BRPI0215517B1 - Composição anti-séptica, e, métodos para desinfetar tecido e para produzir uma composição anti-séptica - Google Patents

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“COMPOSIÇÃO ANTI-SÉPTICA, E, MÉTODOS PARA DESINFETAR TECIDO E PARA PRODUZIR UMA COMPOSIÇÃO ANTI-SÉPTICA” FUNDAMENTOS A presente invenção diz respeito a composições que contêm pelo menos um agente antimicrobiano destinado principalmente à anti-sepsia tecidual, particularmente à anti-sepsia da pele. É uma prática padrão no mundo industrializado desinfetar a pela antes de qualquer procedimento invasivo, tal como cirurgia, cateterização ou punção de agulha, para reduzir o risco de infecção. Estes produtos são frequentemente referidos como preparações para a pele ou simplesmente “preparações”. É particularmente vantajoso para os clientes terem um produto único que possa ser usado tanto na pele em fricção quanto no tecido mucoso (por exemplo no tecido vaginal, oral, nasal e ocular). Outros tecidos sensíveis em que os produtos antimicrobianos têm sido usados incluem os ferimentos agudos e crônicos, assim como em queimaduras. Para todos estes antisépticos da pele é desejável que se obtenha uma redução microbiana muito rápida, de modo que o clínico possa prosseguir com o procedimento pretendido.

Recentemente, tem havido vários anti-sépticos à base de álcool no mercado, tanto para a anti-sepsia pré-cirúrgica quanto de pré-cateterização. Estes produtos, embora bons anti-sépticos de ação rápida por causa do alto teor de álcool (por exemplo, tipicamente pelo menos cerca de 60% em peso), são apenas adequados para uso sobre a pele em fricção e não são adequados para uso sobre tecidos sensíveis, tais como o tecido mucoso, ferimentos ou tecido de queimadura. É bem conhecido o fato de que nenhum dos anti-sépticos da pele comercialmente disponíveis destrói todas as bactérias sobre a pele. Por esta razão, produtos recentes têm incorporado polímeros formadores de película, os quais resistem à remoção nor lavagem durante a cirurgia ou exposição a fluidos. Alguns destes produtos também necessitam de uma solução ou loção removedora orgânica para se retirar a preparação da pele. Isto é inconveniente para o clínico e requer tempo extra significativo.

Assim sendo, existe ainda a necessidade de anti-sépticos que tenham atividade bactericida aumentada rápida e/ou prolongada sobre a pele em um produto que seja liberado fora de uma solução aquosa, que preferivelmente seque até formar um revestimento com pouca ou nenhuma pegajosidade, e que preferivelmente permita a aderência de produtos revestidos de PSA.

SUMÁRIO A presente invenção diz respeito a composições que contêm pelo menos um agente antimicrobiano. Tais composições são destinadas principalmente à anti-sepsia de tecidos e, mais particularmente, à anti-sepsia da pele. Surpreendentemente, as composições da presente invenção são suaves e, assim, úteis sobre tecidos mucosos, bem como para fricção na pele.

As composições da presente invenção incluem iodo (I2), um iodóforo, ou uma combinação destes, um tampão de ácido hidroxicarboxílico em uma quantidade de pelo menos cerca de 5% em peso, água e, opcionalmente, um polímero de formação de película, de preferência tendo porções tanto hidrófilas quanto hidrofóbicas. Surpreendentemente, a despeito do alto nível (pelo menos de cerca de 5% em peso) dos tampões de ácido hidroxicarboxílico, os quais são muito hidrófilos, as composições preferidas da presente invenção permanecem geralmente sem pegajosidade quando secas e permitem a aderência prolongada dos produtos revestidos com adesivo sensível à pressão (PSA). Além disso, quanto às composições que incluam formadores de película polimérica junto com 0 nível relativamente elevado de tampões de ácido hidroxicarboxílicos, é surpreendente que elas não se precipitam para fora das composições imediatamente ou no decorrer do tempo (isto é, separação da solução).

Significativamente, as composições preferidas da presente invenção reduzem a flora da pele normal em pelo menos uma redução de cerca de 1 log (isto é, 10 vezes), freqüentemente uma redução de pelo menos cerca de 1,5 log, e mais freqüentemente redução de pelo menos cerca de 2 log (isto é, 100 vezes), em um sítio da pele humana seca (tipicamente as costas ou o abdome) em apenas 2 minutos, quando testadas de acordo com o método de teste El 173-93 da ASTM, e uma limpeza de esfregação de 30 segundos com gaze embebida na composição usando-se pressão moderada.

Em uma forma de realização, a presente invenção provê uma composição anti-séptica que inclui: um agente antimicrobiano selecionado do grupo consistindo de iodo (I2), um iodóforo (isto é, um complexo de iodo ou triiodeto com um carreador que seja capaz de gerar iodo elementar sob condições de uso, tal como povidona-iodo), e combinações destes, em que o agente antimicrobiano está presente em uma quantidade suficiente para proporcionar uma concentração de iodo disponível de pelo menos cerca de 0,25% em peso (preferivelmente, uma concentração de iodo disponível de não mais do que cerca de 1,0% em peso); um tampão de ácido hidroxicarboxílico em uma quantidade de pelo menos cerca de 5% em peso (preferivelmente, em uma quantidade de não mais do que cerca de 15% em peso); água; e um polímero de formação de película (preferivelmente em uma quantidade de pelo menos cerca de 2% em peso), que seja de preferência substantivo, dessa forma resultando em uma composição substantiva. Preferivelmente, a relação em peso do polímero de formação de película para o tampão de ácido hidroxicarboxílico é de pelo menos cerca de 0,25:1.

Preferivelmente, as composições da presente invenção incluem um ou mais tensoativos, que podem ser não iônicos, aniônicos ou anfóteros. Os tensoativos não iônicos preferidos têm um valor de HLB de pelo menos cerca de 14. Em certas formas de realização, os tensoativos preferidos são tensoativos aniônicos ou anfóteros selecionados do grupo consistindo de sulfonatos, sulfatos, fosfatos, fosfonatos e anfóteros de sulfonato de amônio, e misturas destes. Em algumas outras formas de realização, um tensoativo preferido é um óxido de amina. Várias misturas de tais tensoativos podem ser usadas, se desejável.

Em outra forma de realização, a presente invenção provê uma composição anti-séptica que inclui: um agente antimicrobiano selecionado do grupo consistindo de iodo (I2), um iodóforo, e uma combinação destes, em que o agente antimicrobiano está presente em uma quantidade suficiente para prover uma concentração de iodo disponível de pelo menos cerca de 0,25% em peso; um tampão de ácido hidroxicarboxílico em uma quantidade de pelo menos cerca de 5% em peso; água; e um polímero de formação de película substantivo; em que uma película seca da composição é estável e substantiva.

Em ainda outra forma de realização, a presente invenção provê uma composição anti-séptica que inclui: um agente antimicrobiano selecionado do grupo consistindo de iodo (I2), um iodóforo, e uma combinação destes, em que o agente antimicrobiano está presente em uma quantidade suficiente para prover uma concentração de iodo disponível de pelo menos cerca de 0,25% em peso; um tampão de ácido hidroxicarboxílico em uma quantidade de pelo menos cerca de 5% em peso; água; e um polímero de formação de película que inclui porções hidrófilas e hidrofóbicas.

Em ainda outra forma de realização, a presente invenção provê uma a composição anti-séptica que inclui: um iodóforo em uma quantidade de mais do que 5% em peso, em que o iodóforo compreende um carreador selecionado do grupo consistindo de uma polivinilpirrolidona, um copolímero de N-vinil-lactama, um poliéter glicol, um álcool polivinílico, uma poliacrilamida, um polissacarídeo, e combinações destes; um tampão de ácido hidroxicarboxílico em uma quantidade de pelo menos cerca de 5% em peso; e água.

Em outra forma de realização, a presente invenção provê uma composição anti-séptica que inclui: um agente antimicrobiano selecionado do grupo consistindo de iodo (I2), um iodóforo, e uma combinação destes, em que o agente antimicrobiano está presente em uma quantidade suficiente para prover uma concentração de iodo disponível de pelo menos cerca de 0,25% em peso; um tampão de ácido hidroxicarboxílico em uma quantidade de pelo menos cerca de 5% em peso; água; e um polímero de formação de película substantivo. A película seca da composição é estável e substantiva e apresenta uma ou mais das seguintes características: reduz a flora da pele normal em pelo menos cerca de 1 log em 2 minutos em um sítio da pele humana seca com o uso do método de testes El 173-93 da ASTM, e uma limpeza de esfregação de 30 segundos com uma gaze embebida na composição com o uso de pressão moderada; é substancialmente sem pegajosidade quando na forma de uma película seca; apresenta uma classificação de Draize de zero em não mais do que cerca de 96 horas, de acordo com o Teste de Irritação de Olhos de Coelho; ou adere a uma fita revestida de PSA em um nível de pelo menos cerca de 50% do nível de aderência da fita revestida de PSA aplicada através do esfregão cirúrgico BETADINE seco e soluções de aplicação, quando medido com o uso de um teste de descascamento de 180 graus após a aplicação da fita revestida de PSA a uma película seca sobre a pele humana seca, mediante rolamento com cilindro de 2,1 kg, 5,1 cm de largura, com duração de pelo menos 1 minuto, e removendo-se a fita revestida de PSA em um ângulo de descascamento de 180 graus, em uma velocidade de 30,5 cm/minuto.

Em ainda outra forma de realização, a presente invenção provê uma composição anti-séptica que inclui: um agente antimicrobiano selecionado do grupo consistindo de iodo (I2), um iodóforo, e uma combinação destes, em que o agente antimicrobiano está presente em uma quantidade suficiente para prover uma concentração de iodo disponível de pelo menos cerca de 0,25% em peso a cerca de 1,0% em peso; um tampão de ácido hidroxicarboxílico em uma quantidade de cerca de 5% em peso a cerca de 15% em peso; água; e um polímero de formação de película substantivo; em que o tampão de ácido hidroxicarboxílico inclui um composto representado pela fórmula: R1(CR2OH)n(CH2)mCOOH em que: R1 e R2 são, cada um independentemente, H ou um grupo alquila reto, ramificado ou cíclico saturado (C1-C8), um grupo arila (C6-C12), ou um grupo aralquila ou alcarila (C6-C12), em que os grupos alquila são retos, ramificados ou cíclicos saturados, em que R1 e R2 podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos de ácido carboxílico; m = 0ou l;en = 1 a 3. A presente invenção também provê métodos de desinfetar tecido, por exemplo, o tecido cutâneo ou mucoso. Em uma forma de realização, a presente invenção provê um método de desinfetar tecido, incluindo: aplicar diretamente ao tecido (por isto, denota-se que a composição não é diluída) uma composição anti-séptica que inclua: um agente antimicrobiano selecionado do grupo consistindo de iodo (I2), um iodóforo e uma combinação destes, em que o agente antimicrobiano está presente em uma quantidade suficiente para prover uma concentração de iodo disponível de pelo menos cerca de 0,25% em peso; um tampão de ácido hidroxicarboxílico em uma quantidade de pelo menos cerca de 5% em peso; e água; e deixando-se a composição anti-séptica permanecer sobre o tecido. Preferivelmente, a composição anti-séptica ainda inclui um polímero de formação de película, o que é de preferência substantivo. São fornecidos vários outros métodos que usam as composições da presente invenção para desinfetar. Estes métodos envolvem aplicar a composição ao tecido diretamente (isto é, não diluído) e deixando-se que permanece sobre o tecido. Tais métodos se acham contrários ao meio convencional em que os sabões e xampus são usados, os quais envolvem a diluição imediata durante o uso e completa enxaguadura imediatamente após a aplicação. Isto é, as composições anti-sépticas da presente invenção são planejadas para permanecer sobre o tecido por um tempo suficiente para reduzir a carga bacteriana no tecido. Isto é possível por causa do potencial de irritação muito baixo das composições da presente invenção. A presente invenção também provê métodos de produzir composições anti-sépticas. Um desses métodos envolve combinar componentes que incluem: um agente antimicrobiano selecionado do grupo consistindo de iodo (I2), um iodóforo, e uma combinação destes, em que o agente antimicrobiano está presente em uma quantidade suficiente para prover uma concentração de iodo disponível de pelo menos cerca de 0,25% em peso; um tampão de ácido hidroxicarboxílico em uma quantidade de pelo menos cerca de 5% em peso; água; e um polímero substantivo de formação de película. Preferivelmente, o tampão de ácido hidroxicarboxílico e o agente antimicrobiano são combinados e, então, o polímero de formação de película substantivo é adicionado.

Neste relatório, as seguintes definições são usadas; “sítio da pele humana seca” se refere às costas ou ao abdome de uma pessoa; “de formação de película” se refere a uma composição que, quando deixada secar sob condições ambientes (por exemplo, 23°C e 50% de umidade relativa (RH) sobre a pele fiiccionada, forma uma camada contínua que não se separa em escamas após simples flexão do tecido; “tampão de ácido hidroxicarboxílico” se refere a ácidos livres, bem como suas lactonas, seus sais, e/ou seus derivados, como descrito em maiores detalhes abaixo; “flora da pele normal” se refere à flora cutânea permanente presente sobre a pele de uma pessoa saudável, e freqüentemente consiste predominantemente de Staphylococcus epidermidis; “polímero” inclui homopolímeros e copolímeros, e “copolímero” inclui um polímero de qualquer comprimento (incluindo oligômeros) de dois ou mais tipos de monômeros polimerizáveis, e portanto inclui terpolímeros, tetrapolímeros etc., que podem incluir copolímeros aleatórios, copolímeros em bloco, ou copolímeros seqüenciais; “cadeia lateral” se refere à porção de um monômero que, em seguida à polimerização, forma uma ramificação da espinha dorsal do polímero (isto é, da cadeia principal); em um polímero vinílico, ela é um grupo de dois ou mais átomos que se ramificam a partir da cadeia reta de átomos de carbono formados pela polimerização vinílica; “estável” se refere a uma composição anti-séptica que não apresenta nenhum sinal de separação de fase grosseira visível (precipitação, divisão de fase, sedimentação etc.) após armazenagem a 50°C por 5 dias (preferivelmente 10 dias, mais preferivelmente 20 dias, e o mais preferível 30 dias); algumas amostras podem tomar-se levemente turva durante a armazenagem a 50°C por 5 dias, porém, desde que não seja nenhuma precipitação e/ou sedimentação grosseira, estas amostras são consideradas como sendo fisicamente estáveis, mas as amostras mais estáveis não apresentam nenhuma mudança visível, isto é, nenhuma mudança na transparência, na cor etc.; “substancialmente sem pegajosidade” se refere a uma película seca de cerca de 4 miligramas de composição por centímetro quadrado (mg/cm) de pele humana em um antebraço, que demonstre pouca ou nenhuma pegajosidade a um polegar seco limpo [lavado com um sabão livre de loção, tal como o sabão em barra IVORY (Proctor and Gamble, Cincinnati, OH] e totalmente secado imediatamente antes do uso) quando comprimido sobre a película seca e imediatamente removido; “substantivo” quando se aplica a uma composição anti-séptica (ou a um polímero de formação de película) significa que, quando uma composição anti-séptica (ou um polímero de formação de película em solução) seja aplicada à pele humana como uma película úmida uniforme, em uma quantidade de aproximadamente 4 miligramas por centímetro quadrado (mg/cm2) de pele seca limpa sobre um antebraço interno e deixada secar completamente (por exemplo, pelo menos 10 minutos a 23°C e 50% de umidade relativa), ela resiste à remoção sob água corrente da torneira em uma temperatura de cerca de 23°C a cerca de 24°C, e uma taxa de fluxo de cerca de 2,4 a 2,5 litros/minuto, caindo de uma altura de 15 centímetros (cm) e atingindo a pele imediatamente acima da composição seca (não diretamente sobre a composição seca), e depois fluindo sobre a composição seca por pelo menos cerca de 15 segundos; “concentração de uso” se refere à concentração de uma composição realmente aplicada à pele; e “ferimento” se refere a uma lesão ao tecido de mamífero que envolva a quebra de uma membrana, tal como a superfície da pele ou mucosa usualmente com dano ao tecido subjacente, originando-se, sem limitação, de uma incisão cirúrgica, punção, laceração ou queima.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

Figura 1. Resultados da atividade antimicrobiana representados em gráfico como uma função da concentração molar total do ácido alfa-hidróxi.

Figura 2. Resultados da atividade antimicrobiana representados em gráfico como uma função apenas da concentração de ácido láctico (LA) + ácido málico (MA).

DESCRIÇÃO DETALHADA DAS FORMAS DE REALIZAÇÃO PREFERIDAS

As composições anti-sépticas desejáveis têm base aquosa e têm as seguintes características: níveis relativamente elevados de destruição bacteriana; tempos de secagem relativamente curtos; visualização geralmente clara do tecido subjacente; boa aderência à pele quando secas; pouca ou nenhuma pegajosidade quando secas; capazes de liberar um agente antimicrobiano durante um período de tempo; boa aderência de produtos revestidos com o adesivo sensível à pressão (PSA) tais como campos cirúrgicos de incisar, fitas, curativos de ferimentos, e outros; resistem ao levantamento vertical dos produtos revestidos com PSA enquanto sob tensão como tipicamente ocorre durante a retração em cirurgia; permitem a aderência dos produtos revestidos com PSA por longos períodos de tempo, por exemplo, horas a dias; adequados para uso sobre tecidos sensíveis tais como o tecido mucoso; e podem ser removidos com relativa facilidade, preferivelmente sem a necessidade de removedores à base de solventes orgânicos.

