYNKQNAHN-MQQNZMFNSA-N 0.000 description 19
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 19
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 19
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 15
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 14
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 13
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 12
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 11
- UIERETOOQGIECD-ARJAWSKDSA-M 2-Methyl-2-butenoic acid Natural products C\C=C(\C)C([O-])=O UIERETOOQGIECD-ARJAWSKDSA-M 0.000 description 10
- UIERETOOQGIECD-UHFFFAOYSA-N Angelic acid Natural products CC=C(C)C(O)=O UIERETOOQGIECD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 10
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N tiglic acid Chemical compound C\C=C(/C)C(O)=O UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 10
- UAXOELSVPTZZQG-UHFFFAOYSA-N tiglic acid Natural products CC(C)=C(C)C(O)=O UAXOELSVPTZZQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 9
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 9
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 8
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 8
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 7
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 7
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 7
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 7
- 206010010254 Concussion Diseases 0.000 description 6
- 235000015655 Crocus sativus Nutrition 0.000 description 6
- 244000124209 Crocus sativus Species 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 230000009514 concussion Effects 0.000 description 6
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 6
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 239000004248 saffron Substances 0.000 description 6
- 235000013974 saffron Nutrition 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- ZFGVCDSFRAMNMT-AATRIKPKSA-N (e)-1,1,4,4-tetramethoxybut-2-ene Chemical compound COC(OC)\C=C\C(OC)OC ZFGVCDSFRAMNMT-AATRIKPKSA-N 0.000 description 5
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- AYODHZHFDRRQEZ-UHFFFAOYSA-N 2,7-dimethylocta-2,4,6-trienedial Chemical compound O=CC(C)=CC=CC=C(C)C=O AYODHZHFDRRQEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 5
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 5
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- AIJULSRZWUXGPQ-UHFFFAOYSA-N Methylglyoxal Chemical compound CC(=O)C=O AIJULSRZWUXGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- OXNHRKGZZFWUQZ-UHFFFAOYSA-N crocetin dimethyl ester Natural products COC(=O)C(C)=CC=CC(C)=CC=CC=C(C)C=CC=C(C)C(=O)OC OXNHRKGZZFWUQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical class C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- OJFHAFJGQZSFKT-ONEGZZNKSA-N (e)-4,4-dimethoxybut-2-enal Chemical compound COC(OC)\C=C\C=O OJFHAFJGQZSFKT-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 3
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 3
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010049418 Sudden Cardiac Death Diseases 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- YPLUXBXMFZMAKX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-6-oxohexa-2,4-dienoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=CC=CC=O YPLUXBXMFZMAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- JGEMYUOFGVHXKV-OWOJBTEDSA-N fumaraldehyde Chemical compound O=C\C=C\C=O JGEMYUOFGVHXKV-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- OXNHRKGZZFWUQZ-QORFUXSJSA-N gamma-Crocetin Chemical compound COC(=O)C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)C(=O)OC OXNHRKGZZFWUQZ-QORFUXSJSA-N 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N triphenylcarbethoxymethylenephosphorane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- INGWEZCOABYORO-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-yl)-7-methyl-1h-1,8-naphthyridin-4-one Chemical compound N=1C2=NC(C)=CC=C2C(O)=CC=1C1=CC=CO1 INGWEZCOABYORO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBFVRIUKNOTMJC-UHFFFAOYSA-N CC(=CC=CC(OC)OC)C(=O)O Chemical compound CC(=CC=CC(OC)OC)C(=O)O FBFVRIUKNOTMJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEBIKDIMAPSUBY-ARYZWOCPSA-N Crocin Chemical compound C([C@H]1O[C@H]([C@@H]([C@@H](O)[C@@H]1O)O)OC(=O)C(C)=CC=CC(C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1)O)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SEBIKDIMAPSUBY-ARYZWOCPSA-N 0.000 description 2
- SEBIKDIMAPSUBY-JAUCNNNOSA-N Crocin Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C(=O)OC1OC(COC2OC(CO)C(O)C(O)C2O)C(O)C(O)C1O)C=CC=C(/C)C(=O)OC3OC(COC4OC(CO)C(O)C(O)C4O)C(O)C(O)C3O SEBIKDIMAPSUBY-JAUCNNNOSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 2
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 2
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 2
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000005094 computer simulation Methods 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 150000003505 terpenes Chemical group 0.000 description 2
- AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O thiamine pyrophosphate Chemical compound CC1=C(CCOP(O)(=O)OP(O)(O)=O)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229950004497 transcrocetin Drugs 0.000 description 2
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-N-(3-nitrophenyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound Cc1ccc(N=Nc2c(O)c(cc3ccccc23)C(=O)Nc2cccc(c2)[N+]([O-])=O)c(c1)[N+]([O-])=O MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000001778 Coronary Occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010056340 Diabetic ulcer Diseases 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010017711 Gangrene Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 238000000023 Kugelrohr distillation Methods 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N Lycopene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1C(=C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=C)CCCC2(C)C UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- JEVVKJMRZMXFBT-XWDZUXABSA-N Lycophyll Natural products OC/C(=C/CC/C(=C\C=C\C(=C/C=C/C(=C\C=C\C=C(/C=C/C=C(\C=C\C=C(/CC/C=C(/CO)\C)\C)/C)\C)/C)\C)/C)/C JEVVKJMRZMXFBT-XWDZUXABSA-N 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008156 Ringer's lactate solution Substances 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- JXBAVRIYDKLCOE-UHFFFAOYSA-N [C].[P] Chemical compound [C].[P] JXBAVRIYDKLCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007950 acidosis Effects 0.000 description 1
- 208000026545 acidosis disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical class BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- ZEWYCNBZMPELPF-UHFFFAOYSA-J calcium;potassium;sodium;2-hydroxypropanoic acid;sodium;tetrachloride Chemical compound [Na].[Na+].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].CC(O)C(O)=O ZEWYCNBZMPELPF-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 230000000739 chaotic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH2] WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000012864 cross contamination Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 1
- MQRJBSHKWOFOGF-UHFFFAOYSA-L disodium;carbonate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O MQRJBSHKWOFOGF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011491 glass wool Substances 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001299 hyperoxygenation Effects 0.000 description 1
- 208000018875 hypoxemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 235000015073 liquid stocks Nutrition 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000012866 low blood pressure Diseases 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- OAIJSZIZWZSQBC-GYZMGTAESA-N lycopene Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)CCC=C(C)C OAIJSZIZWZSQBC-GYZMGTAESA-N 0.000 description 1
- 239000001751 lycopene Substances 0.000 description 1
- 235000012661 lycopene Nutrition 0.000 description 1
- 229960004999 lycopene Drugs 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000002640 oxygen therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000886 photobiology Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 238000011020 pilot scale process Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 238000001577 simple distillation Methods 0.000 description 1
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- FQDIANVAWVHZIR-OWOJBTEDSA-N trans-1,4-Dichlorobutene Chemical compound ClC\C=C\CCl FQDIANVAWVHZIR-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- ZCIHMQAPACOQHT-ZGMPDRQDSA-N trans-isorenieratene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/c1c(C)ccc(C)c1C)C=CC=C(/C)C=Cc2c(C)ccc(C)c2C ZCIHMQAPACOQHT-ZGMPDRQDSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000002371 ultraviolet--visible spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/52—Esters of acyclic unsaturated carboxylic acids having the esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
- C07C69/602—Dicarboxylic acid esters having at least two carbon-to-carbon double bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
- C07F1/06—Potassium compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C305/00—Esters of sulfuric acids
- C07C305/02—Esters of sulfuric acids having oxygen atoms of sulfate groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
- C07C305/14—Esters of sulfuric acids having oxygen atoms of sulfate groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being acyclic and unsaturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
- C07C57/13—Dicarboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
- C07F1/04—Sodium compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/113—Esters of phosphoric acids with unsaturated acyclic alcohols
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Obesity (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
La invencion se refiere a compuestos de sales de carotenoides trans, metodos para producirlos, metodos para solubilizarlos y usos de los mismos. Estos compuestos son utiles para mejorar la difusividad del oxigeno entre los globulos rojos de la sangre y los tejidos del cuerpo, en mamiferos, incluyendo humanos.
Description
SALES DE CAROTENOIDES TRANS BIPOLARES Y SUS USOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a compuestos de sales de carotenoides trans bipolares, métodos para solubilizarlos , métodos para producirlos, y métodos para usarlos. Estos compuestos consistentes en sales de carotenoides trans bipolares (BTCS) son útiles para mejorar la difusividad del oxígeno entre los glóbulos rojos de la sangre y los tejidos del cuerpo, en mamíferos, incluyendo humanos .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los carotenoides son una clase de hidrocarburos que consisten de unidades isoprenoides unidas en una manera tal que su arreglo se encuentra invertido en el centro de la molécula. La cadena principal (esqueleto) de la molécula consiste de enlaces carbono-carbono, sencillos y dobles, conjugados, y puede tener también grupos colgantes. Aunque en una época se pensó que el esqueleto de un carotenoide contenía 40 carbonos, desde hace mucho se reconoce que los carotenoides pueden tener también esqueletos de carbono que contengan mucho menos de 40 átomos de carbono. Los 4 enlaces sencillos que rodean un doble enlace carbono-carbono se encuentran todos en el mismo plano. Si los grupos colgantes se encuentran sobre el mismo lado del doble enlace carbono-carbono, los grupos son designados como cis; si se encuentran sobre el lado opuesto del enlace carbono-carbono, son designados como trans. Debido al gran número de dobles enlaces existen muchas posibilidades para la existencia de isomerismo geométrico (cis/trans) de los carotenoides, y la isomerización se presenta fácilmente en solución. Una serie reciente de libros es una excelente referencia para muchas de la propiedades, etc., de los carotenoides ( "Carotenoids" , editado por G. Britton, S. Liaaen-Jensen and H. Pfander, Birkhauser Verlag, Basel, 1995 incorporado en la presente como referencia en su totalidad) . Muchos carotenoides son no polares y por lo tanto son insolubles en agua. Estos compuestos son extremadamente hidrofóbicos , lo cual hace difícil su formulación para usos biológicos, porque para solubilizarlos se debe usar un solvente orgánico en vez que un solvente acuoso. Otros carotenoides son monopolares y tienen características de agentes tensioactivos (una porción hidrofóbica y un grupo polar hidrofílico) . Como tales, estos compuestos son atraídos a la superficie de una solución acuosa en vez que disolverse en el volumen de líquido. Existen unos cuantos compuestos carotenoides bipolares, naturales, y estos compuestos contienen una porción hidrofóbica central así como dos grupos polares, uno en cada extremo de la molécula. Se ha reportado ("Carotenoids", Vol . 1A, p. 283) que los sulfatos de carotenoides tienen "una solubilidad significativa en agua de hasta 0.4 mg/ml". Otros carotenoides que podrían ser considerados bipolares tampoco son muy solubles en agua. Estos incluyen los dialdehídos y las dicetonas. Una sal de dipiridina de crocetina ha sido también reportada, pero su solubilidad en agua es menor que 1 mg/ml a temperatura ambiente. Otros ejemplos de carotenoides bipolares son la crocetina y la crocina (ambas encontradas en la especia azafrán) . Sin embargo, la crocetina es únicamente escasamente soluble en agua. De hecho, de todos los carotenoides bipolares, únicamente la crocina exhibe solubilidad significativa en agua. Las patentes de los Estados Unidos de Norteamérica 4,176,179; 4,070,460; 4,046,880; 4,038,144; 4,009,270; 3,975,519; 3,965,261; 3,853,933; y 3,788,468 se refieren a varios usos de la crocetina. La patente de los Estados Unidos de
Norteamérica 5,107,030 se refiere a un método para producir 2, 7-dimetil-2, 4, 6-octatrienodial y derivados del mismo. La patente de los Estados Unidos de Norteamérica 6,060,511 se refiere al crocetinato sódico trans (TSC) y a sus usos. El TSC se produce haciendo reaccionar el azafrán natural con hidróxido de sodio, seguido de extracciones . En Roy et al, Shock 10, 213-7. (1998), a ratas con hemorragia (55 % del volumen de la sangre) se les administró un bolo de crocetinato sódico trans (TSC) después de 10 minutos, seguido de solución salina después de otros 30 minutos. Todos los animales tratados con TSC vivieron, mientras que todos los controles murieron. El consumo de oxigeno en todo el cuerpo se incrementó en el grupo tratado con TSC, alcanzando el 75 % del valor en descanso normal, después de aproximadamente 15 minutos. Laidig et al, J Am Chem. Soc. 120, 9394-9395 (1998), hace referencia al modelado en computadora del TSC. Una molécula de TSC, simulada, fue "hidratada" rodeándola de moléculas de agua. El ordenamiento hidrofóbico del agua en la vecindad del TSC hizo que las moléculas de oxigeno se difundieran más fácilmente a través del sistema. El incremento en la difusividad, de aproximadamente 30 %, obtenido con el modelo de computadora, fue consistente con los resultados obtenidos tanto en experimentos in vitro como en animales. En Singer et al, Crit Care Med 28, 1968-72. (2000) , el TSC mejoró el estado hemodinámico y prolongó la supervivencia de las ratas, en un modelo de hipoxia aguda en ratas. La hipoxia fue inducida usando una mezcla de aire con baja concentración de oxigeno (10 %) : después de 10 minutos se proporcionó a los animales ya sea una solución salina o TSC. La hipoxemia condujo a una reducción en el flujo sanguíneo, y a un incremento en el déficit basal. Únicamente 2 de 6 animales sobrevivieron en el grupo de control. El grupo tratado sobrevivió completamente con buena estabilidad hemodinámica por más de 2 horas, con un ligero declive posteriormente.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La invención en cuestión se refiere a compuestos consistentes en sales de carotenoides trans bipolares y a la síntesis de esos compuestos, que tienen la estructura : YZ-TCRO-ZY en donde : Y = un catión Z = un grupo polar que está asociado con el catión, y TCRO = un esqueleto de carotenoide trans. La invención en cuestión se refiere también a composiciones de compuestos BTCS individuales (incluyendo una composición de TSC) en donde la absorbencia del pico más alto (de una solución acuosa de la composición de BTSC) que ocurre en la gama de longitudes de onda del visible, dividido entre la absorbencia del pico que se presenta en la gama de longitudes de onda del UV, exhibe ciertos valores característicos. La invención se refiere también a un método para el tratamiento de una variedad de enfermedades, que comprende administrar a un mamífero que necesite del tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la fórmula: YZ-TCRO-ZY La invención incluye también varios métodos para solubilizar y sintetizar compuestos que tienen la fórmula: YZ-TCRO-ZY La invención se refiere también a un inhalador para administrar los compuestos de la invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se ha encontrado una nueva clase de compuestos carotenoides y de compuestos relacionados con carotenoides. A estos compuestos se hace referencia como "sales de carotenoides trans bipolares" (BTCS) .
Compuestos de la Invención La invención en cuestión se refiere a una clase de compuestos, sales de carotenoides trans bipolares, que permiten que el esqueleto hidrofóbico del compuesto carotenoide o del compuesto relacionado con carotenoide, se disuelva en una solución acuosa, y métodos para producirlos. Los cationes de estas sales pueden ser cierto número de especias, pero en forma ventajosa sodio o potasio (estos se encuentran en la mayoría de los sistemas biológicos) . La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica de propiedad común 6,060,511, incorporada en la presente como referencia en su totalidad, describe un método de extracción para producir el crocetinato sódico trans, TSC (una BTCS) partiendo del azafrán. Una estructura general para una sal de carotenoide trans bipolar es: YZ-TCRO-ZY en donde : Y (que puede ser igual o diferente es los dos extremos) = un catión, preferentemente Na+ o K+ o Li+ . Y es, en forma ventajosa, un ión metálico monovalente. Y puede ser también un catión orgánico, por ejemplo, R4N+, R3S+ en donde R es H, o CnH2n+i en donde n es 1-10, ventajosamente 1-6. Por ejemplo, R puede ser metilo, etilo, propilo o butilo . Z (que puede ser igual o diferente en los dos extremos) = un grupo polar que está asociado con el catión. Opcionalmente incluye el carbono terminal en el carotenoide (o compuesto relacionado con carotenoide) , este grupo puede ser un grupo carboxilo (C00") o un grupo CO. Este grupo puede ser también un grupo sulfato (0S03~) o un grupo monofosfato (0P03~) , (0P(OH)O2~), un grupo difosfato, trifosfato o combinaciones de los mismos. TCRO = un esqueleto de carotenoide o de un compuesto relacionado con carotenoide, trans
(ventajosamente menor que 100 átomos de carbono) que es lineal, tiene grupos colgantes (definidos posteriormente) y que comprende típicamente enlaces carbono-carbono dobles y sencillos, "conjugados" o alternados (en una modalidad, el TCRO no se encuentra completamente conjugado como en un licopeno) . Los grupos colgantes son típicamente grupos metilo pero pueden ser otros grupos como se analiza posteriormente. En una modalidad ventajosa las unidades del esqueleto se encuentran unidas en una manera tal que su arreglo está invertido en el centro de la molécula. Los 4 enlaces sencillos que rodean un doble enlace carbono-carbono se encuentran todos en el mismo plano. Si los grupos colgantes se encuentran sobre el mismo lado del doble enlace carbono-carbono, los grupos son designados como cis; si se encuentran sobre el lado opuesto del enlace carbono-carbono, son designados como trans. Los compuestos de la presente invención son trans. El isómero cis es típicamente desventajoso y da por resultado que no se incremente la difusividad. En una modalidad se puede utilizar un isómero trans en donde el esqueleto siga siendo lineal . Ejemplos de esqueletos de carotenoides o de compuestos relacionados con carotenoides, trans, son:
en donde los grupos colgantes X (que pueden ser iguales o diferentes) son átomos de hidrógeno (H) , o un grupo lineal o ramificado que tiene 10 o menos carbonos, ventajosamente 4 o menos (que contienen opcionalmente un halógeno) o un halógeno. Ejemplos de X son un grupo metilo (CH3) , un grupo etilo (C2H5) , un grupo alquilo que contiene halógeno (Ci -Cío) tal como CH2Cl, o un halógeno tal como Cl o Br. Los grupos X colgantes puedes ser iguales o diferentes pero los grupos X utilizados deben mantener el esqueleto lineal. Aunque en la naturaleza existen muchos carotenoides, no existen sales de carotenoides . La patente de los Estados Unidos de Norteamérica 6,060,511, de propiedad común, se refiere al crocetinato sódico trans (TSC) . El TSC fue producido haciendo reaccionar el azafrán natural con hidróxido de sodio, seguido de extracciones que fueron selectivas principalmente del isómero trans. La presencia de los isómeros cis y trans de la BTCS puede ser determinada observando el espectro ultravioleta-visible de la muestra del carotenoide, disuelta en una solución acuosa. Obtenido el espectro, el valor de la absorbencia del pico más alto que se presenta en la gama de longitudes de onda del visible, de 416 a 423 nm (el número depende del solvente usado) es dividido entre la absorbencia del pico que se presenta en la gama de longitudes de onda del UV, 250 a 256 nm, puede ser usado para determinar el nivel de pureza del isómero trans. Cuando la BTCS se disuelve en agua, el pico más alto de la gama de longitudes de onda del visible, se encontrará aproximadamente a 421 nm y el pico de la gama de longitudes de onda del UV, se encontrará aproximadamente a 254 nm. De acuerdo con M. Craw and C. Lambert, Photochemistry and Photobiology, Vol. 38 (2), 241-243 (1983), incorporada en la presente como referencia en su totalidad, el resultado del cálculo (es ese caso se analizó la crocetina) fue de 3.1, el cual se incrementó hasta 6.6 después de la purificación . Recientemente se ha descubierto que el TSC tiene una solubilidad en medio acuoso mayor que 10 mg/ml a temperatura ambiente, lo cual es notable para una molécula que contiene una porción hidrofóbica larga como esa. También se ha descubierto que el TSC incrementa la difusividad del oxigeno en los líquidos. La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica 6,060,511 describe un método de extracción para producir TSC partiendo de azafrán; sin embargo otras sales de carotenoides bipolares no pueden producirse usando ese mismo procedimiento, dado que el uso de azafrán permite incorporar a la sal únicamente un solo esqueleto de carotenoide . La invención descrita en la presente permite la síntesis de toda una clase de compuestos: las sales de carotenoides trans bipolares que contienen varios esqueletos de carotenoides o de compuestos relacionados con carotenoides. Esos compuestos son solubles en soluciones acuosas y tienen usos biológicos ventajosos, tales como el de causar un incremento en la utilización del oxígeno. Se cree que este incremento es el resultado de la capacidad de la porción hidrofóbica (el esqueleto) de la sal de carotenoide trans bipolar, para afectar- el enlazamiento de las moléculas de agua, cercanas. Esto permite, en efecto, que la molécula de oxígeno se difunda más rápido mientras se encuentra en esta vecindad.
