MXPA04006836A - Composiciones y metodos antisepticos. - Google Patents

Abstract

Las composiciones antisepticas, asi como metodos para hacer y usar, en donde las composiciones incluyen: un agente antimicrobiano seleccionado del grupo que consiste de yodo (I2), un yodoforo, y una combinacion de los mismos, en donde el agente antimicrobiano esta presente en una cantidad suficiente para proporcionar una concentracion de yodo disponible de al menos aproximadamente 0.25% en peso, un amortiguador de acido hidroxicarboxilico en una cantidad de al menos aproximadamente 5% en peso; agua; y un polimero de formacion de pelicula, opcionalmente sustantivo.

Description

Antecedentes de la invención La presente invención se refiere a composiciones que contienen al menos un agente antimicrobiano, propuesto principalmente para la antisepsia de tejidos, particularmente a la antisepsia cutánea. Es una práctica normal en el mundo industrializado desinfectar. la piel antes de cualquier procedimiento invasivo tal como cirugía, cateterización, o punción con aguja para reducir el riesgo de infección. Estos productos se refieren frecuentemente como preparaciones cutáneas o simplemente "preparaciones". Es particularmente ventajoso para los clientes tener un producto único que se puede usar tanto en la piel intacta como en el tejido mucosal (por ejemplo, tejido vaginal, oral, nasal y ocular). Otros tejidos sensibles en los cuales se han usado los productos antimicrobianos incluyen heridas agudas y crónicas así como quemaduras. Para todos estos antisépticos cutáneos, es deseable lograr una muy rápida reducción microbiana de modo que el médico pueda seguir el procedimiento propuesto. Recientemente, ha habido en el mercado varios antisépticos basados en alcohol, tanto para la antisepsia pre-quirúrgica como de pre-caterización. Estos productos, e—ta-n^—q¾«—s-oí^ en^ REF: 157077 al alto nnnf.finiHn de alcxxbol (-por—ejemplo—típicamente—si- menos aproximadamente 60% en peso) , sólo son adecuados para el uso en piel intacta y no son adecuados para el uso en tejidos sensibles tal como tejido mucosal, heridas, o tejido 5 quemado . Es bien conocido que ninguno de los antisépticos cutáneos comercialmente disponibles aniquila todas las bacterias en la piel. Por estas razones, los productos recientes han incorporado polímeros de formación de película 10 que resisten el lavado durante la cirugía o exposición a fluidos . Algunos de estos productos también requieren una solución o loción removedora, orgánica para quitar la preparación de la piel. Esto es inconveniente para el médico y requiere tiempo adicional significativo. 15 De esta manera, existe la necesidad de antisépticos que tengan velocidad incrementada y/o duración incrementada de la actividad bactericida en la piel en un producto que se distribuye de una solución acuosa, que seque de manera preferente a un revestimiento con poca o ninguna 20 pegajosidad y que permita de manera preferente la adhesión de productos revestidos con PSA.

Breve Descripción de la invención La presente invención se refiere a composiciones -25- .que £xm!L±ene —a^—menos— —agente—a-Htimicrebi-artcn Estas" tejidos, y de manera más particular, antisepsia cutánea. De manera sorprendente, las composiciones de la presente invención son benignas y de esta manera útiles en tejido mucosal así como en piel intacta. Las composiciones de la presente invención incluyen yodo (I2) , un yodóforo, o una combinación de los mismos, un amortiguador de ácido hidroxicarboxílico en una cantidad de al menos aproximadamente 5% en peso, agua, y opcionalmente un polímero de formación de película, que tiene de manera preferente porciones tanto hidrófilas como hidrófobas. De manera sorprendente, a pesar del alto nivel (al menos aproximadamente 5% en peso) de amortiguadores de ácido hidroxicarboxílico, que son muy hidrófilos, las composiciones preferidas de la presente invención permanecen en general no pegajosas cuando se secan y permiten la adhesión prolongada de productos revestidos con adhesivos sensibles a la presión (PSA) . Adicionalmente , para las composiciones que incluyen formadores de película poliméricos junto con el nivel relativamente alto de amortiguadores de ácido hidroxicarboxílico, es sorprendente que no se precipiten de las composiciones inmediatamente o durante el tiempo (es decir, precipitación añadiendo sal a la solución) . De manera significativa. las -composi-eienes-preferidas de la presente i.rL -°ja i-ón -t? ? p -y^—f†TH—p^tt?tG1" de la piel, por al menos aproximadamente 1 reducción logarítmica (es decir, 10 veces) , frecuentemente al menos aproximadamente 1.5 reducciones logarítmicas, y de manera más preferente al menos aproximadamente 2 reducciones logarítmicas (es decir, 100 veces) , en un sitio seco de piel humana (típicamente la espalda o abdomen) en sólo 2 minutos cuando se prueban de acuerdo al método de prueba ASTM E1173-93 y un fregado de 30 segundos con gasa remojada en la composición usando presión moderada. En una modalidad, la presente invención proporciona una composición antiséptica que incluye: un agente antimicrobiano seleccionado del grupo que consiste de yodo (I2) , un yodóforo (es decir, un complejo de yodo o tri-yodo con un portador que es capaz de generar yodo elemental bajo condiciones de uso, tal como povidona-yodo) , y combinaciones de los mismos, en donde el agente antimicrobiano está presente en una cantidad suficiente para proporcionar una concentración disponible de yodo de al menos aproximadamente 0.25% en peso (de manera preferente, una concentración disponible de yodo de no más de aproximadamente 1.0 % en peso); un amortiguador de ácido hidroxicarboxílíco en una cantidad de al menos aproximadamente 5% en peso (de manera preferente, en una cantidad de no más de aproximadamente- -1-5%—e-n—p&se-)-;- -agi-va-—y un polímero de formación de pe.ír.u a—de manera—prefexente en una cantidad de al menos aproximadamente 2% en peso) , que es de manera preferente sustantivo, dando por resultado de este modo una composición sustantiva. De manera preferente, la relación en peso del polímero de formación de película al amortiguador de ácido hidroxicarboxílico es al menos aproximadamente 0.25:1. De manera preferente, las composiciones de la presente invención incluyen uno o más agentes tensioactivos , que pueden ser no iónicos, aniónicos o anfotéricos. Los agentes tensioactivos no iónicos, preferidos, tienen un valor de HLB de al menos aproximadamente 14. En ciertas modalidades, los agentes tensioactivos preferidos son agentes tensioactivos aniónicos o anfotéricos, seleccionados del grupo que consiste de sulfonatos, sulfatos, fosfatos, fosfonatos, y anfotéricos de sulfonato de amonio, y mezclas de los mismos. En otras ciertas modalidades, un agente tensioactivo preferido es un óxido de amina. Se pueden usar varias mezclas de estos agentes tensioactivos, si se desea. En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición antiséptica que incluye: un agente antimicrobiano seleccionado del grupo que consiste de yodo (l2) , un yodóforo, y una combinación de los mismos, en donde el agente antimicrobiano está presente en una cantidad suficiente para proporcionar una_ooncentrac-ión—?-?ß??? -?-<=>— p» yodo y al menos aproximadamente en pese; urr amortiguador de ácido hidroxicarboxílico en una cantidad de al menos aproximadamente 5% en peso de agua; y un polímero de formación de película, sustantivo; en donde una película seca de la composición es estable y sustantiva. En aún otra modalidad, la presente invención proporciona una composición antiséptica que incluye: un agente antimicrobiano seleccionado del grupo que consiste de yodo (I2) , un yodóforo, y una combinación de los mismos, en donde el agente antimicrobiano está presente en una cantidad suficiente para proporcionar una concentración disponible de yodo de al menos aproximadamente 0.25% en peso; un amortiguador de ácido hidroxicarboxílico en una cantidad de al menos aproximadamente 5% en peso; agua; y un polímero de formación de película que incluye porciones hidrófilas e hidrófobas. En aún otra modalidad, la presente invención proporciona una composición antiséptica que incluye: un yodóforo en una cantidad de más de 5% en peso, en donde el yodóforo comprende un portador seleccionado del grupo que consiste de una polivinilpirrolidona , un copolímero de N-vinil-lactama, un poliéter-glicol , un alcohol polivinílico, una poliacrilamida, un polisacárido y combinaciones de los mismos; un amortiguador de ácido hidroxicarboxílico en una cantidad de al menos aproximadamente 5% en peso; y agua. En otra modalidad. la presente á^-venci-ón-proporciona una composición—antiséptica—que—incluye-i —uñ agente antimicrobiano seleccionado del grupo que consiste de yodo (I2) , un yodóforo, y una combinación de los mismos, en donde el agente antimicrobiano está presente en una cantidad suficiente para proporcionar una concentración disponible de yodo de al menos aproximadamente 0.25% en peso; un amortiguador de ácido hidroxicarboxílico en una cantidad de al menos aproximadamente 5% en peso,- agua; y un polímero de formación de película, sustantivo. La película seca de la composición es estable y sustantiva y demuestra una o más de las siguientes características: reduce la flora normal de la piel por al menos aproximadamente 1 log en 2 minutos en un sitio seco de piel humana usando el método de prueba ASTM E1173-93 y un fregado de 30 segundos con gasa remojada en la composición usando presión moderada; es sustancialmente no pegajosa cuando está en la forma de una película seca; demuestra una puntuación Draize de cero en no más de aproximadamente 96 horas de acuerdo a la prueba de irritación de ojo de conejo; o se adhiere a cinta revestida con PSA a un nivel de al menos aproximadamente 50% del nivel de adhesión de la cinta revestida con PSA aplicada sobre Fregado Quirúrgico BETADINE, seco y soluciones de pintura cuando se mide usando una prueba de desprendimiento de 180 grados después de aplicar la cinta revestida con PSA a una Película seca o piel seca humana—al_en o-J^^-e^n-^m-^n^- b-r removiendo la cinta revestida con PSA a un ángulo de desprendimiento de 180 grados a una velocidad de 30.5 cm/minuto . En aún otra modalidad, la presente invención proporciona una composición antiséptica que incluye: un agente antimicrobiano seleccionado del grupo que consiste de yodo (I2) , un yodóforo, y una combinación de los mismos, en donde el agente microbiano está presente en una cantidad suficiente para proporcionar una concentración disponible de yodo de al menos aproximadamente 0.25% en peso a aproximadamente 1.0% en peso un amortiguador de ácido hidroxicarboxílico en una cantidad de aproximadamente 5% en peso o aproximadamente 15% en peso; agua; y un polímero de formación de película sustantivo; en donde el amortiguador de ácido hidroxicarboxílico incluye un compuesto representado por la fórmula: R1 (CR2OH)n(CH2)mCOOH en donde : R1 y R2 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo de cadena recta, ramificada o cíclico, saturado, de 1 a 8 átomos de carbono (C1-C8) un grupo (C6- C12)arilo, o un grupo (C6-C12) aralquilo o aralquilo, en donde los grupos alquilo son rectos, ramificados o cíclicos, saturados, en donde R1 y R2 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grjupos_de_ cido—car-box-í-l-j-rrn-,—- —=—r~ o 1; y n = 1-3. • La presente invención también proporciona métodos para desinfectar tejidos, por ejemplo, piel o tejido mucosal . En una modalidad, la presente invención proporciona un método para desinfectar tejido, que incluye: aplicar directamente al tejido (por esto se quiere decir que la composición no está diluida) una composición antiséptica que incluye: un agente antimicrobiano seleccionado del grupo que consiste de yodo (I2) un yodóforo, o una combinación de los mismos, en donde el agente antimicrobiano está presente en una cantidad suficiente para proporcionar una concentración disponible de yodo de al menos aproximadamente 0.25% en peso; un amortiguador de ácido hidroxicarboxílico en una cantidad de al menos aproximadamente 5% en peso; y agua; y permitir que la composición antiséptica permanezca en el tejido. De manera preferente, la composición antiséptica incluye adicionalmente un polímero de formación de película, que es de manera preferente sustantivo. Se proporcionan otros varios métodos que usan las composiciones de la presente invención para desinfectar. Estos métodos comprenden la aplicación de la composición al tejido, directamente (es decir, sin diluir) y permitirle permanecer en el tejido. Estos métodos son en contraste a la manera convencional en la cual se usan jabones y champús, que comprende la dilución inmediata durante—el—uso—y-enjuague minucioso inm^ri-i atamán*- P ipcpi¿p rio—la aplicaciún .

Esto es,- las composiciones antisépticas de la presente invención se proponen para permanecer en el tejido durante un tiempo suficiente para reducir la carga bacteriana en el tejido. Esto es posible debido al muy bajo potencial de irritación de las composiciones de la presente invención. La presente invención también proporcionar métodos para elaborar composiciones antisépticas. Uno de estos métodos comprende combinar los componentes que incluyen: un agente antimicrobiano seleccionado del grupo que consiste de yodo (I2), un yodóforo, y una combinación de los mismos, en donde el agente antimicrobiano está presente en una cantidad suficiente para proporcionar una concentración disponible de yodo de al menos aproximadamente 0.25% en peso; un amortiguador de ácido hidroxicarboxílico en una cantidad de al menos aproximadamente 5% en peso; agua,- y un polímero de formación de película, sustantivo. De manera preferente, el amortiguador de ácido hidroxicarboxílico y el agente antimicrobiano se combinan y entonces se adiciona el polímero de formación de película, sustantivo. En la presente, se usan las siguientes definiciones: "sitio seco de piel humana" se refiere a la espalda o abdomen de una persona; "formación de película^ se—- efie-^e a una-composición cuando se deja secar— ajo condiciones—ambiente (por ejemplo 23°C y 50% de humedad relativa (RH) ) en piel intacta, forma una capa continua que no se descama después de la flexión simple del tejido; "amortiguador de ácido hidroxicarboxílico" se refiere a ácidos libres, así como lactonas de los mismos, sales de los mismos y/o derivados de los mismos como se describe en mayor detalle posteriormente; "flora normal de la piel" se refiere a la flora residente de la piel, presente en la piel de una persona saludable y consiste de manera frecuente de predominantemente de Staphylococcus epidermidis; "polímero" incluye homopolímeros y copolímeros y "copolímero" que incluye un polímero de cualquier longitud (incluyendo oligómeros) de dos o más tipos de monómeros polimerizables , y por lo tanto incluye terpolímeros , tetrapolímeros , etc., que pueden incluir copolímeros aleatorios, copolímeros de bloque, o copolímeros secuenciales ; "cadena lateral" se refiere a la porción de un monómero que después de la polimerización forma una ramificación de la estructura del polímero (es decir, cadena principal) ; en un polímero de vinilo, es un grupo de dos o más átomos que se ramifican de la cadena recta de átomos de átomos de car_bi3.no___jfLQrj^ "estable" se refiprp a una composición auLibéjjliLc que no muestra signos de separación visible, aguda de fases (precipitación, división de fases, asentamiento, etc.) después del almacenamiento a 50°C durante 5 días (de manera preferente 10 días, de manera más preferente 20 días, de manera más preferente 30 días) ; ciertas muestras pueden llegar a ser ligeramente nublosas durante el almacenamiento a 50 °C durante 5 días, sin embargo, puesto que no hay precipitación burda y/o asentamiento, estas muestras se consideran que son físicamente estables, pero las muestras más estables no muestran cambios visibles, es decir, ningún cambio en la claridad, color, etc.; "sustancialmente no pegajosa" se refiere a una película seca de aproximadamente 4 miligramos de composición por centímetro cuadrado (mg/cm2) de piel humana en el antebrazo que demuestra poca o ninguna pegajosidad en un dedo pulgar seco, limpio (lavado con un jabón libre de loción tal como el jabón en barra IVORY (Proctor and Gamble, Cincinnati, OH) y se seca de una manera completamente inmediata antes del uso) cuando se presiona en la película seca y se remueve inmediatamente; "sustantivo" como se aplica a una composición antiséptica (o un polímero de formación de película) significa que cuando se aplica una composición antiséptica (o un polímero de formacián_de película-—en—soiueiéñ—)—a—ta- piel humana como una película—húmeda-, unifoírme—es—tm cantidad -de aproximadamente 4 miligramos por centímetro cuadrado (mg/cm2) de piel seca humana en el antebrazo interior y se deja secar completamente (por ejemplo al menos 10 minutos a 23 °C y 50% de humedad relativa) , resiste la remoción bajo agua de grifo normal a una temperatura de aproximadamente 23 °C a aproximadamente 2 °C y una velocidad de flujo de aproximadamente 2.4-2.5 litros/minuto (L/min) que cae desde una altura de 15 centímetros (cm) y que golpea la piel inmediatamente por arriba de la composición seca (no directamente en la composición seca) y que fluye sobre la composición seca durante al menos aproximadamente 15 segundos ; "concentración de uso" se refiere a la concentración de una composición realmente aplicada a la piel; y "herida" se refiere a una lesión al tejido del mamífero que comprende el rompimiento de la membrana tal como la superficie mucosal o la piel, usualmente con daño al tejido subyacente que surge de, de manera enunciativa y sin limitación, incisión quirúrgica, punción, laceración, o quemadura .

Breve Descripción de las Figuras Figura 1. Resultados, _de actividad- -an-Li-m-i-G-robia-na- raficados como una función de l a r¿ynrif>j& xzsi ii-á^ t r^O- del alfa-hidroxi-ácido . Figura 2. Resultados de actividad an imicrobiana graficados como una función de sólo la concentración de ácido láctico (LA) + ácido málico (MA) .