As composições anti-sépticas preferidas da presente invenção possuem todas as características acima mencionadas. De forma significativa, elas proporcionam rápida destruição microbiana, e elas secam as películas de baixa pegajosidade ou não pegajosas, as quais permitem boa aderência dos produtos revestidos de PSA. Além disso, elas são delicadas para com os tecidos e podem ser removidas com um tecido embebido em água, tal como uma toalha ou uma simples gaze.

Além disso, as composições preferidas da presente invenção são muito estáveis e podem subsistir a exposição prolongada a temperaturas elevadas, por exemplo a 50°C, e ainda tão elevadas quanto 60°C, por períodos de tempo prolongados, por exemplo, frequentemente, por mais do que 7 dias. As amostras mais estáveis não apresentam mudanças visíveis em absoluto, tais como mudanças na cor, turvação, e outras. Igualmente, as composições preferidas da presente invenção são muito estáveis após exposição a baixas temperaturas, por exemplo 4°C, e mesmo durante os ciclos de congelamento/descongelamento repetidos, por exemplo 2 ou mais ciclos.

As composições preferidas da presente invenção também são geralmente substantivas. As composições mais preferidas da presente invenção são substantivas enquanto em ambientes úmidos, tais como a abóbada vaginal, e permanece na vagina por períodos de tempo mais longos do que os anti-sépticos típicos tais como a solução de povidona-iodo BETADINE 10% (Purdue Frederick, Norwalk, CT). Uma composição “substantiva” é aquela que, quando testada como descrito acima, resiste à remoção por pelo menos cerca de 15 segundos. Preferivelmente, as composições são ainda mais substantivas e resistem sendo removidas sob as mesmas condições por pelo menos cerca de 30 segundos, mais preferivelmente por pelo menos 45 segundos, e o mais preferível por pelo menos cerca de 60 segundos. Isto é convenientemente determinado comunicando-se cor à composição (por exemplo a inclusão de uma pequena quantidade de um corante ou um ativo colorido, tal como povidona-iodo em concentração suficiente que resulte uma cor relativamente escura sobre a pele, que possa ser facilmente observada quando presente ou não).

As películas secas das composições anti-sépticas preferidas da presente invenção, que incluem polímero de formação de película, são em geral flexíveis e duráveis. Isto é, elas não fissuram ou soltam por floculação como películas quebradiças poderíam fazê-lo. De forma significativa, o polímero de formação de película contribui para que se obtenha um equilíbrio refinado entre a baixa pegajosidade e a flexibilidade.

As composições preferidas da presente invenção também possuem viscosidades que garantem que as formulações se desenvolvam facilmente e formem uma película relativamente fina que possa secar-se rapidamente. Preferivelmente, a viscosidade Brookfield (como descrito na Seção de Exemplos) de uma composição é não superior a cerca de 1000 Centipoise (cps), mais preferivelmente não superior a cerca de 500 cps, ainda mais preferível não superior a cerca de 250 cps, ainda mais preferível não superior a cerca de 100 cps, e o mais preferível não superior a cerca de 50 cps, medida em 23°C com o uso de um viscosímetro Brookfield RVT ROTOVISCO e do procedimento descrito na Seção de Exemplos. Esta baixa viscosidade garante que a composição pode ser aplicada sobre a pele com pouco esforço em uma película fma uniforme que secará rapidamente.

Os tempos de secagem são preferivelmente não superiores a cerca de 5 minutos, mais preferivelmente não superiores a cerca de 3 minutos, ainda mais preferível não superiores a cerca de 2 minutos, e o mais preferível não superiores a cerca de 1,5 minuto, sobre a pele humana, medidos a 23 °C em umidade relativa de 55%. O tempo de secagem é medido como o tempo mínimo para uma composição aplicada com gaze em uma película fina Λ uniforme de cerca de 3 mg de composição/cm de pele, ficar visivelmente seca, não apresentar nenhuma transferência da composição para uma mão coberta à semelhança de luva de látex, e ter um nível mínimo de pegajosidade. Uma média de pelo menos cinco pacientes foi tipicamente usada.

Uma propriedade particularmente importante das composições da presente invenção é a capacidade de reduzir a carga bacteriana sobre o tecido, particularmente a pele, isto é, destruir a flora natural da pele, rapidamente. Preferivelmente, as composições da presente invenção são capazes de reduzir a flora normal da pele em pelo menos cerca de 1 log (10 vezes), mais preferivelmente em pelo menos cerca de 1,5 log, e o mais preferível em pelo menos cerca de 2 logs (100 vezes), em 2 minutos, sobre um sítio da pele humana seca (tipicamente, a pele nas costas ou no abdome, usando o método El 173-93 de testes da ASTM, e uma esfrega de 30 segundos com gaze embebida na composição, usando pressão moderada.

Esta atividade antimicrobiana surpreendentemente rápida e elevada é provida através do uso de iodo ou um iodóforo como o agente antimicrobiano ativo em combinação com um ou mais tampões de ácido hidroxicarboxílico em concentrações de uso particularmente elevadas. O tampão de ácido hidroxicarboxílico nas composições da presente invenção contribui significativamente para essa boa destruição bacteriana. Por comparação, uma composição da presente invenção reduz a flora normal da pele em pelo menos cerca de 0,5 log mais do que a mesma composição sem o tampão de ácido hidroxicarboxílico presente. Esta “mesma” composição inclui água adicional em vez do tampão de ácido hidroxicarboxílico e deve ser ajustada ao mesmo pH da composição com tampão de ácido hidroxicarboxílico.

Surpreendentemente, as composições de placebo (isto é, composições sem um agente antimicrobiano), mas ainda incluindo o tampão de ácido hidroxicarboxílico, são relativamente inativas. Em comparação, uma composição da presente invenção reduz a flora normal da pele em pelo menos cerca de 0,5 log mais do que a mesma composição sem o agente antimicrobiano presente, quando testada sobre um sítio da pele humana seca (por exemplo, as costas ou o abdome) de acordo com o método de testes El 173-93 da ASTM, medido 2 minutos após a conclusão de uma esfregadela de 30 segundos com gaze embebida na composição, com o uso de pressão moderada.

Em geral, as composições anti-sépticas são aplicadas ao tecido, tipicamente à pele, e deixadas secar e permanecer no lugar por pelo menos 2 minutos, e freqüentemente por várias horas a dias. De forma significativa, muitas das composições da presente invenção mantêm contagens bacterianas muito baixas sobre o tecido, tipicamente a pele, por longos períodos de tempo, por exemplo, freqüentemente até 6 horas, e mesmo até 24 horas.

AGENTE ANTIMICROBIANO

Um agente antimicrobiano ativo preferido é o iodo elementar (I2). Como na maior parte das preparações de pacientes contendo iodo, outras espécies contendo iodo podem estar presentes além do iodo. Tais espécies incluem, por exemplo, o ácido hipoiodoso (HOI), o iodeto (Γ), triiodeto (I3~), iodato (I03“), e outros. É amplamente reconhecido que 0 iodo elementar é a espécie antimicrobiana mais ativa. Ver, por exemplo, Disinfection, Sterilization, and Preservation por Seymour S. Block, 4â edição, Capítulo 8 “Iodine and Iodine Compounds,” Lea & Febiger, Filadélfia, PA, 1991, Nos desinfetantes de iodo mais comercialmente disponíveis, de modo a impedir a rápida redução do iodo em iodeto, as solução são tipicamente tamponadas para serem levemente acídicas. A acidez é tipicamente necessária para manter a estabilidade nas soluções de iodo e para impedir a conversão em outras espécies de iodo que sejam menos germicidas. Por exemplo, as preparações comerciais contendo iodo para a pele geralmente têm valores de pH na faixa de 3 a 5, o que favorece a estabilidade das espécies moleculares de iodo. O HOI normalmente existe em níveis muito baixos em relação ao I2, mas tem sido apresentado como um antimicrobiano eficaz e pode contribuir para destruir em algumas composições. O I03_ é um oxidante eficaz apenas em valores de pH de menos do que 4, quando quantidades significativas de HIO3 podem existir.

Como outro conhecimento para entendimento e prática da presente invenção, 0 iodo elementar é apenas levemente solúvel em água (0,33% em peso a 25°C). Os iodetos de metais alcalinos, que se combinam com 0 iodo para formar triiodeto (I3~), aumentam esse solubilidade. O iodo molecular, entretanto, pode ser muito irritante em concentrações mais elevadas. Por exemplo, a solução de Lugol (5% de iodo elementar e 10% de iodeto de potássio) e a tintura de iodo (45% de etanol aquoso com 2% de iodo elementar e 2,4% de iodeto de sódio) foram ambas bem documentadas como sendo bastante irritantes para a pele.

Muitas referências têm descrito a preparação de “iodóforos”, os quais são complexos de iodo elementar ou triiodeto com certos carreadores. Estes iodóforos funcionam para não apenas aumentar a solubilidade do iodo, mas para reduzir o nível de iodo molecular livre na solução, e para prover um tipo de reservatório de liberação prolongada do iodo elementar. Os iodóforos são conhecidos com o uso de carteadores de polímeros tais como a polivinilpirrolidona, os copolímeros de N-vinil lactamas com outros monômeros insaturados tais como, sem limitação, os acrilatos e as acrilamidas, vários poliéter glicóis, incluindo tensoativos contendo poliéter tais como os nonilfenoletoxilatos e outros, os álcoois polivinílicos, os ácidos policarboxílicos tais como o ácido poliacrílico, as poliacrilamidas, os polissacarídeos tais como a dextrose, e outros, e combinações destes. Um grupo preferido de iodóforos incluem polímeros tais como uma polivinilpirrolidona (PVP), um copolímero de N-vinil lactama, um poliéter glicol (PEG), um álcool polivinílico, uma poliacrilamida, um polissacarídeo e combinações destes. São também relatados na Patente U.S. nfi 4.957.975 (Woodward) os complexos de tensoativo de óxido de amina protonada-triodeto, que são também iodóforos adequados para aplicação na presente invenção. Várias combinações de iodóforos podem ser usadas nas composições da presente invenção.

Um iodóforo preferido é a povidona-iodo. Um iodóforo particularmente preferido pode ser obtido comercialmente como povidona-iodo USP, que é um complexo de polivinilpirrolidona K30, iodo e iodeto, em que o iodo disponível está presente em cerca de 9% em peso a cerca de 12% em peso.

Preferivelmente, o iodóforo está presente nas composições de uso em uma concentração de pelo menos cerca de 2,5% em peso e, mais preferível, pelo menos cerca de 5% em peso, e o mais preferível mais do que 5% em peso, com base no peso total da composição anti-séptica. Para impedir que a composição seca se tome excessivamente solúvel em água, a concentração de iodóforo na composição de uso está preferivelmente presente em não mais do que cerca de 15% em peso, e mais preferivelmente não mais do que cerca de 10% em peso, com base no peso total da composição antiséptica.

Tendo em vista que os iodóforos podem variar na quantidade de iodo disponível é usualmente mais conveniente descrever a concentração em termos do nível de iodo disponível. Na presente invenção, quer do iodo ou de um iodóforo ou de uma combinação destes, a concentração de iodo disponível é preferivelmente de pelo menos cerca de 0,25% em peso, e mais preferivelmente de pelo menos 0,5% em peso, com base no peso total da composição anti-séptica. O iodo disponível acha-se preferivelmente presente em não mais do que cerca de 1,5% em peso, e preferivelmente não mais do que cerca de 1% em peso, com base no peso total da composição anti-séptica.

O iodo disponível quanto à maior parte das composições pode ser determinado seguindo-se o método das Monografias Oficiais da Farmacopéia dos Estados Unidos para Povidona-Iodo, Ensaio Quanto ao Iodo Disponível. Algumas formulações podem conter componentes que podem interagir com o método, tais como outras espécies aniônicas. Por esta razão, padrões apropriados devem ser desenvolvidos para garantir precisão, e pode ser necessário transformar sistemas de solventes ou reagentes para garantir a precisão. Uma pessoa versada na técnica deve observar estas considerações. TAMPÕES DE ÁCIDO HIDROXICARBOXÍLICO

As composições da presente invenção são preferivelmente tamponadas para impedir a flutuação do pH durante a armazenagem. Por exemplo, é bem conhecido o fato de que, para os sistemas contendo iodo, é importante manter o pH em cerca de 2 a cerca de 6, e preferivelmente em cerca de 3 a cerca de 5. Quando o pH é elevado acima de cerca de 6, o iodo pode ser rapidamente transformado em iodeto, assim inativando a eficácia antimicrobiana, se tal for desejado. Em um pH muito abaixo de cerca de 2, a composição pode tomar-se irritante. Nas composições da presente invenção, o pH é preferivelmente ajustado em cerca de 3,0 a cerca de 4,5, e mais preferivelmente em cerca de 3,5 a cerca de 4,2.

Embora as composições convencionais tenham incluído concentração de cerca de 0,1% em peso a cerca de 2% em peso, as composições da presente invenção incluem certos tampões de ácido hidroxicarboxílico que podem ser usados em concentrações muito mais elevadas. De preferência, o tampão de ácido hidroxicarboxílico está presente em uma quantidade de pelo menos cerca de 5% em peso, e mais preferível de pelo menos cerca de 6%, com base no peso total da composição anti-séptica.

Surpreendentemente, estas composições (isto é, com um pH preferivelmente ajustado em cerca de 3,0 a cerca de 4,5, e mais preferível em cerca de 3,5 a cerca de 4,2, e uma concentração relativamente elevada de tampão de ácido hidroxicarboxílico - pelo menos de cerca de 5% em peso, e o mais preferível de pelo menos cerca de 6% em peso) são substancialmente não irritativas ao tecido (por exemplo, os tecidos cutâneo e mucoso), como indicado pelos estudos conduzidos mediante instilação de alíquotas (de concentrações de uso) nos olhos de coelhos. Isto é ilustrado nos exemplos, o que indica que as composições da presente invenção, quando testadas de acordo com o Teste de Irritação dos Olhos de Coelhos produzem muito pouca, talvez nenhuma, opacidade comeana, com o retomo substancialmente completo ao normal (isto é, transparência ou tendo uma classificação de Draize de zero) em não mais do que cerca de 96 horas, e preferivelmente não mais do que cerca de 72 horas. Isto indica que as composições devem ser muito suaves para uso sobre os tecidos cutâneos e mucosos. Isto é muito surpreendente, uma vez que relatos anteriores indicavam que altos níveis de ácidos alfa-hidróxi em um pH acídico poderíam ser irritativos para a pele.

Este nível de tampão é particularmente desejável para as composições anti-sépticas que incluam povidona-iodo (particularmente a povidona-iodo USP) como o agente antimicrobiano. Nestes sistemas, o nível de destruição microbiana rápida aumenta significativamente e, para alguns sistemas, em uma forma linear com a concentração molar do ácido hidroxicarboxílico.

Tampões de ácido hidroxicarboxílicos preferidos incluem um ou mais compostos representados pela fórmula: R1 (CR2OH)n(CH2)mCOOH em que: R1 e R2 são, cada um independentemente, H ou um grupo alquila (C1-C8) (grupo saturado reto, ramificado ou cíclico), uma arila (C6-C12) ou um grupo aralquila ou alcarila (C6-C12) (grupo alquila saturado reto, ramificado ou cíclico), em que R e R podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos de ácido carboxílico; m = 0 ou 1; e η = 1 a 3, preferivelmente η = 1 a 2. É particularmente desejável que os tampões e excipientes outros que contenham grupos hidrocarbonetos sejam saturados ou contenham baixos níveis de insaturação para impedir a adição de iodo, que pode exaurir o iodo na composição e/ou produzir espécies tóxicas. De preferência, o nível de insaturação na composição é não mais elevado do que cerca de 50 milieqüivalentes por litro (meq/1), mais preferivelmente não mais elevado do que cerca de 5 meq/1, e o mais preferível não mais elevado do que cerca de 0,5 meq/1 de insaturação.

Os tampões de ácido hidroxicarboxílico da presente invenção incluem de preferência os ácidos beta- e alfa-hidróxi [BHAs, AHAs, respectivamente, coletivamente referidos como ácidos hidróxi (HAs)], seus sais, suas lactonas e/ou seus derivados. Estes podem incluir os ácidos carboxíücos mono-, di e trifuncionais. Particularmente preferidos são os HAs tendo 1 ou 2 grupos hidroxila e 1 ou 2 grupos de ácido carboxílico. HAs adequados incluem, sem limitação, o ácido láctico, o ácido málico, o ácido cítrico, o ácido 2-hidroxibutanóico, o ácido 3-hidroxibutanóico, o ácido mandélico, o ácido glicônico, o ácido tartárico, o ácido salicílico, assim como os derivados destes (por exemplos compostos substituídos por hidroxilas, grupos fenila, grupos hidroxifenila, grupos alquila, halogênios, bem como combinações destes). HAs preferidos incluem o ácido láctico, o ácido málico e o ácido cítrico. Estes ácidos podem estar na forma D, L ou DL e podem estar presentes como ácido livre, lactona ou seus sais. Outros HAs adequados são descritos na Patente U.S. na 5.665.776 (Yu); Ps HAs preferidos para uso com iodo e, em particular, com povidona-iodo, são os ácidos lácticos e málico. Várias combinações de ácidos hidroxicarboxílicos podem ser usadas, se desejável.

