MXPA02002711A - Profarmacos de taxano. - Google Patents

Abstract

La presente invencion generalmente provee profarmacos de taxano que comprenden por lo menos un taxano unido mediante enlace(s) hidrolizable(s) a uno o mas oligomero(s) de polietilenglicol seleccionado(s) del grupo que consiste de un oligomero de polietilenglicol recto o ramificado que tiene de 1 a 25 unidades de polietilenglicol y opcionalmente comprende un porcion formadora de sal; el oligomero de polietilenglicol de preferencia comprende una porcion formadora de sal, que se selecciona preferiblemente del grupo que consiste de amonio y carboxilato.

Description

PROFARMACOS DE TAXANO ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere generalmente a conjugados de taxano-oligómeros y a métodos para elaborar y utilizar dichos conjugados. Los conjugados taxano-oligómeros de la invención funcionan como profármacos, hidrolizando bajo condiciones fisiológicas normales para proveer taxanos terapéuticamente activos, tales como paclitaxel o docetaxel. Los conjugados taxano-oligómeros exhiben características de solubilidad mejoradas, biodisponibilidad oral mejorada y un perfil farmacocinético mejorado. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos conjugados de taxano-oligómeros y a métodos para elaborar y utilizar dichos conjugados taxano-oligómeros y composiciones farmacéuticas.

DESCRIPCIÓN DE LA TÉCNICA ANTERIOR El paclitaxel (Taxol) es un producto diterpeno natural aislado del árbol tejo del pacífico (Taxus brevifoli). Wani et al., se aislo primero paclitaxel en 1971 , mediante métodos cristalográficos de rayos X. Paclitaxel es un complejo de diterpeno que tiene un anillo taxano con un anillo oxetano de cuatro elementos y una cadena lateral de éster en la posición C-13. La estructura compleja de paclitaxel es la siguiente: (Fórmula I) Paclitaxel ha sido probado para su uso clínico en el tratamiento del cáncer refractivo de ovarios, en los Estados Unidos (Markman 1991 ; McGuire et al., 1989). Paclitaxel también ha sido aprobado para el tratamiento del cáncer de mama (Holmes et al., 1991). Adicionalmente, paclitaxel es un candidato para el tratamiento de neoplasma de la piel (Eizing et al.) y para carcinomas en cabeza y cuello (Forastire et al 1990). Paclitaxel también es útil para el tratamiento de enfermedades policísticas del riñon (Woo et al 1994), de cáncer de pulmón y malaria. Paclitaxel media sus efectos anticancerígenos disminuyendo la concentración crítica de la tubelina necesaria para la formación de microtúbulos. Los microtúbulos son polímeros de tubulina en equilibrio dinámico con heterodímeros de tubolina que están compuestos de subunidades proteicas de a y ß. Paclitaxel cambia el equilibrio hacia el ensamble de microtúbulos. Los microtúbulos inducidos por paclitaxel son excesivamente estables, inhibiendo de esa manera la reorganización dinámica de la red de microtúbulos, y que da como resultados en atados de microtúbulos que se forman durante todas la fases del ciclo celular y durante los diversos asieras mitóticos anormales numerosos que no están asociados con centrioles. Paclitaxel entró a las pruebas clínicas de fase 1 en 1983, pro inmediatamente encontró dificultades de formulación debido a su insolubilidad acuosa. Esta dificultad se superó parcialmente al formular Paclitaxel como una emulsión con Cremophor EL® Sin embargo, ya que paclitaxel debe suministrarse a dosificaciones relativamente altas, se requieren grandes cantidades de Cremophor EL®. Cuando se administra vía intravenosa, dichas formulaciones pueden producir vasodilatacíones, respiración esforzada, letergia, hipertensión y muerte en perros, y también se cree que es responsable de la reacciones de tipo alérgico que se observan durante la administración de paclitaxel en humanos. Por consiguiente, existe la necesidad en la técnica de un medio para administrar, paclitaxel que incremente su solubilidad en agua y evitar así la necesidad de formular paclitaxel con reactivos de emulsión potencialmente alergénicas. Los esfuerzos para superar los problemas de alergia de paclitaxel formulado, han sido dirigidos a la prolongación del tiempo de infusión y a los pacientes premedicados con agentes ¡nmunosupresores, tales como glucocorticoides y también con antihistamínicos. Estos agentes tienen su propio conjunto de efectos laterales y tienen un costo agregado al costo de por si ya elevado del tratamiento del cáncer. Además, aunque dichos agentes han mostrado que reducen incidencia y severidad de las reacciones de hipersensibilidad, no son totalmente protectores. (Rowinsky et al, 1992). Por consiguiente, existe la necesidad en la técnica para un medio de poder administrar paclitaxel y que evite los tiempos prolongados de infusión así como las reacciones alérgicas asociadas con los reactivos de emulsión y por lo tanto que evite la necesidad de dicho tratamiento auxiliar. Diversos grupos han investigado las síntesis de formas de profármacos de paclitaxel. (Taylor 19994); (Kingston, DG, 1991 ). Los profármacos son derivados inactivos químicos o parcialmente inactivos de fármacos que son metabilizados para rendir un fármaco farmacológicamente activo. Los estudios se han dirigido hacia la sinterización de análogos de paclitaxel en donde la posición 2' y/o 7 se deriva con grupos que incrementan la solubilidad en agua. Estos esfuerzos han brindado compuestos profármacos que son más hidrosolubles que el compuesto origen aunque desplieguen las propiedades citotóxicas de paclitaxel sobre la activación. Por ejemplo, se ha logrado una hidrosulubilidad incrementada al derivar paclitaxel con polímeros de polietilenglicol (PEG) de alto peso molecular, (véase Greenwald et al, 1996; Greenwald et al 1995). Sin embargo, aunque estos compuestos derivados de paclitaxel tienen una solubilidad incrementada, también dan como resultado una reducción correspondiente en la carga de profármaco, debido al PEG de alto peso molecular que es necesario para lograr una solubilidad adecuada. Por consiguiente, existe la necesidad en la técnica de profármacos de taxano que mejoren la solubilidad de paclitaxel sin incrementar drásticamente el peso molecular del compuesto paclitaxel. El uso de eficiente de profármacos, especialmente de profármacos de taxano, requiere que las propiedades del profármaco se balanceen de manera más adecuada para lograr un perfil farmacocinético útil. En un aspecto, es deseable que el profármaco sea hidrofílico para poder lograr el incremento de la habilidad de formular el profármaco. Por otro lado, el profármaco debe ser adecuadamente hidrofóbico para permitir la interacción del profármaco con membranas biológicas. Por lo tanto, todavía existe la necesidad en la técnica de profármacos de taxano que puedan adaptarse a los requisitos eminentes anteriores para agentes terapéuticos útiles.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los presentes inventores, sorprendente e inesperadamente han descubierto compuestos de taxano-oligómeros y sales de dichos compuestos (que en conjunto se refieren e la presente invención como "profármacos de taxano") que significativamente incrementan la hidrosolubilidad de fármacos de taxano sin incrementar drásticamente su peso molecular. Los profármacos de taxano descritos en la presente invención eliminan la necesidad de formulaciones de microemulsiones que utilizan Cremophor EL®. La presente invención generalmente provee profármacos de taxano que comprende por lo menos un taxano unido por enlace (s) hidrolizable (s) a uno o más oligómeros (PEG) de polietilenglicol. Los oligómeros PEG consisten de un oligómero de polietilenglicol recto o ramificado que tiene de 1 a 25 unidades de polietilenglicol y opcionalmente comprenden una porción formadora de sal. De preferencia, el oligómero PEG comprende una porción que forma sal tal como amonio o carboxilato. En un aspecto preferido de a presente invención, la porción de taxano del profármaco de taxano es paclitaxel o un análogo de paclitaxel que retiene algunos o toda la actividad terapéutica de paclitaxel. Otro taxano preferido es docetaxel. El profármaco de taxano puede derivarse por diversos oligómeros PEG que existan como sitos que existan en el taxano para la unión a dichos oligómeros. Por ejemplo paclitaxel tiene 3 sitios de unión (grupos hidroxilo), y por lo tanto se pueden derivar mediante 1 ,2 ó 3 de los oligómeros. De manera similar, docetaxel paclitaxel tiene 4 sitios de unión (grupos hidroxilo) y por lo tanto se pueden derivar mediante 1 , 2, 3 ó 4 de los oligómeros. En otro aspecto, los profármacos de taxano se pueden suministrar mediante administración oral para proveer una dosis terapéuticamente efectiva del taxano a la corriente sanguínea. Adicionalmente, los derivados suministrados oralmente pueden proveer una dosis terapéuticamente efectiva del taxano al órgano objetivo o tejido objetivo. La presente invención también provee composiciones farmacéuticas que comprenden los profármacos de taxano de la invención en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Dichas composiciones farmacéuticas se pueden formular para que sean adecuadas para su administración oral, y pueden ser en forma de dosificación seleccionado del grupo que consiste de: tabletas, cápsulas, pastillas, pastillas de gel, pildoras, soluciones líquidas, suspensiones o elíxires, polvos, pastillas, partículas micronizadas y sistemas de suministración osmótica. En otro aspecto, la presente invención provee un profármaco de taxano que comprende un taxano unido por enlace (s) hidrolizable a uno o más oligómero (s) de polietileglicol (s) seleccionado del grupo que consiste de: O R — C— (CH2) — N— CH2CH2(OC2H4)mOCH3 (Fórmula 2) en donde n es de 1 a 7, m es de a 25, y R es alquilo inferior, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste de: hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, y t-butilo; O O R H C— (CH2)— C— N— (CH2)— N— CH2CH2(OC2H4)mOCH3 (Fórmula 3) en donde n es de 1 a 6, p es de 2 a 8, m es de 2 a 25 y R es un alquilo inferior, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, y t-butilo; (Fórmula 4) en donde n es de 1 a 6, y m y r son cada uno independientemente de 2 a 25, y R es un alquilo inferior, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, y t-butilo; (Fórmula 5) en donde n es de 1 a 6, p es de 2 a 8, y m es de 2 a 25, y R es un alquilo inferior, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste de: hidrógeno, metilo, etilo, propiio, isopropilo, y t-butilo; (Fórmula 6) en donde n es de 1 a 6, p es de 2 a 8, m es de 2 a 25, X' es un ion negativo, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste de cloro, bromo, yodo, fosfato, acetato, carbonato, sulfato, tosilato, y mesilato, y R es un alquilo inferior, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, y t-butilo; (Fórmula 7) en donde n es de 1 a 6, p es de 2 a 8, m es de 2 a 25, y R1 y R2 son cada uno independientemente un alquilo inferior, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, y t-butilo; (Fórmula 8) en donde n es de 1 a 6, o es de 2 a 8 y m es de 2 a 25; 0 O — C II— (CH2)n(OC2H4)mO(CH2) — C II— 0"X ++ (Fórmula 9) en donde n y p es cada uno independientemente de 1 a 6, m es de 2 a 25 y X+ es un ion positivo, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, sodio, potasio, calcio, litio y sales de amonio; O R1 — C— (CH2)— N— CH2CH2(OC2H4)mOCH3 (Fórmula 10) R2 en donde n es de 1 a 5, m es de 2 a 25, y en donde R1 y R2 son cada uno independientemente alquilo inferior y de preferencia independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, y t-butilo; y (Fórmula 11 ) en donde n es de 1 a 6, m es de 2 a 25 y X' es un ion negativo, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste de cloro, bromo, yodo, fosfato, acetato, carbonato, sulfato, y mesilato.

