CN1390142A - 紫杉烷前药 - Google Patents
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Abstract
本发明通常提供紫杉烷前药,所述前药含有至少一种通过可水解键连接于一个或多个聚乙二醇低聚物的紫杉烷,所述聚乙二醇低聚物选自:含有1－25个聚乙二醇单位的直链或支链聚乙二醇低聚物,和任选地含有成盐部分。所述聚乙二醇低聚物优选含有成盐部分,该成盐部分优选铵离子和羧酸根。
Description
1、发明背景
1.1发明领域
本发明通常涉及紫杉烷-低聚物连接物、其制备方法和所述连接物的应用。本发明的紫杉烷低聚物连接物能够用作前药，在正常生理条件下水解提供具有治疗活性的紫杉烷类例如紫杉醇或多西他赛。所述紫杉烷-低聚物连接物显示溶解性增加，口服生物利用度增加以及药代动力学特性得到改善。本发明还提供含有这些紫杉烷-低聚物连接物的药物组合物、所述紫杉烷连接物和药物组合物的制备方法及应用。
1.2现有技术描述
紫杉醇(紫杉酚或红豆杉酚)是从紫杉属植物太平洋紫杉树(Taxusbrevifolia)中分离得到的天然二萜类物质。1971年，Wani等人应用化学和X-射线结晶方法首先分离得到紫杉醇。紫杉醇是一种复杂的二萜类，其含有带4-元氧杂环丁烷环的紫杉烷环，在该环的C-13位含有酯侧链。紫杉醇的复杂结构如下：
(结构式1)
在美国已经批准紫杉醇在临床上用于治疗顽固性卵巢癌(Markman1991；McGuire等人.1989)。紫杉醇还被批准用于治疗乳腺癌(Holmes等人.1991)。另外，紫杉醇是一种治疗皮肤瘤的候选药物(Einzig等)，而且也是治疗脑癌和颈癌的候选药物(Forastire等人.1990)。紫杉醇还可用于治疗多囊肾疾病(Woo等人.1994)、肺癌和疟疾。
紫杉醇通过降低形成微管所必须的微管蛋白临界浓度来介导其抗癌作用。微管是动态平衡的含有微管杂二聚物的微管蛋白聚合物，其由α和β蛋白亚单位组成。紫杉醇改变这种平衡使其向微管集合移动。紫杉醇诱导的微管非常稳定，因此抑制微管网的动态再生，因此导致在细胞周期各个期间形成微管束，并且形成许多与中心粒无关的不正常有丝分裂星体(mitotic asters)。
紫杉醇于1983年进入I期临床试验，但由于其水不溶性立即在制剂方面出现了问题。通过将紫杉醇配制成含有Cremophor EL的乳剂可以部分地解决上述问题。然而，由于紫杉醇必须在相对高的剂量下给药，因此需要大量的Cremophor EL。当静脉给药时，这样的制剂在犬中可能出现血管舒张、呼吸困难、嗜睡、血压过高和死亡，对人给药时，紫杉醇还被认为与观察到的变态反应有关。因此，本领域需要一种给药紫杉醇的方式，该方式能够增加紫杉醇的水溶性，因此不需要在配制紫杉醇时应用可能是变应原的乳化试剂。
目前，解决紫杉醇制剂变应性问题的努力已经致力于延长输注时间和含有免疫抑制剂(例如糖皮质激素)和含有抗组胺药的前述专利。这些实际本身具有副作用，并且增加了本来昂贵的癌症治疗的成本。并且，当用这样的试剂降低过敏反应的严重性和发病率时，它们不是完全保护性的(Rowinsky，等.1992)。因此，本领域需要给药紫杉醇的方式，该方式不需要延长输注时间，同时避免了由乳化试剂带来的过敏反应，因此也避免了这样的附加处理。
有若干科研组研究了紫杉醇前药形式的合成(Taylor 1994)；(Kingston，D.G.1991)。前药是失活的或部分失活的药物化学衍生物，其代谢后得到药理学活性药物。已经有研究致力于合成在2′-和/或7-位被增强水溶性的基团衍生化的紫杉醇类似物。这些研究得到的前药化合物比母体化合物的水溶性强，活化后显示紫杉醇的细胞毒性质。例如，通过用高分子量的聚乙二醇(PEG)聚合物对紫杉醇衍生化可以增加水溶性(参见：Greenwald等，1996；Greenwald等，1995)。然而，在这些紫杉醇衍生物增加水溶性的同时，它们还使药物负荷相应降低，这是因为达到足够水溶性需要高分子量的PEG。因此，本领域需要增加紫杉醇水溶性但不显著增加紫杉醇化合物分子量的紫杉烷前药。
有效应用前药特别是有效应用紫杉烷所需要满足的要求是：前药的性质必须足够平衡以达到有用的药理学特性。一方面，需要亲水性前药以增强配制前药的能力。另一方面，前药必须具有足够的疏水性从而使前药与生物膜能够相互作用。因此，本领域需要紫杉烷前药，其能够满足有用的治疗试剂必须的不同要求。
2、发明概述
本发明者令人惊奇和出人意外地发现了能够显著增加紫杉烷药物的水溶性并且不显著增加其分子量的紫杉烷-低聚物化合物或这些化合物的盐(此处统称为“紫杉烷前药”)。此处描述的紫杉烷前药不需要应用Cremophor EL形成微乳制剂。
本发明通常提供紫杉烷前药，其含有通过可水解键连接于一个或多个聚乙二醇(PEG)低聚物的至少一个紫杉烷。其中的PEG低聚物由含有1-25个聚乙二醇单元的直链或支链聚乙二醇低聚物组成，并且任选地含有成盐部分。优选地，PEG低聚物含有成盐部分例如铵盐或羧酸盐。
在本发明的一个优选方面中，紫杉烷前药的紫杉烷部分为保留紫杉醇部分或全部治疗活性的紫杉醇或紫杉醇类似物。另一个优选的紫杉烷为多西他赛。
可以应用多达用于连接PEG低聚物的紫杉烷结合位点数目的PEG低聚物对紫杉烷前药衍生化。例如，紫杉醇含有3个结合位点(羟基)，因此可以被1、2或3个低聚物衍生化。类似地，多西他赛紫杉醇具有4个结合位点(羟基)，因此可以被1、2、3或4个低聚物衍生化。
另一方面，可以通过口服释放紫杉烷前药以提供治疗有效量的紫杉烷至血液。而且，口服释放的衍生物可以提供治疗有效量的紫杉烷到达靶器官或靶组织。
本发明还提供含有本发明紫杉烷前药和可药用载体的药物组合物。可以配制这样的药物组合物以用于口服，并可以选自下列剂型：片剂、胶囊、小胶囊、凝胶胶囊、丸剂、液体溶液剂、混悬剂或酏剂、粉剂、锭剂、微粒和渗透给药系统。
另一方面，本发明提供含有通过可水解键连接于一个或多个聚乙二醇低聚物的紫杉烷的紫杉烷前药，其中所述的聚乙二醇低聚物选自：(化学式2)其中n为1-7，m为2-25，R为低级烷基，优先选自：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基；
(化学式3)其中n为1-6，p为2-8，m为2-25，R为低级烷基，优先选自：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基；
(化学式4)其中n为1-6，m和r各自独立地为2-25，R为低级烷基，优先选自：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基；(化学式5)其中n为1-6，p为2-8，m为2-25，R为低级烷基，优先选自：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基；
(化学式6)其中n为1-6，p为2-8，m为2-25；X-为阴离子，优先选自：氯离子、溴离子、碘离子、磷酸根、乙酸根、碳酸根、硫酸根、甲苯磺酸根和甲磺酸根；R为低级烷基，优先选自：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基；(化学式7)其中n为1-6，p为2-8，m为2-25，R1和R2各自独立地为低级烷基，优先选自：甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基；(化学式8)其中n为1-6，p为2-8，m为2-25；
(化学式9)其中n和p各自独立地为1-6，m为2-25，X+为阳离子，优先选自：氢离子、钠离子、钾离子、钙离子、锂离子和铵离子；(化学式10)其中n为1-5，m为2-25，其中R1和R2各自独立地为低级烷基，优先选自：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基；和
(化学式11)其中n为1-6，m为2-25，X-为阴离子，优先选自：氯离子、溴离子、碘离子、磷酸根、乙酸根、碳酸根、硫酸根、和甲磺酸根。