Um tampão de ácido hidroxicarboxílico está preferivelmente presente em uma concentração molar de pelo menos cerca de 0,3 molar, mais preferivelmente de pelo menos cerca de 0,45 molar, e o mais preferível de pelo menos cerca de 0,6 molar. Para formulações em que a destruição microbiana muito rápida sobre a pele seja desejável, a concentração de ácido hidroxicarboxílico acha-se em excesso de 0,7 molar.

Geralmente, a eficácia antimicrobiana das formulações de povidona/iodo acha-se diretamente relacionada com a concentração molar do tampão de ácido hidroxicarboxílico. Com níveis suficientemente elevados de tampão de ácido hidroxicarboxílico, as composições são capazes de reduzir a flora da pele normal em um sítio da pele humana seca (tipicamente, as costas ou o abdome) em uma média maior ou igual a 2 logs em apenas 2 minutos, em seguida a uma esfregadela de 30 segundos e, de preferência, em seguida a uma simples aplicação de pincelagem (sem esfregar), ou o sítio é pincelado por 3 vezes quando testado de acordo com o método de teste El 173-93 da ASTM. Isto é apresentado na Seção de Exemplos.

Tipicamente, a concentração de tampão de ácido hidroxicarboxílico em percentual em peso da composição de uso é de pelo menos cerca de 5% em peso e, freqüentemente, de pelo menos cerca de 7% em peso, com base no peso da composição de uso. A concentração de tampão de ácido hidroxicarboxílico é preferivelmente não mais elevada do que cerca de 15% em peso, mais preferivelmente não mais elevada do que cerca de 10% em peso, e o mais preferível não mais elevada do que cerca de 5% em peso, com base no peso da composição de uso. Pode também ser conveniente, em algumas aplicações, fornecer concentrados que tenham concentração de tampão de ácido hidroxicarboxílico muito mais elevada, porém, quando diluídos na concentração de uso, se situem dentro da faixas especificadas.

Deve-se esperar que a alta concentração de tampão de ácido hidroxicarboxílico contribua para a fraca aderência do produto revestido de PSA, especialmente durante longos tempos de desgaste. Em aplicações de longo tempo de desgaste, acredita-se que a umidade desenvolvida da transpiração e perspiração em combinação com a exposição aos fluidos externos, seja a modalidade principal de falha. A incorporação de compostos hidrófilos usualmente resulta em falha prematura da aderência. Por exemplo, a incorporação de glicóis tais como a glicerina e o propileno glicol em níveis tão baixos quanto 3%, reduz significativamente a aderência dos produtos revestidos de PSA. Com alguns tampões de ácido hidroxicarboxílico (por exemplo ácido láctico, ácido málico e ácido cítrico), entretanto, surpreendentemente concentrações com mais do que 5% em peso e mesmo tão elevadas quanto 10 a 13% em peso, ainda permitem suficiente aderência do produto revestido de PSA (por exemplo, campos cirúrgicos de incisar).

Preferivelmente, a relação de tampão de ácido hidroxicarboxílico (“HA”) (ácidos livres, bem como suas lactonas, seus sais ou seus derivados) para agente antimicrobiano, é de pelo menos cerca de 4,0 gramas de tampão de HA por grama de iodo disponível, mais preferível de pelo menos cerca de 6,5 gramas de tampão de HA por grama de iodo disponível, e o mais preferível, pelo menos cerca de 9,0 gramas de tampão de HA por grama de iodo disponível.

VEÍCULO

Veículos líquidos adequados para as composições anti-sépticas da presente invenção incluem água, opcionalmente em combinação com acetona ou um álcool, particularmente um álcool (C1-C4) (isto é, um álcool inferior) tal como etanol, 2-propanol e n-propanol, e misturas destes. O veículo preferido é água de graduação injetável, isto é, “água para injeção” de graduação USP, entretanto, outras formas de água purificada podem ser adequadas, tais como água destilada e deionizada.

Para aplicações à pele em fricção, entretanto, pode ser desejável incluir um álcool inferior, tal como etanol, isopropanol ou n-propanol. Estes álcool são bem conhecidos por contribuírem para a rápida destruição microbiana. Para estas aplicações, a relação de álcool para água é preferivelmente de pelo menos cerca de 60:40, e mais preferivelmente de pelo menos cerca de 70:30, em peso. A adição de álcool nestas altas concentrações também reduzirão o tempo de secagem da composição.

Quando um álcool inferior é usado, a incorporação de tensoativos (como examinado em maiores detalhes abaixo), pode, ou não, ser necessária. Em alguns casos, a eliminação do tensoativo pode levar em conta a melhor aderência dos produtos revestidos de PSA sobre a película seca.

Composições anti-sépticas particularmente preferidas incluem a água e são substancialmente livres (isto é, menos do que cerca de 10% em peso) de solventes orgânicos voláteis (isto é, aqueles que têm um ponto de vaporização instantânea de cápsula fechada maior do que cerca de 140 °F (60°C), tal como a acetona, os álcoois inferiores, os alcanos, as siliconas voláteis, etc.

As formulações aquosas são preferidas, tendo em vista que estas formulações são suaves tanto para a pele quanto para o tecido mucoso, e podem mesmo ser adequadas para uso em ferimentos abertos como um purificador de feridas. Além disso, as composições contendo solventes orgânicos também podem ser inflamáveis, o que tipicamente deve ser considerado no embarque e no manuseio do produto.

As composições preferidas da presente invenção incluem menos do que cerca de 5% em peso de solventes orgânicos voláteis, e mais preferivelmente menos do que cerca de 3% em peso de solventes orgânicos voláteis, com base no peso total da composição. Estas composições aquosas preferidas tipicamente são não inflamáveis, tendo um ponto de vaporização instantânea de cápsula fechada maior do que cerca de 140 °F (60°C). A adição de álcoois inferiores (C1-C4) em menos do que cerca de 4% em peso, pode melhorar o umedecimento das composições e ainda manter um ponto de vaporização instantânea acima de cerca de 140 °F (60°C). O ponto de vaporização instantânea é medido de acordo com o método de teste ASTM D3278-96.

POLÍMEROS OPCIONAIS DE FORMAÇÃO DE PELÍCULA É particularmente desejável adicionar um ou mais polímeros de formação de película às composições anti-sépticas, para melhorar a substantividade (por exemplo, a resistência à separação por lavagem pelo sangue e exposição a fluidos corporais), melhorar a aderência de produtos revestidos de PS A, e/ou reduzir a pegajosidade das composições. Os polímeros de formação de película preferidos das composições anti-sépticas da presente invenção são substantivos e resistem à remoção por exposição prolongada a fluidos tais como água, solução salina e fluidos corporais, e ainda podem ser fácil e suavemente removidos sem a necessidade de solventes orgânicos.

Os polímeros de formação de película preferidos tanto têm porções hidrófilas quanto hidrofóbicas. Polímeros de formação de película particularmente preferidos incluem níveis relativamente elevados de monômeros hidrofóbicos totais. Os polímeros preferidos são relativamente hidrofóbicos para proporcionar boa substantividade e aderência prolongada dos produtos revestidos com PSA. Polímeros particularmente preferidos são formados usando-se um nível de monômeros hidrofóbicos de pelo menos cerca de 50% em peso, e freqüentemente tanto quanto 80% em peso, com base no peso total da composição polimerizável (e preferivelmente, com base no peso total do polímero). Várias combinações de monômeros hidrofóbicos podem ser usadas, se desejável.

Exemplos de monômeros hidrofóbicos e hidrófilos adequados acham-se descritos no Pedido de Patente U.S. copendente do procurador dos requerentes Serial ns 10/052.158, depositado na mesma data deste, intitulado COMPOSIÇÕES DE FORMAÇÃO DE PELÍCULA E MÉTODOS (Certificado do Representante na 57339US002).

Os polímeros de formação de película podem ser não iônicos, aniônicos ou catiônicos. Eles podem também ter propriedades de adesivo sensíveis à pressão. Estes incluem tanto os polímeros sintéticos quanto os naturais, bem como derivados de polímeros naturais. Os polímeros de formação de película preferidos são catiônicos.

Surpreendentemente, a solubilidade e a estabilidade dos polímeros de formação de película catiônicos não são afetados prejudicialmente pela presença de hidroxiácidos contendo o ácido carboxílico multifuncional, tais como o ácido cítrico, o ácido málico, o ácido tartárico e outros. Isto é particularmente surpreendente, uma vez que se deve esperar que a adição destes ácidos nas composições contendo polímeros catiônicos em concentrações muito elevadas devam resultar na precipitação do polímero por causa, por exemplo, da reticulação iônica.

Os polímeros de formação de película preferidos são polímeros catiônicos, particularmente aqueles que incluem grupos amina funcionais de cadeia lateral. Exemplos de tais grupos incluem as aminas terciárias protonadas, as aminas quaternárias, os óxidos de amina, e combinações destes. Tais polímeros preferidos são descritos no Pedido de Patente U.S. copendente do procurador dos requerentes Serial n° 10/052.158, depositado na mesma data deste, intitulado COMPOSIÇÕES DE FORMAÇÃO DE PELÍCULA E MÉTODOS (Certificado do Representante ns 57339US002).

Os polímeros de formação de película preferidos são polímeros vinílicos preparados de monômeros contendo o grupo amina. De preferência, os polímeros vinílicos têm uma Tg de pelo menos cerca de 30°C e, mais preferivelmente, de pelo menos cerca de 50°C. Um método de medir a Tg de um polímero pode envolver a utilização de um Calorímetro de Varredura Diferencial (DSC, por exemplo o PYRIS 7-Series Thermal Analyzer, Perkin-Elmer, Shelton, CN) na faixa de -100°C a +100°C em uma taxa de 20°C por minuto.

Para alguns polímeros de formação de película preferidos, os monômeros contendo o grupo amina podem ser usados para preparar os polímeros de formação de película em uma quantidade de pelo menos cerca de 15% em peso, mais preferível de pelo menos cerca de 20% em peso, ainda mais preferível de pelo menos cerca de 25% em peso, e o mais preferível de pelo menos cerca de 30% em peso, com base no peso total da composição polimerizável (e preferivelmente, com base no peso total do polímero). Os monômeros contendo o grupo amina usados para preparar os polímeros de formação de película são tipicamente usados em uma quantidade de não mais do que cerca de 70% em peso, preferivelmente não mais do que cerca de 65% em peso, mais preferível não mais do que cerca de 60% em peso, e o mais preferível não mais do que cerca de 55% em peso, com base no peso total da composição polimerizável (e, preferivelmente, com base no peso total do polímero). O peso equivalente do grupo amina contido no polímero é de preferência de pelo menos cerca de 300, mais preferivelmente de pelo menos cerca de 350, ainda mais preferível de pelo menos cerca de 400, e o mais preferível de pelo menos cerca de 500 gramas de polímero por equivalente do grupo amina. O peso equivalente do grupo amina contido no polímero é preferivelmente não mais elevado do que cerca de 3000, mais preferível não mais elevado do que cerca de 1500, ainda mais preferível não mais elevado do que 1200, e o mais preferível não mais elevado do que cerca de 950 gramas de polímero por equivalente do grupo amina.

Exemplos de polímeros de formação de película que são PSAs em temperatura ambiente incluem aqueles com base nos monômeros do grupo amina funcional de cadeia lateral, em combinação com polímeros acrílicos de alquila de cadeia longa e, opcionalmente, outros monômeros hidrófilos. Por exemplo, um polímero particularmente eficaz que é um PSA inclui 80% de 2-etilexilacrilato e 20% de cloreto metacrilato de trimetilaminoetila, com base no peso total da composição polimerizável (e, preferivelmente, com base no peso total do polímero). Outro polímero de PSA nesta classe inclui 75% de 2-etilexilacrilato e 25% de cloreto metacrilato de trimetilaminoetila, e 5% de um monoacrilato metóxi de polietileno glicol (cerca de 9 unidades de etilenóxi), que é comercialmente disponível da Shin-Nakamura Chemicals, Wakayama City, Japão, sob a designação comercial de AM-90G.

Preferivelmente, a viscosidade de uma composição da presente invenção é não maior do que cerca de 1000 cps, quando medida a 23 °C com o uso de um viscosímetro Brookfield RVT ROTOVISCO. Portanto, os polímeros de formação de película da presente invenção preferivelmente têm uma viscosidade inerente de não mais do que cerca de 0,75 e, de preferência, não mais do que cerca de 0,5, medida em tetraidrofurano de acordo com o método da Seção de Exemplos. De modo a garantir suficiente substantividade, entretanto, a viscosidade inerente do polímero de formação de película é preferivelmente de pelo menos cerca de 0,1, medida em tetraidrofurano de acordo com o método da Seção de Exemplos. O peso molecular dos polímeros também é preferivelmente mantido baixo, a fim de manter uma composição de baixa viscosidade. De preferência, o peso molecular dos polímeros é geralmente não mais elevado do que cerca de 350.000 Daltons, mais preferivelmente não mais elevado do que cerca de 250.000 Daltons, ainda mais preferível não mais elevado do que cerca de 150.000 Daltons, e o mais preferível não mais elevado do que cerca de 100.000 Daltons.

Um ou mais polímeros de formação de película, de preferência polímeros substantivos de formação de película, estão presentes na composição anti-séptica em uma quantidade total de pelo menos cerca de 2% em peso, preferivelmente de pelo menos cerca de 3% em peso, e o mais preferível de pelo menos cerca de 5% em peso, com base no peso total da composição anti-séptica. Um ou mais polímeros de formação de película, preferivelmente polímeros substantivos de formação de película, estão presentes na composição anti-séptica em uma quantidade total de não mais do que cerca de 10% em peso, e mais preferivelmente não mais do que cerca de 8% em peso, com base no peso total da composição anti-séptica. Os polímeros opcionais de formação de película estão preferivelmente presentes em uma quantidade para prover uma composição substantiva.

Concentrações mais elevadas do polímero de formação de película parecem promover a aderência dos produtos revestidos de PSA. Em certas composições, entretanto, concentrações mais elevadas podem não ser possíveis por causa da instabilidade especialmente quando expostas a temperaturas acima de 50°C.

Preferivelmente, de modo a garantir substantividade adequada, a relação em peso do polímero de formação de película para o ácido hidroxicarboxílico é de pelo menos cerca de 0,25:1, preferivelmente de pelo menos 0,35:1, mais preferível de pelo menos cerca de 0,5:1, e o mais preferível de pelo menos cerca de 0,70:1.

TENSOATIVOS OPCIONAIS r E particularmente desejável, quando da formulação com um polímero de formação de película, incluir um ou mais tensoativos para reforçar a solubilidade e a estabilidade do polímero na composição. Além disso, os tensoativos ajudam as composições a umedecer a pela e garantir um f revestimento uniforme liso. E particularmente importante proporcionar um revestimento uniforme fino que tenha completa segurança para garantir fácil aplicação livre de erro, que seque rapidamente, por causa da finura do revestimento. Além disso, certos tensoativos podem aumentar a atividade antimicrobiana.

Um ou mais tensoativos, se forem usados, são geralmente adicionados às composições anti-sépticas da presente invenção em uma quantidade de pelo menos cerca de 0,5% em peso, com base no peso total da composição. Preferivelmente, um ou mais tensoativos são geralmente adicionados às composições anti-sépticas da presente invenção, em uma quantidade de não mais do que cerca de 10% em peso, mais preferível de não mais do que cerca de 7% em peso, ainda mais preferível de não mais do que cerca de 5% em peso, e o mais preferível de não mais do que cerca de 3% em peso, com base no peso total da composição. Muito pouco tensoativo resulta em uma composição instável, especialmente após exposição a temperaturas elevadas. Muito tensoativo pode enfraquecer a substantividade da composição seca sobre a pele. Por esta razão, o nível do tensoativo é geralmente escolhido levemente acima do nível mínimo do tensoativo total necessário para garantir estabilidade aos 50°C.

Além disso, é preferível usar tensoativos que tenham baixas impurezas de sais inorgânicos, tais como o cloreto de sódio, sulfato de sódio etc. Preferivelmente, tal conteúdo de sais deve ser suficientemente baixo de tal modo que uma solução a 20% do tensoativo em água tenha uma condutividade de menos do que cerca de 100 micromhos/cm, mais preferível de menos do que cerca de 85 micromhos/cm, e o mais preferível de menos do que 75 micromhos/cm.

Os seguintes tipos de tensoativos podem ser usados, se desejável: a. Tensoativos Não Iônicos. Tensoativos particularmente úteis são os tensoativos não iônicos. Foi observado que os tensoativos não iônicos polialcoxilados e, em particular, polietoxilados, podem estabilizar os polímeros de formação de película da presente invenção em soluções aquosas particularmente bem. Em geral, os tensoativos não iônicos polialcoxilados preferivelmente têm um equilíbrio hidrófilo/lipófilo (HLB) de pelo menos cerca de 14, e mais preferível de pelo menos cerca de 16. Os tensoativos não iônicos polialcoxilados úteis preferivelmente têm um HLB de não mais do que cerca de 19. Quando do uso de combinações de tensoativos não iônicos, um peso médio de HLB é usado para determinar o HLB do sistema tensoativo não iônico. Como aqui usado, o HLB é definido como um quinto do percentual em peso dos segmentos de óxido de etileno na molécula de tensoativo.