Cualquiera de los oligómeros anteriores de fórmula 2-11 pueden comprender en forma adecuada una porción que forma una sal, las porciones que forman sales preferidas son amonio, hidrógeno, sodio, potasio, litio, calcio, carboxilato, cloruro, bromuro, yoduro, fosfato, sulfato y mesilato. Los componentes preferidos de taxano de los profármacos de taxano son paclitaxel y docetaxel. El taxano también puede ser otro análogo de paclitaxel que retiene cierta o toda la actividad terapéutica de paclitaxel, o exhibe actividad mejorada comparada con paclitaxel. El taxano de deriva mediante un número de oligómeros PEG que no exceden los números de sitios de unión para dichos oligómeros. Por lo tanto, en donde el componente de taxano del profármaco de taxano es paclitaxel o docetaxel, se puede derivar mediante 1 , 2 ó 3 de los oligómeros PEG de fórmulas 2-11. La presente invención también provee composiciones farmacéuticas que comprenden un profármaco de taxano de fórmulas 2-11 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica también se puede formular para que sea adecuada para administración oral, y puede ser en cualquiera de la variedad de formas de dosificación farmacéutica, tales como tabletas, cápsulas, pastillas, cápsulas de gel, pildoras, soluciones líquidas, suspensiones o elíxires, polvos, pastillas, partículas micronizadas y sistemas de suministro osmótico. La presente invención también provee un método para tratar un sujeto mamífero que tenga una condición de enfermedad de respuesta a paclitaxel, dicho método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un profármaco taxano que comprende un taxano unido por enlace (s) hidrolisable (s) a uno o más oligómeros de polietilenglicol seleccionados del grupo que consiste de un oligómero de polietilenglicol recto o ramificado, que tenga de 2 a 25 unidades de polietilenglicol y opcionalmente que comprende una porción que forme sal, y/o su sal correspondiente. La presente invención también provee un método para tratar un sujeto mamífero que tenga una condición de enfermedad de respuesta a taxano, tal como respuesta a paclitaxel o condición de respuesta a docetaxel, dicho método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéutica de un taxano derivado con cualquiera de las fórmulas 1-11. El sujeto o mamífero preferiblemente es un ser humano. En un aspecto de los métodos de tratamiento, el profármaco taxano se suministra mediante una ruta oral de' administración para proveer una dosis terapéuticamente efectiva del taxano en la corriente sanguínea. En otro aspecto, el profármaco taxano es suministrado mediante una ruta parenteral de administración, proveyendo una dosis terapéuticamente efectiva del taxano a los órganos y/o tejidos objetivo. Todavía en otro aspecto, el profármaco taxano es suministrado vía una ruta oral de administración, proveyendo una dosis terapéuticamente objetiva del taxano a los órganos y/o tejidos objetivo. Adicionalmente, el profármaco de taxano puede ser administración en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. En un aspecto adicional, la condición de enfermedad de respuesta a taxano tratada de acuerdo con los métodos terapéuticos de la invención se selecciona del grupo que consiste de neoplasmas benignos y malignos, y puede incluir carcinoma hepatocelular, carcinoma urogenital, metástasis de ligado, cánceres gastrointestinales, linfoma, leucemia, melanoma, sarcoma de Kaposi, y cánceres del páncreas, de riñon, del cérvix, de mama, de ovario, de cerebro y de próstata. En un aspecto, la condición de enfermedad comprende un cáncer ovárico y el profármaco taxano es administrado opcionalmente con cisplatina, ya sea simultánea o consecutivamente. En otro aspecto, la condición de enfermedad comprende cáncer de mama y el profármaco de taxano es administrado opcionalmente con doxorubicina, ya sea simultánea o consecutivamente. 2.1 Definiciones Como se utiliza en la presente invención, el término "PEG" se refiere a oligómero de polietilenglicol recto o ramificado y monómeros y también incluye oligómeros de polietilenglicol que han sido modificados para incluir grupos que no eliminan las propiedades amfifilicas de dicho oligómeros, por ejemplo, sin limitación alguna, alquilo, alquilo inferior, arilo, aminoalquilo y aminoarilo. El término "subunidad PEG" se refiere a una sola unidad de polietilenglicol, es decir -(CH2CH2O)-. Como se utiliza en la presente invención, el término "alquilo inferior" se refiere a un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbonos. Como se utiliza en la presente invención, los términos tales como "no hidrolizables" y frases tales como "no hidrolizable" se utiliza para referirse a enlaces que no se pueden hidrolizar bajo condiciones fisiológicas normales, así como a enlaces que no se hidrolizan rápidamente bajo condiciones fisiológicas normales tales como enlaces de carbamato y amida. El término "hidrolizable" se refiere a enlaces que son hidrolizados bajo condiciones fisiológicas. En un aspecto preferido de la invención, el 50% de profármaco de taxano es hidrolizado en una población normal dentro de un periodo de 4 horas después de la administración intravenosa. Una "cantidad terapéuticamente efectiva" es una cantidad necesaria para evitar, retardar o reducir la severidad del inicio de la enfermedad, o una cantidad necesaria para restar o recudir la severidad de la enfermedad continua, y también incluye una cantidad necesaria par incrementar el funcionamiento fisiológico normal. Como se utiliza en la presente invención, un componente "farmacéuticamente aceptable" (tal como una sal, vehículo, excipiente o diluyente) de una formulación de acuerdo con la presente invención es un componente el cual (1) es compatible con otros ingredientes de la formulación en el hecho de que se pueden combinar con los profármacos de taxano de la presente invención sin eliminar la actividad biológica de los profármacos de taxano. Y (2) es adecuado para su uso con un animal (por ejemplo, un humano) sin efectos secundarios adversos indebidos, tales como toxicidad, irritación y respuesta alérgicas. Los efectos secundarios son "indebidos" cuando su riesgo supere el beneficio provisto por la composición farmacéutica. Entre los ejemplos de componentes farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, vehículos estándar farmacéuticos, tale como soluciones salinas reguladas con fosfato, agua, emulsiones tales como emulsiones de aceite/agua, microemulsiones y varios tipos de agentes humectantes. Como se utiliza en la presente, el término "taxano" se utiliza para referirse a una clase de compuestos que tienen una estructura de básica de tres anillos que incluye anillos A, B y C de paclitaxel: Incluyendo, sin limitación, paclitaxel y análogos de paclitaxel que retienen cierta o toda la actividad anticancerígina de paclitaxel.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 muestra la conversión de acetato (compuesto 4) (véase los ejemplos a continuación) para paclitaxel durante el curso de 26 días a temperatura ambiente en donde el acetato (compuesto 4) se disolvió en acetonitrilo húmedo. La figura 1 muestra que el acetato (compuesto 4) ligeramente se convirtió cuantitativamente en paclitaxel sin formación de producto lateral significativo, como se observó mediante análisis HPLC analítico. La figura 2 muestra hidrólisis in vitro de acetato (compuesto 4) en plasma de rata heparinizado y demuestra que la mayoría del profármaco de taxano se hidroliza rápidamente dentro de 2 horas para proveer paclitaxel libre.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Esta descripción detallada se divide en secciones para facilidad de referencia solamente. Los encabezados de ia materia no tienen la intención de estar limitados al alcance de la invención. 4.1 Profármacos de taxano-oligómero La presente invención provee profármacos de taxano-oligómero (que también se refiere en la presente como "profármacos de taxano"). Los profármacos de taxano de la presente invención generalmente comprenden un componente taxano y un componente oligómero PEG. Los profármacos taxano generalmente son útiles para facilitar la formulación de taxanos en una formulación hidrofílico, el suministro oral de taxanos, y el suministro de taxanos a los órganos y tejidos objetivo. 4.1.1 Taxanos Los taxanos preferidos son aquellos que tienen ios constituyentes que son ya conocidos e la técnica que se requieren para la incrementación de formación de microtúbulos, por ejemplo paclitaxel y docetaxel. Las estructuras de paclitaxel y docetaxel se conocen en la técnica, sin embargo, para facilidad de referencia, la fórmula estructural de paclitaxel se establece en la figura de la sección 1.2 anterior, y la fórmula estructural para docetaxel es la siguiente En un modo preferido, el taxano del profármaco de taxano es un análogo de paclitaxel. Muchos análogos de paclitaxel son conocidos en la técnica que despliegan mayor o menor actividad anticancerígina que el paclitaxel por sí mimo. La presente invención contempla el uso de cualquier análogo de paclitaxel que no tiene una actividad anticancerígina completamente disminuida. En una clase de análogos, el grupo N-benzoilo de cadena lateral se reemplaza con otros grupos acilo. Dicho análogo, docetaxel (Taxotere®), tiene un grupo N-t-butoxicarbonilo en lugar del grupo N-benzoilo y también carece del grupo 10-acetato. Docetaxel es conocido porque es aproximadamente 5 veces más activo que paclitaxel contra las células resistentes a paclitaxel y actualmente tiene uso clínico tanto en Francia como en los Estados Unidos.

También es conocido que la reducción del grupo carbonilo C-9 a un grupo a-OH provoca un ligero incremento en la actividad de ensamble a tubolina. Adicionalmente, se conoce que un producto de redisposición con un anillo de ciclopropano que forma puente en la posición siete y ocho también es citotóxico como el paclitaxel. Los taxanos adecuados adicionales para su uso en los profármacos de taxano en la presente invención son derivados de paclitaxel que tienen variaciones estructurales a lo largo de la porción "de perímetro noroeste" de la molécula paclitaxel. El "perímetro noroeste" comprende carbonos 6-12, con funciones de oxígeno en C-7, C-9 y C-10. Muchos derivados se conocen en la técnica, y se conoce que dichos derivados presentan actividad biológica que es comparable con la bioactividad de paclitaxel. Por lo tanto, por ejemplo, se conoce la acilación del grupo hidroxilo C-7 o se reemplazo con hidrógeno, y no reduce significativamente la actividad de paclitaxel. Adicionalmente, el reemplazo del grupo 10-acetox¡ con hidrógeno provoca solamente una pequeña reducción en la actividad. Ya se ha notado que los derivados de benzoilo m-sustituidos son más activos que sus análogos p-sustituidos, y son frecuentemente más activos que el paclitaxel en sí. Otro análogo paclitaxel adecuado para su uso en profármacos de taxano de la presente invención es A-nor-paclitaxel. Este análogo tiene una actividad de ensamble de tubolina que solamente es tres veces más que aquel de paclitaxel. Un A-nor-paclitaxel y paclitaxel tienen formas moleculares muy similares, que pueden explicar sus actividades de ensamble a tubolina muy similares. 4.1.2 Polímeros/oligómeros Los polímeros/oligómeros PEG de los profármacos de taxano de la presente invención pueden ser rectos o ramificados. Los oligómeros preferidos tienen de 2 a 25 unidades PEG, muy preferiblemente de 2 a 20 unidades PEG, todavía con mayor preferencia de 2 a 15 unidades PEG.

