CN108473673B - 一种纯化聚醚嵌段共聚物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种使用以逆流移动床操作的序列多柱尺寸排阻色谱装置来纯化包含聚氧化乙烯和聚氧化丙烯结构部分的聚醚嵌段共聚物的方法，其中工艺循环包括如下步骤。
Description
本申请主张2015年12月22日提交的EP申请第EP15201912.1号的优先权，其全部内容在此以引用的方式并入本文中。
本发明涉及一种使用以逆流模拟或实际移动床模式操作的序列多柱尺寸排阻色谱装置来纯化包含聚氧化乙烯和聚氧化丙烯结构部分的聚醚嵌段共聚物的方法。
泊洛沙姆(poloxamer)(氧化乙烯/氧化丙烯三嵌段共聚物)在药物应用中具有长使用历史。取决于其分子量和氧化乙烯与氧化丙烯比，所述聚合物以其凝胶形成或加溶性质作为局部、口服或胃肠外施用中的赋形剂使用。
多年来已经描述纯化泊洛沙姆188作为镰刀形红细胞贫血病处置用活性成分的用途。低分子量(LMW)杂质与某种肾毒性相关且已公布涉及其去除的几种方法。US 5,990,241提及凝胶色谱法作为去除杂质所选方法。
泊洛沙姆188也在制造单克隆抗体中用作悬浮细胞培养物中剪切保护剂。该类哺乳动物细胞对泊洛沙姆品质变化非常敏感。某些批料失败的根本原因尚未完全理解，但假说是具有降低水平杂质的纯化聚合物将会显示出改进性能。
纯化泊洛沙姆作为血管内包藏凝胶用于批准药品中。对于该应用，低分子量杂质通过萃取去除，以使热敏性泊洛沙姆的胶凝点向体温偏移，例如如US 5,800,711或US 6,761,824所公开。
泊洛沙姆纯化已被不同技术描述，尤其例如如US 6448371中描述的反应/水解。
其他已知方法为吸附和离子交换基方法。
关于吸附和/或离子交换方法(包括色谱法)，可在文献中找到一些参考，例如：水中4重量％泊洛沙姆188通过穿过填充有混合床树脂(Amberlite MB-1，DOW Chemical)的色谱柱和填充有二氧化硅床的另外柱而纯化。没有报导吸附剂再生或回收水平，但预期显著低且由此在总体工艺成本上有相关影响。在XAD-4(Dow Chemical)上吸附和用超临界CO2在6000psi和40℃下的LMW杂质萃取，但仅实现目标LMW杂质的80％去除(目标杂质的未完全贫化)和目标MW化合物的相关损失成本(回收低于80％)，当通过使用第二有机溶剂(甲醇)从XAD基质中萃取时。参见Drugs R D(2014)14:73–83
制备间歇色谱法也已描述用于纯化泊洛沙姆，如US 5523492中所述。然而，非常稀的条件(高于1500L溶剂/kg纯化产物)和低生产率(低于0,1kg处理产物/kg固定相/天)与该技术相关，且由此支持尽所知没有报导该方法的商业应用的证据。
因此，这些纯化方法均不提供允许以合理产物回收率、生产率和稀释速率而较经济纯化当前泊洛沙姆等级至高纯度产物的纯化方案。
色谱法为其中在流动相(溶剂、洗脱液或解吸剂)中稀释的所给化合物(溶质)至固定相(吸附剂或填充物)的亲合性用于分离和纯化目的的方法。当该亲合性直接与溶质尺寸(大部分分子尺寸)相关时，使用术语尺寸排阻色谱法(SEC)，即基于分子尺寸不同而分离。此外，通常也应用凝胶渗透色谱法(GPC)的凝胶过滤(GFC)的术语，与相应使用水基或有机基溶剂相关。
在大部分不同应用中，关于制备或工艺规模目的，SEC方法已被广泛用于分析(LC-液相色谱法、GC-气相色谱法、HPLC-高压高效液相色谱法或uPLC-超压液相色谱法)。
对于分析目的，SEC方法可依赖于可由大部分HPLC设备供应商获得扩展数量的流动相和固定相结合。这是由于如下事实：
i)对于毒性或待使用色谱溶剂的复杂性没有主要限制(可扩展至几种溶剂混合物，包括改性剂，例如酸、碱、缓冲剂或盐等)；
ii)对于目标物质的溶解性基本没有限制(因为方法在痕量-非常稀-条件下进行)。
实际上，分析SEC HPLC方法已常用于表征聚合物，尤其是泊洛沙姆的分子量分布(US专利5691387或Agilent应用方法)，利用传统分析柱(对于高效率但高压操作，5-10μm的小粒度直径)和有机溶剂和盐(尤其是THF或DHF与LiBr盐)的较具毒性和/或复杂混合物。
然而，对于制备或工艺规模应用，开发较具竞争性的聚合物分辨用SEC应用可视为相当挑战性的，因为大量的可行流动相范围和可得固定相数量显著降低就给定分离或纯化问题而言的成功可能性。
对于商业用途，目标化合物的SEC分离或纯化一定以比用于分析目的注入的通常较小量大得多的规模操作。制备或工艺规模SEC方法以生产纯化材料的意图操作且由此性能因素如生产率(kg处理物质/kg固定相/天)或稀释因子(纯化一kg产品所需的溶剂升数)在限定该最佳流动相和固定相配对中是极其重要的。单元需要在过载条件(高浓度-低进料稀释因子)下操作，要求最大化特定生产率(通过最小化特定单元尺寸或运行时间和固定相存量而降低工艺成本)并降低至目标化合物稀释的溶剂(通过降低溶剂存量和再循环任务而降低工艺成本)。
粘度也影响工艺流体的流体动力学并且就此而言样品(待纯化进料混合物)与溶剂粘度区别为主要相关因素。如果注射活塞的粘度大于(或小于)流动相粘度，则一种所谓手指的东西沿着柱而不是向前传播地从该活塞后方(或前方)产生。10％的样品与溶剂粘度差可能足以大至造成称为“粘性指进”的现象。该行为的出现对分离性能可能具有灾难性影响，导致分离失败。
大尺寸聚合物，尤其是泊洛沙姆的固有性质之一在于在大部分传统色谱溶剂(基于水或有机的那些)中其混合物导致该溶液粘度显著增加。
本发明要解决的问题在于提供适用于制备纯化泊洛沙姆且避免现有技术缺点的有效连续方法。去除以4-5重量％的量存在的LMW聚合物杂质的问题尤其要以成本有效方式解决。此外，要去除以低于1重量％的量存在的其他杂质如醛或聚合缩醛。要实现的目的还为去除高分子量(HMW)杂质。
该问题通过一种使用以逆流移动床模式操作的序列多柱尺寸排阻色谱装置来纯化包含聚氧化乙烯和聚氧化丙烯结构部分的聚醚嵌段共聚物的方法而解决，其中工艺循环包括如下步骤：
(A)在进料容器中提供包含溶解于洗脱液中的嵌段共聚物的进料混合物，