Os tensoativos do tipo não iônico que têm sido particularmente úteis incluem: 1. Monoalquilatos de sorbitano estendido de óxido de polietileno (isto é, Polissorbatos). Em particular, um Polissorbato 20 comercialmente disponível como NIKKOL TL-10 (da Barret Products) é muito eficaz. 2. Alcanóis polialcoxilados. Tensoativos tais como aqueles comercialmente disponíveis sob a designação comercial de BRIJ da ICI Specialty Chemicals, Wilmington, DE, tendo um HLB de pelo menos cerca de 14, têm-se revelado úteis. Em particular, o BRIJ 78 e o BRIJ 700, que são etoxilatos de álcool estearílico tendo 20 e 100 moles de óxido de polietileno, respectivamente, têm-se revelado muito úteis. Igualmente útil é um ceteareth 55, que é comercialmente disponível sob a designação comercial de PLURAFACA-39, da BASF Corp., Performance Chemicals Div., Mt. Olive, NJ. 3. Alquilfenóis polialcoxilados. Tensoativos úteis deste tipo incluem octil- ou nonilfenóis polietoxilados tendo valores de HLB de pelo menos cerca de 14, os quais são comercialmente disponíveis sob as designações comerciais de ICONOL e TRITON, da BASF Corp., Performance Chemicals Div., Mt. Olive, NJ e da Union Carbide Corp., Danbury, CT, respectivamente. Exemplos incluem o TRITON XI00 (um octilfenol tendo 15 moles de óxido de etileno disponível da Union Carbide Corp., Danbury, CT) e ICONOL NP70 e NP40 (nonilfenol tendo 40 e 70 moles de unidades de óxido de etileno, respectivamente, disponíveis da BASF Corp., Performance Chemicals Div., Mt. Olive, NJ). Os derivados sulfatados e fosfatados destes tensoativos também são úteis. Exemplos de tais derivados incluem o nonoxinol-4-sulfato de amônio, que é disponível comercialmente sob a designação comercial de RHODAPEX CO-436 da Rhodia, Dayton, NJ. 4. Poloxâmeros. Tensoativos com base em copolímeros em bloco de óxido de etileno (EO) e óxido de propileno (PO) têm sido apresentados como sendo eficazes em estabilizar os polímeros de formação de película da presente invenção e proporcionar boa umectação. Espera-se que tanto os blocos de EO-PO-EO quanto os blocos de PO-EO-PO funcionem bem, contanto que o HLB seja de pelo menos cerca de 14, e de preferência de pelo menos cerca de 16. Esses tensoativos são disponíveis comercialmente sob as designações comerciais de PLURONIC e TETRONIC da BASF Corp., Performance Chemicals Div., Mt. Olive, NJ. Observa-se que os tensoativos PLURONIC da BASF têm valores de HLB divulgados que são calculados de forma diferente da acima descrita. Em tal situação, os valores de HLB divulgados pela BASF devem ser usados. Por exemplo, os tensoativos PLURONIC preferidos são o L-64 e o F-127, que têm HLBs de 15 e 22, respectivamente. Embora os tensoativos PLURONIC sejam bastante eficazes em estabilizar as composições da presente invenção e sejam bem eficazes com iodo como o agente ativo, eles podem reduzir a atividade antimicrobiana das composições que usem povidona-iodo como o agente ativo. 5. Esteres polialcoxilados. Os glicóis polialcoxilados tais como o etileno glicol, o propileno glicol, o glicerol e outros, podem ser parcial ou completamente esterificados, isto é, um ou mais álcoois podem ser esterifícados, com um ácido carboxílicos de alquila (C8-C22). Tais ésteres polietoxilados tendo um HLB de pelo menos cerca de 14, e de preferência de pelo menos cerca de 16, são adequados para uso nas composições da presente invenção. 6. Poliglicosídeos de alquila. Os poliglicosídeos de alquila, tais como aqueles descritos na Patente U.S. n° 5.951.993 (Scholz), iniciando na coluna 9, linha 44, são compatíveis com os polímeros de formação de película da presente invenção e podem contribuir para a estabilidade do polímero. Exemplos incluem o glucopon 425, que tem um comprimento de cadeia alquílica (C8-C16) com um comprimento de cadeia médio de 10,3 carbonos e 1 a 4 unidades de glicose. b. Tensoativos Anfotéricos. Os tensoativos do tipo anfotérico incluem tensoativos que têm grupos de amina terciária que podem ser protonados, bem como amina quaternária contendo tensoativos zwitteriônicos. Aqueles que têm sido particularmente úteis incluem: 1. Carboxilato de Antônio Anfotéricos. Esta classe de tensoativos pode ser representada pela seguinte fórmula: ^-(CÍOVNKOa-R^ÍRVR^COO" em que: a = 0 ou 1; R3 é um grupo alquila (C7-C21) (grupo saturado reto, ramificado ou cíclico), um grupo arila (C6-C22) ou um grupo aralquila ou alcarila (C6-C22) (grupo alquila saturado reto, ramificado ou cíclico), em que R3 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais átomos de N, O ou S, ou um ou mais grupos hidroxila, carboxila, amida ou amina; R4 é H ou um grupo alquila (C1-C8) (grupo saturado reto, ramificado ou cíclico), em que R4 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais átomos de N, O ou S, ou um ou mais grupos hidroxila, carboxila, amina, um grupo arila (C6-C9), ou um grupo aralquila ou alcarila C6-C9); e R5 e R6 são, cada um independentemente, um grupo alquileno (Cl-CIO) que pode ser o mesmo ou diferente e pode ser opcionalmente substituído por um ou mais átomos de N, O ou S, ou um ou mais grupos hidroxila ou amina.

Mais preferivelmente, na fórmula acima, R3 é um grupo alquila (Cl-Cl6), R4 é um grupo alquila (C1-C2) preferivelmente substituído por um grupo metila ou benzila, e o mais preferível por um grupo metila. Quando R4 for H, é entendido que o tensoativo em valores de pH mais elevados pode existir como uma amina terciária com um contra-íon catiônico, tal como Na, K, Li ou um grupo amina quaternário.

Exemplos de tais tensoativos anfotéricos incluem, sem que a estes fiquem limitados: certas betaínas tais como a cocobetaína e a betaína cocamidopropílica (comercialmente disponível sob as designações comerciais de MACKAM CB-35 e MACKAM L da Mclntyre Group Ltd., University Park, IL); monoacetatos tais como o lauroanfoacetato de sódio; diacetatos tais como o lauroanfoacetato dissódico; os amino- e alquilamino-propionatos tais como o ácido lauraminopropiônico (comercialmente disponível sob as designações comerciais de MACKAM 1L, MACKAM 2L e MACKAM 151L, respectivamente, da Mclntyre Group Ltd.). 2. Anfotéricos de Sulfonato de Amônio. Esta classe de tensoativos anfotéricos são ffeqüentemente referidos como “sultaínas” ou “sulfobetaínas”, e pode ser representada pela seguinte fórmula: R3-(C(0)-NH)a-R5-N+(R4)2-R6-S03· em que R3 a R6 e “a” são como definidos acima. Exemplos incluem a cocamidopropilidroxissultaína (comercialmente disponível como MACKAM 50-SB da Mclntyre Group Ltd.). c. Tensoativos Aniônicos. Tensoativos do tipo aniônico, que têm sido particularmente úteis, incluem: 1. Sulfonatos e Sulfatos. Tensoativos aniônicos adequados incluem os sulfonatos e os sulfatos tais como os sulfatos de alquila, os sulfatos de alquiléter, os alquil sulfonatos, os alquiléter sulfonatos, os alquilbenzeno sulfonatos, os sulfatos éter de alquilbenzeno, os alquilsulfoacetatos, os alcanossulfonatos secundários, os alquilsulfatos secundários, e outros. Muitos destes podem ser representados pelas fórmulas: Rí-(0CH2CH2)n(0CH(CH3)CH2)p-(Ph)il-(0CH2CH,)m-(0)b-S03-M* e R3-CH[S03-M+]-R7 em que: a e b = 0 ou 1; n, p, m = 0 a 100 (preferivelmente 0 a 40, e mais preferível 0 a 20); R é definido como acima; R é um grupo alquila (Cl-Cl2) (grupo saturado reto, ramificado ou cíclico) que pode ser substituído opcionalmente por átomos de N, O ou S, ou grupos hidroxila, carboxila, amida ou amina; Ph = fenila; e M é um contra-íon catiônico tal como Na, K, Li, amônio, uma amina terciária protonada tal como a trietanolamina ou um grupo de amônio quaternário.

Na fórmula acima, os grupos de óxido de etileno (isto é, os grupos “n” e “m”) e os grupos de óxido de propileno (isto é, os grupos “p”) podem ocorrer na ordem inversa, assim como em uma disposição aleatória, seqüencial ou em bloco. Preferivelmente para esta classe, R3 compreende um grupo alquilamida tal como R8-C(0)N(CH3)CH2CH2- bem como os grupos éster tais como -0C(0)-CH2-, em que R8 é um grupo alquila (C8-C22) (grupo saturado ramificado, reto ou cíclico).

Exemplos incluem, sem que a estes fiquem limitados: os alquiléter sulfonatos, tais como os lauriléter sulfatos como o POLYSTEP B12 (n = 3 a 4, M = sódio) e B22 (n = 12, M = amônio) disponível da Stepan Company, Northfield, IL e metil taurato de sódio (disponível sob a designação comercial de NIKKOL CMT30 da Nikko Chemicals Co., Tóquio, Japão); alcano sulfonatos secundários tais como o Hostapur SAS, que é um alcano sulfonato secundário (C14-C17) de sódio (alfa-olefin sulfonatos) disponíveis da Clariant Corp., Charlotte, NC; ésteres metil-2-sulfoalquílicos tais como o metil-2-sulfoéster (Cl2-16) sódico e o ácido 2-sulfograxo (ΟΠΟ 16) dissódico disponíveis da Stepan Company sob a designação comercial de ALPHASTE PC-48; alquilsulfoacetatos e alquilsulfossuccinatos disponíveis como laurilsulfoacetato de sódio (sob a designação comercial de LANTHANOL LAL) e dissodiolaureth-sulfosuccinato (STEPANMILD SL3), ambos da Stepan Company; alquilsulfatos tais como o amoniolauril sulfato comercialmente disponível sob a designação comercial de STEPANOL AM da Stepan Company. 2. Fosfatos e Fosfonatos. Os tensoativos aniônicos adequados também incluem fosfatos tais como os alquil fosfatos, os alquiléter fosfatos, os aralquil fosfatos e os aralquiléter fosfatos. Muitos podem ser representados pela fórmula: [R3-(Ph),-0(CH2CH20)„(CH2CH(CH3)0)p]q-P(0)[0-M+]r em que: Ph, R3, a, n, p e M são definidos acima; ré0a2;eq=la3; com a condição de que, quando q = 1, r = 2, e quando q = 2, r = 1, e quando q = 3, r = 0. Conforme acima, os grupos de óxido de etileno (isto é, os grupos “n”) e os grupos de óxido de propileno (isto é, os grupos “p”) podem ocorrer na ordem inversa, assim como em uma disposição aleatória, seqüencial ou em bloco.

Exemplos incluem uma mistura de ésteres de ácido mono-, di-e tri-(alquiltetraglicoléter)-o-fosfórico geralmente referidos como trilaureth-4-fosfato comercialmente disponível sob a designação comercial de HOSTAPHAT 340KL da Clariante Corp., bem como PPG5 ceteth 10 fosfato, disponível sob a designação comercial de CRODAPHOS SG da Croda Inc., Parsipanny, NJ. 3. Oxidos de Amina. Os tensoativos aniônicos adequados também incluem os óxidos de amina que incluem os óxidos de alquila e de alquilaminoalquildialquilamina da seguinte fórmula: (R3)3-N->0 em que R3 é definido acima e cada R3 pode ser o mesmo ou diferente. Opcionalmente, os grupos R3 podem ser combinados para formar um anel heterocíclico com o nitrogênio para formar tensoativos tais como os óxidos de amina de alquil morfolina, alquil piperazina, e outros. Preferivelmente, dois grupos R3 são metila e um grupo R3 é uma alquila (C12-C16) ou um grupo alquilamidopropila.

Exemplos de tensoativos de óxido de amina incluem aqueles comercialmente disponíveis sob as designações comerciais de AMMONYX LO, LMDO e CO, que são óxido de laurildimetilamina, óxido de laurilamidopropildimetilamina, e cetil óxido de amina, todos da Stefan Company.

As combinações de vários tensoativos podem ser usadas, se desejável. Por exemplo, os tensoativos não iônicos em combinação com certos tensoativos aniônicos descritos acima podem ser usados para algumas vantagens. Por exemplo, um sistema tensoativo preferido se baseia em uma combinação de um polissorbato com um álcool alquílico polietoxilado (Polissorbato 20 + steareth-100).

Alguns tensoativos aniônicos preferidos incluem um grupo de polialcoxilato. Estes incluem sulfonatos, sulfatos, fosfatos e fosfonatos.

Para algumas modalidades, é desejável selecionar um ou mais tensoativos que se associem ou potencialmente se associem com outros componentes na composição depois que a secagem possa ser mais bem tolerada. Por exemplo, alguns tensoativos aniônicos tais como os ésteres metil-2-sulfoalquílicos (por exemplo, o metil-2-sulfoéster (C12-C16) sódico e o ácido graxo 2-sulfo (C12-C16) dissódico disponível da Stepan Company sob a designação comercial de ALPHASTEP PC-48) em combinação com polímeros de formação de película de óxido de poliamina, parecem aumentar a substantividade de uma película seca da composição anti-séptica e a aderência dos produtos revestidos de PSA. Alguns dos tensoativos contendo sulfato e sulfonato também parecem reduzir significativamente os tempos de secagem. O mecanismo para isto não é claro. Embora não pretendendo ficar ligados pela teoria, estes tensoativos podem associar-se com grupos amina catiônicos nos polímeros de formação de película, formando um complexo mais hidrofóbico durante a secagem. Os sulfatos e sulfonatos, os fosfatos e os fosfonatos, assim como os tensoativos do tipo de sulfobetaína, têm sido indicados para reduzir o tempo de secagem significativamente.

OUTROS INGREDIENTES OPCIONAIS

Além dos polímeros de formação de película e dos tensoativos, uma variedade de outros ingredientes pode ser adicionada às composições anti-sépticas da presente invenção para o efeito desejado. Estes incluem, sem limitação, os emolientes e umectantes cutâneos, tais como aqueles descritos na Patente U.S. n° 5.951.993 (Scholz), ffagrâncias, colorantes, agentes de pegajosidade, plastificantes etc.

Outros agentes e preservativos antimicrobianos podem ser incluídos, contanto que eles sejam compatíveis com as composições. Estes incluem, sem limitação, os sais de clorexidina, tais como o gliconato de clorexidina (CHG), o paraclorometaxilenol (PCMX), triclosan, hexaclorofeno, monoésteres de ácido graxo de glicerina e propileno glicol tal como o monolaurato de glicerol, o monocaprilato de glicerol, o monocaprato de glicerol, o monolaurato de propileno glicol, o monocaprilato de propileno glicol, o monocaprato de propileno glicol, fenóis, tensoativos e polímeros que incluem um grupo hidrofóbico (C12-C22) e um grupo de amônio quaternário, aminas poliquatemárias tais como a poli-hexametileno biguanida, os silanos quaternários, a prata, os sais de prata tais como o cloreto de prata, o óxido de prata e a sulfadiazina de prata, metil, etil, propil e butilparabenos, octenideno, etc., e combinações destes.

FORMULAÇÃO DAS FORMAS DE REALIZAÇÃO PREFERIDAS COM POUCA OU NENHUMA PEGAJOSIDADE

Os anti-sépticos cutâneos preferidos da presente invenção proporcionam películas secas de baixa pegajosidade ou sem pegajosidade, as quais podem ser removidas com um tecido embebido em água, tal como uma toalha ou simples gaze. A baixa pegajosidade é desejável para evitar que a pele se ligue entre si, tal como embaixo de um seio ou em uma dobra da pele. A pegajosidade pode ser medida esticando-se uma película de cerca de 4 miligramas (mg) da composição por centímetro quadrado de pele em um antebraço interno e deixando-a secar completamente. Um polegar seco (lavado com sabão em barra IVORY e secado completamente antes do teste) é então comprimido sobre a película seca e imediatamente removido. Nas formulações preferidas, não existe essencialmente nenhuma percepção de pegajosidade semelhante ao desempenho de uma solução de povidona-iodo a 10% (tal como aquela comercialmente disponível sob a designação comercial de Solução Cirúrgica BETADINE da Purdue Fraderick Company, Norwalk CT). As preparações mais preferidas podem também ser avaliadas mediante compressão de um tecido facial tal como um tecido da marca registrada KLEENEX disponível da Kimberly-Clark, Roswell, GA sobre a preparação, e liberando-o. O tecido deve desprender-se sob seu próprio peso. Por causa da variabilidade nos tipos de pele, isto deve ser feito com pacientes múltiplos em que tenham sido aplicadas as composições de teste, e por avaliadores múltiplos. A pegajosidade da composição seca pode ser devida a vários fatores, tais como a Tg do polímero substantivo de formação de película, e o nível dos aditivos hidrófilos (por exemplo, glicóis, alguns ácidos orgânicos de baixo peso molecular, alguns tensoativos, agentes antimicrobianos, e outros) na formulação, a qual pode plastificar a película. Por exemplo, certos iodóforos, tais como os iodóforos com base em PEG ou PVP, podem ser plastificados por compostos hidrófilos de baixo peso molecular. Estes compostos podem ainda reter água nas películas e contribuir para a pegajosidade. Não obstante sua natureza muito hidrofílica, entretanto, os tampões de ácido orgânico preferidos da presente invenção não contribuem significativamente para a pegajosidade mais acentuada. Embora não se pretenda estar ligados pela teoria, isto pode ser devido à associação de ligação de hidrogênio entre o ácido carboxílico e a carbonila do anel de pirrolidona ou o éter oxigênio do iodóforo. A pegajosidade das composições secas pode ser particularmente alta se as formulações contiverem polímero substantivo de formação de película que sejam adesivos sensíveis à pressão na temperatura da pele. Para tais composições, bem como outras que podem ser pegajosas, certos excipientes podem ser adicionados para reduzir a pegajosidade. Por exemplo, a pegajosidade pode ser controlada pela adição de: polímeros de Tg elevada; certos ácidos polifuncionais; e certos tensoativos.