Idealmente el oligómero PEG tiene de 2 a 10 unidades PEG, es decir 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 unidades PEG. En otro aspecto, el oligómero PEG tienen un peso molecular que no es mayor de 1000. En una modalidad preferida, los polímeros/oligómeros PEG tienen la fórmula: -(CH2CH20)X-CH3 (fórmula 1) en donde X=2-25. En un modo más preferido, X es de 2-20, con mayor preferencia 2-15, y con mayor preferencia aún de 2-10. Idealmente, X es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10. Los olígómeros preferidos PEG son seleccionados del grupo que consiste de O R — C— (CH2)n— N— CH2CH2(0C2H4)m0CH3 (Fórmula 2) en donde n es de 1 a 7, m es de 2 a 25, y R es alquilo inferior preferiblemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, y t-butilo; O O R — C— (CH2)— C— N— (CH2)— N— CH2CH2(OC2H4)mOCH3 (Fórmula 3) en donde n es de 1 a 6, p es de 2 a 8, m es de 2 a 25, y R es un alquilo inferior preferiblemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, y t-butilo; (Fórmula 4) en donde n es de 1 a 6, m y r son cada uno independientemente de 2 a 25, y R es un alquilo inferior, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, y t-butilo; O O R H — C— (CH2)— C— N— (CH2)— N— CH2CH2(OC2H4)mNH2 (Fórmula 5) en donde n es de 1 a 6, p es de 2 a 8 y m es de 2 a 25 y R es un alquilo inferior, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, y t-butilo; O O R H C— (CH2)— C— N— (CH2)— N— CH2CH2(OC2H4)mNH3+?- (Fórmula 6) en donde n es de 1 a 6, p es de 2 a 8, m es de 2 a 25, X' es un ion negativo, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste de cloro, bromo, yodo, fosfato, acetato, carbonato, sulfato, tosilato, y mesilato, y R es un alquilo inferior, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, y t-butilo; (Fórmula 7) en donde n es de 1 a 6, p es de 2 a 8, m es de 2 a 25, y R1 y R2 son cada uno independientemente un alquilo inferior, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, isopropilo, y t-butilo; O O H — C— (CH2)— C— N— CH2CH2(OC2H4)mOCH2— C-NH(CH2)pN(CH3)2 (Fórmula 8) en donde n es de 1 a 6, p es de 2 a 8 y m es de 2 a 25; O O — C II— (CH2)n(OC2H4)mO(CH2) — C II— 0"X ++ (Fórmula 9) en donde n y p son cada una independientemente de 1 a 6, m es de 2 a 25 y X+ es un ion positivo, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, sodio, potasio, calcio, litio y sales de amonio; O R1 — C— (CH2)— N— CH2CH2(OC2H4)mOCH3 (Fórmula 10) k2 en donde n es de 1 a 5, m es de 2 a 25, y en donde R1 y R2 son cada uno independientemente alquilo inferior y de preferencia se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etil propilo, isopropilo y t-butilo; y (Fórmula 11 ) en donde n es de 1 a 6, m es de 2 a 25 y X" es un ion negativo, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en cloro, bromo, yodo, fosfato, acetato, carbonato, sulfato, tosilato y mesilato. En cualquiera de las fórmulas anteriores 1-11 , el número total de unidades PEG de preferencia es de 2 a 25, con mayor preferencia de 2-20, con mayor preferencia aún de 2-15, incluso con mayor preferencia de 2-10. Idealmente, el número total de unidades PEG es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10. En las fórmulas, tal como la fórmula 4, que contiene dos segmentos de polímero PEG, el número preferido de unidades PEG se estableció en este párrafo puede estar contenido completamente ya sea en los dos segmentos de polímero PEG o puede estar distribuidos entre los dos segmentos polímeros PEG. El PEG-oligómero/polímero también puede comprender una o más porciones que forman sales. Las porciones que forman sales preferidas son amonio y carboxilato. Las sales adecuadas también incluyen cualquiera de las sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables para PEG- oligómeros/polímeros que tienen un grupo amino base y de bases farmacéuticamente aceptables para PEG-oligómeros/polímeros que tienen, por ejemplo un grupo carboxi libre. Las sales farmacéuticamente aceptables del ácido se pueden preparar tratando el ácido libre con una base apropiada. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, sales de metalalcalino tales como sodio o potasio, sales de alcalinotérreas tales como sodio o potasio, sales de metalalcalinotérreas tales como calcio y magnesio y sales de amonio o alquilamonio. 4.2 Métodos para producir los conjugados de Paclitaxel-PEG Paclitaxel es comercialmente disponible y se puede aislar mediante métodos conocidos en la técnica de la especie Taxus brevifolia. Paclitaxel también se puede aislar de hojas (o agujas) de varias especies Taxus en rendimientos comparables con el rendimiento de Taxus brevifolia. La patente EUA 5,019,504 describe métodos de cultivo de tejidos para producir paclitaxel también se conoce que paclitaxel es producido mediante el hongo Taxomyces andreanae. Adicionalmente, paclitaxel se puede preparar mediante métodos conocidos sintéticos, por ejemplo, como se reporta por Holton et al., Am Chem. Soc. 116:1597-1598 (1994); holton et al., J. Am. Chem. Soc. 116:1599-1600 (1994); y Nicolaou et al., Nature 367:630-634 81994). En los ejemplos anteriores, los símbolos n, p, m, R y R1 y R2 son como se describieron anteriormente en las fórmulas generales 1-11. 4.2.1 Formula 1 Los polímeros de fórmula 1 son comercialmente disponibles y/o se sintetizan fácilmente mediante aquellos expertos en la técnica sin experimentación indebida. 4.2.2 Fórmula 2 En la síntesis de los oligómeros de fórmula 2: O R — C— (CH2)n— N— CH2CH2(OC2H4)mOCH3 (Fórmula 2) en donde n es de 1 a 7, m es de 2 a 25, y R es un alquilo inferior, es deseable iniciar con éster de un ácido graso que tiene un carbón terminal que porta la porción amino principal. Dichos compuestos son comercialmente disponibles. El éster amino en un solvente inerte es tratado con una solución de monometoxi polietilenglicol de peso molecular apropiado que porta una terminal aldehido carbono, seguido por la adición de una solución de borohidrato de sodio. El producto se purifica después con extracción de solvente mediante cromatografía de columna.

CH3CH202C(CH2)nNH2 + 0=CHCH2(OC2H4)mOCH3 1. THF 2. NaBH4 CH3CH202C(CH2)nNHCH2CH2(OC2H4)mOCH3 en donde n y m son como se definieron anteriormente.

Algunas veces es deseable alquilar la porción secundaria amina para formar un oligómero deseado que porte una amina terciaria. Una solución del oligómero en un solvente inerte se trata con un equivalente de alquil halogenuro. El producto es purificado después de la extracción de solvente por cromatografía de columna. CH3CH202C(CH2)nNHCH2CH2(OC2H4)mOCH3 RBr CH3CH202C(CH2)nN(R)CH2CH2(OC2H4)mOCH3 El éster es convertido en un ácido tratándolo en un solvente inerte con una solución diluida de hidróxido de sodio a temperatura ambiente. El ácido libre es purificado después de extracción de solvente por cromatografía de columna. El ácido es acoplado al fármaco después de la activación in situ.

CH3CH2O2C(CH2)nN(R)CH2CH2(OC2H4)mOCH3 NaOH HOC(O)(CH2)nN(R)CH2CH2(OC2H4)mOCH3 1. fármaco-OH 2. diciclohexilcarbonolamida (DCCE) y | 4-dimetilaminopiridina (DMAP) Fármaco-OC(O)(CH2)nN(R)CH2CH2(OC2H4)mOCH3 El fármaco en estos ejemplos puede ser, por ejemplo paclitaxel o docetaxel.

Algunas veces es deseable sintetizar el fármaco-oligómero iniciando con el compuesto terapéutico derivado como un éster del ácido graso que tiene un carbono terminal que porta un halogenuro y un monometoxi-polietilenglicol apropiado con un carbono terminal que porta una porción amino primaria. El reactivo de polietilenglicol se disuelve en un solvente inerte a temperatura ambiente. Se disuelve una cantidad equivalente del fármaco-halogenuro en un solvente inerte y se agrega lentamente a la solución de polietilenglicol. El producto es purificado después de la extracción de solvente utilizando cromatografía de columna. D-02C(CH2)nCH2Br+NH2CH2CH2(OC2H4)mOCH3 THF D-02C(CH2)nCH2NHCH2CH2(OC2H4)mOCH3 El éster es hidrolizado con una solución diluida de hidróxido de sodio coma en e procedimiento anterior y se acopla al fármaco (por ejemplo, paclitaxel o docetaxel) después de la activación in situ como en el ejemplo anterior. 4.2.3 Fórmula 3 En la síntesis del oligómero de la fórmula 3: O O R II H C— (CH2)— C— N— (CH2)^— N— CH2CH2(OC2H4)mOCH3 (Fórmula 3) en donde n es de 1 a 6, p es de 2 a 8, m es de 2 a 25, y R es un alquilo inferior, es deseable iniciar con un medio-éster de un ácido de carboxílico de ***** * un compuesto alifático de un polietilenó que contenga amino. En la síntesis del polietileno que contiene amino, se trata un monometilpolietileglicol de peso molecular apropiado que tenga una porción de aldehido en su extremo terminal en un solvente inerte con un compuesto alifático que porta porciones amino en los dos carbonos terminales. Una porción amino es protegida con ter-butoxicarbonilo mientras que la amina libre reacciona con la porción de aldehido. El producto es purificado después de la extracción de solvente por cromatografía de columna. El producto es desprotegido tratándolo en un solvente inerte con ácido trifluoroacético, neutralizando el ácido y purificando después de extracción solvente utilizando cromatografía de columna.

(CH3)3C— OC(O)NH(CH2) NH2 + O=CHCH2(OC2H4)mOCH3 (CH3)3C-OC(0)NH(CH2) N=CHCH2(OC2H4)mOCH3 TFA NH2(CH2)pN=CHCH2(OC2H4)mOCH3 El éster medio en un solvente inerte se trata con una solución de polietilenglicol amino-derivado a temperatura ambiente después de la activación in situ del ácido. El producto es purificado por cromatografía de columna después de extracción de solvente. La porción ¡mino se reduce tratándola con una solución de borohidruro de sodio y purificado como en el procedimiento anterior. Algunas veces es deseable alquilar la amina secundaria. Para lograr este propósito, se disuelve oligómero en un solvente inerte y se trata con una solución de alquil halogenuro en un solvente inerte. El éster es hidrolizado, activado in situ, y acoplado al compuesto terapéutico (por ejemplo paclitaxel o docetaxel).

NH2(CH2)pN=CHCH2(OC2H4)mOCH3+CH3CH2O2C(CH2)C(O)OH DCC/DMAP CH3CH2O2C(CH2)nC(O)NH(CH2)pN=CHCH2(OC2H4)mOCH3 NaBH4/RBr CH3CH2O2C(CH2)nC(O)NH(CH2) NRCHCH2(OC2H4)mOCH3 NaOH HOC(CH2)nC(O)NH(CH2) NRCHCH2(OC2H4)mOCH3 Fármaco-OH/DCC/DMAP DOC(CH2)nC(O)NH(CH2) NRCHCH2(OC2H4)mOCH3 en donde D indica el componente de fármaco del conjugado fármaco-anfifilico. El fármaco anfifilico conjugado se convierte en una sal que se forma para mejorar la solubilidad acuosa conforme sea necesario utilizando un ácido farmacéuticamente aceptable. 4.2.4 Fórmula 4 El procedimiento para la síntesis del oligómero de la fórmula 4: en donde n es 1 a 6, m y r son cada uno independientemente de 2 a 25, y R es alquilo inferior, y es el mismo para el oligómero de la fórmula 3 con la excepción que las porciones de amino alifáticas se reemplazan con diamina de polietilenglicol. 4.2.5 Fórmula 5 En la síntesis de un profármaco que comprende el oligómero de fórmula 5: O O H — C— (CH2)— C— N— (CH2)— N— CH2CH2(OC2H4)mNH2 (Fórmula 5) en donde n es de 1 a 6, p es de 2 a 8 y m es de 2 a 35 y R es un alquilo inferior, el fármaco que porta la porción de hidroxilo se trata con un solvente inerte con un anhídrido ácido alifático para formar un éster medio. El éster medio se disuelve en un solvente inerte activado y tratado con un equivalente de un polietileglicol de peso molecular apropiado, en el cual se reemplazan las porciones hidroxilo terminales con porciones amino.

Fármaco-OH + Fármaco-OC (0)(C H2)nC (O)OH 1. 1,1'-carbonildiimidizol (CDI) 2. NH2(CH2)pNRCH2CH2(OC2H4)mNHC(O)OC(CH3)3 3. TFA/columna básica Fármaco-OC(0)(CH2)nC(0)NH2CH2CH2(OC2H4)mNH2 en donde todos los grupos sustituyentes (por ejemplo n, m y p) como se definieron anteriormente. 4.2.6 Fórmula 6 El oligómero de la fórmula 6: O O II H C— (CH2)— C— N— (CH2)p— N— CH2CH2(OC2H4)mNH3+?- (Fórmula 6) en donde n es de 1 a 6, p es de 2 a 8, m es de 2 a 25, X' es un ¡on negativo, se prepara tratando el compuesto representado por la fórmula 5 con un ácido farmacéuticamente aceptable para obtener la sal adecuada. La sal incrementa la hidrosolubilidad del conjugado de fármaco anfifilico. 4.2.7 Fórmula 7 La síntesis del oligómero de fórmula 7: O O R1 H -C— (CH2)— C-N— (CH2)p— N— CH2CH2(OC2H4)mNHR2 (Fórmula 7) en donde n es de 1 a 6, p es de 2 a 8, m es de 2 a 25, y R1 y R2 son cada uno independientemente un alquilo inferior, es análogo a la síntesis de oligómero de fórmula 5, con la excepción que la porción amino extremo-terminal es alquilada con el halogenuro del grupo alquilo de cadena corta tal como metilo, etilo, propilo, isopropílo, o t-butilo antes de reaccionar con la mitad-éster del fármaco.

(CH3)3COC(0)NH2(CH2) Br + NH2CH2CH2(OC2H4)mNH2 (CH3)3COC(0)NH2(CH2) NHCH2CH2(OC2H4)mNH2 02H/DCC D-OC(0)(CH2)nC(0)NH(CH2)pNRCH2CH2(OC2H4)mNHR en donde n, m y R son como se definieron previamente. 4.2.8 Fórmula 8 En la síntesis del oligómero de fórmula 8: H -C— (CH2)— C— N— CH2CH2(OC2H4)mOCH2— c-NH(CH2)DN(CH3)2 (Fórmula 8) en donde n es de 1 a 6, p es de 2 a 8 y m es de 2 a 25, el éster medio del ácido alifático dicarboxílico se trata en un solvente inerte con polietilenglicol que ya ha sido derivado con porciones amino, después de la activación in situ.