Descripción Detallada de las Modalidades Preferidas Las composición antisépticas deseables son en base acuosa y tienen las siguientes características: niveles relativamente altos de aniquilación bacteriana; tiempos de secado relativamente cortos; visión en general clara del tejido subyacente; buena adhesión a la piel cuando están secas, poca o ninguna pegajosidad cuando están secas; capaces de liberar un agente antimicrobiano durante un periodo de tiempo; buena adhesión de los productos revestidos con adhesivos sensibles a la presión (PSA) tal como cortinas de incisión, cintas, vendajes de heridas, y similares; resisten el desprendimiento de productos revestidos con PSA en tanto que están bajo esfuerzo como se presenta típicamente durante la retracción en cirugía; permiten la adhesión de productos revestidos con PSA durante periodos prolongados de tiempo, por ejemplo, horas a días; adecuados para el uso en tejidos sensibles tal como tejido mucosal ; y se pueden remover de manera relativamente fácil, de manera preferente sin_l_a_necesidad_de_remo-vedo3=e-s—basados-en solventes orgánicos . •Las composiciones antisépticas preferidas de la presente invención poseen todas las características mencionadas anteriormente. De manera significativa, proporcionan rápida aniquilación microbiana, y secan a películas de baja o poca pegajosidad, que permite la buena adhesión de productos revestidos con PSA. Adicionalmente , son benignas al tej ido y se pueden remover con una tela mojada con agua, tal como una toalla o gasa simple. Adicionalmente, las composiciones preferidas de la presente invención son muy estables y pueden sobrevivir una exposición prolongada a temperaturas elevadas, por ejemplo a 50°C y aún tan altas como 60°C, durante periodos prolongados de tiempo, por ejemplo, durante frecuentemente más de 7 días. Las muestras más estables no muestran cambios visibles para nada tal como cambios en el color, turbidez y similares. También, las composiciones preferidas de la presente invención son muy estables en la exposición a bajas temperaturas, por ejemplo 4°C, y aún durante ciclos repetidos de congelación/descongelación, por ejemplo 2 o más ciclos . Las composiciones preferidas de la presente invención también son en general sustantivas. Las composiciones más preferidas de la presente invención son sustantivas en _tant que están—en—ambientes—tómedes-?—t-ai~ como la bóveda vaginal y permanecen en la ^aj-ina duran e-periodos - prolongados de tiempo en comparación a los antisépticos típicos tal como solución al 10% de povidona-yodo, BETADINE (Purdue Frederick, Norwalk, CT) . Una composición "sustantiva" es una que cuando se prueba como se describe anteriormente resiste la remoción durante al menos aproximadamente 15 segundos. De manera preferente, las composiciones son aún más sustantivas se resisten de ser removidas bajo las mismas condiciones durante al menos aproximadamente 30 segundos, de manera más preferente al menos 45 segundos y de manera más preferente al menos aproximadamente 60 segundos. Esto se determina de manera conveniente al impartir color a la composición (por ejemplo, inclusión de una pequeña cantidad de un tinte o un compuesto activo coloreado tal como povidona-yodo en concentración suficiente tal que resulta un color relativamente oscuro en la piel y se puede ver fácilmente como que está presente o no) . Las películas secas de las composiciones antisépticas preferidas de la presente invención que incluyen un polímero de formación de película en general son flexibles y durables. Es decir, no se fragmentan o descaman como lo hacen las películas quebradizas. De manera significativa, el polímero de formación de película contribuye al logro de un equilibrio, delic_ado_en.txe_la_baj_ pegajosidad y flexibilidad. . -— ¦Las composiciones preferidas de la presente invención también poseen viscosidades que aseguran que las composiciones fluyan fácilmente y formen una película relativamente delgada que puede secar rápidamente. De manera preferente, la viscosidad Brookfield (como se describe en la sección de ejemplos) de una composición no es mayor de aproximadamente 1000 Centipoise (cps) , de manera más preferente no mayor de aproximadamente 500 cps, de manera aún más preferente no mayor de aproximadamente 250 cps, de manera aún más preferente no mayor de aproximadamente 100 cps, de manera más preferente no mayor de aproximadamente 50 cps, cuando se mide a 23°C usando un viscosímetro Brookfield RVT R0T0VISC0 y el procedimiento descrito en la sección de ejemplos. Esta baja viscosidad asegura que la composición se puede apuntar en la piel con poco esfuerzo en una película delgada, uniforme que secará · rápidamente . Los tiempos de secado de manera preferente no son mayores de aproximadamente 5 minutos, de manera más preferente no son mayores de aproximadamente 3 minutos, de manera aún más preferente no son mayores de aproximadamente 2 minutos y de manera más preferente no son mayores de aproximadamente 1.5 minutos en piel humana medido a 23 °C y a una humedad reíativa__de_45^55_¾_. EL—tiempo—de--secad©—se—mide— como tiempo mínimo para una nnm os-iriiQn p ? -i oHcte-con gas. en una película delgada, uniforme de aproximadamente 3 mg de composición/cm2 de piel que se va a secar visiblemente, no demuestra transferencia de la composición a una mano 5 cubierta con guante de látex, y que tiene un nivel mínimo de pegajosidad. Típicamente se usa un promedio de al menos cinco sujetos. Una propiedad particul rmente importante de las composiciones de la presente invención es la capacidad para 10 reducir la carga bacteriana en tejido, particularmente piel, es decir, para aniquilar la flora natural de la piel, de manera rápida. De manera preferente, las composiciones de la presente invención son capaces de reducir la flora normal de la piel por al menos aproximadamente 1 log (10 veces) , de 15 manera más preferente por al menos aproximadamente 1.5 log, y de manera más preferente por al menos aproximadamente 2 log (100 veces) , en 2 minutos en un sitio seco de piel humana (típicamente piel en el abdomen o espalda) usando el método de prueba AST E1173-93, y un fregado de 30 segundos 20 con gasa remojada en la composición usando presión moderada . Esta actividad antimicrobiana sorprendentemente rápida y alta se proporciona mediante el uso de yodo o un yodóforo como el agente antimicrobiano activo en combinación p_>_ con uno o más__ amorj_j.guadares_ci£^cido— concentraciones de uso part. i cuLarmeafce aifea-s-^ Et amortiguador de ácido hidroxicarboxílico en las composiciones de la presente invención contribuye de manera significativa a buena aniquilación bacteriana. Por comparación, una composición de la presente invención reduce la flora normal de la piel por al menos aproximadamente 0.5 log más que la misma composición sin el amortiguador de ácido hidroxicarboxílico presente. Esta misma "composición incluye agua adicional en lugar de amortiguador de ácido hidroxicarboxílico y se ajustará al mismo pH como a la composición con el amortiguador de ácido hidroxicarboxílico . De manera sorprendente, las composiciones de placebo (es decir, composiciones sin un agente antimicrobiano) pero que incluyen aún el amortiguador de ácido hidroxicarboxílico son relativamente inactivas. Por comparación, una composición de la presente invención reduce la flora normal de la piel por al menos aproximadamente 0.5 log más que la misma composición sin el agente antimicrobiano presente cuando se prueba en un sitio seco de piel humana (por ejemplo espalda o abdomen) de acuerdo al método de prueba ASTM El173 -93 medido 2 minutos después del término de un fregado de 30 segundos con gasa remojada en la composición usando presión moderada. EjL_sener^lj_JLajs_cj-^^ en el lugar durante al menos dos minutos, y frecuentemente durante varias horas al día. De manera significativa, muchas de las composiciones de la presente invención mantienen cuentas bacterianas muy bajas en un tejido, típicamente piel, durante periodos prolongados de tiempo, por ejemplo, hasta 6 horas, o aún hasta 24 horas.

Agente Antimicrobiano Un agente antimicrobiano activo, preferido es yodo elemental (I2) . Como en la mayoría de las preparaciones de pacientes que contienen yodo, pueden estar presentes otras especies que contienen yodo además del yodo. Estas especies incluyen, por ejemplo, ácido hipoyodoso (HOI) , yoduro (?') , triyoduro (I3") , yodato (I03) , y similares. Es ampliamente reconocido que el yodo elemental es la especie antimicrobiana más activa. Ver por ejemplo, Disinfection, Sterilization, and Preservation by Seymour S. Block, 4a editión, Capítulo 8 "Iodine and Iodine Compounds, Lea & Febiger, Philadelphia PA, 1991. En la mayoría de los desinfectantes de yodo comercialmente disponibles, a fin de prevenir la rápida reducción de yodo a yoduro, las soluciones se amortiguan típicamente para ser ligeramente ácidas. La acidez se requiere típicamente para mantener la es.tabi.Li.dad en 1-as- de yodo · que son menos germicidas. Por ejemplo, las preparaciones comerciales de la piel contienen yodo que tienen en general valores de pH en el intervalo de 3 a 5 , 5 que favorece la estabilidad de las especies moleculares de yodo. El HOI existe normalmente a niveles muy bajos con relación al I2 como se ha reportado como un antimicrobiano efectivo y puede contribuir a aniquilar en algunas composiciones. El I03" es un oxidante efectivo sólo a 10 valores de pH menores de 4, donde pueden existir cantidades significativas de HI03. Como antecedente adicional para el entendimiento y práctica de la presente invención, el yodo elemental es sólo ligeramente soluble en agua (0.03% en peso a 25°C) . Los 15 yodos metálicos alcalinos, que combinan con yodo para formar triyoduro (I3") , incrementan esa solubilidad. Sin embargo, el yodo elemental puede ser muy irritante a concentraciones mayores. Por ejemplo, la solución de Lugol (5% de yodo elemental y 10% de yoduro de potasio) y tintura de yodo (45% 20 de etanol acuoso con 2% de yodo elemental y 2.4% de yoduro de sodio) han sido ambas bien documentadas como que son bastantes irritantes a la piel. Muchas referencias han descrito la preparación de "yodóforos" , que son complejos de yodo elemental o triyoduro _2-5- c^n_c e_r_to_s_po_r_tadorje.s_. Es-tns yodó-foros funcionan— o—sólo- nivel de yodo molecular libre en solución y proporcionar un tipo de depósito de liberación sostenida de yodo elemental. Los yodóforos se conocen usando portadores de polímeros tal como polivinilpirrolidona, copolímeros de N-vinil - lactamas con otros monómeros insaturados tal como de manera enunciativa y sin limitación, acrilatos y acrilamidas, varios poliéterglicoles que incluyen agentes tensioactivos que contienen poliéter tal como nonilfenoletoxilatos y similares, alcoholes polivinílicos , ácidos policarboxílicos tal como ácido poliacrílico, poliacrilamidas , polisacáridos tal como dextrosa y similares, y combinaciones de los mismos. Un grupo preferido de yodóforos incluye polímeros tal como una polivinilpirrolidona (PVP) , un copolímero de N- vinil-lactama, un poliéter-glicol (PEG) , un alcohol polivinílico, una poliacrilamida, un polisacárido, y combinaciones de los mismos. También se reporta en la Patente de los Estados Unidos No. 4,957,975 (Woodward) los complejos protonados de agente tensioactivo de óxido de amina-triyoduro que también son yodóforos adecuados para el uso en la presente invención. Se pueden usar varias combinaciones de yodóforos en las composiciones de la presente invención. Un yodóforo preferido es povidona-yodo. Un yodóforo particulármente preferido se puede _o_bt ner_de_forma comercial como povi dona -yodo USP, que— s—un comple o de K30-polivinilp'irrolidona, yodo, y yoduro en donde el yode disponible está presente a aproximadamente 9% en peso a aproximadamente 12% en peso. De manera preferente, el yodóforo está presente en las composiciones de uso a una concentración de al menos aproximadamente 2.5% en peso, de manera más preferente al menos aproximadamente 5% en peso, y de manera más preferente mayor de 5% en peso, en base al peso total de la composición antiséptica. Para impedir que la composición seca llegue a ser extensivamente soluble en agua, la concentración de yodóforo en la composición de uso está presente de manera preferente a no más de aproximadamente 15% en peso, y de manera más preferente a no más de aproximadamente 10% en peso, en base al peso total de la composición antiséptica. Puesto que los yodóforos pueden variar en la cantidad de yodo disponible, usualmente es más conveniente describir la concentración en términos del nivel disponible de yodo. En la presente invención, ya sea de yodo o un yodóforo o una combinación de los mismos, la concentración disponible de yodo es de manera preferente al menos cerca de 0.25% en peso y de manera más preferente al menos aproximadamente 0.5% en peso, en base al peso total de la composición antiséptica. El yodo disponible está presente de manera. pxjE£ r.ent=__ja no _más de aproximadamente— —en-peso y de manera más preferente no más de 1-4 —en pe-s ^—e& base al peso total de la composición antiséptica. El yodo disponible para la mayoría de las composiciones se puede determinar al seguir el método en la monografía oficial de la farmacopea de los Estados Unidos de América para povidona-yodo , ensayo para yodo disponible. Ciertas formulaciones pueden contener componentes que pueden interactuar con el método tal como otras especies aniónicas. Por esta razón, las normas apropiadas se deben correr para asegurar la exactitud, y los sistemas de solventes o reactivos pueden necesitar cambiar para asegurar la exactitud. Un experto en la técnica apreciará estas consideraciones .

Amortiguadores de Ácido Hidroxicarboxílico Las composiciones de la presente invención se amortiguan de manera preferente para impedir el desplazamiento del pH durante el almacenamiento. Por ejemplo, es bien conocido que para sistemas que contienen yodo, es importante mantener el pH a aproximadamente 2 hasta aproximadamente 6 , y de manera preferente a aproximadamente 3 a aproximadamente 5. Conforme se aumenta el pH por arriba de aproximadamente 6, el yodo se puede convertir rápidamente a yoduro, inactivando de esta manera la efectividad aproximadamente un pH de ap-roxi marjainpr|t-<= _-, La composición puede llegar a ser irritante. En las composiciones de la presente invención, el pH se ajusta de manera preferente a aproximadamente 3.0 a aproximadamente 4.5, y de manera más preferente a aproximadamente 3.5 a aproximadamente 4.2. En tanto que las composiciones convencionales han incluido una concentración de amortiguador de aproximadamente 0.1% en peso a aproximadamente 2% en peso, las composiciones de la presente invención incluyen ciertos amortiguadores de ácido hidroxicarboxílico que se pueden usar a concentraciones de amortiguador mucho mayores. De manera preferente, el amortiguador de ácido hidroxicarboxílico está presente en una cantidad de al menos aproximadamente 5% en peso, de manera más preferente al menos aproximadamente 6% en peso, en base al peso total de la composición antiséptica. De manera sorprendente, estas composiciones (es decir, con un pH ajustado de manera preferente a aproximadamente 3.0 a aproximadamente 4.5, y de manera más preferente a aproximadamente 3.5 a aproximadamente 4.2, y una concentración de amortiguador de ácido hidroxicarboxílico relativamente alta, al menos aproximadamente 5% en peso, y de manera más preferente a al menos aproximadamente 6% en peso) son sustancialmente no irritantes al tejido (por ejempl _,___t.ej.ido cutáneo y_ mucosal) , como se indica por estudios llevados a—eabo—ai-instilar alícuotas (de concentraciones de uso) en los ojos de conejos. Esto se ilustra en los ejemplos, que indica que las composiciones de la presente invención cuando se prueban de acuerdo al procedimiento de prueba de irritación de ojos de conejo, producen muy poca, si es que la hay, opacidad corneal, con retorno sustancialmente completo a lo normal (es decir, claro o que tiene una puntuación de Draize de cero) en no más de aproximadamente 96 horas, y de manera preferente no mayor de aproximadamente 72 horas. Esto indica que las composiciones serían muy benignas para el uso en piel y tejido mucosal. Esto es muy sorprendente puesto que los reportes previos han indicado que en niveles altos de ácidos alfa-hidroxi a un pH ácido pueden ser irritantes a la piel . Este nivel de amortiguador es particularmente deseable para composiciones antisépticas que incluyen povidona-yodo (particularmente, povidona-yodo USP) como el agente antimicrobiano. En estos sistemas, el nivel de rápida aniquilación microbiana se incrementa de manera significativa y para algunos sistemas de una manera lineal con la concentración molar del ácido hidroxicarboxílico . Los amortiguadores preferidos de ácido hidroxicarboxílico incluyen uno o más de los compuestos representados por la fórmula; RLlC ^fí) n (CTTa^G??? en donde:" R1 y R2 son cada uno independientemente H o un grupo (C1-C8) alquilo (grupo de cadena recta, ramificada o cíclico, saturado), un grupo (C6-C12 ) arilo o (C6- 5 C12) aralquilo o aralquilo (grupo alquilo recto, ramificado o cíclico, saturado) , en donde R1 o R2 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos de ácido carboxílico; m = 0 o 1 ; y n = 1 -3 , de manera preferente n = 1-2. 10 Es particularmente deseable que los amortiguadores de otros excipientes que contengan grupos de hidrocarburos estén saturados o contengan bajos niveles de insaturación para impedir la adición de yodo, que puede agotar el yodo en la composición y/o producir especies tóxicas. De manera 15 preferente, el nivel de insaturación en la composición no es mayor de aproximadamente 50 miliequivalentes por litro (meq/L) , de manera más preferente no mayor de aproximadamente 5 meq/L, y de manera más preferente, no mayor de aproximadamente 0.5 meq/L de insaturación. 20 Los amortiguadores de ácido hidroxicarboxílico de la presente invención incluyen, de manera preferente, beta- y alfa-hidroxi-ácidos (BHA, AHA, respectivamente, referidos colectivamente como hidroxiácidos (HA)) sales de los mismos, sales de los mismos, lactonas de los mismos, y/o derivados -2_§ de Los mismos.. Estos—incluyen—ácidos--carboxálicos—moRO-T di^ y tri- funcionales.. BaxticAjOarmente proferidos—son los- HA que tienen de 1 o 2 grupos hidroxilo y I o 2 grupos de ácido carboxílico. Los HA adecuados incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, ácido láctico ácido málico, ácido cítrico, ácido 2 -hidroxibutanoico , ácido 3-hidroxibutanoico, ácido mandélico, ácido glucónico, ácido tartárico, ácido salicílico, así como derivados de los mismos (por ejemplo, compuestos sustituidos con hidroxilos, grupos fenilo, grupos hidroxifenilo, grupos alquilo halógenos, así como combinaciones de los mismos)) . Los HA preferidos incluyen ácido láctico, ácido málico, y ácido cítrico. Estos ácidos pueden estar en la forma de D, L, o DL y pueden estar presentes como ácido libre, lactona, o sales de los mismos. Otros HA adecuados describen en la Patente de los Estados Unidos No. 5,665,776 (Yu) . Los HA preferidos para el uso con yodo y en particular con povidona-yodo son ácido láctico y málico. Se puede usar, si se desea, varias combinaciones de ácidos hidroxicarboxílicos . Un amortiguador de ácido hidroxicarboxílico está presente de manera preferente en una concentración molar de al menos aproximadamente 0.3 molar, de manera más preferente al menos aproximadamente 0.45 molar, y de manera más preferente al menos aproximadamente 0.6 molar. Para formulaciones donde se des.ee aniquilación—mi-crob-i na—muy- rápida en La piel-, la ogseentración de ácido hidroxicarboxílico está en exceso de 0.7 molar. En general, la eficacia antimicrobiana de las formulaciones de povidona/yodo está directamente relacionada 5 a la concentración molar del amortiguador de ácido hidroxicarboxílico. Con niveles suficientemente altos de amortiguador de ácido hidroxicarboxílico, las composiciones son capaces de reducir la flora normal de la piel en un sitio seco de piel humana (típicamente la espalda o abdomen) 10 por un promedio de más de o igual a 2 log en solo 2 minutos después de un fregado de 30 segundos, y de manera preferente después de una aplicación simple de pintura (sin fregado) donde el sitio se pinta 3 veces cuando se prueba de acuerdo al método de prueba AST E1173-93. Esto se demuestra en la 15 Sección de Ejemplos. Típicamente, la concentración de amortiguador de ácido hidroxicarboxílico en por ciento en peso de la composición de uso es al menos aproximadamente 5% en peso y f ecuentemente al menos aproximadamente 7% en peso, en base 20 al peso de la composición de uso. La concentración del amortiguador de ácido hidroxicarboxílico es de manera preferente no mayor de aproximadamente 15% en peso, de manera más preferente no mayor de aproximadamente 10% en peso, y de manera más preferente no mayor de aproximadamente -2-5 5_%_ _ex - peso-,—en—base—al —peso—de—La—composición-—de—uso— También puede ser conveni ente en aig aas aplicaciones-suministrar concentrados que tienen concentraciones mucho mayores de amortiguador de ácido hidroxicarboxílico cuando se diluyen a la concentración de uso que caen dentro de los intervalos especificados. La alta concentración de los amortiguadores de ácido hidroxicarboxílico se esperará que contribuya a la pobre adhesión de los productos revestidos con PSA, especialmente durante tiempo prolongados de uso. En aplicaciones con tiempo prolongado de uso, la acumulación de humedad de la transpiración y exudación en combinación con la exposición a fluidos externos, se cree que es el modo principal de falla. La incorporación de compuestos hidrófilos usualmente da por resultado falla prematura de adhesión. Por ejemplo, la incorporación de glicoles tal como glicerina y propilenglicol a niveles tan bajos como 3% reducen de manera significativa la adhesión de productos revestidos con PSA. Con ciertos amortiguadores de ácido hidroxicarboxílico (por ejemplo ácido láctico, ácido málico y ácido cítrico, sin embargo, concentraciones sorprendentemente en exceso de 5% en peso y aún tan altas como 10-13% en peso permiten aún una suficiente adhesión de productos revestidos con PSA (por ejemplo, cortinas de incisión) . D_e_man.e a.^xe-ñ ren.tje-^--la---r^ de ácido hirirnxi carboxil-ico—( "HA" )—(ácidos—tibres-;—así como lactosas de los mismos, sales de los mismos, o derivados de los mismos) al agente antimicrobiano es al menos aproximadamente 4.0 gramos de amortiguador de HA por gramo disponible de yodo, de manera más preferente al menos aproximadamente 6.5 gramos de amortiguador de HA por gramo disponible de yodo, y de manera más preferente, al menos aproximadamente 9.0 gramos de amortiguador de HA por gramo disponible de yodo.