Alguns polímeros de Tg elevada, tais como aqueles que tenham uma Tg de pelo menos cerca de 30°C, preferivelmente pelo menos cerca de 50°C, mais preferível pelo menos cerca de 55°C, e o mais preferível pelo menos cerca de 70°C, podem reduzir a pegajosidade de uma composição da presente invenção significativamente. Esses polímeros adequados incluem os álcoois polivinílicos. Um polímero de alta Tg preferido (Tg relatada como de 75 a 80°C) para reduzir a pegajosidade é o álcool polivinílico hidrolisado (PVA) tendo um grau de hidrólise maior do que cerca de 97%. Um tal material acha-se comercialmente disponível sob a designação comercial de CELVOL 305 como um PVA hidrolisado de 98 a 98,8%, da Celanese Ltd., Dallas, TX. Este material é particularmente desejável porque ele é de um peso molecular relativamente baixo tendo uma viscosidade na água a 4% em 23°C de apenas 4,5 a 5,5 cps. Igualmente, embora ele seja propriamente hidrofílico, o PVA hidrolisado não afeta prejudicialmente a substantividade de uma composição seca da presente invenção. Embora não se esteja ligado pela teoria, acredita-se que o alto grau de hidrólise contribua para a baixa pegajosidade, sem afetar prejudicialmente a substantividade por causa do fato de que estes polímeros não são solúveis em água fria e, assim, uma vez secos, podem resistir ao retomo à solução.

Foi também observado que certos ácidos polifuncionais podem dramaticamente reduzir a pegajosidade de uma composição da presente invenção. Por exemplo, o ácido málico pode reduzir a pegajosidade de uma formulação em comparação com uma formulação semelhante que tenha ácido láctico em uma quantidade molar equivalente. As moléculas tendo 3 ou mais ácidos carboxílicos são particularmente eficazes em reduzir a pegajosidade de certas composições. Por exemplo, algumas composições que tenham polímeros de formação de película de PSA que incluam monômeros do grupo funcional da cadeia lateral de amônio quaternário e monômeros do grupo alquila de cadeia longa, podem ser despegajosificadas pela adição de ácido cítrico. As formulações que são agressivamente pegajosas podem modificadas para terem pegajosidade muito baixa em ácido cítrico a 3% e essencialmente nenhuma pegajosidade em ácido cítrico a 5%. Embora não se estando ligados à teoria, acredita-se que estes ácidos polifuncionais possam estar formando reticulações iônicas com os grupos de amônio quaternário sobre o polímero de formação de película.

Certos tensoativos podem reduzir a pegajosificação das composições da presente invenção. Particularmente eficazes são os tensoativos de silicona copoliol, que são tensoativos com base em polidialquilsiloxanos tendo cadeias laterais pendentes de polialquileno glicóis. Muitos destes tensoativos reduzem dramaticamente a pegajosificação das formulações, porém a maior parte destes tensoativos também inibiram a aderência de produtos revestidos de PSA sobre as preparações secas. Algumas siliconas copolióis de baixo peso molecular, tais como aquelas comercialmente disponíveis sob a designação comercial de MASIL SF 19CG da PPG Industries, são capazes de reduzir a pegajosidade das composições e ainda inibir não significativamente a aderência dos produtos revestidos de PSA.

Igualmente, a pegajosidade das composições podem ser reduzidas mediante o uso de polímeros que não sejam PSA por natureza. Estes polímeros geralmente têm uma temperatura de transição vítrea maior do que cerca de 30°C. Por exemplo, os polímeros que têm quantidades mais elevadas de grupo alquila de cadeia curta tendem a ter temperaturas de transição vítrea mais elevadas e, assim, podem produzir composições substancialmente não pegajosas. Por exemplo, uma classe de polímeros preferidos baseia-se em pelo menos uma combinação temária de monômeros funcionais do grupo amina de cadeia lateral copolimerizados tanto com monômeros hidrofóbicos de (met)acrilato de alquila de cadeia curta e monômeros hidrofóbicos de (met)acrilato de alquila de cadeia longa.

Em particular, os seguintes dois grupos de polímeros são altamente desejáveis: Sistema de Polímeros A: Monômero Classe % em Peso Faixa Faixa Preferida Dimetilamina óxido metacrilato grupo amina 25-60 35-55 Isobutilmetacrilato alquila cadeia longa 10-30 10-25 Metilmetacrilato alquila cadeia curta 10-45 10-25 Alquilmetacrilato C12-C18 alquila cadeia longa 0-30 5-15 A preparação dos polímeros contendo óxido de amina é descrita mais tarde na Seção de Exemplo, porém deve-se observar que os percentuais acima são dados em uma base em que toda a amina terciária é convertida em óxido de amina. Este pode nem sempre ser o caso. Nos polímeros preferidos pelo menos cerca de 50%, mais preferível pelo menos cerca de 60%, e o mais preferível pelo menos cerca de 70%, da amina terciária é convertida no óxido de amina. O polímero desta classe mais preferido é aquele disponível comercialmente sob a designação comercial de DISFORMER Z-731 da Clariant Corp, Mt Holly, NC.

Sistema de Polímeros B: Monômero Classe % em Peso Faixa Faixa Preferida Cloreto de acrilato de trimetilaminoetila grupo amina 20-50 35-45 Metilmetacrilato alquila cadeia curta 10-55 40-50 alquil C12-C18 metacrilato alquila cadeia longa 0-30 2-15 Acrilato de butila alquila cadeia longa 0-80 5-20 O polímero mais preferido desta classe inclui 40% de trimetilaminoetil cloreto de metacrilato de trimetilaminoetila, 45% de metilmetacrilato, 5% de lauril acrilato, e 10% de butil acrilato, em que todos os percentuais são percentuais em peso da composição polimerizável. APLICAÇÃO E USO

As composições da presente invenção são preferivelmente fornecidas na concentração pretendida para uso, mas podem ser preparadas como concentrados que são diluídos antes do uso. Por exemplo, concentrados que requeiram relações de diluição de 0,5:1 a 3:1 partes de água para concentrado, são considerados. O limite mais alto do concentrado é limitado pela solubilidade e compatibilidade dos vários componentes em concentrações mais elevadas.

As composições da presente invenção podem ser aplicadas à pele usando-se qualquer meio adequado. Comumente um absorvente de algum tipo tal como gaze, esponjas de espuma, panos não tecidos, tecidos de algodão, mechas ou bolas de algodão, e outros, são embebidos com a composição, o qual é usado para esfregar a composição sobre o sítio pretendido. Composições com atividade muito elevada tendo propriedades umectantes excepcionais (por exemplo, formulações de conteúdo de álcool superior), uma preparação de passagem única, pode ser tudo o que seja necessário. Na maioria dos casos, entretanto, acredita-se que seja de ajuda esfregar o absorvente embebido através da pele por várias vezes, preferivelmente em várias direções, de modo a umedecer completamente a pele e garantir boa cobertura nos detalhes mais delicados da pele. Em geral, entretanto, não é necessário o esfregamento extensivo como é recomendado pelos produtos da técnica anterior, por causa da atividade intensificada que resulta da alta concentração do tampão orgânico. Por exemplo, o fabricante do Esfregão Cirúrgico BETADINE (Perdue Frederick Company, Norwalk, CT) especifica que o usuário esfrega completamente por 5 minutos. As composições da presente invenção requerem esfregamento por menos do que cerca de 60 segundos, preferivelmente menos do que cerca de 45 segundos, e o mais preferível por menos do que cerca de 30 segundos, seguido uma espera de 2 minutos sem aplicação. A fim de manter assepsia rigorosa, entretanto, o aplicador de uma preparação para a pele de paciente pré-operatório deve iniciar no sítio proposto da incisão e continuar para fora, nunca retomando ao sítio da incisão com um aplicador “sujo”. As composições mais preferidas da presente invenção podem ser aplicadas sobre a pele em um movimento simples de sobreposição, tomando-se o cuidado de cobrir cada ponto pelo menos duas ou três vezes à medida em que o usuário aplica na direção para fora, de tal modo que essencialmente nenhum esfregamento é necessário.

Para algumas aplicações pode ser desejável colocar um artigo revestido de PSA sobre uma película da composição seca. Por exemplo, se a composição for usada como uma preparação para a pele para pré-cateterização, é geralmente recomendado cobrir-se o sítio de punção para manter a esterilidade. Isto é em geral feito colocando-se gaze e fita ou um curativo do ferimento sobre o sítio de punção e em cima da composição seca. Estes produtos são artigos revestidos de PSA e a aderência à composição seca é importante para manter a assepsia. De forma semelhante, se as composições forem usadas como preparações pré-operatórias para a pele, é frequentemente desejável colocar um campo cirúrgico revestido de PSA (um assim chamado Campo de Incisão) sobre a preparação seca. A finalidade do campo revestido de adesivo é bloquear a pele não estéril e suprir o cirurgião com uma superfície estéril. O cirurgião faz a incisão através deste campo. Assim, é importante que o campo adira à composição seca e resista ao levantamento durante o procedimento.

De modo a obter boa aderência inicial e prolongada dos produtos revestidos com PSA, tais fitas, curativos de ferimento, campos de incisar, e outros, é altamente desejável e preferível formular composições com as seguintes características: uma concentração de tensoativo relativamente baixa (preferivelmente não maior do que cerca de 10% em peso, mais preferível não maior do que cerca de 7% em peso, ainda mais preferível não maior do que cerca de 5% em peso, e o mais preferível não maior do que cerca de 4% em peso); um ou mais tensoativos que se associam, ou potencialmente se associam, com outros componentes na composição durante e/ou após a secagem; um ou mais polímeros de formação de película com teor mais elevado de monômero hidrofóbico; uma concentração de polímero de formação de película relativamente elevada (preferivelmente de pelo menos cerca de 2% em peso, mais preferível de pelo menos cerca de 3% em peso, e o mais preferível de pelo menos 5% em peso; e uma concentração de ácido hidroxicarboxílico relativamente baixa (preferivelmente não maior do que cerca de 15% em peso, mais preferível não maior do que cerca de 12,5% em peso, e o mais preferível não maior do que cerca de 10% em peso).

Fitas médicas e curativos que aderem particularmente bem às composições da presente invenção quando secas incluem aqueles que utilizam adesivos sensíveis à pressão à base de acrilato, adesivos sensíveis à pressão à base de copolímero em bloco (por exemplo, adesivos à base de polímeros KRATON comercialmente disponíveis da Kraton Polymers, Houston, TX), e adesivos sensíveis à pressão à base de borracha. Exemplos incluem fitas e curativos comercialmente disponíveis da 3M Company, St. Paul, MN, sob as designações comerciais de TRANSPORE, BLENDERM, STERI-STRIPS, MICROPORE, TEGADERM, STERIDRAPE e IOBAN 2.

Uma fita adesiva sensível à pressão aplicada sobre as composições secas da presente invenção sobre a pele, preferivelmente adere em um nível de pelo menos cerca de 50% do nível de aderência da fita adesiva sensível à pressão aplicada sobre soluções secas de povidona-iodo [especificamente o Esfregão Cirúrgico BETADINE (solução de povidona-iodo a 7,5%) e Solução Cirúrgica BETADINE (solução de povidona-iodo a 10%), ambos comercialmente disponíveis da Perdue Frederick Company, Norwalk, CT]. Este pode ser medido pela aplicação de uma quantidade uniforme fina da composição de teste à pele, conforme descrito na Seção de Exemplos, deixando-se que a película seque, aplicando-se a fita revestida de PSA [tal como as amostras de 0,5 polegadas (1,27 cm) de largura de Campo de Incisão Antimicrobiano IOBAN 2 3M (3M Company, St. Paul, MN), e rolamento com cilindro de 4,5 libras (2,1 kg), 2 polegadas (5,1 cm) de largura. Após aguardar pelo menos 1 minuto, e preferivelmente 5 minutos, a fita revestida de PSA é removida em um ângulo de descascamento de 180 graus em uma velocidade de 12 polegadas/minuto (30,5 cm/minuto). Por causa da variabilidade nos tipos de pele, uma amostragem estatisticamente importante é empregada, a qual tipicamente consiste de pelo menos 8 indivíduos em que pelo menos 2 fitas são aplicadas às costas de cada um deles.

As composições desta invenção, se aplicadas em uma película fina à pele e deixadas secar, preferivelmente possibilitam a imediata aderência de produtos adesivos médicos. Isto é, típica e preferivelmente, dentro de cerca de 3 minutos da aplicação de uma película fina (ou uma vez a composição esteja seca ao toque), um produto revestido de PSA pode ser aplicado sobre a composição, o qual apresentará boa aderência em um período de tempo tão curto quanto cerca de 5 minutos, preferivelmente tão curto quanto cerca de 120 segundos, e o mais preferível tão curto quanto cerca de 60 segundos. Além disso, a aderência é mantida por pelo menos várias horas após a aplicação.

Para a presente invenção, a principal modalidade de falha dos produtos revestidos com PSA, tais como os campos de incisar, sobre as preparações cutâneas secas, é principalmente a exposição à umidade. A umidade que pode dissolver parte ou toda a composição e contribuir para o seu levantamento, pode originar-se da transpiração do paciente, da perspiração, ou de fontes externas tais como o fluido de irrigação cirúrgica, sangue, edema e fluido relacionados ao cateter, etc.

EXEMPLOS

Os objetos, aspectos e vantagens da presente invenção ilustradas nos exemplos seguintes, os quais incorporam materiais e quantidades específicas, não devem ser interpretados de modo a limitar indevidamente esta invenção. Todos os materiais são comercialmente disponíveis, a menos que de outra forma estabelecido ou evidente. Todas as partes, percentuais, relações etc., nos exemplos, são em peso, a menos que de outra forma indicado.

GLOSSÁRIO PROTOCOLOS DE TESTE Viscosidade Inerente (IV) A viscosidade inerente de um polímero é medida de acordo com o protocolo descrito por Fred Billmeyer, Jr., nas páginas 84 e 85 do livro didático intitulado “Textbook of Polymer Science”, Segunda Edição, publicado por Wiley-Interscience (1971). Resumidamente, a viscosidade da solução é medida pela comparação do tempo de efluxo (t) necessário para um volume especificado de solução polimérica fluir através de um tubo capilar, com o tempo de efluxo correspondente (to) para o solvente. As variáveis medidas t, to, e a concentração do soluto (c) são então usados para calcular a viscosidade inerente (também conhecida como Viscosidade Logarítmica) usando a equação: η = (ln t/to)/c Para os exemplos da presente invenção, a IV foi determinada como uma solução de 0,15 a 0,50 por cento em peso do polímero de formação de película em tetraidrofurano (THF). Polímeros contendo óxido de amina não são solúveis em THF sozinho e, assim, são medidos em uma solução de 0,15 a 0,5 por cento em peso em THF/metanol 50/50 em peso.

Medição do Peso Molecular O polímero é diluído em 5 miligramas por mililitro (mg/ml) em THF e filtrado com uma membrana de 0,45 mícron (isto é, micrômetro); Fase Móvel: THF; Taxa de Fluxo: 1,0 mililitro por minuto (ml/min); Detector: índice Reffativo Waters 410; Colunas: UltraStyragel-6, 30X7,8 milímetros (mm) cada; Padrões: poliestireno, dispersividade estreita; faixa de variação do peso molecular do poliestireno de 7,5 x 106 - 580.