C H3CH2OC(0)(C H2)nC(0)OH + NH2CH2CH2(OCH2CH2)mOCH2C(0)NH(CH2)pN(CH3)2 1. DCC: 2. NaOH HOC(O)(CH2)nC(O)NHCH2CH2(OCH2CH2)mOCH2C(O)NH(CH2)pN(CH3)2 El polietilenglicol amino-derivado se prepara a partir de un amino ácido de polietileglicol N-protegido. ter-BOCNHCH2CH2(OCH2CH2)mOCH2C(O) -OH+ NH2(CH2)pN(CH3)2 DCC/DMAP tert-BOCNHCH2CH2(OCH2CH2)mOCH2C(0) -NH(CH2)pN(CH3)2 TFA Columna básica NH2CH2CH2(OCH2CH2)mOCH2C(0) -NH(CH2)pN(CH3)2 La porción amino primaria es desprotegida con ácido trifluoroacético y se basifica antes de tratar con la mitad-éster. 4.2.9 Fórmula 9 En la síntesis del oligómero de fórmula 9: O O -C— (CH2)n(OC2H4)mO(CH2)p— C— 0"X+ (Fórmula 9) en donde n y p son cada uno independientemente de 1 a 6, m es de 2 a 25 y X+ es un ion positivo, el ácido de partida es comercialmente disponible. Algunas veces es deseable preparar el diácido. Para lograr este propósito, el oJigómero de polietileglicol modificado apropiado se trata en un solvente inerte con hidruro de sodio y un éster de un ácido graso que porte una porción de halogenuro en el carbono terminal. E diéster de ácido carboxílico es hidrolizado en una solución diluida de hidróxido de sodio y acoplado a la porción de fármaco después de activación in situ. El producto deseado es separado y purificado mediante cromatografía de columna.

CH3CH202C(CH2)nBr + HOCH2CH2(OC2H4)mO(CH2)pC02CH2CH3 2NaH/THF C H3C H202C(C H2)n(OC H2C H2)mO(C H2) C02C H2C H3 NaOH HOC(0)(CH2)n(OCH2CH2)mO(CH2) C(0)OH Fármaco-OH/CH2CI2 DCC/DMAP Fármaco-OC(0)(CH2)n(OCH2CH2)mO(CH2)pC(0)OH en donde n, m y p son como de definió previamente. 4.2.10 Fórmula 10 La síntesis del oligómero de fórmula 10: O R1 -C— (CH2)— N— CH2CH2(OC2H4)mOCH3 (Fórmula 10) R2 en donde n es de 1 a 5, m es de 2 a 25, y donde R1 y R2 son cada uno independientemente un alquilo inferior, es análogo de la síntesis del oligómero de la fórmula 2, con la excepción que la porción amino es cuaternizada con porciones alifáticas de cadena corta. Se debe apreciar que la porción metoxi puede incluir otras porciones alifáticas de cadena corto (de 1 a 6 carbonos). 4.2.11 Fórmula 11 En la síntesis del oligómero de fórmula 11 : (Fórmula 11 ) en donde n es de 1 a 6, m es de 2 a 25 y X' es un ion negativo, un fluoro- o 4-fluoro-piridina que se trata en un solvente inerte con un monometoxipolietilenglicol que tiene un carbono terminal que incluye un halogenuro, ion de tosilato o de mesilato. Este derivado de piridinio se precipita y se tritura con un solvente apropiado y se seca. La sal en un solvente inerte se trata con un fármaco, tal como paclitaxel o docetaxel, en presencia de un compuesto de sal cuaternaria que forma una base, para rendir un derivado de polietilenglicol piridinio. )mOCH3 Fármaco —OH Fármaco — O N I (CH2)n(OCH2CH2)mOCH3 4.2.12 Unión de polímeros PEG/oliqómeros para el taxano origen. Los oligómeros se unen de manera adecuada al taxano origen en cualquiera de los sustituyentes hidroxilo del taxano origen. En donde el taxano origen es paclitaxel , docetaxel, o un análogo del mismo, los oligómeros se unen preferiblemente a uno o más de las siguientes posiciones: el grupo hidroxilo C-2', el grupo hidroxilo C-7, y el grupo hidroxilo C-1. En un modo preferido, solamente está presente un oligómero, y el oligómero se une al grupo hidroxilo C-2'. Se apreciará, por aquellos expertos en la técnica que una solución de profármacos de taxano de acuerdo con la presente invención en donde el taxano es paclitaxel, docetaxel o similares, pueden comprender una mezcla de profármacos de taxano mono, di, y/o tri-sustituidos. Los oligómeros/polímeros PEG de la presente invención se pueden unir al compuesto taxano para proveer los profármacos de taxano de la invención de acuerdo con el siguiente procedimiento sintético general. El compuesto de taxano se disuelve en un solvente orgánico sustancialmente seco, por ejemplo cloroformo. Se agrega piridina u otro agente formador de compuesto cuaternario a la siguiente mezcla. Se agrega oligómero/polímero PEG activado a gotas, y se agita la mezcla durante 3-5 horas. Después se lava la mezcla de reacción con 1 % H2SO4 y agua desionizada, se seca sobre MgSÜ4 y se concentra. El residuo se somete a cromatografía sobre columna de gel de sílice, utilizando por ejemplo, cloroformo-metanol (90%-10%) como agente de formulación. Las fracciones que contienen los profármacos deseados se recopilan, se concentran y se secan. El producto se caracteriza por TLC, HPLC, RMN, y/o MS. 4.3 Composiciones farmacéuticas y métodos de uso Las composiciones farmacéuticas que contienen los profármacos novedosos, como ingredientes activos pueden ser de cualquier forma farmacéuticamente aceptable de dosificaciones conocidas en la técnica que no disminuyen completamente la actividad de los profármacos de taxano. Entre los ejemplos incluyen formas de dosificación oral, inyectable o intravenosa. Cada forma de dosificación comprende una cantidad efectiva de un profármaco de la invención e ingredientes farmacéuticamente inertes, por ejemplo, excipientes convencionales, vehículos, rellenadores, aglutinantes, desintegrantes, solventes, agentes solubilizantes, edulsificantes, agentes que proporcionan color y cualquier otros agentes activos o inactivos que se incluyen regularmente en formas de dosificación farmacéutica. Entre las formas de dosificación orales adecuadas incluyen tabletas, cápsulas, pastillas, cápsulas de gel, pildoras, soluciones líquidas, suspensiones o elíxires, polvos, pastillas, partículas micronizadas y sistemas de suministro osmótico. Entre las formas inyectables adecuadas y dosificación IV incluyen soluciones salinas isotónicas o soluciones de dextrosa que contienen regulares de pH adecuados y conservadores. Muchas formas de dosificación y vehículos, y los listados de ingredientes inactivos son muy conocidos en la técnica y se establecen en textos estándar tales como The Pharmaceutical Codees: Principies and Practice of Pharmaceutics, 12a edición (1994). Los profármacos taxano de la presente invención se pueden administrar en dichas formas de dosificación oral (incluyendo bucal y sublingual) tales como tabletas, cápsulas, (cada uno incluyendo una liberación planificada y formulaciones de liberación sostenida), pildoras, polvos, granulos, elíxires, tinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones. De igual forma, también se pueden administrar en forma nasal, oftálmica, ótica, rectal, tópica, intravenosa (tanto bolus e infusión), intraperitoneal, ¡ntraarticular, subcutánea o intramuscular, en forma de inhalación o insuflación, todas las formas que se utilizan son muy conocidas para aquellos expertos en la técnica farmacéutica.

El régimen de dosificación que utilizan los profármacos de taxano de la presente invención se selecciona de acuerdo con una variedad de factores incluyendo el tipo, especie, edad, peso, sexo y condición médica del paciente; la severidad de la condición que se va a tratar, la ruta de administración, la función renal y hepática del paciente y el compuesto en particular o sal del mismo empleada. Un médico o veterinario experto en la técnica, puede determinar fácilmente y describir la cantidad efectiva del fármaco que se requiere para evitar, contrarrestar o detener el progreso de la condición. La administración oral generalmente se prefiere para administración en un ser humano. En algunos casos, es suficiente una dosis menor, y en algunos casos, puede ser necesaria una dosis relativamente más alta o un número incrementado de dosis. La aplicación tópica , de manera similar, puede ser una o más veces al día dependiendo de las consideraciones médicas generales. Por conveniencia, los profármacos de taxano de la presente invención se pueden administrar en una sola dosis diaria, o el total de dosificación diaria se puede administra en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. En los métodos de la presente invención, los profármacos de taxano pueden formar el ingrediente activo y se administran típicamente en una mezcla con diluyentes farmacéuticos adecuados, así como excipientes o vehículos adecuados (que colectivamente se refieren en la presente invención como materiales "vehículos") que se seleccionan de manera adecuada con respecto a la forma intencionada de administración, esto es tabletas orales, cápsulas, elíxires, jarabes y similares, y que sea consistente con las prácticas farmacéuticas convencionales. Por ejemplo, para la administración oral en la forma de una tableta o cápsula, el componente de fármaco activo se puede combinar con un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable, que sea oral y no tóxico, tal como etanol, glicerol agua o similar. Los polvos se preparan disminuyendo el compuesto a un tamaño fino totalmente adecuado y mezclándolo con un vehículo farmacéutico similarmente disminuido, tal como carbohidrato comestible, por ejemplo en almidón o manitol. También puede estar presente un agente saborizante, conservador, dispersante o que proporcione color. Las cápsulas se elaboran preparando una mezcla de polvo como se escribió anteriormente y llenando vainas de gelatina formadas. Los deslizantes y lubricantes tales como sílice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio y/o polietilenglicol sólido se pueden agregar a la mezcla de polvo antes de la operación de relleno. También se puede agregar un agente desintegrante o solubilizante tal como agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando se ingiere la cápsula. Además, cuando sea necesario o deseable, se pueden incorporar agentes aglutinantes, lubricantes, agentes desintegrantes y agentes que proporcionan color, a la mezcla. Entre los aglutinantes adecuados incluye almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa, o beta-lactosa, edulsificantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes utilizados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Entre los desintegradores incluyen sin limitación alguna, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantano, y similares. Por ejemplo, las tabletas de fórmula preparando una mezcla de polvo, granulando o añadiendo, un lubricante y desintegrante y comprimiéndolo en tabletas. Se prepara una mezcla en polvo mezclando el profármaco de taxano, que se ha disminuido en forma adecuada, con un diluyente o base como se describió anteriormente, y opcionalmente con un aglutinante tal como carboximetilcelulosa, un aliginato, gelatina o polivinilpirrolidona, una solución retardadora tal como parafina, un acelerador de resorción tal como sal cuaternaria y/o agente de absorción tal como bentonita, kaolin o fosfato dicalcico. La mezcla en polvo de puede granular humectándola con un aglutinante tal como jarabe, pasta de almidón, suspensión de acacia o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos y forzándolos a través de un tamiz. Como alternativa para la granulación, la mezcla en polvo se puede correr a través de la máquina tableteadora y el resultado es formar granulos imperfectos que se rompen en otros trozos. Los granulos se pueden lubricar para evitar que se adhieran a la tableta por medio de la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral. La mezcla lubricada después se comprime en tabletas. Los profármacos de taxano de la presente invención también se pueden combinar con un vehículo inerte de flujo libre, y se pueden comprimir en tabletas directamente sin pasar a través de los pasos de granulación o de compresión en trozos. También se puede proporcionar un revestimiento claro u opaco protector que consiste de una capa de sellado de shellac, un revestimiento de azúcar o material polimérico y un revestimiento pulido de cera. También se pueden agregar materiales colorantes a estos revestimientos para distinguir las diferentes dosificaciones unitarias. Los fluidos orales tales como soluciones, jarabes y elíxires se pueden preparar en forma unitaria de dosificación para que una cantidad determinada contenga una cantidad predeterminada del compuesto. Los jarabes se pueden preparar disolviendo el compuesto en una solución acuosa con sabor adecuado, mientras que los elíxires se preparan a través del uso de un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones se pueden formular dispersando el compuesto en un vehículo no tóxico. Los solubilizantes y emulsificantes tales como alcoholes isoestearilicos etoxilados y éteres de polioxietilensorbitol, conservadores, aditivos de sabor tales como aceite de menta o sacarina, y similares, se pueden agregar también. Cuando sea adecuado, las formulaciones unitarias de dosificación para la administración oral se pueden microencápsular. La formulación también se puede preparar para prolongar o sostener la liberación como por ejemplo mediante revestimiento o con material en partículas integrados en los polímeros, similares o materiales de cera. Los profármacos de taxano de la presente invención también se pueden administrar en forma de sistemas de suministro de liposomas, tales como vesículas unilaminares, vesículas unilaminares de mayor tamaño y vesículas de láminas múltiples. Los liposomas se pueden formar a partir de una variedad de fosfolípidos tales como colesterol, esterilamina o fosfotidilcolina. Los profármacos de taxano de la presente invención también se pueden suministrar mediante el uso de anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los cuales se acoplan las moléculas del compuesto.

Los profármacos de taxano de la presente invención también se pueden acoplar con polímeros solubles tales como vehículos de fármaco de objetivo.

