ES2320983T3 - Composiciones antisepticas y metodos. - Google Patents

Abstract

Una composición antiséptica que comprende: un agente antimicrobiano seleccionado del grupo que consiste en I2, un yodóforo, y una combinación de los mismos, en el que el agente antimicrobiano está presente en una cantidad suficiente para proporcionar una concentración de yodo disponible de al menos un 0,25% en peso; un tampón de ácido hidroxicarboxílico en una cantidad superior al 5% en peso, pero en una cantidad de no más del 15% en peso, respecto del peso de la composición de uso, en el que "tampón de ácido hidroxicarboxílico" se refiere al ácido libre, una lactona del mismo, una sal del mismo, y/o un derivado del mismo; agua; y un polímero formador de película catiónico.

Description

Composiciones antisépticas y métodos.

La presente invención se refiere a composiciones que contienen al menos un agente antimicrobiano, destinadas principalmente a la antisepsia de tejidos, en particular a la antisepsia cutánea.

El documento US-A-5.618.841 se refiere a una composición para mejorar la actividad antimicrobiana de los baños de pezones con yodóforos para mamíferos, que comprende un concentrado de yodóforo; y un tampón de ácido orgánico que tiene un ácido antimicrobiano en el intervalo de pKa de aproximadamente 2,0 a 6,0, y dicho ácido antimicrobiano de dicho tampón de ácido orgánico se selecciona del grupo que consiste en ácido málico, ácido mandélico, ácido fórmico, ácido glicólico, ácido benzoico y una combinación de los mismos.

El documento GB-A-2 344 997 se refiere a una disolución desinfectante acuosa concentrada que libera yodo que, al diluirla con agua, produce de 15 a 30 ppm de yodo disponible, y dicha disolución comprende (a) un yodóforo, (b) un ácido orgánico activo desinfectante en una cantidad suficiente para proporcionar de 300 a 700 ppm de dicho ácido, y (c) un tensoactivo aniónico de disulfonato de alquil difenil éter en una cantidad suficiente para proporcionar de 300 a 700 ppm de dicho tensoactivo.

En una realización, el documento WO 94/06297 describe un método para destruir microorganismos en tejido vivo, que comprende aplicar a dicho tejido vivo una cantidad eficaz de una composición antimicrobiana que incluye 1 parte: 0,25 al 2,0% de yodo disponible de un yodóforo que incluye un vehículo que actúa como agente solubilizante para dicho yodo, 20,0 al 50,0% de ácido(s) graso(s) de cadena corta seleccionado(s) de un grupo que consiste en ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido n-butírico, ácido isobutírico, ácido n-valérico, ácido isovalérico, ácido láctico, y las mezclas de los mismos, y 15,0 al 45,0% de agente tamponador; y 50 a 800 partes de agua.

Es una práctica habitual en el mundo industrializado desinfectar la piel antes de cualquier procedimiento invasivo tal como cirugía, cateterización o punción con agujas para reducir el riesgo de infección. Estos productos se denominan a menudo preparaciones cutáneas o simplemente "preparaciones". Es especialmente ventajoso para los clientes tener un único producto que se pueda usar tanto en la piel intacta como en el tejido mucoso (p.ej. el tejido vaginal, oral, nasal y ocular). Otros tejidos sensibles en los que se han usado productos antimicrobianos incluyen las heridas agudas y crónicas, así como las quemaduras. Para todos estos antisépticos cutáneos es deseable que se alcance una reducción microbiana muy rápida, para que el clínico pueda continuar con el procedimiento deseado.

Recientemente ha habido en el mercado varios antisépticos basados en alcohol para la antisepsia prequirúrgica y precateterización. Estos productos, aunque son buenos antisépticos de acción rápida debido al contenido elevado de alcohol (p.ej., generalmente al menos alrededor del 60% en peso), solamente son adecuados para el uso en piel intacta, y no son adecuados para el uso en tejidos sensibles, tales como el tejido mucoso, las heridas o el tejido quemado.

Se sabe que ninguno de los antisépticos cutáneos disponibles comercialmente destruye todas las bacterias de la piel. Por esta razón, los productos recientes han incorporado polímeros formadores de película que resisten el lavado durante la cirugía o la exposición a líquidos. Algunos de estos productos necesitan también una disolución o loción eliminadora orgánica para quitar la preparación de la piel. Esto es incómodo para el clínico y requiere un tiempo adicional significativo.

Así, todavía existe la necesidad de antisépticos que tengan una velocidad y/o duración incrementada de la actividad bactericida en la piel, en un producto que se administra en forma de una disolución acuosa, que preferiblemente se seca hasta proporcionar un revestimiento con poca o ninguna pegajosidad, y que preferiblemente permite la adhesión de productos revestidos con PSAs.

La presente invención se refiere a composiciones que contienen al menos un agente antimicrobiano. Tales composiciones se destinan principalmente a la antisepsia de tejidos, y más en particular a la antisepsia cutánea. Sorprendentemente, las composiciones de la presente invención son suaves, y así son útiles en el tejido mucoso y en la piel intacta.

La presente invención proporciona una composición antiséptica que incluye: un agente antimicrobiano seleccionado del grupo que consiste en yodo (I_{2}), un yodóforo (es decir, un complejo de yodo o triyoduro con un vehículo que es capaz de generar yodo elemental en las condiciones de uso, tal como povidona-yodo), y las combinaciones de los mismos, en el que el agente antimicrobiano está presente en una cantidad suficiente para proporcionar una concentración de yodo disponible de al menos un 0,25% en peso (preferiblemente, una concentración de yodo disponible de no más del 1,0% en peso); un tampón de ácido hidroxicarboxílico en una cantidad superior al 5% en peso, pero en una cantidad de no más del 15% en peso; agua; y un polímero formador de película catiónico (preferiblemente en una cantidad de al menos un 2% en peso), que es preferiblemente sustantivo, por lo que da como resultado una composición sustantiva. Preferiblemente, la proporción en peso del polímero formador de película respecto del tampón de ácido hidroxicarboxílico es al menos 0,25:1. Sorprendentemente, a pesar del nivel elevado superior al 5% en peso de los tampones de ácido hidroxicarboxílico, que son muy hidrófilos, las composiciones preferidas de la presente invención permanecen en general sin ser pegajosas cuando se secan, y permiten la adhesión prolongada de productos revestidos con adhesivos sensibles a la presión (PSA). Además, para las composiciones que incluyen los agentes formadores de película poliméricos junto con el nivel relativamente elevado de tampones de ácido hidroxicarboxílico, es sorprendente que no precipiten de las composiciones inmediatamente o a lo largo del tiempo (es decir, precipitación de la disolución).

De forma significativa, las composiciones preferidas de la presente invención reducen la flora cutánea normal en al menos 1 unidad logarítmica (es decir, 10 veces), a menudo al menos una reducción de 1,5 unidades logarítmicas, y más a menudo al menos una reducción de 2 unidades logarítmicas (es decir, 100 veces), en un sitio de piel humana seca (en general, la espalda o el abdomen) en solamente 2 minutos al ensayarlas según el método de ensayo de la ASTM E1173-93 y un lavado de 30 segundos con una gasa empapada en la composición con el uso de una presión moderada.

Preferiblemente, las composiciones de la presente invención incluyen uno o más tensoactivos, que pueden ser no iónicos, aniónicos o anfóteros. Los tensoactivos no iónicos preferidos tienen un valor de HLB de al menos 14. En ciertas realizaciones, los tensoactivos preferidos son tensoactivos aniónicos o anfóteros seleccionados del grupo que consiste en sulfonatos, sulfatos, fosfatos, fosfonatos, y especies anfóteras de sulfonatos de amonio, y las mezclas de los mismos. En otras realizaciones, un tensoactivo preferido es un óxido de amina. Si se desea, se pueden usar diversas mezclas de tales tensoactivos.

En una realización preferida, el polímero formador de película es sustantivo, y una película seca de la composición es estable y sustantiva.

En otra realización preferida, el polímero formador de película incluye restos hidrófilos e hidrófobos.

Aún en otra realización preferida, el yodóforo comprende un vehículo seleccionado del grupo que consiste en una polivinilpirrolidona, un copolímero de N-vinil lactama, un poli(éter glicólico), un poli(alcohol vinílico), una poliacrilamida, un polisacárido, y las combinaciones de los mismos.

En otra realización preferida, el polímero formador de película es sustantivo. La película seca de la composición es estable y sustantiva, y muestra una o más de las siguientes características: reduce la flora cutánea normal en al menos 1 unidad logarítmica en 2 minutos en un sitio de piel humana seca mediante el uso del método de ensayo de la ASTM E1173-93 y un lavado de 30 segundos con una gasa empapada en la composición con el uso de una presión moderada; es sustancialmente no pegajosa cuando está en forma de una película seca; muestra un índice de Draize de cero en no más de 96 horas según el Ensayo de Irritación Ocular en Conejos; o se adhiere a una cinta revestida con PSA a un nivel de al menos un 50% del nivel de adhesión de la cinta revestida con PSA aplicada sobre soluciones de lavado quirúrgico y pintado BETADINE, cuando se mide mediante el uso de un ensayo de pelado de 180 grados después de aplicar la cinta revestida con PSA a una película seca sobre piel humana seca haciendo rodar un rodillo de 2,1 kg y 5,1 cm de ancho, esperando al menos 1 minuto, y retirando la cinta revestida con PSA en un ángulo de pelado de 180 grados a una velocidad de 30,5 cm/minuto.

Aún en otra realización, la presente invención proporciona una composición antiséptica que incluye: un agente antimicrobiano seleccionado del grupo que consiste en yodo (I_{2}), un yodóforo, y una combinación de los mismos, en el que el agente antimicrobiano está presente en una cantidad suficiente para proporcionar una concentración de yodo disponible de al menos un 0,25% en peso a un 1,0% en peso; un tampón de ácido hidroxicarboxílico en una cantidad superior a un 5% en peso hasta no más de un 15% en peso; agua; y un polímero formador de película catiónico sustantivo; en el que el tampón de ácido hidroxicarboxílico incluye un compuesto representado por la fórmula:

R^{1}(CR^{2}OH)_{n}(CH_{2})_{m}COOH

en la que: R^{1} y R^{2} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo (C1-C8) lineal, ramificado o cíclico saturado, un grupo arilo(C6-C12), o un grupo alcarilo o aralquilo(C6-C12) en los que los grupos alquilo son lineales, ramificados o cíclicos saturados, en la que R^{1} y R^{2} pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos de ácido carboxílico; m = 0 ó 1; y n = 1-3.

La presente invención también describe métodos para desinfectar tejidos, p.ej., tejido cutáneo o mucoso. Este método para desinfectar tejidos incluye: aplicar directamente al tejido (esto quiere decir que la composición no está diluida) una composición antiséptica como se definió anteriormente; y permitir que la composición antiséptica permanezca sobre el tejido. Preferiblemente, el polímero formador de película es sustantivo.

Se proporcionan otros métodos diversos que usan las composiciones de la presente invención para desinfectar. Estos métodos implican aplicar la composición al tejido directamente (es decir, sin diluir), y permitir que permanezca sobre el tejido. Tales métodos contrastan con la manera convencional en la que se usan los jabones y los champús, que implica la dilución inmediata durante el uso y el aclarado a fondo inmediatamente después de la aplicación. Es decir, las composiciones antisépticas de la presente invención están destinadas a permanecer sobre el tejido durante un tiempo suficiente para reducir la carga bacteriana del tejido. Esto es posible debido al potencial de irritación muy bajo de las composiciones de la presente invención.

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La presente invención también proporciona métodos para producir las composiciones antisépticas. Un método tal implica combinar los componentes, que incluyen: un agente antimicrobiano seleccionado del grupo que consiste en yodo (I_{2}), un yodóforo, y una combinación de los mismos, en el que el agente antimicrobiano está presente en una cantidad suficiente para proporcionar una concentración de yodo disponible de al menos un 0,25% en peso; un tampón de ácido hidroxicarboxílico en una cantidad superior al 5% en peso, pero no más del 15% en peso; agua; y un polímero formador de película catiónico. Preferiblemente, se combinan el tampón de ácido hidroxicarboxílico y el agente antimicrobiano, y después se añade el polímero formador de película sustantivo.

En el presente documento, se usan las siguientes definiciones:

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"sitio de piel humana seca" se refiere a la espalda o el abdomen de una persona;

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"formador de película" se refiere a una composición que cuando se deja secar en condiciones ambientales (p.ej., 23ºC y 50% de humedad relativa (HR)) sobre la piel intacta forma una capa continua que no se desprende tras la flexión simple del tejido;

\quad

"tampón de ácido hidroxicarboxílico" se refiere a ácidos libres, así como a las lactonas de los mismos, las sales de los mismos, y/o los derivados de los mismos, como se describe con más detalle más adelante;

\quad

"flora cutánea normal" se refiere a la flora cutánea residente presente en la piel de una persona sana, y a menudo consiste predominantemente en Staphilococcus epidermidis;

\quad

"polímero" incluye los homopolímeros y los copolímeros, y "copolímero" incluye un polímero de cualquier longitud (que incluye los oligómeros) de dos o más tipos de monómeros polimerizables, y por lo tanto incluye los terpolímeros, tetrapolímeros, etc., que pueden incluir los copolímeros aleatorios, los copolímeros en bloque, o los copolímeros secuenciales;

\quad

"cadena lateral" se refiere a la porción de un monómero que tras la polimerización forma una rama desde el esqueleto del polímero (es decir, la cadena principal); en un polímero de vinilo, es un grupo de dos o más átomos que tiene su origen en la cadena lineal de átomos de carbono formada mediante la polimerización de los grupos vinilo;

\quad

"estable" se refiere a una composición antiséptica que no muestra signos macroscópicos visibles de separación de fases (precipitación, separación de fases, sedimentación, etc.) después de un almacenamiento a 50ºC durante 5 días (preferiblemente 10 días, más preferiblemente 20 días, y lo más preferiblemente 30 días); ciertas muestras pueden hacerse ligeramente turbias durante el almacenamiento a 50ºC durante 5 días, sin embargo, ya que no existe una precipitación y/o sedimentación macroscópica, se considera que estas muestras son físicamente estables, pero las muestras más estables no muestran cambios visibles, es decir, cambios de claridad, color, etc.;

\quad

"sustancialmente no pegajosa" se refiere a una película seca de 4 miligramos de composición por centímetro cuadrado (mg/cm^{2}) de piel humana en un antebrazo que muestra poca o ninguna pegajosidad hacia un pulgar seco y limpio (lavado con un jabón sin loción tal como el jabón en barra IVORY (Proctor and Gamble, Cincinnati, OH) y secado completamente inmediatamente antes del uso) cuando se presiona sobre la película seca y se retira inmediatamente;

\quad

"sustantivo", tal como se aplica a una composición antiséptica (o a un polímero formador de película), significa que cuando una composición antiséptica (o un polímero formador de película en disolución) se aplica a piel humana en forma de una película húmeda uniforme en una cantidad de aproximadamente 4 miligramos por centímetro cuadrado (mg/cm^{2}) de piel seca y limpia en la cara interna del antebrazo y se deja secar completamente (p.ej., al menos 10 minutos a 23ºC y 50% de humedad relativa), resiste la eliminación con agua corriente de grifo a una temperatura de 23ºC a 24ºC y a un caudal de 2,4-2,5 litros/minuto (L/min) que cae desde una altura de 15 centímetros (cm), y que golpea la piel inmediatamente por encima de la composición seca (no directamente sobre la composición seca) y que después fluye sobre la composición seca durante al menos 15 segundos;

\quad

"concentración de uso" se refiere a la concentración de una composición aplicada realmente a la piel; y

\quad

"herida" se refiere a cualquier lesión del tejido mamífero que implica la ruptura de una membrana tal como la piel o la superficie mucosa, normalmente con un daño del tejido subyacente que surge, pero sin limitación, de una incisión quirúrgica, punción, laceración o quemadura.

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Figura 1. Resultados de la actividad antimicrobiana representados como una función de la concentración molar total de \alpha-hidroxiácido

Figura 2. Resultados de la actividad antimicrobiana representados como una función de la concentración de ácido láctico (LA) + ácido málico (MA) solamente.

Las composiciones antisépticas deseables están basadas en agua y tienen las siguientes características: niveles relativamente elevados de destrucción bacteriana; tiempos de secado relativamente cortos; visión generalmente clara del tejido subyacente; buena adhesión a la piel cuando están secas; poca o ninguna pegajosidad cuando están secas; capaces de liberar un agente antimicrobiano a lo largo de un período de tiempo; buena adhesión de productos revestidos con adhesivos sensibles a la presión (PSA) tales como paños quirúrgicos de incisión, cintas, vendajes para heridas, y similares; resisten el levantamiento de los productos revestidos con PSA cuando se someten a tensión, tal como ocurre en general durante la retracción en cirugía; permiten la adhesión de productos revestidos con PSA durante períodos largos de tiempo, p.ej., horas a días; adecuadas para el uso sobre tejidos sensibles, tal como el tejido mucoso; y se pueden eliminar de forma relativamente fácil, preferiblemente sin la necesidad de disoluciones eliminadoras basadas en disolventes orgánicos.

Las composiciones antisépticas preferidas de la presente invención poseen todas las características anteriormente mencionadas. De forma significativa, proporcionan una destrucción microbiana rápida, y se secan hasta proporcionar películas de baja pegajosidad o sin pegajosidad, lo que permite una buena adhesión de los productos revestidos con PSA. Además, son suaves para el tejido y se pueden eliminar con una tela empapada en agua, tal como una toalla o una simple gasa.