Atividade Antimicrobiana da Pele Humana Muitas das composições foram verificadas quanto à atividade antimicrobiana em um método semelhante ao método de teste da ASTM E-1173-93 Teste Padrão para Avaliação de Uma Preparação Pré-operatória da Pele, exceto que as composições foram aplicadas às costas (consideradas um sítio “seco”) de voluntários sadios, e as contagens da flora bacteriana da linha de referência como desenvolvidas na seção 7.1 do método de ASTM não foram tão elevadas. As preparações foram sempre comparadas com a aplicação de 2 etapas de Esfregão Cirúrgico BETADINE (povidona-iodo a 7,5%, Perdue Frederick Company, Norwalk, CT) e Solução Cirúrgica BETADINE (“pincelagem” de povidona-iodo a 10%, Perdue Frederick Company, Norwalk, CT), segundo as instruções do fabricante. Todos os estudos foram traçados em blocos randomizados. No Dia do Estudo, duas amostras para contagens microbianas da linha de referência foram tomadas, uma das costas superiores e uma das costas inferiores, nos lados opostos da espinha. As formulações de teste e o controle foram randomizados nas quatro partes usuais das costas através das costas superiores, e nas quatro através das costas inferiores. As bactérias residuais foram amostradas de todos os sítios 2,0 minutos após a conclusão da aplicação. Todas as amostras de teste foram aplicadas usando-se gaze estéril saturada com a composição de teste (completamente úmida e pingando) aplicada em uma de duas maneiras. Em um método, uma área de aproximadamente 2x2 polegadas (5,1 cm x 5,1 cm) foi “esfregada” por 30 segundos usando-se pressão moderada. Em um segundo método, a preparação foi aplicada simplesmente pincelando-se o sítio com pressão moderada por 3 vezes em um movimento contínuo, sem interrupção. O Esfregão Cirúrgico BETADINE e a Solução Cirúrgica BETADINE foram aplicados seguindo-se a orientação do fabricante. Resumidamente, o Esfregão Cirúrgico BETADINE foi aplicado com gaze saturada e esfregado por 5 minutos, e limpo por esfregadela; e a Solução Cirúrgica BETADINE foi aplicada em uma espiral para fora a partir do centro. As composições da invenção, portanto, tiveram um tempo muito mais curto para destruir do que o fez o procedimento do esfregão de BETADINE e de pincelagem. Um mínimo de 8 indivíduos foi usado de acordo com as seções 8.2 e 8.3 do método de teste El 173 da ASTM. Todos os indivíduos abstiveram-se do uso de produtos antimicrobianos por um mínimo de 2 semanas. A redução log média da linha de referência foi determinada para cada composição. Se sítios múltiplos fossem desenvolvidos, a redução log para cada sítio era determinada. Os resultados são apresentados em reduções log médias (média numérica dos valores de redução log). Observe-se que um neutralizador apropriado foi primeiro determinado para cada formulação testada de acordo com a seção 6.7 do método El 173-93 de teste da ASTM. Para a maioria dos sistemas poliméricos, a seguinte solução de amostragem de neutralização foi usada: 0,4 g de diidrogeno fosfato de potássio, 10,1 g de fosfato hidrogenado de sódio, 1,0 g de tensoativo TRITON XI00 disponível da Union Carbide Corp., Houston TX, 4,5 g de lecitina (CAS # 8002-43-5, disponível da Fisher Scientific, Fairlawn, NJ como Cat. n2 03376-250), 45,0 de TWEEN 80 (ICI), 1,0 g de tiossulfato de sódio, e água deionizada para levar o volume total a 1 litro. A solução de amostragem foi preparada pela adição de todos os componentes entre si e aquecendo-se com agitação até aproximadamente 60°C até dissolução. Ela foi então colocada em recipientes e esterilizada em vapor.

Alguns dos polímeros quaternários têm sido apresentados como tendo atividade antimicrobiana e necessitam de neutralizadores apropriados, como aqui descrito. Os polímeros polianiônicos, tais como os polímeros de ácido polissulfônico capazes de separar por precipitação os polímeros quaternários, funcionam bem. Os polímeros de ácido polissulfônico preferidos acham-se disponíveis como poliésteres AQ da Eastman Chemical Company, Kingsport, TN, e particularmente preferido é o AQ 55S, que é relatado como sendo um poliéster amorfo linear com base no ácido sulfoisoftálico de sódio. O polímero EASTMAN AQ 55S é ainda descrito como tendo um peso molecular relativamente elevado tendo uma Tg seca de cerca de 55°C. Este foi disperso em água a 30% em peso antes da adição aos meios de neutralização. Quando necessário, este foi adicionado à solução de amostragem como 70 g da solução de AQ55S a 30% peso/peso em água, antes de se ajustar o volume final até 1 litro com água.

Teste de substantividade As composições selecionadas foram aplicadas aos antebraços de voluntários saudáveis. A composição foi aplicada como um revestimento úmido uniforme em uma quantidade de aproximadamente 4 miligramas por centímetro quadrado (mg/cm2) e deixada secar completamente (tipicamente em um mínimo de 5 minutos) sobre uma área de aproximadamente 5x5 cm. A composição secada foi exposta a água corrente da torneira em uma temperatura de 23 °C a 24°C e uma taxa de fluxo de cerca de 2,5 litros/minuto (1/min). A água foi deixada atingir o braço imediatamente acima do sítio de teste e escorrer sobre o sítio. O braço foi mantido em um ângulo de aproximadamente 45 graus e a água foi deixada cair de aproximadamente 15 cm antes de atingir o braço. O tempo para a perda completa da cor foi registrado. A Solução Cirúrgica BETADINE (povidona-iodo 10%, “pincelagem”) foi freqüentemente usada como um controle e isto tipicamente dura menos do que 5 segundos. As composições que não são coloridas podem ser testadas pela adição de um colorante adequado. O colorante não deve afetar adversamente a substantividade e assim são freqüentemente empregados pigmentos.

Algumas amostras foram avaliadas qualitativamente pela aplicação de amostras da mesma maneira e examinando-se quanto à resistência à remoção por lavagem, porém o tempo não foi registrado. Para estas amostras, “muito bom” se refere a composições que resistem à remoção por lavagem muito bem e acredita-se que tenham um valor de substantividade maior do que 60 segundos, “bom” se refere a composições que têm um valor de substantividade maior do que 30 segundos, e “baixo” se refere a composições que têm um valor de substantividade de 15 a 30 segundos.

Teste de Pegajosidade A pegajosidade de composições secas foi avaliada após aplicação aos antebraços de voluntários saudáveis e deixando-se as composições secar. Uma composição foi aplicada como um revestimento úmido uniforme em uma quantidade de aproximadamente 4 mg/cm2 e deixada secar completamente (tipicamente um mínimo de 5 minutos). A pegajosidade foi avaliada pela compressão de um dedo ou polegar limpos (lavados e secados completamente) sobre a composição com pressão moderada por 3 a 5 segundos e soltando-se. A pegajosidade foi classificada subjetivamente como nenhuma pegajosidade (equivalente à Solução Cirúrgica BETADINE, isto é, povidona-iodo a 10%, “pincelagem”), muito baixa pegajosidade (aderência muito leve ao dedo de teste, pouca ou nenhuma deformação da pele visível da pele revestida após a remoção do dedo de teste, o tecido KLEENEX pode ser comprimido e se desprende sob seu próprio peso), baixa pegajosidade (leve aderência ao dedo de teste com alguma deformação para cima da pele revestida, indicando aderência, o tecido KLEENEX pode ser comprimido e removido com pouca ou nenhuma fibra), pegajosidade moderada (adere ao dedo de teste com deformação visível da pele revestida após remoção, o tecido KLEENEX se rasgará após a remoção), ou alta pegajosidade (adere tanto que a pele revestida se levanta visível e significativamente à medida em que o dedo de teste é lentamente removido).

Teste de Aderência de Campo de Incisão A aderência de produtos adesivos sobre as composições da presente invenção foi avaliada tanto por um teste de uso qualitativo quanto por um teste de descascamento quantitativo.

Teste Qualitativo: No teste qualitativo, uma amostra foi aplicada ao antebraço como descrito acima, para o teste de Substantividade em um lado de um antebraço. No lato lateral foi pincelado Esfregão Cirúrgico BETADINE (“esfregão”, povidona-iodo a 7,5%) e Solução Cirúrgica BETADINE (“pincelada”, de povidona-iodo a 10%) segundo instruções do fabricante. Ambos foram deixados secar por pelo menos 5 minutos. Uma amostra de Campo de Incisão Antimicrobiano IOBAN 2 3M (3M Company, St. Paul, MN) foi aplicada sobre os sítios de teste secos e o campo foi usado por cerca de 2 horas. Após o período de uso qualquer elevação do Campo de Incisão foi observada. O campo foi removido por descascamento e o adesivo foi qualitativamente avaliado com base na força necessária para remover e a pincelada foi examinada após a remoção como baixa (menos do que o esfregão de BETADINE e as soluções de pincelada), moderada (equivalente ao esfregão de BETADINE e às soluções de pincelada), ou boa (melhor do que o esfregão de BETADINE e as soluções de pincelada).

Teste Quantitativo: Dezesseis (16) voluntários tiveram as composições de teste aplicadas às suas costas mediante pincelada simples ao sítio com gaze saturada com a composição de teste, usando-se pressão moderada três vezes em um movimento circular contínuo. A preparação foi deixada secar por 5 minutos, após o que fitas de V2 polegada (1,27 cm) de largura de Campo de Incisão Antimicrobiano IOBAN 2 da 3M foram muito suavemente aplicadas sobre a composição seca. Dentro de 5 minutos, as amostras foram submetidas a passagem de um cilindro de 4,5 libras [2,1 quilogramas (kg)], 2 polegadas (5,1 cm) para garantir pressão uniforme de aplicação. As amostra do campo foram removidas 10 minutos após a aplicação, usando-se um instrumento de medição de força em um ângulo de descascamento de 180 graus (a menos que de outro modo observado) e uma velocidade de 12 polegadas/minuto (30,5 cm/min). A força média necessária para remover a amostra através de uma extensão de 3 polegadas (7,6 cm) foi registrada. O valor relatado é a média dos valores de todos os 16 indivíduos. Teste da Viscosidade de Brookfield A viscosidade foi medida usando-se um viscosímetro Brookfield RVT ROTOVISCO comercialmente disponível da Engineeering Labs Inc. (Middleboro, MA) com um pequeno adaptador de amostras (adaptador ULA) LVDVI+. As medições foram tomadas em 23 °C a 25 °C com o uso de fuso tamanho 00 em uma velocidade de 30 revoluções por minuto (rpm).

Teste de Irritação dos Olhos de Coelho As composições foram avaliadas quanto ao seu potencial para irritação dos olhos, em comparação com os anti-sépticos comercialmente disponíveis: Esfregão Cirúrgico BETADINE (povidona-iodo a 7,5%) e Solução de Preparação Oftálmica Estéril BETADINE (povidona-iodo a 5%). O teste envolveu a instilação nos olhos de coelhos albinos Brancos da Nova Zelândia adultos pesando de 2,0 a 3,5 kg de qualquer seco. O tratamento apropriado dos animais antes dos testes foi garantido, incluindo alojamento limpo, dietas de coelho elevadas em fibras (n2 5326 Purina Mills, Inc.), abastecimento de água limpa apropriada (16°C a 22°C, 30% a 70% de umidade relativa, e um ciclo de 12 horas de luz/12 horas de escuro. Todos os animais foram aclimatados por pelo menos 5 dias e foram fornecidos vários dispositivos de melhoramento da gaiola. Os olhos foram examinados usando-se corante de fluoresceína sódica no dia anterior ao da administração do material de teste para garantir que nenhum sinal de lesão comeana ou anormalidade dos olhos estivessem presentes. Cada material de teste foi administrado a três coelhos com 0,1 ml de material de teste não diluído/olho por dois dias consecutivos. As pálpebras foram suavemente mantidas fechadas por 1 segundo antes da liberação para impedir a perda do material. Os olhos dos coelhos permaneceram sem enxágüe por 24 horas aproximadamente, em seguida à instilação do material de teste. O olho direito de cada animal foi tratado, enquanto o olho esquerdo permaneceu sem tratamento, como um controle. Os olhos foram examinados quanto à irritação ocular em 1,4, 24,48 e 72 horas após seu respectivo tratamento. Observações adicionais foram feitas em 96 e 120 horas, caso a irritação se apresentasse em 72 horas. Fluoresceína sódica foi usada para ajudar na revelação de possível lesão comeana para cada animal, começando-se com o exame de 24 horas e cada exame em continuação até que uma resposta negativa fosse obtida. A irritação foi classificada com o uso da Técnica Ocular de Draize (J. H. Draize: Toxicidade Dérmica, “Appraisal of the Safety of Chemicals in Foods, Drugs and Cosmetics”, Association of Food and Drug Officials of the U.S., 1959, páginas 59-51) com alguma modificação. A classificação total máxima para estes exemplos foi a soma de classificações obtidas apenas das conjuntivas. A classificação máxima total possível foi de 60 (20 por olho vezes três olhos). Anotações foram feitas com respeito à opacidade da Córnea, mas isto não foi incluído na classificação.

MATERIAIS DE PARTIDA Polímero de Preparação A

As quantidades de cada composto químico dado na Tabela la foram pesadas em uma garrafa do tamanho de uma quarta (1,06 litro) e misturadas entre si em uma solução homogênea. A mistura na garrafa foi purgada com nitrogênio para remover oxigênio, e selada com uma tampa de metal revestida com resina fluoropolimérica TEFLON (E. I. DuPont de Nemours and Company). A garrafa foi colocada em um aparelho para revolver recipientes fechados em um banho de água termostaticamente controlado a 60°C durante 24 horas. A viscosidade inerente (IV) do polímero foi determinada (ver o Protocolo de Teste quanto à viscosidade inerente) como sendo de 0,11 em THF. A conversão do monômero em polímero foi de 99,6%. Água deionizada (Dl) [450 gramas (g)] foi adicionada à garrafa para dispersar o polímero a 23,5% de sólidos. A dispersão foi neutralizada a pH 6 a 7 mediante adição de solução de NaOH a 10%. Em seguida, a dispersão foi purificada para reduzir os níveis de monômero residual com as relações de TBHP/SFS de 700/600, 700/600, 700/500 partes por milhão (ppm) três vezes a 60°C. A reação de purificação foi realizada por: 1) adicionar a primeira carga de TBHP (2,8 g de uma solução de etanol a 5%) e agitar por 10 minutos; 2) adicionar a primeira carga de SFS (2,4 g de uma solução aquosa a 5%) e agitar por mais 30 minutos; 3) repetir 1) e 2) duas vezes adicionais. A dispersão resultante foi neutralizada a pH = 7 a 8 pela adição de solução de NaOH a 10%, seguida por extração do etanol sob pressão reduzida em 60°C a 70°C em um banho de água. Cerca de 150 g de água Dl foram adicionados durante o processo de extração para recuperação do etanol destilado. As propriedades finais quanto à dispersão do polímero foram: sólidos, 26,8%, Mw/Mn = 58,2/16,5 K; Viscosidade Inerente, 0,13 em THF; monômeros residuais, todos os monômeros estiveram abaixo de 10 ppm.

Preparação do Polímero B

As quantidades de cada composto químico dado na Tabela lb foram pesados em uma garrafa de tamanho de quarta (1,06 litro) e misturadas entre si em uma solução homogênea. A mistura foi desgaseificada, selada e polimerizada como descrito na Preparação para o Polímero A. A conversão de monômero em polímero foi maior do que 99,5%. Água Dl (375 g) foi adicionada à garrafa para dispersar o polímero em 20% de sólidos. A dispersão foi purificada para reduzir os níveis de monômero residual com as relações de TBHP/SFS de 1000/1000, 800/700, 800/700 ppm três vezes a 60°C como descrito na Preparação do Polímero A. A dispersão purificada foi destilada para remover o etanol em pressão atmosférica. Aditivo D-C 62 (a 0,30% com base nos sólidos) foi adicionado para controlar a espumação durante o processo de destilação. A amostra final era espessa e transparente. Os resultados analíticos para a dispersão polimérica foram: sólidos, 20,5%; Viscosidade Brookfield, 6000 cps; pH = 3,9; monômeros residuais, nenhum, exceto para 3 ppm de DMAEAMC.

Preparação do Polímero C

As quantidades de cada composto químico dado na Tabela lb foram pesados em uma garrafa de tamanho de quarta (1,06 litro) e misturadas entre si em uma solução homogênea. A mistura foi desgaseificada, selada e polimerizada como descrito na Preparação para o Polímero A, exceto que foi a 75°C durante 16 horas. A conversão de monômero em polímero foi de 97,4% e a viscosidade inerente foi de 0,33 em THF. A seguir, 25 g de uma solução aquosa a 50% de H2C>2 (relação molar de H202/amina = 1,1) foi adicionada ao polímero para oxidar a amina terciária em óxido de amina a 60°C por 20 horas. O polímero oxidado foi misturado com água Dl em partes iguais para formar uma dispersão aquosa transparente. A dispersão foi purificada com relações de TBHP/SFS de 1000/1000, 1000/1000, 1000/1000 ppm a 60°C por três vezes como foi descrito na Preparação do Polímero A. Em seguida o etanol foi removido sob pressão reduzida com cerca de 0,05% de Aditivo D-C 62 desespumante. O etanol extraído foi substituído por 155 g de água DL A dispersão final teve as seguintes propriedades: sólidos, 17,1%; viscosidade Brookfield, 19600 cps; pH = 7,7; monômeros residuais, LMA/IBMA/DMAEMA/MMA = 570/770/ nenhum detectado/75 com base nos sólidos poliméricos.