Dichos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de tirano, polihidroxipropilmetacrilamidafenol, propilmetacrilamidafenol, polihidroxietilaspartaamidefenol, o polietilenoxidepoli-lisina sustituida, con residuos de palmitol. Además, los profármacos de taxano de la presente invención se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo ácido poliláctico, polepsiloncaprolactona, ácido polihidrobutírico, poliortoésteres, poliacetales, polihidropiranos, policianoacrilatos, copolímeros de bloque anfifáticos o intercruzados, de hidrogeles, ácido poliaspártico o ácido poliglutámico. La presente invención incluye composiciones farmacéuticas que contiene de alrededor de 0.01 a aproximadamente 99.5%, muy particularmente, de alrededor de 0.5 a aproximadamente 90% de un profármaco de taxano en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. La administración parenteral se puede efectuar utilizando formas unitarias de dosificación líquida tales como soluciones estériles o suspensiones que tiene la intención de suministrarse mediante inyección subcutánea, intramuscular o intravenosa. Las anteriores se preparan suspendiendo o disolviendo una cantidad medida del profármaco de taxano en un vehículo líquido no tóxico adecuado para su inyección tal como medio oleaginoso acuoso y esterilizando la suspensión o la solución. Alternativamente, se coloca una cantidad medida del profármaco de taxano en una ampolleta y la ampolleta y sus contenidos se esterilizan y se sellan. Se puede proveer una ampolleta anexa o vehículo, para mezclarlos antes de la administración. Las sales no tóxicas y las soluciones salinas se pueden agregar para lograr que la inyección sea isotónica. También se pueden agregar estabilizantes, conservadores y emulsificantes. La administración rectal se puede efectuar utilizando supositorios en los cuales el profármaco de taxano se mezcla con sólidos insolubles o hidrosolubles de baja fusión, tales como polietilenglicol, mantequilla de cacao, éster superior tal como por ejemplo soluciones acuosas con sabor, mientras que los elíxires se preparan a través de mirisil palmitato o mezclas del mismo. Las formulaciones tópicas de la presente invención pueden estar como por ejemplo, en ungüentos, cremas o lociones, ungüentos para el ojo, o gotas para los ojo u oídos, como preparaciones de cubiertas impregnadas y aerosoles, y también pueden contener aditivos convencionales apropiados tales como conservadores, solventes para ayudar a la penetración del fármaco y emolientes tanto en ungüentos como en cremas. Las formulaciones también pueden contener vehículos convencionales compatibles tales como bases de crema o de ungüento y etanol o alcohol oleico para lociones. Dichos vehículos pueden estar presentes en una cantidad alrededor de 1% a aproximadamente 98% de la formulación. Muy generalmente, será hasta aproximadamente 80% de la formulación. Para la administración por medio de inhalación de los profármacos de taxano de acuerdo con la invención se suministran de manera conveniente en la forma de una presentación de rocío en aerosol en paquetes presurizados o nebulizadores, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, díclorotetrafluoroetano, tetrafluoroetano, heptafluoropropano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso del aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede terminar proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos de, por ejemplo de gelatina, para su uso en un inhalador o insuflador pueden formularse conteniendo con una mezcla de polvos de un compuesto de la invención y una base adecuada en polvo tal como lactosa o almidón. Las composiciones farmacéuticas preferidas son aquellas en una forma adecuada para administración oral, tales como tabletas y líquidos similares y formulaciones tópicas. La presente invención también probó un método para tratar a un sujeto mamífero que tenga un tumor, cáncer u otra condición de enfermedad con respuesta a taxano (por ejemplo, paclitaxel o docetaxel). Este método de tratamiento comprende administrar a dicho sujeto una composición farmacéutica que contiene una cantidad farmacéuticamente efectiva de un profármaco taxano-oligómero de acuerdo con la presente invención. Las enfermedades con respuesta a taxano que pueden tratarse por la invención incluyen cánceres, tumores, enfermedades malignas, tejido no controlado o proliferación celular secundaria a una herida en el tejido, enfermedad policística de riñon y malaria. Entre los cánceres que se pueden tratar son carcinoma hepatocelular, metástasis de hígado, cánceres gastrointestinales, linfoma, leucemia, melanoma, sarcoma de Kaposi, y cánceres del páncreas, riñon, cérvix, mama, ovario, cerebro, próstata y carcinoma urogenital. Los profármacos taxano de la invención se pueden administrar mediante administración intravenosa, infusión, inyección que no es intravenosa, intraperitonealmente y por medio de inyección de un bolus. Los profármacos de taxano también se pueden administrar oralmente la paciente en una forma de dosificación adecuada ya sea solos o juntos con un agente incrementador de biodisponibilidad oral. Dicho agente incrementador de biodisponibilidad puede ser seleccionado del grupo que consiste de ciclosporina A a la Z, dihidro ciclosporina A, dihidro ciclosporina C, acetil ciclosporina A, genisteína e isoflavonoides relacionados, quercetina, calfostina, ceramidas, morfina, y congéneros de morfina. Entre los agentes incrementadores preferidos, se encuentran las ciclosporina A, ciclosporina C, ciclosporina D, ciclosporina F, dihidro ciclosporina A, dihidro ciclosporina C, acetil ciclosporina A y B ciclodextrina. Además, los profármacos de taxano de la presente invención se pueden administrar ya sea solos o con otros agentes quimioterapéuticos (por ejemplo, agentes anti-cancerígenos). En donde los profármacos paclitaxel-PEG de la presente invención se administran con otros agentes quimíoterapéuticos, los profármacos de paclitaxel-PEG y otros agentes quimioterapéuticos se pueden administrar simultánea o consecutivamente. Adicionalmente, los profármacos paclitaxel-PEG, de la presente invención se pueden administrar tanto antes, después o simultáneamente con la terapia de radiación. En otro aspecto, la presente invención provee el tratamiento de cáncer que comprende administrar a un sujeto una combinación de los profármacos de taxano de la presente invención y cisplatina. Preferiblemente, el cáncer es cáncer ovárico, y preferiblemente el profármaco de taxano comprende paclitaxel y se administra antes e la cisplatina. Paclitaxel ha demostrado que se administra efectivamente con cisplatina. Se ha mostrado que Neutropenia es un efecto limitador de la dosificación de coadministración de paclitaxel y cisplatina. Las pruebas clínicas han demostrado que ocurre menos neutropenia, cuando se administra paclitaxel antes de cisplatina. Por ejemplo, auque las dosis preferidas de profármaco paclítaxel-PEG, rebasan los 350 mg/m2 seguido por cisplatina (75 mg/m2), más dosis preferidas son profármaco de paclitaxel-PEG (25 mg/m2), seguido por cisplatina (75 mg/ml), y G-CSF a dosis estándar (5µg/kg/d subcutáneamente).

EJEMPLOS 2'-Succinilpaclitaxel El siguiente protocolo es una versión mejorada del procedimiento de Deutsch, et al., A una mezcla de 5.00 g(5.86 mmoles) de paclitaxel y 5.86 g (58.6 mmoles) de anhídrido succínico se le agregaron 110 mL de piridina anhidra. Después de agitar la solución resultante a temperatura ambiente por 5 h, el análisis de cromatografía de capa delgada (TLC indicó consumo completo del paclitaxel. El solvente se eliminó bajo presión reducida por medio de evaporación giratoria y el residuo se secó al vacío por 2 h. El semisólido ceroso resultante se agitó eficientemente con 200 mL de agua, obteniendo un sólido blanco de floculación, el cual se recopiló por filtración por succión en un embudo Buchner. El sólido se lavó con agua y después se dejó secar hasta el máximo por 30 minutos, después se secó a temperatura ambiente al vacío en un secador en P2O5 por 15 h. El sólido blanco se recogió en 30 mL de acetona, después con agitado eficiente, se agregaron 30 mL de agua lentamente. La pasta blanca espesa resultante se combinó bien por 15 minutos, se filtró por succión por un embudo Buchner lavando con agua en exceso, y se dejó secar por 1 h. El sólido blanco húmedo resultante se secó cuidadosamente a temperatura ambiente al vacío en un secador en P2O5 por 18 h. Conforme el sólido se volvía más seco y menos coagulado durante el período de secado, el P2O5 se rellenó y el sólido se partió periódicamente en piezas pequeñas hasta obtener un polvo moderadamente fino (5.29 g, 95% de rendimiento). El análisis HPLC analítico indicó que este material era de 97% de pureza. MS (FAB+) m/z (reí. inten.) 954 (M+, 100), 570 (15), 509 (64). 2'-Succinamidil-PEG2-amina-paclitaxel trifluoracetato Se disolvió una mezcla de 200 mg (0.210 mmoles) de 2'succinilpaclitaxel (compuesto 2) y 47 mg (0.273 mmoles), 95% de pureza) de 1 ,1'-carbonildimidazol bajo nitrógeno en 2.9 mL de acetonitrilo anhidro. Se insertó una aguja de salida de gas por la septa de matraz de reacción tal que se mantuvo un flujo moderado de nitrógeno para agotar el gas de dióxido de carbono. El recipiente de la reacción se bajó a baño de aceite precalentado a 48°C, provocando evolución de gas. Después de agitar eficientemente por 15 minutos, el recipiente de la reacción se eliminó del baño de aceite y se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se rellenó la cantidad de acetonitrilo perdida por evaporación. Se eliminó la aguja de salida de nitrógeno tal que se mantuvo una atmósfera estática de nitrógeno. Se agregó una solución de 37 µL (0.252 mmoles) de 2,2'-(etilendioxi)bis(etilamina) en 1.4 mL de acetonitrilo gota a gota. Después de 45 minutos, se agregó una solución de 18 µL (1.05 mmoles) de ácido trifluoracético en 0.7 mL de acetonitrilo gota a gota. La solución de reacción cruda resultante contiene típicamente un rendimiento de 70-74% del producto de trifluoracetato deseado (compuesto 3), como se determinó por el análisis HPLC analítico.

Purificación preparativa de HPLC de trifluoracetato (compuesto 3 El producto generalmente se purificó por preparativa de HPLC combinando las fracciones que contiene el producto. 5.3.1 Mejorando la resolución HPLC Reacción de escala media Para mejorar la resolución HPLC en una escala media, la solución de la reacción cruda se diluyó agregando agua sin provocar precipitación. Así, a una alícuota de 3.30 mL de la solución de la reacción anterior se le agregaron lentamente 3.04 mL de agua sin agitación eficiente, obteniendo en consecuencia una solución consistente de 55% de agua. Se filtró la mezcla ligeramente nebulosa resultante por un filtro de jeringa 13 de acrodisco Gelman de 0.45 µm, después se sometió a cromatografía en un sistema HPLC 600E Waters utilizando una columna Vydac de fase inversa (22 mm x 250 mm, C18, 300Á, 10-15µ). La fase móvil fue una solución de acetonitrilo-agua conteniendo 0.1% (v/v) de ácido trifluoracético. Las fracciones mayores que contenían el producto deseado de >97% de pureza se obtuvieron utilizando una elusión gradiente, de 40:60 a 45:55, acetonitrilo:agua con TFA al 0.1% (v/v) sobre 30 minutos a una tasa de flujo de 5 mL/min. La elusión ¡socrática subsecuente con TFA al 0.1 % (v/v) con contenido de 90:10, acetonitrilo:agua eliminó productos secundarios no identificados en la preparación para operaciones cromatográf icas subsecuentes. Para propósitos analíticos, se concentraron las fracciones purificadas resultantes del protocolo de la reacción de amidación descrita anteriormente [escala 200 mg (0.210 mml) de 2'-succinilpaclitaxel (2)] bajo presión reducida por medio de evaporación giratoria con calentamiento de baño gradual a 55°C, después se secó al vacío a temperatura ambiente para obtener 170 mg (68% de rendimiento) de trifluoracetato (compuesto 3) como un sólido blanco amorfo. 1H RMN (300 MHz, CHCI3) d 8.10 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.99-7.81 (2H, m), 7.66-7.20 (11H, m), 6.92 (1H, brs), 6.28 (1 H, s), 6.07 (1 H, t, J=10.0 Hz), 5.86 (1H, dd, 3=3.9, 5.0 Hz), 5.65 (1H, d, J=6.69 Hz), 5.42 (1H, d, J=5.4 Hz), 4.94 (1H, d, J=8.2 Hz), 4.36 (1H, m), 4.29 (1H, d, J=8.5 Hz), 4.16 (1H, d, J=8.5 Hz), 3.74 (1H, d, J=6.9 Hz), 3.66-3.04 (16H, m), 2.80-2.60 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.20 (3H, s), 1.84 (3H, s), 1.66 (3H, s), 1.20 (3H, s), 1.13 (3H, s). MS (FAB+) m/z 1084 (M+) Reacción de escala mayor Se mostró que una solución de reacción de amidación de escala mayor que consistía de 1 ,000 mg (1.05 mmoles) de 2'-succinilpaclitaxel (compuesto 2), volumen total de 27 mL contenía 44% del producto de trifluoracetato deseado (compuesto 3) por análisis HPLC analítico. Se concentró una alícuota de 10.0 mL bajo presión reducida por medio de evaporación giratoria justo al punto de obtener un aceite amarillo viscoso ligeramente. El aceite se disolvió agregando 1.0 mL de acetonitrilo, filtrado por un filtro de jeringa 13 de acrodisco Gelman de 0.45 µm, después se sometió a cromatografía en un sistema HPLC 600E Waters utilizando una columna Vydac de fase inversa (50 mm x 250 mm, C18 300Á, 10-15µ). La fase móvil fue una solución acetonitrilo-agua conteniendo 0.1% (v/v) de ácido trifluoracético. Las fracciones mayores que contenían el producto deseado de >97% de pureza se obtuvieron utilizando una elusión gradiente, de 40:60 a 45:55, acetonitrilo:agua con TFA al 0.1% (v/v) sobre 30 minutos a una tasa de flujo de 26 mL/min. La elusión ¡socrática subsecuente con TFA al 0.1 % (v/v) con contenido de 90:10, acetonitrilo:agua eliminó productos secundarios no identificados en la preparación para operaciones cromatográficas subsecuentes.