(B)通过将该进料混合物引入包含依次一起连接的多个色谱柱的装置中而使该进料混合物经受色谱分离，其中各柱包含床，
(C)在分离之后收集富含纯化目标嵌段共聚物的第一洗脱液部分和贫含纯化目标嵌段共聚物的第二洗脱液部分，
(D)从第一洗脱液部分收集纯化嵌段共聚物，和
(E)回收贫化洗脱液并将贫化洗脱液从溶剂回收区再循环至工艺中。
“床”是指包含尺寸排阻填充物的相。该床优选为固定相。
移动床可为模拟或实际移动床。该移动床优选为模拟移动床。
根据本发明，包含聚氧化乙烯和聚氧化丙烯结构部分的聚醚嵌段共聚物可为聚氧化乙烯-嵌段-聚氧化丙烯共聚物或聚氧化乙烯-聚氧化丙烯无规共聚物。
三嵌段(PEO-PPO-PEO)-共聚物(以泊洛沙姆
P、
市购)具有变化的嵌段尺寸、相应聚氧化乙烯和聚氧化丙烯结构部分比和分子量。取决于组成和分子量，泊洛沙姆在室温(25℃)下可为液体或固体且可为水溶性的、可部分溶解于水中或不溶于水中。各等级的综合描述包括在Alexandris P.等人：Physicochem.Eng.Aspects 96(1995)1-46中。泊洛沙姆为就该类嵌段共聚物而言的INN-名称。通式为HO-[(CH2)2-O-]a-[(CH2)3-O-]b-[(CH2)2-O-]a-H，其中a＝2-130，b＝15-67。每种泊洛沙姆由数字表征。前两个数字乘以100表示聚氧化丙烯结构部分的平均分子量且最后数字乘以10表示聚氧化乙烯结构部分的平均分子量。典型实例为泊洛沙姆124、188、237、338、407。
反向泊洛沙姆(还已知为美罗沙波(meroxapol)的PPO-PEO-PPO三嵌段共聚物)可以
RPE市购。
Poloxamine和反向poloxamine类似泊洛沙姆和美罗沙波，因为具有相同的聚氧化乙烯和聚氧化丙烯顺序，但由于其由乙二胺引发剂制备，所以其具有四个氧化烯链。
本发明其他聚醚嵌段共聚物为嵌段和无规共聚物，其包含聚氧化乙烯和聚氧化丁烯，可为PEO-PBO二嵌段共聚物或PEO-PBO-PEO三嵌段共聚物，也称为
Schmolka,I.,Journal of the American Oil Chemists’Society,Vol 54(3)1977展示关于上述嵌段共聚物的系统综述。
优选的聚醚嵌段共聚物为三嵌段共聚物，特别是泊洛沙姆P188和P407。
在模拟或实际移动床装置和相应设备中的序列多柱尺寸排阻色谱法描述于现有技术如US 2,985,589、US 3,696,107、US 3,706,812或“Sa Gomes and Rodrigues(2012)Chemical Engineering&Technology Special Issue:Preparative Chromatography andDownstream Processing第35卷，17–34”中，其全部内容以引用的方式并入本文中。
在优选实施方案中，装置包含固定床柱序列，其中各柱配备有入口和出口部件，其中固定相相对于固定参考静止，但其中在流体流动相和固定相之间的相对移动是由不时地将入口和出口流体料流从柱来回切换而造成(沿着流体流动方向)。因此，相对于流体产生一类逆流移动，该技术称为“模拟移动床”(SMB)。
典型方案描述于图1中。
将“区段”定义为其中流体流速近似恒定(受入口-进料和洗脱液-以及出口-萃取液和萃余液-料流限制，图1)的SMB单元的一部分，考虑A-较少地保留在SEC柱中的目标分子，B较多地保留在SEC柱中的目标分子，可发现具有不同角色的四个不同区段：
区段I：吸附剂再生(B和如果仍存在的话A自固体解吸)；
区段II：A解吸和B吸附(使得富含B的萃取液未被A污染)；
区段III：B吸附和A解吸(使得富含A的萃余液未被B污染)；
区段IV：洗脱液再生(A和如果仍存在的话B自流体吸附)。
相关非常规SMB操作模式如Improved-SMB，Sequential-SMB，
Powerfeed，Modicon，MCSGP，Outlet Swing Stream-OSS，JO或pseudo SMB的优点和相似性尤其是已知的且熟练技术人员可由经典SMB结果得出，例如详细描述于“Sa Gomes andRodrigues(2012)Chemical Engineering&Technology Special Issue:PreparativeChromatography and Downstream Processing第35卷，17–34”中。
实施尺寸排阻色谱法的相应设备可市购且可由熟练技术人员根据分离方法的具体需要调整，在处于静态或作为实际移动床(AMB，CSEP，ISEP装置)的不同泵、阀门和构造和柱下操作，如US 7,141,172中所述。
就本发明而言，可使用如下术语：
富含较少地保留在SEC柱中的目标分子的洗脱液部分也称为“萃余液”。
贫含较多地保留在SEC柱中的目标分子的洗脱液部分也称为“萃取液”。
目标分子(“目标”)可为待纯化嵌段共聚物或待去除特定杂质。因此，取决于特定工艺方案，就本发明而言，富含嵌段共聚物的第一洗脱液部分可为萃余液或萃取液，如在下文进一步详细解释。
就本发明而言，纯洗脱液料流也称为“溶剂料流”。
洗脱液可为有机溶剂或水或其混合物。
根据一个优选实施方案，洗脱液为有机溶剂或有机溶液混合物。合适的有机洗脱液选自低级醇如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、该类低级醇的乙酸酯或丙酸酯如乙酸甲酯或乙酸乙酯；酮如丙酮、丁酮、异丙基甲基酮；缩醛或缩酮；醚如乙醚、二异丙基醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃或二
烷；链烷如戊烷、己烷、庚烷、环己烷、环庚烷；芳族烃如苯、甲苯或二甲苯；卤代烃如二氯甲烷、氯仿、氯苯；氟代低级链烷；甲酰胺或二甲基甲酰胺；乙腈或其混合物。
根据特别优选实施方案，洗脱液为甲醇或甲醇与水或其他有机溶剂，特别是乙腈和/或丙酮的混合物。
