MXPA01013369A

MXPA01013369A - Nuevo proceso para la purificacion de impurezas de aldehido.

Info

Publication number: MXPA01013369A
Application number: MXPA01013369A
Authority: MX
Inventors: Mats Berg
Original assignee: Dentsply Anesthetics S A R L
Priority date: 1999-06-21
Filing date: 2000-06-19
Publication date: 2002-07-30
Also published as: WO2000078841A1; BR0011815A; NO20016297D0; IL146746A0; SE9902364D0; AU6034300A; CN1139615C; ES2254200T3; DE60024821D1; BR0011815B1; JP2003503517A; US6448371B1; CN1357019A; DK1192204T3; NZ515954A; EP1192204B1; EP1192204A1; CA2377004A1; NO318915B1; ZA200109740B

Abstract

Un proceso novedoso para la purificacion de poloxameros que contienen impurezas de aldehido, y particularmente para la purificacion de los poloxameros llamados poloxamero 188 y poloxamero 407, cuyo proceso incluye disolver el poloxameros(s) en un solvente cuyo solvente puede opcionalmente contener un acido o una mezcla de acidos; si el solvente en el cual el poloxamero(s) ha sido disuelto esta libre de acido, se anade acido; despues de lo cual se remueven los aldehidos.

Description

NUEVO PROCESO PARA LA PURIFICACIÓN DE IMPUREZAS DE ALDEHIDO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con un proceso novedoso para la purificación de poloxámeros que contienen impurezas de aldehido, y particularmente para la purificación de los poloxámeros especialmente poloxámeros 188 y poloxámero 407.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los poloxámeros son copolímeros sintéticos en bloque de cadenas hidrofílicas de óxido de etileno y cadenas hidrofóbicas de óxido de propileno, que tienen la fórmula HO-[C2H4O]a-[C3H6?]b-[C2H4O]a-H, en donde a y b representan el número de cadenas hidrofílicas e hidrofóbicas respectivamente. Los poloxámeros pueden utilizarse como agentes tensioactivos, agentes emulsificantes, agentes solubilizantes, o agentes de humectación en composiciones diferentes. La publicación WO 97/38675 divulga una composición que comprende uno o más anestésicos locales, agua y uno o más agentes tensioactivos, preferiblemente poloxámero o poloxámeros. Ya que los poloxámeros tienen tanto dominios hidrofóbicos como hidrofílicos estos pueden, en combinación con por ejemplo un anestésico local, proporcionar una composición que tiene propiedades de gelificación térmicamente reversibles. Los poloxámeros comercialmente disponibles frecuentemente contienen cantidades relativamente elevadas de aldehidos. Estos aldehidos pueden reaccionar con el compuesto activo, por ejemplo un anestésico local, y formar compuestos no deseables que tienen que separarse del producto final. Esto también significa que se requiere una cantidad mayor del compuesto activo, ya que algo del compuesto activo es hecho reaccionar con los aldehidos y por lo tanto se pierde durante el proceso de purificación. De esta manera, existe una necesidad por un proceso mejorado de purificación a fin de reducir la concentración de los aldehidos en los poloxámeros.

RESEÑA DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a un proceso novedoso para la purificación de poloxámeros, los cuales contienen impurezas de aldehido, por lo cual (i) el poloxámero(s) es disuelto en un solvente, cuyo solvente puede opcionalmente contener un ácido o una mezcla de ácidos, (ii) si el solvente en el cual se ha disuelto el poloxámero(s) está libre de ácido, se añade ácido, después de lo cual (iii) se remueven los aldehidos. El proceso de acuerdo con la presente invención es adecuado para la purificación de poloxámeros que contienen impurezas de aldehido, teniendo los poloxámeros la fórmula general HO-[C2H4O]a-[C3H6?]b-[C2H4O]a-H, en donde a y b representan el número de cadenas hidrofílicas e hidrofóbicas. El proceso de acuerdo con la invención presente es particularmente adecuado para la purificación de Lutrol F68®, el cual también tiene el nombre de poloxámero 188 y en donde a=80 y b=27, o Lutrol F127®, el cual también tiene el nombre de poloxámero 407 y en donde a=101 y b=56, estando las definiciones de acuerdo con USP (1995) HF18, p.22709. El proceso también puede utilizarse para la purificación de una mezcla de poloxámeros, y específicamente una mezcla de poloxámero 188 y poloxámero 407, así como para la purificación de otros polímeros que contienen monómeros tales como óxido de etileno, óxido de propileno o similares, dichos polímeros conteniendo impurezas de aldehido.