Las fracciones determinadas por análisis HPLC analítico para ser de una elevada pureza se combinaron con operaciones HPLC de preparaciones análogas para proveer una solución combinada de volumen total de 870 mL conteniendo trifluoracetato (compuesto 3) de >97% de pureza. La solución se utilizó directamente (sin concentración en el paso de cromatografía de intercambio de ion). 5.4 Estabilidad de trifluoracetato (compuesto 3) Se observó que varias soluciones de la fracción de producto de trifluoracetato obtenidas a partir de una operación preparativa de HPLC inicialmente de una pureza promedio de 98.8% cambió a un promedio de 97.4% de pureza después de almacenamiento a 8°C por 16 días, como se determinó por el análisis HPLC analítico. 5.4.1 Determinación de la solubilidad acuosa de trifluoracetato (compuesto 3) A una muestra de 2.5 mg de trifluoracetato (compuesto 3) en un frasco pequeño se le agregaron 200 µL de agua desionizada. El vaso se tapó y la mezcla resultante se ultrasonificó por 15 minutos. La mezcla turbia resultante se filtró por un filtro de jeringa 13 de acrodisco Gelman de 0.45 µm. El filtrado se pesó (140 mg) y se liofilizó para proveer 1.4 mg de un sólido harinoso blanco. Así, asumiendo que la solución acuosa tiene densidad de 1.00, la hidrosolubilidad del trifluoracetato (compuesto 3) es 7.4 mg/mL (es decir, 1.4 mg/0.190 mL). 5.5 Cromatografía de intercambio de ion del anión de trifluoracetato para el anión de acetato: profármaco de acetato (compuesto 4) Para propósitos preparativos, las soluciones de fracciones de trifluoracetato (compuesto 3) de >97% de pureza obtenidas a partir de un protocolo de purificación preparativa de HPLC antes descritas se combinaron y llevaron directamente a la cromatografía de ion sin concentración. Por ejemplo, se utilizaron fracciones combinadas preparativas de HPLC de volumen total de 870 mL teóricamente conteniendo 0.462 mmoles del sustrato y conteniendo 11.3 mmoles de TFA (0.1% (v/v)) para el protocolo de intercambio de ¡on siguiente: Se lavó una porción de 92 g de resina de intercambio de ion DOWEX® 1 x 8-400 (básico fuertemente, forma de cloruro) tres veces con 270 mL cada una de agua desionizada, cada vez decantando la materia suspendida amarilla y el volumen del agua de deslave. Para obtener la resina en su forma de acetato, la suspensión resultante se agitó con una solución de 1 ,882 g de NaOAc3H2? en 400 L de agua desionizada por 1.0 h. La resina se recolectó por filtración por succión en un embudo Buchner y se lavó varias veces con un total de 1.84 L de agua desionizada. La resina se lavó dos veces con 750 mL cada una de 0.013 M HOAc (acuosa) [es decir, 0.1% (v/v) HOAc, por analogía a TFA al 0.1% (v/v) utilizado en los protocolos preparativos de HPLC], se filtró por succión en un embudo Buchner, después se dejó secar por 10 minutos. La resina se puso en suspensión en 0.13 M HOAc (acuosa), se vació a una columna de cromatografía instantánea de vidrio, después se extrajo utilizando presión de aire suave con 200 mL de 0.013 M HOAc (acuosa), dando así una columna de resina de 10 cm de alto x 3.8 cm de diámetro, que después se completó con ca. 4 cm de arena. Después la columna se extrajo con 250 mL de acetonitrilo, después con 250 mL de 0.013 M HOAc (acuosa). El volumen de 870 mL de la solución de trifluoracetato (3) se hizo para ser 0.013 M en HOAc por la adición de una solución de 0.63 mL de ácido acético glacial en 10 mL de acetonitrilo con agitado eficiente. La solución se aplicó y extrajo a través de la columna utilizando presión de aire suave. La recolección de la fracción se inició inmediatamente utilizando tubos de ensayo de 50 mL. Una vez que todos los 870 mL de la solución habían pasado completamente en/a través de la resina, la columna se extrajo adicionalmente con 0.013 M HOAc (acuosa). Las fracciones que contenían el producto de >97% de pureza (como se determinó por el análisis HPLC analítico en 210 nm) se combinaron y concentraron bajo presión reducida por medio de evaporación giratoria con calentamiento de baño gradual a 55°C y se secó al vacío a temperatura ambiente por 16 h para proveer un residuo amorfo blanquecino. El residuo se descartó con una espátula del matraz en un polvo amorfo fino. Los remanentes no descartados fuera del matraz se pudieron obtener sin alteración de la pureza del producto transfiriéndose a un matraz más pequeño con la ayuda de una cantidad mínima de 0.013 M HOAc (acuosa) como solvente, concentrándose como se describió anteriormente, después descartándolo con una espátula para proveer producto adicional, que se combinó y secó a temperatura ambiente al vacío en un secador sobre P203 por 24 h para proveer profármaco de acetato (compuesto 4) (293 mg, 24% de rendimiento no optimizado sobre todo el material de >97% de pureza) como un polvo amarillo. La combinación de las fracciones de <97% de pureza en forma similar al método descrito antes obtuvo 146 mg, (12% de rendimiento no optimizado) de acetato adicional (compuesto 4). Los análisis de los productos por cromatografía de ion analítica [Quantitative Tecyhnologies, Inc., (QTI)] no mostraron la presencia de ningún ácido trifluoracético (análisis TFA: bajo el límite de detección de 100 ppm). Pf 114-117°C; 1H RMN (300 MHz, CHCI3) d 8.10 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.85 (2H, d, J=7.7 Hz), 7.66-7.20 (11 H, m), 6.29 (1 H, s), 6.11 (1 H, t, J=10.0 Hz), 5.87 (1 H, dd, J=3.9, 4.4 Hz), 5.65 (1 H, d, J=6.9 Hz), 5.44 (1 H, d, J=4.9 Hz), 4.95 (1 H, d, J=9.5 Hz), 4.38 (1 H, m), 4.28 (1 H, d, J=8.5 Hz), 4.18 (1 H, d, J=8.2 Hz), 3.76 (1H, d, J=6.4 Hz), 3.63-3.34 (16H, m), 3.04 (2H, brs), 2.75 (2H, m), 2.53 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.01 (3H, s), 1.87 (3H, s), 1.67 (3H, s), 1.20 (3H, s), 1.13 (3H, s). MS (FAB+) m/z (reí. inten.) 1084 (M+) 5.6 Solubilidad general del acetato (compuesto 4) El acetato (compuesto 4) es altamente soluble en CDCI3 y escasamente soluble en éter dietílico y hexanos. Tres muestras separadas de 3.0 mg cada una de acetato (compuesto 4) obtuvieron una solución homogénea en 81 µL de etanol anhidro 100%, en 81 µL de acetona, y en 81 µL de ácido acético acuoso de 0.5 M. De este modo, la solubilidad en cada uno de estos tres solventes debe tener algún valor igual o mayor que 37 mg/mL (es decir, 3.0 mg/0.0981 mL). 5.7 Determinación de la solubilidad acuosa del acetato (compuesto 4) por masa A una muestra de 10.0 mg de acetato (compuesto 4) en un frasco pequeño se le agregaron 176 µL de agua desionizada. El vaso se tapó y la mezcla resultante se ultrasonificó por 15 minutos. El líquido resultante mostró que contiene acetato (compuesto 4) en 98.7% de pureza por análisis HPLC analítico a 210 nm. El líquido se filtró por un filtro de jeringa de acetato de celulosa de 0.45 µ. La masa (76 mg) de un volumen conocido (75 µL) del filtrado se midió para determinar que la densidad de la solución era 1.01 g/mL. El filtrado mostró que contenía acetato (compuesto 4) en 98.8% de pureza por análisis HPLC analítico a 210 nm. Una cantidad de 118 mg del filtrado se liofilizado para proveer 6.4 mg de un sólido harinoso blanco. Así, por este método la hidrosolubilidad del acetato (compuesto 4) se determinó que era de 55 mg/mL (es decir, 6.4 mg/0.117 mL). 5.8 Determinación de la solubilidad acuosa del acetato (compuesto 4) por HPLC analítico A una muestra de 10.0 mg de acetato (compuesto 4) en un frasco pequeño se le agregaron 150 µL de agua desionizada. El vaso se tapó, se inclinó en vértice por 3 minutos, y se ultrasonificó por 15 minutos. La mezcla viscosa pálida amarilla/naranja se recogió lenta y cuidadosamente en una jeringa de 1 mL y después se filtró firmemente por un filtro de jeringa de acetato de celulosa de 0.45 µ, obteniendo así una solución homogénea viscosa amarilla/naranja. Una porción de 75 µL del filtrado se diluyó 88 partes con acetonitrilo y después se analizó por HPLC analítico a 229 nm y 270 nm. El área bajo la curva observada a 229 nm y 270 nm se comparó respectivamente con una curva de calibración de 3 puntos obtenida a 229 nm (r3 = 0.99999) y con una curva de 5 puntos obtenida a 270 nm (r3 = 0.99996). Así, por este método, la hidrosolubilidad del acetato (compuesto 4) se determinó que era de 40.1 mg/mL (a 229 nm) y 39.7 mg/mL (a 270 nm). 5.9 Comportamiento de hidrólisis guímico del acetato (compuesto 4) Se disolvió una muestra del acetato sólido (compuesto 4) (ca. 1 mg/mL) en acetonitrilo húmedo (no anhidra debido a exposición a aire húmedo). En el curso de 26 días a temperatura ambiente, el acetato (compuesto 4) suavemente se convirtió cuantitativamente en paclitaxel (1 ) sin formación de producto secundario, como se observó por el análisis HPLC analítico (ver la Figura 1 ). 5.9.1 Comportamiento de hidrólisis guímico del acetato (compuesto 4) a varios pH A muchos tubos de ensayo de vidrio de 13 mm x 100 mm se le agregaron 5.15 µL cada uno de una solución acuosa 8.741x10"4 M de profármaco de acetato (compuesto 4). A cada tubo se le agregaron después 295 µL de solución de reguladores de fosfatos (PBS) de pH 8.00, 7.40, 7.00 y 5.80 y una solución de reguladores de ácido acético/ácido fórmico de pH 2.00.

Los tubos se taparon e incubaron a 37°C en un agitador de baño de agua recíproco. Después de la incubación por varios intervalos de tiempo apropiados, se eliminó un tubo de ensayo del agitador, se agregaron 900 µL de acetonitrilo, y la muestra se inclinó en vértice vigorosamente por 3 minutos.

Las soluciones resultantes se analizaron por HPLC analítico para generar datos de tasa de hidrólisis (ver tabla y gráficas, abajo). 5.10 Hidrólisis profármaco in vitro de acetato (compuesto 4) A nueve tubos de ensayo de 13 mm x 100 mm se le agregaron 5.15 µL cada uno de una solución acuosa 8.741x10"4 M de profármaco de acetato (compuesto 4). A cada tubo se le agregaron después 295 µL de plasma de rata heparinizada obtenida frescamente de una rata adulto macho Dawley Sprague (CD) (fuente Charles River; Raleígh, NC). Los tubos se taparon e incubaron a 37°C en un agitador de baño de agua recíproco. Después de la incubación por varios intervalos de tiempo, se eliminó un tubo de ensayo del agitador, se agregaron 900 µL de acetonitrilo, la muestra se inclinó en vértice vigorosamente por 3 minutos y después se enfrió a -12°C entre 30 y 90 minutos. Las soluciones se centrifugaron a 25°C por 10 minutos a 1 ,600 g y la solución sobrenadante sin color clara resultante se analizó por HPLC analítico (ver la Figura 2).

