CN1139615C - 醛杂质精制的新方法 - Google Patents
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Abstract
一种用于精制含有醛杂质的泊咯沙姆，特别用于精制名称为泊咯沙姆188和泊咯沙姆407的泊咯沙姆的新颖方法，该方法包括将泊咯沙姆溶于溶剂中，该溶剂可选择性地含有酸或酸的混合物，如果其中泊咯沙姆已经溶解的溶剂中没有酸，加入酸；随后除去醛。
Description
发明领域
本发明涉及一种用于精制含有醛杂质的泊咯沙姆(poloxamer)，和特别涉及用于精制名称为泊咯沙姆188和泊咯沙姆407的泊洛沙姆的新方法。
发明背景
泊咯沙姆是亲水性环氧乙烷链和疏水性环氧丙烷链的合成嵌段共聚物，具有HO-[C2H4O]a-[C3H6O]b-[C2H4O]a-H的通式，其中a和b分别表示亲水性链和疏水性链的数目。
在不同的组合物中泊咯沙姆可用作表面活性剂，乳化剂，加溶剂或润湿剂。WO97/38675公开了包括一种或多种局部麻醉剂，水和一种或多种表面活性剂，优选泊咯沙姆的组合物。由于泊咯沙姆都具有疏水性区域结构和亲水性区域结构，它们能和例如局部麻醉剂结合，提供具有热致可逆凝胶化性能的组合物。
市售的泊咯沙姆通常含有相对高含量的醛。这些醛可和活性化合物，例如局部麻醉剂反应，形成必须从最终产品中分离的不希望的化合物。由于一些活性化合物和醛反应，因此在精制过程中损失掉，这样也意味着要求更高含量的活性化合物。
这样，需要改进精制过程以降低泊咯沙姆中醛的浓度。
发明概述
本发明涉及一种用于精制含有醛杂质的泊咯沙姆的新方法，因此
(i)将泊咯沙姆溶于溶剂中，该溶剂可选择性地含有酸或酸的混合物，
(ii)如果其中泊咯沙姆已经溶解的溶剂中没有酸，则加入酸；随后
(iii)除去醛。
根据本发明的方法适于精制含有醛杂质的泊咯沙姆，该泊咯沙姆具有HO-[C2H4O]a-[C3H6O]b-[C2H4O]a-H的通式，其中a和b表示亲水性链和疏水性链的数目。根据本发明的方法特别适于精制Lutrol F68，它也具有泊咯沙姆188的名称，并且其中a＝80和b＝27，或Lutrol F127，它也具有泊咯沙姆407的名称，并且其中a＝101和b＝56，定义根源于USP(1995)HF18，p.2279。该方法也可用于精制泊咯沙姆的混合物，特别是泊咯沙姆188和泊咯沙姆407的混合物，以及用于精制其它含有如环氧乙烷，环氧丙烷或相似单体的聚合物，该聚合物含有醛杂质。
用于溶解泊咯沙姆的溶剂可以是水，醇如甲醇，乙醇或丙醇，或任何其它合适的溶剂。优选水作为溶剂。溶剂或溶剂和泊咯沙姆的混合物的温度是不重要的，然而，在低于室温的温度下泊咯沙姆溶解更快。优选的溶剂温度是从0到+10℃。
泊咯沙姆溶液中泊咯沙姆的浓度优选是5-21wt％。更优选的浓度是15wt％。
加入到泊咯沙姆溶液中的酸可以是任何酸，但优选是盐酸，乙酸或柠檬酸的一种或两种或多种的混合物。更优选酸是盐酸或乙酸的一种或混合物，但最优选单独使用乙酸。在加入酸之后溶液的pH值应当是1-7，优选是1-5。加入酸的量依赖于所需的pH值。
可以在将泊咯沙姆加入到溶剂中之前或之后将一种或多种酸加入到溶剂中。反应温度可以是室温或冷冻的，优选到0℃，例如当泊咯沙姆和酸已经加入到溶剂中时，泊咯沙姆溶解，酸需要一些时间以交互作用，随后通过干燥从溶液中除去醛。干燥可以是通过沸腾溶液而进行的蒸发，因此醛蒸发，在流化床上干燥溶液，喷雾干燥，冷冻干燥，真空蒸发或将如氦气或氮气的气体物流通过溶液，喷雾结晶，喷雾造粒或任何其它的本领域技术人员已知的干燥方法。对于泊咯沙姆优选通过在流化床上和在＜47℃的温度下干燥溶液而使醛蒸发。更高的温度可以使溶液干燥更快，但由于在更高的温度下泊咯沙姆可能熔化因此温度不能太高。
根据本发明的方法特别适于从泊咯沙姆中除去甲醛，乙醛和丙醛。然而也可以通过使用根据本发明的方法除去其它醛杂质。本方法特别适于从泊咯沙姆中除去乙醛和丙醛。