上述式2-11的所有低聚物可以合适地含有成盐部分。优选的成盐部分为铵离子、氢离子、钠离子、钾离子、锂离子、钙离子、羧酸根、氯离子、溴离子、碘离子、磷酸根、硫酸根和甲磺酸根。
紫杉烷前药中的优选紫杉烷成分为紫杉醇和多西他赛。紫杉烷还可以是保留紫杉醇部分或全部活性或者比紫杉醇活性更高的另一种紫杉醇衍生物。紫杉烷被许多PEG低聚物衍生化，其中PEG低聚物的数目不超过用于结合该低聚物的结合位点数目。因此，当紫杉烷前药的紫杉烷成分为紫杉醇或多西他赛时，其可以被1、2或3个式2-11的PEG低聚物衍生化。
本发明还提供含有式2-11紫杉烷前药和可药用载体的药物组合物。该药物组合物可以配制成口服制剂，并且可以是各种各样药物剂型中的任意一种，例如：片剂、胶囊、小胶囊、凝胶胶囊、丸剂、液体溶液剂、混悬剂或酏剂、粉剂、锭剂、微粒和渗透释放系统。
本发明还提供治疗哺乳动物紫杉醇应答性疾病的方法，所述方法包括：把治疗有效量的紫杉烷前药给药于患者，其中的前药含有通过可水解键连接于一个或多个聚乙二醇低聚物的紫杉烷，所述的聚乙二醇低聚物由含有2-25个聚乙二醇单元的直链或支链聚乙二醇低聚物组成，所述前药含有成盐部分和/或其相应的盐。
本发明还提供治疗哺乳动物紫杉烷应答性疾病的方法，其中的疾病包括紫杉醇应答性疾病或多西他赛应答性疾病，所述方法包括：把治疗有效量的式1-11中任何一种紫杉烷衍生物给药于所述对象。所述哺乳动物优选人。
在该治疗方法的一方面，紫杉烷前药经口服途径释放提供治疗有效量的紫杉烷至血液。在另一方面，紫杉烷前药经胃肠外给药途径释放，提供治疗有效量的紫杉烷到达靶器官和/或组织。在另一方面，紫杉烷前药通过口服途径释放，提供治疗有效量的紫杉烷到达靶器官和/或组织。另外，还可以把紫杉烷前药与可药用载体一起给药。
在另一方面中，通过本发明治疗方法中治疗的紫杉烷应答性疾病选自：良性和恶性肿瘤，可以包括肝细胞癌、泌尿生殖器癌、肝转移瘤、胃肠道癌、淋巴组织瘤、白血病、黑素瘤、卡波济氏(Kaposi’s)肉瘤和胰腺癌、肾癌、子宫颈癌、乳腺癌、卵巢癌、脑癌和前列腺癌。一方面，所述疾病包括卵巢癌，紫杉烷前药任选地与顺铂同时或按顺序联合给药。另一方面，所述疾病包括乳腺癌，所述紫杉烷前药任选地与阿霉素同时或按顺序联合给药。2.1定义
此处所用的术语“PEG”指直链或支链聚乙二醇聚合物和单体，还包括经化学修饰后的聚乙二醇低聚物，其中这些低聚物经化学修饰后含有不消除低聚物两亲特性的基团例如：烷基、低级烷基、芳基、氨基烷基和氨基芳基。术语“PEG亚单位”指单个聚乙二醇单位，即-(CH2CH2O)-。
此处所用的术语“低级烷基”指具有1-8个碳原子的直链或支链烃基。
此处所用的术语例如“非水解性”和措辞“不能水解的”指化学键在正常生理条件下不能水解，以及化学键在正常生理条件下不能快速水解，这样的化学键例如氨基甲酸酯键和酰胺键。术语“可水解性”指化学键在正常生理条件下可以被水解。在本发明的优选方面中，正常生理条件下，50％的紫杉烷前药在静脉注射后4小时内水解。
“治疗有效量”是指这样的量或剂量，其能够防止、延迟或降低疾病发生的严重程度，或者这样的量必须阻止或降低疾病发生的严重性，并且还包括必须增强正常生理功能的量。
在本申请中，本发明制剂的“可药用”成分(如盐、载体、赋形剂或稀释剂)是这样的成分：(1)其与制剂的其它成分相兼容，因为其能够与本发明的紫杉烷前药结合而不降低紫杉烷前药的生物学活性；和(2)其适合用于动物(包括人)而没有不适当的副作用(例如毒性、刺激性和过敏反应)。当药物组合物的危险性比其有益作用更强时，则副作用是“不适当的”。可药用成分的例子包括但不限于：所有标准的药物载体例如磷酸缓冲盐溶液、水、乳液例如油/水乳液、微乳和各种湿润剂。
此处所用的术语“紫杉烷”指这样一类化合物：其含有包括紫杉醇中A、B和C环的基本三环结构：其包括但不限于：保留紫杉醇的部分或全部抗癌活性的紫杉醇或紫杉醇类似物。
3、附图的简要说明
图1显示：在26天期间，室温下乙酸盐(化合物4，参见下列实施例)转换成紫杉醇，其中把乙酸盐(化合物4)溶解于湿乙腈中。图1显示：经分析HPLC测定，乙酸盐(化合物4)平稳地完全转变成紫杉醇而不产生副产物。
图2显示乙酸盐(化合物4)在体外含肝素的血浆中的水解过程，其表明：绝大部分前药在两小时内迅速水解产生游离紫杉醇。
4、发明详述
为了易于查阅，下列详述部分被分为若干部分。本发明的范围不受其标题所限制。4.1紫杉烷-低聚物前药
本发明提供紫杉烷-低聚物前药(此处也称为“紫杉烷前药”)。本发明的紫杉烷前药通常含有紫杉烷成分和PEG低聚物成分。紫杉烷前药通常用来使紫杉烷类更容易配制成亲水性制剂、更容易口服并且使紫杉烷类更容易释放至靶器官和靶组织。4.1.1紫杉烷类
优选的紫杉烷类是那些在本领域已知对于微管形成非常需要的成分，例如紫杉醇和多西他赛。紫杉醇和多西他赛在本领域中的结构是已知的；然而，为了容易参照，在上面1.2部分的图中列出了紫杉醇的结构，多西他赛的结构式如下：
在优选的实施方式中，紫杉烷前药的紫杉烷为紫杉醇类似物。许多紫杉醇类似物在本领域是已知的，其比紫杉醇的抗癌活性更强或者更弱。本发明可以应用所有不完全降低抗癌活性的紫杉醇类似物。
在一类类似物中，N-苯甲酰基的侧链被其它乙酰基取代。有一种类似物称为多西他赛(Taxotere)，其以N-叔丁氧羰基代替紫杉醇的N-苯甲酰基，并且其在10-位还缺少10-乙酸根基团。已知对于抗紫杉醇的细胞，多西他赛的活性约为紫杉醇的5倍，因此其目前已经在法国和美国进行了临床应用。
还已知：把C-9羰基还原成α-OH能够在微管蛋白装配活性方面略有增加。另外，已知在7-位和8-位含有环丙烷环桥的重组产品的细胞毒性几乎与紫杉醇的细胞毒性一样强。
用于本发明紫杉烷前药中的其它合适紫杉烷类为沿紫杉醇分子“北部边缘”有结构改变的紫杉醇类似物。所述“北部边缘”含有6-12个碳原子，在C-7、C-9和C-10位有氧官能团。许多这样的衍生物在本领域是已知的，已知这样的衍生物显示的生物学活性与紫杉醇的生物学活性相当。因此，例如，已知C-7羟基的乙酰化或者其被氢取代并不显著降低紫杉醇的活性。另外，用氢原子代替10-乙酰氧基仅仅引起活性的微弱降低。
已经注意到：间位取代的苯甲酰基衍生物比其对位取代的类似物活性更强，并且常常比紫杉醇本身的活性更强。
另一种适合用于本发明紫杉烷前药的紫杉醇类似物为A-降-紫杉醇(A-nor-paclitaxel)。该类似物的微管蛋白装配活性仅仅比紫杉醇的活性小3倍。A-降-紫杉醇和紫杉醇的分子形状非常相似，因此可以用来解释它们具有相似的微管蛋白-装配特性。4.1.2聚合物/低聚物
本发明紫杉烷前药的PEG-聚合物/低聚物可以是直链或支链低聚物。优选的低聚物含有2-25个PEG单元、优选2-20个PEG单元、更优选2-15个PEG单元。完美地，所述PEG聚合物含有2-10个PEG单元。另一方面，所述PEG聚合物的分子量不大于1000。
在优选的方式中，PEG聚合物/低聚物的结构式如下：
-(CH2CH2O)X-CH3 (化学式1)；
其中X＝2-25。
在更优选的方式中，X优选2-20，更特别优选2-15，最优选2-10。完美地，X为2、3、4、5、6、7、8、9或10。
优选的PEG低聚物选自：(化学式2)其中n为1-7，m为2-25，R为低级烷基，优先选自：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基；
(化学式3)其中n为1-6，p为2-8，m为2-25，R为低级烷基，优先选自：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基；
(化学式4)其中n为1-6，m和r各自独立地为2-25，R为低级烷基，优先选自：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基；(化学式5)其中n为1-6，p为2-8，m为2-25，R为低级烷基，优先选自：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基；(化学式6)其中n为1-6，p为2-8，m为2-25；X-为阴离子，优先选自：氯离子、溴离子、碘离子、磷酸根、乙酸根、碳酸根、硫酸根、甲苯磺酸根和甲磺酸根；R为低级烷基，优先选自：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基；(化学式7)其中n为1-6，p为2-8，m为2-25，R1和R2各自独立地为低级烷基，优先选自：甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基；(化学式8)其中n为1-6，p为2-8，m为2-25；(化学式9)其中n和p各自独立地为1-6，m为2-25，X+为阳离子，优先选自：氢离子、钠离子、钾离子、钙离子、锂离子和铵离子；