Además, las composiciones preferidas de la presente invención son muy estables y pueden resistir una exposición prolongada a temperaturas elevadas, p.ej., 50ºC e incluso hasta 60ºC, durante periodos de tiempo prolongados, p.ej., a menudo durante más de 7 días. Las muestras más estables no muestran cambios visibles en absoluto, tales como cambios de color, turbidez, y similares. Además, las composiciones preferidas de la presente invención son muy estables tras la exposición a temperaturas bajas, p.ej., 4ºC, e incluso durante ciclos de congelación/descongelación repetidos, p.ej., 2 o más ciclos.

Las composiciones preferidas de la presente invención también son en general sustantivas. Las composiciones más preferidas de la presente invención son sustantivas mientras están en medios húmedos, tales como la cúpula vaginal, y permanecen en la vagina durante períodos de tiempo más largos que los antisépticos típicos, tales como la disolución de povidona-yodo al 10% BETADINE (Purdue Frederick, Norwalk, CT). Una composición "sustantiva" es una que, cuando se ensaya como se describió anteriormente, resiste la eliminación durante al menos 15 segundos. Preferiblemente, las composiciones son incluso más sustantivas y resisten la eliminación en las mismas condiciones durante al menos 30 segundos, más preferiblemente al menos 45 segundos, y lo más preferiblemente al menos 60 segundos. Esto se determina convenientemente confiriendo color a la composición (p.ej., mediante la inclusión de una pequeña cantidad de un colorante o de una sustancia activa coloreada, tal como povidona-yodo, a una concentración suficiente, de forma que se obtiene como resultado un color relativamente oscuro en la piel, cuya presencia se puede observar fácilmente).

Las películas secadas de las composiciones antisépticas preferidas de la presente invención que incluyen un polímero formador de película son en general flexibles y duraderas. Es decir, no se resquebrajan o se desprenden como podría ocurrir con las películas quebradizas. De forma significativa, el polímero formador de película contribuye a alcanzar un equilibrio delicado entre pegajosidad baja y flexibilidad.

Las composiciones preferidas de la presente invención poseen también viscosidades que aseguran que las formulaciones se extienden fácilmente y forman una película relativamente fina que se puede secar rápidamente. Preferiblemente, la viscosidad Brookfield (como se describe en la Sección de Ejemplos) de una composición no es mayor de 1000 Centipoises (cps; Pa\cdots), más preferiblemente no mayor de alrededor de 500 cps (0,5 Pa\cdots), incluso más preferiblemente no mayor de alrededor de 250 cps (0,25 Pa\cdots), incluso más preferiblemente no mayor de alrededor de 100 cps (0,1 Pa\cdots), y lo más preferiblemente no mayor de alrededor de 50 cps (0,05 Pa\cdots), cuando se mide a 23ºC mediante el uso de un viscosímetro Brookfield RVT ROTOVISCO y el procedimiento descrito en la Sección de Ejemplos. Esta baja viscosidad asegura que la composición se pueda pintar sobre la piel con poco esfuerzo en una película fina uniforme, que se secará rápidamente.

Los tiempos de secado son preferiblemente de no más de 5 minutos, más preferiblemente no más de 3 minutos, incluso más preferiblemente no más de 2 minutos, y lo más preferiblemente no más de 1,5 minutos, sobre piel humana medidos a 23ºC a un 45-55% de humedad relativa. El tiempo de secado se mide como el tiempo mínimo para que una composición aplicada con una gasa en una película fina uniforme de alrededor de 3 mg de composición/cm^{2} de piel esté visiblemente seca, no muestre transferencia de la composición a una mano cubierta con un guante de látex, y tenga un nivel mínimo de pegajosidad. Se usa generalmente una media de al menos cinco individuos.

Una propiedad particularmente importante de las composiciones de la presente invención es la capacidad de reducir la carga bacteriana en el tejido, en particular la piel, es decir, la capacidad de destruir la flora cutánea natural rápidamente. Preferiblemente, las composiciones de la presente invención son capaces de reducir la flora cutánea normal en al menos 1 unidad logarítmica (10 veces), más preferiblemente al menos 1,5 unidades logarítmicas, y lo más preferiblemente al menos 2 unidades logarítmicas (100 veces), en 2 minutos en un sitio de piel humana seca (en general, piel del abdomen o de la espalda) mediante el uso del método de ensayo de la ASTM E1173-93 y un lavado de 30 segundos con una gasa empapada en la composición con el uso de una presión moderada.

Esta actividad antimicrobiana sorprendentemente rápida y elevada se proporciona por medio del uso de yodo o de un yodóforo como agente antimicrobiano activo en combinación con uno o más tampones de ácido hidroxicarboxílico a concentraciones de uso particularmente elevadas. El tampón de ácido hidroxicarboxílico en las composiciones de la presente invención contribuye significativamente a la buena destrucción bacteriana. En comparación, una composición de la presente invención reduce la flora cutánea normal en al menos 0,5 unidades logarítmicas más que la misma composición sin el tampón de ácido hidroxicarboxílico presente. Esta "misma" composición incluye agua adicional en vez del tampón de ácido hidroxicarboxílico, y se ajustaría al mismo pH que la composición con el tampón de ácido hidroxicarboxílico.

Sorprendentemente, las composiciones de placebo (es decir, composiciones sin un agente antimicrobiano), pero que todavía incluyen el tampón de ácido hidroxicarboxílico, son relativamente inactivas. En comparación, la composición de la presente invención reduce la flora cutánea normal en al menos 0,5 unidades logarítmicas más que la misma composición sin el agente antimicrobiano presente cuando se ensaya en un sitio de piel humana seca (p.ej., la espalda o el abdomen) según el método de ensayo de la ASTM E1173-93 medido 2 minutos después de la finalización de un lavado de 30 segundos con una gasa empapada en la composición con el uso de una presión moderada.

En general, las composiciones antisépticas se aplican al tejido, típicamente la piel, y se dejan secar y permanecen en su lugar durante al menos 2 minutos, y a menudo durante varias horas o días. De forma significativa, muchas de las composiciones de la presente invención mantienen recuentos bacterianos muy bajos en el tejido, típicamente la piel, durante períodos de tiempo prolongados, p.ej., a menudo hasta 6 horas, e incluso hasta 24 horas.

Agente Antimicrobiano

Un agente antimicrobiano activo preferido es el yodo elemental (I_{2}). Como en la mayoría de preparaciones para pacientes que contienen yodo, puede haber presentes otras especies que contengan yodo además del yodo. Tales especies incluyen, por ejemplo, ácido hipoyodoso (HOI), yoduro (I^{-}), triyoduro (I_{3}^{-}), yodato (IO_{3}^{-}), y similares. Se reconoce generalmente que el yodo elemental es la especie antimicrobiana más activa. Véase, por ejemplo, Disinfection, Sterilization, and Preservation, de Seymour S. Block, 4ª edición, Capítulo 8 "Iodine and Iodine Compounds", Lea & Febiger, Filadelfia PA, 1991.

En la mayoría de los desinfectantes de yodo disponibles comercialmente, para evitar la reducción rápida del yodo a yoduro, las disoluciones generalmente se tamponan para que sean ligeramente ácidas. La acidez es necesaria en general para mantener la estabilidad de las disoluciones de yodo, y para reducir la conversión a otras especies de yodo que son menos germicidas. Por ejemplo, las preparaciones cutáneas comerciales que contienen yodo tienen en general valores de pH en el intervalo de 3 a 5, lo que favorece la estabilidad de la especie de yodo molecular. HOI existe normalmente en niveles muy bajos respecto de I_{2}, pero se ha informado que es un agente antimicrobiano eficaz y puede contribuir a la destrucción en algunas composiciones. IO_{3}^{-} es un oxidante eficaz solamente a valores de pH de menos de 4, cuando puede existir una cantidad significativa de HIO_{3}^{-}.

Como antecedente adicional para entender y poner en práctica la presente invención, el yodo elemental es sólo ligeramente soluble en agua (0,03% en peso a 25ºC). Los yoduros de metales alcalinos, que se combinan con yodo para formar triyoduro (I_{3}^{-}), incrementan esa solubilidad. El yodo molecular, sin embargo, puede ser muy irritante a concentraciones superiores. Por ejemplo, se ha documentado bien que la disolución de Lugol (5% de yodo elemental y 10% de yoduro potásico) y la tintura de yodo (45% de etanol acuoso con un 2% de yodo elemental y un 2,4% de yoduro sódico) son ambas bastante irritantes para la piel.

Muchas referencias han descrito la preparación de "yodóforos", que son complejos X de yodo elemental o triyoduro con ciertos vehículos. Estos yodóforos funcionan no solamente para incrementar la solubilidad del yodo, sino para reducir el nivel de yodo molecular libre en disolución, y para proporcionar un tipo de reservorio de liberación sostenida de yodo elemental. Se conocen yodóforos que usan vehículos de polímeros tales como polivinilpirrolidona, copolímeros de N-vinil lactamas con otros monómeros insaturados tales como, pero sin limitación, acrilatos y acrilamidas, diversos poli(éteres glicólicos) que incluyen los tensoactivos que contienen poliéter, tales como los nonilfenoletoxilatos y similares, poli(alcoholes vinílicos), poli(ácidos carboxílicos) tales como poli(ácido acrílico), poliacrilamidas, polisacáridos tales como dextrosa, y similares, y las combinaciones de los mismos. Un grupo preferido de yodóforos incluye polímeros tales como polivinilpirrolidona (PVP), un copolímero de N-vinil lactama, un poli(éter glicólico) (PEG), un poli(alcohol vinílico), una poliacrilamida, un polisacárido, y las combinaciones de los mismos. También se informaron en la pat. de EE.UU. nº 4.957.975 (Woodward) los complejos de tensoactivo de óxido de amina protonado-triyoduro, que son también yodóforos adecuados para el uso en la presente invención. Se pueden usar diversas combinaciones de yodóforos en las composiciones de la presente invención.

Un yodóforo preferido es povidona-yodo. Un yodóforo particularmente preferido se puede obtener comercialmente como povidona-yodo USP, que es un complejo de polivinilpirrolidona K30, yodo y yoduro, en el que el yodo disponible está presente del 9% en peso al 12% en peso.

Preferiblemente, el yodóforo está presente en las composiciones de uso en una concentración de al menos el 2,5% en peso, y más preferiblemente al menos el 5% en peso, y lo más preferiblemente más del 5% en peso, respecto del peso total de la composición antiséptica. Para evitar que la composición secada se haga excesivamente hidrosoluble, la concentración del yodóforo en la composición de uso está presente preferiblemente en no más del 15% en peso, y más preferiblemente no más del 10% en peso, respecto del peso total de la composición antiséptica.

Debido a que los yodóforos pueden variar en la cantidad de yodo disponible, habitualmente es más conveniente describir la concentración en cuanto al nivel de yodo disponible. En la presente invención, la concentración de yodo disponible, ya sea de yodo o de un yodóforo o de una combinación de los mismos, es preferiblemente al menos un 0,25% en peso, y más preferiblemente al menos un 0,5% en peso, respecto del peso total de la composición antiséptica. El yodo disponible está presente preferiblemente en no más del 1,5% en peso, y preferiblemente no más del 1% en peso, respecto del peso total de la composición antiséptica.

El yodo disponible para la mayoría de las composiciones se puede determinar siguiendo el método de las Monografías Oficiales de la Farmacopea de los Estados Unidos para Povidona-Yodo, Ensayo de Yodo Disponible. Ciertas formulaciones pueden contener componentes que pueden interaccionar con el método, tales como otras especies aniónicas. Por esta razón, se deben analizar los patrones apropiados para asegurar la exactitud, y puede ser necesario cambiar los sistemas de disolventes o los reactivos para asegurar la exactitud. Un experto en la técnica apreciaría estas consideraciones.

Tampones de Ácido Hidroxicarboxílico

Las composiciones de la presente invención se tamponan preferiblemente para evitar el cambio de pH durante el almacenamiento. Por ejemplo, se sabe que para los sistemas que contienen yodo es importante mantener el pH de 2 a 6, y preferiblemente de 3 a 5. A medida que el pH se eleva por encima de 6, el yodo se puede convertir rápidamente en yoduro, y así se inactiva la eficacia antimicrobiana, si se desea. Muy por debajo de alrededor de un pH de 2 la composición puede hacerse irritante. En las composiciones de la presente invención, el pH se ajusta preferiblemente de 3,0 a 4,5, y más preferiblemente de 3,5 a 4,2.

Aunque las composiciones convencionales han incluido una concentración de tampón del 0,1% en peso al 2% en peso, las composiciones de la presente invención incluyen ciertos tampones de ácido hidroxicarboxílico que se pueden usar a concentraciones de tampón mucho mayores. El tampón de ácido hidroxicarboxílico está presente en una cantidad superior al 5% en peso, y preferiblemente al menos el 6% en peso, respecto del peso total de la composición antiséptica. El tampón de ácido hidroxicarboxílico está presente en una cantidad de no más del 15% en peso.

Sorprendentemente, estas composiciones (es decir, con un pH ajustado preferiblemente de 3,0 a 4,5, y más preferiblemente de 3,5 a 4,2, y una concentración de tampón de ácido hidroxicarboxílico relativamente elevada - superior al 5% en peso, y más preferiblemente al menos un 6% en peso) no son sustancialmente irritantes para el tejido (p.ej., piel y tejido mucoso), tal como indican los estudios llevados a cabo mediante la instilación de alícuotas (de las concentraciones de uso) en ojos de conejos. Esto se ilustra en los ejemplos, lo que indica que las composiciones de la presente invención, al ensayarlas en el Ensayo de Irritación Ocular en Conejos, producen muy poca o ninguna opacidad corneal, con una vuelta sustancialmente completa hasta el estado normal (es decir, transparente o que tiene un índice de Draize de cero) en no más de 96 horas, y preferiblemente no más de 72 horas. Esto indica que las composiciones serían muy suaves para el uso sobre la piel y el tejido mucoso. Esto es muy sorprendente, ya que los informes previos han indicado que los niveles elevados de \alpha-hidroxiácidos a un pH ácido pueden ser irritantes para la piel.

Este nivel de tampón es particularmente deseable para las composiciones antisépticas que incluyen povidona-yodo (en particular povidona-yodo USP) como agente antimicrobiano. En estos sistemas, el nivel de destrucción microbiana rápida se incrementa significativamente y para algunos sistemas de forma lineal con la concentración molar del ácido hidroxicarboxílico.

Los tampones de ácido hidroxicarboxílico preferidos incluyen uno o más compuestos representados mediante la fórmula:

R^{1}(CR^{2}OH)_{N}(CH_{2})_{M}COOH

en la que: R^{1} y R^{2} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo(C1-C8) (grupo lineal, ramificado o cíclico saturado), un arilo(C6-C12), o un grupo alcarilo o aralquilo(C6-C12) (grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico saturado), en el que R^{1} y R^{2} pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos de ácido carboxílico; m = 0 ó 1; y n = 1-3, preferiblemente, n = 1-2.

Es particularmente deseable que los tampones y otros excipientes que contienen grupos hidrocarburo estén saturados o contengan niveles bajos de insaturación para evitar la adición del yodo, lo que podría disminuir el yodo de la composición y/o producir especies tóxicas. Preferiblemente, el nivel de insaturación en la composición no es mayor de 50 miliequivalentes por litro (meq/L), más preferiblemente, no mayor de 5 meq/L, y lo más preferiblemente, no mayor de 0,5 meq/L de insaturación.

Los tampones de ácido hidroxicarboxílico de la presente invención incluyen preferiblemente los \beta- y \alpha-hidroxiácidos (BHAs, AHAs, respectivamente, denominados colectivamente hidroxiácidos (HAs)), las sales de los mismos, las lactonas de los mismos, y/o los derivados de los mismos. Estos pueden incluir ácidos carboxílicos mono-, di-, y tri- funcionales. Se prefieren particularmente los HAs que tienen 1 ó 2 grupos hidroxilo, y 1 ó 2 grupos de ácido carboxílico. Los HAs adecuados incluyen, pero sin limitación, ácido láctico, ácido málico, ácido cítrico, ácido 2-hidroxibutanoico, ácido 3-hidroxibutanoico, ácido mandélico, ácido glucónico, ácido tartárico, ácido salicílico, así como los derivados de los mismos (p.ej., los compuestos sustituidos con hidroxilos, grupos fenilo, grupos hidroxifenilo, grupos alquilo, halógenos, así como las combinaciones de los mismos). Los HAs preferidos incluyen ácido láctico, ácido málico y ácido cítrico. Estos ácidos pueden estar en forma D, L, o DL, y pueden estar presentes como un ácido libre, una lactona, o las sales de los mismos. Otros HAs adecuados se describen en la pat. de EE.UU. nº 5.665.776 (Yu). Los HAs preferidos para el uso con yodo, y en particular con povidona-yodo, son ácido láctico y málico. Se pueden usar diversas combinaciones de ácidos hidroxicarboxílicos si se desea.

Un tampón de ácido hidroxicarboxílico está presente preferiblemente en una concentración molar de al menos 0,3 molar, más preferiblemente al menos 0,45 molar, y lo más preferiblemente al menos 0,6 molar. Para las formulaciones en las que se desea una destrucción microbiana muy rápida en la piel, la concentración de ácido hidroxicarboxílico es superior a 0,7 molar.