PREPARAÇÃO GERAL DA COMPOSIÇÃO PARA OS EXEMPLOS

As composições da presente invenção foram preparadas da seguinte maneira. Para as composições que incorporam povidona-iodo (PVP-I), o PVP-I foi primeiro dissolvido em água Dl em solução a 30% em peso. Em geral, a ordem de adição não é importante, porém é preferível seguir a ordem geral listada abaixo: a. Pesar no vaso de amostra todos os tensoativos não iônicos hidroliticamente estáveis, especialmente aqueles que podem ser sólidos e que podem requerer calor para dissolver-se, por exemplo BRIJ 700. b. Adicionar a água, misturar e aquecer, se necessário (por exemplo, a cerca de 60°C) para dissolver quaisquer tensoativos/polímeros que possam levar 1 a 2 horas. c. Adicionar em tampão os componentes, um de cada vez, com mistura completa no meio das adições. d. Ajustar o pH mediante adição de hidróxido de sódio 5N, para cerca de 2,5 a 6,0, preferivelmente 3,5 a 4,0. A quantidade de hidróxido de sódio é considerada na quantidade de água. e. Opcionalmente, incluir quaisquer tensoativos que possam não ser tão hidroliticamente estável, por exemplo tensoativos que compreendam articulações éster. f. Opcionalmente incluir quaisquer tensoativos aniônicos. g. Adicionar agente antimicrobiano ou outro agente ativo, por exemplo PVP-I como um concentrado de solução a 30% em água. h. Adicionar a solução de polímero de formação de película e misturar. i. Fazer quaisquer ajustes finais de pH que possam ser necessários.

EXEMPLOS 1 e 2 e EXEMPLOS COMPARATIVOS A e B

As composições apresentadas na Tabela 2a foram preparadas com o uso do procedimento geral descrito acima. O terpolímero de poliacrilato funcional de amina quaternária foi preparado com o procedimento geral para a Preparação do Polímero A, exceto que os níveis de monômero foram alterados para 75/20/5 de 2-EHA/DMAEAMC/AM-90G. Ο ρΗ dos Exemplos 1 e 2 era de 4. As composições foram avaliadas quanto ao seu potencial para irritação, com comparação com dois anti-sépticos comercialmente disponíveis: Esfregão Cirúrgico BETADINE (povidona-iodo a 7,5%) (Exemplo Comparativo A) e Solução de Preparação Oftálmica Estéril BETADINE (povidona-iodo a 5%) Exemplo Comparativo B). O protocolo de teste quanto à irritação dos olhos de coelhos, foi descrito acima. Os resultados são apresentados na Tabela 2b. As classificações numéricas são quanto à vermelhidão e à quemose apenas como uma adição simples de classificações totais para todos os animais._________________ ‘B significa branqueamento do tecido da conjnntiva 2C significa opacidade comeana 3Valor numérico após o código alfa indica o número de animais envolvidos Exemplos 3 a 11 As composições apresentadas na Tabela 3 a foram preparadas com o uso do procedimento geral descrito acima. Os polímeros de poliacrilato funcional de amina quaternária foram preparados com o procedimento geral para a Preparação do Polímero A, exceto que os níveis de monômero foram alterados para 75/20/5 de 2-EHA/DMAEAMC/AM-90G.

As composições foram avaliadas quanto a seu potencial para a irritação em comparação com os dois anti-sépticos comercialmente disponíveis como descrito para os Exemplos 1 e 2. Os resultados são apresentados na Tabela 3b. As classificações numéricas são quanto à vermelhidão e à quemose apenas como uma adição simples de classificações totais para todos os animais. 1 Β significa branqueamento do tecido da conjuntiva 2 C significa opacidade comeana 3 Valor numérico após o código alfa indica o número de animais envolvidos 4 A classificação numérica foi calculada pela adição das classificações totais de todos os tempos do teste e levando-se em conta o branqueamento e os valores da opacidade comeana.

Os resultados indicam que, a despeito dos altos níveis de tampões de ácidos orgânicos, todas as composições foram mais suaves do que o Esfregão Cirúrgico BETADINE (Exemplo Comparativo A), que tem sido amplamente usado por muitos anos sobre a pele e o tecido mucoso (embora ele não seja indicado para uso sobre tecido mucoso. Além disso, os Exemplos 8 e 9 foram apresentados como sendo mais suaves do que a Solução de Preparação Oftálmica Estéril BETADINE (Exemplo Comparativo B). Todos os olhos tratados com as composições da presente invenção não tiveram qualquer irritação perceptível após 72 horas. Surpreendentemente, os Exemplos 6 e 8 não tiveram nenhuma irritação perceptível após apenas 48 horas. O Exemplo 9 não teve qualquer irritação perceptível após apenas 24 horas.

Exemplos 12 a 17 As composições apresentadas na Tabela 4a foram preparadas usando-se o procedimento geral descrito acima. Os polímeros de poliacrilato funcional de amina quaternária foram preparados com o procedimento geral para a Preparação do Polímero A (2-EHA) ou Preparação do Polímero C (LMA), exceto que os níveis monoméricos foram alterados para 15/35/50 de 2-EHA/DMAEAMC/MMA e 5/10/40/45 de LMA/BA/DMAEMAC/MMA respectivamente. O pH para todas estas composições foi de 3,5 a 4.

As composições foram avaliadas quanto a seu potencial para irritação, em comparação com os dois anti-sépticos comercialmente disponíveis como descrito para os Exemplos 1 e 2. Os resultados são apresentados na Tabela 4b. As classificações numéricas são quanto à vermelhidão e à quemose apenas como uma simples adição de classificações totais para todos os animais. ’B significabranqueamento do tecido da conjuntiva 2 Valor numérico após o código alfa indica o número Os resultados indicam que, a despeito dos altos níveis de tampão de ácido orgânico (7% em peso), todas as composições tiveram aproximadamente o mesmo potencial quanto à irritação da Solução de Preparação Oftálmica Estéril BETADINE (Exemplo Comparativo B) e foram de longe menos irritativos do que o Esfregão Cirúrgico BETADINE (Exemplo Comparativo A). O tipo de polímero ou mistura de polímeros não alterou significativamente o potencial de irritação. Os Exemplos com o nível mais baixo de tensoativo e o polímero funcional de óxido de amina, 13 e 16, apresentaram a menor irritação.

Exemplos 18 a 21 As composições apresentadas na Tabela 5a foram preparadas com o uso do procedimento geral descrito acima. Os polímeros de poliacrilato funcional de amina quaternária foram preparados com o procedimento geral para a Preparação do Polímero A (2-EHA) e o mesmo polímero que foi usado no Exemplo 1 foi usado nas composições dos Exemplos 18 a 21. O pH para cada uma destas composições foi de 3 a 4.

As composições foram avaliadas quanto à atividade antimicrobiana sobre a pele, como descrito no método de teste dado acima, em um painel único de indivíduos, cada um testado em todos os 8 indivíduos. A redução log total de bactérias aeróbicas foi determinada. A concentração de ácidos alfa-hidróxi (AHA) foi variada através de uma faixa significativa. A concentração molar é apresentada na Tabela 5b, como o é a atividade antimicrobiana (redução log, última coluna).

Os resultados da atividade antimicrobiana foram representados em gráfico como uma função da concentração molar total do ácido alfa-hidróxi (Figura 1) e como uma função apenas da concentração de ácido láctico (LA) + ácido málico (MA) (Figura 2). Os resultados indicaram que a redução log observada sobre a pele pareceu ser diretamente relacionada com o nível de AHA na composição, em níveis elevados de AHA.

Exemplos 22 a 43 Os Exemplos 22 a 43 ilustram o uso de tensoativos do tipo detergente aniônico em combinação com os polímeros de formação de película contendo o grupo amina. Os tensoativos do tipo detergente aniônico usados nestes exemplos são descritos na Tabela 6a.

Uma composição de base foi preparada com o uso de LMA/MMA/sal de cloreto de trimetilaminoetilmetacrilato/BA produzido pela preparação do Polímero B descrito acima. Os componentes e as quantidades e os percentual em peso de cada um são apresentados na Tabela 6b. Vários tensoativos foram adicionados às alíquotas da composição da Tabela 6b. As composições foram bem misturadas por várias horas. A estabilidade das composições foi avaliada por dois métodos. No primeiro método, o frasco foi mantido levantado até que uma luz fluorescente suspensa brilhante avaliasse a transparência e a cor. No segundo método, o fraco cheio de composição foi avaliado usando-se um iluminador pequeno muito luminoso (Modelo 78103, Vaginal Illuminator System F/58001, Welch-Allyn, Skaneateles Falis, N.Y.). A fonte de luz do iluminador foi colocada diretamente no fondo do frasco e a amostra foi avaliada prestando-se atenção particular ao caminho da luz. As amostras completamente transparentes, tais como uma solução de povidona-iodo USP a 10%, pareceram transparente com um caminho de luz que seguia quase reto através do frasco com muito pouca difração da luz. As amostras que pareciam turvas pelo método de avaliação da luz fluorescente quando testadas com o iluminador, freqüentemente apresentavam um caminho da luz que era cônico e mais difuso. A estabilidade foi avaliada inicialmente e após 4 dias em 23 °C e 60°C. As composições e os resultados do teste de estabilidade são descritos nas Tabelas 6c, 6d, 6e, 6f, 6g, 6h. Os percentuais são percentuais de sólidos. Cada uma das composições tinha um pH de 3,5 a 4. Os temos usados para descrever a estabilidade são: transparente, que significa que a composição foi uma solução transparente completamente estável quando avaliada tanto pela luz fluorescente quanto pelo iluminador; turva significa que a composição pareceu turva sob a luz fluorescente e o iluminador e mostrou um caminho de luz difuso com o iluminador. Estas amostras foram fisicamente estáveis sem qualquer separação, a menos que de outra forma observado. Tendo em vista que elas não eram transparentes, uma interação possível pode ter ocorrido; precipitado significa que uma separação de fase ocorreu, usualmente acompanhada por sedimentação, o que foi usualmente visível sob a luz fluorescente e de forma definida visível sob o iluminador; moca significa uma aparência mais opaca semelhante às bebidas de chocolate moca sob a luz fluorescente. Com o iluminador, estas amostras de moca podem ou não parecerem turvas; e nebuloso significa levemente turvo sob a luz fluorescente, mas quando avaliado com o iluminador, a composição pareceu transparente, porém ainda estava estável sem qualquer separação de fase.

Os resultados mostram que, em geral, a maioria dos tensoativos aniônicos não foi capaz de formar soluções transparentes/escuras em combinação com o polímero de amina quaternária. Os tensoativos de sultaína e de óxido de amina formaram soluções transparentes/escuras em combinação com o polímero funcional de amina quaternária. Alguns tensoativos, tais como o óxido de lauramidopropildimetilamina, podem promover a estabilidade de alguns tensoativos aniônicos. Parece que os tensoativos aniônicos alquilalcoxilados são mais compatíveis em geral. Por exemplo, STEOL CS330, CRODAFOS SG, STEPANMILD SL3 e RHODAPEX C0436, são todos formados de álcoois alcoxilados e todos formaram soluções transparentes escuras na presença de AMMONYX LMDO.

Exemplos 44 a 53 Os Exemplos 44 a 53 foram preparados usando-se um polímero funcional de óxido de amina, o DIAFORMER Z731. O DIAFORMER Z731 foi recebido em etanol. A água foi adicionada e o etanol foi extraído em um evaporador rotativo para produzir uma solução, que era de 17% de sólidos. Os grupos de óxido de amina DIAFOMER Z731 podem ser protonados em pH baixo para produzir um polímero que será positivamente carregado. Uma amostra foi titulada para determinar o pKa do polímero. Isto foi determinado iniciando-se em pH elevado (por exemplo, 8) e titulando-se com HC1 em pH baixo e então novamente de volta. Valores múltiplos de pKa foram obtidos. Isto deveria ser esperado por causa dos múltiplos arranjos dos grupos de óxido de amina no copolímero. Os dados foram analisados e foi observado que em um pH de 4 quase 100% dos grupos de óxido de amina são protonados. O peso equivalente da amina também foi calculado e encontrado como sendo de aproximadamente 330 g de polímero/equivalente amina. A despeito do fato de que este polímero deveria ser altamente carregado, isso é surpreendentemente compatível com os níveis moderados (menos do que 2%) de muitos tensoativos aniônicos. O nível de tensoativo não foi aumentado tanto para garantir que as formulações possuíam substantividade adequada sobre a pele. As composições, o pH, a estabilidade e a substantividade para estes exemplos são listados nas Tabelas 7a e 7b. Nas Tabelas 7a e 7b, as quantidades de todos os componentes são dadas em uma base de sólidos. Por isto denota-se que, se um componente particular for adicionado como uma solução em água, a água não fica incluída na quantidade deste componente, mas, ao invés, é refletida na quantidade total de água na composição.

Os dados indicam que o polímero substantivo funcional de cadeia lateral de óxido de amina, o DIAFORMER Z731, é surpreendentemente compatível com uma ampla variedade de tensoativos aniônicos. A presença de um co-tensoativo tal como o óxido de amina (AMMONYX LMDO) parece ajudar na estabilidade como foi o caso quanto aos polímeros quaternários também. A despeito da adição destes tensoativos do tipo detergente, que são amplamente usados em xampus, sabões e outros detergentes para facilitar a remoção de sujeira, óleo etc., a substantividade para com a pele foi excelente.

Exemplos 54 a 63 Os Exemplos 54 a 63 ilustram o uso de um polímero de poliacrilato funcional de cadeia lateral de amônio quaternário tendo um monômero hidrófilo adicional (um acrilato polietoxilado, AM-90G) e um peso equivalente de amina de 1039 g de polímero/amina quaternária equivalente, que é um PSA em temperatura ambiente. Estas composições foram preparadas como delineado acima para o Polímero de Preparação A e a Preparação Geral da Composição usando-se os componentes listados nas Tabelas 8a e 8b.

As composições foram avaliadas quanto à atividade antimicrobiana da pele humana em voluntários humanos, como descrito no protocolo de teste com o uso da técnica de aplicação de “esfregão” de 30 segundos. As composições foram também avaliadas quanto à substantividade, à pegajosidade, e à aderência de Campo de Incisão como delineado nos protocolos de teste. Os resultados são apresentados nas Tabelas 8a e 8b. As quantidades de todos os componentes são apresentadas em uma base de sólidos._____ 'Placebo do Exemplo com o mesmo número Resultados: O Exemplo 54 ilustra uma composição com um polímero de formação de película de poliacrilato de cadeia lateral de amônio quaternário em combinação com um tensoativo aniônico e nível relativamente elevado de ácido láctico. A composição foi observada ser estável para armazenagem prolongada (maior do que 30 dias) em 4°C, 45°C, 50°C e 60°C. A composição foi examinada quanto à atividade antimicrobiana por duas vezes. Embora a redução log média pareça menor do que o esfregão de BETADINE e as soluções de pincelagem, a composição tinha atividade biocida estatisticamente equivalente à BETADINE por causa da variabilidade no método de teste. Isto é surpreendente, uma vez que as composições da presente invenção tinham um tempo de aplicação muito abreviado (2,5 minutos de tempo de contato total para o Exemplo 54, versus uma esfregadela de 5 minutos com o Esfregão Cirúrgico BETADINE, seguido por manchamento, pincelagem com Solução de BETADINE, e permitindo que esta secasse por um tempo total de mais do que 7 minutos). Os Exemplos 55, 55P (placebo), 56, 57, 57P (placebo) e 58 ilustram o uso sistemas de tampão altamente concentrado com base em ácido láctico, ácido málico e ácido cítrico em combinação com o polímero funcional de cadeia lateral de amônio quaternário na presença de um tensoativo não iônico. As composições foram observadas serem estáveis após 1 semana de armazenagem a 60°C. Como esperado, as composições ativas, Exemplos 55 e 57, tiveram melhor destruição microbiana do que os placebos, Exemplos 55P e 57P. A “destruição” pelas amostras de placebo podem ser devidas à simples remoção de bactérias por causa da aplicação da composição e subseqüente amostragem do sítio. Os Exemplos 62 e 63 pareceram ter uma atividade antimicrobiana relativamente baixa aparentemente por causa da presença do PLURONIC L64. Este tensoativo tem um HLB relativamente baixo (15, relatado pela BASF, 8 pelo cálculo padrão do% de EO/5), o que pode ser responsável por este efeito. O Exemplo 54 teve pegajosidade relativamente alta. Os Exemplos 55, 57, 60, 61 e 62 tiveram, todos, pegajosidade moderada. A presença de ácido cítrico parece ajudar a reduzir a pegajosidade, como se observa no Exemplo 56. O uso de tensoativos de silicona copoliol também parece reduzir a pegajosidade, porém o Exemplo 59 teve aderência qualitativa do Campo de Incisão baixa, enquanto os Exemplos 60 e 61 tiveram boa aderência qualitativa do Campo de Incisão. O Exemplo 63 também teve pegajosidade inferior por causa do nível inferior de polímero de formação de película de poliacrilato e da presença do PVA. O Exemplo 55 foi também avaliado no teste de aderência quantitativa e foi observado ser removido mais fácil do que um Campo de Incisão aplicado através de esfregão BETADINE e de soluções de pincelar (36 versus 55 g/2,54 cm).