Solubilización de los Compuestos y Composiciones de la Invención La invención permite la disolución de una molécula del esqueleto de un carotenoide o compuesto relacionado con carotenoide, trans, en soluciones acuosas. Los novedosos métodos de disolución se describen posteriormente. Los métodos se aplican a cualquier sal de carotenoide trans bipolar y composición de la misma.
Soluciones Salinas para Infusión que contienen BTCS Como un tratamiento de la conmoción hemorrágica se aplican como infusión grandes volúmenes (tan grandes como 3 veces la pérdida estimada de sangre) de solución salina isotónica (llamada también solución salina normal) . La solución salina isotónica contiene 9 g de NaCl por litro de agua, a fin de no perturbar la fuerza iónica del plasma una vez que haya sido infundida en el cuerpo. Se ha demostrado que la adición de TSC a la solución salina da por resultado un fluido de infusión superior, sin embargo no se puede mezclar simplemente el polvo de TSC con la 1
solución salina, para producir esa solución. Aproximadamente el 50 % del TSC se disuelve en solución salina normal, sin importar cuánto TSC se haya adicionado (hasta varios miligramos por mililitro) lo cual significa que todavía se encuentran presentes partículas de TSC sin disolverse. A fin de prevenir eso, se puede fabricar una solución concentrada adicionando más del doble de la cantidad de TSC necesaria y luego centrifugando las partículas que no se disuelvan. La composición real de la solución concentrada puede ser verificada usando espectroscopia UV-visible. Esta solución concentrada puede ser adicionada a una solución salina normal y el TSC permanece disuelto. Este método se puede usar para disolver una BTSC en otros tipos de soluciones de cloruro de sodio, así como en soluciones de otras sales tales como KC1, Na2S04, lactato, etc. De esta manera se pueden poner en solución varias cantidades, por ejemplo de 1 a 3 mg/ml.
Una Solución Diluida de Carbonato de Sodio Disuelve la BTCS Una BTCS tal como el TSC se disuelve en soluciones de carbonato de sodio muy diluidas. Se puede adicionar una solución de carbonato de sodio diluida, por ejemplo 0.00001-0.001 M, gota a gota, a agua desionizada, hasta que el pH sea de 8 (el pH del agua desionizada es usualmente de 5 a 6) . Esto toma únicamente unas cuantas gotas de la solución muy diluida de carbonato de sodio, por decir por 50 mL de agua desionizada. Esta solución de carbonato de sodio en agua desionizada puede disolver completamente una gran cantidad de TSC (mayor que 10 mg/ml) que es muy notable considerando la hidrofobicidad de la porción carotenoide de la BTCS . Una BTCS puede ser suministrada como un polvo junto con una botella esterilizada del agua de carbonato de sodio. Esta solución concentrada puede luego ser inyectada después directamente (se pueden inyectar volúmenes muy pequeños de soluciones que tengan una fuerza iónica menor que la del plasma) , o la solución concentrada puede ser adicionada a solución salina normal y luego inyectada. Si se disuelve el TSC en el solvente de agua y carbonato de sodio, y luego se adiciona más del mismo solvente, el TSC permanece en solución. En' otra modalidad se usa bicarbonato de sodio en lugar de carbonato de sodio. También se pueden usar otras sales que den por resultado que el agua desionizada tenga un pH básico. Con este procedimiento se pueden conseguir concentraciones del esqueleto de carotenoide, de 5 a 10 mg/ml .
El Agua Disuelve las BTCS Aunque el TSC se disuelve en agua (de la llave, destilada, desionizada) estas soluciones son únicamente estables si el pH se ajusta a fin de hacer la solución básica. El TSC es más soluble en agua desionizada (se encuentran presentes muy pocos iones Na+) que en el agua normal. Una BTCS, tal como el TSC, se disolverá únicamente en agua apenas desionizada, pero si se adiciona agua desionizada común, a esa solución, el TSC se precipitará. Una BTCS se disolverá únicamente en agua apenas desionizada, pero agua desionizada adicional puede causar la precipitación de la BTCS si no se ajusta el pH para hacerlo ligeramente básico.
Otros Métodos para Solubilizar BTCS Las BTCS se pueden formular en un sistema de suministro que mejore su administración. Ver formulaciones de los compuestos de la invención más adelante.
Síntesis de los Compuestos de la Invención Sales de Carotenoides Trans Bipolares Posteriormente se presentan los novedosos métodos de síntesis que pueden ser usados para sintetizar sales de carotenoides trans bipolares . Pueden haber variaciones en varios pasos de la síntesis, que son obvias para un experimentado en la técnica.
A. Síntesis del TSC
El crocetinato sódico trans (TSC) puede ser sintetizado mediante el acoplamiento de un dialdehído de 10 átomos de carbono, simétrico, que contenga dobles enlaces carbono-carbono conjugados (2 , 7 -dimetilocta-2 , 4 , 6-trieno-1,8-dial) con [3-carbometoxi-2-buten-l-ilideno] trifenilfosforano . Esto da por resultado la formación de un éster dimetílico trans de crocetina. Este éster dimetílico es convertido después en el producto de TSC final, mediante saponificación. Típicamente la saponificación se lleva a cabo mediante el tratamiento de un éster ya sea con solución acuosa de hidróxido de sodio o con hidróxido de sodio disuelto en THF (tetrahidrofurano) sin embargo estos métodos no dieron los mejores resultados en este caso. La saponificación puede llevarse a cabo muy bien, en este caso, haciendo reaccionar el éster con una solución de NaOH/metanol . Después de la saponificación el TSC es recuperado mediante secado a vacío. El dialdehído de 10 átomos de carbono y los reactivos de trifenilfosforano, usados en esta síntesis, pueden ser producidos a través de diferentes rutas. Por ejemplo, el dialdehído de 10 átomos de carbono se preparó empezando con bromoacetato de etilo y furano, usando la química de Wittig. El ácido tíglico fue el material de partida para producir el fosforano deseado. Se pueden producir diferentes longitudes de esqueletos carotenoides uniendo entre sí reactivos de diferentes longitudes (por ejemplo un dialdehído de 14 átomos de carbono y trifenilfosforano) . Este procedimiento da por resultado la formación de diferentes sales de carotenoides bipolares trans. También se pueden realizar alteraciones a fin de obtener diferentes grupos colgantes (el TSC tiene grupos metilo para los grupos colgantes) . El TSC producido de esta manera es soluble en agua (pH ajustado a 8.0 con una solución muy diluida de carbonato de sodio) a un nivel mayor n i gna 1 que 10 mg/ml a temperatura ambiente. Otras sales de carotenoides trans bipolares son solubles a temperatura ambiente en agua que tenga un pH que sea neutro o mayor. Como se usa en la presente, "soluble" significa que se disolverán cantidades mayores que 5 mg por mi de agua a temperatura ambiente (como se mencionó previamente, los documentos que hacen referencia a los carotenoides mencionan que 0.4 mg/ml es una "solubilidad altamente significativa", pero que es menor que la definición de solubilidad de la presente) .
B. Síntesis General Las estructuras de carotenoides o de compuestos relacionados con carotenoides se pueden producir de la siguiente manera:
ia
El (3-carbometoxi-2-buten-l-ilideno) trifenilfosforano (o un compuesto relacionado cuando X es diferente a un grupo metilo) es un precursor clave para adicionar unidades isoprenoides (o -unidades relacionadas con isoprenoides ) a ambos extremos de un carotenoide simétrico (o compuesto relacionado con carotenoide) . Este proceso puede ser repetido indefinidamente. Por ejemplo, el crocetinato dimetílico trans puede ser reducido al dialdehído simétrico correspondiente, usando la química descrita anteriormente. Este dialdehído se puede hacer reaccionar con (3-carbometoxi-2-buten-l-ilideno) trifenilfosforano en exceso, para dar el diéster correspondiente. Esta secuencia de síntesis se puede repetir una y otra vez.
Síntesis Mejorada El 2 , 7-dimetil-2 , 4, 6 -octatrienodial es un intermediario clave para la síntesis del TSC. Este precursor clave tiene tres dobles enlaces y por lo tanto es posible la existencia de muchos isómeros. Para el TSC se requiere de todo el isómero trans (isómero ?,?,?). La ruta de síntesis general involucra una síntesis en 11 pasos con rendimientos relativamente bajos y selectividad pobre en varios pasos (ver Ejemplo 1) . Como resultado se requiere de la cromatografía en columna para purificar varios intermediarios a lo largo de toda la síntesis . La ruta de síntesis mejorada es mucho más simple (ver el esquema de reacción siguiente) . El proceso en 3 pasos, como se describe en la patente de los Estados Unidos de Norteamérica 5,107,030, incorporada en la presente como referencia en su totalidad, da una mezcla de isómeros geométricos del dialdehído (la patente de los Estados Unidos de Norteamérica 5,107,030 no menciona esta mezcla) . En el método de la presente invención, descrito en el Ejemplo 1, se obtiene de 96 a 97% del isómero deseado (todo el isómero trans o el isómero ?,?,?) mediante varias recristalizaciones en metanol o acetato de etilo, con 59% de rendimiento.
El método de síntesis mejorado, de la presente invención, involucra convertir la mezcla isomérica de dialdehídos, remanente, en el aldehido trans deseado (?,?,?) mediante i someri zación con un ácido sulfínico (RS02H en donde R es un grupo arilo (un grupo fenilo substituido) o grupo alquilo, de cadena recta o ramificada, de 1 a 10 átomos de carbono, tal como ácido para-toluensulf ínico, en un solvente apropiado tal como 1,4-dioxano, tetrahidrofurano o éter dialquílico, en donde el grupo alquilo es uno o dos grupos alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 10 átomos de carbono. Se obtiene un rendimiento adicional de 8% del dialdehído deseado, puro, elevando el rendimiento total del último paso, desde 59% a 67% de rendimiento. Esta mejora en el rendimiento es importante. Este paso de isomerización puede ser incorporado al tercer paso del método de la patente de los Estados Unidos de Norteamérica 5,107,030 para obtener un mejor rendimiento.
+ isómeros Rendimiento
Dos Isómeros no Deseados:
Isómero ?,?,?
Isomerización del Dialdehido no Deseado en el Deseado
66% de Rendimiento Isómero ?,?,? Mezcla Isomérica 2:1
La saponi ficación se puede llevar a cabo disolviendo el diéster en metanol y luego adicionando una base tal como NaOH Y de la BTCS es entonces Na+ ) .
Alternativamente , el diéster puede ser disuelto en metanol que contenga ya la base. El NaOH es típicamente acuoso (20-60% en peso) pero puede ser sólido. Alternativas para el metanol, a fin de disolver el diéster, son el etanol, propanol e isopropanol. La saponificación se puede llevar a cabo en varias formas comercialmente . Se puede usar un sistema de una o dos fases (una fase orgánica y una fase acuosa) . La crocetina trans puede ser sintetizada también de acuerdo con los métodos descritos anteriormente. Además, tal como ha sido reportado para el TSC, esos compuestos de BTCS incrementan la difusividad del oxígeno a través del agua (esto dependerá también de la naturaleza de la porción hidrofóbica incorporada al producto final, tal como la longitud de la cadena de carbonos) dado que se cree que las interacciones hidrofóbicas del esqueleto de carotenoide con el agua dan por resultado una difusividad incrementada.
Formulaciones de los Compuestos de la Invención Una solución concentrada de una sal de carotenoide trans bipolar, se puede producir, como se describió previamente, disolviéndola en una solución muy diluida de carbonato de sodio. La mezcla resultante se puede usar después en esa manera, o puede ser diluida adicionalmente con solución salina normal u otros solventes acuosos. Además, soluciones de una sal de carotenoide trans bipolar, se pueden producir disolviendo la sal de carotenoide trans bipolar, directamente en una solución de la sal y luego eliminando cualquier material que no se disuelva. Las sales de carotenoides trans bipolares son estables en una forma seca, a temperatura ambiente, y pueden ser almacenadas por largos períodos . En forma ventajosa, una formulación de esas sales, si es administrada oralmente, se absorbe en el intestino, en lugar del estómago. Aunque los compuestos de la invención pueden ser administrados solos, pueden ser administrados como parte de una formulación farmacéutica. Esas formulaciones pueden incluir portadores farmacéuticamente aceptables, conocidos por los experimentados en la técnica, así como otros agentes terapéuticos analizados posteriormente. En forma ventajosa, la formulación no incluye un compuesto que inhiba la capacidad de los compuestos de la invención para mejorar la difusividad del oxígeno. Las dosificaciones apropiadas de los compuestos y composiciones de la invención dependerán de la severidad de la condición que sea tratada. Para que una dosis sea "terapéuticamente efectiva" debe tener el efecto deseado, es decir debe incrementar la difusividad del oxígeno. Esto a su vez causará que los parámetros relacionados con el oxígeno regresen a sus valores normales. La administración puede ser a través de cualquier ruta, incluyendo la oral, la nasal, la tópica, la parenteral (incluyendo la subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica e intraósea) , vaginal o rectal. La ruta de administración preferida dependerá de las circunstancias. Una ruta por inhalación es ventajosa para el tratamiento en situaciones de emergencia, en donde es necesario que la BTCS entre al torrente sanguíneo más rápidamente. Las formulaciones incluyen así aquéllas apropiadas para la administración a través de esas rutas (líquido o polvo para ser nebulizado) . Se apreciará que la ruta preferida puede variar, por ejemplo, con la condición y edad del paciente. Las formulaciones pueden ser presentadas convenientemente en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo tabletas y cápsulas de liberación sostenida, y pueden ser preparadas y administradas mediante métodos conocidos en la técnica farmacéutica. La formulación puede ser para la liberación inmediata, o para la liberación lenta o controlada, de la BTCS. Ver por ejemplo, la formulación de liberación controlada de la WO 99/15150 incorporada en la presente como referencia en su totalidad. Las formulaciones de la presente invención, apropiadas para la administración oral, pueden ser presentadas como unidades discretas tales como pildoras, cápsulas, sellos o tabletas, como polvo o gránulos, o como una solución, suspensión o emulsión. Las formulaciones apropiadas para la administración oral incluyen además trociscos, pastillas y nebulizaciones para inhalación administradas en una base o portador líquido, apropiado. Las formulaciones para la administración tópica a la piel pueden ser presentadas como ungüentos, cremas, geles, y pastas que comprendan el agente activo y un portador farmacéuticamente aceptable, o en un parche transdérmico . Las ormulaciones apropiadas para la administración nasal, en donde el portador es un sólido, incluyen polvos con un tamaño de partícula que pueda ser administrado por inhalación rápida a través del conducto nasal . Las formulaciones apropiadas en donde el portador es un líquido pueden ser administradas, por ejemplo, como un rociador nasal o gotas nasales. Las formulaciones apropiadas para la administración parenteral incluyen las soluciones para inyección, aucosas y no acuosas, estériles, que pueden contener antioxidantes, reguladores, bacteriostáticos y solutos, que produzcan la formulación isotónica con la sangre del receptor en cuestión, y suspensiones estériles, acuosas y no acuosas, que puedan incluir agentes suspendentes y agentes espesantes. Las formul ciones pueden ser presentadas en recipientes de dosis únicas o múltiples, por ejemplo ampolletas y viales sellados, y pueden estar liofilizadas , requiriendo únicamente de la adición del portador líquido estéril, tal como agua para inyección, inmediatamente antes de ser usadas. Las soluciones y suspensiones para inyección pueden ser preparadas a partir de polvos, gránulos y tabletas, estériles.
Usos de los Compuestos y Composiciones de la Invención
Una amplia variedad de condiciones son controladas o mediadas por el suministro de oxígeno a los tejidos del cuerpo. Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden ser usados en las mismas aplicaciones farmacéuticas descritas para la crocetina, en las mismas cantidades efectivas; ver las patentes de los Estados Unidos de Norteamérica 4,176,179; 4,070,460; 4,046,880; 4,038,144; 4,009,270; 3,975,519; 3,965,261; 3,853,933; y 3,788,468, cada una de las cuales se incorpora como referencia en su totalidad. Se ha demostrado que el TSC incrementa la difusividad del oxígeno a través de soluciones acuosas aproximadamente en 30%. De esta manera, los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de enfermedades/condiciones que estén caracterizadas por baja cantidad de oxigeno (hipoxia) tales como enfermedades respiratorias, conmoción hemorrágica y enfermedades cardiovasculares, aterosclerosis , enfisema, asma, hipertensión, edema cerebral, papilomas, lesiones en la médula espinal, entre otras. Otras sales de carotenoides trans bipolares, tienen propiedades similares. Esos compuestos pueden ser usados también de manera conjunta con otros métodos comúnmente sugeridos para incrementar la utilización del oxigeno en el cuerpo, tales como la terapia con oxigeno, y el uso de hemoglobinas o fluorocarburos . En una modalidad de la invención, una BTCS es administrada al paciente mientras se le administra oxigeno. Alternativamente se pueden proporcionar con untamente hemoglobinas o fluorocarburos y una BTCS. En estos casos se consigue un efecto aditivo. La dosificación mínima necesaria para el tratamiento, para cualquiera de estas sales, es aquella a la cual se incremente la difusividad del oxígeno. La dosificación efectiva de los compuestos de las invenciones dependerá de la condición tratada, de la severidad de la condición, del período de la enfermedad y de las características individuales de cada paciente mamífero que sea tratado. La dosificación variará, no obstante, desde aproximadamente 0.001 mg del compuesto activo por kg de peso corporal hasta aproximadamente 500 mg por kg, y ventajosamente desde aproximadamente 0.01 a 30 mg/kg de peso corporal . La administración intravenosa es ventajosa pero también se pueden usar otras rutas de inyección, tales como la intramuscular, subcutánea o mediante inhalación. También se puede usar la administración oral, al igual que la administración transdérmica o la administración intraósea .
Enfermedades Respiratorias Las sales de carotenoides trans bipolares se pueden usar para el tratamiento de enfermedades respiratorias. Estas son descritas como condiciones en las que se reduce la presión parcial del oxigeno arterial, tal como hasta un valor de 60 a 70 mm de Hg en vez que exhibir el valor normal de 90 a 100 mm de Hg. Esas enfermedades son el enfisema, el síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS) o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) . El TSC incrementa el valor de la presión parcial del oxígeno en la sangre cuando es baja (este es un síntoma del enfisema, ARDS y COPD) . El incremento de la presión parcial del oxígeno en la sangre alivia muchos de los síntomas del enfisema, ARDS y COPD. El TSC no cura la causa de la enfermedad, pero alivia la dificultad oxidativa y el daño que resultan de la causa subyacente.
Conmoción Hemorrágica La conmoción hemorrágica está marcada por un decremento en el consumo de oxigeno. Las sales de carotenoides trans bipolares, incrementan el consumo de oxigeno en el cuerpo, causando que se difunda más oxigeno de los glóbulos rojos de la sangre a los tejidos. Se ha demostrado que el TSC incrementa el consumo de oxigeno de ratas que sufren de una conmoción hemorrágica, y se ha demostrado también que alivia otros síntomas de la conmoción. Los compuestos de la invención causan un incremento en la presión sanguínea baja, reducen el ritmo cardíaco acelerado, e invierten la acidosis de la sangre, desarrollada durante la conmoción. Los compuestos de la invención reducen también el daño a órganos, subsecuente a una conmoción hemorrágica. Los compuestos de la invención pµeden ser usados para la conmoción hemorrágica, administrándolos por inhalación, inyectándolos, o adicionándolos a un fluido de resucitación estándar (solución salina normal o lactato de Ringer) .