步骤(A)提供在洗脱液中包含嵌段共聚物的进料混合物。嵌段共聚物的浓度优选为5-50重量％，更优选20-40重量％。上限取决于所给产物在洗脱液中的溶解度。进料洗脱液组成(有机或水基溶剂比)可不同于供入色谱单元的洗脱液料流，以允许溶剂梯度操作。
引入色谱分离装置中的进料混合物也称为“进料料流”。
步骤(B)包括通过将进料混合物引入包含依次一起连接的多个色谱柱的SMB单元中而使进料混合物经受色谱分离，其中各柱包含固定相。
各装置中使用的柱的数量不受特别限制。熟练技术人员将能够容易地依靠待纯化材料的量来确定柱的适当数量。柱的数量通常为2个或更多个，优选4个或更多个，例如4、5、6、7、8、9或10个柱。在优选实施方案中，5或6个柱，更优选6个柱。在另一优选实施方案中，柱的数量为7或8个柱，更优选8个柱。通常不大于25个柱，优选不大于20个柱，更优选不大于15个柱。在特别优选实施方案中，柱的数量为每区段2个柱，其中区段为其中流速近似恒定且通过入口和出口结点限定的单元的一部分。
柱的尺寸不受特别限制且将在一定程度上取决于待纯化进料混合物的体积、固定相粒度和特定分离工艺所选流速。
熟练技术人员将能够容易地确定适当尺寸的柱。各柱的内径(“ID”)通常为10-5000mm，优选10-1200mm，优选10-500mm。各柱的长度通常为50-2000mm，优选75-500mm。
各柱的流速受横跨柱串联的最大压降限制且取决于柱尺寸和固定相的粒度。本领域熟练技术人员将能够容易地确定各柱尺寸所需的流速以确保有效分离工艺。较大直径柱通常将需要较高流速以保持整个柱的线性流动(参见Sa Gomes and Rodrigues(2012)Chemical Engineering&Technology Special Issue:Preparative Chromatography andDownstream Processing,第35卷，17–34)。
固定相包含尺寸排阻色谱填充物。
根据本发明的一个实施方案，固定相包含作为填充物的无机吸附剂如碳、沸石、氧化铝、二氧化硅基材料(裸露或涂覆有无机或有机分子，以正相或者正相或反相操作)。
根据一个优选实施方案，固定相包含作为无机吸附剂的二氧化硅基材料，更优选二氧化硅二醇。二氧化硅二醇为经1,2-二羟基丙烷改性的二氧化硅颗粒以用二醇基团覆盖颗粒表面。该类二氧化硅二醇材料可大量地以不同孔尺寸和粒度市购。
根据一个实施方案，固定床包含作为填充物的有机吸附剂。
根据一个实施方案，固定床包含作为填充物的有机吸附剂，其选自碳水化合物(软凝胶)、经琼脂糖或丙烯酰胺交联的碳水化合物或交联有机聚合物(树脂或离子交联材料)或甲基丙烯酸类树脂。
固定床材料的颗粒尺寸通常取决于SMB单元是否以高/低性能(高/低效率或高/低压力)单元运行，如下文进一步限定。
SMB分离的压力水平可在0.05-15MPa(0.01-15MPa横跨单元压降)的宽范围内变化。
SMB分离可以高压过程或以低压过程操作。
根据一个实施方案，SMB分离以低压过程操作。低压SMB尺寸排阻色谱法通常在大单元中进行。生产率为<0.1kg-1kg产物/kg吸附剂/天。分离工艺可在如下横跨单元压降值下操作：0.05-0.5MPa或0.01-15MPa横跨单元压降。
根据另一实施方案，分离以高压过程进行。高压/高性能SMB尺寸排阻色谱法通常在较小单元中进行。生产率通常为1-10kg产物/kg吸附剂/天。分离工艺优选在>0.5MPa至10MPa上限的高压下进行。
高压单元使用平均粒度为5-50μm的填充物操作。低压单元使用超过50μm至高达1000μm，优选200-500μm的较大粒度操作。
填充物也可在孔尺寸上变化。平均孔尺寸可选择为1-100nm，优选2-50nm，特别优选5-20nm。
根据特别优选实施方案，固定相通过用甲醇冲洗而预处理，直至达到稳定停留时间。稳定停留时间是指对于特定峰的停留时间或相对停留时间(目标峰与杂质峰之比)在分离运行期间至少24小时不变。
一般而言，从其中可观察到晶体或颗粒形成的较低水平至溶质或溶剂蒸发来限制柱温。根据一个实施方案，该方法在20-25℃的恒定室温下进行。
任选地，该方法可在30-65℃的较高温度下进行。此外，可通过在不同温度下进料或加热装置零件而施加温度梯度。
根据本发明的一个实施方案，在分离循环之后回收的第一洗脱液部分和第二洗脱液部分可彼此独立地经受浓缩步骤。
富含嵌段共聚物的第一洗脱液部分和/或贫含嵌段共聚物的第二洗脱液部分的浓缩步骤可通过蒸发、干燥或蒸馏进行。
根据另一实施方案，富含嵌段共聚物的第一洗脱液部分和贫含嵌段共聚物的第二洗脱液部分的浓缩步骤通过液体萃取、膜、结晶、吸附或其他溶剂回收技术进行。
不同洗脱液部分可彼此独立地通过不同方法处理，意味着不同方法可用于不同洗脱液料流。
本发明方法任选地包括将进料和/或溶剂料流预过滤。
该预过滤可使用吸附滤垫、吸附柱、快速色谱或间歇吸附通过将溶剂或进料与吸附性材料一起搅拌然后过滤而进行。该滤垫可包含二氧化硅、氧化铝、分子筛、活性碳、聚合物吸附剂、离子交换剂或其他吸附剂。优选材料为碎二氧化硅。
该预过滤步骤可用于去除进料中可通过强吸附于固定相中而损坏或改变SMB分离行为的次要量杂质或在溶剂循环中积累的其他副杂质或甚至自缺陷性溶剂回收程序预期的废料。
根据一个实施方案，本发明方法包括在分离色谱循环之前的第一过滤步骤，通过使进料混合物穿过位于进料容器和色谱装置之间的二氧化硅或氧化铝或分子筛或活性碳或聚合物吸附剂如阳离子或阴离子交换树脂的固定滤垫，以去除盐或催化剂痕量或其混合物。
根据另一实施方案，本发明方法包括在分离色谱循环之后的第二过滤步骤，通过使贫化洗脱液穿过位于洗脱液再循环区的二氧化硅或氧化铝或分子筛或活性碳或聚合物吸附剂如阳离子或阴离子交换树脂的固定滤垫。
根据优选实施方案，在过滤步骤之前将滤垫用溶剂预处理。溶剂可为水或有机溶剂，优选用作洗脱液的有机溶剂。该滤垫可在大于一个步骤中预处理，例如通过用水第一次预处理，然后用洗脱液溶剂第二次预处理。