Vehículo Los vehículos líquidos adecuados para las composiciones antisépticas de la presente invención incluyen agua, opcionalmente en combinación con acetona o un alcohol, particularmente un alcohol de 1 a 4 átomos de carbono (Cl-C4) (es decir, un alcohol inferior) , tal como etanol, 2-propanol, y n-propanol, y mezclas de los mismos. El vehículo preferido es agua con grado inyectable, es decir, "agua para inyección" grado USP, sin embargo, pueden ser adecuadas otras formas de agua purificadas tal como agua destilada y desionizada. Para aplicaciones en la piel intacta, sin embargo, puede ser deseable incluir un alcohol inferior tal como etanol, .isopropanol o n-propanol. Estos alcoholes son bien conocidos—como.—que—contribuyen—a- —¡La —-=ápida—ani il ción-microbiana. Para estas aplicaciones, la-^r lación de alcohol a agua es de manera preferente al menos aproximadamente 60:40, y de manera más preferente al menos aproximadamente 70:30, en peso. La adición de alcohol a estas altas concentraciones también disminuirá el tiempo de secado de la composición . Cuando se usa un alcohol inferior, la incorporación de agentes tensioactivos, (como se analiza en detalle posteriormente), puede ser necesaria, o no . En algunos casos, la eliminación del agente tensioactivo puede permitir una mejor adhesión de los productos revestidos con PSA sobre la película seca. Las composiciones antisépticas particularmente preferidas, incluyen agua y están sustancialmente libres (es decir, menos de aproximadamente 10% en peso) de solventes orgánicos volátiles (es decir, aquellos que tienen un punto de inflamación en tapa cerrada de más de aproximadamente 60°C (140°F)), tal como acetona, alcoholes inferiores, alcanos, y siliconas volátiles, etc. Las formulaciones acuosas se prefieren puesto que estas formulaciones son benignas tanto a la piel como al tejido mucosal y aún pueden ser adecuadas para el uso en heridas abiertas como en un limpiador de heridas. Además, las composiciones que contienen solventes orgánicos también pueden ser inflamables, qu_e_es_típic^men.t=_una_cons-ider-a.c-i-ón- en el envío y manpj n i rxj ci- n . Las composiciones preferidas de la presente invención incluyen menos de aproximadamente 5% en peso de solventes orgánicos volátiles, y de manera más preferente 5 menos de aproximadamente 3% en peso de solventes orgánicos volátiles, en base al peso total de la composición. Estas composiciones acuosas preferidas son típicamente no inflamables, que tienen un punto de inflamación de copa cerrada de más de aproximadamente 60°C (140°C) . La adición 10 de alcoholes inferiores (Ci-C4) a al menos aproximadamente 4% en peso pueden mejorar la humectación de las composiciones y aún mantener un punto de inflamación por arriba de aproximadamente 60 °C (140°F) . El punto de inflamación se mide de acuerdo 15 al método de prueba ASTM D3278-96.

Polímeros Opcionales de Formación de Película Es particularmente deseable adicionar uno o más polímeros de formación de película a las composiciones 20 antisépticas para mejorar la sustantividad (es decir, resistencia al lavado por sangre y exposición a fluidos corporales), para mejorar la adhesión de productos revestidos con PSA, y/o para reducir la pegajosidad de la composición. Los polímeros preferidos de formación de -2-5 p£lí.c-u_La_-de—J- s^-cc^ os-i-ciones—aati-sé-ptic-a-s—de—1-a—presente-invención son sustantivos y res sten la remoeióe o^-exposición' prolongada a fluidos tal como agua, solución salina y fluidos corporales, aún pueden ser removidos de forma fácil y suave sin la necesidad de solventes orgánicos. Los polímeros preferidos de formación de película tienen porciones tanto hidrófilas como hidrófobas. Los polímeros particularmente preferidos de formación de película incluyen niveles relativamente altos de monómeros hidrófobos totales. Los polímeros preferidos son relativamente hidrófobos para proporcionar buena sustantividad y adhesión prolongada de productos revestidos con PSA. Los polímeros particularmente preferidos se forman usando un nivel de monómero hidrófobo de al menos aproximadamente 50% en peso, y frecuentemente tan alto como el 80% en peso en base al peso total de la composición polimerizable (y de manera preferente, en base al peso total del polímero) . Se pueden usar varias combinaciones de monómeros hidrófobos, si se desea. Los ejemplos de monómeros hidrófobos e hidrófilos adecuados se describen en la solicitud de Patente de los Estados Unidos No. de Serie 10/052,158, co-pendiente, del cesionario de los solicitantes, presentada con igual fecha con la presente, titulada COMPOSICIONES Y MÉTODOS DE EOJRMACJ JN_DEJ-EL^ Los polímeros de fo mación de— elícula—pueden—s-e^-no iónicos, aniónicos o catiónicos. También pueden tener propiedades de adhesivo sensible a la presión. Estos incluyen polímeros tanto sintéticos como naturales así como derivados de polímeros naturales. Los polímeros preferidos de formación de película son catiónicos. De manera sorprendente, la solubilidad y estabilidad de los polímeros catiónicos de formación de película no se afecta de forma perjudicial por la presencia de hidroxiácidos que contienen ácidos carboxílicos multifuncionales , tal como ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico y similares. Esto es particularmente sorprendente puesto que se esperará que la adición de estos ácidos a composiciones que contienen polímeros catiónicos a concentraciones muy altas dé por resultado precipitación del polímero debido a por ejemplo reticulación iónica. Los polímeros preferidos de formación de película son polímeros catiónicos, particularmente aquellos que incluyen grupos amina funcionales de cadena lateral. Los ejemplos de estos grupos incluyen aminas terciarias protonadas, aminas cuaternarias, óxidos de amina y combinaciones de los mismos. Preferidos son los polímeros como se describe en la solicitud de Patente de los Estados Unidos No. de Serie 10/052,158, co-pendiente del cesionario de 1os solicitantes, present_ada__a__igual techa—GOH—1-a- presente, titulada CQMPQSTCXQNES—Y—MÉTODOS DE FORMACIÓN DE PELÍCULA -(Documento de Abogado No. 57339US002) . Los polímeros preferidos de formación de película son polímeros de vinilo preparados a partir de monómeros que 5 contienen grupos amina. De manera preferente, los polímeros de vinilo tienen una Tg de al menos aproximadamente 30°C, y de manera más preferente al menos aproximadamente 50 °C. Un método para medir la Tg de un polímero puede comprender la utilización de un Calorímetro de Exploración Diferencial 0 (DSC, por ejemplo, el Analizador Térmico Serie PYRIS 7, Perkin-Elmer, Shelton, CN) en el intervalo de -100°C a +100°C a una velocidad de 20°C por minuto. Para ciertos polímeros preferidos de formación de película, se pueden usar monómeros que contienen grupos 5 amina para preparar los polímeros de formación de película en una cantidad de al menos aproximadamente 15% en peso, de manera más preferente al menos aproximadamente 20% en peso, y de manera aún más preferente al menos aproximadamente ' 25% en peso, y de manera más preferente al menos aproximadamente 0 30% en peso, en base al peso total de la composición polimerizable (y de manera preferente, en base al peso total del polímero) ; Los monómeros que contienen grupos amina usados para preparar los polímeros de formación de película se usan típicamente en una cantidad de no más de -5^_ ^proxÁmadament_e_7.0_%_en_pfiso_,—de_manera—más—^pr-e-fe-re-níe—no -más- de aproximadamente 65% en. p_sn,—de—manera más preferente no más de aproximadamente 60% en peso, y de manera más preferente no más de aproximadamente 55% en peso, en base al peso total de la composición polimerizable , y de manera preferente, en base al peso total del polímero) . El peso equivalente del grupo amina contenido en el polímero es de manera preferente al menos aproximadamente 300, de manera más preferente al menos aproximadamente 350, de más preferente al menos aproximadamente 400, y de manera más preferente al menos aproximadamente 500 gramos de polímero por equivalente del grupo amina. El peso equivalente del grupo amina contenido en el polímero es de manera preferente no más de aproximadamente 3000, de manera más preferente o más de aproximadamente 1500, de manera aún más preferente no más de aproximadamente 1200 y de manera más preferente no mayor de aproximadamente 950, gramos de polímero por equivalente del grupo amina. Los ejemplos de polímeros de formación de película que son PSA a temperatura ambiente incluyen aquellos basados en monómeros de grupo amina funcionales de cadena lateral en combinación con polímeros acrílicos de alquilo de cadena larga y opcionalmente otros monómeros hidrófilos . Por ejemplo, un polímero particularmente efectivo que es un PSA incluye 80% de 2 -etilhexilacrilato y 20% de cloruro de composición polimeri ahl p (de—manera—p-referente-¡—en baee—aí- peso total del polímero) . Otros polímeros de PSA en esta clase incluye 75% de acrilato de 2-etilhexilo, 25% de cloruro de trimetilaminoetil-metacrilato, y 5% de un 5 monoacrilato de metoxi-polietilenglicol (aproximadamente 9 unidades de etileno-oxi) , que está comercialmente disponible de Shin-Nakamura Chemicals Wakayama City, Japón bajo la designación comercial AM-90G. De manera preferente, la viscosidad de una 10 composición de la presente invención es no mayor de aproximadamente 1000 cps, cuando se mide a 23 °C usando un viscosímetro Brookfield RVT ROTOVISCO. Por lo tanto, los polímeros de formación de película de la presente invención tienen de manera preferente una viscosidad inherente de no 15 más de aproximadamente 0.75 y de manera preferente no mayor de aproximadamente 0.5 como se mide en tetrahidrofurano de acuerdo al método en la sección de ejemplos. A fin de asegurar sustantividad suficiente, sin embargo, la viscosidad inherente del polímero de formación de película 20 es de manera preferente al menos aproximadamente 0.1, como se mide en tetrahidrofurano de acuerdo al método en la sección de ejemplos. El peso molecular de los polímeros también se mantiene preferentemente bajo a fin de mantener una ? s composición de b_aj.a__jvjLacos.idad De maner —^prefe-rente-;—ei-peso molecular de los polímeros es en—-gener-a-1 no may-?? de-aproximadamente 350,000 Daltones, de manera más preferente no mayor de aproximadamente 250,000 Daltones, de manera aún más preferente no mayor de aproximadamente 150,000 Daltones, y de manera más preferente no mayor de aproximadamente 100, 000 Daltones. Uno o más polímeros de formación de película, de manera preferente, polímeros sustantivos de formación de película, están presentes en la composición antiséptica en una cantidad total de al menos aproximadamente 2% en peso, de manera preferente al menos aproximadamente 3% en peso, y de manera más preferente al menos aproximadamente 5% en peso, en base al peso total de la composición antiséptica. Uno o más polímeros de formación de película, de manera preferente, polímeros de formación de película, sustantivos, están presentes en la composición antiséptica en una cantidad total de no más de aproximadamente 10% en peso, y de manera más preferente no más de aproximadamente 8% en peso, en base al peso total de la composición antiséptica. Los polímeros opcionales de formación de película están presentes de manera preferente en una cantidad para proporcionar una composición sustantiva. Las concentraciones superiores del polímero de formación de película parecen promover la adhesión de los productos evestidos con ESA Sin embargo., en ciertas-composiciones, las concentraciones sn p inrap-nn pueden go^ posibles debido a la inestabilidad especialmente cuando se exponen a temperaturas por arriba de 50 °C. De manera preferente, a fin de asegurar una adecuada sustantividad, la relación en peso del polímero de formación de película al ácido hidroxicarboxílico es al menos de aproximadamente 0.25:1, de manera preferente al menos 0.35:1, de manera más preferente, al menos aproximadamente 0.5:1, y de manera más preferente al menos aproximadamente 0.70:1.