Enfermedad Cardiovascular En el mundo occidental la principal causa de muerte es la enfermedad de corazón isquémico. La muerte puede ser el resultado ya sea de un deterioro gradual de la capacidad del corazón para contraerse o, frecuentemente, un paro repentino. La muerte cardiaca repentina (SCD) cubre el periodo que empieza 60 segundos después que empiezan los síntomas, hasta 24 horas después. Estas muertes son usualmente una consecuencia de la oclusión (bloqueo) coronaria aguda o de la fribilación ventricular (que puede resultar de la oclusión) . La isquemia miocárdica se presenta cuando hay un suministro insuficiente de oxígeno al músculo cardíaco. Cuando el flujo de sangre coronario es extremadamente bajo, el músculo cardíaco no puede funcionar y muere. Se dice que esa área del músculo sufre un infarto. Más frecuentemente el flujo de sangre coronario, disminuido, es causado por la aterosclerosis que ocurre en las arterias coronarias. La isquemia da por resultado un desempeño mecánico y eléctrico deteriorado y daño a las células del músculo, lo cual puede conducir a una arritmia letal, lo cual es llamado fribilación ventricular (VF) . En la fribilación ventricular, la actividad eléctrica de los ventrículos del corazón es caótica y produce un electrocardiograma con un ritmo errático y patrones no reconocibles. La fribilación ventricular ocurre frecuentemente con isquemia e infarto miocárdico y casi siempre es la causa de la muerte cardíaca repentina. Las sales de carotenoides trans bipolares, son benéficas en el tratamiento de la isquemia miocárdica. La aterosclerosis, que es frecuentemente un precursor del infarto al miocardio, puede ser tratada también con estas sales .
Isquemia Las sales de carotenoides trans bipolares, son benéficas también en el tratamiento de otras formas de isquemia (flujo insuficiente de sangre a tejidos u órganos) tales como la isquemia del riñon, hígado, médula espinal y del cerebro, incluyendo ataque.
Hipertensión La hipertensión, o presión sanguínea alta, es asociada frecuentemente con la enfermedad cardiovascular. Los compuestos de la invención pueden ser usados para reducir la presión 'sanguínea.
Mejoramiento del Desempeño La BTSC mejora el metabolismo aeróbico, incrementando los niveles en el consumo de oxígeno, durante una caminata, carrera o ascenso, etc. También se incrementa la resistencia.
Lesión Traumática del Cerebro La hipoxia subsecuente a una lesión traumática del cerebro, da por resultado un daño cerebral incrementado. La BTSC incrementa los niveles de oxigeno en el tejido del cerebro después de una lesión por impacto (lesión focal o difusa) . Ejemplos de una lesión por impacto incluyen los accidentes y caídas en carros/motocicletas. La BTCS aumenta también la cantidad de oxígeno que llega al tejido del cerebro normal, cuando se usa la terapia de hiperoxigenació .
Enfermedad de Alzheimer La BTCS incrementa los niveles del consumo de oxígeno en el cerebro, aliviando así los síntomas de la enfermedad de Alzheimer. El flujo de sangre y el consumo de oxígeno declinan hasta un nivel de aproximadamente 30% por debajo del nivel observado en ancianos no dementes, Wurtman, Scientific American, Volumen 252, 1985. Los niveles incrementados del consumo de oxígeno en el cerebro, creados por la BTCS, reducen también la pérdida de memoria.
Diabetes Las BTCS son útiles para el tratamiento de complicaciones de la diabetes, tales como úlceras, gangrena y retinopatía diabética. Las úlceras diabéticas en el pie cicatrizan mejor con un tratamiento de respiración de oxigeno hiperbárico, M. Kalani et al. Journal of Diabetes & Its Complications, Vol 16, No. 2, 153-158, 2002. Las BTCS ayudan también a evitar la complicación de la retinopatia diabética que está relacionada con la baja tensión del oxigeno, Denninghoff et al., Diabetes Technology & Therapeutics, Vol. 2, No. 1, 111-113, 2000.
Otros Usos Las sales de carotenoides trans bipolares, pueden ser usadas también para el tratamiento de lesiones en la médula espinal, edema cerebral, y papilomas en la piel. En todos los casos alivian la condición, haciéndola menos severa. Se cree que esto es un resultado del incremento del consumo de oxigeno, el cual resulta del uso de las sales de carotenoides trans bipolares. Las BTCS también secuestran los radicales libres derivados del oxigeno. Los siguientes ejemplos son ilustrativos, pero no limitativos de las composiciones y métodos de la presente invención. Otras modificaciones y adaptaciones apropiadas, de una variedad de condiciones y parámetros normalmente encontrados, que sean obvias para los experimentados en la técnica, se encuentran dentro del espíritu y alcance de esta invención.
EJEMPLOS Ejemplo 1
Síntesis del Crocetinato Sódico Trans
Metilo Metilo COONa
NaOOC
El crocetinato sódico trans es sintetizado mediante el acoplamiento de un dialdehido de 10 átomos de carbono, simétrico, que contiene dobles enlaces carbono-carbono, conjugados, con [3-carbometoxi-2-buten-l-ilideno] trifenilfosforano . Este producto es saponificado después usando una solución de NaOH/metanol . Al bromoacetato de etilo se adiciona lentamente trifenilfosfina disuelta en acetato de etilo (a una concentración de aproximadamente 2 moles/litro) . Después del aislamiento, y del tratamiento con una base, el producto puede ser tratado con yoduro de metilo, seguido de sosa cáustica, para formar el fosforano. El compuesto básico para formar el esqueleto de carotenoide puede ser producido empezando con un compuesto cíclico tal como furano en este caso. El furano se hace reaccionar con bromo y metanol, seguido de un paso de desprotonación selectiva para formar un monoaldehído . Éste se acopla después con el fosforano. Las condiciones ácidas desprotejen el otro grupo acetal dimetilico para proporcionar el aldehido libre. Este compuesto se hace reaccionar nuevamente con el mismo fosforano, para dar el diéster dietilico. Los grupos éster son reducidos a alcoholes, y la oxidación subsecuente (tal como con Mn02 ) da por resultado el esqueleto de 10 átomos de carbono en la forma de dialdehído. Éste se hace reaccionar posteriormente con un fosforano producido a partir del ácido tiglico. El ácido tiglico es esterificado con metanol bajo condiciones ácidas, para dar el éster metílico, seguido de un paso de bromación. Se forman los isómeros de bromuro alílico resultantes, y pueden ser separados usando cristalización. El tratamiento subsecuente del bromuro deseado, con hidróxido de sodio, da por resultado el fosforano deseado. Este fosforano y el dialdehído de 10 átomos de carbono, son disueltos después en un solvente tal como tolueno o benceno y son sometidos a reflujo. El producto resultante es aislado como un polvo y es saponificado después con una mezcla de 40 % NaOH/metanol, para formar el TSC después de la remoción del solvente . El crocetinato sódico trans 1 (TSC) se preparó en una secuencia de síntesis en 17 pasos, con un rendimiento total de 1.5 % . Se prepararon un total de 4.1 g de TSC, con bromoacetato de etilo, furano y ácido tiglico, como materiales de partida.
Se sintetizó crocetinato sódico trans (TSC) a partir de la saponificación de crocetinato de dimetilo, la preparación del cual se basó en una síntesis total reportada por Buchta y Andree .1 La estrategia de síntesis para la preparación del crocetinato de dimetilo se basó en el acoplamiento del dialdehído de 10 átomos de carbono, simétrico (2, 7-dimetilocta-2, 4, 6-trieno-l, 8-dial) con (3- carbometoxi-2-buten-l-ilideno) trifenilfosforano .
Aunque el artículo original de Buchta y Adree1 fue titulado "la síntesis total del éster trans-2,2- bisdimetil-crocetin-dimetílico y del éster dimetílico de crocetina trans", no se reportaron detalles experimentales ni rendimientos. Los procedimientos para los diferentes pasos que conducen al dialdehído de 10 átomos de carbono y al fosforano, fueron encontrados después de una extensa investigación en la literatura. Finalmente, el TSC se preparó en una secuencia de 17 pasos, con bromoacetato de etilo, furano y ácido tíglico, como los materiales de partida, con un rendimiento total de 1.5 %. El dialdehído simétrico de 10 átomos de carbono se preparó a partir de bromoacetato de etilo2 y furano3 usando la química de Wittig. Se trató bromoacetato de etilo con trifenilfosfina y yoduro de metilo, para dar el fosforano 6 : a. TPP, EtOAc , 92%; b. NaOH 1 N, CH2C12; c. CH31 , CH2C12; d. NaOH 1 N, CH2C12.
El rendimiento para el primer paso fue un considerable 92 %. La cuantificación de los pasos subsecuentes de esta secuencia fue complicada por la naturaleza del fosforano 4 y de la sal fosfonio 5. Ambos compuestos fueron jarabes extremadamente viscosos que producían espuma vigorosamente mientras se concentraban en un evaporador giratorio. Ambos compuestos podrían ser manejados convenientemente como soluciones de cloruro de metileno y el rendimiento total del fosforano 6 pareció ser aceptable desde un punto de vista cualitativo (estimado como mejor que 75 %) . El anillo furano fue abierto con bromo para producir fumaraldehído bis (dimetilacetal ) 8.3
Br2, MeOH; Na2C03, 77%; f. Amberlyst 15, H20, acetona,
La mono-desprotección del bis (dimetilacetal) 8 bajo condiciones ácidas4 dio el aldehido 9, el cual fue acoplado después con fosforano 6 para dar 10 con un rendimiento de 45 %. Se usaron condiciones ácidas para desproteger el acetal dimetílico 10. El tratamiento 11 con fosforano 6 dio el diéster 12. Los grupos éster fueron reducidos a alcoholes mediante DIBAL-H y la oxidación subsecuente con Mn02 dio el dialdehído de 10 átomos de carbono 14. La estereoquímica trans de 14 fue determinada mediante datos de Resonancia Magnética Nuclear (NMR) . En particular, la simetría C2 del compuesto dio las 5 resonancias esperadas en el espectro de 13C NMR y el espectro de 1ti NMR mostró señales a d 9.54 (1H), 7.07 (2H)
La variación en los rendimientos en los pasos h-k reflejan las mejoras en el aislamiento de estudios piloto iniciales, hasta reacciones escaladas. El ácido tiglico 15 se convirtió en fosforano 20 en una secuencia de 4 pasos. Las condiciones de esterificación de Fisher en 15 dio el éster metílico 16. La reacción con NBS dio una mezcla de 59 % de ?-bromotiglato de metilo, 26 % de -bromotiglato de metilo y el resto del material era material de partida sin reaccionar. La formación de regioisómeros fue la esperada en base a la literatura reportada.5 En el siguiente paso, la mezcla /? de sales fosfonio, fue recristalizada para dar el bromuro de ?-fosfonio deseado 19.6 El tratamiento subsecuente con hidróxido de sodio dio el fosforano 20.
1. H2S04, MeOH, 42%; m. NBS, peróxido de benzoílo, 59% n. TPP, C6H6, 40%; o. NaOH, H20, 81%.
Fosforano 20 y dialdehido de 10 átomos de carbono 14 fueron acoplados mediante el reflujo en benceno.6 El crocetinato de dimetilo 21 se aisló como un polvo rojo. La saponificación del éster metílico demostró ser más difícil de lo esperado. El tratamiento del éster 21 con 2 equivalentes de NaOH en THF/H20 a temperatura ambiente y reflujo, dejó sin cambios el material. La solubilidad pareció ser un problema significativo, de manera tal que se adicionó piridina. Aunque ésta disolvió la mayor parte de los sólidos, el reflujo de una mezcla de piridina y NaOH 2.5 N no produjo producto. Las condiciones de saponificación estándares de THF/NaOH 2.5 N no tuvo efecto alguno en el éster. Eventualmente, 40 % de NaOH/metanol, a reflujo, por un periodo durante la noche, demostró ser exitoso. Esto dio TSC 1 como un sólido anaranjado.
p. CeH67 reflujo, 33-38%; q. MeOH, sol. ac . de NaOH al 40 %, 58-65%.
Se realizaron intentos por disolver el TSC a fin de obtener un espectro de 1H MR. Sin embargo, el TSC era prácticamente insoluble en la mayoría de los solventes orgánicos comunes (cloroformo, DMSO, piridina, metanol , acetona, y ácido acético glacial) . El TSC producido en este proyecto fue caracterizado mediante IR, UV, HPLC y análisis elementales. El IR mostró una absorbancia característica a 1544 y 1402 era"1 (consistente con los carboxilatos conjugados) . El UV y la HPLC fueron consistentes con el TSC auténtico.7 Los análisis elementales dieron valores satisfactorios . El rendimiento total de la secuencia de reacción fue de 1.5 % (en base al furano) . La síntesis se describe con detalle a continuación : Todos los reactivos y productos químicos fueron comprados de Aldrich o Sigma y se usaron tal y como se recibieron al menos que se indique lo contrario. Los solventes fueron comprados en Fisher Scientific como reactivo ACS o grado HPLC y se usaron sin purificación adicional . Los solventes anhidros fueron comprados en Aldrich en botellas Sure/Seal^ y se usaron directamente sin purificación adicional. El agua desionizada se obtuvo de un sistema de tratamiento de agua Culligan local. Los puntos de fusión se obtuvieron en un el-Temp II y no fueron corregidos. Los espectros de infrarrojo se midieron en un espectrofotometro Perkin-Elmer 1600 FTIR. Los espectros de resonancia magnética nuclear se midieron en un espectrómetro JEOL FX90Q usando una sonda de múltiples núcleos de 5 mm con bloqueo de deuterio, interno o externo, dependiendo de la naturaleza de la muestra. Los desplazamientos químicos de NMR, de protones y carbono, fueron asignados con relación al TMS o al solvente tratado con deuterio, respectivamente. Los espectros de NMR del fósforo se llevaron a cabo generalmente en el modo desacoplado de protones, con un tubo de inserción coaxial de solución acuosa de ácido fosfórico al 5 % como el estándar externo. Los análisis de rutina mediante cromatografía de gases para evaluar el progreso de la reacción o estimar la composición del producto, se llevaron a cabo en un cromatógrafo de gases Varían 3700 equipado con un detector de ionización de flama y un integrador Hewlett Packard 3394A. 1 microlitro de solución se inyectó a una columna DB5 de 15 metros (diámetro interior de 0.53 mm y un espesor de película de 1.5 micrones) con gas portador helio, usando un programa para la temperatura, de 50 a 200 °C a razón de 20 °C/minuto con un tiempo de retención de 10 minutos a 250 °C. Las temperaturas en el inyector y en el detector fueron típicamente fijadas a 250 °C. La cromatografía en capa fina se llevó a cabo en placas de gel de sílice de 2.5 x 7.5 cm, Baker-flex, con o sin indicador de fluorescencia (1B2 o 1B2-F) dependiendo del método de detección. Los componentes en las placas desarrolladas fueron detectados mediante UV. Los análisis elementales fueron llevados a cabo por Quantitative Technologies, Inc., hitehouse, N.J.
[ (Etoxicarbonil)metileno] trifenilfosforano (4) 2 (ACL-G29-1) Se disolvió trifenilfosfina (235.6 g, 0.90 mol) en EtOAc (540 mL) . Se requirieron aproximadamente 30 minutos para que se disolvieran todos los sólidos. El proceso fue endotérmico (la solución se enfrió hasta 13 °C cuando la temperatura ambiental era de 20 °C) . Se adicionó una solución de bromoacetato de etilo (100 mL, 0.90 mol) en EtOAc (400 mL) , gota a gota, durante un periodo de 1.5 horas. Durante la adición se formó un precipitado blanco. Se agitó durante toda la noche (20 horas) a temperatura ambiente (18 °C) . Los sólidos se recolectaron mediante filtración a vacío enjuagando con copiosas cantidades de Et20. Se secaron durante toda la noche in vacuo a 45 °C para dar 3 como un sólido blanco 356.3 gramos, 92.6 % de rendimiento (0.83 mol). La NMR fue consistente con los valores de la literatura. El sólido se disolvió en cloruro de metileno (3 L) y se trató con NaOH 1 M (3.6 L) en un matraz de 12 L con agitación vigorosa durante 45 minutos. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno adicional (2 x 1 L) . Las capas orgánicas se secaron (MgS04) y se concentraron hasta que quedó aproximadamente 1 L del volumen. Se removió una pequeña cantidad del material y se examinó mediante 1H NMR y se encontró que los valores fueron consistentes con los valores de la literatura.
Yoduro de [1- (etoxicarbonil) etilideno] trifenilfosfonio (5) 2 (ACL-G29-2) El material de ACL-G29-1 se trató con yodometano (64.0 mL, 1.03 mol) a medida que el matraz de reacción se enfrió en un baño de hielo. La mezcla de reacción fue verificada mediante TLC (gel de sílice, 10 % de MeOH/CHCl3) cuando finalizó la adición (1 hora) y exhibió una cantidad considerable de material de partida remanente. El baño de hielo se removió y la mezcla de reacción fue verificada por TLC después de 1.5 horas, y la reacción pareció completa en base a un estrechamiento de la banda principal (s.m. estriado). La mezcla de reacción se concentró en un evaporador giratorio, y cuando se removió la mayor parte del solvente, el producto empezó a formar espuma y se acrespó por arriba del conducto de vapor. La sal fosfonio 5 que apareció fue un jarabe extremadamente viscoso que se mantuvo como una solución en cloruro de metileno para facilitar la manipulación. Debido a la naturaleza de 5, el material no fue cuantificado .
[1- (etoxicarbonil) etilideno] rifenilfosforano (6) 2 (ACL-G29-2A) Una porción de 5 se disolvió en CH2C12 (350 mL) y se agitó vigorosamente con NaOH 1 (500 mL) por 45 minutos. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2C12 (2 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron para dar 6 como un sólido amarillo, 8.0 gramos. El espectro de XH NMR fue consistente con los valores de la literatura.
Fumaraldehido bis (dime-tilacetal) (8) 3 (ACL-G29-3) Una solución de furano (88.0 g, 1.29 mol) en MeOH anhidro (650 mL) fue enfriada hasta 45 °C bajo N2. Una solución de bromo (68.0 mL, 1.32 mol) se adicionó gota a gota en un periodo de 2.5 horas, a una velocidad tal que se mantuviera una temperatura menor o igual que -45 °C. La solución roja se dejó calentar hasta -10 °C en un periodo de 2.5 horas y se mantuvo por 2 horas adicionales. La mezcla de reacción fue de un color ámbar pálido. La adición de 5 g de Na2C03 produjo una considerable cantidad de desprendimiento espontáneo de gases y una exoterma a 4 °C. La mezcla de reacción se enfrió con hielo seco y se adicionó el Na2C03 (210 g en total) restante, en un periodo de 50 minutos. Después de mantenerla a -10 °C durante toda la noche (11 horas) el baño de enfriamiento se retiró y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó por 20 horas. Las sales se removieron mediante filtración a vacio y el filtrado se destiló a vacio con una columna de Vigreaux hasta que se habían removido aproximadamente 150 mL. Sal adicional había precipitado y causó que el recipiente de destilación que se sacudiera violentamente. Después de la filtración se destilaron otros 150 mL y surgió más sal de la solución. Una vez más hubo un problema de sacudida severa. El recipiente de destilación se enfrió, se filtró y el filtrado se trató con Et20 (400 mL) y el precipitado se removió mediante filtración a vacío. Se recolectaron al menos 120 g de sal (las primeras recolecciones de sal fueron desechadas sin cuantificación) . La mayor parte del Et20 se removió en un evaporador giratorio a 25 °C con un aspirador de agua. La destilación se llevó a cabo con una columna de Vigreux, 8 se recolectó como un líquido claro, incoloro, 175.2 g (76.9 % de rendimiento), p. de ebullición de 86-92 °C/9 mm de Hg (torr) (valor de la literatura de 85-90 °C/15 mm de Hg (torr) ) . El espectro de 1H NMR fue consistente para el producto deseado. Análisis de GC: 81.9 % de pureza.
Fumaraldehído mono (dimetilacetal) (9) 4 (ACL-G29-4) Se disolvió fumaraldehído bis (dimetilacetal) 8 (5.29 g, 0.03 mol) en acetona (120 mL) . Secuencialmente se adicionaron H20 (1.80 mL) y Amberlyst 12 (1.20 g) . La mezcla se agitó vigorosamente por 5 minutos y luego se filtró para remover la resina. Durante este tiempo la solución se tornó de incolora a amarilla. El filtrado se concentró en un evaporador giratorio a temperatura ambiente y el residuo de color café claro se destiló en un aparato Kugelrohr (37 °C/0.2 mm de Hg (torr)) para dar 9 como un líquido amarillo, 2.80 g, 71.8 % de rendimiento. Se perdió una pequeña cantidad de material cuando el recipiente de destilación se sacudió al principio. El espectro de 1H MR fue consistente para el producto deseado y el análisis de GC indicó 80 % de pureza.