En general, la eficacia antimicrobiana de las formulaciones de povidona/yodo está relacionada directamente con la concentración molar del tampón de ácido hidroxicarboxílico. Con niveles suficientemente elevados de tampón de ácido hidroxicarboxílico, las composiciones pueden reducir la flora cutánea normal en un sitio de piel humana seca (generalmente, la espalda o el abdomen) una media de más de, o igual a, 2 unidades logarítmicas en solamente 2 minutos después de un lavado de 30 segundos, y preferiblemente después de una aplicación mediante pintado simple (sin lavado) en la que el sitio se pinta 3 veces, cuando se ensaya según el método de ensayo de la ASTM E1173-93. Esto se demuestra en la Sección de Ejemplos.

La concentración de tampón de ácido hidroxicarboxílico en porcentaje en peso de la composición de uso es superior al 5% en peso, y a menudo al menos del 7% en peso, respecto del peso de la composición de uso. La concentración de tampón de ácido hidroxicarboxílico no es mayor del 15% en peso, preferiblemente no mayor del 10% en peso, respecto del peso de la composición de uso. Puede ser también conveniente en algunas aplicaciones suministrar concentrados que tengan una concentración mucho mayor de tampón de ácido hidroxicarboxílico, pero que cuando se diluyan hasta la concentración de uso entren dentro de los intervalos especificados.

Sería de esperar que la concentración elevada de los tampones de ácido hidroxicarboxílico contribuyera a una escasa adhesión de los productos revestidos con PSA, especialmente durante tiempos de uso prolongados. En las aplicaciones con tiempos de uso prolongados, se cree que la humedad generada de la transpiración y de la sudoración, en combinación con la exposición a líquidos externos, es la causa principal de ineficacia. La incorporación de compuestos hidrófilos da como resultado habitualmente la ineficacia prematura de la adhesión. Por ejemplo, la incorporación de glicoles tales como glicerina y propilenglicol a niveles tan bajos como un 3% reduce significativamente la adhesión de los productos revestidos con PSA. Con ciertos tampones de ácido hidroxicarboxílico (p.ej., ácido láctico, ácido málico y ácido cítrico), sin embargo, sorprendentemente las concentraciones superiores al 5% en peso, e incluso hasta 1,0-13% en peso, permiten todavía una adhesión suficiente de un producto revestido con PSA (p.ej., paño quirúrgico de incisión).

Preferiblemente, la proporción de tampón de ácido hidroxicarboxílico ("HA") (ácidos libres, así como las lactonas de los mismos, las sales de los mismos, o los derivados de los mismos) respecto del agente antimicrobiano es al menos 4,0 gramos de tampón de HA por gramo de yodo disponible, más preferiblemente, al menos 6,5 gramos de tampón de HA por gramo de yodo disponible, y lo más preferiblemente, al menos 9,0 gramos de tampón de HA por gramo de yodo disponible.

Vehículo

Los vehículos líquidos adecuados para las composiciones antisépticas de la presente invención incluyen agua, opcionalmente en combinación con acetona o un alcohol, en particular un alcohol(C1-C4) (es decir, un alcohol inferior) tal como etanol, 2-propanol, y n-propanol, y las mezclas de los mismos. El vehículo preferido es agua de calidad para inyección, es decir, "agua para inyección" de calidad USP, sin embargo, pueden ser adecuadas otras formas de agua purificada, tales como agua destilada y desionizada.

Para las aplicaciones en piel intacta, sin embargo, puede ser deseable incluir un alcohol inferior tal como etanol, isopropanol, o n-propanol. Se sabe que estos alcoholes contribuyen a la destrucción microbiana rápida. Para estas aplicaciones, la proporción de alcohol respecto de agua es preferiblemente al menos 60:40, y más preferiblemente al menos 70:30, en peso. La adición de alcohol a estas concentraciones elevadas disminuirá también el tiempo de secado de la composición.

Cuando se usa un alcohol inferior, la incorporación de tensoactivos (como se discute con más detalle más adelante) puede ser necesaria o innecesaria. En algunos casos, la eliminación del tensoactivo puede permitir una mejor adhesión de los productos revestidos con PSA sobre la película secada.

Las composiciones antisépticas particularmente preferidas incluyen agua, y están sustancialmente exentas (es decir, menos del 10% en peso) de disolventes orgánicos volátiles (es decir, aquellos que tienen un punto de inflamación en vaso cerrado mayor de 140ºF (60ºC)), tales como acetona, alcoholes inferiores, alcanos, siliconas volátiles, etc.

Se prefieren las formulaciones acuosas, ya que estas formulaciones son suaves tanto para la piel como para el tejido mucoso, e incluso pueden ser adecuadas para el uso en heridas abiertas como desinfectantes de heridas. Además, las composiciones que contienen disolventes orgánicos también pueden ser inflamables, lo cual es generalmente un factor a tener en cuenta en el envío y el manejo del producto.

Las composiciones preferidas de la presente invención incluyen menos del 5% en peso de disolventes orgánicos volátiles, y más preferiblemente menos del 3% en peso de disolventes orgánicos volátiles, respecto del peso total de la composición. Estas composiciones acuosas preferidas generalmente no son inflamables, y tienen un punto de inflamación en vaso cerrado mayor de 140ºF (60ºC). La adición de alcoholes inferiores (C1-C4) en menos del 4% en peso puede mejorar la humectación de las composiciones, y sin embargo puede mantener el punto de inflamación por encima de 140ºF (60ºC). El punto de inflamación se mide según el método de ensayo ASTM D3278-96.

Polímeros formadores de película

Se añaden uno o más polímeros formadores de película a las composiciones antisépticas para mejorar la sustantividad (p.ej., la resistencia a la eliminación por la exposición a sangre y a otros líquidos corporales), para mejorar la adhesión de los productos revestidos con PSA, y/o para reducir la pegajosidad de las composiciones. Los polímeros formadores de película preferidos de las composiciones antisépticas de la presente invención son sustantivos y resisten la eliminación por la exposición prolongada a líquidos tales como agua, solución salina y líquidos corporales, y sin embargo se pueden eliminar fácilmente y suavemente sin la necesidad de disolventes orgánicos.

Los polímeros formadores de película preferidos tienen restos hidrófilos e hidrófobos. Los polímeros formadores de película particularmente preferidos incluyen niveles relativamente elevados de monómeros hidrófobos totales. Los polímeros preferidos son relativamente hidrófobos para proporcionar una buena sustantividad y una adhesión prolongada de los productos revestidos con PSA. Los polímeros particularmente preferidos se forman mediante el uso de un nivel de monómeros hidrófobos de al menos un 50% en peso, y a menudo hasta un 80% en peso, respecto del peso total de la composición polimerizable (y preferiblemente, respecto del peso total del polímero). Pueden utilizarse diversas combinaciones de monómeros hidrófobos si se desea.

Los ejemplos de monómeros hidrófobos e hidrófilos adecuados se describen en la solicitud de patente de EE.UU. de nº de serie 10/052.158 pendiente junto con la presente del solicitante, presentada en la misma fecha que el presente documento, titulada FILM-FORMING COMPOSITIONS AND METHODS (documento U.S. 2003/0194415).

Los polímeros formadores de película son catiónicos. También pueden tener propiedades adhesivas sensibles a la presión. Estos incluyen los polímeros tanto sintéticos como naturales, así como los derivados de los polímeros naturales.

Sorprendentemente, la solubilidad y la estabilidad de los polímeros formadores de película catiónicos no se ven afectadas perjudicialmente por la presencia de hidroxiácidos que contienen ácidos carboxílicos multifuncionales, tales como ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, y similares. Esto es especialmente sorprendente, ya que sería de esperar que la adición de estos ácidos a composiciones que contienen polímeros catiónicos a concentraciones muy elevadas diese como resultado la precipitación del polímero debido, por ejemplo, al entrecruzamiento iónico.

Los polímeros formadores de película preferidos son polímeros catiónicos que incluyen grupos funcionales amina en las cadenas laterales. Los ejemplos de tales grupos incluyen las aminas terciarias protonadas, las aminas cuaternarias, los óxidos de amina, y las combinaciones de los mismos. Tales polímeros preferidos se describen en la solicitud de patente de EE.UU. de nº de serie 10/052.158 pendiente junto con la presente del solicitante, presentada en la misma fecha que el presente documento, titulada FILM-FORMING COMPOSITIONS AND METHODS (documento U.S. 2003/0194415).

Los polímeros formadores de película preferidos son polímeros de vinilo preparados a partir de monómeros que contienen grupos amina. Preferiblemente, los polímeros de vinilo tienen una Tg de al menos 30ºC, y más preferiblemente al menos 50ºC. Un método para medir la Tg de un polímero puede implicar el uso de un calorímetro diferencial de barrido (DSC, p.ej., el PYRIS 7-Series Thermal Analyzer, Perkin-Elmer, Shelton, CN) en el intervalo de -100ºC a +100ºC a una velocidad de 20ºC por minuto.

Para ciertos polímeros formadores de película preferidos, se pueden usar los monómeros que contienen grupos amina para preparar los polímeros formadores de película en una cantidad de al menos un 15% en peso; más preferiblemente al menos un 20% en peso, incluso más preferiblemente al menos un 25% en peso, y lo más preferiblemente al menos un 30% en peso, respecto del peso total de la composición polimerizable (y preferiblemente, respecto del peso total del polímero). Los monómeros que contienen grupos amina usados para preparar los polímeros formadores de película se usan generalmente en una cantidad de no más del 70% en peso, preferiblemente no más del 65% en peso, mas preferiblemente no más del 60% en peso, y lo más preferiblemente no más del 55% en peso, respecto del peso total de la composición polimerizable (y preferiblemente, respecto del peso total del polímero).

El peso equivalente del grupo amina contenido en el polímero es preferiblemente al menos 300, más preferiblemente al menos 350, incluso más preferiblemente al menos 400, y lo más preferiblemente al menos 500, gramos de polímero por equivalente de grupo amina. El peso equivalente del grupo amina contenido en el polímero preferiblemente no es mayor de 3000, más preferiblemente no mayor de 1500, incluso más preferiblemente no mayor de 1200, y lo más preferiblemente no mayor de 950, gramos de polímero por equivalente de grupo amina.

Los ejemplos de polímeros formadores de película que son PSAs a temperatura ambiente incluyen aquellos basados en monómeros con grupos funcionales amina en la cadena lateral en combinación con polímeros acrílicos con alquilos de cadena larga, y opcionalmente otros monómeros hidrófilos. Por ejemplo, un polímero particularmente eficaz que es un PSA incluye un 80% de acrilato de 2-etilhexilo y un 20% de cloruro de metacrilato de trimetilaminoetilo, respecto del peso total de la composición polimerizable (y preferiblemente, respecto del peso total del polímero). Otro polímero PSA de esta clase incluye un 75% de acrilato de 2-etilhexilo, un 25% de cloruro de metacrilato de trimetilaminoetilo, y un 5% de un monoacrilato de metoxi-polietilenglicol (alrededor de 9 unidades de etilenoxi), que está disponible comercialmente de Shin-Nakamura Chemicals, Wakayama City, Japón, bajo la denominación comercial AM-90G.

Preferiblemente, la viscosidad de una composición de la presente invención no es mayor de 1000 cps (IPa.s) cuando se mide a 23ºC mediante el uso de un viscosímetro Brookfield RVT ROTOVISCO. Por lo tanto, los polímeros formadores de película de la presente invención tienen preferiblemente una viscosidad inherente de no más de 0,75, y preferiblemente no más de 0,5, medida en tetrahidrofurano según el método de la Sección de Ejemplos. Para asegurar una sustantividad suficiente, sin embargo, la viscosidad inherente del polímero formador de película es preferiblemente al menos 0,1, medida en tetrahidrofurano según el método de la Sección de Ejemplos.

El peso molecular de los polímeros preferiblemente se mantiene también bajo para mantener una composición de viscosidad baja. Preferiblemente, el peso molecular de los polímeros en general no es mayor de 350.000 Daltons, más preferiblemente no mayor de 250.000 Daltons, e incluso más preferiblemente no mayor de 150.000 Daltons, y lo más preferiblemente no mayor de 100.000 Daltons.

Uno o más polímeros formadores de película, preferiblemente polímeros formadores de película sustantivos, están presentes en la composición antiséptica en una cantidad total de al menos un 2% en peso, preferiblemente al menos un 3% en peso, y más preferiblemente al menos un 5% en peso, respecto del peso total de la composición antiséptica. Uno o más polímeros formadores de película, preferiblemente polímeros formadores de película sustantivos, están presentes en la composición antiséptica en una cantidad total de no más del 10% en peso, y más preferiblemente de no más del 8% en peso, respecto del peso total de la composición antiséptica. Los polímeros formadores de película están presentes preferiblemente en una cantidad para proporcionar una composición sustantiva.

Las concentraciones superiores del polímero formador de película parecen favorecer la adhesión de los productos revestidos con PSA. En ciertas composiciones, sin embargo, las concentraciones superiores pueden no ser posibles debido a su inestabilidad, especialmente cuando se exponen a temperaturas por encima de 50ºC.

Preferiblemente, para asegurar la sustantividad adecuada, la proporción de pesos del polímero formador de película respecto del ácido hidroxicarboxílico es al menos 0,25:1, preferiblemente al menos 0,35:1, más preferiblemente al menos 0,5:1, y lo más preferiblemente al menos 0,70:1.

Tensoactivos Opcionales

Cuando se formula un polímero formador de película, es particularmente deseable incluir uno o más tensoactivos para incrementar la solubilidad y la estabilidad del polímero en la composición. Además, los tensoactivos ayudan a que las composiciones humedezcan la piel, y aseguran un revestimiento uniforme regular. Es especialmente importante proporcionar un revestimiento uniforme fino que tenga una cobertura completa para asegurar una aplicación fácil y exenta de errores, que se secará rápidamente debido al poco espesor del revestimiento. Además, ciertos tensoactivos pueden incrementar la actividad antimicrobiana.

Si se usan, se añaden generalmente uno o más tensoactivos a las composiciones antisépticas de la presente invención en una cantidad de al menos un 0,5% en peso, respecto del peso total de la composición. Preferiblemente, se añaden generalmente uno o más tensoactivos a las composiciones antisépticas de la presente invención en una cantidad de no más del 10% en peso, más preferiblemente no más del 7% en peso, incluso más preferiblemente no más del 5% en peso, y lo más preferiblemente no más del 3% en peso, respecto del peso total de la composición. Poco tensoactivo da como resultado una composición inestable, especialmente al exponerla a temperaturas elevadas. Demasiado tensoactivo puede minar la sustantividad de la composición secada sobre la piel. Por esta razón, el nivel de tensoactivo se elige en general ligeramente por encima del nivel mínimo de tensoactivo total necesario para asegurar la estabilidad a 50ºC.

Además, se prefiere usar tensoactivos que tengan pocas impurezas de sales inorgánicas tales como cloruro sódico, sulfato sódico, etc. Preferiblemente, el contenido salino debería ser lo suficientemente bajo para que una disolución del 20% de tensoactivo en agua tenga una conductividad de menos de 100 \mus/cm, más preferiblemente menos de 85 \mus/cm, y lo más preferiblemente menos de 75 \mus/cm. Se pueden usar los siguientes tipos de tensoactivos si se desea:

a.

Tensoactivos No Iónicos. Los tensoactivos particularmente útiles son los tensoactivos no iónicos. Se ha descubierto que los tensoactivos no iónicos polialcoxilados, y en particular los polietoxilados, pueden estabilizar particularmente bien los polímeros formadores de película de la presente invención en disoluciones acuosas. En general, los tensoactivos no iónicos polialcoxilados útiles tienen preferiblemente un balance hidrófilo/lipófilo (HLB) de al menos 14, y más preferiblemente al menos 16. Los tensoactivos no iónicos polialcoxilados útiles tienen preferiblemente un HLB de no más de 19. Cuando se usan combinaciones de tensoactivos no iónicos, se usa un HLB medio en peso para determinar el HLB del sistema de tensoactivos no iónicos. Como se usa en el presente documento, el HLB se define como un quinto del porcentaje en peso de los segmentos de óxido de etileno en la molécula de tensoactivo.

\quad

Los tensoactivos de tipo no iónico que han sido particularmente útiles incluyen:

1.

Monoalquilatos de sorbitán polioxietilenados (es decir, Polisorbatos). En particular, un Polisorbato 20 disponible comercialmente como NIKKOL TL-10 (de Barret Products) es muy eficaz.

2.

Alcanoles polialcoxilados. Los tensoactivos tales como los disponibles comercialmente bajo la denominación comercial BRIJ de ICI Specialty Chemicals, Wilmington, DE que tienen un HLB de al menos 14, han demostrado ser útiles. En particular, BRIJ 78 y BRIJ. 700, que son etoxilatos de alcohol estearílico que tienen 20 y 100 moles de polioxietileno, respectivamente, han demostrado ser muy útiles. También es útil un ceteareth 55, que está disponible comercialmente bajo la denominación comercial PLURAFAC A-39 de BASF Corp., Performance Chemicals Div., Mt. Olive, NJ.

3.

Alquil fenoles polialcoxilados. Los tensoactivos útiles de este tipo incluyen los octil o nonil fenoles polietoxilados que tienen valores de HLB de al menos 14, que están disponibles comercialmente bajo las denominaciones comerciales ICONOL y BRITON, de BASF Corp., Performance Chemicals Div., Mt. Olive, NJ y Union Carbide Corp., Danbury, CT, respectivamente. Los ejemplos incluyen TRITON X100 (un octil fenol que tiene 15 moles de óxido de etileno disponible de Union Carbide Corp., Danbury, CT) e ICONOL NP70 y NP40 (nonil fenol que tiene 40 y 70 moles de unidades de óxido de etileno, respectivamente, disponible de BASF Corp., Performance Chemicals Div., Mt. Olive, NJ). También son útiles los derivados sulfatados y fosfatados de estos tensoactivos. Los ejemplos de tales derivados incluyen nonoxinol-4-sulfato amónico, que está disponible comercialmente bajo la denominación comercial RHODAPEX CO-436 de Rhodia, Dayton, NJ.