(化学式10)其中n为1-5，m为2-25，其中R1和R2各自独立地为低级烷基，优先选自：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基；和(化学式11)其中n为1-6，m为2-25，X-为阴离子，优先选自：氯离子、溴离子、碘离子、磷酸根、乙酸根、碳酸根、硫酸根、甲苯磺酸根和甲磺酸根。
在前面的化学式1-11中，PEG单位的总数优选2-25、更优选2-20、特别更优选2-15、最优选2-10。完美地，PEG单位的总数为2、3、4、5、6、7、8、9或10。在化学式例如在含有2个PEG聚合物片断的化学式4中，在该段中优选的PEG单位数目可以完全被包含在这两个PEG聚合物片断的任意一个片断中，或者分布于这两个PEG聚合物片断之间。
所述PEG-低聚物/聚合物还可以含有一个或多个成盐部分。优选的成盐部分为铵盐或羧酸盐。合适的盐还可以包括：对于具有碱性氨基的PEG-低聚物/聚合物来说所有可药用的酸加成盐，或者对于具有例如游离羧基的PEG-低聚物/聚合物来说由所有可药用碱形成的盐。可以用合适的碱处理游离酸制备酸的可药用盐。可药用碱的盐包括例如：碱金属盐如钠盐或钾盐、碱土金属盐如钙盐或镁盐、和铵盐或烷基铵盐。4.1.3紫杉醇-PEG连接物的制备方法
紫杉醇为市售产品，可以通过本领域已知方法从太平洋紫杉树(Taxus Brevifolia)中分离得到，紫杉醇还可以从各种紫杉属植物的叶(包括针状叶)中分离得到，其产率与从太平洋紫杉树树皮中分离得到的产率相当。美国专利US 5,019,504记载了制备紫杉醇的组织培养方法。还已知紫杉醇可以从真菌类植物Taxomyces andreanae中制备得到。
另外，紫杉醇还可以通过已知的合成方法得到，例如这些合成方法记载于：Holton等.，J.Am.Chem.Soc.116：1597-1598(1994)；Holton等.，J.Am.Chem.Soc.116：1599-1600(1994)；和Nicolaou等.，Nature 367：630-634(1994)。
在下列实施例中，符号n、p、m、R、R1和R2的意义与上述通式1-11中记载的意义相同。4.2.1化学式1
化学式1的聚合物为市售产品，和/或容易被本领域技术人员无需过多实验就可合成得到。4.2.2化学式2
在化学式2的低聚物的合成中：
(化学式2)其中n为1-7，m为2-25，R为低级烷基，需要从末端碳原子连有伯氨基的脂肪酸酯开始。用合适分子量的含有醛末端碳原子的单甲氧基聚乙二醇溶液在惰性溶剂中处理氨基酯，然后加入硼氢化钠溶液。用溶剂提取产品后进行柱色谱纯化。
其中n和m定义如上。
有时需要把仲胺进行烷基化从而得到所需要的含叔胺基的低聚物。用一当量卤代烷在惰性溶剂中处理低聚物溶液。经溶剂提取后用柱色谱纯化产品。
室温下用氢氧化钠稀溶液在惰性溶剂中处理酯使其转化为酸。用溶剂提取游离酸后通过柱色谱纯化。当场活化后将该酸偶合至该药物。这些实施例中的药物可以是例如紫杉醇或多西他赛。
在合成药物-低聚物时，有时需要从被末端碳原子连有卤原子的脂肪酸酯衍生化的治疗用化合物和末端碳原子连有伯氨基的合适单甲氧基-聚乙二醇为原料合成。在室温下把聚乙二醇试剂溶解于惰性溶剂中。将等当量的药物-卤化物溶解于惰性溶剂中，然后缓缓加入聚乙二醇溶液。溶剂提取后用柱色谱纯化产物。
按照前面的方法，用氢氧化钠稀溶液水解酯键，然后按照前面实施例的方法当场活化后将其连接于药物(例如紫杉醇或多西他赛)。4.2.3化学式3
在化学式3的低聚物的合成中：(化学式3)其中n为1-6，p为2-8，m为2-25，R为低级烷基，需要从脂肪化合物的二羧酸单酯和含氨基的聚乙烯开始合成。在含氨基的聚乙烯的合成中，在惰性溶剂中用两个末端碳原子连有氨基的脂肪化合物处理合适分子量的末端为醛基的单甲基聚乙二醇。当用醛基部分与游离胺反应时，用叔丁氧羰基保护其中的一个氨基部分。经溶剂提取后用柱色谱纯化产品。然后在惰性溶剂中用三氟乙酸处理使产品脱保护，中和酸，经溶剂提取后用柱色谱纯化。
上述半酯被酸当场活化后在室温下用氨基衍生化聚乙二醇溶液在惰性溶剂中处理。经溶剂提取后用柱色谱纯化产品。用硼氢化钠溶液处理还原亚氨基部分，按照前述方法纯化。
有时需要把仲胺进行烷基化反应。为此目的，把低聚物溶解于惰性溶剂中，用卤代烷的惰性溶剂溶液处理。
将酯水解，就地活化，然后将其偶合至治疗用化合物(例如紫杉醇或多西他赛)。
其中D表示药物-两亲型连接物的药物成分。如果需要，可以用可药用酸把两亲型药物连接物转变成盐形式以提高水溶解度。4.2.4化学式4
式4低聚物的合成方法：(化学式4)其中n为1-6，m和r各自独立地为2-25，R为低级烷基，其与式3中的低聚物相同，但脂肪二氨基部分被聚乙二醇二胺所代替。4.2.5化学式5
在含有式5低聚物的前药合成中：
(化学式5)
其中n为1-6，p为2-8，m为2-25，R为低级烷基，在惰性溶剂中用脂肪酸酐处理含羟基的药物得到单酯。将该单酯溶解于惰性溶剂中，用1当量合适分子量的聚乙二醇活化和处理，其中所述聚乙二醇的末端羟基被氨基取代。
其中所有取代基(如n、m和p)如前所述。4.2.6化学式6
式6低聚物：(化学式6)其中n为1-6，p为2-8，m为2-25，X-为阴离子，其用可药用酸处理通式5中的化合物制备得到合适的盐。该盐增加了所述两亲型药物连接物的水溶性。4.2.7化学式7
式7低聚物的合成：(化学式7)其中n为1-6，p为2-8，m为2-25，R1和R2各自独立地为低级烷基，该化合物类似于式5低聚物的合成，改变之处在于：在与药物单酯反应前，用短链烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基的卤化物对末端氨基部分进行烷基化。
其中n，m和R如前所述。4.2.8化学式8
在式8低聚物的合成中：
(化学式8)其中n为1-6，p为2-8，m为2-25，当场活化后，用已经被氨基部分衍生化的聚乙二醇在惰性溶剂中处理所述脂肪二羧酸单酯。从N-保护的聚乙二醇氨基酸制备氨基衍生的聚乙二醇。
在用半酯处理前，伯氨基用三氟乙酸脱保护和碱化。4.2.9化学式9
在式9低聚物的合成中：(化学式9)其中n和p独立地为1-6，m为2-25，X+为阳离子，起始的酸经市售得到。有时需要制备二元酸。为此目的，用氢化钠和末端碳原子连有卤原子的脂肪酸酯在惰性溶剂中处理经合适修饰的聚乙二醇低聚物。在氢氧化钠稀溶液中水解该羧酸二酯，经当场活化后将其连接于药物。分离所需要的产物，用柱色谱纯化。其中n、m和p如前所述。4.2.10化学式10
式10的低聚物合成：(化学式10)其中n为1-5，m为2-25，其中R1和R2各自独立地为低级烷基，其类似于式2低聚物的合成，改动之处在于：用短链脂肪基部分对氨基部分进行季铵化。注意：甲氧基部分可以包括其它短链(1-6个碳原子)脂肪基。4.2.11化学式11
在式11低聚物的合成中：(化学式11)其中n为1-6，m为2-25，X-为阴离子，在惰性溶剂中，用末端碳原子连有卤素、甲苯磺酸根或甲磺酸根的单乙氧基聚乙二醇处理2-氟-或4-氟-吡啶。沉淀该吡啶鎓衍生物，用合适溶剂研磨，然后干燥。在成碱的季盐化合物存在下，用药物例如紫杉醇或多西他赛在惰性溶剂中处理该盐，得到聚乙二醇吡啶鎓衍生物。
4.2.12PEG聚合物/低聚物与紫杉烷母体化合物的连接
把低聚物合适地通过紫杉烷母体的任何一个羟基取代基连接于紫杉烷母体化合物。当紫杉烷母体化合物为紫杉醇、多西他赛或其类似物时，优选把低聚物连接于一个或多个下列位置：C-2′羟基；C-7羟基；和C-1羟基。在优选的方式中，仅仅存在一个低聚物，该低聚物连接于C-2′位羟基。本领域技术人员容易理解：当紫杉烷为紫杉醇、多西他赛或其类似物时，本发明的紫杉烷前药溶液可以含有单-、双-和/或三-取代的紫杉烷前药。