Agentes Tensioactivos Opcionales Es particularmente deseable cuando se formula con un polímero de formación de película incluir uno o más agentes tensioactivos para mejorar la solubilidad y estabilidad del polímero en la composición. Además, los agentes tensioactivos ayudan a las composiciones a humectar la piel y asegurar un revestimiento uniforme, liso. Es particularmente importante proporcionar un revestimiento uniforme, delgado que tenga cobertura completa para asegurar una aplicación fácil, libre de error que secará rápidamente debido a la delgadez del revestimiento. Además, ciertos agentes tensioactivos pueden incrementar la actividad antimicrobiana . Si se usan, uno o más agentes—tensioactivos—se-adicionan en general a las mm ngirinnPB ant- j pé t j ^^µ—^—^ presente ·¦ invención en una cantidad de al menos aproximadamente 0.5% en peso, en base al peso total de la composición. De manera preferente, se adicionan en general uno o más agentes tensioactivos a las composiciones antisépticas de la presente invención en una cantidad no mayor de aproximadamente 10% en peso, de manera más preferente no mayor de aproximadamente 7% en peso, de manera aún más preferente no mayor de aproximadamente 5% en peso, y de manera más preferente no mayor de aproximadamente 3% en peso, en base al peso total de la composición. Demasiado poco agente tensioactivo da por resultado una composición inestable, especialmente en la exposición o temperaturas elevadas. Demasiado agente tensioactivo puede minar la sustantividad de la composición seca en la piel. Por esta razón, el nivel de agente tensioactivo se elige en general como ligeramente por arriba del nivel mínimo del agente tensioactivo total, requerido para asegurar la estabilidad a 50°C. Adicionalmente, se prefiere usar agentes tensioactivos que tengan bajo contenido de impurezas de sales orgánicas tal como cloruro de sodio, sulfato de sodio, etc. De manera preferente, este contenido de sal debe ser suficientemente bajo tal que una solución al 20% del agente tensioactivo, en agua, tenga juna conductividad de—me-nos-aproximadamente 100 mj rrnhnmins/p , de—manera máa preferente menos de "aproximadamente 85 microhomios/cm, de manera más preferente menos aproximadamente 75 microhomios/cm. Se pueden usar los siguientes tipos de agentes tensioactivos, si se desea: a. Agentes tensioactivos no iónicos. Los agentes tensioactivos particularmente útiles son agentes tensioactivos no iónicos. Se ha encontrado que los agentes tensioactivos no iónicos polialcoxilados y en particular los polietoxilados pueden estabilizar los polímeros de formación de película de la presente invención en soluciones acuosas, particularmente bien. En general, los agentes tensioactivos no iónicos, polialcoxilados, útiles tienen de manera preferente un equilibrio hidrófilo/lipófilo (HLB) de al menos aproximadamente 14, y de manera más preferente al menos aproximadamente 16. Los agentes tensioactivos no iónicos, polialcoxilados, útiles tienen de manera preferente un HLB de no más de aproximadamente 19. Cuando se usan combinaciones de agentes tensioactivos no iónicos, se usa un HLB promedio en peso para determinar el HLB del sistema de agentes tensioactivos no iónicos. Como se usa en la presente, el HLB se define como un quinto del porcentaje en peso de los segmentos de óxido de etileno en la molécula de agente tensioactivo . Los_agejat_es__t_ejasio.ac-tJLv_as_del—tipo—no—ionieo—q e- son particularmente útiles innlu ^n- ?. Monoalquilatos de sorbitan extendidos con óxido de polietileno (es decir, polisorbatos ) . En particular, un polisorbato 20 comercialmente disponible como NIKKOL TL-10 (de Barret Products) es muy efectivo. 2. Alcandés polialcoxilados . Agentes tensioactivos tal como aquellos comercialmente disponibles bajo la designación comercial BRIJ de ICI Specialty Chemicals, Wilmington, DE que tienen un HLB de al menos aproximadamente 14 han probado ser útiles. En particular, el BRIJ 78 y el BRIJ 700, que son etoxilatos de alcohol estearílico que tienen de 20 y 100 moles de óxido de polietileno, respectivamente, han probado ser muy útiles. También útiles son ceteareth 55, que está comercialmente disponible bajo la asignación comercial PLURAFAC A-39 de BASF Corp, Performance Chemicals Div., Mt . Olive, NJ. 3. Alquilfenoles polialcoxilados. Los agentes tensioactivos útiles de este tipo incluyen octil- o nonil- fenoles polietoxilados que tienen valores de HLB de al menos aproximadamente 14, que están comercialmente disponibles bajo las designaciones comerciales ICONOL y TRITON, de BASF Corp., Performance Chemicals Div., Mt . Olive, NJ y Union Carbide Corp., Danbury, CT, respectivamente. Los ejemplos óxido de etileno dispon-i hl <=> HP tt?-??? r-ar-hiijg rp —Danbury-r- CT) e ICONOL NP70 y NP40 (nonil fenol que tiene 40 y 70 moles de unidades de óxido de etileno, respectivamente, disponible de BASF, Corp., Performance Chemicals Div. , Mt . Olive, NJ) . También son útiles derivados sulfatados y fosfatados de estos agentes tensioactivos . Los ejemplos de estos derivados incluyen nonoxinol -4 -sulfato de amonio, que está comercialmente disponible bajo la designación comercial RHODAPEX CO-436 de Rhodia, Dayton, NJ. 4. Polactámeros . Los agentes tensioactivos basados en copolímeros de bloque de óxido de etileno (EO) y óxido de propileno (PO) se han mostrado como efectivos en la estabilización de los polímeros de formación de película de la presente invención y proporcionan buena humectación. Se espera que tanto los bloques de EO-PO-EO como los bloques de PO-EO-PO trabajen bien en tanto que HLB es al menos aproximadamente 14, y de manera más preferente al menos aproximadamente 16. Estos agentes tensioactivos están comercialmente disponibles bajo las designaciones comerciales PLURONIC y TETRONIC de BASF Corp., Performance Chemicals Div., Mt . Olive, NJ. Se señala que los agentes tensioactivos PLURONIC de BASF han reportado valores de HLB que se calculan de forma diferente de lo que se describe anteriormente. En esta situación, los valores de HLB reportados por BASF, s.e_deben usar. Eor ejemplo-,—ios- que tienen HLB de 15 y 22, respectivamente. Aunque los agentes tensioactivos PLURONIC son completamente efectivos en la estabilización de las composiciones de la presente invención y son completamente efectivos con yodo, como el agente activo, puede reducir la actividad microbiana de las composiciones que usan povidona-yodo como el agente activo . 5. Esteres Polialcoxilados. Los glicoles polialcoxilados tal como etilenglicol , propilenglicol , glicerol, y similares se pueden esterificar de manera parcial o completa, es decir, se pueden esterificar uno o más alcoholes, con un ácido (C8 -C22 ) alquil -carboxílico . Estos ásteres polietoxilados tienen un HLB de al menos aproximadamente 14, de manera más preferente al menos aproximadamente 16, son adecuados para el uso en composiciones de la presente invención. 6. Alquil-poliglucósidos . Los alqui- poliglucósidos, tal como aquellos descritos en la Patente de los Estados Unidos No. 5,951,993 (Scholz) , que inician en la columna 9, línea 44, son compatibles por los polímeros de formación de película de la presente invención que pueden contribuir a la estabilidad del polímero. Los ejemplos incluyen glucopon 425, que tiene una longitud de cadena de (C8-C16) al uilo_c_on_una longitud—promedio- de—eadena—tG—3- carbonos y en 1 -4 unidades de gliirnsa b. Agentes Tensioactivos Anfotéricos. Los agentes tensioactivos del tipo anfoté ico incluyen agentes tensioactivos que tienen grupos amina terciaria que se 5 pueden protonar así como agentes tensioactivos zwitterionicos que contienen amina cuaternaria. Aquellos que han sido particularmente útiles incluyen: 1. Anfotéricos de Carboxilato de Amonio. Esta clase de agentes tensioactivos se puede representar por la 10 siguiente fórmula: R3- (C (O) -NH) a-R5- + (R4) 2-R6-COO~ en donde: a = 0 o 1 ; R3 es un grupo (C7-C2i) alquilo (grupo saturado, recto, ramificado o cíclico) , un grupo (C6- C22)arilo, o un grupo (C6-C22) aralquilo, o alcarilo (grupo 15 alquilo recto, ramificado o cíclico, saturado) , en donde R3 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más átomos N, 0 ó S, o uno o más grupos hidroxilo, carboxilo, amida, o amina; R4 es H o un grupo (Ci-C8) alquilo (grupo recto, ramificado o cíclico, saturado) , en donde R4 puede estar 20 opcionalmente sustituido con uno o más átomos N, O, ó S, o uno o más grupos hidroxilo, carboxilo, amina, un grupo (C6- Cs)arilo, o un grupo (C6-C9) aralquilo o alcarilo; y R5 y R6 son cada uno independientemente un grupo (C^-Cn,) alquileno que pueden ser los mismos o diferentes y pueden estar -2-5 apc-ionalmen-te—s st-iiuido-S—con—uno—o—más— tomos—K-,—O—é—S-,— - uno O más grupos hiriroy-Mo n am na De manera más preferente, en la fórmula anterior, R3 es un grupo (Ci-Ci6) alquilo, R4 es un grupo (d-C;) alquilo sustituido de manera preferente con un grupo metilo o 5 bencilo y de manera más preferente con un grupo metilo. Cuando R4 es H se entiende que el agente tensioactivo a valores altos de pH puede existir como una amina terciaria con un contra ión catiónico tal como Na, K, Li o un grupo de amina cuaternaria. 10 Los ejemplos de estos agentes tensioactivos anfotéricos incluyen, de manera enunciativa y sin limitación:. ciertas botainas tal como cocobetaína y cocamidopropilbetaína (comercialmente disponible bajo las designaciones comerciales MACKA CB-35 y MACKAM L de 15 Mclntyre Group Ltd, University Park, IL) ; monoacetatos tal como lauroanfoacetato de sodio; diacetatos tal como lauroanfoacetato de sodio; amino- y alquilamino-propionato tal como ácido laurominopropiónico (comercialmente disponible bajo las asignaciones comerciales MACKAM 1L, 20 MACKAM 2L, y MACKAM 151L, respectivamente, de Mclntyre Group Ltd) . 2. Anfotéricos de Sulfonato de Amonio. Esta clase de agentes tensioactivos anfotéricos frecuentemente se refieren como "sultaínas" o "sulfobetaínas" y se pueden _2-5 r_epr.es-exitar_pnr_la^igu.i£nt.e_f;-ó.rmuLa-.: en donde 'R3-R6 y "a" son como se definen anteriormente. Los ejemplos incluyen cocamidopropilhidroxisultaina (comercialmente disponible como MACKAM 50-SB de Mclntyre 5 Group Ltd. c. Agentes Tensioactivos Aniónicos . Los agentes tensioactivos del tipo aniónico que han sido particularmente útiles incluyen: 1. Sulfonatos y Sulfatos. Los agentes 10 tensioactivos aniónicos, adecuados, incluyen sulfonatos y sulfatos tal como sulfatos de alquilo, sulfatos de alquiléter, sulfonatos de alquilo, sulfonatos de alquiléter, sulfonatos de alquilbenceno, sulfatos de alquilbenceno-éter , alquilsulfoacetatos , alcano-sulfonatos secundarios, 15 alquilsulfonatos secundarios y similares. Muchos de estos se pueden representar por las fórmulas : R3- (OCH2CH2)n(OCH(CH3)CH2)p- (Ph)a- (OCH2CH2) m (O) b-S03" + y R3-CH [S03-M+] -R7 20 en donde a y b = 0 o 1 ; n, p, m = 0-100 (de manera preferente 0-40, y de manera más preferente 0-20) ; R3 es como se define anteriormente; R7 es un grupo (C1-C12) alquilo (grupo recto, ramifico o cíclico, saturado) que puede estar opcionalmente insustituido por átomos N, O ó S, o grupos -2-5 i-dr-oxlio-,—ca-r-box-üo-,—a-mida—o—a-m-iaa- —P-h—=- -fefti-lo-;—y—M—es—mr contraión catiónico ta como Na., I, L-i-, amonio-, am na terciaria' protonada tal como trietanolamina o un grupo de amonio cuaternario. En la fórmula anterior, los grupos de óxido de etileno (es decir, los grupos "n" y "m" ) y los grupos de óxido de propileno (es decir, los grupos "p" ) pueden presentarse en orden invertido así como en un arreglo aleatorio, secuencial, o en bloques. De manera preferente para esta clase, R3 comprende un grupo alquilamida tal como R8-C(0)N(CH3)CH2CH2- así como grupos éster tal como -OC(0)-CH2- en donde R8 es un grupo (C8-C22) alquilo o (grupo ramificado, recto o cíclico, saturado) . Los ejemplos incluyen de manera enunciativa y sin limitación: sulfonatos de alquil -éter tal como lauril-éter-sulfatos tal como POLYSTEP B12 (n = 3-4, M = sodio) y B22 (n = 12, M = amonio) disponible de Stepan Company, Northfield, IL y metil-taurato de sodio (disponible bajo la designación comercial NIKKOL CMT30 de Nikko Chemicals Co. , Tokio, Japón) ; alcano-sulfonatos secundarios tal como Hostapur SAS que es un alcano-sulfonato secundario (C14-Ci7) de sodio (sulfonatos de alfa-olefinas) disponibles de Clariant Corp., Charlotte, NH; esteres de metil -2 -sulfoalquilo tal como metil-2-sulfo (Ci2-Cie) éster de sodio y 2-sulfo (d2-Ci6) ácido graso disódico disponible de Stepan Company bajo la as.ignación_comercia] ALP-HAS-TE—C—4-8-;—alqui~lsui-oa-Ge a-fees----y-alquilsulfosuccinatos disponi hl.es—como—laurilsulfoaeefrafroir de sodio-' (bajo la asignación comercial LANTHANOL LAL) y disodiolaurethsulfosuccinato (STEPANMILD SL3) , ambos de Stepan Company; alquilsulfatos tal como lauril sulfato de amonio comercialmente disponible bajo la designación comercial STEPANOL AM de Stepan Company. 2. Fosfatos y fosfonatos. Los agentes tensioactivos aniónicos adecuados también incluyen fosfatos tal como fosfatos de alquilo, fosfatos de alquiléster, aralquil-fosfatos y fosfatos de aralquil-éster . Muchos se pueden representar por la fórmula: [R3- (Ph) a-0 (CH2CH20) a (CH2CH (CH3) O) p] q-P (O) [0_M+] r en donde: Ph, R3 , a, , p y M son como se definen anteriormente; r es 0-2; y q = 1-3; con la condición que cuando q = 1, r = 2, y cuando q = 2, r = 1, y cuando q = 3, r = 0; como antes, los grupos de óxido de etileno (es decir, los grupos "n" ) y los grupos de óxido de propileno (es decir, los grupos ,p") pueden presentarse en forma indefinida así como en un arreglo aleatorio, secuencial o en bloques. Los ejemplos incluyen una mezcla de ásteres de ácido mono-, di- y tri- (alquiltetraglicoléter) -o-fosfórico, referidos en general como trilaureth-4-fosfato, comercialmente disponible bajo la asignación comercial HOSTAPHAT 340 KL_de_CXaxiant _Corp _,_asi—como-P-P-G-5—ce-fe fe —:1:0 fosfato, disponibles bajo la designari ón r-nmp-rr-i al CRODAPfíOR SG de Cróda Inc., Parsipanny, NJ. 3. Óxidos de Amina. Los agentes tensioactivos aniónicos adecuados también incluyen óxidos de amina que incluyen óxidos de alquil- y alquilamidoalquildialquilamina de la siguiente fórmula: en donde R3 es como se define anteriormente y cada R3 puede ser el mismo o diferente. Opcionalmente , los grupos R3 se pueden unir para formar un anillo heterocíclico con el nitrógeno para formar agentes tensioactivos tal como óxidos de amina de alquil-morfolma, alquil -piperazina, y similares. De manera preferente, dos grupos de R3 son metilo y un grupo R3 es un grupo (Ci2-C16) alquilo o alquilamidopropilo . Los ejemplos de agentes tensioactivos de óxido de amina incluyen aquellos comercialmente disponibles bajo las designaciones comerciales AMMONYX LO, LMDO y CO, que son óxido de laurildimetilamina , óxido de laurilamidopropildimetilamina, y óxido de cetil-amina, todos de Stepan Company. Se pueden usar, si se desea, combinaciones de varios agentes tensioactivos. Por ejemplo, los agentes tensioactivos no iónicos en combinación con ciertos agentes texis Qac£j.y xs___eo3±ójí±CQS descriíjoa anteriormente—se— -ueden-u.sar para r.i prtas ventaj as, Bar e^^ra d-o-, uc sascem preferido' de agente tensioactivo se basa en una combinación de un polisorbato y un alcohol alquílico polietoxilado (Polisorbato 20 + steareth-100) . Ciertos agentes tensioactivos aniónicos preferidos incluyen un grupo polialcoxilato . Estos incluyen los sulfonatos, sulfatos, fosfatos y fosfonatos. Para ciertas modalidades, es deseable seleccionar uno o más agentes tensioactivos que se asocien o se asocien potencialmente con otros componentes en la composición después del secado puedan ser mejor tolerados. Por ejemplo, ciertos agentes tensioactivos aniónicos tal como ésteres de metil-2-sulfoalquilo (por ejemplo, el metil -2 -sulfo (C12 -C16)éster de sodio y el 2 -sulfo (C12-C16) ácido graso disódico disponibles de Stepan Company bajo la designación comercial ALPHASTEP PC-48) en combinación con los polímeros de formación de película de óxido de poliamina parecen incrementar la sustantividad de una película seca de la composición antiséptica y la adhesión de productos revestidos con PSA. Ciertos agentes tensioactivos que contienen sulfato y sulfonato también parecen reducir de manera significativa los tiempos de secado. El mecanismo para esto no es claro. En tanto que no se propone que se una por teoría estos agentes tensioactivos pueden asociarse c n^-ru os--ca-t¿óná^^ de—peí ruía.,—¿ormando—un—compXeio—má-s— idrófobo—durante—si- secado. ' Los sulfatos y sulfonatos, fosfatos y fosfonacos, así como los agentes tensioactivos tipo sulfobetaina han mostrado reducir significativamente los tiempos de 5 secado.

Otros Ingredientes Opcionales Además de los polímeros de formación de película y de los agentes tensioactivos, se pueden adicionar una 10 variedad de otros ingredientes a las composiciones antisépticas de la presente invención para el efecto deseado. Estos incluyen de manera enunciativa y sin limitación, emolientes y humectantes cutáneos tal como aquellos descritos en la Patente de los Estados Unidos No. 15 5,951,993 (Scholz), fragancias, colorantes, agentes de pegajosidad, plastif icantes , etc. Otros agentes antimicrobianos, y conservadores, se pueden incluir en tanto que sean compatibles con las composiciones. Estos incluyen, de manera enunciativa y sin 20 limitación, sales de clorhexidina tal como gluconato de clorhexidina (CHG) , paraclorometaxilenol (PC X) , triclosan, hexaclorofeno , monoésteres de ácidos grasos de glicerina y propilenglicol tal como monolaurato de glicerol, monocaprilato de glicerol, monocaprato de glicerol, -2-5 monol-a-u-r-at de p^opi-lengüco-, mon c-a-p^i-la-feo de- propilengl icol , monocaprato de o il ng i-co-l-, f-eno-les--- agentes tensioactivos y polímeros que incluyen un hidrófobo de 12 a 22 átomos de carbono (C12-C22) de un grupo de amonio cuaternario, aminas policuaternarias tal como 5 polihexametilen-biguanida, silanos cuaternarios, plata, sales de plata tal como cloruro de plata, óxido de plata y sulfadiazina de plata, metil-, etil-, propil- y butil- parabenos, octenideno, y similares, así como combinaciones de los mismos. 10 Formulación de Modalidades Preferidas con Poca o Ninguna Pegajosidad Los productos antisépticos cutáneos, preferidos de la presente invención proporcionan películas secas con poca 15 o ninguna pegajosidad, que se pueden remover con una tela remojada con agua tal como una toalla o gasa simple. Es deseable poca pegajosidad para prevenir que la piel se una conjuntamente, tal como por debajo de los senos o en los pliegues de la piel. 20 La pegajosidad se puede medir al esparcir una película de aproximadamente 4 miligramos (mg) de la composición por centímetro cuadrado de piel en el antebrazo interior y dejar que esto seque completamente. Entonces se presiona un dedo pulgar seco (lavado con jabón en barra __5 ??O?? y_ secada -completamente antes de L — rueba-)—e-n—la- formulaciones preferidas, no hay esencialmente percepción de pegajosidad similar al desempeño de una solución de povidona-yodo al 10% (tal como aquella comercialmente disponible bajo la designación comercial solución quirúrgica BETADINE de Purdue Frederick Company, Norwalk CT) . Las preparaciones más preferidas también se pueden evaluar al presionar pañuelos faciales tal como pañuelo marca KLEENEX disponible de Kimberly-Clark- Roswell, GA sobre la preparación y liberando. El pañuelo debe desprenderse bajo su propio peso. Debido a la variabilidad de los tipos de piel, esto se debe hacer con múltiples sujetos pintados con las composiciones de prueba y múltiples evaluadores . La pegajosidad de la composición seca puede ser debida a varios factores tal como la Tg del polímero sustantivo de formación de película, y el nivel de los aditivos hidrófilos (por ejemplo, glicoles, ciertos ácidos orgánicos de bajo peso molecular, ciertos agentes tensioactivos , agentes antimicrobianos, y similares) en la formulación que pueden plastificar la película. Por ejemplo, ciertos yodóforos tal como yodóforos basados en PEG o PVP se pueden plastificar por compuestos hidrófilos de bajo peso molecular. Estos compuestos pueden retener adicionalmente el agua en las películas y c n-trifeuir—a—la-pegajosidad. Sin embargo, a pesar de su naturaleza hidrófila, los amortiguadores preferidos de ácidos orgánicos de la presente invención no contribuyen de manera significa iva a una mayor pegajosidad. En tanto que no se propone que se una por teoría esto puede ser debido a la asociación de enlace de hidrógeno entre el ácido carboxílico y el carbonilo del anillo de pirrolidona o el oxígeno del éster del yodóforo. La pegajosidad de las composiciones secas puede ser particularmente alta y las formulaciones contienen polímeros sustantivos de formación de película que son aditivos sensibles a la presión a la temperatura corporal. Para estas composiciones, así como otras que pueden ser pegajosas, ciertos excipientes que se pueden adicionar pueden reducir la pegajosidad. Por ejemplo, la pegajosidad se puede controlar por la adición de: polímeros con una Tg alta; ciertos ácidos polifuncionales ; y ciertos agentes tensioactivos . Ciertos polímeros de alta Tg, tal como aquellos que tienen una Tg de al menos aproximadamente 30°C, de manera preferente al menos aproximadamente 50°C, de manera más preferente al menos aproximadamente 55 °C, y de manera más preferente al menos 70°C, pueden reducir la pegajosidad de una composición—de—la— resente—invención—de—manera-significativa. Estos polímeros ad^ nari p incluyen alcohole? polivinílieos . Un polímero preferido de alta Tg (Tg reportada como 75-80°C) para reducir la pegajosidad, es alcohol polivinílico hidrolizado (PVA) que tiene un grado de hidrólisis mayor de aproximadamente 97%. Este material esta comercialmente disponible bajo la designación comercial CELVOL 305 como un PVA hidrolizado al 98-98.8% de Celanese Ltd., Dallas, TX. Este material es particularmente deseable debido a su peso molecular relativamente bajo que tiene una viscosidad en agua a 4% a 23 °C de solo 4.5-5.5 cps . También, aunque es más bien hidrófilo, el PV hidrolizado no afecta de manera perjudicial la sustantividad de una composición seca de la presente invención. En tanto que o se une por teoría, se cree que el alto grado de hidrólisis contribuye a la baja pegajosidad sin aceptar de manera perjudicial la sustantividad debido al hecho que estos polímeros no son solubles en agua fría y de esta manera una vez que se seca pueden resistir volver a la solución. También se han encontrado que ciertos ácidos polifuncionales pueden reducir de manera dramática la pegajosidad a una composición de la presente invención. Por ejemplo, el ácido málico puede reducir la pegajosidad de una formulación en comparación o una formulación similar que tiene ácido láctico en,_una_can.L dad_molar_&qu±val-ente Las-moléculas que tienen 3 o más ár--i ^g carboxílicos—son particularmente efectivas en la reducción de la pegajosidad de ciertas composiciones. Por ejemplo, ciertas composiciones que tienen polímeros de formación de película de PSA que incluyen monómeros con grupos funcionales de cadena lateral de amonio cuaternario y monómeros de grupos alquilo de cadena larga, se les puede quitar la pegajosidad por la adición de ácido cítrico. Las formulaciones que son agresivamente pegajosas se pueden modificar para tener muy baja pegajosidad con ácido cítrico al 3% y esencialmente sin pegajosidad con ácido cítrico al 5%. En tanto que no se une por teoría, se creé que estos ácidos polifuncionales pueden estar formando reticulaciones iónicas con los grupos amonio cuaternario sin el polímero de formación de película. Ciertos agentes tensioactivos pueden reducir la pegajosidad de las composiciones de la presente invención. Particularmente efectivos son los agentes tensioactivos de silicona-copoliol , que son agentes tensioactivos basados en polidialquilsiloxanos que tienen cadenas laterales colgantes de polialquilenglicoles . Muchos de estos agentes tensioactivos reducen de manera dramática la pegajosidad de las formulaciones, sin embargo, la mayoría de estos agentes tensioactivos también inhibieron la adhesión de productos revestidos con PSA sobre _la,-—preparación—seca-. C-i-e-rtos^ silicona-copolioles de h n psn mnipmiay. —como aroer-comercialmente disponible bajo la designación comercial MASIL SF-19CG de PPG Industries, también son caüaces de reducir la pegajosidad de las composiciones y aún no inhiben de manera significativa la adhesión de productos revestidos con PSA. También, se puede reducir la pegajosidad de las composiciones al usar polímeros que no son de naturaleza PSA. Estos polímeros tienen en general una temperatura de transición vitrea de más de aproximadamente 30°C. Por ejemplo, los polímeros que tienen mayores cantidades de grupos alquilo de cadena corta tienden a tener mayores temperaturas de transición vitrea y de esta manera pueden producir composiciones sustancialmente no pegajosas. Por ejemplo, una clase de polímeros preferidos se basa en al menos una combinación ternaria de monómeros funcionales de grupos amina de cadena lateral copolimerizados tanto con monómeros hidrófobos de alquil- (met) acrilatos de cadena corta como con monómeros hidrófobos de alquil - (met ) acrilato de cadena larga. En particular, los siguientes dos grupos de polímeros son altamente deseables: Sistema A de Polímero: Monomero Xlase- m Pescr Intervalo Intervalo preferido Metacrilato de óxido Grupo amina 35-55 de dimetilamina Isobutilmetacrilato Alquilo de 10-30 10-2: cadena larga Metilmetacrilato Alquilo de 10-45 10-25 cadena corta (C12-C18) Alquilo de 0-30 5-15 alquilmetacrilato cadena larga La preparación de polímeros que contienen óxido de amina se describe posteriormente en la sección de ejemplos, sin embargo, se debe señalar que los porcentajes anteriores se dan en base a que se convierta toda la amina terciaria a óxido de amina. Esto no siempre puede ser el caso. En los polímeros preferidos, al menos aproximadamente 50%, de manera más preferente al menos aproximadamente 60%, de manera más preferente al menos aproximadamente 70%, de la amina terciaria se convierte al óxido de amina. El polímero más preferido de esta clase es aquel comercialmente disponible bajo la designación comercial DIAFORMER Z-731 de Clariant Corp., Mt Holly, NC.