4.

Poloxámeros. Se ha demostrado que los tensoactivos basados en copolímeros en bloque de óxido de etileno (OE) y óxido de propileno (OP) son eficaces en la estabilización de los polímeros formadores de película de la presente invención, y proporcionan una buena humectación. Se espera que tanto los bloques EO-PO-EO como los bloques PO-EO-PO funcionen bien mientras el HLB sea al menos 14, y preferiblemente al menos 16. Tales tensoactivos están disponibles comercialmente bajo las denominaciones comerciales PLURONIC y TETRONIC de BASF Corp., Performance Chemicals Div., Mt. Olive, NJ. Se indica que los tensoactivos PLURONIC de BASF tienen valores de HLB informados que se calculan de forma diferente a la descrita anteriormente. En tal situación, se deberían usar los valores de HLB informados por BASF. Por ejemplo, los tensoactivos PLURONIC preferidos son L-64 y F-127, que tienen HLBs de 15 y 22, respectivamente. Aunque los tensoactivos PLURONIC son bastante eficaces en la estabilización de las composiciones de la presente invención y son bastante eficaces con el yodo como agente activo, pueden reducir la actividad antimicrobiana de las composiciones que usan povidona-yodo como agente activo.

5.

Ésteres polialcoxilados. Los glicoles polialcoxilados, tales como etilenglicol, propilenglicol, glicerol y similares, pueden estar esterificados parcialmente o completamente, es decir, uno o más alcoholes pueden estar esterificados con un ácido alquil(C8-C22) carboxílico. Tales ésteres polietoxilados que tienen en HLB de al menos 14, y preferiblemente al menos 16, son adecuados para el uso en las composiciones de la presente invención.

6.

Alquil Poliglucósidos. Los alquil poliglucósidos, tales como los descritos en la pat. de EE.UU. nº 5.951.993 (Scholz), comenzando en la columna 9, línea 44, son compatibles con los polímeros formadores de película de la presente invención, y pueden contribuir a la estabilidad de los polímeros. Los ejemplos incluyen glucopon 425, que tiene una cadena alquilo(C8-C16) con una longitud media de la cadena de 10,3 carbonos y 1-4 unidades de glucosa.

b.

Tensoactivos Anfóteros. Los tensoactivos del tipo anfótero incluyen tensoactivos que tienen grupos amina terciarios que se pueden protonar, así como tensoactivos zwitteriónicos que contienen aminas cuaternarias. Aquellos que han sido particularmente útiles incluyen:

1.

Anfóteros de Carboxilato Amónico. Esta clase de tensoactivos se puede representar mediante la siguiente fórmula:

R^{3}-(C(O)-NH)_{a}-R^{5}-N^{+}(R^{4})_{2}-R^{6}-COO^{-}

\quad

en la que: a = 0 ó 1; R^{3} es un grupo alquilo(C7-C21) (grupo lineal, ramificado o cíclico saturado), un grupo arilo(C6-C22), o un grupo alcarilo o aralquilo(C6-C22) (grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico saturado), en el que R^{3} puede estar sustituido opcionalmente con uno o más átomos de N, O, o S, o uno o más grupos hidroxilo, carboxilo, amida o amina; R^{4} es H o un grupo alquilo(C1-C8) (grupo lineal, ramificado o cíclico saturado), en el que R^{4} puede estar sustituido opcionalmente con uno o más átomos de N, O, o S, o uno o más grupos hidroxilo, carboxilo, amina, un grupo arilo(C6-C9), o un grupo alcarilo o aralquilo(C6-C9); y R^{5} y R^{6} son cada uno independientemente un grupo alquileno(C1-C10) que pueden ser iguales o diferentes, y pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más átomos de N, O, o S, o uno o más grupos hidroxilo o amina.

\quad

Más preferiblemente, en la fórmula anterior, R^{3} es un grupo alquilo(C1-C16), R^{4} es un grupo alquilo(C1-C2) sustituido preferiblemente con un grupo metilo o bencilo, y lo más preferiblemente con un grupo metilo. Cuando R^{4} es H, se entiende que el tensoactivo podría existir a valores de pH mayores en forma de una amina terciaria con un contraión catiónico tal como Na, K, Li, o un grupo amina cuaternario.

\quad

Los ejemplos de tales tensoactivos anfóteros incluyen, pero sin limitación: ciertas betaínas tales como cocobetaína y cocamidopropil betaína (disponibles comercialmente bajo las denominaciones comerciales MACKAM CB-35 y MACKAM L de McIntire Group Ltd., University Park, IL); monoacetatos tales como lauroanfoacetato sódico; diacetatos tales como lauroanfoacetato disódico; amino- y alquilamino-propionatos tales como ácido lauraminopropiónico (disponibles comercialmente bajo las denominaciones comerciales MACKAM 1L, MACKAM 2L, y MACKAM 151L, respectivamente, de McIntire Group Ltd.).

2.

Anfóteros de Sulfonato Amónico. Esta clase de tensoactivos anfóteros se denomina a menudo "sultaínas" o "sulfobetaínas", y se pueden representar mediante la siguiente fórmula

R^{3}-(C(O)-NH)_{a}-R^{5}-N^{+}(R^{4})_{2}-R^{6}-SO_{3}{}^{-}

\quad

en la que R^{3}-R^{6} y "a" se definieron anteriormente. Los ejemplos incluyen cocamidopropilhidroxisultaína (disponible comercialmente como MACKAM 50-SB de McIntire Group Ltd.).

c.

Tensoactivos Aniónicos. Los tensoactivos de tipo aniónico que han sido particularmente útiles incluyen:

1.

Sulfonatos y Sulfatos. Los tensoactivos aniónicos adecuados incluyen sulfonatos y sulfatos tales como alquilsulfatos, alquiléter sulfatos, alquilsulfonatos, alquiléter sulfonatos, alquilbenceno sulfonatos, alquilbenceno éter sulfatos, alquilsulfoacetatos, alcanosulfonatos secundarios, alquilsulfatos secundarios y similares. Muchos de estos se pueden representar mediante las fórmulas:

R^{3}-(OCH_{2}CH_{2})_{n}(OCH(CH_{3})CH_{2})_{p}-(Ph)_{a}-(OCH_{2}CH_{2})_{a}-(O)_{b}-SO_{3}M^{+}

\quad

y

R^{3}-CH[SO_{3}-M^{+}]-R^{7}

\quad

en las que: a y b = 0 ó 1; n, p, m = 0-100 (preferiblemente 0-40, y más preferiblemente 0-20); R^{3} se define como anteriormente; R^{7} es un grupo alquilo(C1-C12) (grupo lineal, ramificado o cíclico saturado) que puede estar sustituido opcionalmente con átomos de N, O, o S o grupos hidroxilo, carboxilo, amida, o amina; Ph = fenilo; y M es un contraión catiónico tal como Na, K, Li, amonio, una amina terciaria protonada tal como trietanolamina o un grupo amonio cuater- nario.

\quad

En la fórmula anterior, los grupos de óxido de etileno (es decir, los grupos "n" y "m") y los grupos de óxido de propileno (es decir, los grupos "p") se pueden dar en orden inverso, así como en una disposición aleatoria, secuencial o en bloque. Preferiblemente para esta clase, R^{3} comprende un grupo alquilamida tal como R^{8}-C(O)N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}- así como grupos éster tales como -OC(O)-CH_{2}-, en el que R^{8} es un grupo alquilo(C8-C22) (grupo ramificado, lineal o cíclico sa- turado).

\quad

Los ejemplos incluyen, pero sin limitación: alquil éter sulfonatos tales como lauril éter sulfatos tales como POLYSTEP B12 (n = 3-4, M = sodio) y B22 (n = 12, M = amonio) disponibles de Stepan Company, Northfield, IL y metil taurato sódico (disponible bajo la denominación comercial NIKKOL CMT30 de Nikko Chemicals Co., Tokio, Japón); alcanosulfonatos secundarios tales como Hostapur SAS, que es un alcano(C14-C17) sulfonato sódico secundario (alfa-olefina sulfonato) disponible de Clariant Corp., Charlotte, NC; metil-2-sulfoalquil-ésteres, tales como metil-2-sulfo(C12-16)éster sódico y 2-sulfo-ácido graso(C12-C16) disódico, disponible de Stepan Company bajo la denominación comercial ALPHASTE PC-48; alquilsulfoacetatos y alquilsulfosuccinatos disponibles como laurilsulfoacetato sódico (bajo la denominación comercial LANTHANOL LAL) y lauril-éter-sulfosuccinato disódico (STEPANMILD SL3), ambos de Stepan Company; alquilsulfatos tales como laurilsulfato amónico, disponible comercialmente bajo la denominación comercial STEPANOL AM de Stepan Company.

\newpage

2.

Fosfatos y Fosfonatos. Los tensoactivos aniónicos adecuados también incluyen fosfatos tales como alquilfosfatos, alquiléter fosfatos, aralquilfosfatos, y aralquiléter fosfatos. Muchos se pueden representar mediante la fórmula:

[R^{3}-(Ph)_{a}-O(CH_{2}CH_{2}O)_{n}(CH_{2}CH(CH_{3})O)_{p}]_{q}-P(O)[O^{-}M^{+}]_{r}

\quad

en la que: Ph, R^{3}, a, n, p, y M se definieron anteriormente; r es 0-2; y q = 1-3; con la condición de que cuando q = 1, r = 2, y cuando q = 2, r = 1, y cuando q = 3, r = 0. Como anteriormente, los grupos de óxido de etileno (es decir, los grupos "n") y los grupos de óxido de propileno (es decir, los grupos "p") se pueden dar en orden inverso, así como en una disposición aleatoria, secuencial o en bloque.

\quad

Los ejemplos incluyen una mezcla de ésteres de ácido mono-, di- y tri-(alquiltetraglicoléter)-o-fosfórico denominados generalmente trilauril-éter-4-fosfato, disponibles comercialmente bajo la denominación comercial HOSTAPHAT 340KL de Clariant Corp., así como PPG-5 ceteth 10 fosfato disponible bajo la denominación comercial CRODAPHOS SG de Croda Inc., Parsipanny, NJ.

3.

Óxidos de Amina. Los tensoactivos aniónicos adecuados también incluyen óxidos de amina, que incluyen los óxidos de alquil- y alquilamidoalquildialquilamina de la siguiente fórmula:

(R^{3})_{3}-N \rightarrow O

en la que R^{3} se definió anteriormente y cada R^{3} puede ser igual o diferente. Opcionalmente, los grupos R^{3} pueden estar unidos para formar un anillo heterocíclico con el nitrógeno para formar tensoactivos tales como óxidos de amina de alquil morfolina, alquil piperazina, y similares. Preferiblemente, dos grupos R^{3} son metilo y un grupo R^{3} es un grupo alquilo(C12-C16) o alquilamidopropilo.

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Los ejemplos de tensoactivos de óxidos de amina incluyen aquellos disponibles comercialmente bajo las denominaciones comerciales AMMONYX LO, LMDO, y CO, que son óxido de laurildimetilamina, óxido de laurilamidopropildimetilamina, y óxido de cetilamina, todos de Stepan Company.

Se pueden usar combinaciones de diversos tensoactivos, si se desea. Por ejemplo, se pueden usar tensoactivos no iónicos en combinación con ciertos tensoactivos aniónicos descritos anteriormente para obtener ciertas ventajas. Por ejemplo, un sistema preferido de tensoactivos se basa en una combinación de polisorbato y un alcohol alquílico polietoxilado (Polisorbato 20 + estearil-éter 100).

Ciertos tensoactivos aniónicos preferidos incluyen un grupo polialcoxilato. Estos incluyen los sulfonatos, sulfatos, fosfatos, y fosfonatos.

Para ciertas realizaciones, es deseable seleccionar uno o más tensoactivos que se asocien o que potencialmente se asocien con otros componentes de la composición después del secado y que se puedan tolerar mejor. Por ejemplo, ciertos tensoactivos aniónicos tales como los metil-2-sulfoalquil ésteres (p.ej., metil-2-sulfo(C12-16) éster sódico y 2-sulfo-ácido graso(C12-C16) disódico disponible de Stepan Company bajo la denominación comercial ALPHASTEP PC-48) en combinación con polímeros formadores de película de poli(óxido de amina) parecen incrementar la sustantividad de una película secada de la composición antiséptica y la adhesión de los productos revestidos con PSA. Algunos de los tensoactivos que contienen sulfatos y sulfonatos también parecen reducir significativamente los tiempos de secado. El mecanismo no está claro. Sin pretender limitarse por ninguna teoría, estos tensoactivos se pueden asociar con grupos amina catiónicos de los polímeros formadores de película, por lo que se forma un complejo más hidrófobo durante el secado. Se ha demostrado que los sulfatos y sulfonatos, fosfatos y fosfonatos, así como los tensoactivos de tipo sulfobetaína, reducen significativamente el tiempo de secado.

Otros Ingredientes Opcionales

Además de los polímeros formadores de película y los tensoactivos, se puede añadir una diversidad de otros ingredientes a las composiciones antisépticas de la presente invención para obtener un efecto deseado. Estos incluyen, pero sin limitación, emolientes y humectantes cutáneos tales como los descritos en la pat. de EE.UU. nº 5.951.993 (Scholz), perfumes, colorantes, adherentes, plastificantes, etc.

Se pueden incluir otros agentes antimicrobianos y conservantes, con tal de que sean compatibles con las composiciones. Estos incluyen, pero sin limitación, sales de clorhexidina tales como gluconato de clorhexidina (CHG), paraclorometaxilenol (PCMX), triclosan, hexaclorofeno, monoésteres de ácidos grasos de glicerina y propilenglicol tales como monolaurato de glicerol, monocaprilato de glicerol, monocaprato de glicerol, monolaurato de propilenglicol, monocaprilato de propilenglicol, monocaprato de propilenglicol, fenoles, tensoactivos y polímeros que incluyen un grupo hidrófobo(C12-C22) y un grupo amonio cuaternario, poli(aminas cuaternarias) tales como polihexametilen-biguanida, silanos cuaternarios, plata, sales de plata tales como cloruro de plata, óxido de plata y sulfadiazina de plata, metil, etil, propil y butil parabenos, octenideno, y similares, así como las combinaciones de los mismos.

Formulación de las Realizaciones Preferidas con Pegajosidad Baja o sin Pegajosidad

Los antisépticos cutáneos preferidos de la presente invención proporcionan películas secas con una pegajosidad baja o sin pegajosidad, que se pueden eliminar con un tejido empapado en agua tal como una toalla o una simple gasa. La pegajosidad baja es deseable para evitar que la piel se pegue entre sí, tal como por debajo de una mama o en un pliegue cutáneo.

La pegajosidad se puede medir extendiendo una película de alrededor de 4 miligramos (mg) de la composición por centímetro cuadrado de piel en una cara interna del antebrazo, y dejando que se seque completamente. Después se presiona con un pulgar seco (lavado con jabón en barra IVORY y secado completamente antes del ensayo) sobre la película seca y se retira inmediatamente. En las formulaciones preferidas no existe esencialmente la percepción de pegajosidad similar a la obtenida con una disolución del 10% de povidona-yodo (tal como la disponible comercialmente bajo la denominación comercial Solución Quirúrgica BETADINE de Purdue Frederick Company, Norwalk CT). Las preparaciones más preferidas se pueden ensayar también presionando un pañuelo de papel tal como un pañuelo de marca KLEENEX disponible de Kimberly-Clark, Roswell, GA sobre la preparación y soltándolo. El pañuelo debería caer por su propio peso. Debido a la variabilidad en los tipos de piel, esto se debería llevar a cabo con múltiples individuos pintados con las composiciones de ensayo y múltiples evaluadores.

La pegajosidad de la composición secada se puede deber a diversos factores, tales como la Tg del polímero sustantivo formador de película, y al nivel de aditivos hidrófilos (p.ej., glicoles, ciertos ácidos orgánicos de peso molecular bajo, ciertos tensoactivos, agentes antimicrobianos, y similares) en la formulación que pueden plastificar la película. Por ejemplo, ciertos yodóforos tales como los yodóforos basados en PEG o PVP se pueden plastificar mediante compuestos hidrófilos de peso molecular bajo. Además, estos compuestos pueden retener agua en las películas y contribuir a la pegajosidad.

A pesar de su naturaleza hidrófila, sin embargo, los tampones de ácido orgánico preferidos de la presente invención no contribuyen de forma significativa a una pegajosidad superior. Sin pretender limitarse por una teoría, esto puede ser debido a la asociación mediante enlaces de hidrógeno entre el ácido carboxílico y el carbonilo del anillo de pirrolidona o el oxígeno del éter del yodóforo.

La pegajosidad de las composiciones secadas puede ser particularmente elevada si las formulaciones contienen polímeros sustantivos formadores de películas que son adhesivos sensibles a la presión a la temperatura de la piel. Para tales composiciones, así como para otras que pueden ser pegajosas, se pueden añadir ciertos excipientes para reducir la pegajosidad. Por ejemplo, la pegajosidad se puede controlar mediante la adición de: polímeros de Tg elevada; ciertos ácidos polifuncionales; y ciertos tensoactivos.