可以按照下列合成通法把本发明的PEG-低聚物/聚合物连接于紫杉烷类化合物以提供紫杉烷前药。将紫杉烷化合物溶解于基本上干燥的有机溶剂例如氯仿中。然后把吡啶或另外形成季铵化合物的试剂加入到上述混合物中。滴入活化的PEG-低聚物/聚合物，将该混合物搅拌3-5小时。然后用1％H2SO4和去离子水洗涤该反应混合物，用硫酸镁干燥，浓缩。将残余物在硅胶柱上进行色谱处理，应用例如氯仿-甲醇(90％-10％)作为洗脱剂。收集含有所需前药的组份，浓缩后干燥。对产品进行TLC、HPLC、NMR和/或MS分析。4.3药物组合物和应用方法
含有新前药作为活性成分的药物组合物可以是不完全降低紫杉烷前药活性的本领域已知的任一可药用剂型。其例子包括：口服、注射或I.V.剂型。各个剂型含有有效量的前药和药用惰性成分例如常规赋形剂、载体、填充剂、粘合剂、崩解剂、溶剂、加溶剂、甜味剂、着色剂和任何其它常规用于药物剂型中的非活性成分。合适的口服剂型包括片剂、胶囊、小胶囊、凝胶胶囊、丸剂、液体溶液剂、混悬剂或酏剂、粉剂、锭剂、微粒和渗透给药系统。合适的注射和IV剂型包括等渗生理盐水或含有合适缓冲剂和防腐剂的葡萄糖溶液。许多这样的剂型和赋形剂以及非活性成分的名单是本领域的公知技术，并列于标准教科书例如The Pharmaceutical Codex：Principles and Practiceof Pharmaceutics第12版(1994年)。
本发明的前药的给药剂型可以是口服(包括口含和舌下)给药剂型例如片剂、胶囊(各自包括时控释放制剂和缓释制剂)、丸剂、粉剂、粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂、糖浆剂和乳剂。类似地，它们可以经鼻、眼、耳、直肠、局部、静脉内(包括快速浓注和输注)、腹膜内、关节内、皮下或肌肉内吸入或吹入给药制剂，所有应用的剂型是制药领域普通技术人员公知的。
本发明前药所应用的给药方案取决于许多因素，包括：患者类型、种类、年龄、体重、性别和疾病；所需治疗的疾病的严重性；给药途径；患者的肝肾功能；所应用的具体化合物或其盐。一般的医务人员或兽医工作者能够容易地确定和指定预防、抵抗或阻止病症进展所需要的药物有效量。
通常来说，口服给药对人来说是优选的。在某些情况下，相对低的剂量已经足够，在某些情况下，可能需要相对较高的剂量或增加给药次数。类似地，根据通常的医学考虑，可以每天进行一次或多次局部给药。优选地，本发明的前药可进行每天一次给药，或者总每日剂量可分为每天两次、三次或四次给药。
在本发明方法中，前药可以形成活性成分，它们通常以与合适药物稀释剂、赋形剂或载体(此处统称为载体物质)混合给药，其中所述载体物质根据给药剂型即口服片剂、胶囊、酏剂和糖浆剂等以及根据常规药物实践来进行选择。
例如，如果口服给药片剂或胶囊，活性药物组份可以与口服非毒性可药用惰性载体例如乙醇、甘油和水等联合给药。粉末制备如下：通过把化合物粉碎成合适大小，然后将其与类似粉碎的药物载体混合，其中所述药物载体例如可食用碳水化合物例如淀粉或甘露糖醇。也可以存在矫味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。
通过如上所述方法制备粉末混合物，然后将其填充到成形的明胶壳中，制备得到胶囊。可以在填充前把助流剂和润滑剂例如胶体二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇加入到粉末混合物中。也可以在吞咽胶囊时加入崩解剂或加溶剂例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠以增加药物的生物利用度。
而且，当需要或必要时，还可以加入合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖例如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶如阿拉伯胶、黄芪胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇和蜡等。这些剂型中所应用的润滑剂包括：油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠和氯化钠等。崩解剂包括但不限于：淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土和黄原胶等。例如，片剂制备如下：制备粉末混合物，制粒或压制(slugging)，加入润滑剂和崩解剂，压成片剂。粉末混合物制备如下：把合适粉碎的紫杉烷前药和稀释剂或碱按照上述方法混合，然后再任选地与粘合剂例如羧甲基纤维素、aliginate、明胶或聚乙烯吡咯烷酮、溶液阻滞剂(solution retardant)例如石蜡、吸收促进剂例如季盐和/或吸收剂例如膨润土、高龄土或磷酸氢二钙。粉末混合物制粒如下：通过粘合剂湿润，其中所述粘合剂例如糖浆、玉米糊、acadia胶浆或纤维素类或聚合物材料溶液，然后压挤使其过筛。还可以应用另一种制粒方法，将粉末混合物通过压片机，得到的产品为不完全成形的弹丸，破碎后形成颗粒。通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油将颗粒润滑以防止其粘合于片剂成形模。然后将该润滑的混合物压成片剂。还可以把本发明的紫杉烷前药与自由流动的惰性载体混合，然后不经制粒或制弹丸步骤将其直接压成片剂。可以提供澄清或不透明的保护性包衣层，该包衣层由虫胶密封层、糖包衣或聚合物材料和蜡的光滑包衣层组成。可以把染料加入到这些包衣中以区分不同单位剂型。
可以按照单位剂型制备口服流体例如溶液、糖浆剂和酏剂，这样定量制剂含有预定量的混合物。可以把化合物溶解于经合适矫味的水溶液中制备糖浆剂，可以通过应用非毒性醇载体制备酏剂。可以把化合物分散于非毒性载体中配制混悬剂。还可以加入加溶剂和乳化剂例如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚、防腐剂和调味剂例如薄荷油或糖精等物质。
如果合适，可以对口服单位剂型进行微包封。也可以通过例如包衣或将微粒物质植入到聚合物或蜡等物质中制备成延长释放或缓释形式。
本发明的紫杉烷前药还可以通过脂质体释放系统的形式给药，其中的剂型例如小单层载体、大单层载体和多单层载体。可以从磷脂类例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱制备脂质体。
本发明的紫杉烷前药还可以通过应用单克隆抗体释放，其中所述单克隆抗体作为独立的载体被化合物分子偶联。本发明的紫杉烷前药还可以偶联于可溶性聚合物例如靶向药物载体。这样的聚合物包括：聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天门冬酰胺苯酚或被棕榈酰基饱和的聚氧化乙烯聚赖氨酸。另外，可以把本发明的紫杉烷前药偶联到一类用于控释药物的生物可降解性聚合物例如聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联或两亲嵌段共聚物水凝胶、聚天门冬氨酸或聚谷氨酸。
本发明包括含有约0.01-约99.5％、更优选约0.5-约90％比例的的紫杉烷前药和可药用载体的药物组合物。
可以应用液体药物单位剂型例如用于皮下、肌肉内或静脉内注射的无菌用溶液或混悬液进行胃肠外给药。这些剂型的制备方法如下：把测定量的紫杉烷前药悬浮于或者溶解于注射用非毒性液体载体例如水油基质中，然后对混悬液或溶液消毒。
或者，把测定量的紫杉烷前药置于小管中，然后对小管或其中内容物消毒，然后密封。可以提供用于在给药之前混合的附加小管或载体。可以加入非毒性盐或盐溶液使注射用液体等渗。还可以加入稳定剂、防腐剂和乳化剂。
可以应用栓剂进行直肠给药，在栓剂中，药物-低聚物前药与低熔点水溶性或不溶性固体例如聚乙二醇、椰子油、高级酯例如矫味的水溶液混合，而酏剂是通过棕榈酸肉豆蔻酯或其混合物制备的。