根据另一实施方案，本发明方法包括使富含目标嵌段共聚物的第一洗脱液部分经受第二模拟或实际移动床分离工艺循环的步骤。取决于纯化步骤顺序，富含目标嵌段共聚物的第一洗脱液可为萃余液或萃取液。假如在第一循环中，去除低分子量杂质，然后是第二循环去除纯化嵌段共聚物，在第一分离循环之后将处于萃取液中。在高分子量杂质的情况下，在第一循环中去除纯化嵌段共聚物，目标嵌段共聚物将处于萃余液中。
根据另一实施方案，该方法包括在第一和第二工艺循环之间的一个或多个洗脱液浓缩步骤。
本发明通过如下附图进一步说明。
图1示出在整个循环范围内具有柱排列nj＝[1 2 2 1]的6柱SMB单元(从0至6ts，其中ts为接口切换时间)；(a)直至第一次切换；(b)从第一次切换至第二次；洗脱液＝解吸剂或溶剂；萃取液和萃余液，其中分别收集或多或少保留的关键化合物的料流。
将“区段”定义为其中流体流速近似恒定(受入口-进料和洗脱液-以及出口-萃取液和萃余液-料流限制，图3)的SMB单元的一部分，通过考虑A-较少地保留在SEC柱中的目标分子，B较多地保留在SEC柱中的目标分子，可发现具有不同角色的四个不同区段：
区段I：吸附剂再生(B和如果仍存在的话A自固体解吸)；
区段II：A解吸和B吸附(使得富含B的萃取液未被A污染)；
区段III：B吸附和A解吸(使得富含A的萃余液未被B污染)；
区段IV：洗脱液再生(A和如果仍存在的话B自流体吸附)。
如果考虑在SMB单元操作中在某个时刻入口出口接口的位置由图1a表示，在一段时间(切换时间，ts)之后，所有注入和取出点沿着流体流动方向移动一个柱，到达图1b。在各切换时间之后，相同程序将同步继续，直至再遇到所有料流的初始位置。当这发生时，一个循环完成。
图2示出具有溶剂回收的纯化泊洛沙姆用一步SMB单元的配置，其中纯化目标产物自萃余液料流回收。
进料泊洛沙姆料流1；进料容器2；进料至SMB单元3；SMB单元4；
萃取液料流5；萃取液溶剂回收1 6a；萃取液溶剂回收2 6b；废物料流7；萃余液料流8；萃余液溶剂回收1 9a；萃余液溶剂回收2 9b；溶剂回收料流9c；纯化产物料流10；溶剂容器11；溶剂料流至进料容器12a；溶剂料流至SMB 12b；溶剂补充A。
图3示出去除两种不同类型杂质用两步SMB单元的两个不同配置。图3描述其中在各SMB分离步骤之后回收溶剂以避免当包括2个或更多个SMB步骤时在下游额外稀释步骤的实施方案。或者，中间溶剂回收步骤可通过如下而避免：将第一SMB步骤(SMB1)排出物之一(有意义的为具有产物的那个)直接供入第二SMB步骤(SMB2)，之间具有部分或甚至不具有任何溶剂回收。在某些情况下，在容易溶剂回收体系情况下(其中仅单个溶剂回收步骤足以满足商业意义分离)可避免溶剂回收之一(萃取液溶剂回收1或2且对于萃余液类似)，或显著量溶剂保留在中间体、废物或产物料流中。
图3A为其中在第一步骤中去除LMW杂质然后去除HMW杂质和自萃取液回收纯化目标产物的单元。
进料泊洛沙姆料流1；进料容器2；进料至SMB单元3；SMB 1单元4；
萃取液1料流5；萃取液1溶剂回收1 6a；萃取液1溶剂回收2 6b；废物1料流7；萃余液1料流8；萃余液1溶剂回收1 9a；萃余液1溶剂回收2 9b；溶剂回收1料流9c；溶剂容器111；溶剂料流至进料容器12a；溶剂料流至SMB 1 12b；中间容器13；SMB 2单元14；萃取液2料流15；萃取液2溶剂回收1 16a；萃取液2溶剂回收2 16b；纯化产物料流17；萃余液2料流18；萃余液2溶剂回收1 19a；萃余液2溶剂回收2 19b；溶剂回收2料流19c；溶剂容器2 20；溶剂料流至SMB 2单元21；废物2料流22；溶剂补充1A1；溶剂补充2A2。
图3B为其中在第一步骤中去除HMW杂质然后去除LMW杂质和自萃余液料流回收纯化目标产物的单元。
进料泊洛沙姆料流1；进料容器2；进料至SMB单元3；SMB 1单元4；
萃取液料流5；萃取液1溶剂回收1 6a；萃取液1溶剂回收2 6b；废物1料流22；萃余液1料流8；萃余液1溶剂回收1 9a；萃余液1溶剂回收2 9b；溶剂回收1料流9c；溶剂容器111；溶剂料流至进料容器12a；溶剂料流至SMB 1 12b；中间容器23；SMB 2单元24；萃取液2料流25；萃取液2溶剂回收1 26a；萃取液2溶剂回收2 26b；废物2料流27；萃余液2料流28；萃余液2溶剂回收1 29a；萃余液2溶剂回收2 29b；溶剂回收2料流29c；纯化产物料流30；溶剂容器2 31；溶剂料流至SMB 2单元32；溶剂补充A1；溶剂补充2 A3。
图4：对于实施例1的进料色谱图(自P188的LMW去除)；注入＝0.05ml甲醇中0.5重量％泊洛沙姆188；A-高分子量；B-目标分子量聚合物；和C目标低分子量杂质
图5：对于实施例1的萃余液色谱图(自P188的LMW去除)；注入＝0.05ml循环稳定状态下整个8个切换循环范围内10倍稀释(重量比)SMB萃余液；A-高分子量；B-目标分子量聚合物；和C目标低分子量杂质
图6：对于实施例1的萃取液色谱图(自P188的LMW去除)；注入＝0.5ml循环稳定状态下整个8个切换循环范围内SMB萃取液；A-高分子量；B-目标分子量聚合物；和C目标低分子量杂质
图7：对于实施例2a的进料色谱图(自P188的HMW去除)；注入＝0,05ml进料；A-高分子量；B-目标分子量聚合物；和C目标低分子量杂质
图8：对于实施例2a的萃余液色谱图(自P188的HMW去除)；注入＝0,05ml循环稳定状态下整个8个切换循环范围内SMB萃余液；A-高分子量；B-目标分子量聚合物；和C目标低分子量杂质
图9：对于实施例2a的萃取液色谱图(自P188的HMW去除)；注入＝0.05ml循环稳定状态下整个8个切换循环范围内SMB萃取液；A-高分子量；B-目标分子量聚合物；和C目标低分子量杂质
图10：对于实施例3的进料色谱图(自P407的LMW去除)；注入＝0.05ml甲醇中0,5重量％进料；A-高分子量；B-目标分子量聚合物；和C目标低分子量杂质
图11：对于实施例3的萃余液色谱图(自P407的LMW去除)；注入＝0.05ml循环稳定状态下10倍稀释(重量比)SMB萃余液；A-高分子量；B-目标分子量聚合物；和C目标低分子量杂质