Ciertos polímeros de Tg elevada, tales como los que tienen una Tg de al menos 30ºC, preferiblemente al menos 50ºC, más preferiblemente al menos 55ºC, y lo más preferiblemente al menos 70ºC, pueden reducir significativamente la pegajosidad de una composición de la presente invención. Tales polímeros adecuados incluyen los poli(alcoholes vinílicos). Un polímero preferido de Tg elevada (Tg informada como 75-80ºC) para reducir la pegajosidad es poli(alcohol vinílico) (PVA) hidrolizado que tiene un grado de hidrólisis mayor del 97%. Tal material está disponible comercialmente bajo la denominación comercial CELVOL 305 en forma de un PVA hidrolizado en un 98-98,8% de Celanese Ltd., Dallas, TX. Este material es particularmente deseable, ya que tiene un peso molecular relativamente bajo y tiene una viscosidad en agua al 4% a 23ºC de solamente 4,5-5,5 cps (4,5-5,5 \times 16^{3} Pa.s). Además, aunque es más bien hidrófilo, el PVA hidrolizado no afecta perjudicialmente a la sustantividad de una composición secada de la presente invención. Sin limitarse por ninguna teoría, se cree que el grado elevado de hidrólisis contribuye a la baja pegajosidad sin afectar perjudicialmente a la sustantividad debido al hecho de que estos polímeros no son solubles en agua fría, y así una vez secados pueden resistir el retorno a la disolución.

También se ha descubierto que ciertos ácidos polifuncionales pueden reducir drásticamente la pegajosidad de una composición de la presente invención. Por ejemplo; el ácido málico puede reducir la pegajosidad de una formulación en comparación con una formulación similar que tiene ácido láctico en una cantidad molar equivalente. Las moléculas que tienen 3 o más ácidos carboxílicos son particularmente eficaces en la reducción de la pegajosidad de ciertas composiciones. Por ejemplo, se puede reducir la pegajosidad de ciertas composiciones que tienen polímeros formadores de película de PSA que incluyen monómeros con grupos funcionales en la cadena lateral de amonio cuaternario y monómeros con grupos alquilo de cadena larga mediante la adición de ácido cítrico. Las formulaciones que son enormemente pegajosas se pueden modificar para que tengan una pegajosidad muy baja con un 3% de ácido cítrico, y esencialmente sin pegajosidad con un 5% de ácido cítrico. Sin limitarse por ninguna teoría, se cree que estos ácidos polifuncionales pueden estar formando entrecruzamientos iónicos con los grupos de amonio cuaternario del polímero formador de película.

Ciertos tensoactivos pueden reducir la pegajosidad de las composiciones de la presente invención. Son particularmente eficaces los tensoactivos de silicona-copoliol, que son tensoactivos basados en polidialquilsiloxanos que tienen cadenas laterales pendientes de polialquilenglicoles. Muchos de estos tensoactivos reducen drásticamente la pegajosidad de las formulaciones, sin embargo, la mayoría de estos tensoactivos también inhibieron la adhesión de los productos revestidos con PSA sobre la preparación seca. Ciertos silicona-copolioles de peso molecular bajo, tales como los disponibles comercialmente bajo la denominación comercial MASIL SF-19CG de PPG Industries, son capaces de reducir la pegajosidad de las composiciones, y sin embargo no inhiben de forma significativa la adhesión de los productos revestidos con PSA.

Además, la pegajosidad de las composiciones se puede reducir mediante el uso de polímeros que no tienen naturaleza de PSA. Estos polímeros tienen en general una temperatura de transición vítrea de más de 30ºC. Por ejemplo, los polímeros que tienen cantidades mayores de grupos alquilo de cadena corta tienden a tener temperaturas de transición vítrea mayores, y así pueden proporcionar composiciones sustancialmente no pegajosas. Por ejemplo, una clase de polímeros preferidos se basa en al menos una combinación ternaria de monómeros funcionales con grupos amina de cadena corta copolimerizados con monómeros hidrófobos de (met)acrilato de alquilo de cadena corta y con monómeros hidrófobos de (met)acrilato de alquilo de cadena larga.

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En particular, los dos grupos siguientes de polímeros son sumamente deseables:

Sistema de Polímeros A:

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1

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La preparación de los polímeros que contienen óxido de amina se describe más adelante en la Sección de Ejemplos, sin embargo, se debería indicar que los porcentajes anteriores se proporcionan basándose en que toda la amina terciaria se convierte en óxido de amina. Este puede no ser siempre el caso. En los polímeros preferidos, al menos el 50%, más preferiblemente al menos el 60%, y lo más preferiblemente al menos el 70%, de la amina terciaria se convierte en el óxido de amina. El polímero más preferido de esta clase es el que está disponible comercialmente bajo la denominación comercial DIAFORMER Z-731 de Clariant Corp., Mt Holly, NC.

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Sistema de Polímeros B:

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2

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El polímero más preferido de esta clase incluye un 40% de cloruro de metacrilato de trimetilaminoetilo, un 45% de metacrilato de metilo, un 5% de acrilato de laurilo, y un 10% de acrilato de butilo, en los que todos los porcentajes son porcentajes en peso de la composición polimerizable.

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Aplicación y Uso

Las composiciones de la presente invención se suministran preferiblemente a la concentración deseada para su uso, pero se pueden preparar en forma de concentrados que se diluyen antes del uso. Por ejemplo, se contemplan los concentrados que requieren proporciones de dilución de 0,5:1 a 3:1 partes de agua respecto del concentrado. El límite superior del concentrado está limitado por la solubilidad y la compatibilidad de los diversos componentes a las concentraciones superiores.

Las composiciones de la presente invención se pueden aplicar a la piel mediante el uso de cualquier medio adecuado. Generalmente, se empapa un absorbente de algún tipo, tal como una gasa, esponjas de espuma, telas no tejidas, tejidos de algodón, torundas o bolas de algodón, y similares, con la composición, que se usa para aplicar la composición sobre el sitio deseado. Con las composiciones que poseen una actividad muy elevada que tienen propiedades de humectación excepcionales (p.ej., formulaciones con un contenido elevado de alcohol), puede ser necesaria una única aplicación de la preparación. En la mayoría de los casos, sin embargo, se cree que resulta de ayuda aplicar el absorbente empapado sobre la piel varias veces, preferiblemente en varias direcciones, para humedecer a fondo la piel y asegurar una buena cobertura en los detalles más finos de la piel. En general, sin embargo, no es necesario un lavado exhaustivo tal como se recomienda para los productos de la técnica anterior, debido a la actividad incrementada que resulta de la concentración elevada de tampón orgánico. Por ejemplo, el fabricante del Lavado Quirúrgico BETADINE (Purdue Frederick Company, Norwalk, CT) especifica que el usuario aplique el lavado a fondo durante 5 minutos. Las composiciones de la presente invención requieren un lavado durante menos de 60 segundos, preferiblemente menos de 45 segundos, y lo más preferiblemente durante menos de 30 segundos, seguido por una espera de 2 minutos de secado al aire.

Para mantener una asepsia estricta, sin embargo, el aplicador de una preparación cutánea para un paciente preoperatorio debería comenzar en el sitio propuesto para la incisión y llevar a cabo la aplicación hacia afuera, sin volver al sitio de incisión con el aplicador "sucio". Las composiciones más preferidas de la presente invención se pueden aplicar sobre la piel en un movimiento de superposición simple, teniendo cuidado de cubrir cada punto al menos dos o tres veces a medida que el usuario lleva a cabo la aplicación hacia afuera, de forma que no es necesario ningún
lavado.

Para algunas aplicaciones, puede ser deseable colocar un artículo revestido con PSA sobre una película de la composición secada. Por ejemplo, si la composición se usa como una preparación cutánea para una precateterización, se recomienda en general cubrir el sitio de punción para mantener la esterilidad. Esto se lleva a cabo en general colocando una gasa y una cinta o un vendaje para heridas sobre el sitio de punción por encima de la composición secada. Estos productos son artículos revestidos con PSA, y la adhesión a la composición secada es importante para mantener la asepsia. De forma similar, si las composiciones se usan como preparaciones cutáneas preoperatorias, a menudo es deseable colocar un paño quirúrgico revestido de PSA (denominado paño quirúrgico de incisión) sobre la preparación secada. El propósito del paño quirúrgico revestido con adhesivo es aislar la piel que no es estéril y proporcionar al cirujano una superficie estéril. El cirujano hace la incisión a través de este paño quirúrgico. Así, es importante que el paño quirúrgico se adhiera a la composición secada y resista el levantamiento durante el pro-
cedimiento.

Para conseguir una buena adhesión inicial y prolongada de los productos revestidos con PSA tales como cintas, vendajes para heridas, paños quirúrgicos de incisión, y similares, es sumamente deseable y preferible formular las composiciones con las siguientes características: una concentración relativamente baja de tensoactivo (preferiblemente no más de un 10% en peso, mas preferiblemente no más de un 7% en peso, incluso más preferiblemente no más de un 5% en peso, y lo más preferiblemente no más de un 4% en peso); uno o más tensoactivos que se asocien o que se asocien potencialmente con otros componentes de la composición durante y/o tras el secado; uno o más polímeros formadores de película con un contenido mayor de monómero hidrófobo; una concentración de polímero formador de película relativamente elevada (preferiblemente al menos un 2% en peso, más preferiblemente al menos un 3% en peso, y lo más preferiblemente al menos un 5% en peso); y una concentración de ácido hidroxicarboxílico relativamente baja (no más de un 15% en peso, mas preferiblemente no más de un 12,5% en peso, y lo más preferiblemente no más de un 10% en peso).

Las cintas y los vendajes médicos que se adhieren particularmente bien a las composiciones de la presente invención cuando están secas incluyen aquellos que utilizan adhesivos sensibles a la presión basados en acrilatos, adhesivos sensibles a la presión basados en copolímeros en bloque (p.ej., adhesivos basados en los polímeros KRATON disponibles comercialmente de Kraton Polymers, Houston, TX), y adhesivos sensibles a la presión basados en caucho. Los ejemplos incluyen las cintas y los vendajes disponibles comercialmente de 3M Company, St. Paul, MN, bajo las denominaciones comerciales TRANSPORE, BLENDERM, STERI-STRIPS, MICROPORE, TEGADERM, STERIDRAPE, e IOBAN 2.

Una cinta adhesiva sensible a la presión aplicada sobre las composiciones secadas de la presente invención sobre la piel se adhiere preferiblemente a un nivel de al menos un 50% del nivel de adhesión de la cinta adhesiva sensible a la presión aplicada sobre una disolución secada de povidona-yodo (específicamente el Lavado Quirúrgico BETADINE (disolución del 7,5% de povidona-yodo), y de la Solución Quirúrgica BETADINE (disolución del 10% de povidona-yodo), las cuales están disponibles comercialmente de Purdue Frederick Company, Norwalk, CT). Esto se puede medir aplicando una cantidad uniforme fina de la composición de ensayo a la piel como se describe en la Sección de Ejemplos, dejando que la película se seque, aplicando la cinta revestida con PSA (con muestras de 0,5 pulgadas (1,27 cm) de ancho de paño quirúrgico de incisión antimicrobiano IOBAN 2 de 3M (3M Company, St. Paul, MN)), y haciendo rodar un rodillo de 4,5 libras (2,1 kg) y de 2 pulgadas (5,1 cm) de ancho. Después de esperar al menos 1 minuto, y preferiblemente 5 minutos, se retira la cinta revestida con PSA en un ángulo de pelado de 180 grados a una velocidad de 12 pulgadas/minuto (30,5 cm/minuto). Debido a la variabilidad en los tipos de piel, se emplea una muestra estadísticamente pertinente, que es típicamente al menos 8 individuos en los que se aplican al menos 2 tiras en la espalda de cada individuo.

Las composiciones de esta invención, si se aplican en una película fina a la piel y se dejan secar, permiten preferiblemente la adhesión inmediata de productos adhesivos médicos. Es decir, en general y preferiblemente, a los 3 minutos de la aplicación de una película fina (o una vez que la composición está seca al tacto), se puede aplicar un producto revestido con PSA sobre la composición, que exhibirá una buena adhesión en solamente 5 minutos, preferiblemente en solamente 120 segundos, y lo más preferiblemente en solamente 60 segundos. Además, la adhesión se mantiene durante al menos varias horas después de la aplicación.

Para la presente invención, la causa principal de ineficacia de los productos revestidos con PSA, tales como los paños quirúrgicos de incisión, sobre las preparaciones cutáneas secadas es principalmente la exposición a la humedad. La humedad que puede disolver parte o toda la composición y que puede contribuir al levantamiento puede provenir de la transpiración del paciente, de la sudoración, o de fuentes externas tales como un líquido de irrigación quirúrgico, sangre, edema y líquido relacionado con un catéter, y similares.

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Ejemplos

No debería interpretarse que los objetos, características y ventajas de la presente invención ilustrados en los siguientes ejemplos, que incorporan materiales y cantidades particulares, limiten esta invención. Todos los materiales están comercialmente disponibles salvo que se exponga o sea evidente lo contrario. Todas las partes, porcentajes, relaciones, etc., en los ejemplos son en peso, salvo que se indique lo contrario.

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Glosario

3

4

5

Protocolos de los ensayos Viscosidad inherente (VI)

La viscosidad inherente de un polímero se mide de acuerdo con el protocolo descrito por Fred Billmeyer, Jr. en las páginas 84-85 del libro de texto titulado "Textbook of Polymer Science," Segunda Edición, publicado por Wiley-Interscience (1971). Brevemente, la viscosidad de la disolución se mide comparando el tiempo de flujo (t) requerido para que un volumen especificado de disolución de polímero fluya a través de un tubo capilar con el correspondiente tiempo de flujo (t_{0}) para el disolvente. Las variables medidas t, t_{0} y concentración de soluto (c) se usan después para calcular la viscosidad inherente (también conocida como Viscosidad Logarítmica) usando la ecuación:

\eta = (ln t/t_{0})/c

Para los ejemplos de la presente invención, la VI se determinó como una disolución de un 0,15 a un 0,50 por ciento en peso del polímero formador de película en tetrahidrofurano (THF). Los polímeros que contienen óxido de amina no son solubles en THF solo, y así se miden en una disolución de un 0,15-0,5 por ciento en peso en THF/metanol 50/50 en peso.

Medida del Peso Molecular

El polímero se diluye hasta 5 miligramos por mililitro (mg/mL) en THF y se filtra con una membrana de 0,45 micras (es decir, micrómetros); Fase Móvil: THF; Caudal: 1,0 mililitro por minuto (mL/min); Detector: Índice de Refracción Waters 410; Columnas: UltraStyragel-6, 30 X 7,8 milímetros (mm) cada una; Patrones: Poliestireno, dispersibilidad reducida; en el intervalo de 7,5 x 10^{6} - 580 de peso molecular de poliestireno.

Actividad Antimicrobiana en Piel Humana

Se comprobó la actividad antimicrobiana de muchas de las composiciones con un método similar al método de ensayo de la ASTM E-1173-93, Ensayo Estándar para la Evaluación de una Preparación Cutánea Pre-operatoria, excepto que las composiciones se aplicaron en las espaldas (consideradas un sitio "seco") de voluntarios sanos, y los recuentos de flora bacteriana inicial, tal como se expone en la sección 7.1 del método de la ASTM, no fueron tan elevados. Las preparaciones se compararon siempre con la aplicación en 2 etapas de Lavado Quirúrgico BETADINE (7,5% de povidona-yodo, Purdue Frederick Company, Norwalk, CT) y Solución Quirúrgica BETADINE ("pintura" de un 10% de povidona-yodo, Purdue Frederick Company, Norwalk, CT) siguiendo las instrucciones del fabricante. Todos los estudios tuvieron un diseño de bloques aleatorios. En el día del estudio, se tomaron dos muestras para los recuentos microbianos iniciales, una de la parte superior de la espalda y una de la parte inferior de la espalda, en lados opuestos de la columna vertebral. Las formulaciones de ensayo y el control se aplicaron de forma aleatoria sobre la espalda, normalmente cuatro a lo ancho de la parte superior de la espalda y cuatro a lo ancho de la parte inferior de la espalda. Se tomaron muestras de las bacterias residuales de todos los sitios 2,0 minutos después de la finalización de la aplicación. Todas las muestras de ensayo se aplicaron mediante el uso de una gasa estéril saturada con la composición de ensayo (completamente húmeda y goteando) aplicada en una de dos direcciones. En un método, se "lavó" un área de aproximadamente 2 x 2 pulgadas (5,1 cm x 5,1 cm) durante 30 segundos con el uso de una presión moderada. En un segundo método, la preparación se aplicó pintando simplemente el sitio con una presión moderada 3 veces con un movimiento continuo sin parar. El Lavado Quirúrgico BETADINE y la Solución Quirúrgica BETADINE se aplicaron siguiendo las indicaciones del fabricante. Brevemente, el Lavado Quirúrgico BETADINE se aplicó con una gasa saturada y se extendió durante 5 minutos, y se secó; y la Solución Quirúrgica BETADINE se aplicó en una espiral hacia fuera desde el centro. Las composiciones de la invención, por lo tanto, tuvieron un periodo mucho más corto para la destrucción de microorganismos que los procedimientos de lavado y pintura BETADINE. Se usó un mínimo de 8 individuos de acuerdo con las secciones 8.2-8.3 del método de ensayo de la ASTM E1173. Todos los individuos se abstuvieron de usar productos antimicrobianos durante un mínimo de 2 semanas. Se determinó la reducción logarítmica media desde el valor inicial para cada composición. Si se ensayaron múltiples sitios, se determinó la reducción logarítmica para cada sitio. Los resultados se informan como las reducciones logarítmicas medias (media numérica de los valores de reducción logarítmicos). Nótese que se determinó primero un neutralizador apropiado para cada formulación ensayada de acuerdo con el método de ensayo de la ASTM E1173-93, sección 6.7. Para la mayoría de los sistemas poliméricos, se usó la siguiente disolución neutralizante para la toma de muestras: 0,4 g de fosfato monopotásico, 10,1 g de fosfato disódico, 1,0 g de tensoactivo TRITON X100 disponible de Union Carbide Corp., Houston TX, 4,5 g de lecitina (nº CAS 8002-43-5, disponible de Fisher Scientific, Fairlawn, NJ como el nº de cat. 03376-250), 45,0 g de TWEEN 80 (ICI), 1,0 g de tiosulfato sódico, y agua desionizada para llevar el volumen total hasta 1 litro. La disolución de toma de muestras se preparó añadiendo todos los componentes y calentando con agitación a aproximadamente 60ºC hasta que se disolvieron. Después se colocó en recipientes y se esterilizó con vapor.