Sistema B de Polímero onómero Clase % en Peso Intervalo Intervalo Dreferido Cloruro de acrilato de Grupo amina 20-50 35-45 tri etilaminoetilo Metilmetacrilato Alquilo de 10-55 40-50 cadena corta C12-C18 alquil- Alquilo de 0-30 2-15 metacrilato cadena larga Acrilato de butilo Alquilo de 0-80 5-20 cadena larga El polímero más preferido de esta clase incluye 40% de cloruro de trimetilaminoetil-metacrilato, 45% de metilmetacrilato, 5% de lauril-acrilato, y 10% de butil-acrilato, donde todos los porcentajes son porcentajes en peso de la composición polimerizable.

Aplicación y Uso Las composiciones de la presente invención se suministran de manera preferente en la concentración propuesta para el uso pero se pueden preparar como concentrados que se diluyen antes del uso. Por ejemplo, los cpjLcejLt^adoj3_ue_jcequi^ 3 : 1 partes de agua a cmicsni^cado-,—se—contemplan. El límite superior del concentrado se limita por la solubilidad y la compatibilidad de los varios componentes a mayores concentraciones . Las composiciones de la presente invención se pueden aplicar a la piel usando cualquier medio adecuado. Ordinariamente, se remoja un absorbente de algún tipo tal como gasa, esponja de espuma, telas no tejidas, telas de algodón, estropajos y bolas de algodón, y similares, con la composición que se usa para enjuagar la composición sobre el sitio propuesto. Con composiciones de muy alta actividad que tienen propiedades de humectación excepcionales (por ejemplo, formulaciones con alto contenido de alcohol) , una preparación de aplicación única puede ser todo lo que se necesite. En la mayoría de los casos, sin embargo, se cree que ayuda a enjuagar el absorbente a través de la piel varias veces, de manera preferente en varias direcciones, a fin de humectar completamente la piel y asegurar buena cobertura en los detalles más finos de la piel. En general, sin embargo, el fregado excesivo no se requiere como es recomendado por los productos de la técnica anterior debido a la actividad mejorada que resulta de la alta concentración de amortiguador orgánico. Por ejemplo, el fabricante de Fregado Quirúrgico BETADINE (Purdue Frederick Company, Norwalk CT) e_sp-e.ci_f.ica que el usuario debe fregar-completamente durante aproximadamente 5 minutos^ bas~ composiciOnes de la presente invención requieren fregado durante menos aproximadamente 60 segundos, de manera preferente menos de aproximadamente 45 segundos, y de manera más preferente durante menos de aproximadamente 30 segundos, seguido por una espera de 2 minutos sin secado. A fin de mantener estricta asepsia, sin embargo, el aplicador de una preparación cutánea pre-operativa en pacientes debe iniciar en el sitio propuesto de la incisión y trabajar hacia fuera nunca regresando al sitio de incisión con un aplicador "sucio" . La mayoría de las composiciones preferidas de la presente invención se pueden enjuagar en la piel en un movimiento de traslape único tomando cuidado de cubrir cada punto al menos dos veces o tres veces conforme el usuario trabaja hacia fuera tal que no se requiera esencialmente el fregado. Para algunas aplicaciones, puede ser deseable colocar un artículo revestido con PSA sobre una película de la composición seca. Por ejemplo, si la composición se usa como una preparación cutánea para pre-cateterización en general se recomienda cubrir el sitio de punción para mantener la esterilidad. Esto se hace en general al colocar gasa y cinta o un vendaje de heridas o del sitio de punción y en la parte superior de la composición seca. Estos productos son—.artículos— evestidos—con—P-SA—- —es—importrante" De manera similar, si las composiciones se usan como preparaciones cutáneas preoperativas , frecuentemente es deseable colocar una cortina revestida con PSA (una llamada cortina de incisión) sobre la preparación seca. El propósito de la cortina revestida con adhesivo es sellar completamente la piel no estéril y proporcionar al cirujano una superficie estéril. El cirujano hace la incisión a través de esta cortina. De esta manera, es importante que la cortina se adhiera a la composición seca y resista el levantamiento durante el procedimiento. A fin de lograr buena adhesión inicial y prolongada de los productos revestidos con PSA, tal como cintas, vendajes de herida, cortinas de incisión, y similares, es altamente deseable preferible formular composiciones con las siguientes características: una concentración de agente tensioactivo relativamente baja (de manera más preferente no mayor de aproximadamente 10% en peso, de manera más preferente no mayor de aproximadamente 7 % en peso, de manera más preferente no mayor de aproximadamente 5% en peso, y de manera más preferente no mayor de aproximadamente 4% en peso) ; uno o más agentes tensioactivos que se asocian o se asocian de forma potencial con otros componentes en la composición durante y/o después del secado; juno__o_más_pollmeros_de—formación—de— el-ÍGU-l-a—e©n-alto contenido de monómero—hdróf -?—ana—concentración—depolímero de formación de película, relativamente alta (de manera preferente al menos aproximadamente 2% en peso, de manera más preferente al menos aproximadamente 3% en peso, y de manera más preferente al menos 5% en peso) ; y una concentración relativamente baja de ácido hidroxicarboxílico (de manera preferente no mayor de aproximadamente 15% en peso, de manera más preferente no mayor de aproximadamente 12.5 % en peso, de manera más preferente no mayor de aproximadamente 10% en peso) . Las cintas y vendajes médicos que se adhieren particularmente bien a las composiciones de la presente invención cuando se secan incluyen aquellas que sutilizan adhesivos sensibles a la presión basados en acrilato, adhesivos sensibles a la presión basados en copolímeros de bloque (por ejemplo, aditivos basados en polímeros KRATON comercialmente disponibles de Kraton Polymers, Houston, TX) , y adhesivos sensibles a la presión basados en caucho. Los ejemplos incluyen cintas y vendajes comercialmente disponibles de 3M Company, St . Paul, MN, bajo las designaciones comerciales TRANSPORE, BLENDERM, STERI -STRIPS , MICROPORE, TEGADER , STERIDRAPE, y IOBA 2. Una cinta de adhesivo sensible a la presión aplicada sobre las composiciones descritas en la presente invención en la piel—se—adhiere—de—maaera—preferente—a—un de las cintas de adhesivo sensible a la presión aplicada sobre las soluciones secas de povidona-yodo (específicamente fregado quirúrgico BETADINE (solución al 7.5% de povidona- yodo) y solución quirúrgica BETADINE (solución al 10% de povidona-yodo) , ambas de las cuales están comercialmente disponibles a partir de Purdue Frederick Company, Norwalk, CT) . Esto se puede medir al aplicar una cantidad uniforme delgada de la composición de prueba a la piel como se describe en la sección de ejemplos, permitiendo a la película secar, aplicando la cinta revestida con PSA (tal como muestras de 1.27 (0.5 pulgadas) de ancho de la cortina de incisión antimicrobiana 3M IOBAN 2 (3M Company, St . Paul, MN) ) , y enrollando con un rodillo de 5.1 cm (2 pulgadas) de ancho y de 2.1 kg (4.5 libras) . Después de esperar al menos 1 minuto, de manera preferente 5 minutos, la cinta revestida con PSA se remueve a un ángulo de desprendimiento de 180 grados a una velocidad de 12 pulgadas/minuto (30.5 cm/minuto) . Debido a la variabilidad de en los tipos de piel, se emplea una muestra estadísticamente pertinente, que es típicamente al menos 8 sujetos donde al menos 2 tiras se aplican a las espaldas de cada sujeto. Las composiciones de esta invención, si se aplican en una película delgada a la piel y dejan secar, permiten de manera pxeiLerentjs una—adhesión —inmediata.—de—1-os- -productos" adhesivos médicos . Es decir-, de_manera—fc-í ica y pief-en el espacio de aproximadamente 3 minutos de aplicación de una película delgada (o una vez que se seque la composición al tacto) , se puede aplicar un producto revestido con PSA sobre la composición que exhibirá buena adhesión en tan poco como aproximadamente 5 minutos, de manera preferente en tan poco como aproximadamente 120 segundos, y de manera más preferente en tan poco como aproximadamente 60 segundos. Además, la adhesión se mantiene durante al menos varias horas después de la aplicación. Para la presente invención, el modo principal de falla de los productos revestidos con PSA, tal como cortinas de incisión, sobre las preparaciones cutáneas secas es principalmente la exposición a la humedad. La humedad puede disolver parte o toda la composición y contribuir al levantamiento que puede venir de la transpiración, exudación del paciente o de fuentes externas tal como fluido de irrigación quirúrgico, sangre, edema relacionado a catéter y fluido, y similares.

EJEMPLOS Los objetos, características y ventajas de la presente invención, ilustrados en los siguientes ejemplos, que incorporan materiales y cantidades particulares, no se deben . considerar como que Limitan i-ndeb-idawente esta-invención,. Todos—estos—mafee.=iaies—es-fcián—comercialmenLe disponibles al menos que se señale de otro modo o sea evidente. Todas las partes, porcentajes, relaciones, etc., en los ejemplos están en peso a menos que se indique de otro modo .

GLOSARIO EHA 2 -etilhexil- acrilato BASF Corporation, Mt. Olive, NJ LMA Lauril-metacrilato : SR313B Sartomer, Exton, PA SMA Metacrilato de estearilo Rohm and Haas, Philadelphia, PA BA Acrilato de butilo Hoechst Celanese, Dallas, TX y ICI, Wilmington, DE IBMA Metacrilato de isobutilo Monomer-Polymer S Dajac Lab, Inc. , Feasterville, PA MACKAM fomhpt- a f CB-35 Ltd. , University Park, IL THF Tetrahidrofurano Sigma-Aldrich Fine Chemicals agua DI Agua desionizada CA Ácido cítrico Universal Preserv-a-Chem, Edison, NJ MDA Ácido mandé1ico Sigma-Aldrich Fine Chemicals MB MMB-glicol CBC (America) Corp. New York, NY TLIO NIKKOL TL-10 Barnet Products Corp., Englewood Cliffs, NJ TWEEN 2 0 ICI BRIJ 700 ICI PLURAFAC Ceteareth 55 BASF A39 SURFONIC Nonilfenoletoxilato que tiene un Huntsman Corp. , N-150 HLB de 15 Austin TX . Protocolos de Prueba Viscosidad Inherente (IV) La viscosidad inherente de un polímero se mide de acuerdo con el protocolo descrito por Fred Billmeyer, Jr en las páginas 84-85 del libro titulado "Textbook of Polymer Science", Segunda Edición, publicado por Wiley- Interscience (1971) . De forma breve, la viscosidad de la solución se mide al comparar el tiempo de efluvio (t) requerido para que un volumen específico de solución de polímero fluya a través de un tubo capilar con el tiempo de efluvio correspondiente (t0) para el solvente. Las variables medidas, t, t0 y la concentración del soluto (c) entonces se usan para calcular la viscosidad inherente (también conocida como viscosidad logarítmica) usando la ecuación: ? = (In t/t0)/c Para los ejemplos de la presente invención, IV se determinó como una solución al 0.15 a 0.50% en peso del polímero de formación de película en tetrahidrofurano (THF) . Los polímeros que contienen óxido de amina no son solubles en THF solo y de esta manera se miden en una solución al 0.15-0.5 por ciento en peso en THF/metanol 50/50 en peso.

Medición de Peso Molecular El polímero se diluye a 5 miligramos por mililitro ímg mLX__eja_.THF__ _y_se f Ltxa_con una membrana—al—0^-45—miera-s (es decir, micrómetro) ; fase móvil: THE^—velocidad de flujo-. 1.0 milímetros por minuto (mL/min) ; Detector: Waters 410 Refractive Index; Columnas: UltraStyragel , 6, 30X7.8 milímetros (mm) cada una; normas: Poliestireno, 5 dispersibilidad estrecha; que varía de 7.5 x 106-580 peso molecular de poliestireno.

Actividad Antimicrobiana en Piel Humana Muchas de las composiciones se verificaron para la 10 actividad antimicrobiana en un método similar al método de prueba ASTM E-1173-93, prueba estándar para la evaluación de una preparación cutánea pre-operativa excepto que las composiciones se aplicaron a las espaldas (considerada como un sitio "seco") de voluntarios saludables y las cuentas de 15 flora bacteriana de línea base como se exponen en la sección 7.1 del método de ASTM no fueron tan altas. Las preparaciones siempre se compararon a la aplicación en dos pasos del fregado quirúrgico BETADINE (povidona-yodo al 7.5%, Purdue Frederick Company, Norwalk, CT) y solución 20 quirúrgica BETADINE (pintura) de povidona-yodo al 10%, Purdue Frederick Company, Normal, CT) mediante las instrucciones del fabricante. Todos los estudios son diseños en bloque aleatorizados . En el día de estudio, se tomaron dos muestras para las cuentas microbianas de línea _2^_ as.e^_una de la espalda superior y una de la espalda-inferiora en lados opuestos—de—1-a—es iaa^ Las fermulaciones-de prueba y el control se aleatorizaron en la espalda, usualmente cuatro a través de la espalda superior y cuatro a través de la espalda inferior. Las bacterias residuales se muestrearon de todos los sitios 2.0 minutos después del término de la aplicación. Todas las muestras de prueba se aplicaron usando gasa estéril saturada con la solución de prueba (completamente húmeda y escurriendo) aplicada en uno de dos días. En un método, se "fregó" un área de aproximadamente 5.1 cm x 5.1 cm (2 x 2 pulgadas) durante 30 segundos usando presión moderada. En un segundo método, la preparación se aplicó al pintar simplemente el sitio con presión moderada 3 veces en un movimiento continuo sin detenerse. El Fregado Quirúrgico BETADINE y la Solución Quirúrgica BETADINE se aplicaron siguiendo las instrucciones del fabricante. De forma breve, el fregado quirúrgico BETADINE se aplicó con gasa saturada y se fregó durante 5 minutos, se enjuagó, y la solución quirúrgica de BETADINE se aplicó en una espiral hacia fuera desde el centro. Las composiciones de la invención, por lo tanto, tuvieron un tiempo mucho más corto para la aniquilación de lo que lo tuvieron en procedimiento de pintura y fregado BETADINE . Se usaron un mínimo de 8 sujetos de acuerdo con las secciones 8.2-8.3 del método de prueba ASTM E1173. Todos los sujetos S-S abstuvieron—de—usar—productos—afitirT¿-G-robianos—du-rante—un-mínimo de 2 semanas . La reducció —Logar-í-tmi^a promedio—de-la línea "base se determinó para cada composición. Si se corrieron múltiples sitios se determinó la reducción logarítmica para cada sitio. Los resultados se reportan en reducciones logarítmicas promedio (promedio numérico de los valores de reducción) . Se señala que se determinó un esterilizador apropiado para cada formulación probada de acuerdo con el método de prueba ASTM El173 -93, sección 6.7. Para la mayoría de los sistemas de polímero, se usó la siguiente solución de muestreo neutralizante: 0.4 g de fosfato diácido de potasio, 10.1 g de fosfato ácido de sodio, 1.0 g de agente tensioactivo TRITON X100 disponible de Unión Carbide Corp., Houston TX, 4.5 g de lecitina (CAS # 8002-43-5, disponible de Fisher Scientific, Fairlawn, NJ como No. de Catálogo No. 03376-250), 45.0 g de TWEEN 80 (ICI), 1.0 g de tiosulfato de sodio, y agua desionizada para llevar el volumen total a 1 litro. La solución de muestreo se preparó al adicionar todos los componentes conjuntamente calentando con agitación a aproximadamente 60°C hasta disolver. Entonces se colocó al recipiente si se esterilizó con vapor. Se ha mostrado que ciertos polímeros cuaternarios tienen actividad antimicrobiana y requieren neutralizadores apropiados como se describe en la presente. Los polímeros polianiónicos tal como polímeros de ácido—pol-isul-fóiii-ee- capaces—de-_preci i ar 1ca-p l-íroeros—Gu feesaiHie&j—trabajan bien. Los polímeros . preferidos de ácido polisulfónico están disponibles como poliésteres AQ de Eastman Chemical Companv, Kingsport, TN, y particularmente preferido es el AQ 55S, que 5 se reporta que es un poliéster amorfo lineal basado en ácido sulfoisoftálico sódico. El polímero AQ 55S de EASTMAN se describe adicionalmente como uno que tiene un peso molecular relativamente alto y que tiene una Tg en seco de aproximadamente 55°C. Esto se dispersó en agua a 30% en 10 peso en agua antes de la adición al medio de neutralización. Cuando fue necesario, esto se adicionó a la solución de muestreo como 70 g de la solución al 30% p/p de AQ55S en agua antes de ajustar el volumen final a 1 litro con agua. 15 Prueba de Sustantividad Se aplicaron las composiciones seleccionadas a los antebrazos de voluntarios saludables. La composición se aplicó como un revestimiento húmedo uniforme en una cantidad 20 de aproximadamente 4 miligramos por centímetro cuadrado (mg/cm2) y se dejó secar completamente (típicamente un mínimo de 5 minutos) sobre un área de aproximadamente 5 5 cm. La composición seca se expuso a agua de grifo a una temperatura de 23°C-24°C y una velocidad de flujo de -2-5 apr_oxirnadamen.te_2_._5—litros minuto—C-L/min)-,—El— agua—se—dejó golpear el b a o inmediaLam nte por arriba del sitio deprueba y 'se dejó correr hacia abajo sobre el sitio. El brazo se mantuvo a un ángulo de aproximadamente 45 grados y el agua se dejó caer desde aproximadamente 15 cm antes de 5 que golpeara el brazo. Se registró el tiempo para la pérdida completa de color. La solución quirúrgica BETADINE ("pintura" povidona-yodo al 10%) frecuentemente se usó como un control y esto duró típicamente menos de 5 segundos. Las composiciones que no se corrieron se pueden probar por 10 adición de un colorante adecuado. Los colorantes no deben de afectar de manera adversa la sustantividad y de esta manera frecuentemente se emplean pigmentos. Se valoraron ciertas muestras de forma cualitativa al aplicar muestras de la misma manera y al verificar la 15 resistencia al lavado, sin embargo, no se registró el tiempo. Para estas muestras, "muy bueno" se refiere a composiciones que resisten lavado muy bien y se cree que tienen un valor de sustantividad de más de 60 segundos, "bueno" se refiere a composiciones que tienen un valor de 20 sustantividad de más de 30 segundos, y "bajo" se refiere a composiciones que tiene un valor de sustantividad de 15-30 segundos .