(ACL-G29-7) Se disolvió fumaraldehído bis (dimetilacetal ) 8, 72.1 g, 0.41 mol) en acetona (1600 ttiL) . Se adicionaron H20 (25.0 mL) y Amberlyst 15 (16.7 g, prelavada con acetona). La mezcla se agitó vigorosamente por 5 minutos y luego se filtró para remover la resina ácida. La mezcla de reacción tuvo un tinte ligeramente amarillo, mucho más tenue que la preparación previa a gran escala. El análisis de GC indicó 34.5 % del producto y 46.1 % de s.m. Se trató con resina por otros 5 minutos. El análisis de GC indicó 59.5 % del producto y 21.7 % de s.m.. Se trató con resina por otros 10 minutos (tiempo total de 20 minutos) . El análisis de GC indicó 73.9 % del producto y 2.0 % de s.m. El filtrado se concentró en un evaporador giratorio a temperatura ambiente para dar un acetite café, 54 g. La destilación a vacío dio un aceite de color amarillo-verde, 34.48 g. El análisis de GC indicó 64.7 % de pureza (8.22 minutos) con una impureza principal de 17.5 % (9.00 minutos) y 6.9 % (9.14 minutos). La producción recuperada neta fue de 22.3 g (0.17 mol) . El análisis del corte preliminar mediante GC mostró un material extremadamente sucio.
(ACL-G29-13) Se agitó Amberlyst 15 (8.61 g) en acetona (100 mL) por 30 minutos y se recolectó mediante filtración. El acetal 8 (35.0 g, 0.16 mol) se disolvió en acetronitrilo
(620 mL) y mientras se agitaba mecánicamente se adicionaron resina ácida y H20 desionizada (10.0 mL, 0.55 mol). El transcurso de la reacción fue monitoriado mediante TLC
(hexano : Et20, 10:3), después de 15 minutos la mayor parte del material de partida se había convertido. Después de 20 minutos únicamente se detectó una traza del acetal dimetílico. La resina se removió por filtración y el filtrado se concentró en un evaporador giratorio a una temperatura menor o igual que 40 °C. El producto crudo se cargó en una columna Biotage (7.5 x 9.0 cm) eluyendo con 15% de Et20 en hexanos, para dar 19.8 g. El rendimiento fue de 65 %.
6, 6-Dimetoxi-2-metilhexa-2 , 4-dienoato (10) 2 (ACL-G29-5) El iluro 6 (7.80 g, 22 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (65 mL) . Se adicionó una solución de fumaraldehído mono (dimetilacetal ) 9 (2.80 g, 17 mmol) y la solución se agitó durante toda la noche. El solvente se removió a presión reducida en un evaporador giratorio. La l NMR del producto crudo indicó que se encontraba presente el producto deseado. Al dejarse en reposo crecieron cristales (presuntamente óxido de trifenilfosfina ) . El sólido (14.1 g después del secado mediante filtración a vacio) se incorporó como una pasta liquida en éter de petróleo y se filtró. El filtrado se concentró para dar un aceite amarillo con sólidos precipitados que se disolvieron en cloruro de metileno (15 mL) y se sometió a cromatografía en una columna Biotage de 4 x 7.5 cm, eluyendo con cloruro de metileno para dar 10 como un aceite amarillo, 1.8 g, 50% de rendimiento. El espectro de 1H NMR del aceite amarillo fue consistente con los valores de la literatura, sin embargo, quedó una traza de cloruro de metileno (0.75 equivalentes) de tal manera que el material se colocó en el evaporador giratorio por 45 minutos. La masa se redujo hasta 1.5 g, 40.6 % de rendimiento y desapareció la resonancia del cloruro de metileno. El pico principal en el análisis de GC se presentó a los 12.6 minutos, 87.5 % (50 °C, 5 minutos de retención, 20 °C/minuto hasta una temperatura final de 250 °C) .
(ACL-G29-6) Una solución del iluro 6 (59.2 g, 0.16 mol) en cloruro de metileno (650 mL) se enfrió en un baño de hielo y se adicionó una solución de 9 (25.7 g, 0.19 mol). La solución se agitó durante toda la noche permitiendo que se fundiera el baño de hielo. La TLC (hexano : Et2Ü, 10:3) indicó que habían al menos otros 3 compuestos corriendo muy cerca del producto. El examen del aldehido, indicó, mediante el análisis de GC, una pureza del 50.0 %. Se removió el solvente para dar una mezcla de sólido/aceite.
(ACL-G29-8) El iluro 6 (59.2 g, 0.16 mol) y el acetal 9 (0.19 mol) fueron acoplados en cloruro de metileno (1.1 L) y se trabajaron como se describió anteriormente para dar un aceite amarillo-verde, 80 g. Una porción de la mezcla de reacción cruda (4.13 g de los 80 g originales) se colocó en el aparto Kugelrohr y se destiló a 50 °C/250 militorr. Se condensó un aceite incoloro, 2.28 g, y la 1¥L NMR indicó que era el aldehido de partida mientras que el producto 10 permaneció en el recipiente de destilación, 1.85 g. Los componentes volátiles se removieron del volumen del producto crudo mediante destilación Kugelrohr a 50 °C/200 militorr (35 g netos) .
2-metil-6-oxo-hexa-2, 4-dienoato de etilo (ll)2 (ACL-G29-9) El acetal 10 del recipiente de destilación a escala piloto (ACL-G29-8, 1.85 g, 9mmol) se disolvió en acetona (33 mL) . Se adicionaron H20 desionizada (0.50 mL) y resina Amberlyst 15 (0.35 g, prelavada con acetona). La mezcla se agitó durante 20 minutos. Se filtró y se concentró en un evaporador giratorio para dar un aceite de color amarillo-verde, 1.53 g. Se sometió a cromatografía en una columna Biotage de 4.5 x 7 cm eluyendo con 15 % de EtzO en hexanos . El sistema dio una separación incompleta, pero se aislaron y analizaron 0.32 g del componente principal; el espectro de 1H NMR fue consistente con los datos de la literatura y el IR (1711, 1682 cm"1) fue consistente con el producto deseado. GC tuvo un valor de 95.6 %. Se recuperaron 0.35 g adicionales, aunque se contaminaron, por contaminación cruzada, con material menos y más polar. El espectro de ¾ NMR indicó un material bastante limpio. La GC tuvo un valor de 90.6 %. Rendimiento: 42 %.
2, 7-dimetilocta-2, , 6 -trieno-1, 8-dioato de dietilo (12)2 (ACL-G29-10) El aldehido 11 (0.65 g, 3.5 mmol) de G29-9 se disolvió y se agitó magnéticamente en cloruro de metileno. Se adicionó iluro (1.59 g, 4.4 mmol) . La solución de color amarillo claro-verde se tornó de un color de tono más oscuro, en pocos minutos. La TLC después de 10 minutos indicó que el material de partida se había consumido casi en forma completa. Después de la agitación durante 20 horas, la mezcla de reacción (solución café) se filtró a través de una pipeta parcialmente llena de gel de sílice. El filtrado se concentró para dar un sólido café. El sólido se disolvió en 5 % de Et?0 en hexanos, con una pequeña cantidad de CHC13. Se sometió a cromatografía en una columna Biotage de 4 x 7.5 cm, eluyendo con 5 % de Et20 en hexanos. Al producto principal se aisló como un sólido cristalino blanco, 0.45 g, 50 % de rendimiento. El espectro de XH NMR fue consistente con los datos de la literatura.
(Acl-G29-14) Se preparó una cantidad adicional de 12 como se describió anteriormente, para dar 21.8 g, 81.6 % después de la purificación cromatográfica . El espectro de ? NMR fue consistente con el producto deseado.
2 , 7-dimetilocta-2 , 4 , 6-trieno-l , 8-diol (13) 2 (ACL-G29-11) El diéster 12 (0.45 g, 1.8 mmol) se recogió en hexanos anhidros (15.0 mL) . Pareció que cierta parte del material se había disuelto, pero la mezcla estaba bastante turbia. Más material pareció provenir de la solución cuando la mezcla se enfrió en un baño a -78 °C. Se disolvió DIBAL-H puro (2.50 mL) en hexanos anhidros (volumen total de 10.0 mL) y una porción (de aproximadamente 2 mL) se vació, inadvertidamente, por efecto sifón, en la mezcla de reacción, cuando el diéster se enfriaba en un baño de hielo seco. Se agregó una cantidad adicional de solución de DIBAL-H hasta adicionar un total de 5.0 mL (6.7 mmol) . El baño de C02 se dejó calentar. Después de la agitación por 2 horas y 50 minutos, la TLC indicó que el diéster se habla consumido completamente. La temperatura del baño se ajustó a -20 °C dejándolo calentar hasta 0 °C durante 20 minutos. Se trató con una mezcla de H20/gel de sílice (2 mL/7g) durante 30 minutos. Se adicionó K2C03 y MgS04. Se filtró para remover los sólidos y se enjuagó completamente con cloruro de metileno. Se concentró para dar un sólido blanco, 0.14 g, 50 % de rendimiento. Nota: TLC, Rf=0.21 (5% de MeOH/CHCl3) es bastante polar. El enjuague con cloruro de metileno pudo no haber sido suficiente para recuperar todo el producto. El espectro de 1H NMR fue consistente con los valores de la literatura.
(ACL-G29-15) El diéster (5.4 g, 21 mmol) se recogió en hexanos anhidros (175 mL, solubilidad pobre), se enfrió en un baño a -78 °C y se trató con una solución de DIBAL-H (14.5 raL en 50 mL de hexanos anhidros) durante un periodo de 35 minutos. Se observó una emanación vigorosa de gas durante la adición. El color de la pasta liquida varió desde blanco hasta amarillo oscuro inicialmente, y éste se aclaró a medida que se agregó DIBAL-H adicional. Se dejó calentar hasta -40 °C durante 2 horas, y luego se transfirió a un baño a -28 °C durante toda la noche. La mezcla de reacción se trató con una mezcla homogénea de H20/gel de sílice (4 mL/14.4 g) durante 30 minutos. Se adicionó MgS04 (7.5 g) y K2C03 (5.1 g) y la mezcla de reacción se removió del baño de enfriamiento. Se agitó durante 20 minutos, luego se filtró en un embudo de vidrio sinterizado. Los sólidos se lavaron con cloruro de metileno y esto provocó que se formara una considerable cantidad de precipitado. El calentamiento mientras se encontraba en un evaporador giratorio, disolvió los sólidos precipitados. Los sólidos remanentes en el embudo de vidrio sinterizado se lavaron con EtOAc (4 x 75 mL) y el filtrado se concentró . Los enjuagues con CH2C12 dieron un sólido de color amarillo pálido, 1.7 g, y la 1H NMR fue consistente con los valores de la literatura; los enjuagues con EtOAc dieron un sólido blanquecino, 1.0 g, y la 1H NMR fue consistente con los valores de la literatura; la recuperación total fue de 2.7 g y el rendimiento fue de 75%.
(ACL-G29-17) El diéster (16.4 g, 6.5 mmol) se agitó en hexanos anhidros (500 mL) bajo N2 y se enfrió hasta -78 °C. Se adicionó una solución de DIBAL-H (45 mL, 253 mmol) en hexanos (150 mL) durante un periodo de 1 hora. Se dejó calentar hasta -30 °C y se agitó durante toda la noche (tiempo total de 17.5 horas) . Se adicionó una mezcla homogénea de i-^O/gel de sílice (12.3 g/43.7 g) y la mezcla se agitó manualmente, formando remolinos, durante un periodo de 45 minutos. Se adicionó K2C03 (15.5 g) y MgS04 (23.5 g) . Se agitó formando remolinos por otro periodo de 30 minutos. Se filtró en un embudo de vidrio sinterizado, se enjuagó con cloruro de metileno (se formó precipitado, presuntamente causado por el enfriamiento con evaporación) y se concentró el filtrado. Los sólidos se enjuagaron varias veces con EtOAc (porciones de aproximadamente 100 mL, volumen total de 2 L) y se reunieron con el filtrado original. Se concentró para dar un sólido amarillo, 8.9 g, 81 % de rendimiento en crudo. El espectro de 1H NMR fue consistente con el producto deseado.
2 , 7-dimetilocta-2 , 4 , 6-trieno-l , 8-dial (14) 2 (ACL-G29-12) Se enfrió una pasta liquida de MnC>2 (7.80 g, 90 mmol) en un baño de hielo bajo N2. Se adicionó una solución del diol 13 (0.14 g, 0.8 mmol) a través de una pipeta, como una solución de acetona (5.0 mL) . Se usaron 2.0 mL adicionales de acetona para enjuagar el matraz y completar la transferencia. El baño de hielo se dejó fundir durante toda la noche, a medida que se agitaba la mezcla de reacción. Los sólidos se removieron por filtración a través de Hyflo y se concentraron para dar un sólido amarillo. El material se disolvió en 10 % de Et20/hexanos con una mínima cantidad de CHC13 y se aplicó a una columna de gel de sílice (30 x 190 m) eluyendo con 10 % de Et20/hexanos . El producto podía ser seguido como una banda amarilla a medida que eluía, 14 fue aislado como un sólido de color amarillo claro, 37 mg, 26 % de rendimiento. El espectro de 1H NMR fue consistente con los valores de la literatura.
(ACL-G29-16) Una solución del diol 13 (2.70 g, 16 mmol) en acetona (500 mL) se enfrió en un baño de hielo bajo N2. Se adicionó Mn02 (60.0 g, 0.69 mol) en porciones, durante un periodo de 20 minutos. El baño de hielo se dejó fundir a medida que la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de Hyflo y el filtrado se concentró para dar un sólido amarillo, 16 g, 61 % de rendimiento en crudo. Los datos de H NMR fueron consistentes con los valores de la literatura. El sólido crudo de color amarillo se disolvió en cloruro de metileno (junto con una pequeña cantidad adicionada de 10 % de Et20 en hexanos) y se cargó a una columna Biotage de 4 x 7.5 cm, con gel de sílice. Se eluyó inicialmente con 10 % de éter en hexanos (1 L), y luego se incrementó la polaridad hasta 15 % de Et20 (1 L) y 20 % de Et20 (0.5 L) . Se recuperó como un sólido amarillo, 1.0 g, 38 % de rendimiento. El espectro de 1H NMR fue consistente con el producto deseado.
(ACL-G29-21) Una solución del diol (9.31 g, 60 mmol) en acetona (500 mL) se enfrió en un baño de hielo bajo N2. Se adicionó Mn02 (100 g, 1.15 mol) y la mezcla se agitó a medida que el baño de hielo se dejó fundir durante toda la noche. Verificado mediante IR después de 24 horas, se descubrió que se había formado una cantidad significativa del producto, pero todavía había una cantidad considerable de alcohol presente. Se agregaron 50 g adicionales de oxidante y se continuó la agitación por otro periodo durante la noche. Una porción de la mezcla de reacción se filtró y verificando mediante lE NMR, la reacción pareció completa en base al consumo del material de partida. El resto de la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Hyflo y se enjuagó completamente con acetona. Se concentró para dar un sólido amarillo oscuro. Se sometió a destilación azeotrópica una vez con 40 mL de benceno y luego se secó in vacuo a 40 °C por 5 horas, y luego a temperatura ambiente durante toda la noche . Se recuperaron 5.28 g y el rendimiento fue de 58 %. Los espectros de 1H NMR y de IR fueron consistentes con el producto deseado.
Tiglato de Metilo (16) En un matraz de 3 bocas, de 2 L, equipado con un agitador colocado desde arriba, condensador y termómetro, una solución de ácido tíglico 15 (89.8 g; 0.9 mol) y 5 mL de ácido sulfúrico concentrado (0.09 mol) en 900 mL de metanol, fue calentada a reflujo durante 20 horas. La solución se enfrió hasta 25 °C y el metanol en exceso se extrajo a 30 °C y 69 cm de Hg de vacío en un evaporador giratorio. El análisis de GLC del destilado de metanol recuperado mostró producto en los vapores salientes de la parte alta. El concentrado de color café claro, de 2 fases, resultante, se recogió en 500 mL de éter etílico y se lavó sucesivamente con 250 mL de agua, 250 mL de solución acuosa de bicarbonato de sodio al 10 % y 250 mL de salmuera saturada. La solución de éter se secó sobre carbonato de potasio anhidro, se filtró y se extrajo en el evaporador giratorio a 25 °C y 43.2 cm de Hg de vacío, para dar tiglato de metilo crudo como un aceite casi incoloro; 43.6 g (42 % de rendimiento) . El análisis de GLC mostró un producto volátil principal, con un tiempo de retención de 2.7 minutos en comparación con 3.8 minutos para el ácido tíglico de partida. La MR de protones en CDC13 mostró las señales esperadas con alguna traza de contaminación por éter etílico: 1.79 ppm (d, 3H) , 1.83 (s, 3H) , 3.73 (s, 3H) , 6.86 (q, 6.6 Hz) . IR (puro en KBr) : carbonilo de éster a 1718 cm"1. Este aceite se usó tal cual en el próximo paso.
?-Bromotiglato de metilo (17) 5 En un matraz de 4 bocas, de 1 L, equipado con un agitador colocado desde arriba, un termómetro y un condensador, una mezcla agitada del tiglato de metilo crudo (43.6 g; 0.38 mol), N-bromosuccinimida (68 g; 0.38 mol) y 70 % de peróxido de benzoílo (5.34 g,- 0.015 mol) en 500 mL de tetracloruro de carbono, se calentó a reflujo durante 2 horas. Después del enfriamiento hasta 20 °C, la succinimida insoluble (38.1 g, 100 % de recuperación) se filtró con succión. El filtrado se lavó 3 veces con 250 mL de agua, se secó sobre MgS04 y luego se extrajo en un evaporador giratorio a 25 °C y 66 cm de Hg de vacío, para dar un aceite amarillo; 78.8 g. La NMR de protones de este aceite en CDCI3 dio un espectro complejo. Los protones del metileno, para el ?-bromo éster deseado fueron asignados al doblete centrado en 4.04 ppm (8.6 Hz), mientras que los mismos protones para el a-bromo isómero fueron atribuidos al singulete a 4.24 ppm. La integración de protones de estas señales y el multiplete de metilo de 1.6 a 2.0 ppm sugirieron la siguiente composición (% en mol): ?-bromo éster: 59 % a-bromo éster: 26 % material de partida: 15 % Este aceite crudo se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. Esta reacción se llevó a cabo también en una escala de 0.05 mol usando únicamente 0.87 equivalentes de N-bromosuccinimida, bajo condiciones por lo demás idénticas. La composición de este aceite crudo se estimó en base a su espectro de NMR de protones, como 52 % de y-bromo éster, 24 % de a-bromo éster y 23 % de tiglato de metilo sin reaccionar. El análisis de GLC de este aceite fue ligeramente más complicado y exhibió otros componentes secundarios .