图12：对于实施例3的萃取液色谱图(自P407的LMW去除)；注入＝0.05ml循环稳定状态下10倍稀释(重量比)SMB萃取液；A-高分子量；B-目标分子量聚合物；和C目标低分子量杂质
在图4-12中，x-轴单位为“分钟”，y-轴单位为mAu(RI响应)
本发明进一步通过如下实施方案表征：
实施方案1表示一种使用以逆流移动床操作的序列多柱尺寸排阻色谱装置来纯化包含聚氧化乙烯和聚氧化丙烯结构部分的聚醚嵌段共聚物的方法，其中工艺循环包括如下步骤：(A)在进料容器中提供包含溶解于洗脱液中的嵌段共聚物的进料混合物，(B)通过将该进料混合物引入包含依次一起连接的多个色谱柱的装置中而使该进料混合物经受色谱分离，其中各柱包含床，(C)在分离之后收集富含纯化目标嵌段共聚物的第一洗脱液部分和贫含纯化目标嵌段共聚物的第二洗脱液部分，(D)从第一洗脱液部分收集纯化嵌段共聚物，和(E)回收贫化洗脱液并将贫化洗脱液从溶剂回收区再循环至工艺中。
实施方案2表示根据实施方案1的方法，其中该逆流移动床作为模拟或实际移动床操作。
实施方案3表示根据实施方案1或2的方法，其中该床为包含尺寸排阻色谱填充物的相。
实施方案4表示根据实施方案1-3中任一项的方法，其中该洗脱液为有机溶剂或水或其混合物。
实施方案5表示根据实施方案1-4中任一项的方法，其中该洗脱液为有机溶剂或有机溶剂混合物。
实施方案6表示根据实施方案1-5中任一项的方法，其中该洗脱液为甲醇。
实施方案7表示根据实施方案1-6中任一项的方法，其中包含尺寸排阻色谱填充物的床为固定床。
实施方案8表示根据实施方案1-7中任一项的方法，其中该固定床包含作为填充物的无机碳、沸石、氧化铝或二氧化硅基吸附剂。
实施方案9表示根据实施方案1-8中任一项的方法，其中该固定床包含作为无机吸附剂填充物的二醇改性二氧化硅。
实施方案10表示根据实施方案9的方法，其中该固定床包含作为无机吸附剂填充物的1,2-二羟基丙烷改性二氧化硅。
实施方案11表示根据实施方案8-10中任一项的方法，其中将由二醇改性二氧化硅组成的固定床用甲醇预处理，直至实现稳定停留时间。
实施方案12表示根据实施方案11的方法，其中对于特定峰的停留时间或相对停留时间在分离运行期间至少24小时不变。
实施方案13表示根据实施方案1-12中任一项的方法，其中该床为包含作为填充物的具有1-100nm孔尺寸的色谱吸附剂的固定床。
实施方案14表示根据实施方案8-13中任一项的方法，其中该固定床包含作为填充物的无机吸附剂，其为具有1-100nm孔尺寸的二氧化硅材料。
实施方案15表示根据实施方案8-13中任一项的方法，其中该固定床包含作为填充物的无机吸附剂，其为具有5-1000μm平均粒度分布的二氧化硅材料。
实施方案16表示根据实施方案8-15中任一项的方法，其中该固定床包含作为填充物的无机吸附剂，其为具有5-20μm平均粒度分布的二氧化硅材料。
实施方案17表示根据实施方案1-7、15或16中任一项的方法，其中该固定床包含作为填充物的有机或有机基吸附剂。
实施方案18表示根据实施方案1-7中任一项的方法，其中该固定床包含作为填充物的有机吸附剂，其选自碳水化合物、经琼脂糖或丙烯酰胺交联的碳水化合物或交联有机聚合物。
实施方案19表示根据实施方案1-18中任一项的方法，其中该色谱分离在0.01-15MPa压力下进行。
实施方案20表示根据实施方案1-15中任一项的方法，其中该色谱分离在0.05-0.5MPa压力下进行。
实施方案21表示根据实施方案20的方法，其中该色谱分离在0.05-0.5MPa压力下且以50-1000μm填充物平均粒度进行。
实施方案22表示根据实施方案1-19中任一项的方法，其中该色谱分离在>0.5MPa至10MPa压力下进行。
实施方案23表示根据实施方案22的方法，其中该色谱分离在>0.5MPa至10MPa压力下且以5-50μm填充物平均粒度进行。
实施方案24表示根据实施方案1-23中任一项的方法，其中该色谱分离在20-25℃下进行。
实施方案25表示根据实施方案1-20中任一项的方法，其中该色谱分离在26-65℃升高温度下进行。
实施方案26表示根据实施方案1-25中任一项的方法，其中该第一洗脱液部分和该第二洗脱液部分彼此独立地经受浓缩步骤。
实施方案27表示根据实施方案1-26中任一项的方法，其中富含嵌段共聚物的第一洗脱液部分和贫含嵌段共聚物的第二洗脱液部分的浓缩步骤通过蒸发、干燥或蒸馏进行。
实施方案28表示根据实施方案1-27中任一项的方法，其中富含嵌段共聚物的第一洗脱液部分和贫含嵌段共聚物的第二洗脱液部分的浓缩步骤通过液体萃取、膜、结晶、吸附或其他溶剂回收技术进行。
实施方案29表示根据实施方案1-28中任一项的方法，其包括在分离色谱之前的第一过滤步骤，通过使进料混合物穿过二氧化硅或氧化铝或分子筛或活性碳或聚合物吸附剂或离子交换剂或其混合物的滤垫。
实施方案30表示根据实施方案1-29中任一项的方法，其包括在分离色谱之后的第二过滤步骤，通过使贫化洗脱液穿过位于洗脱液再循环区的二氧化硅或氧化铝或分子筛或活性碳或聚合物吸附剂或离子交换剂或其混合物的滤垫。
实施方案31表示根据实施方案1-30中任一项的方法，其包括使富含目标嵌段共聚物的第一洗脱液部分经受第二模拟移动床分离工艺循环的步骤。
实施方案32表示根据实施方案1-31中任一项的方法，其包括在第一和第二工艺循环之间的一个或多个洗脱液浓缩步骤。
实施方案33表示根据实施方案1-32中任一项的方法，其中该包含聚氧化乙烯和聚氧化丙烯结构部分的聚醚嵌段共聚物为泊洛沙姆188或泊洛沙姆407。
实施方案34表示根据实施方案1-33中任一项的方法，其中进料混合物包含在洗脱液中嵌段共聚物溶液且其中嵌段共聚物的浓度优选为5-50重量％，更优选20-40重量％。
实施例
根据如下实施例中任一个获得的所有样品通过HPLC在如下条件下分析：
注入＝0.05ml循环稳定状态下SMB样品，流动相＝甲醇；流速＝0.5ml/min；固定相＝YMC(JP)Silica Diol 12nm，5μm(ID＝0.8cm x Lc＝30.0cm)；检测＝RI折射率；室温。
“n.d.”：未检测
实施例1-自泊洛沙姆188的LMW杂质SMB去除