Todas as formulações contendo ativos foram aplicadas à pele humana e observou-se que umedecem bem e cobrem uniformemente. As composições podem ser facilmente pinceladas com uniformidade sobre a pele humana por causa da baixa viscosidade. As películas secas formadas sobre a pele ficaram flexíveis, duráveis e não fissuraram. A substantividade de todas as formulações foi excelente com valores de substantividade maiores do que 60 segundos. A despeito da boa substantividade, as amostras puderam ser facilmente removidas por esfregadela com uma toalha de papel úmida. Além disso, a despeito do nível polimérico inferior (relação de polímero/ativo de 0,47 versus uma relação de polímero/ativo de 0,67 nos Exemplos 54 a 57) nos Exemplos 58 a 62, as composições ainda tiveram muito boa substantividade. Exemplos 64 a 66 Os Exemplos 64 a 66 ilustram o uso de um polímero funcional de cadeia lateral de amônio quaternário, o qual não é um PSA em temperatura ambiente por causa do alto nível de monômeros de transição vítrea superior (adição de MM A). Estas composições foram preparadas como delineado acima para o Polímero de Preparação A e para a Preparação Geral da Composição, com o uso dos componentes listados na Tabela 9. As composições foram avaliadas quanto à atividade antimicrobiana da pele humana em voluntários humanos, como descrito no protocolo de teste usando-se a técnica de aplicação de pincelagem de 3 esfregadelas. As composições também foram avaliadas quanto à substantividade e pegajosidade, como delineado nos protocolos de teste. Os resultados são apresentados na Tabela 9. As quantidades de todos os componentes são apresentadas em uma base de sólidos.

Em geral, a pegajosidade destas formulações foi menor do que aquela dos Exemplos 54 a 63, por causa do polímero de transição vítrea mais elevada adicionado (PVA). A destruição microbiana dos Exemplos 64 e 65 foi boa e significativamente mais elevada do que pelas formulações do placebo. O Exemplo 65 destruiu tão bem quanto um Esfregão BETADINE e pincelagem, a despeito do tempo de exposição muito curto. Isto foi auxiliado pelo nível elevado de tampão presente nas amostras. Todas as amostras tiveram boa substantividade. A despeito da boa substantividade, as amostras puderam ser facilmente removidas por esfregadela com uma toalha de papel úmida. As composições dos Exemplos 64 a 66 puderam ser facilmente pinceladas com uniformidade sobre a pela humana, por causa da baixa viscosidade. As películas secas formadas sobre a pele eram flexíveis, duráveis e não fissuraram.

Exemplos 67 a 74 Os Exemplos 67 a 74 ilustram o uso de altos níveis de tampão de ácido orgânico em combinação com amina quaternária preferida e polímeros de formação de película substantivos funcionais de cadeia lateral de óxido de amina. Estas composições foram preparadas como delineado acima para o Polímero de Preparação A (2-EHA) e Polímero de Preparação C (LMA) e a Preparação de Composições Gerais usando-se os componentes listados nas Tabelas 10a e 10b. A composição de DIAFORMER Z731 foi analisada por RMN de carbono [determinada pela dissolução de 100 miligramas (mg) de polímero seco em 3 mililitros (ml) de uma solução de Cr(OOCCH3)3 de 50 micromolares (μΜ) em CDC13] e observou-se ser de: 48,7% de óxido de amina de dimetilaminoetilmetacrilato, 18,8% de IBMA, 20,8% de MMA, 6,8% de metacrilato de cadeia mais longa (mistura de lauril e estearil), 0,9% de dimetilaminoetanol e 4,0% de dimetilaminoetilmetacrilato. Em um pH de 4, aproximadamente 100% dos grupos de óxido de amina são protonados, como determinado pela titulação.

As composições foram avaliadas quanto à atividade antimicrobiana da pele humana em voluntários humanos, como descrito no protocolo de teste usando-se a técnica de aplicação de pincelagem de esfregadela 3. As composições também foram avaliadas quanto à substantividade e à pegajosidade como delineado nos protocolos de teste. Os resultados são apresentados nas Tabelas 10a e 10b.

Os resultados da substantividade e da pegajosidade de todas as composições foram excelentes. A despeito da boa substantividade, as amostras puderam ser facilmente removidas por esfregadela com uma toalha de papel úmida. A destruição microbiana dos Exemplos 67 a 70 mostra que as formulações contendo iodo têm boa destruição (redução log maior do que > 1,5) em um painel de 8 participantes em que a linha de referência média era de apenas 2,5 a 3,5, indicando que o alto nível de tampão é promover rápida atividade antimicrobiana. Além disso, a alta atividade antimicrobiana destes exemplos também demonstra que os tensoativos de álcool polietoxilado não iônico e de éster sorbitano polietoxilado são compatíveis com o ingrediente ativo povidona-iodo. As formulações do placebo (67P a 70P) tiveram destruição microbiana relativamente baixa, indicando que o iodo é o ingrediente ativo principal. A viscosidade de todos estes exemplos foi muito baixa. A viscosidade das formulações dos Exemplos 67 e 73 foi medida de acordo com o teste de viscosidade e observou-se ser de 7,4 e 10 cps respectivamente. Visualmente os valores da viscosidade dos outros exemplos foram comparáveis. A baixa viscosidade dramaticamente simplifica a fácil liberação da preparação sobre a pele com o uso de um aplicador típico do tipo esponja. As composições dos Exemplos 67 a 74 puderam ser pinceladas fácil e uniformemente sobre a pele humana por causa da baixa viscosidade. As películas secas formadas sobre a pele foram flexíveis, duráveis, e não trincaram.

Exemplos 75 a 77 Os Exemplos 75 a 77 ilustram o efeito do sistema tensoativo sobre a estabilidade das composições que compreendam altos níveis de tampão de ácido orgânico. O polímero funcional de cadeia lateral de amônio quaternário usado nestes exemplos foi produzido de acordo com o procedimento do Polímero de Preparação A e da Preparação Geral da Composição usando os componentes listados na Tabela 11. Todas as quantidades de componentes são apresentadas em uma base de sólidos. A composição do Exemplo 75 foi apenas estável na presença do polissorbato 20 (NIKKOL TL10) em um valor de HLB intermediário. O sistema tensoativo único de HLB elevado do Exemplo 77 e o sistema tensoativo único de HLB baixo do Exemplo 76 resultaram em composições instáveis.

Exemplos 78 a 86 Os Exemplos 78 a 86 ainda ilustram a importância do HLB para garantir a estabilidade das composições que compreendam alto nível de tampão de ácido orgânico e um polímero substantivo. O polímero era um polímero de cadeia lateral funcional do grupo amina. O polímero usado nestes exemplos foi produzido de acordo com o procedimento do Polímero de Preparação A e da Preparação Geral da Composição usando os componentes listados nas Tabelas 12a e 12b. As composições foram avaliadas quanto à estabilidade, como descrito para os Exemplos 22 a 43, assim como a viscosidade e a aderência do Campo de Incisão como delineado nos protocolos de teste. Os resultados são apresentados nas Tabelas 12a e 12b. Todas as quantidades dos componentes são apresentadas em uma base de sólidos. O HLB se refere àquele do sistema tensoativo.

Os exemplos mostram que as composições com o sistema tensoativo HLB de 12,25 a 18 foram estáveis. Entretanto, acredita-se que as composições mais estáveis consistem naquelas que resultam em soluções transparentes tais como aquelas dos exemplos 78, 83 e 84, que têm um sistema tensoativo HLB de 15,75 a 17,27.

Exemplos 87 a 91 Os Exemplos 87 a 91 ilustram o uso de um polímero de alta Tg dissolvido na composição para reduzir a pegajosidade. Os álcoois polivinílicos de alta Tg (PVAs) adicionados às composições foram primeiro dissolvidos como um concentrado em água a 10% em peso, pela adição do PVA à água e aquecendo-se em um vaso selado a 90°C com agitação ocasional até dissolução. O percentual de hidrólise e a viscosidade como relatado pelo Air Products Bulletin para uma solução aquosa a 4% a 20°C, são apresentados na Tabela 13a para os álcoois polivinílicos CELVOL da Celanese Ltd., Dallas, TX. ‘Como relatado pelo Air Products Bulletin para uma solução aquosa a 4% em 20°C.

Os exemplos foram feitos de acordo com a Preparação Geral da Composição, usando-se os componentes listados na Tabela 13b. As composições foram avaliadas quanto à estabilidade, como descrito para os Exemplos 22 a 43, assim como a substantividade, a pegajosidade e a aderência do Campo de Incisão como delineado nos protocolos de teste. Os resultados são apresentados na Tabela 13b. Todas as quantidades dos componentes são apresentadas em uma base de sólidos. A substantividade dos Exemplos 87 e 88 contendo PVA com um grau de hidrólise muito alto, foi muito boa. Note-se que os componentes de PVA destas formulações não são solúveis em água fria por causa do alto grau de hidrólise. A despeito da boa substantividade, as amostras puderam ser facilmente removidas por esfregadela com uma toalha de papel úmida. O Exemplo 88 pareceu ter a melhor aderência de um produto revestido com PSA (Campo de Incisão) como testado pelo teste qualitativo descrito acima. Não está claro por que as composições de CELVOL 305 e 523 não foram estáveis nos Exemplos 89 e 91.

Exemplos 92 a 97 Os Exemplos 92 a 97 ilustram o uso de altos níveis de um tampão de ácido orgânico em combinação com um polímero de formação de película substantivo funcional de cadeia lateral de óxido de amina. O polímero usado nos Exemplos 92 a 94 foi um poli(acrilato de óxido de amina) comercialmente disponível como DIAFORMER Z-731 (Clariant Corp.). O polímero usado nos Exemplos 95 a 97 foi preparado como delineado acima para a Preparação do Polímero C (LMA). O polímero incluiu SMA (10%)/IBMA (25%)/DMAEMA (55%)/MMA (10%). Os monômeros foram polimerizados em uma temperatura de 65 °C com o uso de 0,3% em peso de VAZO 67. O DMAEMA foi oxidado ao óxido de amina com o uso de uma relação molar usada de DMAEMA para peróxido de hidrogênio foi de 0,9. O monômero residual foi purificado com vitamina C no lugar de SFS. Após a destilação, o nível residual de peróxido de hidrogênio foi medido e observou-se ser de menos do que 100 ppm. O polímero tinha uma viscosidade inerente de 0,7. As composições foram preparadas de acordo com a Preparação Geral da Composição usando-se os componentes listados na Tabela 14.

As composições foram avaliadas quanto à atividade antimicrobiana da pele humana em voluntários humanos, como descrito no protocolo de teste, com o uso da técnica de aplicação do esfregão de 30 segundos. As composições foram também avaliadas com relação à substantividade, à aderência do campo, e à pegajosidade, como delineado nos protocolos de teste. Os resultados são apresentados na Tabela 14.

Os resultados indicam que os Exemplos 92 a 94 tinham muito boa atividade antimicrobiana. Os Exemplos 92, 95 e 96 tinham excepcional substantividade. A substantividade dos Exemplos 93, 94 e 97 foi muito maior do que aquela da SOLUÇÃO DE BETADINE, que tipicamente dura menos do que 10 segundos. A pegajosidade de todas as amostras foi muito fraca. A aderência do Campo de Incisão IOBAN 2 (Aderência do Campo) foi boa para os Exemplos 92 a 94 e julgada ser equivalente àquela sobre a Solução de BETADINE seca. Todas as amostras foram transparentes e escuras (estáveis) em temperatura ambiente. A apresentação completa das patentes, documentos de patente e publicações nelas citadas ficam incorporadas como referência em sua totalidade, como se cada uma fosse individualmente incorporada. Várias modificações e alterações a esta invenção se tomarão evidentes àqueles versados na técnica, sem que se afaste do escopo e espírito desta invenção. Deve ficar entendido que esta invenção não pretende ficar indevidamente limitada pelas formas de realização ilustrativas e exemplos aqui apresentados, e que tais exemplos e formas de realização são apresentados como exemplos apenas, com o escopo da invenção sendo limitado apenas pelas reivindicações aqui apresentadas, como segue.

Claims (20)

1. Composição anti-séptica, caracterizada pelo fato de que compreende: um agente aníimicrobiano selecionado do grupo consistindo em I2, um iodóforo, e uma combinação destes, em que o agente antimicrobíano está presente em uma quantidade suficiente para prover uma concentração de iodo disponível de pelo menos 0,25% em peso; um tampão de ácido Kidroxicarboxílico em uma quantidade em excesso de 5% em peso e não superior a 15% em peso, com base no peso da composição de uso; água; e um polímero de formação de película catiônico.

2. Composição anti-séptica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente aníimicrobiano está presente em uma quantidade suficiente para prover uma concentração de iodo disponível de não mais do que 1,0% em peso, e em que o tampão de ácido hidroxicarboxílíco está presente em uma quantidade de não mais do que 15% em peso.

3. Composição an ti-séptica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que possui uma viscosidade Brookfield de não mais do que 1000 cps (1 Pa-s).

4. Composição anti-séptica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3. caracterizada pelo fato de que reduz a flora normal da pele em pelo menos 1 log em 2 minutos sobre um sítio da pele humana seca, usando o método de teste da ASTM El 173-93 e uma esfregadela de 30 segundos com gaze embebida na composição, usando pressão moderada.

5. Composição antí-séptica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que reduz a flora normal da pele em pelo menos 0,5 log mais do que a mesma composição sem o tampão de ácido hidroxicarboxílico presente, quando testada sobre um sítio da pele humana seca, usando o método de teste da ASTM El 173-93, medido 2 minutos após a conclusão de uma esfregadela de 30 segundos com gaze embebida na composição, usando pressão moderada.

6. Composição anti-séptica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o agente antimicrobiano é um iodóforo que compreende um carreador selecionado do grupo consistindo em uma polivinilpirrolidona, um copolímero de N-vinil-lactama, um poliéter glicol, um álcool polivinüico, um ácido policarboxílico, uma poliacrilamida, um polissacarídeo, e combinações destes, ou é povidona-iodo.

7. Composição anti-séptica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o tampão de ácido hidroxicarboxílico compreende um composto representado pela fórmula: R1 (CR2OH)n(CH2)mCOOH em que: R1 e R2 são, cada um independentemente, H ou um grupo alquila linear, ramificado ou cíclico saturado (C1-C8), um grupo arila (C6-02), ou um grupo aralquila ou alcarila (C6-C12), em que os grupos alquila são lineares, ramificados ou cíclicos saturados, em que R1 e R2 podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos de ácido carboxílico; m = 0 ou 1; e η = 1 a 3.

8. Composição anti-séptica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o tampão de ácido hidroxicarboxílico compreende ácido láctico, ácido málico, ácido cítrico, ácido 2-hidroxibutanóico, ácido 3-hidroxibutanóico, ácido mandélico, ácido glucônico, ácido tartárico, ácido salicüico, suas lactonas, seus sais, seus derivados, ou combinações destes.

9. Composição anti-séptica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um álcool C1-C4.

10. Composição anti-séptica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que inclui menos que 10% em peso de solventes orgânicos voláteis.

11. Composição anti-séptica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que tem um ponto de vaporização instantânea de cápsula fechada maior do que 60°C, usando o método de teste da ASTM D3278-96.

12. Composição anti-séptica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que o polímero de formação de película é preparado de pelo menos 50% em peso de um ou mais monômeros hidrofóbicos, com base no peso total do polímero.

13. Composição anti-séptica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que o polímero de formação de película inclui grupos amina funcionais de cadeia lateral.

14. Composição anti-séptica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que uma película seca da composição é substancialmente não pegajosa, em que “substancialmente não pegajosa” refere-se a uma película seca de 4 mg (composição)/cm de pele humana em um antebraço que demonstra pouca ou nenhuma pegajosidade a um polegar seco limpo, lavado com um sabão livre de loção e totalmente seco imediatamente antes do uso, quando comprimido sobre a película seca e imediatamente removido.

15. Composição anti-séptica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de que a relação do tampão de ácido hidroxicarboxüico para o agente antimicrobiano é de pelo menos 4,0 gramas de tampão de ácido hidroxicarboxüico por grama de iodo disponível.

16. Composição anti-séptica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um tensoativo.

17. Composição anti-séptica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizada pelo fato de que o polímero de formação de película compreende porções hidrófilas e hidrofóbicas.

18. Composição anti-séptica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizada pelo fato de que o polímero de formação de película é substantivo, em que “substantivo” significa que quando um polímero de formação de película em uma solução é aplicado a pele humana como uma película úmida uniforme em uma quantidade de 4mg/cm2 de pele seca e limpa sobre antebraço interno e deixado secar por pelo menos 10 minutos a 23°C e 50% de umidade relativa, ele resiste a remoção sob água corrente da torneira em uma temperatura de 23°C a 24°C e uma taxa de fluxo de 2,4 a 2,5 L/min caindo de uma altura de 15 cm e atingindo a pele imediatamente acima da composição seca, mas não diretamente sobre composição seca e então fluindo sobre a composição seca por pelo menos 15 segundos.

19. Método para produzir uma composição anti-séptica, caracterizado pelo fato de que compreende combinar componentes compreendendo: um agente antimicrobiano selecionado do grupo consistindo em I2, um iodóforo, e uma combinação destes, em que o agente antimicrobiano está presente em uma quantidade suficiente para prover uma concentração de iodo disponível de pelo menos 0,25% em peso; um tampão de ácido hidroxicarboxílico em uma quantidade em excesso de 5% em peso e não superior a 15% em peso, com base no peso da composição de uso; água; e um polímero de formação de película catiônico.

20. Método de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o tampão de ácido hidroxicarboxílico e o agente antimicrobiano são combinados e, depois, o polímero de formação de película é adicionado.