Sal Trifenilfosfonio del ?-bromotiglato de Metilo (19) 6 En un matraz de 4 bocas, de 2 L, equipado con un termómetro, un embudo de adición a presión constante de 100 mL, y un condensador conectado a un sistema de nitrógeno estático, una solución agitada del ?-bromotiglato de metilo crudo (78.8 g) en 350 mL de benceno, se trató, gota a gota, con una solución de trifenilfosfina (95 g; 0.36 mol) en 350 mL de benceno, durante un periodo de 1.75 horas. La temperatura de la mezcla de comportó exotérmicamente, ligeramente de 24 a 27 °C bajo otras condiciones por lo demás ambientales. Después de la adición la reacción se agitó vigorosamente durante toda la noche para producir una pasta liquida del sólido blanco, que contenia una goma amarillenta que se adhería a las paredes del matraz. El sólido blanco fue filtrado con succión en un embudo de vidrio sinterizado, sin perturbar la goma amarillenta. El matraz se lavó 2 veces con 100 mL de benceno y se vertió sobre el filtro. La torta del filtro se lavó con 50 mL de benceno y luego 2 veces con 50 mL de hexano . La torta húmeda se secó en un horno a vacío, a temperatura ambiente, por 5.5 horas. El polvo blanco seco [93 g; p. de fusión = 125 °C (con descomposición) ] se disolvió en 150 mL de acetonitrilo con calor, para dar una solución de color amarillo claro. Se adicionó acetato de etilo (300 mL) a esta solución caliente y el producto empezó a cristalizar después de adicionar aproximadamente 100 mL de acetato de etilo. El matraz se almacenó en el refrigerador durante toda la noche. El producto se filtró con succión y se lavó con una cantidad mínima de acetonitrilo y acetato de etilo, 1:2; 45.0 g. P. de fusión = 187-190 °C (con descomposición) . P. de fusión de la literatura = 183 °C (con descomposición) . Los sólidos gomosos en el matraz de reacción fueron recristalizados en 10 mL de acetonitrilo y 20 mL de acetato de etilo. También, precipitaron sólidos adicionales durante la noche, del licor madre de benceno. Estos sólidos se filtraron y recristalizaron en la misma manera. Ambas muestras fueron refrigeradas por 2 horas y se filtraron con succión para dar producto adicional; 13.3 g. El filtrado de benceno se extrajo en un evaporador giratorio y el aceite amarillo se recogió en 10 mL de acetonitrilo y se precipitó con 20 mL de acetato de etilo. La pasta líquida se almacenó en el refrigerador durante toda la noche para dar el producto adicional como un sólido blanco; 4.6 g. P. de fusión 185-187 °C (con descomposición) . El rendimiento total de la sal fosfonio deseada, como un sólido blanco, fue de 62.9 g o 36.2 % de rendimiento, en base al tiglato de metilo crudo. NMR de protones (CDC13, TMS) ppm 1.55 (d, 4Hz, 3H) , 3.57 (s, 3H) , 4.9 (dd, 15.8 y 7.9 Hz, 2H) , 6.55 (q. amplio, 6.6-7.9 Hz, 1H) , 7.4-7.9 (m, 15H) . NMR de fósforo desacoplado con protones (CDC13, 5 % de H3P0 acuoso como estándar externo coaxial) 22.08 ppm. NMR de carbono parcial (CDC13) : C02CH3, (166.6 ppm, d, JCP = 3 Hz) , CH olefínico (117.5 ppm, d, JCP = 86.1 Hz) , C02CH3, (52.0 ppm), Ph3P-CH2 (25.4 ppm, d. JCP = 50.6 Hz) y CH3 (13.4 ppm, d, JCP = 2.4 Hz) . IR parcial (pelotilla de KBr) : carbonilo de éster a 1711 cm"1.
(3-carbometoxi-2-buten-l-ilideno) trifenilfosforano (20) 6 En un matraz de 5 bocas, de 5 L, equipado con un agitador colocado desde arriba, un embudo de adición y un termómetro, una solución de hidróxido de sodio (5.12 g; 0.128 mol) en 250 mL de agua, se adicionó gota a gota a una solución agitada vigorosamente, de la sal trifenilfosfonio de ?-bromotiglato de metilo (58.3 g; 0.128 mol) en 2,500 mL de agua, durante un periodo de 41 minutos a 25 °C. La pasta líquida amarilla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente y luego se filtró con succión. La torta del filtro se lavó con 1,800 mL de agua y luego se secó completamente en el filtro con un manto de nitrógeno. El sólido amarillo se secó después durante toda la noche en un desecador a vacío sobre P2O5 a temperatura ambiente y 68.6 cm de Hg de vacío; 35.3 g (73.7 % de rendimiento) . P. de fusión = 145-150 °C. P. de fusión de la literatura = 145-165 °C. La NMR de fósforo desacoplado con protones en CDC13 exhibió 2 picos a 17.1 ppm y 21.1 ppm en una proporción de 93:7. R de protones (CDC13, TMS) ppm 1.89 (s, 3H) , 3.58 (s, 3H) , 7.3-7.8 (m, 17 H) . En este espectro también fue evidente un pequeño singulete pero detectable, a 1.74 ppm, el cual fue atribuido a la impureza. El sólido se usó sin purificación adicional en el próximo paso.
Crocetinato de Dimetilo (21) 6 (ACL-G29-18) El dialdehído 14 (0.48 g, 2.9 mmol) se adicionó a un matraz de fondo redondo de 100 mL. Se adicionó benceno (20 mi) y los sólidos se disolvieron con agitación magnética. Se adicionó el iluro, se usaron 10 mL adicionales de benceno para lavar el compuesto en el matraz. Se calentó hasta un reflujo vigoroso por 6 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar durante toda la noche. Contrario a los reportes de la literatura, se había formado una pequeña cantidad de sólido. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se recogió en MeOH (30 mL) y se hirvió por 30 minutos. Con el enfriamiento a temperatura ambiente los sólidos se recolectaron por filtración a vacío. Se preparó una muestra para NMR, disolviendo 20 mg en 0.5 mL de CDC13, y de manera algo sorprendente, esto requirió del calentamiento con una pistola térmica para disolverlo completamente. El espectro de 1H NMR se registró y se descubrió que era consistente con el producto deseado. El material remanente se disolvió en benceno caliente, se filtró, el filtrado se concentró, se recogió en MeOH, se enfrió en un baño de hielo y los sólidos rojos se recolectaron, 334 mg, 33 % de rendimiento. Este material no pareció ser ya más soluble que el material que se había aislado originalmente.
(ACL-G29-18A) Se disolvió dialdehído 14 (5.78 g, 35 mmol) en benceno (300 mL) bajo N2 - Se adicionó el iluro 20 (35.3 g, 94 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas, formando una solución de color rojo oscuro. Después de dejar enfriar la mezcla de reacción durante toda la noche, los sólidos de color rojo se recolectaron por filtración a vacío y se enjuagaron con metanol. Se transfirieron a un matraz de fondo redondo de 500 mL y se sometieron a reflujo con aproximadamente 65 mL de metanol durante 30 minutos. Se enfriaron y se recolectaron como un sólido rojo. Se enjuagaron con metanol frío y se secaron in vacuo para dar 21 como un sólido rojo, 3.00 g. Los espectros de 1H NMR y de IR fueron consistentes con el producto deseado. El filtrado original (de la mezcla de reacción) se concentró en un evaporador giratorio y el residuo oscuro se recogió en 100 mL de metanol y se sometió a reflujo por 40 minutos. Se enfrió en un baño de hielo y se recolectó un sólido rojo mediante filtración a vacio. Se enjuagó con metanol frió y se secó in vacuo para dar 21 como un sólido rojo, 1.31 g. El espectro de XH NMR fue consistente con el producto deseado. Los filtrados se reunieron, se concentraron y se recogieron en 75 mL de metanol y se les dejó reposar durante toda la noche a temperatura ambiente. Se recuperó un sólido rojo por filtración a vacio: 0.38 g, el espectro de 1H NMR fue consistente con el producto deseado. Se habían formado más sólidos en el filtrado. Se aisló por filtración a vacío para dar un sólido rojo, 0.127 g. El IR fue consistente con lo anterior. Recuperación total: 4.89 g, 39 % de rendimiento.
Intento de Saponificación con THF/NaOH (ACL-G29-19) Se agitó una suspensión del diéster 21 (100 mg, 0.28 mmol) en THF (2 mL) y se adicionó NaOH 1N (0.56 mL, 2 equivalentes). Se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La TLC mostró únicamente material de partida. Se calentó hasta reflujo y no hubo cambio después de varias horas.- Se adicionó THF (6 mL) en un intento para disolver mayor cantidad de los sólidos, pero no pareció dar resultado. Se continuó el reflujo durante toda la noche. Se 8
adicionó más THF (aproximadamen e 6 mL, la TLC mostró únicamente material de partida) , y se sometió a reflujo por otro periodo durante la noche. Se concentró y se verificó mediante XH MR que únicamente había material de partida (en base a la integración de los metilos y esteres metílicos) . Se disolvió en pirid-ina (10 mL) mientras se calentó en una camisa de calentamiento. Se adicionó NaOH 2.5 N (1.0 mL) . La solución de color anaranjado oscuro se tornó de color rojo intenso después de varios minutos. Se removió la camisa de calentamiento, empezaron a formarse sólidos, se volvió a aplicar la camisa de calentamiento por 30 minutos, y luego se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se concentró a alto vacío. El residuo fue insoluble en cloroformo, DMSO, piridina y escasamente soluble en H20. Un IR (muselina fina Nujol) exhibió una absorbencia C=0 característica del material de partida.
Saponificación con NaOH 2.5 N y THF (ACL-G29-20) Se pesó diéster 21 (37 mg, 0.10 mmol) en un matraz y se agitó en éster dietílico (4 mL) . El solvente tomó un color anaranjado pero los sólidos estaban aún presentes. Se adicionó 1 mL de NaOH 2.5 N y se calentó a reflujo. Después de media hora se había evaporado la mayor parte del éter. Éste fue reemplazado con THF (3 mL) y se continuó el reflujo por varias horas. Los sólidos se recolectaron mediante filtración a vacio, se enjuagaron con agua desionizada y luego se secaron en un horno a vacio. El IR exhibió únicamente material de partida.
Saponificación con NaOH al 40 % (1) (ACL-G29-22) Se pesó diéster 21 (32 mg, 8.9 mmol) en un matraz y se agitó en metanol (1.5 mL) . El solvente tomó un color anaranjado/rojo, pero todavía habían presentes sólidos. Se adicionaron 1.5 mL de NaOH al 40 % y se calentó a reflujo por 17 horas. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente se habían recolectado sólidos anaranjados por filtración a vacío y se enjuagaron con agua desionizada. Se secaron a vacío a 40 °C para dar 1 como un polvo anaranjado, 21 mg, 59 %. IR (pelotillas de KBr) 3412, 1544, 1402 cnf1, el compuesto es probablemente higroscópico, el desplazamiento arriba de campo, del carbonilo, es consistente con la conjugación.
(ACL-G29-22A) Se repitió con 35 mL del diéster 1 sometiendo a reflujo por 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo, se recolectó por filtración a vacío y se lavó con . agua desionizada fría. Se secó in vacuo a 40 °C.
Se recuperó 1 como un sólido anaranjado 25.5 mg, 65 %.
(ACL-G29-23) El diéster 21 (0.48 g, 1.3 mmol) se recogió en metanol (15.0 mL) e hidróxido de sodio al 40 % (15.0 mL) y se calentó hasta reflujo. La mezcla de color rojo, heterogénea, se tornó a un color anaranjado después de aproximadamente 2 horas. Se discontinuó el calentamiento después de 6 horas y la mezcla se dejó enfriar durante toda la noche. Se recolectó un sólido anaranjado por filtración a vacio y se lavó con agua desionizada fría. El secado a vacio proporcionó un sólido anaranjado friable, 0.36 g, 68% de rendimiento.
(ACL-G29-24) El diéster 21 (1.10 g, 3.1 mmol) se colocó en matraz de recuperación de 100 mL y se calentó a reflujo en metanol (20 mL) y NaOH al 40 % (20 mL) por 12 horas. Después del enfriamiento en un baño de hielo, se recolectó un sólido anaranjado por filtración a vacio y se enjuagó con agua desionizada. El secado in vacuo dio 1.4 g, 100 %. Análisis calculado para C2oH2204Na2-0.4H20: C, 63.29; H, 6.05; Na, 12.11; H20, 1.90. Encontrado: C, 63.41; H, 6.26; Na, 11.75; H20, 1.93.
(ACL-629-25) El diéster 21 (3.00 g, 8.4 mmol) se sometió a reflujo en metanol (80 mL) y NaOH al 40 % (60 mL) por 12 horas. El producto se aisló como un sólido anaranjado como se describió anteriormente, 2.7 g, 80 %. Análisis calculado para C20H22O4Na2-0.4H20: C, 63.29; H, 6.05; Na, 12.11; H20, 1.90. Encontrado: C, 63.20; H, 6.00; Na, 11.93; H20, 1.81. Las muestras ACL-G29-23, -24 y -25 fueron molidas en un mortero de ágata y se combinaron como muestra ACL-G29-A.
Referencias 1. E. Buchta and F. Andree Naturwiss . 1959, 46, 74. 2. F.J.H.M. Jansen, M. Kwestro, D. Schmitt, J. Lugtenburg Red. Trav. Chim. Pays-Bas 1994, 113, 552. 3. R. Gree, H. Toubah, R. Carrie Tetrahedron Letters 1986, 27, 4983. 4. G.M. Coppola Syn . Commun . 1984, 1021. 5. D.S. Letham and H. Young Phytochemistry 1971, 10, 2077.
6. E. Buchta and F. Andree Chem. Ber. 1960, 93, 1349.
Ejemplo 2 Síntesis del Norbixinato Potásico Trans
El norbixinato potásico trans se sintetiza mediante el acoplamiento de un dialdehído de 20 átomos de carbono, simétrico, que contiene dobles enlaces carbono-carbono, conjugados, con [1 - (etoxicarbonil ) metilideno] -trifenilfosforano . La preparación de este compuesto es similar a la que se listó previamente para el crocetinato sódico trans, excepto porque el material de partida furano es reemplazado con la estructura cíclica apropiada. Este producto se saponifica después usando una solución de KOH/metanol .
Ejemplo 3 Síntesis de una BTCS más Larga
El compuesto anterior se sintetiza adicionando un dialdehido de 10 átomos de carbono, simétrico, que contenga dobles enlaces carbono-carbono, conjugados, a un exceso de [ 3-carbometoxi-2-buten-l-ilideno] trifenilfosforano . La preparación de este compuesto es similar a la que se listó previamente para el crocetinato sódico trans, excepto porque el material de partida furano es reemplazado con la estructura cíclica apropiada. El producto de 40 átomos de carbono, trans, se aisla después usando un procedimiento tal como cromatografía. Este producto es saponificado después usando una solución de NaOH/metanol.
Ejemplo 4 TSC por Inhalación El TSC ha sido administrado a ratas a través de una ruta de inhalación. Se administró TSC a 10 ratas, directamente a los pulmones. Esto se realizó insertando un tubo en la tráquea, y nebulizando 0.2 mL de solución de TSC (TSC disuelto en solución diluida de carbonato de sodio) con una cantidad aproximada de 3 a 6 mililitros de aire. Para todas las dosificaciones estudiadas (0.5-2 mg/kg) , aproximadamente 20 % del fármaco estuvo presente en el torrente sanguíneo, dentro de 1 minuto después de ser administrado. Para dosificaciones de 0.8-1.6 mg/kg el fármaco estuvo presente en el torrente sanguíneo por un periodo de al menos 2 horas.
Ejemplo 5 Método de Síntesis Mejorado
Preparación del 2-Butenil-l , 4-bisfosfonato de Tetraetilo
Se equipó un matraz de 3 bocas, de 250 mL, con un termopar recubierto con teflón, un embudo de adición de 60 mL, a presión constante, y una cabeza de destilación simple. Bajo una atmósfera de nitrógeno, se calentó fosfita de trietilo pura (59 mL; 0.344 mol) con una camisa de calentamiento controlada con un controlador JKem a 140 °C. Una solución de trans-1, 4-dicloro-2-buteno (26.9 g; 0.215 mol) y fosfita de trietilo (35 mL; 0.204 mol) se adicionó gota a gota a una temperatura de 134-144 °C en un periodo de 93 minutos. La solución clara se mantuvo a 140 °C bajo nitrógeno. Después de 37 minutos, la cromatografía de gases de una alícuota (1 gota) en 1 mL de acetato de etilo, exhibió el producto deseado, el producto intermedio y los dos materiales de partida.
Después de 15.5 horas a 140 °C, la cromatografía de gases de una alícuota (1 gota en 0.5 mL de EtOAc) exhibió el producto deseado sin dicloruro de partida o producto intermedio, detectables. Después de 16 horas, la solución amarilla tenue se enfrió hasta temperatura ambiente bajo nitrógeno. El aceite amarillo tenue se destiló en un aparato Kugelrohr con un receptor de 2 bulbos y el bulbo adicional se enfrió en un baño de hielo seco y acetona a 25-100 °C y a 0.1-0.2 mm de Hg (torr) para dar un aceite incoloro (14.8 g) como un corte preliminar. La cromatografía de gases exhibió únicamente el producto en el recipiente del aparato Kugelrohr. Este aceite de color ámbar claro se diluyó en un aparato Kugelrohr a 140 °C y 0.1-0.15 mmde Hg (torr), para dar el destilado como un aceite incoloro; 66.45 g (rendimiento de 94.1 %) . La cromatografía de gases mostró únicamente un componente volátil. El análisis por GC- S mostró que este componente era el producto deseado, dando un pequeño ión molecular a 328 m/z y un ión de base a 191 m/z (pérdida de P03Et2) . La NMR de protones fue consistente con el producto deseado. La NMR de carbono fue consistente también con el bis (fosfonato diéster) deseado, exhibiendo únicamente acoplamiento de rango largo (acoplamiento ) y acoplamiento carbono-fósforo normal, al carbono alílico. Residuo en el recipiente: aceite de color amarillo claro
Preparación del 1,1,8, 8-tetrametoxi-2 , 7-dimetil-2 ,4,6-ocatrieno
Peso Mol.: 256.34 Bajo una atmósfera de nitrógeno, una mezcla agitada magnéticamente, de trans-2-butenil-l , 4-bisfosfonato de tetraetilo (3.3 g; 10.0 mmol) , acetal dimetilico de aldehido pirúvico (2.6 mL; 21.5 mmol) en 10 mL de tolueno y 10 mL de ciclohexano se trataron sucesivamente con carbonato de potasio anhidro (10.2 g; 73.8 mmol) e hidróxido de sodio en polvo (1.25 g; 31.2 mmol). La solución se tornó amarilla inmediatamente. La pasta liquida resultante se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La reacción se comportó exotérmicamente, lentamente, alcanzando un máximo de 38 °C después de aproximadamente 25 minutos. También se formó un precipitado gomoso, el cual impactó negativamente la agitación magnética. Después de 2.5 horas, la cromatografía de gases de una alícuota de la solución de color amarillo-anaranjado (1 gota en 0.5 mL de tolueno) exhibió los dos materiales de partida y otros tres nuevos componentes. Después de 16.75 horas a temperatura ambiente, la cromatografía de gases de una alícuota de la solución anaranjada (1 gota en 0.5 mL de tolueno) mostró únicamente una pegueña cantidad del bis ( fosfonato diéster) de partida. La mezcla anaranjada resultante con una masa gomosa (imposible de agitarla) se enfrió en un baño de hielo y se enfrió súbitamente con 100 mL de solución acuosa de NaCl al 10 %. Los sólidos se disolvieron en esta solución acuosa manipulándola con una espátula. La mezcla se extrajo después con 200 mL de éter:hexano, 1:1. La capa orgánica se lavó con solución acuosa de NaCl al 10 % (200 mL) y luego con salmuera saturada (100 mL) . La capa orgánica incolora se secó sobre Na2SC>4. La cromatografía de gases exhibió tres componentes principales y nada de bis ( fosfonato diéster) de partida, detectable. El cromatograma de capa fina exhibió dos manchas principales y una mancha secundaria. El Na2S04 fue filtrado con succión y se lavó con éter. El filtrado se concentró en un evaporador giratorio a 35 °C para dar un aceite incoloro, 1.8 g. El análisis de GC-MS exhibió que los tres componentes volátiles principales eran los productos isoméricos, dando iones moleculares a 256 m/z y iones de base a 75 m/z [(MeO)2CH+]. La N R de protones fue consistente también con una mezcla de productos isoméricos junto con otras impurezas no identificadas. Rendimiento del producto crudo = 70.3 %.