将实验室规模SMB单元(Octave 100，来自Semba Bio sciences，美国)装配上8个柱，其填充有YMC(JP)Silica Diol 12nm，20μm(ID 2cm x Lc10cm)，每区段设置为2个柱(通过入口/出口结点限定区段：区段I-溶剂和萃取液结点之间；区段II-萃取液和进料结点之间；区段III-进料和萃余液结点之间；和区段IV-萃余液和溶剂结点之间。HPLC级甲醇(Sigma Aldrich)用作溶剂且在室温(23-25℃)下操作运行。
在SMB和单元上设定如下操作参数，操作体系直至循环稳定状态，当萃取液和萃余液料流的总体循环纯度不随着两个非连续循环改变时而测定。
t切换＝152sec(切口同步切换)
Q进料＝0.7ml/min，以甲醇中25重量％泊洛沙姆188(进料料流)
Q萃余液＝4.7ml/min(产物料流)
Q萃取液＝7.4ml/min(废物料流)
Q洗脱液＝10.8ml/min纯甲醇(溶剂料流)
通过GPC HPLC方法获得的结果描述于表1和图4-6中进料、萃余液(产物)和萃取液(废物)料流色谱图中。
表1-以无溶剂为基础在SMB纯化步骤之后对于泊洛沙姆188的HPLC面积百分比纯度。A-高分子量；B-目标分子量聚合物；和C目标低分子量杂质
*甲醇中全部产物/废物重量
根据表1的数据显示出来自泊洛沙姆188的全部LMW杂质自初始产品等级(进料)去除，导致萃余液中高纯度产物(超过98,9％，通过HPLC面积)，具有接近85％目标产物回收率。
由于高进料浓度，也获得高产物浓度(超过3.7重量％)。
实施例2-自泊洛沙姆188的HMW杂质SMB去除(来自SMB中萃余液)
具有对于实施例1所提及相同柱的相同SMB单元用于测试自具有与实施例1(图7)中所报导相同品质的萃余液料流的HMW杂质去除。在SMB和单元上设定如下操作参数，操作体系直至循环稳定状态，当萃取液和萃余液料流的总体循环纯度不随着两个非连续循环改变时而测定。
t切换＝130sec(切口同步切换)
Q进料＝0.7ml/min(进料料流，类似于来自实施例1的萃余液)
Q萃余液＝5.7ml/min(产物料流)
Q萃取液＝7.4ml/min(废物料流)
Q洗脱液＝9.8ml/min纯甲醇(溶剂料流)
压力
通过GPC HPLC方法获得的结果描述于表2和图7-9中进料、萃余液(产物)和萃取液(废物)料流色谱图中。
表2-以无溶剂为基础在SMB纯化步骤之后对于纯化泊洛沙姆188(来自实施例1的萃余液)的HPLC面积百分比纯度。A-高分子量；B-目标分子量聚合物；和C目标低分子量杂质
*甲醇中全部产物/废物重量
根据表2的数据显示出全部HMW杂质自预纯化泊洛沙姆188去除，导致萃取液中高纯度产物(接近100％，通过HPLC面积)，具有接近80％目标产物回收率。
实施例3-自泊洛沙姆407的LMW杂质SMB去除
如对于实施例1所提及相同但现以开口回路SMB模式(无图1中区段IV)仅用6个柱(每区段2个柱-2:2:2)操作的SMB单元用于自泊洛沙姆407去除LMW杂质。在SMB和单元上设定如下操作参数，操作体系直至循环稳定状态，当萃取液和萃余液料流的总体循环纯度不随着两个非连续循环改变时而测定。
t切换＝150sec(切口同步切换)
Q进料＝0.7ml/min(进料料流，类似于来自实施例1的萃余液)
Q萃余液＝8.9ml/min(产物料流-开口回路SMB)
Q萃取液＝8.3ml/min(废物料流)
Q洗脱液＝16.5ml/min纯甲醇(溶剂料流)
通过GPC HPLC方法获得的结果描述于表3和图10-12中进料、萃余液(产物)和萃取液(废物)料流色谱图中。
表3-以无溶剂为基础在SMB纯化步骤之后对于泊洛沙姆407的HPLC面积百分比纯度。A-高分子量；B-目标分子量聚合物；和C目标低分子量杂质
*甲醇中全部产物/废物重量
根据表3的数据显示出全部LMW杂质自泊洛沙姆407去除，导致萃取液中高纯度产物(接近99％，通过HPLC面积)，具有接近90％目标产物回收率。
实施例4-在开口回路SMB和加热溶剂和体系中自泊洛沙姆188(40重量％)的LMW杂质SMB去除
如对于实施例1所提及相同的SMB单元以开口回路SMB模式(无图1中区段IV)仅用6个柱(每区段2个柱-2:2:2)操作，溶剂在35℃下供入，单元在约30℃下操作以降低总体粘度，用于以甲醇中40重量％进料溶液自泊洛沙姆188去除LMW杂质。
在SMB和单元上设定如下操作参数，操作体系直至循环稳定状态，当萃取液和萃余液料流的总体循环纯度不随着两个非连续循环改变时而测定。
t切换＝158sec(切口同步切换)
Q进料＝0.7ml/min(进料料流，甲醇中40重量％泊洛沙姆188)
Q萃余液＝8.9ml/min(产物料流-开口回路SMB)
Q萃取液＝7.3ml/min(废物料流)
Q洗脱液＝15.5ml/min纯甲醇，在35℃下(溶剂料流)
表4-以无溶剂为基础在SMB纯化步骤之后对于泊洛沙姆188的HPLC面积百分比纯度。A-高分子量；B-目标分子量聚合物；和C目标低分子量杂质
*甲醇中全部产物/废物重量
根据表4的数据显示出几乎全部LMW杂质自P188去除，即使来自具有高达40重量％的进料聚合物浓度的溶液，当实现最大操作压力限制时(1.86MPa)。
该程序通过如下性能参数表征：
-生产率＝2.2kg处理产物/kg固定相/天；
-稀释液＝130L溶剂/kg处理产物；
-回收率＝70-80％
实施例5-使用预过滤器和溶剂回收步骤自泊洛沙姆188的LMW和HMW杂质SMB去除
a)预过滤器
如下程序用于处理甲醇中25重量％P188的进料混合物：
预过滤器1：+/-40ml床体积(0.22m x 0.015m填充物，LcxID)阳离子交换树脂Amberlite FPC 22H-流速约0,25ml/min；用10倍床体积的蒸馏水和然后10倍床体积的甲醇预洗；
预过滤器2：+/-40ml填充床(0.22m x 0.015m)正相二氧化硅-Grace
LC150A 40-63μm，-流速约3ml/min-该床仅用于处理约500-600ml泊洛沙姆溶液；用10倍床体积的甲醇预洗床。