El solvente utilizado para disolver el poloxámero puede ser agua, un alcohol tal como metanol, etanol o propanol, o cualquier otro solvente adecuado. Preferiblemente se utiliza agua como solvente. La temperatura del solvente o de la mezcla del solvente y del poloxámero no es esencial, sin embargo, el poloxámero se disuelve más rápidamente a una temperatura por abajo de la temperatura ambiente. Una temperatura del solvente preferida es de 0o a +10°C. La concentración del poloxámero en la solución de poloxámero es de preferiblemente 5-21% en peso. La concentración muy preferida es de 15% en peso. El ácido o ácidos añadidos a la solución de poloxámero puede ser cualquier ácido o ácidos, pero preferiblemente uno o una mezcla de dos o más de ácidos clorhídrico, ácido acético, o ácido cítrico. De manera más preferible el ácido es uno o una mezcla de ácido clorhídrico o ácido acético, pero muy preferido es el utilizar solo ácido acético. El pH para la solución después de haber añadido el ácido debe ser de 1 a 7, preferiblemente de 1 a 5. La cantidad de ácido añadido es dependiente del pH deseado. El ácido o ácidos pueden añadirse al solvente antes o después de que se añade el poloxámero al solvente. Cuando el poloxámero y el ácido han sido añadidos al solvente, y se disuelve el poloxámero, el ácido necesita algún tiempo para interactuar, después de lo cual los aldehidos son removidos de la solución por secado. El secado puede ser evaporación llevada a cabo mediante calentamiento a ebullición de la solución, por lo cual se vaporizan los aldehidos, secando la solución sobre un lecho fluido, secado por rociado, secado por congelación, evaporación al vacío o dejando que una corriente de gas, tal como helio o nitrógeno, pase a través de la solución, cristalización por aspersión, granulación por aspersión o cualquier método de secado conocido por la persona experta. Preferiblemente, los aldehidos son evaporados secando la solución sobre un lecho fluido y a una temperatura como de <47°C para el poloxámero. Una temperatura superior ^gj ^^ J¡g proporciona un secado más rápido a la solución, pero la temperatura puede ser sin embargo demasiada elevada ya que los poloxámeros pueden fundir a temperaturas superiores. El proceso de acuerdo con la invención presente es particularmente adecuado para la remoción de formaldehído, acetaldehído y propionaldehído de los poloxámeros. Otras impurezas de aldehido pueden sin embargo también ser removidas utilizando el proceso de acuerdo con la presente invención. El proceso de la presente es particularmente adecuado para la remoción acetaldehído y propionaldehído de los poloxámeros. También dentro del alcance de la invención está un poloxámero purificado de aldehido de acuerdo con el proceso descrito arriba.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La reducción de los aldehidos en los ejemplos siguientes ha sido determinada de acuerdo con el método analítico descrito abajo.

Método analítico La muestra se disuelve y se diluye en agua. Cualesquiera de los aldehidos presentes en los poloxámeros reaccionarán con 2,4-dinitrofenilhidrazina o 3-metil-2-benzotiazolonhidrazona a temperatura ambiente para formar derivados. Los derivados son extraídos con ciciohexano seguido por evaporación de la fase orgánica. El residual se disuelve en la fase móvil y se separan los derivados utilizando cromatografía líquida y cuantificado por la adición estándar o calibración externa estándar. La invención se describirá ahora en mayor detalle por medio de los ejemplos siguientes no limitantes.

Ejemplo 1. Purga con helio Se añade HCl al agua a una concentración de 0.3 mol/I. El poloxámero 407 se disuelve en la solución de HCl a una concentración de 5% en peso (p/p). La solución se purga con helio durante 2 horas y se mantiene a temperatura ambiente durante la noche. La solución fue luego purgada con helio durante 3 horas adicionales. La solución fue mantenida a temperatura ambiente y se añadió helio a un flujo de 1 burbuja/segundo. La cantidad de aldehidos fue reducida por 80%.