Preparación del 1, 1 , 8 , 8-Tetrametoxi-2 , 7-dime il-2 , , 6- ocatrieno
Una mezcla, agitada mecánicamente, de trans-2-butenil-1 , 4-bisfosfonato de tetraetilo (63.2 g; 0.19 mol), acetal dimetilico de aldehido pirúvico (50 mL; 0.41 mol) en 200 mL de tolueno y 200 mL de ciclohexano, fue tratada sucesivamente con carbonato de potasio anhidro (196 g; 1.42 mol) e hidróxido de sodio en polvo (24.0 g; 0.60 mol). La solución se tornó amarilla inmediatamente. La pasta liquida resultante se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La reacción se comportó exotérmicamente a 61 °C después de aproximadamente 11 minutos y la mezcla agitada se enfrió en un baño de hielo para bajar la temperatura hasta 35 °C. Después de 4.7 horas a 29-35 °C, la cromatografía de gases de una alícuota (3 gotas en 0.5 mL de tolueno) no exhibió bis ( fosfonato) de partida. Después de 5 horas la mezcla se enfrió en una baño de hielo hasta 13 °C y se adicionó solución acuosa de cloruro de sodio al 10 % (400 mL) a medida que la temperatura se elevó hasta 30 °C. Se adicionó más solución acuosa de cloruro de sodio al 10 % (1, 500 mL) y la mezcla se extrajo con 3,000 mL de éterrhexano, 1:1. La capa orgánica de color amarillo se lavó con solución acuosa de cloruro de sodio al 10 % (2 x 1,000 mL) y luego con salmuera saturada (1,000 mL) . La capa orgánica de color amarillo se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró en un evaporador giratorio a 30 °C para dar un aceite de color amarillo claro; 43.4 g. La cromatografía de gases exhibió tres componentes principales que comprendían 89 % de la mezcla, sin bis (fosfonato) de partida, detectable. El análisis de TLC mostró un componente principal y 3 componentes secundarios. La NMR de protones mostró el producto isomérico más tolueno. El aceite se evaporó adicionalmente en un aparato Kugelrohr a 50 °C y 0.2 mm de Hg (torr) por 30 minutos; 31.9 g. La NMR de protones mostró el producto bis(acetal) isomérico, sin tolueno detectable. Rendimiento = 65.5 %
Preparación del 2 , 7 -dimetil-2 , 4, 6 -ocatrienodial con Mayor Carga Útil
Bajo una atmósfera de nitrógeno, una solución agitada magnéticamente, de isoméros de 1 , 1 , 8 , 8-tetrametoxi-2, 7-dimetil-2, 4, 6-ocatrieno, crudos (31.9 g; 124.4 mmol) en tetrahidrofurano (160 mL) , agua (80 mL) y ácido acético glacial (320 mL) se calentó a 45 °C con una camisa de calentamiento controlada con un controlador JKem a través de un termopar recubierto con teflón (9:03 am) . Después de 30 minutos la mezcla se comportó exotérmicamente hasta una temperatura máxima de 54 °C y luego regresó al punto de ajuste de 45 °C. La cromatografía de gases de una alícuota (3 gotas en 0.5 mL de THF) después de 3 horas, mostró algo de material de partida, residual, dos productos principales y un producto secundario. La solución de reacción amarilla se enfrió en un baño de hielo hasta 21 °C y luego se diluyó con éterrdiclorometano, 4:1 (2, 000 mL) . Esta solución se lavó después sucesivamente con solución acuosa de NaCl al 20 % (2, 000 mL x 2), solución acuosa de NaCl al 20 %: solución acuosa de NaOH 1M (2, 000 mL x 3)1, en proporción 4:1, y solución acuosa de NaCl al 20 % (1,000 mL x 2). La capa orgánica amarilla se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró en un evaporador giratorio para dar un sólido amarillo; 18.9 g. La cromatografía de gases exhibió un componente principal y uno secundario, el bis (acetal) de partida. El análisis de TLC exhibió una mancha principal y varias impurezas secundarias, más polares. Este sólido se disolvió en 250 mL de metanol a reflujo, se enfrió hasta temperatura ambiente y luego en un baño de hielo por 1 ("""Los primeros dos lavados removieron aparentemente el ácido acético, lo cual es evidente por el pH neutro. El tercer lavado se tornó rojo y era todavía básico, sugiriendo la remoción del subproducto) .
hora. La pasta líquida se filtró con succión para dar agujas amarillas esponjadas; 14.15 g. La cromatografía de gases exhibió una mezcla de dialdehídos isoméricos. Este sólido se recristalizó nuevamente con 200 mL de metanol a reflujo, se enfrió hasta temperatura ambiente y luego en el refrigerador durante toda la noche La pasta líquida fue filtrada con succión y se lavó con metanol enfriado súbitamente en congelador, para dar agujas amarillas; 11.2 g. La cromatografía de gases exhibió una mezcla de dialdehídos isoméricos, 97:3. El análisis por TLC exhibió una mancha. Las agujas se secaron en un horno a vacío a 45 °C por 160 minutos hasta obtener un peso constante; 10.75 g. P. de fusión no corregido = 154-156 °C. P. de fusión de la literatura2 = 161-162 °C. La NMR de protones y la NMR de carbono fueron consistentes con el dialdehído simétrico deseado . Los dos filtrados con metanol, de las recristalizaciones, fueron combinados. El cromatograma de capa fina exhibió el producto más otras impurezas. Los filtrados se concentraron y se juntaron varias recolecciones como se muestra a continuación.
Recolecciones 2 y 3: Estas recolecciones combinadas se disolvieron en 20 mL de acetato de etilo a reflujo, se enfriaron a temperatura ambiente y luego en el congelador por 1 hora. La pasta liquida fue filtrada con succión y se lavó con acetato de etilo enfriado súbitamente en el congelador, para dar agujas amarillas; 1.95 g. La cromatografía de gases exhibió una mezcla de isómeros en proporción de 86:14. Este sólido fue recristalizado nuevamente en acetato de etilo (10 mL) para dar agujas amarillas; 1.55 g. La cromatografía de gases exhibió una proporción de isómeros de 92:8. Una tercera recristalización en acetato de etilo (10 mL) proporcionó agujas amarillas; 1.25 g. P. de fusión = 152-154 °C. La cromatografía de gases exhibió una proporción de isómeros de 96:4. La NMR de protones confirmó el dialdehído deseado. El análisis de GC-MS fue consistente con el dialdehído deseado, exhibiendo un ión M+ prominente a 164 m/z y un ión de base a 91 m/z. El filtrado de acetato de etilo se combinó con el sólido amarillo del filtrado con metanol (recolección 4) y se concentró en un evaporador giratorio para dar un sólido amarillo; 6.0 g. La cromatografía de gases exhibió una mezcla de los dos isómeros, en proporción de 53:34, junto con otras impurezas. El sólido se disolvió en 100 mL de diclorometano y se adicionó gel de sílice grado 643 Davisil (33.5 g) . La mezcla se extrajo en un evaporador giratorio a 35 °C. El gel de sílice con el material adsorbido se adicionó después al módulo de introducción de las muestras, para el sistema Biotage, que contenía ya un tapón de lana de vidrio y una capa de arena. El gel de sílice se tapó después con papel filtro. La columna Biotage 75S fue humedecida previamente con la mezcla de solventes, con una compresión radial de 2.46 kg/cm2 (35 psi) y una presión del solvente de 1.41 kg/cm2 (20 psi). La columna se eluyó con hexano : acetato de etilo, 85:15 (6,000 mL) . Se tomó un volumen de espacios vacíos de 1,000 mL incluyendo la etapa (2Diccionario de Compuestos Orgánicos. Verson 10:2, Septiembre del 2002) .
de prehumectacion. Se recolectaron fracciones de 250 mL y se combinaron en base al análisis de cromatografía en capa fina. Estas fracciones se concentraron en un' evaporador giratorio a 35 °C como se muestra a continuación.
Fracciones 5-10: El sólido amarillo se incorporó como una pasta líquida en hexano y se filtró con succión para dar un sólido de color amarillo claro; 2.5 g. la cromatografía de gases exhibió una mezcla de isómeros de dialdehído, en una proporción de 67:33. Rendimiento total de 96-97 % de ?,?,?-dialdehído = 10.75 + 1.25 = 12.0 g (rendimiento de 58.8 %) .
Isomerización del 2 , 7 -Dimetil-2 , 4 , 6-ocatrienodial con ácido para-Toluensulfínico
Bajo una atmósfera de nitrógeno, la mezcla isomérica, en proporción 2:1, de 2 , 7-dimetil-2 , 4 , 6-ocatrienodial y su isómero no deseado (2.5 g; 15.2 mmol) y ácido 4 - toluensulfínico (0.35 g; 2.2 mmol) y 50 mL de 1,4-dioxano anhidro, se calentó a reflujo por 15 minutos. Se diluyó una alícuota (7 gotas) en 0.5 mL de éter : diclorometano, 4:1, y se secó sobre K2C03. La cromatografía de gases exhibió una mezcla, 91:9, del isómero deseado y del isómero no deseado. Después del enfriamiento a temperatura ambiente durante toda la noche, la pasta líquida resultante se disolvió en 100 mL de éter : diclorometano , 4:1, y se lavó sucesivamente con agua (50 mL x 3) , solución acuosa de NaOH 0.2M (50 mL) , agua (50 mL x 2) y salmuera saturada (50 mL x 3). Después de la separación de las capas, la capa residual restante se disolvió en diclorometano . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre gS04, se filtraron y se concentraron en un evaporador giratorio a 40 °C para dar un sólido anaranjado; 2.2 g. La cromatografía de gases exhibió una proporción de 93:7 del dialdehído deseado con respecto al isómero no deseado. Este sólido se recristalizó en 20 mL de acetato de etilo a reflujo, mediante enfriamiento hasta 30-40 °C y luego en un congelador por 1 hora. La pasta líquida se filtró con succión y se lavó con acetato de etilo enfriado súbitamente en un congelador, para dar agujas de color amarillo-anaranjado; 1.65 g. P. de fusión = 158-160 °C. P. de fusión de la literatura = 161-162 °C. La cromatografía de gases mostró una proporción de 96:4 del dialdehído deseado con respecto al isómero no deseado. La NMR de protones y la NMR de carbono fueron consistentes con el isómero de dialdehído deseado. Rendimiento = 66 %.
Preparación Escalada de Tiglato de Metilo con Cloruro Tionilo en Metanol
Peso Mol. : 1 14.14
solución agitada mecánicamente, de ácido tiglico (397.35 g; 3.97 mol) en 300 mL de metanol, se trató, gota a gota, con cloruro de tionilo puro (397 mL; 5.44 mol) durante un periodo de 130 minutos, y la temperatura ascendió desde 14 °C hasta un máximo de 50 °C después de 80 minutos, sin enfriamiento externo. La cromatografía de gases de una alícuota mostró la conversión completa al éster, sin ácido tiglico detectable. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la solución se destiló a presión atmosférica a través de una columna de Vigreux enchaquetada, a vacío, plateada (400 mm x 20 mm) . El condensado se recolectó en su mayor parte a una temperatura de 57-61 °C con una temperatura en el recipiente de 58-63 °C; 630 mL en 2 horas. La cromatografía de gases mostró éster metílico significativo en el destilado . La columna de Vigreux se cambió por una columna menos eficiente (30 x 2 cm de ancho, con menos muescas) para agilizar la velocidad de destilación. A una temperatura en el recipiente, de 69-71 °C, se recolectó el destilado con una temperatura, en la parte superior, de 65-69 °C; 1,300 mL durante 2.25 horas. La cromatografía de gases mostró significativo éster metílico en el destilado. La destilación atmosférica se continuó hasta que la temperatura en el recipiente alcanzó 87 °C, el destilado se recolectó durante este periodo a una temperatura en la parte superior de 69-83 °C; 975 mL durante 2 horas. La cromatografía de gases mostró significativamente más éster metílico en el destilado que en las primeras fracciones previas. La mezcla amarilla de dos fases, en el recipiente, se extrajo con éter (300 y 200 mL) , se secó sobre K2CO3, se filtró y se concentró en un evaporador giratorio a 25 °C para dar un aceite anaranjado; 132.6 g (29.3 % de rendimiento). La cromatografía de gases exhibió el producto. La NMR de protones y la NMR de carbono fueron consistentes con el producto deseado, con trazas de éter etílico. La cromatografía de gases del condensado de éter exhibió algo de éster metílico en los vapores salientes de la parte superior de la columna.
Destilado 3: El tercer destilado de metanol (975 mL) se concentró en el evaporador giratorio a 25 °C para dar una mezcla de dos fases (100-150 mL) . Esta mezcla se extrajo con éter (100 y 50 mL) , y se secó sobre K2CO3. Destilado 2: El segundo destilado de metanol (1,300 mL) se concentró en el evaporador giratorio a 25 °C para dar una mezcla de dos fases (30-50 mL) . Esta mezcla se extrajo con éter (2 x 50 mL) , y se secó sobre K2C03. Los extractos de éter concentrados para el destilado 2 y para el destilado 3 fueron combinados, se filtraron con succión y se concentraron en un evaporador giratorio a 25 °C para dar un aceite incoloro; 77.3 g. La NMR de protones y la NMR de carbono coincidieron con los espectros previos del éster metílico deseado. Rendimiento total =132.6 + 77.3 = 209.9 g (46.3 %) . Alternativamente, 1) el tiglato de metilo se encuentra disponible comercialmente de Alfa, Lancaster o Acros y 2) , se pueden llevar a cabo pruebas piloto para producir la sal fosfonio usando el procedimiento de JOC, 64, 8051-8053 (1999) .
Bromación del Tiglato de Metilo
+ otro isómero Una pasta líquida, agitada mecánicamente, de tiglato de metilo (209.9 g; 1.84 mol) y N-bromosuccinimida (327.5 g; 1.84 mol), 70 % de peróxido de benzollo (3.2 g; 0.009 mol) en 2, 000 mL de tetracloruro de carbono, se calentó a reflujo (78-81 °C) con un bulbo Kugelrohr de 1 L, entre el matraz de reacción de 5 L y el condensador a reflujo. Después de 2 horas se detuvo el reflujo, se retiró la camisa de calentamiento y se paró el agitador. Todos los sólidos flotaron sobre la solución de CC14, sugiriendo la presencia de succinimida con NBS en cantidades despreciables. La pasta liquida se enfrió en un baño de hielo hasta 20 °C y se filtró a succión para dar un sólido blanquecino; 180.7 g. No hubo lavado. El filtrado amarillo se lavó con agua (1 L x 3) , se secó sobre gS04. La cromatografía de gases mostró tiglato de metilo de partida y los dos monobromuros en proporción de 1:2:1, junto con otros componentes secundarios. Después de la separación por filtración del MgS04, el filtrado de color amarillo claro se concentró en un evaporador giratorio a 35 °C para dar un aceite de color amarillo pálido; 327.1 g. La NMR de protones y la cromatografía de gases sugirieron la siguiente composición :
Componente NMR (% en mol) GC (Área %)
?-Bromo 50 % 49 %
a-Bromo 26 % 21 %
a, ?- ( -Dibromo (¿?) 7 % 4 %
Tiglato de metilo 6 % 10 %
Otro 11 % -
El rendimiento del producto deseado, ajustado para el 50 % del ensayo, fue de 46.0 %. Este aceite se usa tal cual en el próximo paso.
Reacción Escalada del ?-Bromotiglato de Metilo con Trifenilfosfina en Acetonitrilo con Carga Útil Ligeramente Mayor
Bajo una atmósfera de nitrógeno en un matraz de 4 bocas, de 5 L , la mezcla cruda del ?-bromotiglato de metilo (322.6 g; 85 % de bromuro alílico; 1.42 mol) en 1,300 mL de acetonitrilo anhidro, se agitó mecánicamente. Se adicionó una solución de trifenilfosfina (387.0 g; 1.48 mol) en 2,000 mL de acetato de etilo, gota a gota, durante un periodo de 4 horas. Durante la adición la temperatura ascendió desde 22 °C hasta un máximo de 30 °C, después de adicionar aproximadamente 40 % en los primeros 75 minutos. Después de la adición del 60 % de la solución de trifenilfosfina, durante 120 minutos, la solución se volvió turbia y continuaron precipitándose los sólidos durante el resto de la adición. Después de la adición se enjuagó el embudo con acetato de etilo (600 mL) y se insertó en la mezcla de reacción. La pasta liquida cremosa se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. La pasta liquida blanca se filtró con succión y la torta se lavó con acetato de etilo : acetonitrilo 2:1 (150 mL x 3) . El sólido blanco (352.55 g) se secó en un horno a vacio a 40 °C durante 4 horas (peso constante después de 2 horas); 322.55 g. P. de fusión = 187-188 °C (con descomposición) . P. de fusión de la literatura = 183 g (con descomposición) . La N R de protones y la NMR de carbono coincidieron con los espectros previos para la sal fosfonio deseada. El análisis de LC-MS exhibió un componente principal, cuyo espectro de masas por electrorociado, en el modo positivo, fue consistente con la sal fosfonio deseada que presenta un ión molecular a 375 m/ z . La NMR con fósforo mostró una sola señal de fósforo a 22.0 ppm. El rendimiento en base al tiglato de metilo de partida es igual a: 100 x 322.55/(455.32 x 1.84 x 322.6/327.1) = 39.0 %.
Preparación del (3-Carbometoxi-2-Z-buten-1-ilideno) rifenilfosforano
Una pasta liquida, agitada ligeramente en forma mecánica, de bromuro de ( 3-carbometoxi-2-E-buten-l-ilideno) trifenilfosfonio (154.8 g; 0.34 mol) en 3,400 mL de agua desionizada, se trató, gota a gota, con una solución de hidróxido de sodio (13.6 g; 0.34 mol) en 500 mL de agua a 23 °C, durante un periodo de 32 minutos, sin exoterma obvia, pero con precipitación inmediata de un sólido de color amarillo claro. Después de agitar durante 15 minutos, la pasta liquida de color amarillo claro se filtró con succión, se lavó con agua (1, 500 mL) y se secó con succión para dar un sólido de color amarillo canario; 151.7 g. Este sólido se secó en un horno a vacio, a una temperatura de 35-45 °C (3:50 pm) durante toda la noche. Después del secado en el horno a vacio, a una temperatura de 35-45 °C, por 22.5 horas, se obtuvo un peso constante; 107.8 g. P. de fusión = 144-160 °C; p. de fusión de la literatura = 145-165 °C. La NMR de protones fue similar al espectro previo del iluro deseado, considerando las diferencias en la intensidad de campo de la N R. La NMR de carbono exhibió el carbono del metilo a 50.2 y 11.8 ppm con una región aromática compleja y sin señales obvias para los carbonos olefinicos y el carbono de iluro. Rendimiento = 84.7 %.
Preparación Piloto de Crocetinato de Dimetilo
Bajo una atmósfera de nitrógeno, una mezcla agitada magnéticamente, de ( 3-carbometoxi-2-Z-buten-l-ilideno) trifenilfosforano (12.8 g; 34.2 mmol) y 2,7-dimetil-2 , 4 , 6-ocatrienodial (2.1 g; 12.8 mmol) en benceno (128 mL) se calentó a reflujo durante 6 horas usando un cronómetro . La pasta liquida resultante se enfrió en un baño de hielo durante 40 minutos, se filtró con succión, se lavó con benceno y se secó con succión para fundir el benceno congelado a fin de dar un sólido rojo; 2.1 g. El análisis de TLC mostró una sola mancha amarilla. Este sólido se secó en un horno a vacio a 40-45 °C por 70 minutos; 1.85 g (40.5 % de rendimiento). P. de fusión no corregido = 210-213 °C. P. de fusión de la literatura3 = 214-216 °C. La NMR de protones fue similar al espectro previo de la crocetina de dimetilo en un instrumento a 90 Hz. La NMR con carbono mostró todas las once señales únicas del carbono, con el desplazamiento químico correcto para el éster dimetílico deseado, con una señal de impureza secundaria que podía ser benceno residual. El espectro de masas por electrorociado sugirió la descomposición y recombinación de fragmentos. El análisis de TLC mostró que el filtrado rojo contenía producto adicional, óxido de trifenilfosfina y un componente anaranjado con un Rf ligeramente menor que el del sólido aislado. El filtrado rojo se concentró en un evaporador giratorio a 35 °C para dar sólidos rojos; 13.2 g. Este sólido se calentó a reflujo en metanol (25 mL) . La pasta líquida resultante se enfrió después en un baño de hielo, se filtró con succión después de 60 minutos y se lavó con metanol para dar un sólido rojo; 0.6 g. Este sólido se secó en el horno a vacío a 45 °C durante 135 minutos; 0.5 g. P. de fusión = 203-208 °C. La NMR de protones mostró el diéster deseado con impurezas residuales. La NMR con carbono mostró únicamente señales para el producto deseado. El análisis de TLC mostró una mancha del producto estriada. El filtrado se concentró y se guardó.