Claims (119)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un profármaco de taxano que comprende; a) al menos un taxano; y (b) uno o más polímeros y/o oligómeros PEG, cada uno unido a un sitio de unión en el compuesto terapéutico por una unión hidrolizable, dichos polímeros y/o oligómeros PEG, cada uno: (i) comprende un segmento lineal o ramificado PEG consistente de 2 a 25 unidades de polietilenglicol; y (ii) opcionalmente comprende una porción formadora de sal.

2.- El profármaco de taxano de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque uno o más oligómeros de polietilenglicol consisten cada uno esencialmente de 2 a 20 unidades de polietilenglicol.

3.- El profármaco de taxano de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque uno o más oligómeros de polietilenglicol consisten cada uno esencialmente de 2 a 15 unidades de polietilenglicol.

4.- El profármaco de taxano de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque uno o más oligómeros de polietilenglicol consisten cada uno esencialmente de 2 a 10 unidades de polietilenglicol.

5.- El profármaco de taxano de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el oligómero de polietilenglicol tiene un número de unidades de polietilenglicol seleccionadas del grupo que consiste de 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 y 9.

6.- El profármaco de taxano de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque al menos uno de uno o más oligómeros de polietilenglicol comprenden una porción que forma sal.

7.- El profármaco de taxano de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la porción que forma sal se selecciona del grupo que consiste de amonio, hidrógeno, sodio, potasio, litio, calcio, carboxilato, cloruro, bromuro, yoduro, fosfato, sulfato y mesilato.

8.- El profármaco de taxano de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el taxano comprende paclitaxel.

9.- El profármaco de taxano de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el paclitaxel comprende un paclitaxel análogo que retiene algo o toda la actividad terapéutica del paclitaxel.

10.- El profármaco de taxano de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el taxano comprende docetaxel.

11.- El profármaco de taxano de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el taxano se deriva de 1 , 2, 3 ó 4 de los oligómeros de polietilenglicol.

12.- El profármaco de taxano de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque cuando se suministro vía la vía oral de administración, provee una dosis efectiva terapéuticamente del taxano a la sangre.

13.- Una composición farmacéutica que comprende: (a) un profármaco de taxano de la reivindicación 1 ; y (b) un vehículo aceptable farmacéuticamente.

14.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque es en una forma apropiada para administración oral.

15.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque en una forma seleccionada del grupo que consiste de: tabletas, cápsulas, pastillas, cápsulas de gel, pildoras, soluciones líquidas, suspensiones o elíxires, polvos, pastillas, partículas micronizadas y sistemas de suministro osmóticos.

16.- Un profármaco de taxano que comprende un taxano unido por enlaces hidrolizables a uno o más oligómeros de polietilenglicol seleccionados del grupo que consiste de: O R — C— (CH2) — N— CH2CH2(OC2H4)mOCH3 (Fórmula 2) en donde n es de 1 a 7, m es de 2 a 25, y R es un alquilo inferior; O O R — C— (CH2)— C— N— (CH2)— N— CH2CH2(OC2H4)mOCH3 (Fórmula 3) en donde n es de 1 a 6, p es de 2 a 8, m es de 2 a 25, y R es un alquilo inferior; (Fórmula 4) en donde n es de 1 a 6, m y r son cada uno independientemente de 2 a 25, y R es un alquilo inferior; (Fórmula 5) en donde n es de 1 a 6, p es de 2 a 8 y m es de 2 a 25 y R es un alquilo inferior; R H C— (CH2)— C— N— (CH2)_— N— CH2CH2(OC2H4)mNH3+?- (Fórmula 6) en donde n es de 1 a 6, p es de 2 a 8, m es de 2 a 25, X" es un ion negativo; R1 II H — C— (CH2)— C— N— (CH2)— N— CH2CH2(OC2H4)mNHR2 (Fórmula 7) en donde n es de 1 a 6, p es de 2 a 8, m es de 2 a 25, y R1 y R2 son cada uno independientemente un alquilo inferior; O O H C— (CH2)— C— N— CH2CH2(OC2H4)mOCH2— C-NH(CH2)DN(CH3)2 (Fórmula 8) en donde n es de 1 a 6, p es de 2 a 8 y m es de 2 a 25; O O — C— (CH2)n(OC2H4)mO(CH2)p— C— 0"X+ (Fórmula 9) en donde n y p son cada uno independientemente de 1 a 6, m es de 2 a 25 y X+ es un ion positivo; O R1 — C— (CH2)— N— CH2CH2(OC2H4)mOCH3 (Fórmula 10) R2 en donde n es de 1 a 5, m es de 2 a 25, y caracterizado además porque R1 y R2 son cada uno independientemente alquilo menor; y (Fórmula 11 ) en donde n es de 1 a 6, m es de 2 a 25, y X" es un ion negativo;

17.- El profármaco de taxano de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque el oligómero de polietilenglicol comprende una porción que forma sal.

18.- El profármaco de taxano de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque la porción que forma sal se selecciona del grupo que consiste de: amonio, hidrógeno, sodio, potasio, litio, calcio, carboxilato, cloruro, bromuro, yoduro, fosfato, sulfato y mesilato

19.- El profármaco de taxano de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque el taxano comprende paclitaxel.

20.- El profármaco de taxano de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque el taxano comprende paclitaxel análogo en el cual la actividad terapéutica del paclitaxel no se elimina completamente.

21.- El profármaco de taxano de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque el taxano comprende docetaxel.

22.- El profármaco de taxano de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque el taxano se deriva de 1, 2, 3 ó 4 de los oligómeros de polietilenglicol.

23.- Una composición farmacéutica que comprende: (a) un profármaco de taxano de la reivindicación 16; y (b) un vehículo aceptable farmacéuticamente.

24.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada además porque es en una forma apropiada para administración oral.

25.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada además porque en una forma seleccionada del grupo que consiste de: tabletas, cápsulas, pastillas, cápsulas de gel, pildoras, soluciones líquidas, suspensiones o elíxires, polvos, pastillas, partículas micronizadas y sistemas de suministro osmóticos.

26.- El profármaco de taxano de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque el taxano está unido por enlaces hidrolizables a uno o más oligómeros de políetilenglicol que tienen la fórmula:

(Fórmula 2) en donde n es de 1 a 7, m es de 2 a 25, y R es un alquilo inferior. 27.- El profármaco de taxano de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque el taxano comprende paclitaxel.

28.- El profármaco de taxano de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque el taxano comprende un paclitaxel análogo que retiene algo o toda la actividad terapéutica del paclitaxel.

29.- El profármaco de taxano de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque el taxano comprende docetaxel.

30.- El profármaco de taxano de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque el taxano se deriva de 1 , 2, 3 ó 4 de los oligómeros de polietilenglicol.

31.- El profármaco de taxano de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque el taxano está unido por enlaces hidrolizables a uno o más oligómeros de polietilenglicol que tienen la fórmula: O O R H — C— (CH2)— C— N— (CH2)— N— CH2CH2(OC2H4)mOCH3 (Fórmula 3) en donde n es de 1 a 7, m es de 2 a 25, y R es un alquilo inferior.

32.- El profármaco de taxano de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque el taxano comprende paclitaxel.

33.- El profármaco de taxano de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque el taxano comprende un paclitaxel análogo que retiene algo o toda la actividad terapéutica del paclitaxel.

34.- El profármaco de taxano de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque el taxano comprende docetaxel.

35.- El profármaco de taxano de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque el taxano se deriva de 1 , 2, 3 ó 4 de los oligómeros de polietilenglicol.

36.- El profármaco de taxano de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque el taxano está unido por enlaces hidrolizables a uno o más oligómeros de polietilenglicol que tienen la fórmula: (Fórmula 4) en donde n es de 1 a 7, m y r son cada uno independientemente de 2 a 25, y R es un alquilo inferior.

37.- El profármaco de taxano de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado además porque el taxano comprende paclitaxel.

38.- El profármaco de taxano de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado además porque el taxano comprende un paclitaxel análogo que retiene algo o toda la actividad terapéutica del paclitaxel.

39.- El profármaco de taxano de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado además porque el taxano comprende docetaxel.

40.- El profármaco de taxano de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado además porque el taxano se deriva de 1 , 2, 3 ó 4 de los oligómeros de polietilenglicol.

41.- El profármaco de taxano de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque el taxano está unido por enlaces hidrolizables a uno o más oligómeros de polietilenglicol que tienen la fórmula: O O R II H — C— (CH2)— C— N— (CH2)— N— CH2CH2(OC2H4)mNH2 (Fórmula 5) en donde n es de 1 a 6, p es de 2 a 8 y m es de 2 a 25 y R es un alquilo inferior.

42.- El profármaco de taxano de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizado además porque el taxano comprende paclitaxel.

43.- El profármaco de taxano de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizado además porque el taxano comprende un paclitaxel análogo que retiene algo o toda la actividad terapéutica del paclitaxel.

44.- El profármaco de taxano de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizado además porque el taxano comprende docetaxel.

45.- El profármaco de taxano de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizado además porque el taxano se deriva de 1 , 2, 3 ó 4 de los oligómeros de polietilenglicol.

46.- El profármaco de taxano de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque el taxano está unido por enlaces hidrolizables a uno o más oligómeros de polietilenglicol que tienen la fórmula: O O R H -C— (CH2)— C— N— (CH2)— N— CH2CH2(OC2H4)mNH3 +",'Xv- (Fórmula 6) en donde n es de 1 a 6, p es de 2 a 8, m es de 2 a 25, X" es un ¡on negativo.

47.- El profármaco de taxano de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado además porque el taxano comprende paclitaxel.

48.- El profármaco de taxano de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado además porque el taxano comprende un paclitaxel análogo que retiene algo o toda la actividad terapéutica del paclitaxel.

49.- El profármaco de taxano de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado además porque el taxano comprende docetaxel.

50.- El profármaco de taxano de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado además porque el taxano se deriva de 1 , 2, 3 ó 4 de los oligómeros de polietilenglicol.

51.- El profármaco de taxano de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque el taxano está unido por enlaces hidrolizables a uno o más oligómeros de polietilenglicol que tienen la fórmula: O O R1 — C— (CH2)— C— N— (CH2)— N— CH2CH2(OC2H4)mNHR2 (Fórmula 7) en donde n es de 1 a 6, p es de 2 a 8, m es de 2 a 25, y R1 y R2 son cada uno independientemente un alquilo inferior.

52.- El profármaco de taxano de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado además porque el taxano comprende paclitaxel.

53.- El profármaco de taxano de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado además porque el taxano comprende un paclitaxel análogo que retiene algo o toda la actividad terapéutica del paclitaxel.

54.- El profármaco de taxano de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado además porque el taxano comprende docetaxel.

55.- El profármaco de taxano de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado además porque el taxano se deriva de 1 , 2, 3 ó 4 de los oligómeros de polietilenglicol.

56.- El profármaco de taxano de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque el taxano está unido por enlaces hidrolizables a uno o más oligómeros de polietilenglicol que tienen la fórmula: (Fórmula 8) en donde n es de 1 a 6, p es de 2 a 8 y m es de 2 a 25.

57.- El profármaco de taxano de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado además porque el taxano comprende paclitaxel.

58.- El profármaco de taxano de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado además porque el taxano comprende un paclitaxel análogo que retiene algo o toda la actividad terapéutica del paclitaxel.

59.- El profármaco de taxano de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado además porque el taxano comprende docetaxel.

60.- El profármaco de taxano de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado además porque el taxano se deriva de 1 , 2, 3 ó 4 de los oligómeros de polietilenglicol.

61.- El profármaco de taxano de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque el taxano está unido por enlaces hidrolízables a uno o más oligómeros de polietilenglicol que tienen la fórmula: O O — - CII— (CH2)n(OC2H4)mO(CH2) — C II— 0"X ++ (Fórmula 9) en donde n y p son cada uno independientemente de 1 a 6, m es de 2 a 25 y X+ es un ion positivo.

62.- El profármaco de taxano de conformidad con la reivindicación 61 , caracterizado además porque el taxano comprende paclitaxel.

63.- El profármaco de taxano de conformidad con la reivindicación 61 , caracterizado además porque el taxano comprende un paclitaxel análogo que retiene algo o toda la actividad terapéutica del paclitaxel.

64.- El profármaco de taxano de conformidad con la reivindicación 61 , caracterizado además porque el taxano comprende docetaxel.

65.- El profármaco de taxano de conformidad con la reivindicación 61 , caracterizado además porque el taxano se deriva de 1 , 2, 3 ó 4 de los oligómeros de polietilenglicol.

66.- El profármaco de taxano de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque el taxano está unido por enlaces hidrolizables a uno o más olígómeros de polietilenglicol que tienen la fórmula: O R1 — C— (CH2)— N— CH2CH2(OC2H4)mOCH3 (Fórmula 10) R2 en donde n es de 1 a 5, m es de 2 a 25 y caracterizado además porque R1 y R2 son cada uno independientemente alquilo inferior.