b)SMB LMW馏分(25重量％进料)
在清洗预过滤器床之后，供入待处理溶液并丢弃第一个床体积(以避免床内溶剂稀释)。出口溶液保持为25重量％(或与入口相同)。
然后将该处理溶液供入实施例1中描述的SMB，设定如下操作参数并且体系连续操作48小时。
t切换＝152sec(切口同步切换)
Q进料＝0.7ml/min，以甲醇中25重量％泊洛沙姆188(进料料流)
Q萃余液＝4.2ml/min(产物料流)
Q萃取液＝7.3ml/min(废物料流)
Q洗脱液＝10.8ml/min纯甲醇(在35℃下供入溶剂)
通过GPC HPLC方法获得的结果描述于表5中。
表5-以无溶剂为基础在阳离子交换、二氧化硅和SMB纯化步骤之后对于泊洛沙姆188的HPLC面积百分比纯度。A-高分子量；B-目标分子量聚合物；和C目标低分子量杂质
*甲醇中全部产物/废物重量
该体系证实在整个48小时运行稳定。该程序通过如下性能参数表征：
-生产率＝1,3kg处理产物/kg固定相/天；
-稀释液＝98L溶剂/kg处理产物；
-回收率＝82.5重量％
c)溶剂蒸发或SMB LMW馏分萃余液
来自LMW萃余液馏分的溶剂在旋转蒸发器中在90℃最大温度以下蒸发直到干固体(纯化P188)浓度为约57重量％。
在蒸发之后，浓缩产物使用上文所述GPC方法(HPLC脉冲注入)测试并且在根据表5的产物和在部分溶剂蒸发之后获得的产物之间未检测到区别。
d)预过滤器
将来自步骤c)的溶液稀释至25重量％混合物并且由于颜色外观(colourprofile)而穿过如下二氧化硅床。
预过滤器2：+/-40ml填充床(0.22m x 0.015m填充物)正相二氧化硅-Grace
LC150A 40-63μm，-流速约3ml/min-该床仅用于处理约500-600ml泊洛沙姆溶液；用10倍床体积的甲醇预洗床。
e)SMB HMW馏分(25重量％进料)
将自步骤d)收集的溶液供入步骤b)中描述的SMB，设定如下操作参数并且体系连续操作24小时。
t切换＝130sec(切口同步切换)
Q进料＝0.6ml/min，以甲醇中25重量％纯化泊洛沙姆188(残留LMW)
Q萃余液＝3.0ml/min(产物料流)
Q萃取液＝7.4ml/min(废物料流)
Q洗脱液＝9.8ml/min纯甲醇(在35℃下供入溶剂)
通过GPC HPLC方法获得的结果描述于表6中。
表6-以无溶剂为基础在阳离子交换、二氧化硅和SMB纯化步骤之后对于泊洛沙姆188的HPLC面积百分比纯度。A-高分子量；B-目标分子量聚合物；和C目标低分子量杂质
*甲醇中全部产物/废物重量
该体系证实在整个24小时运行稳定。该程序通过如下性能参数表征：
-生产率＝1,3kg处理产物/kg固定相/天；
-稀释液＝93L溶剂/kg处理产物；
-回收率＝88.1％
在最终产物中未检测到盐。
Claims (55)
1.一种使用以逆流移动床操作的序列多柱尺寸排阻色谱装置来纯化包含聚氧化乙烯和聚氧化丙烯结构部分的聚醚嵌段共聚物的方法，其中工艺循环包括如下步骤：
(A)在进料容器中提供包含溶解于洗脱液中的嵌段共聚物的进料混合物，
(B)通过将该进料混合物引入包含依次一起连接的多个色谱柱的装置中而使该进料混合物经受色谱分离，其中各柱包含固定床，
(C)在分离之后收集富含纯化目标嵌段共聚物的第一洗脱液部分和贫含纯化目标嵌段共聚物的第二洗脱液部分，
(D)从第一洗脱液部分收集纯化嵌段共聚物，和
(E)回收贫化洗脱液并将贫化洗脱液从溶剂回收区再循环至工艺中。
2.根据权利要求1的方法，其中该逆流移动床作为模拟或实际移动床操作。
3.根据权利要求1的方法，其中该洗脱液为有机溶剂或水或其混合物。
4.根据权利要求2的方法，其中该洗脱液为有机溶剂或水或其混合物。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中该洗脱液为有机溶剂或有机溶剂混合物。
6.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中该洗脱液为甲醇。
7.根据权利要求5的方法，其中该洗脱液为甲醇。
8.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中该固定床包含尺寸排阻色谱填充物。
9.根据权利要求7的方法，其中该固定床包含尺寸排阻色谱填充物。
10.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中该固定床包含作为填充物的无机碳、沸石、氧化铝或二氧化硅基吸附剂。
11.根据权利要求9的方法，其中该固定床包含作为填充物的无机碳、沸石、氧化铝或二氧化硅基吸附剂。
12.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中该固定床包含作为填充物的无机吸附剂，其选自二醇改性二氧化硅。
13.根据权利要求11的方法，其中该固定床包含作为填充物的无机吸附剂，其选自二醇改性二氧化硅。
14.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中将由二醇改性二氧化硅组成的固定床用甲醇预处理，直至实现稳定停留时间。
15.根据权利要求13的方法，其中将由二醇改性二氧化硅组成的固定床用甲醇预处理，直至实现稳定停留时间。
16.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中该固定床包含作为填充物的无机吸附剂，其为具有1-100nm孔尺寸的二氧化硅材料。
17.根据权利要求15的方法，其中该固定床包含作为填充物的无机吸附剂，其为具有1-100nm孔尺寸的二氧化硅材料。
18.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中该固定床包含作为填充物的无机吸附剂，其为具有5-1000μm平均粒度分布的二氧化硅材料。
19.根据权利要求17的方法，其中该固定床包含作为填充物的无机吸附剂，其为具有5-1000μm平均粒度分布的二氧化硅材料。