Algunos de los polímeros cuaternarios han demostrado tener actividad antimicrobiana, y requieren neutralizadores apropiados tal como se describe en el presente documento. Los polímeros polianiónicos, tales como los polímeros de poli(ácido sulfónico) capaces de precipitar los polímeros cuaternarios, funcionan bien. Los polímeros de poli(ácido sulfónico) preferidos están disponibles como poliésteres AQ de Eastman Chemical Company, Kingsport, TN, y se prefiere particularmente AQ 55S, que se ha informado que es un poliéster amorfo lineal basado en ácido sulfoisoftálico sódico. El polímero AQ 55S de EASTMAN se describe además como un polímero de peso molecular relativamente elevado que tiene una Tg en seco de alrededor de 55ºC. Este se dispersó en agua en un 30% en peso antes de la adición a los medios de neutralización. Cuando fue necesario, se añadió a la disolución de toma de muestras en forma de 70 g de una disolución del 30% peso/peso de AQ55S en agua antes de ajustar el volumen final a 1 litro con agua.

Ensayo de Sustantividad

Las composiciones seleccionadas se aplicaron en los antebrazos de voluntarios sanos. La composición se aplicó en forma de un revestimiento húmedo uniforme en una cantidad de aproximadamente 4 miligramos por centímetro cuadrado (mg/cm^{2}), y se dejó secar completamente (generalmente un mínimo de 5 minutos) sobre un área de aproximadamente 5 x 5 cm. La composición secada se expuso a agua corriente de grifo a una temperatura de 23ºC-24ºC y a un caudal de alrededor de 2,5 litros/minuto (L/min). Se dejó que el agua golpease el brazo inmediatamente por encima del sitio de ensayo, y que corriera sobre el sitio. El brazo se mantuvo en un ángulo de aproximadamente 45 grados, y se dejó que el agua cayera desde aproximadamente 15 cm antes de golpear el brazo. Se registró el tiempo necesario para la pérdida completa de color. La Solución Quirúrgica BETADINE (10% de povidona-yodo, "pintura") se usó a menudo como control, y dura generalmente menos de 5 segundos. Las composiciones que no tienen color se pueden ensayar mediante la adición de un colorante adecuado. El colorante no debería afectar perjudicialmente a la sustantividad, y así se emplean pigmentos a menudo.

Ciertas muestras se estudiaron cualitativamente aplicando las muestras de la misma manera y comprobando la resistencia al lavado, sin embargo, no se registró el tiempo. Para estas muestras, "muy buena" se refiere a las composiciones que resisten muy bien el lavado, y que se cree que tienen un valor de sustantividad superior a 60 segundos, "buena" se refiere a las composiciones que tienen un valor de sustantividad de más de 30 segundos, y "baja" se refiere a las composiciones que tienen un valor de sustantividad de 15-30 segundos.

Ensayo de Pegajosidad

La pegajosidad de las composiciones secadas se determinó después de aplicarlas a los antebrazos de voluntarios sanos y permitir que las composiciones se secasen. Se aplicó una composición en forma de un revestimiento húmedo uniforme en una cantidad de aproximadamente 4 mg/cm^{2} y se dejó secar completamente (típicamente un mínimo de 5 minutos). La pegajosidad se determinó presionando un dedo limpio (lavado y secado completamente) sobre la composición con una presión moderada durante 3-5 segundos, y retirándolo. La pegajosidad se consideró de forma subjetiva como sin pegajosidad (equivalente a la Solución Quirúrgica BETADINE, es decir, un 10% de povidona-yodo, "pintura"), pegajosidad muy baja (adherencia muy ligera al dedo de ensayo, deformación cutánea escasa y no visible de la piel recubierta tras la retirada del dedo de ensayo, el pañuelo de papel KLEENEX se puede presionar y cae por su propio peso), pegajosidad baja (adherencia ligera al dedo de ensayo con cierta deformación hacia arriba de la piel revestida, lo que indica adhesión, el pañuelo de papel KLEENEX se puede presionar y se retira con pocas fibras o sin ellas), pegajosidad moderada (adherencia al dedo de ensayo con una deformación visible de la piel recubierta tras la retirada, el pañuelo de papel KLEENEX se rasgará al retirarlo), o pegajosidad elevada (se adhiere tanto que la piel recubierta se eleva visiblemente de forma significativa a medida que el dedo de ensayo se retira lentamente).

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Ensayo de Adhesión de Paño Quirúrgico de Incisión

Se estudió la adhesión de los productos adhesivos sobre las composiciones de la presente invención mediante un ensayo de uso cualitativo y mediante un ensayo de pelado cuantitativo.

Ensayo Cualitativo: En el ensayo cualitativo, se aplicó una muestra al antebrazo como se describió anteriormente para el ensayo de sustantividad en un lado de un antebrazo. En el lado lateral, se pintó con Lavado Quirúrgico BETADINE ("lavado", 7,5% de povidona-yodo) y Solución Quirúrgica BETADINE ("pintura", 10% de povidona-yodo) según las instrucciones del fabricante. Se dejaron secar durante al menos 5 minutos. Se aplicó una muestra de paño quirúrgico de incisión antimicrobiano IOBAN 2 de 3M (3M Company, St. Paul, MN) sobre los sitios de ensayo secados, y el paño quirúrgico se dejó puesto durante alrededor de 2 horas. Después del periodo de uso, se anotó cualquier levantamiento del paño quirúrgico de incisión. El paño quirúrgico se retiró desprendiéndolo, y el adhesivo se estudió cualitativamente basándose en la fuerza necesaria para retirarlo, y la pintura que quedó después de la retirada se consideró baja (menos que las soluciones de lavado y pintura BETADINE), moderada (equivalente a las soluciones de lavado y pintura BETADINE), o buena (mejor que las soluciones de lavado y pintura BETADINE).

Ensayo Cuantitativo: Se aplicaron las composiciones a dieciséis (16) voluntarios en la espalda, pintando simplemente el sitio con una gasa saturada con la composición de ensayo mediante el uso de una presión moderada tres veces con un movimiento circular continuo. La preparación se dejó secar durante 5 minutos, tras lo cual se aplicaron muy suavemente tiras de ½ pulgadas (1,27 cm) de ancho de paño quirúrgico de incisión antimicrobiano IOBAN 2 de 3M sobre la composición seca. En 5 minutos, se hizo rodar sobre las muestras un rodillo de 4,5 libras (2,1 kilogramos (kg)) y de 2 pulgadas (5,1 cm) para asegurar una presión de aplicación uniforme. Las muestras de paño quirúrgico se retiraron 10 minutos después de la aplicación mediante el uso de un instrumento de medida de fuerzas con un ángulo de pelado de 180 grados (a menos que se indique de otra manera) y a una velocidad de 12 pulgadas/min (30,5 cm/min). Se registró la fuerza media necesaria para retirar la muestra a lo largo de una longitud de 3 pulgadas (7,6 cm). El valor informado es la media de los valores de los 16 individuos.

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Ensayo de Viscosidad Brookfield

La viscosidad se midió mediante el uso de un viscosímetro Brookfield RVT ROTOVISCO disponible comercialmente de Engineering Labs Inc. (Middleboro, MA) con un adaptador de muestras pequeñas (adaptador ULA) LVDVI+. Las medidas se tomaron a 23ºC-25ºC mediante el uso de un husillo de tamaño 00 a una velocidad de 30 revoluciones por minuto (rpm).

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Ensayo de Irritación Ocular en Conejos

Se determinó la capacidad de irritación ocular de las composiciones en comparación con los antisépticos disponibles comercialmente: Lavado Quirúrgico BETADINE (7,5% de povidona-yodo) y Solución de Preparación Oftálmica Estéril BETADINE (5% de povidona-yodo). El ensayo implicó la instilación en los ojos de conejos blancos albinos New Zealand adultos que pesaban 2,0-3,5 Kg de ambos sexos. Se asegura una cría apropiada de los animales antes del ensayo, lo que incluye un alojamiento limpio, dietas para conejos con mucha fibra (nº 5326 de Purina Mills, Inc.), suministro apropiado de agua limpia, control apropiado del medio (16ºC-22ºC, 30%-70% de humedad relativa, y un ciclo de 12 horas de luz/12 horas de oscuridad). Todos los animales se aclimataron durante al menos 5 días, y se les suministraron dispositivos de enriquecimiento ambiental en las jaulas. Los ojos se examinaron mediante el uso de una tinción de fluoresceína sódica el día antes a la administración del material de ensayo, para asegurar que no había presente ningún signo de lesión corneal o anormalidad ocular. Cada material de ensayo se administró a tres conejos con 0,1 mL de material de ensayo sin diluir/ojo durante dos días consecutivos. Los párpados se mantuvieron juntos con cuidado durante 1 segundo antes de soltarlos, para prevenir la pérdida del material. Los ojos de los conejos permanecieron sin lavar durante aproximadamente 24 horas después de la instilación del material de ensayo. Se trató el ojo derecho de cada animal, mientras el ojo izquierdo se dejó sin tratar como control. Los ojos se examinaron en busca de irritación ocular a las 1, 4, 24, 48, y 72 horas después de su tratamiento respectivo. Se hicieron observaciones adicionales a las 96 y 120 horas si hubo presente irritación a las 72 horas. Se usó fluoresceína sódica para ayudar a revelar la posible lesión corneal en cada animal comenzando con el examen de las 24 horas y continuando el examen hasta que se obtuvo una respuesta negativa. La irritación se puntuó mediante el uso de la técnica ocular de Draize (J. H. Draize: Dermal Toxicity, "Appraisal of the Safety of Chemicals in Foods, Drugs and Cosmetics", Association of Food and Drug Officials of the U.S., 1959, paginas 59-51) con ciertas modificaciones. La puntuación total máxima para estos ejemplos fue la suma de las puntuaciones obtenidas solamente de las conjuntivas. La puntuación máxima total posible es 60 (20 por ojo calculada para tres ojos). Se tomaron notas con respecto a la opacidad de la córnea, pero esto no se incluyó en la puntuación.

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Materiales de partida Preparación del Polímero A

Las cantidades de cada compuesto químico proporcionado en la Tabla 1a se pesaron en un frasco de 1 litro y se mezclaron hasta proporcionar una disolución homogénea.

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La mezcla del frasco se purgó con nitrógeno para eliminar el oxígeno y se selló con un tapón de metal recubierto de resina de fluoropolímero TEFLON (E. I. DuPont de Nemours and Company). El frasco se colocó en un aparato de rotación de recipientes cerrados en un baño de agua controlado mediante un termostato a 60ºC durante 24 horas. Se determinó la viscosidad inherente (VI) del polímero (véase el protocolo de ensayo de la viscosidad inherente), y fue 0,11 en THF. La conversión de monómero a polímero fue del 99,6%.

Se añadió agua desionizada (DI) (450 gramos (g)) al frasco para dispersar el polímero hasta un 23,5% de sólidos. La dispersión se neutralizó hasta pH = 6-7 mediante la adición de una disolución del 10% de NaOH. A continuación, la dispersión se sometió a una reacción de eliminación para reducir los niveles de monómeros residuales con proporciones de TBHP/SFS de 700/600, 700/600, 700/500 partes por millón (ppm) tres veces a 60ºC. La reacción de eliminación se llevó a cabo: 1) añadiendo la primera carga de TBHP (2,8 g de una disolución del 5% en etanol) y agitando durante 10 minutos; 2) añadiendo la primera carga de SFS (2,4 g de una disolución acuosa del 5%) y agitando durante otros 30 minutos; 3) repitiendo 1) y 2) dos veces más. La dispersión resultante se neutralizó hasta pH = 7-8 mediante la adición de una disolución del 10% de NaOH, seguido por la desorción del etanol a presión reducida a una temperatura de 60ºC a 70ºC en un baño de agua. Se añadieron alrededor de 150 g de agua DI durante el proceso de desorción para compensar el etanol destilado. Las propiedades finales para la dispersión de polímero fueron: sólidos, 26,8%, Pm/Mn = 58,2/16,5 K; Viscosidad inherente, 0,13 en THF; monómeros residuales, todos los monómeros estuvieron por debajo de 10 ppm.

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Preparación del Polímero B

Las cantidades de cada compuesto químico proporcionado en la Tabla 1b se pesaron en un frasco de 1 litro y se mezclaron hasta proporcionar una disolución homogénea.

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La mezcla se desgasificó, se selló y se polimerizó como se describió en la Preparación del Polímero A. La conversión de monómero a polímero fue mayor del 99,5%. Se añadió agua DI (375 g) al frasco para dispersar el polímero hasta un 20% de sólidos. La dispersión se sometió a una reacción de eliminación para reducir los niveles de monómeros residuales con proporciones de TBHP/SFS de 1000/1000, 800/700, 800/700 ppm tres veces a 60ºC como se describió en la Preparación del Polímero A. La dispersión sometida a la reacción de eliminación se destiló para eliminar el etanol a presión atmosférica. Se añadió Aditivo 62 D-C (en un 0,30% respecto de los sólidos) para controlar la formación de espuma durante el proceso de destilación. La muestra final fue espesa y clara. Los resultados analíticos para la dispersión de polímero fueron: sólidos, 20,5%; Viscosidad Brookfield, 6000 cps (6 Pa\cdots); pH = 3,9; monómeros residuales, ninguno excepto 3 ppm de DMAEAMC.

Preparación del Polímero C

Las cantidades de cada compuesto químico proporcionado en la Tabla 1c se pesaron en un frasco de 1 litro y se mezclaron hasta proporcionar una disolución homogénea.

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La mezcla se desgasificó, se selló y se polimerizó como se describió en la Preparación del Polímero A, excepto que se llevó a cabo a 75ºC durante 16 horas. La conversión de monómero a polímero fue de un 97,4%, y la viscosidad inherente fue 0,33 en THF.

A continuación se añadieron 25 g de una disolución acuosa del 50% de H_{2}O_{2} (proporción molar H_{2}O_{2}/amina = 1,1) al polímero para oxidar la amina terciaria a óxido de amina a 60ºC durante 20 horas.

El polímero oxidado se mezcló con agua DI a partes iguales para formar una dispersión acuosa clara. La dispersión se sometió a una reacción de eliminación con proporciones de TBHP/SFS de 1000/1000, 1000/1000, 1000/1000 ppm a 60ºC tres veces como se describió en la Preparación del Polímero A. A continuación el etanol se sometió a desorción a presión reducida con alrededor de un 0,05% del desespumante Aditivo 62 D-C. El etanol sometido a desorción se sustituyó con 155 g de agua DI. La dispersión final tuvo las siguientes propiedades: sólidos, 17,1%; viscosidad Brookfield, 19600 cps (19,6 Pa\cdots); pH = 7,7; monómeros residuales, LMA/IBMA/DMAEMA/MMA = 570/770/nada detectado/75 ppm basado en los polímeros sólidos.

Preparación general de composiciones para los ejemplos

Las composiciones de la presente invención se prepararon de la siguiente manera. Para las composiciones que incorporan povidona-yodo (PVP-I), la PVP-I se disolvió primero en agua DI en una disolución del 30% en peso. En general, el orden de la adición no es importante, sin embargo, se prefiere seguir el orden general enumerado a continuación:

a.

Pesar en el frasco de muestras todos los tensoactivos no iónicos estables hidrolíticamente, especialmente aquellos que pueden ser sólidos y pueden necesitar calentamiento para disolverse, p.ej., BRIJ 700.

b.

Añadir el agua, mezclar y calentar si es necesario (p.ej., hasta alrededor de 60ºC) para disolver cualquier tensoactivo/polímero, lo que puede requerir 1-2 horas.

c.

Añadir los componentes del tampón uno a uno, con una mezcla completa entre las adiciones.

d.

Ajustar el pH mediante la adición de hidróxido sódico 5 N hasta alrededor de 2,5-6,0, preferiblemente 3,5-4,0. La cantidad de hidróxido sódico se tiene en cuenta en la cantidad de agua.

e.

Opcionalmente, añadir cualquier tensoactivo que pueda no ser tan estable hidrolíticamente, p.ej., los tensoactivos que comprenden enlaces éster.

f.

Añadir opcionalmente cualquier tensoactivo aniónico.

g.

Añadir un agente antimicrobiano u otro agente activo, p.ej. PVP-I en forma de una disolución de concentrado del 30% en agua.

h.

Añadir la disolución de polímero formador de película y mezclar.

i.

Hacer cualquier ajuste del pH final que pueda ser necesario.