Buchta & F. Andree, Chem Ber, 93, 1349 (1960))
Segunda Preparación del Ester Dimetílico de Crocetina
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se adicionó 2 , 7-dimetil-2 , 4 , 6 -ocatrienodial (11.95 g; 12.8 mmol) en una porción, a una pasta líquida, agitada mecánicamente, de (3-carbometoxi-2 -Z-buten-l-ilideno) trifenilfosforano (73.0 g; 195.0 mmol) en 400 mL de benceno y luego se tomó con 330 mL de benceno. La pasta líquida café, resultante, se calentó a reflujo durante 6 horas usando un cronómetro y se enfrió hasta temperatura ambiente durante toda la noche, bajo nitrógeno . La pasta líquida resultante se enfrió en un baño de hielo a una temperatura de 6-10 °C, se filtró con succión y se lavó con benceno (50 mL x 2) para dar un sólido rojo; 10.05 g. El análisis de TLC mostró una sola mancha amarilla. Este sólido se secó en un horno a vacío a 40 °C (9:00 am) por 3.5 horas, sin pérdida de peso; 10.05 g (38.7 % de rendimiento). P. de fusión = 211-214 °C. P. de fusión de la literatura = p. de fusión = 214-216 °C. La NMR de protones y la NMR de carbono coincidieron con los espectros previos para el éster dimetílico de crocetina, deseado . El filtrado rojo se concentró en un evaporador giratorio a 40 °C para dar un sólido rojo; 84.4 g. El análisis de TLC fue similar a la corrida piloto. Este sólido se incorporó como pasta liquida en 165 mL de metanol a reflujo, con agitación magnética. La pasta liquida resultante se enfrió después en un baño de hielo por 2.5 horas, se filtró con succión y se lavó con una mínima cantidad de metanol, para dar una pasta anaranjada; 10.5 g. El análisis de TLC mostró una sola mancha amarilla. Esta pasta se secó en un horno a vacío, a 45 °C, por 190 minutos; 5.6 g. P. de fusión = 201-208 °C. La NMR mostró el diéster deseado con impurezas aromáticas desconocidas. Este sólido impuro y otros dos sólidos similares de corridas previas, que sumaron un total de 6.5 g, fueron disueltos en cloroformo a reflujo (75 mL) y se diluyeron con metanol y enfriaron en el refrigerador durante toda la noche. La pasta líquida se filtró con succión y se lavó con una mínima cantidad de metanol para dar un sólido cristalino de color rojo; 6.1 g. Este sólido se secó en el horno a vacío, a 45 °C durante 3 horas, hasta peso constante; 4.25 g. P. de fusión = 211-213 °C. La NMR de protones y la NMR de carbono mostraron otras impurezas olefinicas o aromáticas. El sólido se disolvió en tolueno a reflujo (150 mL) y eventualmente se enfrió en el refrigerador por 130 minutos. La pasta liquida se filtró con succión y se lavó con tolueno para dar un sólido rojo; 2.05 g. Este sólido se secó en el horno a vacio a 45 °C durante 50 minutos, sin cambio de peso; 2.05 g. P. de fusión = 214-216 °C. La NMR mostró la crocetina dimetilica deseada, con algo de tolueno residual e impurezas del isómero no deseado, despreciables. La NMR de carbono mostró la crocetina dimetilica deseada sin impurezas del isómero no deseado, detectables, y de 2 a 3 nuevas señales residuales que fueron consistentes con el tolueno. Rendimiento = 45.5 %.
Preparación de la Sal Disódica de Crocetina
Una pasta liquida de crocetina dimetilica, agitada mecánicamente (13.95 g; 39.1 mmol) y solución acuosa de hidróxido de sodio al 40 % en peso (273 mL; 3.915 mol) y metanol (391 mL) se calentó a reflujo a 14 °C durante 12 horas, usando un cronómetro. La pasta liquida anaranjada se filtró con succión a través de un embudo Buchner con papel filtro y un embudo de vidrio sinterizado. La filtración fue lenta.4 La pasta líquida en el embudo de vidrio sinterizado se adicionó a los sólidos que se encontraban en el embudo Buchner. La pasta anaranjada se lavó con agua (100 mL x 3) y luego con metanol (50 mL x 3) . La pasta anaranjada se secó en un horno a vacío a 45-50 °C.
(4 Se filtró más rápido a través del vidrio sinterizado hasta que el filtro se taponara después del secado. Sin embargo el lavado con agua destapó el filtro) .
Después de 21 horas, los grumos anaranjados pesaron 24.25 g. El material se pulverizó con una espátula y se secó en el horno a vacío a 45-50 °C. Después de un total de 65.5 horas de secado, la cantidad de polvo anaranjado fue de 23.1 g. El espectro infrarrojo mostró bandas adicionales comparadas con el espectro de IR reportado para el TSC, especialmente bandas grandes a 3424 y 1444 cm"1. La NMR de protones no mostró evidencia de ésteres metílicos. Sin embargo, la integración de las regiones olefínicas y metílicas estuvieron ausentes, posiblemente debido a los problemas de puesta en fase. Asumiendo que el peso en exceso se haya debido al hidróxido de sodio, el sólido anaranjado se agitó magnéticamente en 400 mL de agua desionizada por 35 minutos. La pasta liquida se filtró con succión y la torta se lavó con agua desionizada (50 mL x 2) para dar una pasta anaranjada. Este material se secó en un horno a vacio a 45-50 °C hasta peso constante. Después de aproximadamente 7 horas, el sólido se trituró y pulverizó y secó adicionalmente en el horno a vacio a 45 °C durante toda la noche . Después de 21 horas de secado a 45 °C, la cantidad de sólido fue de 13.25 g. Después de la pulverización y secado adicionales en el horno a vacio, a 45 °C, la cantidad de sólidos fue de 13.15 g. El espectro infrarrojo fue consistente con el espectro IR reportado. La NMR de protones dio un espectro de NMR de protones que fue consistente con la sal disódica. El análisis de HPLC mostró un componente principal y posiblemente una impureza secundaria. El espectro de masas de iones negativos de electrorociado, del componente principal, fue consistente con la sal disódica deseada de la crocetina. La NMR de carbono mostró todas las diez señales de carbono individuales para la sal disódica de crocetina, verificando la simetría de la molécula. El filtrado de agua original, el hidróxido de sodio y el metanol precipitaron más sólidos durante el lavado con agua. Esta pasta líquida fue filtrada, con succión, se lavó con agua para dar una pasta anaranjada. La pasta se secó en el horno a vacio a 45 °C por 18.5 horas para dar un sólido anaranjado; 0.65 g. Los datos espectrales fueron consistentes con la sal disódica de crocetina deseada. Este sólido se combinó con la primera recolección . Rendimiento =13.15 + 0.65 = 13.8 g (94.8%). El análisis elemental de la primera recolección mostró valores inaceptables para el producto deseado, sugiriendo la contaminación de la sal disódica de crocetina, con hidróxido de sodio.
Lavado de la Sal Disódica de Crocetina, con
Agua La sal disódica de crocetina (13.6 g) se incorporó como pasta liquida en 150 mL de agua desionizada y se agitó magnéticamente a temperatura ambiente durante 1 hora. La pasta liquida se filtró con succión sobre un embudo Buchner. La pasta anaranjada se lavó después con agua y se monitoreó el pH del filtrado anaranjado. La pasta anaranjada se secó con succión sobre el filtro, con un dique de hule. Esta pasta se secó a vacio a 25-55 °C por 5.5 horas, para dar un sólido anaranjado friable; 11.2 g. Este sólido se pulverizó, transfirió a una botella y se secó en el horno a vacio a 45 °C durante toda la noche. Cantidad = 11.1 g. Recuperación = 81.6 %. Los espectros de IR y de NMR de protones coincidieron con los espectros previos de IR y de NMR de protones, de la sal disódica de crocetina, deseada. El análisis de HPLC mostró un solo componente a 420 nm, cuyo espectro de masas de electrorociado, en el modo de ión negativo, fue consistente con el de la crocetina. El NMR de carbono mostró todas las diez señales individuales con los desplazamientos químicos correctos para la sal disódica de crocetina, deseada. El análisis elemental dio datos aceptables para el producto deseado .
Referencias 1. Tetrahedron Letters, 27, 4983-4986 (1986) . 2. F.J.H.M. Jansen, M. Kwestro, D. Schmitt & J. Lugtenburg, RecJ . Trav. Chem . PaysBas, 113, 552-562 (1994) y referencias citadas en la misma. 3. J.H. Blaber, US Patent No. 4107030, Apr 21, 1992. 4. T.W. Gibson & P. Strassburger, J. Org. Chem., 41, 791 (1976) & J.M. Snynder & C.R. Scholfield, J. Am. Oil Chem. Soc, 59, 469 (1982).
Ejemplo 6 Determinación de la Pureza del TSC producido de Acuerdo con el Método de Síntesis Mejorado Para el material TSC sintetizado de acuerdo con el método del ejemplo 5, la proporción de la absorbancia a 421 nm con respecto a la absorbancia a 254 nm fue de 11.1 usando un espectrofotómetro de UV-visible.
Ejemplo 7 Administración oral de TSC Se ha demostrado en ratas que el TSC es absorbido en el torrente sanguíneo cuando se administra oralmente (mediante la técnica del cebo) . En dos ratas se encontró que de 1 a 2 ¾ de la dosificación administrada se encontró presente en el torrente sanguíneo, en un tiempo de 15 a 30 minutos después de ser administrada. La cantidad máxima absorbida oralmente ocurrió realmente antes de ese tiempo . Será fácilmente evidente para los experimentados en la técnica, que pueden realizarse numerosas modificaciones y adiciones tanto a los compuestos y composiciones de la presente, como a los métodos relacionados, sin apartarse de la invención descrita.
Claims (47)
- REIVINDICACIONES 1. Un compuesto caracterizado porque tiene la estructura: YZ-TCRO-ZY en donde : Y = un catión Z = un grupo polar que está asociado con el catión, y TCRO = un esqueleto de carotenoide trans en donde dicho compuesto no es crocetinato sódico trans (TSC) .
- 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es un ión metálico monovalente seleccionado del grupo que consiste de Na+, K+, Li+, o un catión orgánico seleccionado del grupo que consiste de R. N+, RaS+, en donde R es H, o CnH2n+1 en donde n es 1-10.
- 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que, consiste de un grupo carboxilo (COO") , un grupo sulfato (OS03~) o un grupo monofosfato (OP03~) , (OP(OH)02~), un grupo difosfato, trifosfato o combinaciones de los mismos .
- 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el TCRO son enlaces carbono-carbono, sencillos y dobles, conjugados, que contienen átomos de carbono en donde los 4 enlaces sencillos que rodean un doble enlace carbono-carbono, se encuentran todos en el mismo plano y el compuesto es lineal .
- 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el TCRO es X en donde X, que puede ser igual o diferente, es H, un grupo lineal o ramificado que tiene 10 o menos carbonos, que contiene opcionalmente un halógeno, o un halógeno.
- 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el TCRO es en donde X, que puede ser igual o diferente, es H, un grupo lineal o ramificado que tiene 10 o menos carbonos, que contiene opcionalmente un halógeno, o un halógeno.
- 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el TCRO es X en donde X, que puede ser igual o diferente, es H, un grupo lineal o ramificado que tiene 10 o menos carbonos, que contiene opcionalmente un halógeno, o un halógeno.
- 8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el TCRO es en donde X, que puede ser igual o diferente, es H, un grupo lineal o ramificado que tiene 10 o menos carbonos, que contiene opcionalmente un halógeno, o un halógeno.
- 9. Un método para solubilizar una sal carotenoide trans bipolar (BTCS) que tiene la estructura YZ-TCRO-ZY en donde : Y = un catión Z = un grupo polar que está asociado con el catión, y TCRO = un esqueleto de carotenoide trans caracterizado porque comprende los pasos de: a) preparar una solución diluida de carbonato de sodio o bicarbonato de sodio, b) adicionar la solución diluida a agua desionizada, para elevar el pH hasta 7 o un valor mayor, c) adicionar una BTCS a la solución del paso b) .
- 10. Un método para solubilizar una BTCS que tiene la estructura YZ-TCRO-ZY en donde : Y = un catión Z = un grupo polar que está asociado con el catión, y TCRO = un esqueleto de carotenoide trans caracterizado porque comprende los pasos de: a) adicionar una BTCS a una solución salina, b) remover el material no disuelto .
- 11. Un método para solubilizar una BTCS que tiene la estructura YZ-TCRO-ZY en donde : Y = un catión Z = un grupo polar que está asociado con el catión, y TCRO = un esqueleto de carotenoide trans caracterizado porque comprende los pasos de: a) adicionar una base al agua para producir una solución básica, b) adicionar una BTCS a dicha solución.
- 12. Un método para solubilizar una BTCS que tiene la estructura YZ-TCRO-ZY en donde : Y = un catión Z = un grupo polar que está asociado con el catión, y TCRO = un esqueleto de carotenoide trans que comprende los pasos de: a) preparar agua desionizada, b) adicionar una BTCS a la solución del paso a) .
- 13. Un método de conformidad con la reivindicación 9, 10, 11 ó 12, caracterizado porque el compuesto es crocetinato sódico trans.
- 14. El uso de un compuesto que tiene la fórmula: YZ-TCRO-ZY, en donde: Y = un catión Z = un grupo polar asociado con el catión, y TCRO = un esqueleto de carotenoide trans en donde dicho compuesto no es TSC, para preparar una formulación para incrementar la difusividad del oxígeno en un mamífero.
- 15. El uso de conformidad con la reivindicación 14, en donde la formulación se provee por inhalación.
- 16. El uso de un compuesto que tiene la fórmula : YZ-TCRO-ZY, en donde: Y = un catión Z = un grupo polar asociado con el catión, y TCRO = un esqueleto de carotenoide trans en donde dicho compuesto no es TSC, para preparar una formulación para el tratamiento de enfermedades respiratorias .
- 17. El uso de un compuesto que tiene la fórmula : YZ-TCRO-ZY, en donde: Y = un catión Z = un grupo polar asociado con el catión, y TCRO = un esqueleto de carotenoide trans en donde dicho compuesto no es TSC, para preparar una formulación para el tratamiento de enfisema.
- 18. El uso de un compuesto que tiene la fórmula : YZ-TCRO-ZY, en donde: Y = un catión Z = un grupo polar asociado con el catión, y TCRO = un esqueleto de carotenoide trans, en donde dicho compuesto no es TSC, para preparar una formulación para el tratamiento de la conmoción hemorrágica .
- 19. El uso de un compuesto que tiene la fórmula : YZ-TCRO-ZY, en donde: Y = un catión Z = un grupo polar asociado con el catión, y TCRO = un esqueleto de carotenoide trans, en donde dicho compuesto no es TSC, para preparar una formulación para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares .
- 20. El uso de un compuesto que tiene la fórmula : YZ-TCRO-ZY, en donde: Y = un catión Z = un grupo polar asociado con el catión, y TCRO = un esqueleto' de carotenoide trans, en donde dicho compuesto no es TSC, para preparar una formulación para el tratamiento de la aterosclerosis .
- 21. El uso de un compuesto que tiene la fórmula : YZ-TCRO-ZY, en donde: Y = un catión Z = un grupo polar asociado con el catión, y TCRO = un esqueleto de carotenoide trans, en donde dicho compuesto no es TSC, para preparar una formulación para el tratamiento del asma.
- 22. El uso de un compuesto que tiene la fórmula : YZ-TCRO-ZY, en donde: Y = un catión Z = un grupo polar asociado con el catión, y TCRO = un esqueleto de carotenoide trans, en donde dicho compuesto no es TSC, para preparar una formulación para el tratamiento de lesiones en la médula espinal .
- 23. El uso de un compuesto que tiene la fórmula : YZ-TCRO-ZY, en donde: Y = un catión Z = un grupo polar asociado con el catión, y TCRO = un esqueleto de carotenoide trans, en donde dicho compuesto no es TSC, para preparar una formulación para el tratamiento del edema cerebral .
- 24. El uso de un compuesto que tiene la fórmula : YZ-TCRO-ZY, en donde: Y = un catión Z = un grupo polar asociado con el catión, y TCRO = un esqueleto de carotenoide trans, en donde dicho compuesto no es TSC, para preparar una formulación para el tratamiento de papilomas.
- 25. El uso de un compuesto que tiene la fórmula : YZ-TCRO-ZY, en donde: Y = un catión Z = un grupo polar asociado con el catión, y TCRO = un esqueleto de carotenoide trans, en donde dicho compuesto no es TSC, para preparar una formulación para el tratamiento de la hipoxia.
- 26. Un método para sintetizar un compuesto de BTCS que tiene la fórmula YZ-TCRO-ZY en donde : Y = un catión Z = un grupo polar que está asociado con el catión, y TCRO = un esqueleto de carotenoide trans, caracterizado porque comprende los pasos de: a) el acoplamiento de un dialdehído simétrico que contiene dobles enlaces carbono-carbono, conjugados, con un trifenilfosforano, b) saponificar el producto del paso a) .
- 27. Un método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el acoplamiento del paso a) se lleva a cabo usando [3-carbometoxi-2-buten-l-ilideno] trifenilfosforano .
- 28. Un método de conformidad con la 1 reivindicación 26, caracterizado porque el producto del J paso a) es saponificado usando una solución de NaOH y metanol .
- 29. Un método de conformidad con la 5 reivindicación 26, caracterizado porque después del paso a) es el paso de aislamiento del producto deseado de la reacción de acoplamiento.
- 30. Un método de saponificación de un diéster simétrico que contiene dobles enlaces carbono-carbono , 10 conjugados, para formar una BTCS, caracterizado porque comprende los pasos de: a) solubilizar el diéster simétrico que contiene dobles enlaces, carbono-carbono, conjugados, con un compuesto seleccionado del grupo que consiste de metanol, etanol, propanol e isopropanol, y, b) mezclar la 15 solución del paso a) con una base.
- 31. Un método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque la base se selecciona del grupo que consiste de NaOH, KOH, y LiOH.
- 32. Un método de conformidad con la 20 reivindicación 30, caracterizado porque el diéster es saponificado usando metanol y NaOH.
- 33. Un compuesto de BTCS, caracterizado porque es sintetizado de conformidad con la reivindicación 26.
- 34. El uso del TSC para preparar una 25 formulación para incrementar la difusividad del oxígeno, "> que se provee por inhalación.
- 35. Un inhalador caracterizado porque contiene un compuesto de BTCS que tiene la estructura: YZ-TCRO-ZY 5 en donde : Y = un catión Z = un grupo polar que está asociado con el catión, y TCRO = un esqueleto de carotenoide trans. 10
- 36. Un inhalador de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque dicho compuesto- de BTCS es el TSC.
- 37. Un método para convertir una mezcla isomérica de dialdehídos olefínicos en todo el aldehido 15 trans, caracterizado porque comprende isomerizar dicha mezcla isomérica de dialdehídos, con un ácido sulfínico en un solvente.
- 38. Un método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el ácido sulfínico 20 tiene la fórmula RS02H en donde R es un grupo arilo o un grupo alquilo de cadena recta o ramificada, de 1 a 10 átomos de carbono.
- 39. Un método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el solvente se 25 selecciona del grupo que consiste del 1,4-dioxano, ? tetrahidrofurano o éter dialquíl ico, en donde el grupo alquilo es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada, de 1 a 10 átomos de carbono.
- 40. Un método de conformidad con la 5 reivindicación 37, caracterizado porque el ácido sulfínico es el ácido para-toluensulfínico y el solvente es el 1,4- dioxano .
- 41. Un método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el dialdehído 10 olefínico es 2 , 7-dimetil-2 , 4 , 6 -ocatrienodial .
- 42. Un método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el dialdehído olefínico es 2 , 7-dimetil-2 , 4 , 6-ocatrienodial , dicho ácido sulfínico es ácido para-toluensulfínico y el solvente es 15 1,4-dioxano.
- 43. El uso de un compuesto que tiene la fórmula YZ-TCRO-ZY, en donde: Y = un catión Z = un grupo polar que está asociado con el 20 catión, y TCRO = un esqueleto de carotenoide trans, en donde el compuesto no es TSC, para preparar una formulación para el tratamiento de la isquemia.