Prueba de Pegajosidad -2-5 : La pegaj_Qs.ldad di -composiciones secas saludables y dejar que sequen las composiciones. Se aplicó una composición como un revestimiento húmedo uniforme en una cantidad de aproximadamente 4 mg/cm2 y se dejó secar 5 completamente (típicamente un mínimo de 5 minutos) . La pegajosidad se evaluó al presionar un dedo limpio o dedo pulgar (lavado y secado completamente) en la composición con presión moderada durante 3-5 segundos y luego liberándolo. La pegajosidad se clasificó de manera subjetiva como, 10 ninguna pegajosidad (equivalente a Solución Quirúrgica BETADINE, es decir, "pintura" povidona-yodo al 10 %) ) , muy poca pegajosidad (muy ligeramente pegajosa al dedo de prueba, poca y ninguna deformación cutánea visible de la piel revestida en la remoción del dedo de prueba, se 15 presionó un pañuelo KLEENEX y se dejó caer bajo su propio peso) , poca pegajosidad (ligeramente pegajosa al dedo de prueba con algo de deformación hacia arriba de la piel revestida que indica adhesión, se presionó el pañuelo KLEENEX y se removió con poca esfuerzo o sin esfuerzo) , 20 pegajosidad moderada (pegajosa al dedo de prueba con deformación visible de la piel revestida en la remoción, el pañuelo de KLEENEX se desgarrará en la remoción) , y alta pegajosidad (demasiado pegajosa de modo que la piel revestida se jala visiblemente de forma -2-5 signif-icatáva— conforme se remueve lent-amenLe el dedo- de_.prueba-)— Prueba de Adhesión de Cortina de Incisión La adhesión de los productos adhesivos sobre las 5 composiciones de la presente invención se evalúo tanto por una prueba cualitativa de uso como por una prueba cuantitativa de desprendimiento. Prueba Cualitativa: en la prueba cualitativa, se aplicó una muestra al antebrazo como se describe 10 anteriormente para la prueba de sustantividad a un lado de un antebrazo. Un costado se pintó con Fregado Quirúrgico BETADINE ("fregado" povidona-yodo al 7.5 %) , y solución BETADINE ("pintura", povidona-yodo al 10 %) mediante las instrucciones del fabricante. Ambas se dejaron secar durante 15 al menos 5 minutos. Se aplicó una muestra de Cortina de Incisión Antimicrobiana 3M IOBAN 2 (3M Company, St . Paul, M ) sobre los sitios secos de prueba y la cortina se usó durante aproximadamente 2 horas. Después del periodo de uso, se notó cualquier levantamiento de la cortina de incisión. 20 La cortina se removió por desprendimiento y se evaluó cualitativamente el adhesivo en base a la fuerza necesaria para remover y la sensación de pintura después de la remoción como baja (menos que las soluciones de pintura y fregado BETADINE) , moderada (equivalente a las soluciones de -2-5 ¿regado—-—intura—-de—BETADINE-)-,—o— uena—(.mejor—que—La-s- ones de fregado-y^pjji ira—de—BETADINE-)-^ "Prueba Cuantitativa: Dieciséis (16) voluntarios se tuvieron que aplicar las composiciones de prueba a sus espaldas al pintar simplemente el sitio con gasa saturada con la composición de prueba usando presión moderada tres veces en un movimiento circular continuo. La preparación se dejó secar durante 5 minutos, después de lo cual se aplicaron muy suavemente tiras de 1.27 cm (0.5 pulgadas) de ancho de la cortina de incisión antimicrobiana 3M IOBA 2, sobre la composición seca. En el espacio de 5 minutos, las muestras se enrollaron con un rodillo de 5.1 cm (2 pulgadas) y 2.1 kilogramo (4.5 libras) para asegurar una presión uniforme de aplicación. Las muestras de la cortina se removieron 10 minutos después de la aplicación usando un instrumento de medición de fuerza a un ángulo de desprendimiento de 180 grados (a menos que se señale de otro modo) y una viscosidad de 30.5 cm/min (12 pulg/min) . Se registró la fuerza promedio requerida para remover la muestra sobre una longitud de 7.6 cm (3 pulgadas). El valor reportado es el promedio de los valores de los 16 suj etos .

Prueba de Viscosidad Brookfield La viscosidad se midió usando un viscosímetro Brojokfield EV RQTOVXSCO comercialment-e disponible de Engineering_ Labs Tnr . (Middleboro-, MA-) COR—us—a aptad&£- pequeño dé muestra (adaptador ULA) LVDVI+. Se tomaron las mediciones a 23°C-25°C usando un tamaño de usillo 00 a una velocidad de 30 revoluciones por minutos (rpm) . 5 Prueba de Irritación en Ojo de Conejo Las composiciones se evaluaron para su potencial para la irritación al ojo en comparación a los antisépticos comercialmente disponibles: Fregado Quirúrgico BETADINE 10 (po idona-yodo al 7.5 %) y Solución Preparativa Oftálmica Estéril BETADINE (povidona-yodo al 5 %) . La prueba comprendió la instilación en los ojos de conejos albinos blancos raza Nueva Zelanda adultos que pesan 2.0-3.5 kg, de cada sexo. Se aseguró la crianza apropiada de los animales 15 antes de la prueba incluyendo alojamiento limpio, dietas para conejo con alto contenido de fibra (No. 5326 Purina Mills, Inc.), riego limpio apropiado, control ambiental apropiado (16°C-22°C, humedad relativa 30 %-70 %, y un ciclo de 12 horas de luz/12 horas de oscuridad) . Todos los 20 animales se aclimataron durante al menos 5 días y se les puso varios dispositivos de enriquecimiento en jaula. Los ojos se examinaron usando tinte de fluoresceína sódica el día antes de la administración del material de prueba para asegurar que no hubiera ningún signo de lesión corneal o _2- anarmalidad_ocular-—Cada__material—de_prueba_se_admin-i-stró— tr.es conejos con 0.1 mL—de—materia-I—de—rueba no diluido/ojo durante dos días consecutivos. Los párpados se cerraron suavemente durante un segundo antes de liberar para impedir la pérdida de material. Los ojos de los conejos 5 permanecieron sin enjuagar durante aproximadamente 24 horas después de la instilación del material de prueba. El ojo derecho de cada animal se trató en tanto que el ojo izquierdo permaneció sin tratar como un control. Los ojos se examinaron para irritación ocular a las 1, 4, 24, 48 y 72 10 horas después de su tratamiento respectivo. Se hicieron observaciones adicionales a 96 y 120 horas y la irritación estuvo presente a las 72 horas. Se usó Fluoresceína Sódica para ayudar en el revelado de posible lesión corneal para cada animal empezando con el examen de 24 horas y 15 continuando cada uno con examen hasta que se logró una respuesta negativa. Se clasificó la irritación usando una técnica de Draize Ocular (J. H. Draize: Termal Toxicity, "Appraisal of the Safety of Chemicals in Foods, Drugs and Cosmetics" , Association of Food and 20 Drug Officials of the U.S., 1959, páginas 59-51) con alguna modificación. La puntuación total máxima para estos ejemplos fue la suma de las puntuaciones obtenidas sólo de las conjuntivas. La puntuación máxima total posible es 60 (20 por ojo para tres ojos) . Se hicieron notas con -2% respect _a—la—opacidad—corneal-,—pero—esto— o—se—i-ncl-uyó—en- la puntuación.

Materiales de Inicio Preparación de Polímero A Las cantidades de cada compuesto químico, dadas en la Tabla 1A se pesaron en una botella del tamaño de un cuarto de galón (1.06 litros) y se mezclaron conjuntamente en una solución homogénea.

La mezcla en la botella se probó con nitrógeno para remover el oxígeno y se siguió con una tapa metálica forrada con resina de fluoropolímero TEFLON (E.I. du Pont de Nemours and Company) . La botella se colocó en un aparato para hacer girar los recipientes sellados en un baño de agua termostáticamente controlado a 60°C durante 24 horas. Se determinó la viscosidad inherente (IV) del polímero (ver -protoeeio—de— rueba— ara—vi-scos-idad—inherente-)—que—es—de" CL_11 .en THE.—La—nonvers. ó —de—monótnero—a—olímero—f-ue—de- 99.6 %. Se adicionó agua desionizada (DI) (450 gramos (g) ) a la botella para dispersar el polímero a 23.5 % de sólidos. La dispersión se neutralizó a pH igual a 6-7 por la adición de solución al 10 % de NaOH. Después de que la dispersión se purgó para reducir los niveles de raonómero residual con relaciones de TBHP/SFS de 700/600, 700/600, 700/500 partes por millón (ppm) tres veces a 60°C. La reacción de eliminación se realizó al: 1) adicionar la primera carga de TBHP (2.8 g de una solución de etanol al 5 %) y agitando durante 10 minutos; 2) adicionar la primera carga de SFS (2.4 g de una solución acuosa al 5 %) y agitando durante otros 30 minutos; 3) repetir 1) y 2) dos veces adicionalmente . La dispersión resultante se neutralizó a pH = 7-8 por la adición de solución al 10 % de NaOH, seguido por extracción de etanol bajo presión reducida a 60°C hasta 70 °C, en un baño de agua. Se adicionaron aproximadamente 150 g de agua DI durante el proceso de extracción para constituir lo del etanol destilado. Las propiedades finales para la dispersión de polímero fueron: sólidos, 26.8 %, w/Mn = 58.2/16.5 ; Viscosidad Inherente, 0.13 en THF; monómeros residuales, todos los monómeros estuvieron por debajo de 10 ppm.

"Las cantidades de cada compuesto químico dadas en la Tabla Ib se agitaron en una botella de un cuarto de galón (1.06 litros) y se mezclaron conjuntamente en solución homogénea .

La mezcla se desgasificó, se selló y se polimerizó como se describe en la Preparación para el Polímero A. La conversión de monómero a polímero fue mayor que 99.5 %. Se adicionó agua DI (375 g) a la botella para dispersar el polímero a 20 % de sólidos. La dispersión se purificó para reducir los niveles de monómero residual con relaciones de TBHP/SFS de 1000/1000, 800/700, 800/700 ppm tres veces a 60°C como se describe en la Preparación del Polímero A. La "dispersión purificada se "des ilo para remover ~~e1 etanol a prjasión_a.tmosféri ca Se adicionó—el—&diA- o—&2^D£ 0^-30 % en base a' sólidos) para controlar la espumación durante el proceso de destilación. La muestra final fue espesa y clara. Los resultados analíticos para la dispersión de polímero fueron: sólidos, 20.5 %; Viscosidad Brookfield, 6000 cps; pH = 3.9; monómeros residuales, ninguno excepto para 3 ppm de DMAEAMC .

Preparación de Polímero C Las cantidades de cada compuesto químico, dadas en la Tabla le, se pesaron en una botella en una cuarto de galón (1.06 litros) y mezclaron conjuntamente en una solución homogénea .

Tabla 1c. Materiales usados en Preparación de Polímero C Cantidad (gramos) Descripción 7.5 LMA 37.5 IBMA 52.5 DMAEMA 52.5 MMA 0.75 VAZO 67 350 EtOH, anhidro . L—mezcla—se—desgasificó-,—se—selló y se— ol imerizó como se describe en la Preparación del Polímero A excepto a 75 °C durante 16 horas. La conversión del monómero al polímero fue de 97.4 % y la viscosidad inherente fue de 0.33 5 en THF. Luego, se adicionaron 25 g de una solución acuosa al 50 % de H202 (relación molar de H202/amina de 1.1) al polímero para oxidar la amina terciaria a óxido de amina a 60°C durante 20 horas. 10 El polímero oxidado se mezcló con agua DI en partes iguales para formar una dispersión acuosa clara. La dispersión se purificó con relación entre TBHP/SFS de 1000/1000, 1000/1000, 1000/1000 ppm a 60°C tres veces como se describió en la Preparación del Polímero A. Luego se 15 extrajo el etanol bajo presión reducida con despumador de Aditivo 62 D-C a aproximadamente 0.05 %. El etanol extraído se reemplazó con 155 g de agua DI. La dispersión final tubo las siguientes propiedades: sólidos, 17.1 %; viscosidad Brookfield, 19600 cps; pH = 7.7; monómeros residuales, 20 LMA/IBMA/DMAEMA/M A = 570/770/no detectado/75 ppm en base a sólidos de polímero.

Preparación de Composición General para Ejemplos Las composiciones de la presente invención se -2-5 prepararon—de—la—siguiente—manera-.—Para—eompos-i-ei-ones—que incorporan pnvi riona-yodo La PVP-í se- disolvió primero en agua DI a solución al 30 % en peso. En general, el orden de adición no es crítico, sin embargo, se prefiere seguir el orden general listado a 5 continuación: a. Pesar en la jarra de muestra todos los agentes tensioactivos no iónicos hidrolíticamente estables, especialmente aquellos que pueden ser sólidos y pueden requerir calentamiento para disolverse, por 10 ejemplo BRIJ 700. b. Adicionar el agua, mezclar y calentar, si es necesario (por ejemplo, a aproximadamente 60°C) para disolver cualquier agente tensioactivo/polímero que puede tomar 1-2 horas. 15 c. Adicionar en el amortiguador los componentes en un momento con mezclado completo entre las adiciones . d. Ajustar el pH por adición de hidróxido de sodio 5N a aproximadamente 2.5-6.0 de manera preferente 3.5- 20 4.0. La cantidad de hidróxido de sodio se toma en cuenta en la cantidad de agua. e. Opcionalmente, adicionar cualquier agente tensioactivo que no pueda ser tan hidrolíticamente estable, por ejemplo, agentes tensioactivos que comprendan enlaces de -2_§ és-ter- . f~. Adicionar cjpcóoiialírienke cualquier agente tensioactivo aniónico. g. Adicionar agente antimicrobiano u otro agente activo, por ejemplo, PVP-I como una solución al 30 %, 5 concentrado en agua . h. Adicionar la solución de polímero de formación de película y mezclar. i. Hacer cualquier ajuste de pH, final, que pueda ser necesario. 10 Ejemplos 1 y 2 y Ejemplos Comparativos A y B Las composiciones mostradas en la Tabla 2a se prepararon usando el procedimiento general descrito anteriormente. El ter-polímero de poliacrilato, con grupos 15 funcionales de amina cuaternaria, se preparó con procedimiento general para la preparación del polímero A excepto que los niveles del monómero se alteraron a 75/20/5 de 2-EHA/DMAEAMC/AM-90G. 20 -25 'Tabla 2a. Composiciones de Ejemplos 1 y 2 El pH de los Ejemplos 1 y 2 fue 4. Las composiciones se evaluaron para su potencial para irritación en comparación a los antisépticos comercialmente disponibles: Fregado Quirúrgico BETADINE (povidona-yodo al 7.5%) (Ejemplo Comparativo A) y Solución de Preparación ???¾~]ptG? ¾~ Esteral BETADINE (povidona-yodo al 5"%") CEjempIo ;o£ocolo—de—rueba—para—la—irritación en ojo de "conejo se describió anteriormente. Los resultados se muestran en la Tabla 2b. Las puntuaciones numéricas son para rojez y quemosis sólo como una adición simple de las puntuaciones totales para todos los animales. ? significa blanqueo del tejido de la conjuntiva 2C significa opacidad corneal 3Valor numérico después del alfa-código indica el número de animales comprendidos Ejemplos 3-11 Las composiciones mostradas en la Tabla 3a se prepararon usando el pxO'ced minento general descrito anteriormente-, Los—polímeros—de— olia-e ilato—en—grupos- funcional s de amina cuaternaria se prepararon por procedimiento general para la Preparación del Polímero A excepto que los niveles de monómeros se alteraron a 75/20/5 5 de 2-EHA/DMAEAMC/A -90G. Las composiciones se evaluaron para su potencial para irritación en comparación a dos antisépticos comercialmente disponibles como se describe en los Ejemplos 1 y 2. Los resultados se muestran en la Tabla 3b. Las 0 puntuaciones numéricas son para rojez y quemosis sólo como una adición simple de puntuaciones totales para todos los animales . -5- B s gnif ca lanqueo el tej ido de la conj untiva 2C significa opacidad corneal 3Valor numérico después del alfa-código indica el número de animales comprendidos 4Clasif icación numérica se calculó al adicionar las puntuaciones totales de todos los tiempos de prueba y al tomar en cuenta los valores de blanqueo y opacidad corneal .

Los resultados indican que a pesar de los altos noveles dé ámortXgü adores de acio¾ orgánico , todas las cowpnslciones fueron más benignas— ue—el^-Eregado—Qu-i-£Úr-g¿co- BETADINE ' (Ejemplo Comparativo A) , que se ha usado ampliamente durante muchos años en piel y tejido mucosal (aunque no se indica para el uso en tejido mucosal) . 5 Además, los Ejemplos 8 y 9 mostraron que son más benignos que la Solución de la Preparación Oftálmica Estéril BETADINE (Ejemplo Comparativo B) . Todos los ojos tratados con las composiciones de la presente invención no tuvieron irritación perceptible después de 72 horas. De manera 10 sorprendente, los Ejemplos 6 y 8 no tuvieron irritación perceptible después de sólo 48 horas. El Ejemplo 9 no tiene irritación perceptible sólo después de 24 horas.