例如，本发明的局部用制剂可以是软膏、膏霜或洗剂、眼膏、或滴眼剂或滴耳剂、浸渗衣(impregnated dressings)和气溶胶，并且在膏霜和软膏中可以含有合适的常规添加剂例如防腐剂、促进药物渗透的溶剂和润肤剂。这些制剂还可以含有可兼容的常规载体例如膏霜基质或软膏基质和用于洗剂的乙醇或油醇。这样的载体在制剂中的含量为约1％至高达约98％。更通常地，其在制剂中的含量高达约80％。
关于吸入给药，本发明的紫杉烷前药可以方便地为加压塞或喷雾器中的气溶胶喷雾制剂的形式，其中应用合适的抛射剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、四氟乙烷、六氟丙烷、二氧化碳或其它合适气体。在气压式气溶胶剂型中，其剂量单位通过释放定量的阀提供。可以配制用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒，其含有本发明化合物和合适粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
优选的药物制剂为口服制剂(如片剂和液体制剂等)和局部用制剂。
本发明还提供治疗哺乳动物肿瘤、癌症或紫杉烷(例如紫杉醇或多西他赛)应答性的其它疾病的方法。所述方法包括：把含有药用有效量的本发明的紫杉烷低聚物前药给药于所述对象。可以通过本发明治疗的紫杉烷应答性疾病包括：癌症、肿瘤和恶性肿瘤、组织损伤后继发的非控制性组织和细胞增生、多囊性肾病和疟疾。可以治疗的癌症包括：肝细胞癌、胃肠道癌、淋巴瘤、白血病、黑素瘤、卡波济氏(Kaposi’s)肉瘤、胰腺癌、肾癌、子宫颈癌、乳腺癌、卵巢癌、脑癌、前列腺癌和泌尿生殖癌。
可以把本发明的紫杉烷前药以下列途径给药：静脉内给药、输注、非静脉内注射、腹膜内给药和快速浓注方式给药。所述紫杉烷前药还可通过单独的合适剂型或者将其与增强口服生物利用度的试剂一起口服给药于患者。其中所述增强生物利用度的制剂可以选自：环孢菌素A-Z、(Me-lle-4)-环孢菌素、二氢环孢菌素A、二氢环孢菌素C、乙酰基环孢菌素A、染料木素和相关异黄酮类、槲皮素、calphostin、神经酰胺、吗啡和吗啡同类物。优选的增强剂为环孢菌素A、环孢菌素C、环孢菌素D、环孢菌素F、二氢环孢菌素A、二氢环孢菌素C、乙酰基环孢菌素A和B环糊精。
另外，本发明的紫杉烷前药可以单独给药或者与其它化疗剂(如其它抗癌剂)联合给药。当本发明的紫杉醇-PEG前药与其它化疗试剂联合给药时，可以把所述紫杉醇-PEG前药和其它化疗试剂同时或按顺序给药。另外，本发明的紫杉醇-PEG前药可以在放疗前、放疗后或放疗的同时进行给药。
一方面，本发明提供治疗癌症的方法，包括：对所述对象联合给药紫杉烷前药和顺铂。优选地，所述癌症为卵巢癌，并且优选所述紫杉烷前药含有紫杉醇，并且在给药顺铂前给药。紫杉醇已显示与顺铂给药是有效的。把紫杉醇与顺铂同时给药时，已显示嗜中性白血球减少症为其剂量限制的效果。临床试验已经表明：当紫杉醇在给药顺铂前给药时会出现较少的嗜中性白血球减少症。例如，在给药顺铂(75mg/m2)后，紫杉醇-PEG前药的优选剂量高达350mg/m2，当给药顺铂(75mg/ml)和标准剂量的G-CSF(5μg/kg/d皮下)后，可以给药更优选剂量的紫杉醇-PEG前药(25mg/ml)。
5、实施例5.12′-琥珀酰基紫杉醇
下列方法是关于Deutsch等所述方法的一种改进。把110mL无水吡啶加入到5.00g(5.86mmol)紫杉醇和5.86g(58.6mmol)琥珀酸酐的混合物中。将得到的溶液在室温下搅拌5小时，薄层色谱(TLC)分析表明紫杉醇已经被完全反应完全。用旋转蒸发仪减压除去溶剂，真空干燥残余物2小时。用200mL水与得到的蜡状半固体一起充分搅拌，得到絮状白色固体，用布氏漏斗抽滤收集。固体用水洗涤后抽干30分钟，然后在P2O5的干燥器中室温真空干燥15小时。将白色固体溶解于30mL丙酮中，然后有效搅拌，缓缓加入30mL水。将得到的浓稠的白色糊状物充分混合15分钟，经布氏漏斗抽滤，用过量水洗涤，抽干1小时。将得到的白色湿固体小心地置于P2O5干燥器中室温下真空干燥18小时。在干燥期间，固体变得更干燥，更不容易凝固，再装满P2O5，定期破碎固体直至得到中等细度的粉末(5.29g，95％产率)。分析HPLC分析表明：该物质的纯度为97％。MS(FAB+)m/z(相对强度)954(M+，100)、570(15)、509(64)。5.2 2′-琥珀酰基-PEG2-胺-紫杉醇-三氟乙酸盐
在氮气保护下，将由200mg(0.210mmo l)2′-琥珀酰紫杉醇(化合物2)和47mg(0.273mmol，纯度95％)组成的1，1′-羰基二咪唑溶解于2.9mL无水乙腈中。通过反应瓶隔片插入气体出口针管从而维持中等流量的氮气以冲出二氧化碳气体。将反应管降低至预热到48℃的油浴中，使气体放出。充分搅拌15分钟后，从冰浴中移开反应管，将其冷却至室温。补充蒸发失去的乙腈。移开氮气出口针管这样维持稳定的氮气。往其中滴入37μL(0.252mmol)2，2′-(亚乙二氧基)双(乙胺)在1.4mL乙腈中的溶液。经45分钟后，把81μL(1.05mmol)三氟乙酸在0.7mL乙腈中的溶液滴入到其中。经分析型HPLC分析，得到的粗反应溶液通常含有70-74％产率的所需要的三氟乙酸盐产物(化合物3)。5.3三氟乙酸盐(化合物3)经制备性HPLC纯化
通常把含产物的部分合并对产品进行制备性HPLC纯化。5.3.1提高HPLC分辨率
中等规模反应.为了提高中等规模的HPLC分辨率，加入水稀释粗反应溶液而不产生沉淀。因此，在充分搅拌下，把4.03mL水缓缓地加入到3.30mL等分部分的上述反应溶液中，最终得到水含量为55％的溶液。把所得到的略微混浊的混合物经0.45μm Gelman acrodisc 13注射漏斗过滤，然后在Waters 600E HPLC系统上应用反相Vydac柱(22mm×250mm，C18，300，10-15μ)进行色谱处理，其中流动相为含有0.1％(v/v)三氟乙酸的乙腈-水溶液。把含有0.1％(v/v)TFA的乙腈∶水从比例40∶60至45∶55进行梯度洗脱30分钟，流速为5mL/min，得到含有纯度大于97％的所需产品的主要部分。再用含有0.1％(v/v)TFA比例为90∶10的乙腈∶水进行无梯度洗脱除去制备过程中不需要的副产品，用于随后的色谱操作。
为了分析目的，把水浴逐渐温热至55℃经旋转蒸发减压浓缩上述酰胺化反应中得到的纯化部分[200mg(0.210mmol)的2′-琥珀酰剂紫杉醇(2)]，然后在室温下真空干燥得到170mg(68％产率)三氟乙酸盐(化合物3)，其为无定形白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.10(2H，d，J＝7.2Hz)，7.99-7.81(2H，m)，7.66-7.20(11H，m)，6.92(1H，brs)，6.28(1H，s)，6.07(1H，t，J＝10.0Hz)，5.86(1H，dd，J＝3.9，5.0Hz)，5.65(1H，d，J＝6.9Hz)，5.42(1H，d，J＝5.4Hz)，4.94(1H，d，J＝8.2Hz)，4.36(1H，m)，4.29(1H，d，J＝8.5Hz)，4.16(1H，d，J＝8.5Hz)，3.74(1H，d，J＝6.9Hz)，3.66-3.04(16H，m)，2.80-2.60(2H，m)，2.38(3H，s)，2.20(3H，s)，1.84(3H，s)，1.66(3H，s)，1.20(3H，s)，1.13(3H，s)；MS(FAB+)m/z 1084(M+).大规模反应.对于含有1,000mg(1.05mmol)2′-琥珀酰剂紫杉醇(化合物2)的大规模酰胺化反应溶液，用分析型HPLC分析27mL总体积的该溶液发现含有44％的所需三氟乙酸产物(化合物3)。将10.0mL等分的体积经旋转蒸发减压浓缩正好至出现微粘性黄油。加入1.0mL乙腈溶解油，经0.45μm Gelman acrodisc 13注射器漏斗过滤，然后将其用反相Vydac柱(50mm×250mm，C18，300，10-15μ)在Waters 600E HPLC系统上进行色谱处理，流动相为含有0.1％(v/v)三氟乙酸的乙腈-水溶液。把含有0.1％(v/v)TFA的乙腈∶水从比例40∶60至45∶55进行梯度洗脱30分钟，流速为26mL/min，得到含有纯度大于97％的所需产品的主要部分。再用含有0.1％(v/v)TFA比例为90∶10的乙腈∶水进行无梯度洗脱除去制备过程中不需要的副产品，用于随后的色谱操作。