20.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中该固定床包含作为填充物的无机吸附剂，其为具有5-20nm孔尺寸的二氧化硅材料。
21.根据权利要求17的方法，其中该固定床包含作为填充物的无机吸附剂，其为具有5-20nm孔尺寸的二氧化硅材料。
22.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中该固定床包含作为填充物的有机或有机基吸附剂。
23.根据权利要求9的方法，其中该固定床包含作为填充物的有机或有机基吸附剂。
24.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中该固定床包含作为填充物的有机吸附剂，其选自碳水化合物、经琼脂糖或丙烯酰胺交联的碳水化合物或交联有机聚合物。
25.根据权利要求9的方法，其中该固定床包含作为填充物的有机吸附剂，其选自碳水化合物、经琼脂糖或丙烯酰胺交联的碳水化合物或交联有机聚合物。
26.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中该色谱分离在0.01-15MPa压力下进行。
27.根据权利要求25的方法，其中该色谱分离在0.01-15MPa压力下进行。
28.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中该色谱分离在0.05-0.5MPa压力下进行。
29.根据权利要求27的方法，其中该色谱分离在0.05-0.5MPa压力下进行。
30.根据权利要求28的方法，其中该色谱分离在0.05-0.5MPa压力下且以50-1000μm填充物平均粒度进行。
31.根据权利要求29的方法，其中该色谱分离在0.05-0.5MPa压力下且以50-1000μm填充物平均粒度进行。
32.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中该色谱分离在>0.5MPa至10MPa压力下进行。
33.根据权利要求27的方法，其中该色谱分离在>0.5MPa至10MPa压力下进行。
34.根据权利要求32的方法，其中该色谱分离在>0.5MPa至10MPa压力下且以5-50μm填充物平均粒度进行。
35.根据权利要求33的方法，其中该色谱分离在>0.5MPa至10MPa压力下且以5-50μm填充物平均粒度进行。
36.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中该色谱分离在20-25℃下进行。
37.根据权利要求35的方法，其中该色谱分离在20-25℃下进行。
38.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中该色谱分离在26-65℃温度下进行。
39.根据权利要求37的方法，其中该色谱分离在26-65℃温度下进行。
40.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中该第一洗脱液部分和该第二洗脱液部分彼此独立地经受浓缩步骤。
41.根据权利要求39的方法，其中该第一洗脱液部分和该第二洗脱液部分彼此独立地经受浓缩步骤。
42.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中富含嵌段共聚物的第一洗脱液部分和贫含嵌段共聚物的第二洗脱液部分的浓缩步骤通过蒸发、干燥或蒸馏进行。
43.根据权利要求41的方法，其中富含嵌段共聚物的第一洗脱液部分和贫含嵌段共聚物的第二洗脱液部分的浓缩步骤通过蒸发、干燥或蒸馏进行。
44.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中富含嵌段共聚物的第一洗脱液部分和贫含嵌段共聚物的第二洗脱液部分的浓缩步骤通过液体萃取、膜、结晶、吸附或其他溶剂回收技术进行。
45.根据权利要求43的方法，其中富含嵌段共聚物的第一洗脱液部分和贫含嵌段共聚物的第二洗脱液部分的浓缩步骤通过液体萃取、膜、结晶、吸附或其他溶剂回收技术进行。
46.根据权利要求1-4中任一项的方法，其包括在分离色谱之前的第一过滤步骤，通过使进料混合物穿过二氧化硅或氧化铝或分子筛或活性碳或聚合物吸附剂或离子交换剂或其混合物的滤垫。
47.根据权利要求45的方法，其包括在分离色谱之前的第一过滤步骤，通过使进料混合物穿过二氧化硅或氧化铝或分子筛或活性碳或聚合物吸附剂或离子交换剂或其混合物的滤垫。
48.根据权利要求1-4中任一项的方法，其包括在分离色谱之后的第二过滤步骤，通过使贫化洗脱液穿过位于洗脱液再循环区的二氧化硅或氧化铝或分子筛或活性碳或聚合物吸附剂或离子交换剂或其混合物的滤垫。
49.根据权利要求47的方法，其包括在分离色谱之后的第二过滤步骤，通过使贫化洗脱液穿过位于洗脱液再循环区的二氧化硅或氧化铝或分子筛或活性碳或聚合物吸附剂或离子交换剂或其混合物的滤垫。
50.根据权利要求1-4中任一项的方法，其包括使富含目标嵌段共聚物的第一洗脱液部分经受第二模拟移动床分离工艺循环的步骤。
51.根据权利要求49的方法，其包括使富含目标嵌段共聚物的第一洗脱液部分经受第二模拟移动床分离工艺循环的步骤。
52.根据权利要求1-4中任一项的方法，其包括在第一和第二工艺循环之间的一个或多个洗脱液浓缩步骤。
53.根据权利要求47的方法，其包括在第一和第二工艺循环之间的一个或多个洗脱液浓缩步骤。
54.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中该包含聚氧化乙烯和聚氧化丙烯结构部分的聚醚嵌段共聚物为泊洛沙姆188或泊洛沙姆407。
55.根据权利要求53的方法，其中该包含聚氧化乙烯和聚氧化丙烯结构部分的聚醚嵌段共聚物为泊洛沙姆188或泊洛沙姆407。
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