Ejemplos 12-17 15 Las composiciones mostradas en la Tabla 4a se prepararon usando el procedimiento general descrito anteriormente. Los polímeros de poliacrilato con grupos funcionales de amina cuaternaria se prepararon con el procedimiento general para la preparación del polímero A (2- 20 EHA) o la preparación del polímero C (LMA) excepto que los niveles de monómeros se alteraron a 15/35/50 de 2- EHA/DMAEAMC/MMA y 5/10/40/45 de LMA/BA/DMAEMAC/M A respectivamente. El pH para estas composiciones fue de 3.5- 4. -2-5- Las composiciones se evaluaron para su potencial para irritación en comparación a dos antisépticos comercialmente disponibles como se describe para los Ejemplos 1 y 2. Los resultados se muestran en la Tabla 4b. Las puntuaciones numéricas son para rojez y quemosis sólo como una adición simple de puntuaciones totales para todos Tos animales ?? significa blanqueo del tejido de la conjuntiva 2Valor numérico después de alfa-código indica el número Los resultados indican que a pesar de los altos niveles de amortiguador de ácido orgánico (7% en peso) todas las composiciones tuvieron aproximadamente el mismo potencial para irritación como la Solución de Preparación Oftálmica Estéril BETADINE (Ejemplo Comparativo B) y fueron menos irritantes que eT Fregaclo QuTrurgico 'BETADINE (E emplo Comparativo A) . _Ei— ipo—de—polimer-o—o—me-zcla—de—políme-ros- no altera de manera significativa el potencial de irritación. Los ejemplos con el nivel más bajo de agente tensioactivo y el polímero con grupos funcionales de óxido de amina, 13 y 16, mostraron la mínima irritación.

Ejemplos 18-21 Las composiciones mostradas en la Tabla 5a se prepararon usando el procedimiento general descrito 0 anteriormente. Los polímeros de poliacrilato con grupos funcionales de amina cuaternaria se prepararon con el procedimiento general para la Preparación del Polímero A (2- EHA) y el mismo polímero que se usó en el Ejemplo 1 se usó en las composiciones para los Ejemplos 18-21. El pH para 5 cada una de las composiciones fue de 3-4. -5- -Tabla—5a-, Gomposireioncs de Ej emplos !&---¾ 10 15 Las composiciones se evaluaron para la actividad microbiana en piel como se describe en el método de prueba dado anteriormente en un panel único de sujetos cada una probada en los 8 sujetos. Se determinó la reducción 20 logarítmica total de bacterias aeróbicas. La concentración de los alfa-hidroxi-ácidos (AHA) varió sobre un intervalo significativo. La concentración molar se muestra en la Tabla 5b, como la actividad antimicrobiana (reducción logarítmica, última fila) . -2-5- Los resultados de la actividad antimicrobiana se graficaron como una función de la concentración molar total de alfa-hidroxi-ácido (Figura 1) y como una función de sólo la concentración de ácido láctico (LA) + ácido málico (MA) (Figura 2). Los resultados indicaron que la reducción logarítmica vista en la piel pareció estar directamente relacionada al nivel de AHA en la composición a altos niveles de AHA. Ejemplos 22-43 Los Ejemplos 22-43 ilustran el uso de agentes tensioactivos tipo detergente aniónico, en combinación con los polímeros de formación de película que contienen grupos amina. Los agentes tensioactivos tipo detergente aniónico, usados en estos ej'emplos se describen en la Tabla 6a. de cloruró de trimetilaminoetilmetacrilato/BA producida por la preparación al Polímero B descrita anteriormente. Los componentes y las cantidades y el por ciento en peso de cada uno se muestran en la Tabla 6b.

Se adicionaron varios agentes tensioac ivos a las alícuotas de la composición de la Tabla 6b. Las composicTories sé mezelaron b eñ durante varias horas. La estábilídad_cLe—las—ccoiipasóc-iones—se—evaluó por doo—mctodos^- En el primer método, el frasco se mantuvo hacia una luz fluorescente brillosa elevada para evaluar la claridad y el color. En el segundo método, el frasco lleno de la 5 composición se evaluó usando un iluminador pequeño muy brilloso (Modelo 78103, Vaginal Illuminator System F/58001, Welch-Allyn, Skaneateles Falls, N.Y.). La fuente de luz del iluminador se colocó directamente en el fondo del frasco y la muestra se evaluó poniendo atención particular a la ruta 10 de luz. Las muestras completamente transparentes, tal como una solución de povidona-yodo USP al 10%, aparecieron transparentes con una ruta de luz que fue casi recta a través del frasco con muy poca difracción de luz. Las muestras que parecieron nublosas por el método de evaluación 15 con luz fluorescente cuando se probaron con el iluminador frecuentemente mostraron una ruta de luz que fue cónica y más difusa. La estabilidad se evaluó inicialmente y después de 4 días a 23°C y 60°C. Las composiciones y los resultados de la prueba de estabilidad se describen en la Tablas 6c, 20 6d, 6e, 6f, 6g, 6h. Los porcentajes son por ciento de sólidos. Cada una de las composiciones tiene un pH de 3.5- 4. Los términos usados para describir la estabilidad son: transparente significa que la composición fue una solución transparente completamente estable cuando se evaluó tanto -2-5 po —la—luz- -fluorescente—como—por—el—i-lum-i-nador-;—nubiosa .significa—qu —La—composición—reció—nublosa—ba-j-e>—ta— fluorescente y el iluminador y mostró una ruta de luz difusa con el iluminador. Estas muestras fueron físicamente estables sin "separación" a menos que se señale de otra manera. Puesto que no fueron transparentes, pudo haber ocurrido una posible interacción; precipita significa que presentó una separación de fases usualmente acompañada por asentamiento, que fue usualmente visible bajo la luz fluorescente y definitivamente visible bajo el iluminador; moca significa una apariencia más opaca similar a las bebidas de chocolate moca bajo luz fluorescente. Con el iluminador, estas muestras de moca pueden haber aparecido nublosas o no; y brumosa significa ligeramente nublosa bajo luz fluorescente cuando se evalúa con el iluminador, la composición apareció transparente pero aún fue estable sin separación de fases. 20 -2% 5 Tabla 6h. Composiciones y Resultados de Pruebas de Estabilidad para Ejemplo 42-43 Componente Ejemplo 42 Ejemplo 43 Cantidad Can idad Gramos % de ramos % de componente componente sólido en sólido en solución solución 10 Composición base (Tabla 23.75 23.74 6b) HOSTAPUR SAS-60 (60%) 0.42 1.0 0.00 RHODAPLEX CO-436 0.00 0.43 1.0 ??????? LMDO (30%) 0.83 1.0 0.83 1.0 15 LMA/MMA/sal de cloruro 3.3 3.3 de trimetilamino- etilmetacrilato/BA (20.5% de sólidos) PVP-I (30% de sólidos) 7.1 7.1 20 Total 25.00 25.00 Estabilidad a 23 °C Nublosa Transparente/ después de 4 días oscura Estabilidad a 60°C Precipita/ Transparente/ después de 4 días nublosa/moca moca -2 - . Los^resul tados_muest.^an— ¾e—en gencra-1—1^—-mayoria- de los ag ntes tensioactivos aniónicos no fueron capaces de formar soluciones transparentes/oscuras en combinación con el polímero de amina cuaternaria. Los agentes tensioactivos de sulfaina y óxido de amina formaron soluciones transparentes/oscuras en combinación con el polímero con grupos funcionales de amina cuaternaria. Ciertos agentes tensioactivos tal como óxido de lauramidopropildimetilamina pueden promover la estabilidad en ciertos agentes tensioactivos aniónicos. Parece que los agentes tensioactivos aniónicos alquilalcoxilados son más compatibles en general. Por ejemplo, STEOL CS330, CRODAFOS SG, STEPANMILD SL3 y RHODAPEX C0436 se forman todos a partir de alcoholes alcoxilados y todos forman soluciones transparentes/oscuras en la presencia de AMMONYX LMDO.

Ejemplos 44-53 Los Ejemplos 44-53 se prepararon usando un polímero con grupos funcionales de óxido de amina, DIAFORMER Z731. El DIAFORMER Z731 se recibió en etanol . El agua se adicionó y el etanol se extrajo en un evaporador giratorio para producir una solución, que fue de 17% de sólidos. Los grupos de óxido de amina del DIAFORMER Z731 se pueden protonar a pH bajo para producir un polímero que se cargará _de—farma -pos-i-tiva Se~ ^-i-t-ró— na—muestra- -pa^a--determi-rrar la pKa del polímero- Ésta—se—d«fce3?miaó al inician—a—p¾—érirtro- (por ejemplo 8) y titulando con HCl a pH bajo y luego de regreso nuevamente. Se obtuvieron múltiples valores de pKa . Esto se esperará debido a los múltiples arreglos de los 5 grupos de óxido de amina en el copolímero. Los datos se analizaron y se encontró que a un pH de 4 cerca del 100% de los grupos de óxido de amina están protonados. El peso equivalente de amina también se calculó y se encontró que es de aproximadamente 330 g del polímero/equivalente de amina. 10 A pesar del hecho que este polímero se cargará altamente es sorprendentemente compatible con los niveles moderados (menos de 2%) de muchos agentes tensioactivos aniónicos. El nivel del agente tensioactivo no se incrementó demasiado para asegurar que las formulaciones tuvieran una adecuada 15 sustantividad en la piel. Las composiciones, pH, estabilidad y sustantividad para estos ejemplos se listan en las Tablas 7a y 7b. En las Tablas 7a y 7b, se dan las cantidades de todos los componentes en una base de sólidos. Por esto se quiere decir que si se adiciona un componente 20 particular como una solución en agua, el agua no se incluye en la cantidad de este componente sino más bien se ve reflejada en la cantidad total de agua en la composición. -2 5 Tabla 7a. Composiciones, pH, Estabilidad y Substantividad para Ejemplos 44-51 Coi nponente Ejemplo Número 44 45 46 47 48 49 50 51 % en % en % en % en % en peso % en % en % en 5 peso peso peso peso peso peso peso Su stantividad (seg) TranspaTranspaTranspaTranspaTranspaTranspaTranspaTranspa rente/ rente/ rente/ rente/ rente/ rente/ rente/ rente/ oscura oscura oscura oscura oscura oscura oscura oscura Su stantividad (seg) » 60 » 60 50-60 50 60 > 60 > 60 40 10 15 Tabla 7b. Composic ones, pH-,—Estabilidad y Sustantividad para Ejemplos 52-53 Los datos indican que el polímero sustantivo con grupos funcionales de cadena lateral de óxido de amina, el DIAFORMER Z731, es sorprendentemente compatible con una amplia variedad de agentes tensioactivos aniónicos . La presencia de un co-agente tfinRie-ar±.ijto-t--ai r- m Un óxido -amina (AMMONYX L DO) parece ayudar en la estabilidad como lo hacen también los polímeros cuaternarios. A pesar de la adición de estos agentes tensioactivos tipo detergente, que se usan ampliamente en champús, jabones y otros limpiadores para cauterizar la remoción de suciedad, aceite, etc., la sustantividad a la piel fue excelente.

Ejemplos 54-63 Los Ejemplos 54-63 ilustran el uso de un polímero de poliacrilato con grupos funcionales de cadena lateral de amonio cuaternario que tienen un monómero hidrófilo adicional (un acrilato polietoxilado, AM-90G) y un peso equivalente de amina de 1039 g de polímero/equivalente de amina cuaternaria que es un PSA a temperatura ambiente. Estas composiciones se prepararon como se resume anteriormente para la Preparación del Polímero A y la Preparación de la Composición General usando los componentes en las Tablas 8a y 8b. Las composiciones se evaluaron para la actividad antimicrobiana en piel humana en voluntarios humanos como se describe en el protocolo de prueba usando la técnica de aplicación de "fregado" de. 30 segundos. También se evaluaron las composiciones para la sustantividad, p_egaj_o_s_ldad., y adhesión—de—cor-tina—de—inc-i-ei-ón—como—se- resume en los prot ¦ -ruefear, Le-s—ge-sultados—s-e- muestran n la Tabla 8a y 8b. Las cantidades de todos los componentes se dan en una base de sólidos.

P acebo de Ejemplo con mismo número TabT a 8h_ Camposi-cioneE y Resultados—de—la AcLividad Antimicrobiana, Süstantividad y Pegajosidad Para los Ejemplos 58-63 5 10 15 20 Resultados: El Ejemplo 54 ilustra una composición con un polímero de formación de película de poliacrilato de cadena lateral de amonio cuaternario en combinación con un agente tensioactivo aniónico y un nivel relativamente alto de ácido láctico. Se encontró que la composición es estable -2-§ a—aimacenami-entO— rol fngado (más de- ~3? Sías a 4"°"C", 45°C, 50°C y 60°C La composición -s^—re^i-£reé—dos-avec s—arra—la- actividad' antimicrobiana. En tanto que la reducción logarítmica promedio parece ser menor que con las soluciones de pintura y fregado BETADINE, la composición tiene 5 actividad biocida estadísticamente equivalente a BETADINE debido a la variabilidad en el método de prueba. Esto es sorprendente puesto que las composiciones de la presente invención tienen un tiempo de aplicación muy abreviado (2.5 min de tiempo total de contacto para Ejemplo 54 contra un 10 fregado de 5 minutos con Fregado Quirúrgico BETADINE seguido por secado, pintado con solución de BETADINE y luego dejar secar esto durante un tiempo total de más de 7 minutos) . Los Ejemplos 55, 55P (placebo), 56, 57, 57P (placebo) y 58 ilustran el uso de un sistema de amortiguador altamente 15 concentrado basado en ácido láctico, ácido málico y ácido cítrico en combinación con el polímero funcional de cadena lateral de amonio cuaternario en la presencia de un agente tensioactivo no iónico. Se encontró que las composiciones son estables después de una semana de almacenamiento a 60°C. 20 Como se espera, las composiciones activas, los Ejemplos 55 y 57, tienen mejor aniquilación microbiana que lo que tienen los placebos, Ejemplo 55P y 57P. La "aniquilación" de las muestras de placebo puede ser debida a la remoción simple de bacterias debida a . la aplicación de la composición y el -2-S -mueatreo—subsiguiente— -de-1—s-it-i-en Los—E-j-emp-l-os—62— —e parecieron tener una actividad antimi-cgQbi na rclativamcntc-baja aparentemente debido a la presencia del PLURONIC L64. Este agente tensioactivo tiene un HLB relativamente bajo (15 reportado por BASF , 8 por el cálculo normal de % de EO/5) , que puede dar cuenta de este efecto. El Ejemplo 54 tiene una pegajosidad relativamente alta. Los Ejemplos 55, 57, 60, 61 y 62 tienen pegajosidad moderada. La presencia de ácido cítrico parece ayudar a reducir la pegajosidad como se ve en el Ejemplo 56. El uso de agentes tensioactivos de silicona-copoliol también parece reducir la pegajosidad, sin embargo, el Ejemplo 59 tiene poca adhesión cualitativa de cortina de incisión en tanto que los Ejemplos 60 y 61 tienen buena adhesión cualitativa de cortina de incisión. El Ejemplo 63 también tiene menos pegajosidad debido al bajo nivel de polímero de formación de película de poliacrilato y la presencia del PVA. También se evaluó el Ejemplo 55 en la prueba de adhesión cuantitativa y se encontró que se remueve más fácil que una cortina de incisión aplicada sobre soluciones de pintura y fregado BETADINE (36 contra 55 g/2.54 cm) . Se aplicaron todas las formulaciones que contienen los componentes activos a la piel humana y se encontraron que se mezclan bien y se revisten de forma uniforme. Las composiciones se pueden pintar fácilmente de manera uniforme en l piel human —debido—a—la—ba-j-a.— iseosidaeh Las~ películas secas formadas en—la—iel fuercm—g-Íe-xiblesr durables y no se agrietaron. La sustantividad de todas las formulaciones fue excelente con valores de sustantividad de más de 60 segundos. A pesar de la buena sustantividad, las muestras se pueden remover fácilmente al humedecer con una toalla húmeda de papel. Adicionalmente , a pesar del bajo nivel de polímero (relación de polímero/componente activo de 0.47 contra una relación de polímero/componente activo de 0.67 en los Ejemplos 54-57) en los Ejemplo 58-62, las composiciones tuvieron una muy buena substantividad .

Ejemplos 64-66 Los Ejemplos 64-66 ilustran el uso de un polímero funcional de cadena lateral de amonio cuaternario, que no es un PSA a temperatura ambiente debido al alto nivel de los monómeros de alta temperatura de transición vitrea (adición de MA) . Estas composiciones se prepararon como se resume anteriormente para la Preparación del Polímero A y la Preparación de la Composición General usando los componentes listados en la Tabla 9. Las composiciones se evaluaron para la actividad antimicrobiana en piel humana en voluntarios humanos como se describe en el protocolo de prueba usando la técnica de aplicaciones de pintura de 3 enjuagues. También se evaluaron las composiciones para la sustantividad y pegaj--Sidad coma se describe—en—los— rofeoeol s—de- -prueba— Los resultados se muestran en la T-abXa—-, Todas—tas-cantidades de los componentes se muestran en una base de sólidos .

En general, la pegajosidad de estas formulaciones 20 fue menor de aquella de los Ejemplos 54-63 debido al polímero de alta temperatura de transición vitrea, adicionado (PVA) . La aniquilación microbiana de los Ejemplos 64 y 65 fue buena y significativamente mayor que las formulaciones de placebo. El Ejemplo 65 aniquiló también -25- cQfflo—ta -pi-nt¾ra--y-^fregadO de~BETOTNE^a-¾-sa~r "del muy corto tiempo de exposi ci ór Esto—se-^ayuda or— l—alto nivel—de amortiguador presente en las muestras. Todas la muestras tuvieron muy buena sustantividad. A pesar de la buena sustantividad, las muestras se pueden remover fácilmente al enjuagar con una toalla humedad de papel. Las composiciones de los Ejemplos 64-66 se pueden pintar fácilmente de manera uniforme en la piel humana debido a la baja viscosidad. Las películas secas formadas en la piel fueron flexibles, durables y no se agrietaron.

Ejemplos 67-74 Los Ejemplos 67-74 ilustran el uso de altos niveles de amortiguadores inorgánicos en combinación con los polímeros preferidos de formación de película, sustantivos, con grupos funcionales de cadena lateral de óxido de amina y amina cuaternaria. Estas composiciones se prepararon como se resume anteriormente para la Preparación del Polímero A (2-EHA) y la Preparación del Polímero C (LMA) y la Preparación de la Composición General usando los componentes listados en la Tabla 10a y 10b. La composición del DIAFORMER Z731 se analizó por RM de carbono (determinado al disolver 100 miligramos (mg) de polímero seco en 3 mililitros (mL) de una solución 50 micromolar (µ?) de Cr(OOCCH3)3 en CDC13) y se encontró que es: 48.7% de ácido de amina de ^dime-±l mi^eti-Imetacri-]--a-trOT—18-=-8%—de—?-???-;—20t8% de MA^ _£^8J>—de—xae ax^LLato—d —cadena—larga—fmezcla—de-lauril y - estearil) , 0.9% de dimetilaminoetanol , y 4.0% de dimetilaminoetilmetacrilato . A un pH de 4 , aproximadamente 100% de los grupos de óxido de amina están protonados como se determina por titulación. Las composiciones se evaluaron para la actividad antimicrobiana en piel humana en voluntarios humanos como se describe en el protocolo de prueba usando la técnica de aplicación de pintura de 3 enjuagues. También se evaluaron las composiciones para la sustantividad y pegajosidad como se resume en los protocolos de prueba. Los resultados se muestran en la Tabla 10a y 10b.