把经分析型HPLC分析确定为高纯度的部分合并，用类似的制备性HPLC处理得到总体积为870mL的合并溶液，其含有的三氟乙酸盐(化合物3)的纯度大于97％。将所得溶液在离子交换色谱步骤中直接应用(不经浓缩)。5.4三氟乙酸的稳定性(化合物3)
根据分析型HPLC分析测定的结果，从制备性HPLC得到的数种三氟乙酸产品部分溶液的平均纯度为98.8％，在8℃储存16天后，平均纯度为97.4％。5.4.1三氟乙酸盐(化合物3)水溶解度的测定
把200μL去离子水加入到含有2.5mg三氟乙酸盐(化合物3)样品的小管中。将该小管盖上盖，把得到的混合物超声处理15分钟，用0.45μGelman acrodisc 13注射漏斗过滤得到的混浊混合物。称重滤出液(140mg)，冷冻干燥得到1.4mg白色絮状产物。因此，假定认为水溶液的密度为1.00，则三氟乙酸盐(化合物3)的水溶解度为7.4mg/mL(即1.4mg/0.190mL)。5.5用于乙酸根阴离子的三氟乙酸根阴离子的离子交换色谱：
乙酸前药(化合物4)
为了制备目的，如上所述把从制备性HPLC纯化过程中获得的纯度大于97％的三氟乙酸盐(化合物3)部分合并，将其不进行浓缩而直接用于离子色谱。例如，在下列离子交换过程中应用理论上含有0.462mmol底物和11.3mmol TFA(0.1％(v/v))且总体积为870mL的制备性HPLC部分合并物：
把92g DOWEX1×8-400(强碱性，氯化物形式)的离子交换树脂用去离子水洗涤3次，每次用水量为270mL，每次洗涤倾泻掉黄色悬浮物质和大量清洗的水。为了得到乙酸盐形式的树脂，用1,882gNaOAc·3H2O在4.00mL去离子水中的溶液搅拌得到的浆状物1.0小时。用布氏漏斗抽滤收集树脂，用总体积为1.84L的去离子水洗涤数次。再每次用750mL浓度为0.013M的HOAc(水溶液)[即.0.1％(v/v)HOAc，类似于制备性HPLC方案中所用的0.1％(v/v)TFA]洗涤该树脂两次，用布氏漏斗抽滤，然后让其抽干10分钟。将树脂悬浮于0.013M HOAc(aq)中，倾注至玻璃闪色谱柱，然后在低压下用200mL0.013M HOAc(水溶液)洗脱，得到10cm高×3.8cm直径的树脂柱，然后用大约4cm沙填满。将该柱用250mL乙腈洗脱，然后用250mL 0.013M HOAc(水溶液)洗脱。在充分搅拌下，把0.63mL冰醋酸在10mL乙腈中的溶液加入到870ml体积的三氟乙酸盐(3)溶液中制备得到0.013M的HOAc溶液，将该溶液加载于低压柱上，洗脱，用50mL测试管立即开始合并洗脱下列的组份。一旦把整个870mL的溶液完全通过树脂后，再用0.013M HOAc(水溶液)进一步洗脱。合并含有纯度大于97％(在210nm处用分析型HPLC分析测定)的产品的部分，将水浴逐渐温热到55℃通过旋转蒸发减压浓缩，室温下真空干燥16小时得到黄白色无定形残余物。用刮刀将该残余物从烧瓶中刮成细的无定形粉末。没有从烧瓶中刮出的遗留物可以作如下处理：用少量0.013M HOAc(水溶液)作为溶剂，将所述遗留物转移到更小的烧瓶中，如上所述浓缩，然后用刮刀刮出，这样处理不会改变产品的纯度。将所述刮出物合并，室温下在P2O5干燥器中真空干燥24小时得到乙酸前药(化合物4)(293mg，纯度大于97％的物质的非优化总产率：24％)，其为黄色粉末。按照上述方法合并纯度大于97％的部分得到146mg(12％非优化产率)另外的乙酸盐(化合物4)。用分析型离子色谱[Quantitative Technologies，Inc.，(QTI)]分析产品未显示任何三氟乙酸的存在(TFA分析：低于100ppm的检测限)。mp 114-117℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.11(2H，d，J＝7.2Hz)，7.85(2H，d，J＝7.7Hz)，7.62-7.36(11H，m)，6.29(1H，s)，6.11(1H，t，J＝10.0Hz)，5.87(1H，dd，J＝3.9，4.4Hz)，5.65(1H，d，J＝6.9Hz)，5.44(1H，d，J＝4.9Hz)，4.95(1H，d，J＝9.5Hz)，4.38(1H，m)，4.28(1H，d，J＝8.5Hz)，4.18(1H，d，J＝8.2Hz)，3.76(1H，d，J＝6.4Hz)，3.63-3.34(16H，m)，3.04(2H，brs)，2.75(2H，m)，2.53(2H，m)，2.40(3H，s)，2.20(3H，s)，2.01(3H，s)，1.87(3H，s)，1.67(3H，s)，1.20(3H，s)，1.13(3H，s)；MS(FAB+)m/z(相对强度)1084(M+).5.6乙酸盐(化合物4)的通常溶解度
乙酸盐(化合物4)在氯仿中高度溶解，在二乙醚和己烷中微溶。把3.0mg各个乙酸盐(化合物4)的3种独立样品在81μL 100％无水乙醇、81μL丙酮和81μL 0.5M乙酸水溶液中得到均匀的溶液。因此，该化合物在这三种溶剂中各个的溶解度应该相等或大于37mg/mL(即3.0mg/0.081mL)。5.7通过质量测定乙酸盐(化合物4)的水溶解度
把176μL去离子水加入到盛有10.0mg乙酸盐(化合物4)样品的小管中。将该小管盖上盖，把得到的混合物进行超声处理15分钟。用分析型HPLC在210nm处分析所得到的液体显示含有纯度为98.7％的乙酸盐(化合物4)。用0.45μ纤维素乙酸盐注射漏斗过滤上述液体。测定已知体积(75μL)滤液的质量(76mg)表明：该溶液的密度为1.01g/mL。经分析型HPLC在210nm处分析显示滤出液含有纯度为98.8％的乙酸盐(化合物4)。把118mg量的滤出液进行冷冻干燥得到6.4mg黄白色絮状固体。因此，通过此方法测定的乙酸盐(化合物4)的水溶解度为55mg/mL(即6.4mg/0.117mL)。5.8通过分析型HPLC测定乙酸盐(化合物4)的水溶解度
把150μL去离子水加入到盛有10.0mg乙酸盐(化合物4)的小管中。将小管盖上盖，涡旋(vortex)3分钟，超声处理15分钟。将得到的粘性浅黄色/橙色混合物小心地缓缓转移到1mL注射器中，然后缓缓通过0.45μ纤维素乙酸盐注射器漏斗，从而得到粘性均匀的黄色/橙色溶液。取该滤液75μL，用乙腈将其稀释88倍，然后在229nm和270nm处用分析型HPLC分析。把229nm和270nm处观察到的曲线下面积分别与229nm处得到的3-点校准曲线(r2＝0.99999)和270nm处的5-点曲线(r2＝0.99996)比较。因此，通过此方法，乙酸盐(化合物4)的水溶解度测定为40.1mg/mL(229nm)和39.7mg/mL(270nm)。5.9乙酸盐(化合物4)的化学水解行为
把固体乙酸盐样品(化合物4)溶解于(约1mg/mL)湿乙腈(由于露置于湿空气中而含有水分)。在室温下经26天后，经分析型HPLC分析，乙酸盐(化合物4)平稳地完全转变成紫杉醇(1)而不出现明显的副产品(参见图1)。5.9.1乙酸盐(化合物4)在不同pH条件下的化学水解行为
在许多13mm×100mm玻璃试管中，往各个试管中加入5.15μL 8.741×10-4M的乙酸前药(化合物4)水溶液。然后把295μL pH8.00、7.40、7.00和5.80的磷酸缓冲液水溶液和pH2.00的乙酸/甲酸缓冲液加入到各个试管中。将这些试管盖好盖，在37℃的交互水浴振荡器(reciprocal water bath shaker)中培养。在培养各种合适的时间间隔后，从振荡器中移开试管，加入900μL乙腈，将样品剧烈涡动搅拌3分钟。用分析型HPLC分析得到的溶液得到水解速率数据(参见下列图表)。5.10乙酸盐(化合物4)的体外前药水解