Ejemplo 2. Evaporación utilizando nitrógeno Se añade HCl al agua hasta una concentración de 0.3 mol/l. Se disuelve el poloxámero en la solución de HCl hasta una concentración de 5% en peso (p/p). La solución se mantiene a temperatura ambiente durante 3 horas. El 80% de la solución se evapora utilizando flujo de nitrógeno. Se añade una solución de 0.3 mol/l de HCl al volumen inicial. La cantidad de aldehidos fue reducida por 95%.

Ejemplo 3. Evaporación por vacío Se disuelven en agua 5.5% p/p de poloxámero 188 y 15.5% p/p de poloxámero 407. Se añade ácido cítrico hasta un pH de 2.7 después de lo cual la solución se mantiene a temperatura ambiente por al menos 24 horas. Luego 5% en peso de la solución se evapora utilizando un rotovapor. La concentración de acetaldehído fue disminuida de 135 ppm hasta 30 ppm y la concentración de propionaldehído fue disminuida de 429 ppm a <10 ppm. ia__l_ii l.nn MUÍ lll.-l IIIII , ? , , , _^— ..^^^^^^^^^^^^^a^^^ Ejemplo 4. Secado de lecho fluido-ácido clorhídrico Se disuelve poloxámero 407 en agua hasta una concentración de 15% p/p 5 después de lo cual se añade ácido clorhídrico hasta el pH de 2. La solución se mantiene en un refrigerador durante 6 días. La solución se seca utilizando secado de lecho fluido. La concentración de acetaldehído fue disminuida desde 337 ppm hasta 26 ppm y el nivel de propionaldehído fue disminuido desde 1.35 * 103 ppm hasta 76 ppm. 10 Ejemplo 5. Secado de lecho fluido-ácido cítrico Se añadió 18.22 g de ácido cítrico, que tiene una concentración de 50%, a 2000 gr de agua. El poloxámero 407 fue disuelto en la solución de ácido cítrico hasta una concentración de 15% p/p. La solución fue mantenida dentro de un refrigerador durante 6 15 días. La solución fue secada en un lecho fluido. La concentración del acetaldehído y del propionaldehído fue disminuida desde 358 ppm hasta 5 ppm y desde 1.39 * 103 ppm hasta <6 ppm, respectivamente.

Ejemplo 6. Secado de lecho fluido-ácido acético (poloxámero 188) 20 Se añadió 120 gr de ácido acético concentrado a 2000 gr de agua. El poloxámero 188 fue disuelto en la solución de ácido acético hasta una concentración de 15% p/p. La solución fue mantenida en un refrigerador durante 6 días. La solución fue secada en un lecho fluido. La concentración del acetaldehído fue disminuida desde 186 25 ppm hasta 8 ppm y la concentración del propionaldehído desde 297 ppm hasta <6 ppm.

*** *** ******* ^? ^ , Ejemplo 7. Secado de lecho fluido-ácido acético (poloxámero 407) Se añadió 120 gr de ácido acético concentrado a 2000 gr de agua. El poloxámero 407 fue disuelto en la solución de ácido acético hasta una concentración de 15% p/p. La solución fue mantenida en un refrigerador durante 6 días. La solución fue secada en un lecho fluido, por lo cual la concentración del acetaldehído fue disminuida desde 358 ppm hasta 12 ppm y la concentración del propionaldehído desde 1.39 * 103 ppm hasta 9 ppm.

Ejemplo 8 a 10. Purificación del poloxámero 188 a escala total Se disuelve el poloxámero en agua, después de lo cual se añade ácido acético. Después de por lo menos 24 horas de interacción, la solución fue secada utilizando un secador de lecho fluido. A fin de acelerar el proceso, se utilizó poloxámero purificado como material de partida en el secador de lecho fluido. El primer lote fue sin embargo producido sin poloxámero purificado como material de partida. En los ejemplos siguientes el material de lote anterior fue utilizado como material de partida.