- 44. El uso de un compuesto que tiene la fórmula 25 YZ-TCRO-ZY, en donde: Y = un catión Z = un grupo polar que está asociado con el catión, y TCRO = un esqueleto de carotenoide trans, en donde el compuesto no es TSC, para preparar una formulación para el tratamiento de lesiones traumáticas del cerebro.
- 45. El uso de un compuesto que tiene la fórmula YZ-TCRO-ZY, en donde: Y = un catión Z = un grupo polar que está asociado con el catión, y TCRO = un esqueleto de carotenoide trans, para preparar una formulación para mejorar el desempeño de un mamífero .
- 46. El uso de un compuesto que tiene la fórmula YZ-TCRO-ZY, en donde: Y = un catión Z = un grupo polar que está asociado con el catión, y TCRO = un esqueleto de carotenoide trans, para preparar una formulación para el tratamiento de complicaciones de la diabetes.
- 47. El uso de un compuesto que tiene la fómula YZ-TCRO-ZY, en donde: Y = un catión Z = un grupo polar que está asociado con el catión, y TCRO = un esqueleto de carotenoide trans, para preparar una formulación para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US35871802P | 2002-02-25 | 2002-02-25 | |
PCT/US2003/005521 WO2003072734A2 (en) | 2002-02-25 | 2003-02-25 | Bipolar trans carotenoid salts and their uses |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
MXPA04008253A true MXPA04008253A (es) | 2005-04-19 |
Family
ID=27765977
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
MXPA04008253A MXPA04008253A (es) | 2002-02-25 | 2003-02-25 | Sales de carotenoides trans bipolares y sus usos. |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US7351844B2 (es) |
EP (1) | EP1487774B1 (es) |
JP (4) | JP2005518453A (es) |
KR (1) | KR101020115B1 (es) |
CN (1) | CN1671643B (es) |
AU (1) | AU2003215396B2 (es) |
BR (1) | BR0307935A (es) |
CA (1) | CA2477245A1 (es) |
CZ (1) | CZ2004904A3 (es) |
EA (1) | EA200401111A1 (es) |
HU (1) | HUP0500134A3 (es) |
IL (1) | IL163685A0 (es) |
MX (1) | MXPA04008253A (es) |
NO (1) | NO20043661L (es) |
NZ (2) | NZ535323A (es) |
PL (1) | PL373780A1 (es) |
UA (1) | UA83341C2 (es) |
WO (1) | WO2003072734A2 (es) |
ZA (1) | ZA200406673B (es) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2003215396B2 (en) * | 2002-02-25 | 2010-04-08 | Diffusion Pharmaceuticals Llc | Bipolar trans carotenoid salts and their uses |
US7759506B2 (en) | 2002-02-25 | 2010-07-20 | Diffusion Pharmaceuticals Llc | Bipolar trans carotenoid salts and their uses |
AU2003265617A1 (en) * | 2003-08-25 | 2005-04-11 | Diffusion Pharmaceuticals Llc | Bipolar trans carotenoid salts and their uses |
AU2011265546B2 (en) * | 2003-08-25 | 2016-05-12 | Diffusion Pharmaceuticals Llc | Bipolar Trans Carotenoid Salts and Their Uses |
EA017982B1 (ru) * | 2005-02-24 | 2013-04-30 | ДИФФЬЮЖН ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ ЭлЭлСи | Фармацевтическая композиция на основе транскаротиноидов и способы лечения опухоли |
WO2006112283A1 (ja) * | 2005-04-13 | 2006-10-26 | Riken Vitamin Co., Ltd. | 抗疲労剤 |
CA2630714C (en) * | 2005-11-23 | 2014-01-14 | Epix Delaware, Inc. | S1p receptor modulating compounds and use thereof |
US20070288322A1 (en) * | 2006-05-23 | 2007-12-13 | Toshiba Tec Kabushiki Kaisha | Portable terminal and its programs, settlement apparatus, and merchandising information providing apparatus |
WO2008136900A1 (en) | 2007-04-13 | 2008-11-13 | Diffusion Pharmaceuticals Llc | Use of bipolar trans carotenoids as a pretreatment and in the treatment of peripheral vascular disease |
JP2010530398A (ja) * | 2007-06-19 | 2010-09-09 | ノバルティス アーゲー | レニン阻害剤、例えばアリスキレンの中間体の合成方法 |
US8206751B2 (en) | 2007-10-31 | 2012-06-26 | Diffusion Pharmaceuticals Llc | Class of therapeutics that enhance small molecule diffusion |
CN101157645B (zh) * | 2007-11-27 | 2010-06-02 | 江南大学 | 一种藏红花酸的合成方法 |
KR101782023B1 (ko) | 2009-06-22 | 2017-10-23 | 디퓨젼 파마슈티컬즈 엘엘씨 | 확산 촉진 화합물 및 그 화합물 단독 또는 혈전 용해제와 합쳐진 화합물의 용도 |
JP2010090151A (ja) * | 2009-12-09 | 2010-04-22 | Diffusion Pharmaceuticals Llc | 双極性トランスカロテノイド塩及びそれらの使用 |
CN103124498A (zh) | 2010-06-02 | 2013-05-29 | 扩散药品有限公司 | 双极性反式类胡萝卜素的口服制剂 |
CN101967087A (zh) * | 2010-09-21 | 2011-02-09 | 上海大学 | (e)- 4.4-二甲氧基-2-丁烯醛的制备方法 |
CN103172504B (zh) * | 2011-12-26 | 2014-10-08 | 南京工业大学 | 2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛的合成方法 |
CA3018550A1 (en) | 2016-03-24 | 2017-09-28 | Diffusion Pharmaceuticals Llc | Use of bipolar trans carotenoids with chemotherapy and radiotherapy for treatment of cancer |
US20230210803A1 (en) * | 2020-04-09 | 2023-07-06 | L.E.A.F. Holdings Group Llc | Trans-crocetin compositions and treatment regimens |
WO2023279033A1 (en) * | 2021-06-29 | 2023-01-05 | Diffusion Pharmaceuticals Llc | Methods of treatment |
WO2023081779A1 (en) * | 2021-11-03 | 2023-05-11 | Diffusion Pharmaceuticals Llc | Crystalline forms of a diffusion enhancing compound |
CN114534729B (zh) * | 2022-03-07 | 2024-05-03 | 万华化学集团股份有限公司 | 一种催化剂及其制备方法和其在电化学法制备β-胡萝卜素中的应用 |
Family Cites Families (71)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2948748A (en) * | 1960-08-09 | Esters thereof | ||
US2175843A (en) * | 1936-06-26 | 1939-10-10 | Winthrop Chem Co Inc | Polyene carboxylic acids and esters and manufacture thereof |
CH468330A (de) * | 1966-01-28 | 1969-02-15 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von isoprenoiden Verbindungen |
US3489806A (en) * | 1967-01-19 | 1970-01-13 | Hoffmann La Roche | Isoprenoid compounds and a process for producing the same |
CH522572A (de) * | 1969-10-31 | 1972-06-30 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von Polyenverbindungen |
US3853993A (en) * | 1973-05-01 | 1974-12-10 | Univ Virginia | Process for increasing oxygen diffusivity and method for treating atherosclerosis |
US3788468A (en) | 1973-05-01 | 1974-01-29 | Univ Virginia | Process for increasing oxygen diffusivity |
US3853933A (en) | 1974-01-14 | 1974-12-10 | Gen Electric | Continuous process for producing polysiloxane oils utilizing a carbon black catalyst |
DE2505869C3 (de) * | 1975-02-12 | 1978-05-18 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur Herstellung von symmetrischen Carotinoiden |
US3965261A (en) * | 1975-04-29 | 1976-06-22 | University Of Virginia | Method for treating papillomas |
US3975519A (en) * | 1975-06-09 | 1976-08-17 | University Of Virginia | Method for increasing the oxygen partial pressure in the bloodstream of mammals |
US4070460A (en) * | 1975-11-10 | 1978-01-24 | University Of Virginia Patents Foundation | Method for treating cerebral edema |
US4009270A (en) * | 1975-11-21 | 1977-02-22 | The University Of Virginia | Method for treating spinal cord injury |
US4038144A (en) | 1976-04-19 | 1977-07-26 | The University Of Virginia | Method of increasing fermentation yields |
US4046880A (en) * | 1976-04-20 | 1977-09-06 | The University Of Virginia | Method of treating hypertension |
US4068144A (en) * | 1976-09-20 | 1978-01-10 | Recognition Equipment Incorporated | Liquid jet modulator with piezoelectric hemispheral transducer |
US4099270A (en) | 1977-02-16 | 1978-07-11 | Jabour Richard J | Slip-on rubber gloves |
US4216211A (en) | 1977-10-31 | 1980-08-05 | The Procter & Gamble Company | Therapeutic composition |
US4176179A (en) | 1978-04-17 | 1979-11-27 | The University Of Virginia Alumni Patents Foundation | Method for treating arthritis |
US4699664A (en) | 1985-05-01 | 1987-10-13 | Nestec S.A. | Stabilized natural pigment complexes |
US5032613A (en) * | 1986-02-12 | 1991-07-16 | W. Keith R. Watson | Method and composition for treating arthritis |
JPH0661211B2 (ja) * | 1986-08-29 | 1994-08-17 | 花王株式会社 | パン用改質剤、パン生地及びパンの製造方法 |
US5811119A (en) | 1987-05-19 | 1998-09-22 | Board Of Regents, The University Of Texas | Formulation and use of carotenoids in treatment of cancer |
US5472946A (en) * | 1988-04-08 | 1995-12-05 | Peck; James V. | Transdermal penetration enhancers |
FR2647343B1 (fr) | 1989-05-24 | 1994-05-06 | Rhone Poulenc Sante | Nouvelle forme pharmaceutique poreuse et sa preparation |
IT1233303B (it) | 1989-06-07 | 1992-03-26 | Azionaria Costruzioni Acma Spa | Apparecchiatura per il convogliamento di prodotti |
US5053240A (en) | 1989-10-24 | 1991-10-01 | Kalamazoo Holdings, Inc. | Norbixin adducts with water-soluble or water-dispersible proteins or branched-chain or cyclic polysaccharides |
US5175843A (en) * | 1989-10-30 | 1992-12-29 | General Electric Company | Computer-aided design method for restructuring computational networks to minimize shimming delays |
JPH04264020A (ja) | 1991-02-18 | 1992-09-18 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 安定な凍結乾燥製剤 |
US5107030A (en) | 1991-03-04 | 1992-04-21 | Loyola University Of Chicago | Method of making 2,7-dimethyl-2,4,6-octatrienedial and derivatives thereof |
JP3176716B2 (ja) | 1991-06-21 | 2001-06-18 | 武田薬品工業株式会社 | 溶解性が向上した難水溶性薬物組成物 |
JP2977961B2 (ja) * | 1991-07-26 | 1999-11-15 | 株式会社資生堂 | 化粧料 |
JPH06248193A (ja) | 1993-02-25 | 1994-09-06 | Ensuiko Sugar Refining Co Ltd | クロセチン含有着色料 |
IL110139A0 (en) * | 1993-06-28 | 1994-10-07 | Howard Foundation | Pharmaceutically-active antioxidants |
JPH0723736A (ja) | 1993-06-30 | 1995-01-27 | Taishiyoo Technos:Kk | カロチノイド色素の可溶化方法 |
JP2704356B2 (ja) | 1994-02-08 | 1998-01-26 | 正和薬品株式会社 | 脳機能改善剤 |
JPH07291854A (ja) | 1994-04-26 | 1995-11-07 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 溶解性の改善された医薬品製剤 |
GB2290964A (en) | 1994-07-08 | 1996-01-17 | Arto Olavi Urtti | Transdermal drug delivery system |
US6060511A (en) * | 1995-10-05 | 2000-05-09 | Gainer; John L. | Trans-sodium crocetinate, methods of making and methods of use thereof |
US6090771A (en) * | 1996-10-24 | 2000-07-18 | Reckitt Benckiser Inc. | Low residue aqueous hard surface cleaning and disinfecting compositions |
RU2107496C1 (ru) | 1997-02-10 | 1998-03-27 | Российская медицинская академия последипломного образования Министерства здравоохранения РФ | Способ лечения диабетической ангиопатии |
US6391336B1 (en) | 1997-09-22 | 2002-05-21 | Royer Biomedical, Inc. | Inorganic-polymer complexes for the controlled release of compounds including medicinals |
US6150561A (en) * | 1997-10-03 | 2000-11-21 | Roche Vitamins Inc. | Method of making carotenoids |
JPH11209642A (ja) | 1998-01-27 | 1999-08-03 | Taito Kk | アナトー色素製剤及びその製造方法 |
MA25590A1 (fr) | 1998-09-14 | 2002-12-31 | Inhale Therapeutic Syst | Agent actif de delivraison de poudre seche |
BE1012495A3 (fr) * | 1999-03-02 | 2000-11-07 | Messadek Jallal | La glycine-betaine pour son usage antithrombotique. |
AU781975B2 (en) | 2000-09-14 | 2005-06-23 | Hayashibara Co., Ltd | Pharmaceutical composition for ophthalmic use |
US7759506B2 (en) * | 2002-02-25 | 2010-07-20 | Diffusion Pharmaceuticals Llc | Bipolar trans carotenoid salts and their uses |
AU2003215396B2 (en) * | 2002-02-25 | 2010-04-08 | Diffusion Pharmaceuticals Llc | Bipolar trans carotenoid salts and their uses |
US20030180282A1 (en) * | 2002-03-25 | 2003-09-25 | Victor Serebruany | Method of treatment of thrombotic events |
RU2226096C1 (ru) | 2002-07-01 | 2004-03-27 | Санкт-Петербургский государственный научно-исследовательский институт скорой помощи им. И.И.Джанелидзе | Способ лечения последствий тканевой гипоксии у пациентов в критическом состоянии |
KR20050069975A (ko) * | 2002-07-29 | 2005-07-05 | 하와이 바이오테크, 인코포레이티드 | 질병의 억제 및 완화를 위한 카로티노이드 구조 유사체 |
DE10254809A1 (de) | 2002-11-22 | 2004-06-03 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Carotinoiden |
AU2002343174A1 (en) | 2002-11-25 | 2004-06-18 | Rachid Ennamany | Betaine and salicylic acid compositions |
US20040109920A1 (en) * | 2002-12-04 | 2004-06-10 | Bioactives Llc | Coated carotenoid cyclodextrin complexes |
AU2003265617A1 (en) | 2003-08-25 | 2005-04-11 | Diffusion Pharmaceuticals Llc | Bipolar trans carotenoid salts and their uses |
RU2265434C2 (ru) | 2003-09-30 | 2005-12-10 | Государственное учреждение Научно-исследовательский Институт Общей реаниматологии Российской Академии Медицинских Наук (ГУ НИИ ОР РАМН) | Способ лечения острого респираторного дистресс-синдрома |
RU2256446C1 (ru) | 2003-10-22 | 2005-07-20 | Государственное учреждение Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" им. акад. С.Н. Федорова | Способ профилактики метастазов после хирургического удаления внутриглазных новообразований |
US7446101B1 (en) * | 2003-12-12 | 2008-11-04 | Bioactives, Llc | Bioavailable carotenoid-cyclodextrin formulations for soft-gels and other encapsulation systems |
EP1765328B1 (en) | 2004-06-14 | 2011-11-23 | Zoser B. Salama | Anti-cancer composition comprising proline or its derivatives and an anti-tumour antibody |
JP4514114B2 (ja) | 2004-06-18 | 2010-07-28 | ヤマハ発動機株式会社 | コイル可動形リニアモータおよび単軸ロボット |
CA2581816A1 (en) * | 2004-09-27 | 2006-04-06 | Sigmoid Biotechnologies Limited | Microcapsules comprising a methylxanthine and a corticosteroid |
US20060088904A1 (en) | 2004-10-01 | 2006-04-27 | Lockwood Samuel F | Methods for the synthesis of astaxanthin |
US20090176287A1 (en) * | 2005-02-24 | 2009-07-09 | Regents Of The University Of Minnesota | Producing carotenoids |
EA017982B1 (ru) * | 2005-02-24 | 2013-04-30 | ДИФФЬЮЖН ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ ЭлЭлСи | Фармацевтическая композиция на основе транскаротиноидов и способы лечения опухоли |
EP1861109A2 (en) * | 2005-03-09 | 2007-12-05 | Cardax Pharmaceuticals, Inc. | Carotenoids, carotenoid analogs, or carotenoid derivatives for the treatment of proliferative disorders |
CN101242869B (zh) * | 2005-09-02 | 2010-05-26 | Iomai公司 | 经皮递送疫苗和透皮递送药物的装置及其应用 |
ITMI20052486A1 (it) | 2005-12-23 | 2007-06-24 | Italiana Sint Spa | Procedimento di sintesi di intermedi per la preparazione di astaxantina |
CA2644423A1 (en) * | 2006-03-24 | 2007-10-04 | Ian Simon Tracton | Stable packaged dosage form and process therefor |
WO2008136900A1 (en) * | 2007-04-13 | 2008-11-13 | Diffusion Pharmaceuticals Llc | Use of bipolar trans carotenoids as a pretreatment and in the treatment of peripheral vascular disease |
US8206751B2 (en) * | 2007-10-31 | 2012-06-26 | Diffusion Pharmaceuticals Llc | Class of therapeutics that enhance small molecule diffusion |
-
2003
- 2003-02-25 AU AU2003215396A patent/AU2003215396B2/en not_active Ceased
- 2003-02-25 UA UA20040807055A patent/UA83341C2/uk unknown
- 2003-02-25 CZ CZ2004904A patent/CZ2004904A3/cs unknown
- 2003-02-25 CA CA002477245A patent/CA2477245A1/en not_active Abandoned
- 2003-02-25 EA EA200401111A patent/EA200401111A1/ru unknown
- 2003-02-25 CN CN038045664A patent/CN1671643B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-25 JP JP2003571422A patent/JP2005518453A/ja not_active Withdrawn
- 2003-02-25 KR KR1020047013118A patent/KR101020115B1/ko active IP Right Grant
- 2003-02-25 US US10/372,717 patent/US7351844B2/en active Active
- 2003-02-25 WO PCT/US2003/005521 patent/WO2003072734A2/en active Application Filing
- 2003-02-25 HU HU0500134A patent/HUP0500134A3/hu unknown
- 2003-02-25 NZ NZ535323A patent/NZ535323A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-02-25 EP EP03711221.6A patent/EP1487774B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-25 MX MXPA04008253A patent/MXPA04008253A/es active IP Right Grant
- 2003-02-25 PL PL03373780A patent/PL373780A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-02-25 IL IL16368503A patent/IL163685A0/xx unknown
- 2003-02-25 NZ NZ564486A patent/NZ564486A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-02-25 BR BR0307935-0A patent/BR0307935A/pt not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-08-23 ZA ZA200406673A patent/ZA200406673B/en unknown
- 2004-09-01 NO NO20043661A patent/NO20043661L/no not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-03-19 US US11/723,383 patent/US20070161610A1/en not_active Abandoned
- 2007-04-27 US US11/790,779 patent/US8269027B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2009
- 2009-12-02 JP JP2009274988A patent/JP2010106029A/ja active Pending
-
2010
- 2010-05-12 JP JP2010110185A patent/JP2010229137A/ja not_active Withdrawn
-
2012
- 2012-09-17 US US13/621,650 patent/US20140051759A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-09-24 JP JP2013197629A patent/JP5774655B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US8269027B2 (en) | Bipolar trans carotenoid salts and their uses | |
US9604899B2 (en) | Bipolar trans carotenoid salts and their uses | |
IL173666A (en) | A pharmaceutical preparation containing trans-carotenoid bipolar salts and uses of these salts | |
JP2010077154A (ja) | トランスカロテノイド、それらの合成、配合、および使用 | |
JP2010090151A (ja) | 双極性トランスカロテノイド塩及びそれらの使用 | |
AU2011265546B2 (en) | Bipolar Trans Carotenoid Salts and Their Uses | |
JP2018135329A (ja) | 双極性トランスカロテノイド塩及びそれらの使用 | |
JP2016183174A (ja) | 双極性トランスカロテノイド塩及びそれらの使用 | |
JP2014144952A (ja) | 双極性トランスカロテノイド塩及びそれらの使用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FG | Grant or registration |