67.- El profármaco de taxano de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado además porque el taxano comprende paclitaxel.

68.- El profármaco de taxano de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado además porque el taxano comprende un paclitaxel análogo que retiene algo o toda la actividad terapéutica del paclitaxel.

69.- El profármaco de taxano de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado además porque el taxano comprende docetaxel.

70.- El profármaco de taxano de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado además porque el taxano se deriva de 1 , 2, 3 ó 4 de los oligómeros de polietilenglicol.

71.- El profármaco de taxano de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque el taxano está unido por enlaces hidrolizables a uno o más oligómeros de polietilenglicol que tienen la fórmula: (Fórmula 11 ) en donde n es de 1 a 6, m es de 2 a 25 y X" es un ¡on negativo.

72.- El profármaco de taxano de conformidad con la reivindicación 71 , caracterizado además porque el taxano comprende paclitaxel.

73.- El profármaco de taxano de conformidad con la reivindicación 71 , caracterizado además porque el taxano comprende un paclitaxel análogo que retiene algo o toda la actividad terapéutica del páclitaxel.

74.- El profármaco de taxano de conformidad con la reivindicación 71 , caracterizado además porque el taxano comprende docetaxel.

75.- El profármaco de taxano de conformidad con la reivindicación 71 , caracterizado además porque el taxano se deriva de 1 , 2, 3 ó 4 de los oligómeros de polietilenglicol.

76.- El uso de un profármaco de taxano que comprende: (a) al menos un taxano; y (b) uno o más polímeros y/o oligómeros PEG, cada uno unido a un sitio de unión en el compuesto terapéutico por una unión hidrolizable, dichos polímeros y/o oligómeros PEG, cada uno: (i) comprende un segmento lineal o ramificado PEG consistente de 2 a 25 unidades de polietilenglicol; y (ii) opcionalmente comprende una porción formadora de sal para preparar una composición farmacéutica para tratar a un sujeto mamífero que tienen una condición de enfermedad de respuesta a taxano.

77.- El uso como se reclama en la reivindicación 76, en donde uno o más oligómeros de polietilenglicol consisten cada uno esencialmente de 2 a 20 unidades de polietilenglicol.

78.- El uso como se reclama en la reivindicación 76, en donde uno o más oligómeros de polietilenglicol consisten cada uno esencialmente de 2 a 15 unidades de polietilenglicol.

79.- El uso como se reclama en la reivindicación 76, en donde uno o más oligómeros de polietilenglicol consisten cada uno esencialmente de 2 a 10 unidades de polietilenglicol.

80.- El uso como se reclama en la reivindicación 76, en donde el oligómero de polietilenglicol tiene un número de unidades de polietilenglicol seleccionadas del grupo que consiste de 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 y 9.

81.- El uso como se reclama en la reivindicación 76, en donde al menos uno de uno o más oligómeros de polietilenglicol comprenden una porción que forma sal.

82.- El uso como se reclama en la reivindicación 81 , en donde la porción que forma sal se selecciona del grupo que consiste de amonio, hidrógeno, sodio, potasio, litio, calcio, carboxilato, cloruro, bromuro, yoduro, fosfato, sulfato y mesilato.

83.- El uso como se reclama en la reivindicación 76, en donde el taxano comprende paclitaxel.

84.- El uso como se reclama en la reivindicación 76, en donde el paclitaxel comprende un paclitaxel análogo que retiene algo o toda la actividad terapéutica del paclitaxel.

85.- El uso como se reclama en la reivindicación 76, en donde el taxano comprende docetaxel.

86.- El uso como se reclama en la reivindicación 76, en donde el taxano se deriva de 1 , 2, 3 ó 4 de los oligómeros de polietilenglicol.

87.- El uso como se reclama en la reivindicación 76, en donde la composición farmacéutica que contiene el profármaco de taxano puede administrarse por una vía de administración que comprende una vía oral de administración.

88.- El uso como se reclama en la reivindicación 76, en donde la composición farmacéutica que contiene el profármaco de taxano puede administrarse por una vía de administración que comprende una vía parenteral de administración.

89.- El uso como se reclama en la reivindicación 76, en donde la composición farmacéutica que contiene el profármaco de taxano puede administrarse al paciente por una vía de administración que comprende una vía seleccionada del grupo que consiste de: intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, intraósea e intranasal.

90.- El uso como se reclama en la reivindicación 76, en donde la condición de enfermedad se selecciona del grupo que consiste de cánceres, tumores, malignidades, tejido sin control o proliferación celular secundaria a daño de tejido, enfermedad de riñon policística y malaria.

91.- El uso como se reclama en la reivindicación 76, en donde la condición de enfermedad comprende un cáncer.

92.- El uso como se reclama en la reivindicación 76, en donde la condición de enfermedad comprende un cáncer que se selecciona del grupo que consiste de carcinoma hepatocelular, metástasis de hígado, cánceres del sistema gastrointestinal, páncreas, riñon, colon, cérvix, próstata, pulmón, leucemia y sarcoma, renal, colon, cérvix, próstata y melanoma de Kaposi.

93.- El uso como se reclama en la reivindicación 76, en donde la condición de enfermedad comprende cáncer de ovarios y la composición farmacéutica que contiene el profármaco de taxano puede administrarse vía cisplatina, ya sea simultánea o secuencialmente.

94.- El uso como se reclama en la reivindicación 76, en donde la condición de enfermedad comprende cáncer de seno y la composición farmacéutica que contiene el profármaco de taxano puede administrarse con doxorubicina, ya sea simultánea o secuencialmente.

95.- El uso como se reclama en la reivindicación 76, en donde la composición farmacéutica que contiene el profármaco de taxano puede administrarse al paciente por la vía intraperitoneal y la condición de enfermedad comprende cáncer de ovarios.

96.- El uso como se reclama en la reivindicación 76, en donde la composición farmacéutica que contiene el profármaco de taxano comprende: (a) un profármaco de taxano; y (b) un vehículo aceptable farmacéuticamente

97.- El uso como se reclama en la reivindicación 96, en donde la composición farmacéutica es en una forma apropiada para administración oral.

98.- El uso como se reclama en la reivindicación 96, en donde la composición farmacéutica es en una forma apropiada para administración parenteral.

99.- El uso como se reclama en la reivindicación 96, en donde la composición farmacéutica es en una forma seleccionada del grupo que consiste de: tabletas, cápsulas, pastillas, cápsulas de gel, pildoras, soluciones líquidas, suspensiones o elíxires, polvos, pastillas, partículas micronizadas y sistemas de suministro osmóticos.

100.- El uso de un profármaco de taxano que comprende un taxano unido por enlaces hidrolizables a uno o más oligómeros de polietilenglicol seleccionados del grupo que consiste de: O R — C— (CH2) — N— CH2CH2(OC2H4)mOCH3 (Fórmula 2) en donde n es de 1 a 7, m es de 2 a 25, y R es un alquilo inferior; O O R H C— (CH2)— C— N— (CH2)— N— CH2CH2(OC2H4)mOCH3 (Fórmula 3) en donde n es de 1 a 6, p es de 2 a 8, m es de 2 a 25, y R es un alquilo inferior; (Fórmula 4) en donde n es de 1 a 6, m y r son cada uno independientemente de 2 a 25, y R es un alquilo inferior; O O R — C ??— (CH2)— C ??— H N— (CH2)— N i— CH2CH2(OC2H4)mNH2 , (*=Fo-rmu ,la « 5) en donde n es de 1 a 6, p es de 2 a 8 y m es de 2 a 25 y R es un alquilo inferior; O O R H -C-(CH2)— C-N-(CH2k N— CH2CH2(OC2H4)mNH3+X" (Fórmula 6) en donde n es de 1 a 6, p es de 2 a 8, m es de 2 a 25, X" es un ion negativo; O O R1 H — C— (CH2)— C— N— (CH2)^— N— CH2CH2(OC2H4)mNHR2 (Fórmula 7) en donde n es de 1 a 6, p es de 2 a 8, m es de 2 a 25, y R1 y R2 son cada uno independientemente un alquilo inferior; O O O H -C— (CH2)— C— N— CH2CH2(OC2H4)mOCH2— C-NH(CH2) N(CH3)2 (Fórmula 8) en donde n es de 1 a 6, p es de 2 a 8 y m es de 2 a 25; O O — C II— (CH2)n(OC2H4)mO(CH2)p— C II— 0"X ++ (Fórmula 9) en donde n y p son cada uno independientemente de 1 a 6, m es de 2 a 25 y X+ es un ion positivo; O R1 — C— (CH2)— N— CH2CH2(OC2H4)mOCH3 (Fórmula 10) k2 en donde n es de 1 a 5, m es de 2 a 25, y caracterizado además porque R1 y R2 son cada uno independientemente alquilo menor; y (Fórmula 11 ) en donde n es de 1 a 6, m es de 2 a 25, y X" es un ion negativo para preparar una composición farmacéutica para tratar un sujeto mamífero que tiene una condición de enfermedad de respuesta a taxano.

101.- El uso como se reclama en la reivindicación 100, en donde el oligómero de polietilenglicol tiene un número de unidades de polietilenglicol seleccionadas del grupo que consiste de 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 y 9.

102.- El uso como se reclama en la reivindicación 100, en donde el oligómero de polietilenglicol comprende porciones que forman sal seleccionadas del grupo que consiste de: amonio, hidrógeno, sodio, potasio, litio, calcio, carboxilato, cloruro, bromuro, yoduro, fosfato, sulfato y mesilato.

103.- El uso como se reclama en la reivindicación 100, en donde el taxano comprende paclitaxel.

104.- El uso como se reclama en la reivindicación 100, en donde el paclitaxel comprende un paclitaxel análogo que retiene algo o toda la actividad terapéutica del paclitaxel.

105.- El uso como se reclama en la reivindicación 100, en donde el taxano comprende docetaxel.

106.- El uso como se reclama en la reivindicación 100, en donde el taxano se deriva de 1 , 2, 3 ó 4 de los oligómeros de polietilenglicol.

107.- El uso como se reclama en la reivindicación 100, en donde la composición farmacéutica que contiene el profármaco de taxano se administra por una vía de administración que comprende una vía oral de administración.

108.- El uso como se reclama en la reivindicación 100, en donde la composición farmacéutica que contiene el profármaco de taxano se administra por una vía de administración que comprende una vía parenteral de administración.

109.- El uso como se reclama en la reivindicación 100, en donde la composición farmacéutica que contiene el profármaco de taxano puede administrarse al paciente por una vía seleccionada del grupo que consiste de: intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, intraósea e intranasal.

110.- El uso como se reclama en la reivindicación 100, en donde la condición de enfermedad se selecciona del grupo que consiste de cánceres, tumores, malignidades, tejido sin control o proliferación celular secundaria a daño de tejido, enfermedad de riñon policística y malaria.

111.- El uso como se reclama en la reivindicación 100, en donde la condición de enfermedad comprende un cáncer.

112.- El uso como se reclama en la reivindicación 100, en donde la condición de enfermedad comprende un cáncer que se selecciona del grupo que consiste de carcinoma hepatocelular, metástasis de hígado, cánceres del sistema gastrointestinal, páncreas, riñon, colon, cérvix, próstata, pulmón, leucemia y sarcoma, renal, colon, cérvix, próstata y melanoma de Kaposi.

113.- El uso como se reclama en la reivindicación 100, en donde la condición de enfermedad comprende cáncer de ovarios y el profármaco de taxano puede administrarse vía cisplatina, ya sea simultánea o secuencialmente.

114.- El uso como se reclama en la reivindicación 100, en donde la condición de enfermedad comprende cáncer de seno y el profármaco de taxano puede administrarse con doxorubicina, ya sea simultánea o secuencialmente.

115.- El uso como se reclama en la reivindicación 100, en donde la composición farmacéutica que contiene el profármaco de taxano puede administrarse al paciente por la vía intraperitoneal y la condición de enfermedad comprende cáncer de ovarios.

116.- El uso como se reclama en la reivindicación 76, en donde la composición farmacéutica que contiene el profármaco de taxano comprende: (a) un profármaco de taxano; y (b) un vehículo aceptable farmacéuticamente

117.- El uso como se reclama en la reivindicación 116, en donde la composición farmacéutica se formula para administración oral.

118.- El uso como se reclama en la reivindicación 116, en donde la composición farmacéutica se formula para administración parenteral.

119.- El uso como se reclama en la reivindicación 116, en donde la composición farmacéutica es en una forma de dosificación seleccionada del grupo que consiste de: tabletas, cápsulas, pastillas, cápsulas de gel, pildoras, soluciones líquidas, suspensiones o elíxires, polvos, pastillas, partículas micronizadas y sistemas de suministro osmóticos.