Equipo y parámetros de proceso: Secador de lecho fluido: Glatt GVW 32" Filtro de agitación: 2015 Boquilla de aspersión: 1 * 6 cabeza, central, 1.8 mm Posición de la boquilla de asperjado: 4 v abajo Bomba: Bomba de membrana ^¿..1 _ .

Resultados analíticos: Se purificaron 3 lotes de poloxámero 188 de acuerdo con los parámetros de proceso dado anteriormente. Los niveles de aldehidos son presentados en el cuadro abajo. g^^j^^^i Ejemplos 11 a 13. Purificación del poloxámero 407 en escala total Se disolvió el poloxámero en agua, después de lo cual se añadió ácido acético. Después de por lo menos 24 horas de interacción se secó la solución utilizando un secador de lecho fluido. Con la finalidad de acelerar el proceso, se utilizó poloxámero purificado como material de partida en el secador de lecho fluido. Sin embargo el primer lote fue producido sin el poloxámero purificado como material de partida. En el material de los ejemplos siguientes a partir del cual el lote previo fue utilizado como material de partida. 10 Equipo y parámetros de proceso: Secador de lecho fluido: Glatt GVW 32" Filtro de agitación: 2015 Boquilla de aspersión: 1 * 6 cabeza, central, 1.8 mm Posición de la boquilla de asperjado: 4 v abajo 15 Bomba: Bomba de membrana Resultados analíticos: Se purificaron 3 lotes de poloxámero 407 de acuerdo con el proceso con los parámetros de proceso dados anteriormente. Los niveles de los aldehidos se presentan en el cuadro abajo.

Los ejemplos muestran que utilizando el proceso de acuerdo con la invención presente se reducen las concentraciones de aldehidos, específicamente acetaldehído y propionaldehído, en los dos poloxámeros 407 y 188. Además se ha demostrado que todo los ácidos, ácido clorhídrico, ácido acético y ácido cítrico, pueden utilizarse en el proceso presente. Además, los ejemplos también muestran que el secado de la solución puede realizarse de muchas maneras diferentes, tal como purgando con helio, evaporación utilizando nitrógeno, evaporación por fluido o secado por lecho fluido. l-.__^,_A -i _...- ._i^__l . _M_

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un proceso para la purificación de poloxámeros que contienen impurezas de aldehidos, con lo cual (i) el poloxámero(s) es disuelto en un solvente, cuyo solvente puede opcionalmente contener un ácido o una mezcla de ácidos, (ii) si el solvente en el cual se ha disuelto el poloxámero(s) está libre de ácido, se añade ácido, después de lo cual (iii) se remueven los aldehidos

2. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el poloxámero es uno de poloxámero 188 o poloxámero 407, o una mezcla de los mismos.

3. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, en donde el solvente es agua o es un alcohol.

4. Un proceso de conformidad con la reivindicación 3, en donde el solvente es agua.

5. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la concentración de poloxámero disuelto en el solvente es de 5-21 % en peso.

6. Un proceso de conformidad con la reivindicación 5, en donde la concentración del poloxámero es de 15% en peso.

7. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la temperatura de la mezcla del solvente y el poloxámero está por debajo de la temperatura ambiente.

8. Un proceso de conformidad con la reivindicación 7, en donde la temperatura de la mezcla es de 0 a +10°C.

9. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el ácido se selecciona a partir de ácido clorhídrico, ácido acético o ácido cítrico.

10. Un proceso de conformidad con la reivindicación 9, en donde el ácido es ácido acético.

11. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el pH es de 1 a 7 después de añadir el ácido a la solución.

12. Un proceso de conformidad con la reivindicación 11 , en donde el pH es de 1.3 - 6.

13. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde los aldehidos son removidos por permitir que una corriente de helio o nitrógeno pase a través de la solución.

14. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde los aldehidos son removidos mediante evaporación por vacío.

15. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde los aldehidos son removidos mediante secado de lecho fluido.

16. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde los aldehidos son removidos mediante ebullición de la solución.

17. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde los aldehidos removidos son formaldehído, acetaldehído y propionaldehído.

18. Un proceso de conformidad con la reivindicación 17, en donde los aldehidos removidos son acetaldehído y propionaldehído.

19. Un poloxámero purificado de aldehidos de acuerdo con el proceso descrito en la reivindicación 1.