往9个13mm×100mm试管的各个试管中加入5.15μL 8.741×10-4M乙酸前药水溶液(化合物4)。然后把从成年雄性Sprague Dawley大鼠(CD)(来源于Charles River；Raleigh，NC)中取出的含肝素的新鲜大鼠血浆加入到各个295μL试管中。将试管盖上盖，在37℃的交互水浴振荡器培养。经各种时间间隔的培养后，从振荡器中移开试管，加入900μL乙腈，把样品剧烈涡动搅拌3分钟，然后在-12℃下冷却30-90分钟。在25℃下将样品在1,600g处离心10分钟，得到澄清的无色上清溶液，用分析型HPLC进行分析(参见图2)。
Claims (119)
1、紫杉烷前药，含有：
(a)至少一种紫杉烷；和
(b)一种或多种PEG低聚物和/或聚合物，各自通过可水解键连接于治疗
用化合物的结合位点，所述PEG聚合物和/或低聚物各自：
(i)含有由2-25个聚乙二醇单位组成的直链或支链PEG片断；和
(ii)任选地含有成盐部分。
2、权利要求1的紫杉烷前药，其中一个或多个聚乙二醇低聚物各自基本上由2-20个聚乙二醇单位组成。
3、权利要求1的紫杉烷前药，其中一个或多个聚乙二醇低聚物各自基本上由2-15个聚乙二醇单位组成。
4、权利要求1的紫杉烷前药，其中一个或多个聚乙二醇低聚物各自由2-10个聚乙二醇单位组成。
5、权利要求1的紫杉烷前药，其中聚乙二醇低聚物含有的聚乙二醇单位数目选自：1、2、3、4、5、6、7、8和9。
6、权利要求1的紫杉烷前药，其中至少一个或多个聚乙二醇低聚物含有成盐部分。
7、权利要求6的紫杉烷前药，其中成盐部分选自：铵离子、氢离子、钠离子、钾离子、锂离子、钙离子、羧酸根、氯离子、溴离子、碘离子、磷酸根、硫酸根和甲磺酸根。
8、权利要求1的紫杉烷前药，其中紫杉烷包括紫杉醇。
9、权利要求1的紫杉烷前药，其中紫杉烷包括保留紫杉醇部分或全部治疗活性的紫杉醇类似物。
10、权利要求1的紫杉烷前药，其中紫杉烷包括多西他赛。
11、权利要求1的紫杉烷前药，其中紫杉烷被1、2、3或4个聚乙二醇低聚物衍生化。
12、权利要求1的紫杉烷前药，其中当通过口服给药释放时能够把治疗有效量的紫杉烷提供给血液。
13、治疗用组合物，含有：
(a)权利要求1的紫杉烷前药；和
(b)可药用载体。
14、口服给药剂型的权利要求13的药用组合物。
15、权利要求13的药物组合物，其剂型选自：片剂、胶囊、小胶囊、凝胶胶囊、丸剂、液体溶液剂、混悬剂或酏剂、粉剂、锭剂、微粒和渗透给药系统。
16、紫杉烷前药，含有通过可水解键连接于一个或多个聚乙二醇低聚物的紫杉烷，其中所述聚乙二醇低聚物选自：
(化学式2)其中n为1-7，m为2-25，R为低级烷基；
(化学式3)其中n为1-6，p为2-8，m为2-25，R为低级烷基；
(化学式4)其中n为1-6，m和r各自独立地为2-25，R为低级烷基；(化学式5)其中n为1-6，p为2-8，m为2-25，R为低级烷基；(化学式6)其中n为1-6，p为2-8，m为2-25；X-为阴离子；(化学式7)其中n为1-6，p为2-8，m为2-25，R1和R2各自独立地为低级烷基；
(化学式8)其中n为1-6，p为2-8，m为2-25；(化学式9)其中n和p各自独立地为1-6，m为2-25，X+为阳离子；
(化学式10)其中n为1-5，m为2-25，其中R1和R2各自独立地为低级烷基；和
(化学式11)其中n为1-6，m为2-25，X-为阴离子。
17、权利要求16的紫杉烷前药，其中聚乙二醇低聚物含有成盐部分。
18、权利要求17的紫杉烷前药，其中成盐部分选自：铵离子、氢离子、钠离子、钾离子、锂离子、钙离子、羧酸根、氯离子、溴离子、碘离子、磷酸根、硫酸根和甲磺酸根。
19、权利要求16的紫杉烷前药，其中紫杉烷含有紫杉醇。
20、权利要求16的紫杉烷前药，其中紫杉烷包括不完全消除紫杉烷治疗活性的紫杉醇类似物。
21、权利要求16的紫杉烷前药，其中紫杉烷含有多西他赛。
22、权利要求16的紫杉烷前药，其中紫杉烷被1、2、3或4个聚乙二醇低聚物衍生化。
23、药物组合物，含有：
(a)权利要求16的紫杉烷前药；和
(b)可药用载体。
24、口服给药剂型的权利要求23的可药用组合物。
25、权利要求23的药物组合物，其中的剂型选自：片剂、胶囊、小胶囊、凝胶胶囊、丸剂、液体溶液剂、混悬剂或酏剂、粉剂、锭剂、微粒和渗透给药系统。
26、权利要求16的紫杉烷前药，其中紫杉烷通过可水解键连接于具有下列化学式的一个或多个PEG低聚物：(化学式2)其中n为1-7，m为2-25，R为低级烷基。
27、权利要求26的紫杉烷前药，其中紫杉烷包括紫杉醇。
28、权利要求26的紫杉烷前药，其中紫杉烷包括保留紫杉醇部分或全部治疗活性的紫杉醇类似物。
29、权利要求26的紫杉烷前药，其中紫杉烷包括多西他赛。
30、权利要求26的紫杉烷前药，其中紫杉烷被1、2、3或4个聚乙二醇低聚物衍生化。
31、权利要求16的紫杉烷前药，其中治疗用化合物通过可水解键连接于具有下列化学式的一个或多个聚乙二醇低聚物：
(化学式3)其中n为1-6，p为2-8，m为2-25，R为低级烷基。
32、权利要求31的紫杉烷前药，其中紫杉烷包括紫杉醇。
33、权利要求31的紫杉烷前药，其中治疗用化合物包括保留紫杉醇部分或全部治疗活性的紫杉醇类似物。
34、权利要求31的紫杉烷前药，其中紫杉烷包括多西他赛。
35、权利要求31的紫杉烷前药，其中紫杉烷被1、2、3或4个聚乙二醇低聚物衍生化。
36、权利要求16的紫杉烷前药，其中紫杉烷通过可水解键连接于具有下列化学式的一个或多个聚乙二醇低聚物：(化学式4)其中n为1-6，m和r各自独立地为2-25，R为低级烷基。
37、权利要求36的紫杉烷前药，其中紫杉烷包括紫杉醇。
38、权利要求36的紫杉烷前药，其中紫杉烷包括保留紫杉醇部分或全部治疗活性的紫杉醇类似物。
39、权利要求36的紫杉烷前药，其中紫杉烷包括多西他赛。
40、权利要求36的紫杉烷前药，其中治疗用化合物被1、2、3或4个聚乙二醇低聚物衍生化。
41、权利要求16的紫杉烷前药，其中治疗用化合物通过可水解键连接于具有下列化学式的一个或多个聚乙二醇低聚物：(化学式5)其中n为1-6，p为2-8，m为2-25，R为低级烷基。
42、权利要求41的紫杉烷前药，其中紫杉烷包括紫杉醇。
43、权利要求41的紫杉烷前药，其中紫杉烷包括保留紫杉醇部分或全部治疗活性的紫杉醇类似物。
44、权利要求41的紫杉烷前药，其中紫杉烷包括多西他赛。
45、权利要求41的紫杉烷前药，其中紫杉烷被1、2、3或4个聚乙二醇低聚物衍生化。
46、权利要求16的紫杉烷前药，其中紫杉烷通过可水解键连接于具有下列化学式的一个或多个聚乙二醇低聚物：(化学式6)其中n为1-6，p为2-8，m为2-25，X-为阴离子。
47、权利要求46的紫杉烷前药，其中紫杉烷包括紫杉醇。
48、权利要求46的紫杉烷前药，其中紫杉烷包括保留紫杉醇部分或全部治疗活性的紫杉醇类似物。
49、权利要求46的紫杉烷前药，其中紫杉烷包括多西他赛。
50、权利要求46的紫杉烷前药，其中紫杉烷被1、2、3或4个聚乙二醇低聚物衍生化。
51、权利要求16的紫杉烷前药，其中治疗用化合物通过可水解键连接于具有下列化学式的一个或多个聚乙二醇低聚物：(化学式7)其中n为1-6，p为2-8，m为2-25，R1和R2各自独立地为低级烷基。
52、权利要求51的紫杉烷前药，其中紫杉烷包括紫杉醇。
53、权利要求51的紫杉烷前药，其中紫杉烷包括保留紫杉醇部分或全部治疗活性的紫杉醇类似物。
54、权利要求51的紫杉烷前药，其中紫杉烷包括多西他赛。
55、权利要求51的紫杉烷前药，其中紫杉烷被1、2、3或4个聚乙二醇低聚物衍生化。
56、权利要求16的紫杉烷前药，其中紫杉烷通过可水解键连接于具有下列化学式的一个或多个聚乙二醇低聚物：(化学式8)其中n为1-6，p为2-8，m为2-25。
57、权利要求56的紫杉烷前药，其中紫杉烷包括紫杉烷。
58、权利要求56的紫杉烷前药，其中紫杉烷化合物包括保留紫杉醇部分或全部治疗治疗活性的紫杉醇类似物。
59、权利要求56的紫杉烷前药，其中紫杉烷包括多西他赛。
60、权利要求56的紫杉烷前药，其中紫杉烷被1、2、3或4个聚乙二醇低聚物衍生化。