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Ejemplos 1 y 2 y ejemplos comparativos A y B

Las composiciones mostradas en la Tabla 2a se prepararon mediante el uso del procedimiento general descrito anteriormente. El terpolímero de poliacrilato funcional de amina cuaternaria se preparó con el procedimiento general para la Preparación del Polímero A, excepto que los niveles de monómeros se alteraron hasta 75/20/5 de 2-EHA/DMAEAMC/AM-90G.

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El pH de los Ejemplos 1 y 2 fue 4. Se determinó la capacidad de irritación de las composiciones en comparación con dos antisépticos disponibles comercialmente: Lavado Quirúrgico BETADINE (7,5% de povidona-yodo) (Ejemplo Comparativo A) y Solución de Preparación Oftálmica Estéril BETADINE (5% de povidona-yodo) (Ejemplo Comparativo B). El protocolo de ensayo para la irritación ocular en conejos se describió anteriormente. Los resultados se muestran en la Tabla 2b. Las puntuaciones numéricas son para el enrojecimiento y la quemosis solamente, en forma de una suma simple de las puntuaciones totales para todos los animales.

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Ejemplos 3-11

Las composiciones mostradas en la Tabla 3a se prepararon mediante el uso del procedimiento general descrito anteriormente. Los polímeros de poliacrilato funcional de amina cuaternaria se prepararon con el procedimiento general para la Preparación del Polímero A, excepto que los niveles de monómeros se alteraron hasta 75/20/5 de 2-EHA/DMAEAMC/AM-90G.

Se determinó la capacidad de irritación de las composiciones en comparación con dos antisépticos disponibles comercialmente como se describió para los Ejemplos 1 y 2. Los resultados se muestran en la Tabla 3b. Las puntuaciones numéricas son para el enrojecimiento y la quemosis solamente, en forma de una suma simple de las puntuaciones totales para todos los animales.

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Los resultados indican que, a pesar de los niveles elevados de tampones de ácido orgánico, todas las composiciones fueron más suaves que el Lavado Quirúrgico BETADINE (Ejemplo Comparativo A), que se ha usado de forma generalizada durante muchos años sobre la piel y el tejido mucoso (aunque no está indicado para el uso sobre el tejido mucoso). Además, se demostró que los Ejemplos 8 y 9 fueron más suaves que la Solución de Preparación Oftálmica Estéril BETADINE (Ejemplo Comparativo B). Ninguno de los ojos tratados con las composiciones de la presente invención tuvo una irritación perceptible después de 72 horas. Sorprendentemente, los Ejemplos 6 y 8 no tuvieron una irritación perceptible después de solamente 48 horas. El Ejemplo 9 no tuvo una irritación perceptible después de solamente 24 horas.

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Ejemplos 12-17

Las composiciones mostradas en la Tabla 4a se prepararon mediante el uso del procedimiento general descrito anteriormente. Los polímeros de poliacrilato funcional de amina cuaternaria se prepararon con el procedimiento general para la Preparación del Polímero A (2-EHA) o para la Preparación del Polímero C (LMA), excepto que los niveles de monómeros se alteraron hasta 15/35/50 de 2-EHA/DMAEAMC/MMA y 5/10/40/45 de LMA/BA/DMAEMAC/MMA, respectivamente. El pH para todas estas composiciones fue 3,5-4.

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Se determinó la capacidad de irritación de las composiciones en comparación con dos antisépticos disponibles comercialmente como se describió para los Ejemplos 1 y 2. Los resultados se muestran en la Tabla 4b. Las puntuaciones numéricas son para el enrojecimiento y la quemosis solamente, en forma de una suma simple de las puntuaciones totales para todos los animales.

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Los resultados indican que a pesar de los niveles elevados de tampón de ácido orgánico (7% en peso), todas las composiciones tuvieron aproximadamente la misma capacidad de irritación que la Solución de Preparación Oftálmica Estéril BETADINE (Ejemplo Comparativo B) y fueron mucho menos irritantes que el Lavado Quirúrgico BETADINE (Ejemplo Comparativo A). El tipo de polímero o mezcla de polímeros no alteró significativamente la capacidad de irritación. Los ejemplos con el nivel más bajo de tensoactivo y el polímero funcional de óxido de amina, 13 y 16, mostraron la menor irritación.

Ejemplos 18-21

Las composiciones mostradas en la Tabla 5a se prepararon mediante el uso del procedimiento general descrito anteriormente. Los polímeros de poliacrilato funcional de amina cuaternaria se prepararon con el procedimiento general para la Preparación del Polímero A (2-EHA), y el mismo polímero que se usó en el Ejemplo 1 se usó en las composiciones para los Ejemplos 18-21. El pH para cada una de estas composiciones fue 3-4.

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Se estudió la actividad antimicrobiana de las composiciones sobre la piel como se describió en el método de ensayo proporcionado anteriormente en un único panel de individuos, con cada composición ensayada en los 8 individuos. Se determinó la reducción logarítmica de las bacterias aeróbicas totales. La concentración de \alpha-hidroxiácidos (AHA) varió a lo largo de un intervalo significativo. La concentración molar se muestra en la Tabla 5b, al igual que la actividad antimicrobiana (reducción logarítmica, última fila).

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Los resultados de la actividad antimicrobiana se representaron en función de la concentración molar total de \alpha-hidroxiácido (Figura 1) y en función de la concentración de ácido láctico (LA) + ácido málico (MA) solamente (Figura 2). Los resultados indicaron que la reducción logarítmica observada en la piel pareció estar directamente relacionada con el nivel de AHA en la composición con niveles elevados de AHA.

Ejemplos 22-43

Los Ejemplos 22-43 ilustran el uso de tensoactivos de tipo detergente aniónico en combinación con los polímeros formadores de película que contienen grupos amina. Los tensoactivos de tipo detergente aniónico usados en estos ejemplos se describen en la Tabla 6a.

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Se preparó una composición base mediante el uso de LMA/MMA/sal de cloruro de metacrilato de trimetilaminoetilo/BA producida mediante el procedimiento de Preparación del Polímero B descrito anteriormente. Los componentes y las cantidades y el porcentaje en peso de cada uno se muestran en la Tabla 6b.

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Se añadieron diversos tensoactivos a alícuotas de la composición de la Tabla 6b. Las composiciones se mezclaron bien durante varias horas. Se estudió la estabilidad de las composiciones mediante dos métodos. En el primer método, el vial se sostuvo bajo una luz fluorescente brillante elevada para determinar la claridad y el color. En el segundo método, el vial con la composición se estudió mediante el uso de un iluminador pequeño muy brillante (Modelo 78103, Vaginal Illuminator System F/58001, Welch-Allyn, Skanoateles Falls, N.Y.). La fuente de luz del iluminador se colocó directamente en la base del vial, y se estudió la muestra prestando una atención especial a la trayectoria de la luz. Las muestras completamente transparentes, tales como una disolución del 10% de povidona-yodo USP, parecieron transparentes con una trayectoria de la luz que fue casi lineal a través del vial, con muy poca difracción de la luz. Las muestras que parecían turbias mediante el método de estudio con luz fluorescente, al ensayarlas con el iluminador, mostraron a menudo una trayectoria de la luz que fue cónica y más difusa. La estabilidad se determinó inicialmente y después de 4 días a 23ºC y 60ºC. Las composiciones y los resultados del ensayo de estabilidad se describen en las Tablas 6c, 6d, 6e, 6f, 6g, 6h. Los porcentajes están en porcentaje de sólidos. Cada una de las composiciones tuvo un pH de 3,5-4. Los términos usados para describir la estabilidad son: transparente significa que la composición fue una disolución transparente completamente estable cuando se observó tanto con la luz fluorescente como con el iluminador; turbio significa que la composición pareció turbia bajo la luz fluorescente y con el iluminador, y mostró una trayectoria de la luz difusa con el iluminador. Estas muestras fueron físicamente estables, sin separación a menos que se indique de otra manera. Ya que no eran transparentes, pudo haberse dado una posible interacción; precipitado significa que se dio una separación de fases acompañada habitualmente de sedimentación, que fue visible habitualmente bajo la luz fluorescente, y claramente visible con el iluminador; moca significa una apariencia más opaca, similar a las bebidas de moca y chocolate, bajo la luz fluorescente. Con el iluminador, en estas muestras de tipo moca puede haber aparecido turbidez o no; y borroso significa ligeramente turbio bajo la luz fluorescente, pero cuando se estudió con el iluminador la composición pareció transparente, pero fue todavía estable sin separación de fases.

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Los resultados demuestran que, en general, la mayor parte de los tensoactivos aniónicos no fueron capaces de formar disoluciones transparentes/oscuras en combinación con el polímero de amina cuaternaria. Los tensoactivos de sultaína y de óxido de amina sí formaron disoluciones transparentes/oscuras en combinación con el polímero funcional de amina cuaternaria. Ciertos tensoactivos, tales como el óxido de lauramidopropildimetilamina, pueden favorecer la estabilidad de ciertos tensoactivos aniónicos. Parece de los tensoactivos aniónicos alquilalcoxilados son en general más compatibles. Por ejemplo, STEOL CS330, CRODAFOS SG, STEPANMILD SL3, y RHODAPEX CO436 están todos formados por alcoholes alcoxilados, y todos formaron disoluciones oscuras transparentes en presencia de AMMONYX LMDO.

Ejemplos 44-53

Los Ejemplos 44-53 se prepararon mediante el uso de un polímero funcional de óxido de amina, DIAFORMER Z731. El DIAFORMER Z731 se recibió en etanol. Se añadió el agua y se sometió al etanol a desorción en rotavapor para proporcionar una disolución, que tuvo un 17% de sólidos. Los grupos de óxido de amina de DIAFOMER Z731 se pueden protonar a pH bajo para proporcionar un polímero que estará cargado positivamente. Se tituló una muestra para determinar el pKa del polímero. Esto se determinó comenzando a un pH elevado (p.ej. 8) y titulando con HCl hasta un pH bajo, y después a la inversa otra vez. Se obtuvieron múltiples valores de pKa. Esto sería de esperar debido a las múltiples disposiciones de los grupos de óxido de amina en el copolímero. Se analizaron los datos, y se descubrió que a un pH de 4, casi el 100% de los grupos de óxido de amina están protonados. También se calculó el peso equivalente de amina, y se descubrió que era aproximadamente 330 g de polímero/equivalente de amina. A pesar del hecho de que este polímero estaría muy cargado, es sorprendentemente compatible con niveles moderados (menos del 2%) de muchos tensoactivos aniónicos. El nivel de tensoactivo no se incrementó demasiado para asegurar que las formulaciones tuvieran una sustantividad adecuada sobre la piel. Las composiciones, el pH, la estabilidad, y la sustantividad para estos ejemplos se enumeran en las Tablas 7a y 7b. En las Tablas 7a y 7b, las cantidades de todos los componentes se proporcionan con respecto a los sólidos. Esto significa que si un componente particular se añade en forma de una disolución en agua, el agua no está incluida en la cantidad de este componente, sino que está reflejada en la cantidad total de agua de la composición.

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Los datos indican que el polímero sustantivo funcional con cadenas laterales de óxido de amina, DIAFORMER Z731, es sorprendentemente compatible con una amplia diversidad de tensoactivos aniónicos. La presencia de un co-tensoactivo tal como un óxido de amina (AMMONYX LMDO) parece ayudar a la estabilidad, tal como ocurría también con los polímeros cuaternarios. A pesar de la adición de estos tensoactivos de tipo detergente, que se usan de forma generalizada en champús, jabones y otros productos de limpieza para facilitar la eliminación de suciedad, aceite, etc., la sustantividad con la piel fue excelente.

Ejemplos 54-63

Los Ejemplos 54-63 ilustran el uso de un polímero de poliacrilato funcional con cadenas laterales de amonio cuaternario que tiene un monómero hidrófilo adicional (un acrilato polietoxilado, AM-90G) y un peso equivalente de amina de 1039 g de polímero/equivalente de amina cuaternaria que es un PSA a temperatura ambiente. Estas composiciones se prepararon como se resumió anteriormente para la Preparación del Polímero A y la Preparación General de Composiciones, mediante el uso de los componentes enumerados en las Tablas 8a y 8b.

Se determinó la actividad antimicrobiana en piel humana de las composiciones en voluntarios humanos, tal como se describió en el protocolo de ensayo mediante el uso de la técnica de aplicación de "lavado" de 30 segundos. También se determinó la sustantividad, la pegajosidad, y la adhesión de paños quirúrgicos de incisión para las composiciones como se resumió en los protocolos de ensayo. Los resultados se muestran en las Tablas 8a y 8b. Las cantidades de todos los componentes se proporcionan con respecto a los sólidos.

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Resultados: El Ejemplo 54 ilustra una composición con un polímero formador de película de poliacrilato con cadenas laterales de amonio cuaternario en combinación con un tensoactivo aniónico y un nivel relativamente elevado de ácido láctico. Se descubrió que la composición era estable para el almacenamiento prolongado (más de 30 días) a 4ºC, 45ºC, 50ºC, y 60ºC. Se comprobó la actividad antimicrobiana de la composición dos veces. Aunque la reducción logarítmica media parece menor que con las soluciones de lavado y de pintura BETADINE, las composiciones tuvieron una actividad biocida estadísticamente equivalente a BETADINE debido a la variabilidad del método de ensayo. Esto es sorprendente, ya que las composiciones de la presente invención tuvieron un tiempo de aplicación mucho más corto (2,5 min de tiempo de contacto total para el Ejemplo 54 frente a un lavado de 5 min con el Lavado Quirúrgico BETADINE seguido de secado, pintura con Solución BETADINE, y secado durante un tiempo total de más de 7 min). Los Ejemplos 55, 55P (placebo), 56, 57, 57P (placebo) y 58 ilustran el uso de sistemas tampón sumamente concentrados basados en ácido láctico, ácido málico, y ácido cítrico en combinación con el polímero funcional con cadenas laterales de amonio cuaternario en presencia de un tensoactivo no iónico. Se descubrió que las composiciones eran estables después de 1 semana de almacenamiento a 60ºC. Como se esperaba, las composiciones activas, Ejemplos 55 y 57, tuvieron una destrucción microbiana mejor que la que tuvieron los placebos, Ejemplos 55P y 57P. La "destrucción" con las muestras de placebo puede ser debida simplemente a la eliminación de bacterias debida a la aplicación de la composición y a la posterior toma de muestras del sitio. Los Ejemplos 62 y 63 parecieron tener una actividad antimicrobiana relativamente baja, debida aparentemente a la presencia de PLURONIC L64. Este tensoactivo tiene un HLB relativamente bajo (15 informado por BASF, 8 mediante el cálculo habitual de %EO/5), lo cual puede explicar este efecto.

El Ejemplo 54 tuvo una pegajosidad relativamente elevada. Los Ejemplos 55, 57, 60, 61, y 62 tuvieron todos una pegajosidad moderada. La presencia del ácido cítrico parece ayudar a reducir la pegajosidad, tal como se observa en el Ejemplo 56. El uso de tensoactivos de silicona-copoliol también parece reducir la pegajosidad, sin embargo, el Ejemplo 59 tuvo una adhesión de paños quirúrgicos de incisión cualitativamente baja, mientras los Ejemplos 60 y 61 tuvieron una adhesión de paños quirúrgicos de incisión cualitativamente buena. El Ejemplo 63 también tuvo una pegajosidad más baja debido al nivel más bajo de polímero formador de película de poliacrilato y a la presencia del PVA.

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El Ejemplo 55 se estudió también en el ensayo de adhesión cuantitativo, y se descubrió que se retiraba más fácilmente que un paño quirúrgico de incisión aplicado sobre soluciones de lavado y de pintura BETADINE (36 frente a 55 g/2,54 cm).

Todas las formulaciones que contenían agentes activos se aplicaron a la piel humana, y se descubrió que la humedecían bien y formaban un revestimiento uniforme. Las composiciones se pudieron pintar fácilmente de manera uniforme sobre piel humana debido a la baja viscosidad. Las películas secadas formadas sobre la piel fueron flexibles, duraderas y no se resquebrajaron. La sustantividad de todas las formulaciones fue excelente, con valores de sustantividad mayores de 60 segundos. A pesar de la buena sustantividad, las muestras se pudieron retirar fácilmente limpiándolas con una toalla de papel humedecida. Además, a pesar del nivel de polímero menor (proporción polímero/agente activo de 0,47 frente a una proporción polímero/agente activo de 0,67 en los Ejemplos 54-57) en los Ejemplos 58-62, las composiciones todavía tuvieron una sustantividad muy buena.

Ejemplos 64-66

Los Ejemplos 64-66 ilustran el uso de un polímero funcional con cadenas laterales de amonio cuaternario, que no es un PSA a temperatura ambiente debido a un nivel elevado de monómeros con una transición vítrea superior (adición de MMA). Estas composiciones se prepararon como se resumió anteriormente para la Preparación del Polímero A y la Preparación General de Composiciones mediante el uso de los componentes enumerados en la Tabla 9. Se determinó la actividad antimicrobiana en piel humana de las composiciones en voluntarios humanos, tal como se describió en el protocolo de ensayo mediante el uso de la técnica de aplicación de pintura en 3 aplicaciones. También se estudió la sustantividad y la pegajosidad de las composiciones como se resumió en los protocolos de ensayo. Los resultados se muestran en la Tabla 9. Todas las cantidades de los componentes se muestran con respecto a los sólidos.