Tabla 10a. Composiciones y Resultados de la Actividad Antimicrobiana, Sustantividad y Pegajosidad para los Ejemplos 67-69 Componente Número de Ejemplo (cantidad en % en 67 67P 68 68P 69 69P peso) 15/35/50 2- 0.00 0.00 3.50 3.50 2.00 2.00 EHA/DMAEA C/MMA 5/10/40/45 3.50 3.50 0.00 0.00 0.00 0.00 LMA/BA/DMAEAMC/MMA DI FORMER Z-731 0.00 0.00 2.50 2.50 2.00 2.00 BETADINE (reducción logarítmica) Sustantividad > 60 > 60 > 60 j > 60 > 60 Pegaj osidad Muy Muy Muy Muy Muy baj a baja baj a baja aj a Los resultados de la sustantividad y pegajosidad de todas las composiciones fueron excelentes. A pesar de la buena sustantividad, las muestras se pueden remover fácilmente al enjuagar con una toalla humedad de papel. La aniquilación microbiana de los Ejemplos 67-70 muestra que las formulaciones que . contienen yodo tienen buena aniquilación (reducción logarítmica mayor > 1.5) en un panel de 8 participantes donde la línea base promedio fue de sólo 2.5-3.5) indicando que el alto nivel de amortiguador está promoviendo una rápida actividad antimicrobiana. Adicionalmente , la alta actividad antimicrobiana de estos ejemplos también demuestra que los agentes tensioactivos de alcohol polietoxilado y éter de polietoxilato-sorbitan, no iónicos son compatibles con el ingrediente activo povidona-yodo. Las formulaciones de placebo (67P-70P) tienen una aniquilación microbiana relativamente baja indicando que el yodo es el ingrediente activo principal. La viscosidad de todos estos ejemplos fue muy baja. La viscosidad de las £oxmu1aci-ones—de—los—Ej-emp-les—6-7—y—73—se—mrdró—de—acile~r¾o COn la prueba de viscosidad y RP a nrml-TÓ rpir, ng te -7 4 ir. cps, respectivamente. Visualmente, los valores de viscosidad de los otros ejemplos fueron comparables. La baja viscosidad simplifica de manera dramática la fácil distribución de la preparación sobre la piel usando un aplicador típico tipo esponja. Las composiciones de los Ejemplos 67-74 se pueden pintar fácilmente y de manera uniforme en piel humana debido a la baja viscosidad. Las películas secas formadas en la piel fueron flexibles, durables y no se agrietaron.

Ejemplos 75-77 Los Ejemplos 75-77 ilustran el efecto del sistema de agente tensioactivo en la estabilidad de las composiciones que comprende altos niveles de amortiguador de ácido orgánico. El polímero funcional de cadena lateral de amonio cuaternario usado en estos ejemplos se hizo de acuerdo al procedimiento de la Preparación del Polímero A y la Preparación de la Composición General usando los componentes listados en la Tabla 11. Todos las cantidades de los componentes se muestran en base a los sólidos.

. La—rompasi ri ?? del—Eg-empl —2-5—sóio—f-¾e—e-stable en la presencia de polisorbato 20 (NIKKOL TL10) a un valor de HLB intermedio. El sistema de agente tensioactivo único de alto HLB del Ejemplo 77 y el sistema de agente tensioactivo único de bajo HLB del Ejemplo 76 dieron por resultado ambos composiciones inestables.

Ejemplos 78-86 Los Ejemplos 78-86 ilustran adicionalmente la importancia del HLB para asegurar la estabilidad de las composiciones que comprenden un alto nivel de amortiguador de ácido orgánico y un polímero sustantivo. El polímero fue un polímero de cadena lateral, con grupos funcionales de amina. El polímero usado en estos ejemplos se hizo de acuerdo al procedimiento de la Preparación del Polímero A y la Preparación de la Composición General usando los componentes listados en la Tabla 12a y 12b. Las composiciones se evaluaron para la estabilidad como se describe para los Ejemplos 22-43, así como para la pegajosidad y adhesión de cortina de incisión como se resume en los protocolos de prueba. Los resultados se muestran en las Tablas 12a y 12b. Todas las cantidades de los componentes se muestran en una base de sólidos. El HLB se refiere a aquel del sistema de agente tensioactivo.

Tabla 12a. Composiciones y Resultados de la Estabilidad, Pegajosidad y Adhesión de Cortina de Incisión para los Ejemplos 78-82 Componente Número de Ejemplo (Cantidad en % en 78 79 80 81 82 Peso) Et anol 3.0 3.0 3.0 3.0 0.0 Ag ja 74.0 74.9 73.0 75.0 74.0 Es tabilidad Transparente/ Nublosa/ Poca Nublosa a estable; color se color moca; precipitación temperatura volvió un poco café precipita durante la ambiente/ en una semana) después de noche a estable a pocos días temperatura 60 °C con un ambiente/ color lodoso estable a 60°C Pe<jaj osidad Ninguna pegajosidad Tabla 12a. Composiciones y Resultados de la Estabilidad, Pegajosidad y Adhesión de Cortina de Incisión para los Ejemplos 78-82 Componente Número de Ejemplo (Cantidad en % en 78 79 80 81 82 Peso) Praeba de Buena adhesión Adhesión mejor adiesión de que Ejemplo 78 cortina de in cisión Si stema de agente 17.27 20.41 17.65 18.03 NA te isioactivo, HLB Los ejemplos muestran quf>__1_a,ci—com on -i ni nno.n non un HLB del sistema de agente tensioactivo de 12.25-18 fueron estables. Sin embargo, se cree que la mayoría de las composiciones estables son aquellas que dan por resultado soluciones transparentes tal como aquellas de los Ejemplos 78, 83 y 84 que tienen un HLB del sistema de agente tensioactivo de 15.75-17.27.

Ejemplos 87-91 Los Ejemplos 87-91 ilustran el uso de un polímero con alta Tg disuelto en la composición para reducir la pegajosidad. Los alcoholes polivinílicos (PVA) de alta Tg adicionados a las composiciones, se disolvieron primero como un concentrado en agua al 10% en peso al adicionar el PVA al agua y calentando en un recipiente sellado 90°C con agitación ocasional hasta disolver. El por ciento de hidrólisis y viscosidad como se reporta por el boletín de Air Products para una solución acuosa al 4% a 20°C se muestra en la tabla 13a para los alcoholes polivinílicos CELVOL de Celanese Ltd., Dallas, Tx. 1 Como se reporta por boletín de Air Products para una solución acuosa al 4% a 20°C.

Los ejemplos se hicieron de acuerdo a la Preparación de la Composición General usando los componentes listados en la Tabla 13b. Las composiciones se evaluaron para la estabilidad como se describe para los Ejemplos 22-43 así como la sustantividad, pegajosidad y adhesión de cortina de incisión como se resume en los protocolos de prueba. Los resultados se muestran en la Tabla 13b. Todas las cantidades de los componentes se muestran en una base de sólido .

Sustantividad, Pegajosidad Adhesión de Cortina de Incisión 1 para Ejemplos de 87-91 La sustantividad de los Ejemplos 87 y 88 que contienen PVA con un alto grado de hidrólisis fue muy buena. Se señala que los componentes de PVA de estas formulaciones no son solubles en agua fría debido al alto grado de hidrólisis. A pesar de la buena sustantividad, las muestras se pueden remover fácilmente al enjuagar con una toalla húmeda de papel . El Ejemplo 88 pareció tener la mejor adhesión de un—produc-t-o—r-e-vesfcido—con—PSA—(-cortina-de incisión) como se valora por la prueba cual i faf a desc-r-i a n tn-H^>-rm nt No-es claro "porque las composiciones de CELVOL 305 y 523 no fueron estables en los Ejemplos 89 y 91.

Ejemplos 92-97 Los Ejemplos 92-97 ilustran el uso de altos niveles de un amortiguador de ácido orgánico en combinación con un polímero de formación de película, sustantivo, funcional de cadena lateral de óxido de amina. El polímero usado en los Ejemplos 92-94 fue un poli (amina-óxido-acrilato) comercialmente disponible, disponible como DIAFORMER Z-731 (Clariant Corp.) . El polímero usado en los Ejemplos 95-97 se preparó como se resume anteriormente para la Preparación del Polímero C (LMA) . El polímero incluyó SMA (10%)/IBMA (25%) /DMAEMA (55%)/MMA (10%) . Los monómeros se polimerizaron a una temperatura de 65°C usando 0.3% en peso de VAZO 67. El DMAEMA se oxidó al óxido de amina usando una relación molar de DMAEMA a peróxido de hidrógeno usado de 0.9. Se eliminó el monómero residual con vitamina C en lugar de SFS . Después de la destilación, el nivel residual de peróxido de hidrógeno se midió y se encontró que es menos de 100 ppm. El polímero tuvo una viscosidad inherente de 0.7. Las composiciones se prepararon de acuerdo a la Preparación de la Composición General usando los component_es_l s-tados_en—la—T-a-b-l-a- 1-4-:— Las composici ???p se—eva-Lua^d.—para—l —a : iv áad- antimicróbiana en piel humana en voluntarios humanos como se describe en el protocolo de prueba usando la técnica de aplicación de fregado de 30 segundos. También se evaluaron las composiciones para la sustantividad, la adhesión de cortina y pegajosidad como se resume en los protocolos de prueba. Los resultados se muestran en la Tabla 14.

Los resultados indican que los Ejemplos 92-94 tienen muy buena actividad antimicrobiana. Los Ejemplos 92, 95 y 96 tienen una excepcional sustantividad. La sustantividad de los Ejemplos 93, 94 y 97 fue más bien mayor que aquella de la SOLUCIÓN BETADINE que dura típicamente menos de 10 segundos. La pegajosidad de todas las muestras fue muy baja. La adición de la cortina de incisión IOBAN 2 (adhesión de cortina) fue buena para los Ejemplos 92-94 y se jugó el equivalente a aquella sobre solución seca de BETADINE. Todas las mezclas fueron transparentes y oscuras (estables) a temperatura ambiente. documentos de patente y puhl irannnp. alfadas—er. la rur^n c se incorporan como referencia en su totalidad como si cada una se incorporara de forma individual. Llegarán a ser evidentes varias modificaciones y alteraciones de esta invención para aquellos expertos en la técnica sin que se aparten del alcance y del espíritu de esta invención. Se debe entender que esta invención no se propone para ser limitada de forma indebida por las modalidades ilustrativas de los ejemplos expuestos en la presente porque estos ejemplos y modalidades están presentes a manera de ejemplo sólo con el alcance de la invención propuesto para ser limitado sólo por las reivindicaciones expuestas en la presente como sigue. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la presente invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.

Claims (9)

1. ??pt?????G?G????5 : "Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 5 1. Una composición antiséptica, caracterizada porque comprende : un agente antimicrobiano seleccionado del grupo que consiste de I2, un yodóforo, y una combinación de los mismos, en donde el agente antimicrobiano está presente en 10 una cantidad suficiente para proporcionar una concentración de yodo disponible de al menos aproximadamente 0.25% en peso; un amortiguador de ácido hidroxicarboxílico en una cantidad de al menos aproximadamente 5% en peso; 15 agua; y un polímero de formación de película, sustantivo.
2. 2. La composición antiséptica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente antimicrobiano está presente en una cantidad suficiente para 20 proporcionar una concentración de yodo disponible de no más de aproximadamente 1.0% en peso y en donde el amortiguador de ácido hidroxicarboxílico está presente en una cantidad de no más de aproximadamente 15% en peso.
3. 3. La composición antiséptica de conformidad con ? la reivindica.C-i.0xi 1-, caract-er-i-zada— oiue—ia—eompesircxón-tiene una viscosidad Rrook -i l t?^ mar de apro::-rmadamenre— 1000 cps.-
4. 4. La composición antiséptica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición reduce la flora normal de la piel por al menos aproximadamente 1 log en 2 minutos en un sitio seco de piel humana usando el método de prueba ASTM E1173-93 y un fregado de 30 segundos con gasa remojada en la composición usando presión moderada.
5. 5. La composición antiséptica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición reduce la flora normal de la piel por al menos aproximadamente 0.5 log más que la misma composición sin el amortiguador de ácido hidroxicarboxílico presente cuando se prueba en un sitio seco de piel humana usando el método de prueba ASTM El173 -93 medido 2 minutos después del término de un fregado de 30 segundos con gasa remojada en la composición usando presión moderada.
6. 6. La composición antiséptica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente antimicrobiano es un yodóforo que comprende un portador seleccionado del grupo que consiste de una polivinilpirrolidona, un copolímero de N-vinil-lactama, un polietilenglicol , un alcohol pólivinílico, un ácido _olicjarj3LOxiljLco , una— oliaeri-l-am-i-da^ - -un— eüsa-cárrdo- ?—
7. 7. La composición antiséptica de conformidad cor. la reivindicación 1, caracterizada porque el amortiguador de ácido hidroxicarboxílico comprende un compuesto representado por la fórmula: R1 (CR2OH) n (CH2 ) mCOOH en donde : R1 y R2 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo recto, ramificado o cíclico, saturado, de (Cl- C8) , un grupo (C6-C12) arilo, o un grupo (C6-C12) aralquilo o alcarilo en donde los grupos alquilo son rectos, ramificados o cíclicos, saturados, en donde R1 y R2 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos de ácido carboxílico ; m = 0 o 1; y n = 1-3.
8. 8. La composición antiséptica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el amortiguador de ácido hidroxicarboxílico comprende ácido láctico, ácido málico, ácido cítrico, ácido 2 -hidroxibutanoico , ácido 3- hidroxibutanoico, ácido mandélico, ácido glucónico, ácido tartárico, ácido salicílico, lactonas de los mismos, sales de los mismos, derivados de los mismos, o fumigaciones de los mismos. ¦ 2- La--coni ©s-i^-i±ÓR--a^ la reivindicación L, cara t.eri zada—orque—comprende—además un alcohol de C1-C4. 10. La composición antiséptica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque está sustancialmente libre de solventes orgánicos volátiles. 11. La composición antiséptica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición tiene un punto de inflamación de copa cerrada de más de aproximadamente 60°C usando el método de prueba ASTM D3278-96. 12. La composición antiséptica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el polímero de formación de película se prepara a partir de al menos aproximadamente 50% en peso de uno o más monómeros hidrófobos, en base al peso total del polímero. 13. La composición antiséptica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el polímero de formación de película incluye grupos amina funcionales de cadena lateral . 14. La composición antiséptica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque una película seca de la composición es sustancialmente no pegajosa. 15. La composición antiséptica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la relación de amortiguador de ácido hidroxicar-box-í-l-i-eo ai agente antimicrobiano es al menos ap ooajnadamente—4-.-Q—gramos—a -amortiguádor de ácido hidroxicarboxílico por gramo de yodo disponible. 16. La composición antiséptica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende además un agente tensioactivo . 17. La composición antiséptica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el agente tensioactivo es aniónico. 18. La composición antiséptica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque el agente tensioactivo es un óxido de amina. 1
9. 9. Una composición antiséptica, caracterizada porque comprende : un agente antimicrobiano seleccionado del grupo que consiste de I2, un yodóforo, y una combinación de los mismos, en donde el agente an imicrobiano está presente en una cantidad suficiente para proporcionar una concentración de yodo disponible de al menos aproximadamente 0.25% en peso; un amortiguador de ácido hidroxicarboxílico en una cantidad de al menos aproximadamente 5% en peso; agua; y un polímero de formación de película que comprende porciones hidrófilas e hidrófobas. 2-0 La_campa=áoi-án-^-ntisé t_^^a-^ cualquiera de las reivindicari nnes 1—a 13-,—caracterizada porque el'' amortiguador de ácido hidroxicarboxílico es ácido láctico, ácido málico o ácido cítrico y está presente en una cantidad de más de 5% en peso. 21. La composición antiséptica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizada porque el amortiguador de ácido hidroxílico está presente en una cantidad de al menos aproximadamente 6% en peso. 22. La composición antiséptica de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque el amortiguador de ácido hidroxílico está presente en una cantidad de al menos aproximadamente 7% en peso. 23. La composición antiséptica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizada porque el amortiguador de ácido hidroxílico está presente en una concentración de uso de una cantidad en exceso de 5% en peso . 24. Un método para desinfectar tejido, caracterizado porque comprende: aplicar directamente al tejido una composición antiséptica que comprende: un agente antimicrobiano seleccionado del grupo que consiste de I2, un yodóforo, y una combinación de los mismos, en donde el agente antimicrobiano está presente en una_ -cantidad—suficiente— ara— ropo-rc-iona-r—una—GOHCen-fe-ración- de yodo disponible en al—menos—aproximadamente—0.25%—espeso, un amortiguador de ácido hidroxicarboxílico en una cantidad de al menos aproximadamente 5% en peso; y 5 agua ; y permitir que la composición antiséptica permanezca en el tejido. 25. Un método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la composición 10 antiséptica incluye adicionalmente un polímero de formación de película. 26. El método para desinfectar tejidos de conformidad con las reivindicaciones 24 o 25, caracterizado porque el amortiguador de ácido hidroxílico es ácido 15 láctico, ácido málico o ácido cítrico y está presente en una cantidad en exceso de 5% en peso. 27. El método para desinfectar tejidos de conformidad con las reivindicaciones 24 o 25, caracterizado porque el amortiguador de ácido hidroxílico está presente en 20 una cantidad de al menos aproximadamente 6% en peso. 28. El método para desinfectar tejidos de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el amortiguador de ácido hidroxílico está presente en una cantidad de al menos aproximadamente 7% en peso. _2-5 2_9_ JJn—método—ara— laborar-—una Gomposiei-ón antiséptica, el método está caracte i combinar los componentes que comprenden: un agente antimicrobiano seleccionado del grupo que consiste de I2, un yodóforo, una combinación de los mismos, en donde el agente antimicrobiano está presente en una cantidad suficiente para proporcionar una concentración de yodo disponible de al menos aproximadamente 0.25% en peso; un amortiguador de ácido hidroxicarboxílico en una cantidad de al menos aproximadamente 5% en peso; agua; y un polímero de formación de película, sustantivo. 30. Un método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el amortiguador de ácido hidroxicarboxílico y el agente antimicrobiano se combinan y entonces se adiciona el polímero de formación de película, sustantivo. 31. El método para elaborar una composición antiséptica de conformidad con las reivindicaciones 29 o 30, caracterizado porque el amortiguador de ácido hidroxílico es ácido láctico, ácido málico o ácido cítrico y está presente en una cantidad en exceso de 5% en peso. 32. El método para elaborar una composición antiséptica de conformidad con las reivindicaciones 29 o 30, caracterizado porque—el—amortiguad©.?—de—á-eide—hi-droxíl-±cxr en peso. 33. El método para elaborar una composición antiséptica de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el amortiguador de ácido hidroxílico está presente en una cantidad de al menos aproximadamente 7% en peso. 34. El método para elaborar una composición antiséptica de conformidad con las reivindicaciones 24 o 25, caracterizado porque el amortiguador de ácido hidroxílico está presente en una concentración de uso de una cantidad en exceso de 5% en peso. . E-ESIJME -DS-^->A^Ij»IVENCIÓN 'Las composiciones antisépticas, así como métodos para hacer y usar, en donde las composiciones incluyen: un agente antimicrobiano seleccionado del grupo que consiste de yodo (l2) , un yodóforo, y una combinación de los mismos, en donde el agente antimicrobiano está presente en una cantidad suficiente para proporcionar una concentración de yodo disponible de al menos aproximadamente 0.25% en peso, un amortiguador de ácido hidroxicarboxílico en una cantidad de al menos aproximadamente 5% en peso; agua; y un polímero de formación de película, opcionalmente sustantivo.