同样根据上述方法从醛精制而得到的泊咯沙姆也在本发明的范围内。发明详述
已经根据以下描述的分析方法测定如下实施例中醛含量的降低。分析方法
在水中将样品溶解和稀释。在泊咯沙姆中存在的任何醛会和2，4-二硝基苯肼或3-甲基-2-苯并噻唑酮腙在室温下反应形成衍生物。以环己烷萃取衍生物随后蒸发有机相。将残余物溶于流动相和使用液相色谱分离衍生物和通过标准加入或外部标准标定对衍生物定量化。
通过以下非限制性实施例更详细地描述本发明。实施例1.使用氦气净化
将HCl加入到水中达到0.3mol/l的浓度。将泊咯沙姆407溶于HCl溶液中达到5wt％(w/w)的浓度。使用氦气将溶液净化2小时和在室温下将溶液保持过夜。然后使用氦气将溶液再净化3小时。将溶液保持在室温下和以1个气泡/秒的流速加入氦气。醛的数量降低80％。实施例2.通过使用氮气的蒸发
将HCl加入到水中达到0.3mol/l的浓度。将泊咯沙姆407溶于HCl溶液中达到5wt％(w/w)的浓度。溶液在室温下保持3小时。通过使用氮气流而蒸发80％的溶液。加入0.3mol/升的HCl溶液达到初始容积。醛的数量降低95％。实施例3.真空蒸发
在水中溶解5.5％w/w的泊咯沙姆188和15.5％w/w的泊咯沙姆407。加入柠檬酸达到2.7的pH值随后将溶液在室温下保持至少24小时。然后使用旋转蒸发(rotavapour)而使5wt％的溶液蒸发。乙醛的浓度从135ppm降低到30ppm和丙醛的浓度从429ppm降低到＜10ppm。实施例4.流化床干燥-盐酸
将泊咯沙姆407溶于水中达到15％w/w的浓度，其后加入盐酸达到2的pH值。将溶液在冰箱中保持6天。通过使用流化床干燥使溶液干燥。乙醛的浓度从337ppm降低到26ppm和丙醛的浓度从1.35×103ppm降低到76ppm。实施例5.流化床干燥-柠檬酸
将具有50％浓度的18.22g柠檬酸加入到2000g水中。将泊咯沙姆407溶于柠檬酸溶液中达到15％w/w的浓度。将溶液在冰箱中保持6天。在流化床中干燥溶液。乙醛和丙醛的浓度分别从358ppm降低到5ppm和从1.39×103ppm降低到＜6ppm。实施例6.流化床干燥-乙酸(泊咯沙姆188)
将120g浓乙酸加入到2000g水中。将泊咯沙姆188溶于乙酸溶液中达到15％w/w的浓度。将溶液在冰箱中保持6天。在流化床中干燥溶液。乙醛的浓度从186ppm降低到8ppm和丙醛的浓度从297ppm降低到＜6ppm。实施例7.流化床干燥-乙酸(泊咯沙姆407)
将120g浓乙酸加入到2000g水中。将泊咯沙姆407溶于乙酸溶液中达到15％w/w的浓度。将溶液在冰箱中保持6天。在流化床中干燥溶液，因此乙醛的浓度从358ppm降低到12ppm和丙醛的浓度从1.39×103ppm降低到9ppm。实施例8-10.在工业装置(ful Lscale)上精制泊咯沙姆188
将泊咯沙姆溶于水中，随后加入乙酸。在至少24小时的相互作用之后，使用流化床干燥器干燥溶液。为加速该过程，在流化床干燥器中使用精制的泊咯沙姆作为原材料。然而生产第一批时没用精制的泊咯沙姆作为原材料。在以下的实施例中使用以前的批次作为原材料。
设备和工艺参数
流化床干燥器： Glatt GVW 32”
过滤器振荡： 2015
喷雾嘴： 1*6头，中心，1.8mm
喷雾嘴位置： 4v朝下
泵： 膜式泵
| 工艺参数 | 泊咯沙姆188(实施例8-10) |
| 水 | 135kg |
| 乙酸 | 15kg |
| 泊咯沙姆 | 100kg |
| PH | ＜2.8 |
| 交互作用时间 | ＞24h＜1星期 |
| 原材料 | 100kg |
| 入口空气流量 | 4000-5000m3 |
| 入口空气温度 | 48-52℃ |
| 产品温度 | ＜47℃ |
| 喷雾压力 | 3.8-4.2巴 |
| 喷雾流量 | 500-600g/分 |
分析结果