61、权利要求16的紫杉烷前药，其中紫杉烷通过可水解键连接于具有下列化学式的一个或多个聚乙二醇低聚物：
(化学式9)其中n和p各自独立地为1-6，m为2-25，X+为阳离子。
62、权利要求61的紫杉烷前药，其中紫杉烷包括紫杉醇。
63、权利要求61的紫杉烷前药，其中紫杉烷包括保留紫杉醇部分或全部治疗活性的紫杉醇类似物。
64、权利要求61的紫杉烷前药，其中紫杉烷包括多西他赛。
65、权利要求61的紫杉烷前药，其中紫杉烷被1、2、3或4个聚乙二醇低聚物衍生化。
66、权利要求16的紫杉烷前药，其中治疗用化合物通过可水解键连接于具有下列化学式的一个或多个聚乙二醇低聚物：
(化学式10)其中n为1-5，m为2-25，R1和R2各自独立地为低级烷基。
67、权利要求66的紫杉烷前药，其中紫杉烷包括紫杉醇。
68、权利要求66的紫杉烷前药，其中紫杉烷包括保留紫杉醇部分或全部治疗活性的紫杉醇类似物。
69、权利要求66的紫杉烷前药，其中紫杉烷包括多西他赛。
70、权利要求66的紫杉烷前药，其中紫杉烷被1、2、3或4个聚乙二醇低聚物衍生化。
71、权利要求16的紫杉烷前药，其中治疗用化合物通过可水解键连接于具有下列化学式的一个或多个聚乙二醇低聚物：(化学式11)其中n为1-6，m为2-25，X-为阴离子。
72、权利要求71的紫杉烷前药，其中紫杉烷包括紫杉醇。
73、权利要求71的紫杉烷前药，其中紫杉烷包括保留紫杉醇部分或全部治疗活性的紫杉醇类似物。
74、权利要求71的紫杉烷前药，其中紫杉烷包括多西他赛。
75、权利要求71的紫杉烷前药，其中治疗用化合物被1、2、3或4个聚乙二醇低聚物衍生化。
76、治疗哺乳动物患有紫杉烷应答性疾病的方法，所述方法包括：对所述对象给药治疗有效量的紫杉烷前药，所述前药含有：
(a)、至少一种紫杉烷；和
(b)、一种或多种PEG聚合物和/或低聚物，各自通过可水解键连接至治疗用化合物的结合部位，所述PEG聚合物和/或低聚物各自：
(i)含有由2-25个聚乙二醇单位组成的直链或支链PEG片断；和
(ii)任选地含有成盐部分。
77、权利要求76的方法，其中一个或多个PEG聚合物和/或低聚物各自基本上由2-20个PEG低聚物单位组成。
78、权利要求76的方法，其中一个或多个PEG聚合物和/或低聚物各自基本上由2-15个PEG低聚物单位组成。
79、权利要求76的方法，其中一个或多个PEG聚合物和/或低聚物各自基本上有2-10个PEG低聚物单位组成。
80、权利要求76的方法，其中PEG低聚物含有的PEG低聚物单位数选自1、2、3、4、5、6、7、8和9。
81、权利要求76的方法，其中至少一个或多个PEG聚合物和/或低聚物含有成盐部分。
82、权利要求81的方法，其中所述成盐部分选自：铵离子、氢离子、钠离子、钾离子、锂离子、钙离子、羧酸根、氯离子、溴离子、碘离子、磷酸根、硫酸根和甲磺酸根。
83、权利要求76的方法，其中紫杉烷包括紫杉醇。
84、权利要求76的方法，其中紫杉烷包括保留紫杉醇部分或全部治疗活性的紫杉醇类似物。
85、权利要求76的方法，其中紫杉烷包括多西他赛。
86、权利要求76的方法，其中紫杉烷由1、2、3或4个PEG低聚物衍生化。
87、权利要求76的方法，其中紫杉烷前药的给药途径包括口服给药。
88、权利要求76的方法，其中前药的给药途径包括胃肠外给药。
89、权利要求76的方法，其中对患者的给药途径选自：真皮内、肌肉内、腹膜内、静脉内、皮下、骨内和鼻内给药。
90、权利要求76的方法，其中所述疾病选自：癌症、肿瘤、恶性肿瘤、组织损伤后继发的非控制性组织或细胞增生、多囊性肾病和疟疾。
91、权利要求76的方法，其中所述疾病包括癌症。
92、权利要求76的方法，其中所述疾病包括癌症，其选自：肝细胞癌、肝转移瘤、胃肠道癌、胰腺癌、肾癌、结肠癌、子宫颈癌、淋巴瘤、前列腺癌、肺癌、白血病、卡波济氏肉瘤、肾脏癌、结肠癌、子宫颈癌、前列腺癌和黑素瘤。
93、权利要求76的方法，其中所述疾病包括卵巢癌，所述紫杉烷前药与顺铂同时或按顺序先后给药。
94、权利要求76的方法，其中所述疾病包括乳腺癌，所述紫杉烷前药与阿霉素同时或按顺序先后给药。
95、权利要求76的方法，其中紫杉烷前药通过腹膜内途径给药至患者，所述疾病包括卵巢癌。
96、权利要求76的方法，其中紫杉烷前药作为药物组合物的成分给药，其中的药物组合物含有：
(a)紫杉烷前药；和
(b)可药用载体。
97、权利要求96的方法，其中所述药物组合物为口服剂型。
98、权利要求96的方法，其中所述药物组合物为胃肠外给药剂型。
99、权利要求96的方法，其中所述药物组合物的剂型选自：片剂、胶囊、小胶囊、凝胶胶囊、丸剂、液体溶液剂、混悬剂或酏剂、粉剂、锭剂、微粒和渗透给药系统。
100、治疗哺乳动物紫杉烷应答性疾病的方法，所述方法包括：对所述对象给药治疗有效量的紫杉烷前药，所述紫杉烷前药含有通过可水解键连接至一个或多个PEG低聚物的紫杉烷，这些PEG低聚物选自：
(化学式2)其中n为1-7，m为2-25，R为低级烷基；(化学式3)其中n为1-6，p为2-8，m为2-25，R为低级烷基；
(化学式4)其中n为1-6，m和r各自独立地为2-25，R为低级烷基；
(化学式5)其中n为1-6，p为2-8，m为2-25，R为低级烷基；
(化学式6)其中n为1-6，p为2-8，m为2-25；X-为阴离子；(化学式7)其中n为1-6，p为2-8，m为2-25，R1和R2各自独立地为低级烷基；
(化学式8)其中n为1-6，p为2-8，m为2-25；(化学式9)其中n和p各自独立地为1-6，m为2-25，X+为阳离子；
(化学式10)其中n为1-5，m为2-25，其中R1和R2各自独立地为低级烷基；和(化学式11)其中n为1-6，m为2-25，X-为阴离子。
101、权利要求100的方法，聚乙二醇低聚物含有的聚乙二醇单位数目选自：1、2、3、4、5、6、7、8和9。
102、权利要求100的方法，其中PEG低聚物含有成盐部分，这些成盐部分选自：铵离子、氢离子、钠离子、钾离子、锂离子、钙离子、羧酸根、氯离子、溴离子、碘离子、磷酸根、硫酸根和甲磺酸根。
103、权利要求100的方法，其中紫杉烷包括紫杉醇。
104、权利要求100的方法，其中紫杉烷包括保留紫杉醇部分或全部治疗活性的紫杉醇类似物。
105、权利要求100的方法，其中紫杉烷包括多西他赛。
106、权利要求100的方法，其中紫杉烷被1、2、3或4个PEG低聚物衍生化。
107、权利要求100的方法，其中所述紫杉烷前药通过包括口服给药的给药途径释放。
108、权利要求100的方法，其中所述紫杉烷前药通过包括胃肠外给药的给药途径释放。
109、权利要求100的方法，其中紫杉烷前药的给药途径选自：真皮内、肌肉内、腹膜内、静脉内、皮下、骨内和鼻内给药。
110、权利要求100的方法，其中所述疾病选自：癌症、肿瘤、恶性肿瘤、组织损伤后继发的非控制性组织或细胞增生、多囊性肾病和疟疾。
111、权利要求100的方法，其中所述疾病包括癌症。
112、权利要求100的方法，其中所述疾病选自：肝细胞癌、肝转移瘤、胃肠道癌、胰腺癌、肾癌、结肠癌、子宫颈癌、前列腺癌、肺癌、白血病、卡波济氏肉瘤、肾脏癌、结肠癌、子宫颈癌、前列腺癌和黑素瘤。
113、权利要求100的方法，其中所述疾病包括卵巢癌，所述紫杉烷前药与顺铂同时或按顺序先后给药。
114、权利要求100的方法，其中所述疾病包括乳腺癌，所述紫杉烷前药与阿霉素同时或按顺序先后给药。
115、权利要求100的方法，其中紫杉烷前药通过腹膜内途径给药，所述疾病包括卵巢癌。
116、权利要求100的方法，其中所述紫杉烷前药作为药物组合物的成分给药，所述组合物含有：
(a)紫杉烷前药；和
(b)可药用载体。
117、权利要求116的方法，其中药物组合物为口服剂型。
118、权利要求116的方法，其中药物组合物为胃肠外给药剂型。
119、权利要求116的方法，其中药物组合物的剂型选自：片剂、胶囊、小胶囊、凝胶胶囊、丸剂、液体溶液剂、混悬剂或酏剂、粉剂、锭剂、微粒和渗透给药系统。
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