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En general, la pegajosidad de estas formulaciones fue menor que la de los Ejemplos 54-63 debido al polímero de transición vítrea superior añadido (PVA). La destrucción microbiana de los Ejemplos 64 y 65 fue buena y significativamente mayor que la de las formulaciones de placebo. El Ejemplo 65 tuvo una destrucción microbiana tan buena como un lavado y un pintado con BETADINE, a pesar del tiempo de exposición muy corto. Esto se ve favorecido por el nivel de tampón elevado presente en las muestras. Todas las muestras tuvieron una sustantividad muy buena. A pesar de la buena sustantividad, las muestras se pudieron retirar fácilmente limpiándolas con una toalla de papel humedecida. Las composiciones de los Ejemplos 64-66 se pudieron pintar fácilmente de manera uniforme sobre la piel humana debido a la baja viscosidad. Las películas secadas formadas sobre la piel fueron flexibles, duraderas y no se resquebrajaron.

Ejemplos 67-74

Los Ejemplos 67-74 ilustran el uso de niveles elevados de tampón de ácido orgánico en combinación con los polímeros formadores de película sustantivos funcionales con cadenas laterales de amina cuaternaria y de óxido de amina preferidos. Estas composiciones se prepararon como se resumió anteriormente para la Preparación del Polímero A (2-EHA) y la Preparación del Polímero C (LMA) y la Preparación General de Composiciones mediante el uso de los componentes enumerados en las Tablas 10a y 10b. La composición de DIAFORMER Z731 se analizó mediante RMN de carbono (determinada mediante la disolución de 100 miligramos (mg) de polímero seco en 3 mililitros (mL) de una disolución 50 micromolar (\muM) de Cr(OOCCH_{3})_{3} en CDCl_{3}), y se descubrió que era: 48,7% de óxido de amina de metacrilato de dimetilaminoetilo, 18,8% de IBMA, 20,8% de MMA, 6,8% de metacrilato de cadena más larga (mezcla de laurilo y estearilo), 0,9% de dimetilaminoetanol, y 4,0% de metacrilato de dimetilaminoetilo. A un pH de 4, aproximadamente el 100% de los grupos de óxido de amina están protonados, tal como se determina mediante titulación.

Se determinó la actividad antimicrobiana en piel humana de las composiciones en voluntarios humanos, tal como se describió en el protocolo de ensayo mediante el uso de la técnica de aplicación de pintura en 3 aplicaciones. También se estudió la sustantividad y la pegajosidad de las composiciones como se resumió en los protocolos de ensayo. Los resultados se muestran en las Tablas 10a y 10b.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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Los resultados de la sustantividad y la pegajosidad de todas las composiciones fueron excelentes. A pesar de la buena sustantividad, las muestras se pudieron retirar fácilmente limpiándolas con una toalla de papel humedecida. La destrucción microbiana de los Ejemplos 67-70 demuestra que las formulaciones que contienen yodo tienen una buena destrucción (reducción logarítmica > 1,5) en un panel de 8 participantes en el que el valor inicial medio fue de solamente 2,5-3,5), lo que indica que el nivel de tampón elevado está favoreciendo la actividad antimicrobiana rápida. Además, la actividad antimicrobiana elevada de estos ejemplos demuestra también que los tensoactivos no iónicos de alcohol polietoxilado y de éster de sorbitán polietoxilado son compatibles con el ingrediente activo povidona-yodo. Las formulaciones de placebo (67P-70P) tuvieron una destrucción microbiana relativamente baja, lo que indica que el yodo es el ingrediente activo principal. La viscosidad de todos estos ejemplos fue muy baja. Las viscosidades de las formulaciones de los Ejemplos 67 y 73 se midieron de acuerdo con el ensayo de viscosidad, y se descubrió que eran 7,4 y 10 cps, respectivamente. Visualmente, los valores de viscosidad de los otros ejemplos fueron comparables. La viscosidad baja simplifica drásticamente la administración fácil de la preparación sobre la piel, mediante el uso de un aplicador típico de tipo esponja. Las composiciones de los Ejemplos 67-74 se pudieron pintar fácilmente y de manera uniforme sobre la piel humana debido a la baja viscosidad. Las películas secadas formadas sobre la piel fueron flexibles, duraderas y no se resquebrajaron.

Ejemplos 75-77

Los Ejemplos 75-77 ilustran el efecto del sistema de tensoactivos sobre la estabilidad de las composiciones que comprenden niveles elevados de tampón de ácido orgánico. El polímero funcional con cadenas laterales de amonio cuaternario usado en estos ejemplos se hizo de acuerdo con el procedimiento de Preparación del Polímero A y la Preparación General de Composiciones mediante el uso de los componentes enumerados en la Tabla 11. Todas las cantidades de los componentes se muestran con respecto a los sólidos.

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La composición del Ejemplo 75 fue estable solamente en presencia de polisorbato 20 (NIKKOL TL10) a un valor de HLB intermedio. El sistema de tensoactivo simple de HLB elevado del Ejemplo 77 y el sistema de tensoactivo simple de HLB bajo del Ejemplo 76 dieron como resultado composiciones inestables.

Ejemplos 78-86

Los Ejemplos 78-86 ilustran adicionalmente la importancia del HLB para asegurar la estabilidad de las composiciones que comprenden un nivel de tampón de ácido orgánico elevado y un polímero sustantivo. El polímero fue un polímero con cadenas laterales funcionales de grupos amina. El polímero usado en estos ejemplos se hizo según el procedimiento de Preparación del Polímero A y la Preparación General de Composiciones mediante el uso de los componentes enumerados en la Tabla 12a y 12b. Se determinó la estabilidad de las composiciones como se describió para los Ejemplos 22-43, así como la pegajosidad y la adhesión de paños quirúrgicos de incisión como se resumió en los protocolos de ensayo. Los resultados se muestran en las Tablas 12a y 12b. Todas las cantidades de los componentes se muestran con respecto a los sólidos. El HLB se refiere al del sistema de tensoactivos.

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Los ejemplos demuestran que las composiciones con un HLB del sistema de tensoactivos de 12,25-18 fueron estables. Sin embargo, se cree que las composiciones más estables son aquellas que dan como resultado disoluciones transparentes tales como las de los Ejemplos 78, 83, y 84, que tienen un HLB del sistema de tensoactivos de 15,75-17,27.

Ejemplos 87-91

Los Ejemplos 87-91 ilustran el uso de un polímero de Tg elevada disuelto en la composición para reducir la pegajosidad. Los poli(alcoholes vinílicos) (PVAs) de Tg elevada añadidos a las composiciones se disolvieron primero en forma de un concentrado en agua de un 10% en peso, añadiendo el PVA al agua y calentando en un recipiente sellado a 90ºC con agitación ocasional hasta que se disolvieron. El porcentaje de hidrólisis y la viscosidad informada por el boletín de Air Products para una disolución acuosa del 4% a 20ºC se muestran en la Tabla 13a para los poli(alcoholes vinílicos) CELVOL de Celanese Ltd., Dallas, TX.

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Los ejemplos se hicieron según la Preparación General de Composiciones mediante el uso de los componentes enumerados en la Tabla 13b. Se estudió la estabilidad de las composiciones como se describió para los Ejemplos 22-43, así como la sustantividad, la pegajosidad y la adhesión de paños quirúrgicos de incisión como se resumió en los protocolos de ensayo. Los resultados se muestran en la Tabla 13b. Todas las cantidades de los componentes se muestran con respecto a los sólidos.

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La sustantividad de los Ejemplos 87 y 88 que contienen PVA con un grado muy elevado de hidrólisis fue muy buena. Nótese que los componentes de PVA de estas formulaciones no son solubles en agua fría debido al grado elevado de hidrólisis. A pesar de la buena sustantividad, las muestras se pudieron retirar fácilmente limpiándolas con una toalla de papel humedecida.

El Ejemplo 88 pareció tener la mejor adhesión de un producto revestido con PSA (paño quirúrgico de incisión) tal como se ensaya mediante el ensayo cualitativo descrito anteriormente. No está claro por qué las composiciones de CELVOL 305 y 523 no fueron estables en los Ejemplos 89 y 91.

Ejemplos 92-97

Los Ejemplos 92-97 ilustran el uso de niveles elevados de un tampón de ácido orgánico en combinación con un polímero formador de película sustantivo funcional con cadenas laterales de óxido de amina. El polímero usado en los Ejemplos 92-94 fue un poli(acrilato de óxido de amina) disponible comercialmente como DIAFORMER Z-731 (Clariant Corp.). El polímero usado en los Ejemplos 95-97 se preparó como se resumió anteriormente para la Preparación del Polímero C (LMA). El polímero incluyó SMA (10%)/IBMA (25%)/DMAEMA (55%)/MMA(10%). Los monómeros se polimerizaron a una temperatura de 65ºC mediante el uso de un 0,3% en peso de VAZO 67. El DMAEMA se oxidó hasta el óxido de amina mediante el uso de una proporción molar de DMAEMA respecto de peróxido de hidrógeno de 0,9. El monómero residual se sometió a una reacción de eliminación con vitamina C en lugar de SFS. Después de la destilación, se midió el nivel residual de peróxido de hidrógeno y se descubrió que era menor de 100 ppm. El polímero tuvo una viscosidad inherente de 0,7. Las composiciones se prepararon según la Preparación General de Composiciones mediante el uso de los componentes enumerados en la Tabla 14.

Se determinó la actividad antimicrobiana en piel humana de las composiciones en voluntarios humanos, tal como se describió en el protocolo de ensayo mediante el uso de la técnica de aplicación de un lavado de 30 segundos. También se determinó la sustantividad, la adhesión de paños quirúrgicos, y la pegajosidad para las composiciones como se resumió en los protocolos de ensayo. Los resultados se muestran en la Tabla 14.

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Los resultados indican que los Ejemplos 92-94 tuvieron una actividad antimicrobiana muy buena. Los Ejemplos 92, 95, y 96 tuvieron una sustantividad excepcional. La sustantividad de los Ejemplos 93, 94 y 97 fue mucho mayor que la de la Solución BETADINE, que dura generalmente menos de 10 segundos. La pegajosidad de todas las muestras fue muy baja. La adhesión del paño quirúrgico de incisión IOBAN 2 (adhesión de paño quirúrgico) fue buena para los Ejemplos 92-94, y se consideró que fue equivalente a la adhesión sobre una Solución BETADINE seca. Todas las muestras fueron transparentes y oscuras (estables) a temperatura ambiente.

Serán evidentes diversas modificaciones y cambios a esta invención para los expertos en la materia sin apartarse del alcance de esta invención. Se debería entender que no se pretende que esta invención esté limitada por las realizaciones y los ejemplos ilustrativos, expuestos en la presente memoria y que dichos ejemplos y realizaciones se presentan a modo de ejemplo sólo, pretendiendo que el alcance de la invención esté limitado sólo por las reivindicaciones expuestas en la presente memoria como sigue.

Claims (25)

1. Una composición antiséptica que comprende:

\quad

un agente antimicrobiano seleccionado del grupo que consiste en I_{2}, un yodóforo, y una combinación de los mismos, en el que el agente antimicrobiano está presente en una cantidad suficiente para proporcionar una concentración de yodo disponible de al menos un 0,25% en peso;

\quad

un tampón de ácido hidroxicarboxílico en una cantidad superior al 5% en peso, pero en una cantidad de no más del 15% en peso, respecto del peso de la composición de uso, en el que "tampón de ácido hidroxicarboxílico" se refiere al ácido libre, una lactona del mismo, una sal del mismo, y/o un derivado del mismo;

\quad

agua; y

\quad

un polímero formador de película catiónico.

2. La composición antiséptica de la reivindicación 1, en la que el agente antimicrobiano está presente en una cantidad suficiente para proporcionar una concentración de yodo disponible de no más del 1,0% en peso, y en la que el tampón de ácido hidroxicarboxílico está presente en una cantidad de no más del 15% en peso.

3. La composición antiséptica de la reivindicación 1 ó 2, en la que la composición tiene una viscosidad Brookfield de no más de 1000 cps (1 Pa\cdots).

4. La composición antiséptica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la composición reduce la flora cutánea normal en al menos 1 unidad logarítmica en 2 minutos en un sitio de piel humana seca mediante el uso del método de ensayo de la ASTM E1173-93, y un lavado de 30 segundos con una gasa empapada en la composición X con el uso de una presión moderada.

5. La composición antiséptica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la composición reduce la flora cutánea normal en al menos 0,5 unidades logarítmicas más que la misma composición sin el tampón de ácido hidroxicarboxílico presente, cuando se ensaya en un sitio de piel humana seca mediante el uso del método de ensayo de la ASTM E1173-93 medido 2 minutos después de la finalización de un lavado de 30 segundos con una gasa empapada en la composición con el uso de una presión moderada.

6. La composición antiséptica de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el agente antimicrobiano es un yodóforo que comprende un vehículo seleccionado del grupo que consiste en una polivinilpirrolidona, un copolímero de N-vinil lactama, un poli(éter glicólico), un poli(alcohol vinílico), un poli(ácido carboxílico), una poliacrilamida, un polisacárido, y las combinaciones de los mismos, o es povidona-yodo.

7. La composición antiséptica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el tampón de ácido hidroxicarboxílico comprende un compuesto representado por la fórmula:

R^{1}(CR^{2}OH)_{n}(CH_{2})_{m}COOH

en la que:

\quad

R^{1} y R^{2} son cada uno independientemente H o un grupo alquilo (C1-C8) lineal, ramificado o cíclico saturado, un grupo arilo(C6-C12); o un grupo alcarilo o aralquilo(C6-C12) en el que los grupos alquilo son lineales, ramificados o cíclicos saturados, en la que R^{1} y R^{2} pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más grupos de ácido carboxílico;

\quad

m = 0 ó 1; y

\quad

n = 1-3.

8. La composición antiséptica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el tampón de ácido hidroxicarboxílico comprende ácido láctico, ácido málico, ácido cítrico, ácido 2-hidroxibutanoico, ácido 3-hidroxibutanoico, ácido mandélico, ácido glucónico, ácido tartárico, ácido salicílico, las lactonas de los mismos, las sales de los mismos, los derivados de los mismos, o las combinaciones de los mismos.

9. La composición antiséptica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende además un alcohol C1-C4.

10. La composición antiséptica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que está sustancialmente exenta de disolventes orgánicos volátiles.

11. La composición antiséptica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que la composición tiene un punto de inflamación en vaso cerrado de más de 60ºC mediante el uso del método de ensayo de la ASTM D3278-96.

12. La composición antiséptica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que el polímero formador de película se prepara a partir de al menos un 50% en peso de uno o más monómeros hidrófobos, respecto del peso total del polímero.

13. La composición antiséptica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que el polímero formador de película incluye grupos amina funcionales en las cadenas laterales.

14. La composición antiséptica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la que una película seca de la composición es sustancialmente no pegajosa, en la que "sustancialmente no pegajosa" se refiere a una película seca de 4 mg (composición)/cm^{2} de piel humana en un antebrazo que muestra poca o ninguna pegajosidad a un pulgar seco y limpio lavado con un jabón sin loción y secado completamente inmediatamente antes del uso, cuando se presiona sobre la película seca e inmediatamente se retira.

15. La composición antiséptica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en la que la proporción de tampón de ácido hidroxicarboxílico respecto del agente antimicrobiano es al menos 4,0 gramos de tampón de ácido hidroxicarboxílico por gramo de yodo disponible.

16. La composición antiséptica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, que comprende además un tensoactivo.

17. La composición antiséptica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en la que el polímero formador de película comprende restos hidrófilos e hidrófobos.

18. La composición antiséptica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en la que el agente antimicrobiano está presente en una cantidad suficiente para proporcionar una concentración de yodo disponible de no más del 1,5% en peso, respecto del peso total de la composición antiséptica.

19. La composición antiséptica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en la que el polímero formador de película es sustantivo, en el que "sustantivo" significa que cuando un polímero formador de película en disolución se aplica a la piel humana en forma de una película húmeda uniforme en una cantidad de 4 mg/cm^{2} de piel seca y limpia en una cara interna del antebrazo y se deja secar al menos 10 minutos a 23ºC y un 50% de humedad relativa, resiste la eliminación con agua corriente de grifo a una temperatura de 23ºC a 24ºC y un caudal de 2,4 a 2,5 L/min que cae desde una altura de 15 cm, y que golpea la piel inmediatamente por encima de la composición seca, pero no directamente sobre la composición seca, y que después fluye sobre la composición seca durante al menos 15 segundos.

20. La composición antiséptica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para desinfectar tejidos.

21. El uso de un tampón de ácido hidroxicarboxílico para la preparación de la composición antiséptica como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en el que la composición antiséptica es para desinfectar tejidos.

22. La composición antiséptica de la reivindicación 20 o el uso según la reivindicación 21, en el que el tejido es tejido mucoso.

23. La composición antiséptica o el uso según la reivindicación 22, en el que el tejido mucoso es tejido nasal.

24. Un método para producir una composición antiséptica, y el método comprende combinar componentes que comprenden:

\quad

un agente antimicrobiano seleccionado del grupo que consiste en I_{2}, un yodóforo, y una combinación de los mismos, en el que el agente antimicrobiano está presente en una cantidad suficiente para proporcionar una concentración de yodo disponible de al menos un 0,25% en peso;

\quad

un tampón de ácido hidroxicarboxílico en una cantidad superior al 5% en peso, pero en una cantidad de no más del 15% en peso, respecto del peso de la composición de uso, en el que "tampón de ácido hidroxicarboxílico" se refiere al ácido libre, una lactona del mismo, una sal del mismo, y/o un derivado del mismo;

\quad

agua; y

\quad

un polímero formador de película catiónico.

25. El método de la reivindicación 24, en el que el tampón de ácido hidroxicarboxílico y el agente antimicrobiano se combinan y después se añade el polímero formador de película.