根据具有以上给定的工艺参数的工艺精制3批泊咯沙姆188。下表列出醛的浓度。
实施例11-13.在工业装置上精制泊咯沙姆407
| 批次 | 甲醛μg/g | 乙醛μg/g | 丙醛μg/g |
| 泊咯沙姆188 | 3.8 | 1.4*102 | 2.8*102 |
| 实施例8泊咯沙姆188 | ＜1.9 | ＜20 | ＜48 |
| 实施例9泊咯沙姆188 | ＜1.9 | ＜20 | ＜48 |
| 实施例10泊咯沙姆188 | ＜1.9 | ＜20 | ＜48 |
将泊咯沙姆溶于水中，随后加入乙酸。在至少24小时的交互作用之后，使用流化床干燥器干燥溶液。为加速工艺过程，在流化床中使用精制的泊咯沙姆作为原材料。然而生产第一批时没有精制的泊咯沙姆作为原材料。在以下的实施例中使用以前的批次作为原材料。
设备和工艺参数
流化床干燥器： Glatt GVW 32”
过滤器振荡： 2015
喷雾嘴： 1*6头，中心，1.8mm
喷雾嘴位置： 4v朝下
泵： 膜式泵
| 工艺参数 | 泊咯沙姆407(实施例11-13) |
| 水 | 592.1kg |
| 乙酸 | 47.4kg |
| 泊咯沙姆 | 150kg |
| PH | ＜2.8 |
| 交互作用时间 | ＞24h＜1星期 |
| 原材料 | 50kg |
| 入口空气流量 | 4000-5000m3 |
| 入口空气温度 | 48-52℃ |
| 产品温度 | ＜47℃ |
| 喷雾压力 | 3.8-4.2巴 |
| 喷雾流量 | 700-900g/分钟 |
分析结果
根据具有以上给定的工艺参数的工艺精制3批泊咯沙姆407。下表列出醛的浓度。
| 批次 | 甲醛μg/g | 乙醛μg/g | 丙醛μg/g |
| 泊咯沙姆407 | 5.2 | 3.0*102 | 1.3*103 |
| 实施例11泊咯沙姆407 | ＜1.9 | ＜20 | ＜48 |
| 实施例12泊咯沙姆407 | 2.1 | ＜20 | ＜48 |
| 实施例13泊咯沙姆407 | ＜1.9 | ＜20 | ＜48 |
实施例显示通过使用根据本发明的方法泊咯沙姆407和泊咯沙姆188两者中醛，特别是乙醛和丙醛的浓度都可以降低。此外已经显示在本发明中可以使用所有酸如盐酸，乙酸和柠檬酸。此外实施例也显示可以用许多不同的方式，如使用氦气的净化，通过使用氮气的蒸发，真空蒸发或流化床干燥而进行溶液的干燥。
Claims (15)
1.一种用于精制具有醛杂质的泊咯沙姆的方法，该方法包括：
(i)将泊咯沙姆溶于溶剂中，该溶剂可选择性地含有酸或酸的混合物；
(ii)如果溶剂中没有酸，加入酸；
(iii)在约室温或更低的温度下使该泊咯沙姆和酸溶液反应；和
(iv)在低于该泊咯沙姆熔化温度的温度下通过蒸发该溶剂除去该杂质。
2.根据权利要求1的方法，其中该蒸发步骤包括在低于47℃下的流化床干燥。
3.根据权利要求2的方法，其中通过流化床干燥除去醛。
4.根据权利要求1的方法，其中溶剂和泊咯沙姆混合物的温度低于室温。
5.根据权利要求4的方法，其中混合物的温度是从0到+10℃。
6.根据权利要求1的方法，其中泊咯沙姆是泊咯沙姆188或泊咯沙姆407之一，或其混合物。
7.根据权利要求1的方法，其中溶剂是水或醇。
8.根据权利要求7的方法，其中溶剂是水。
9.根据权利要求1的方法，其中在溶剂中溶解的泊咯沙姆的浓度是5-21wt％。
10.根据权利要求9的方法，其中泊咯沙姆的浓度是15wt％。
11.根据前述权利要求任一项的方法，其中酸选自盐酸，乙酸或柠檬酸。
12.根据权利要求11的方法，其中酸是乙酸。
13.根据权利要求1的方法，其中在向溶液中加入酸之后pH值是1-7。
14.根据权利要求13的方法，其中pH值是1.3-6。
15.根据权利要求1的方法，其中除去的醛是甲醛，乙醛或丙醛。
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