JP2003503517A - アルデヒド不純物の新しい精製方法 - Google Patents

アルデヒド不純物の新しい精製方法

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    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
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Abstract

(57)【要約】 アルデヒド不純物を含むポロキサマーの精製、特にポロキサマー１８８およびポロキサマー４０７と呼ばれるポロキサマーの新規な精製方法。本方法は任意選択で酸または酸の混合物を含んでよい溶媒中にポロキサマーを溶解させ、ポロキサマーを溶解した溶媒が酸を含まない場合は酸を加え、その後アルデヒドを取り除くことを含む。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は、アルデヒド不純物を含むポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）の精
製、特にポロキサマー１８８およびポロキサマー４０７と名づけられているポロ
キサマーの精製のための新規な方法に関する。
【０００２】 （発明の背景） ポロキサマーは、式ＨＯ−［Ｃ２Ｈ４Ｏ］ａ−［Ｃ３Ｈ６Ｏ］ｂ−［Ｃ２Ｈ４ Ｏ］ａ−Ｈを有する、親水性エチレンオキシド鎖および疎水性プロピレンオキシ
ド鎖の合成ブロックコポリマーである。前式でａおよびｂはそれぞれ親水性およ
び疎水性の鎖の数を表す。
【０００３】 ポロキサマーは、様々な組成物において界面活性剤、乳化剤、可溶剤または湿
潤剤として使用することができる。ＷＯ９７／３８６７５は、１種または複数の
局所麻酔剤、水および１種または複数の界面活性剤、好ましくはポロキサマーを
含む組成物を開示している。ポロキサマーは疎水性および親水性ドメインの両方
を有するので、たとえば局所麻酔剤と組み合わせて、熱可逆性のゲル特性を有す
る組成物を提供することができる。
【０００４】 市販入手可能なポロキサマーは、比較的多量のアルデヒドを含むことが多い。
これらのアルデヒドは、たとえば局所麻酔剤などの活性化合物と反応し、望まし
くない化合物を形成する可能性があり、それを最終生成物から分離しなければな
らない。したがって、より多量の活性化合物が必要とされることにもなる。なぜ
なら、一部の活性化合物はアルデヒドと反応しており、したがって精製プロセス
中に活性化合物が失われるからである。
【０００５】 したがって、ポロキサマー中のアルデヒドの濃度を低下させるために、改善さ
れた精製方法が必要とされている。
【０００６】 （発明の概要） 本発明は、アルデヒド不純物を含むポロキサマーを精製するための新規な方法
を対象とする。この方法では、 （ｉ）任意選択で酸または酸の混合物を含んでよい溶媒中にポロキサマーを溶
解させ、 （ｉｉ）ポロキサマーを溶解した溶媒が酸を含まない場合は酸を添加し、 （ｉｉｉ）その後アルデヒドを取り除く。
【０００７】 本発明の方法は、アルデヒド不純物を含むポロキサマーの精製に適しており、
前記ポロキサマーは、一般式ＨＯ−［Ｃ２Ｈ４Ｏ］ａ−［Ｃ３Ｈ６Ｏ］ｂ−［Ｃ ２ Ｈ４Ｏ］ａ−Ｈを有し、式中、ａおよびｂは親水性および疎水性の鎖の数を表
す。本発明の方法は、ポロキサマー１８８とも呼ばれるＬｕｔｒｏｌ Ｆ６８（
登録商標）（ａ＝８０およびｂ＝２７）、またはポロキサマー４０７とも呼ばれ
るＬｕｔｒｏｌ Ｆ１２７（登録商標）（ａ＝１０１およびｂ＝５６）を精製す
るのに特に適している。これらの定義は、ＵＳＰ（１９９５）ＨＦ１８、ｐ．２
２７９に従うものである。本発明の方法は、ポロキサマーの混合物、詳細にはポ
ロキサマー１８８およびポロキサマー４０７の混合物の精製、およびエチレンオ
キシド、プロピレンオキシドまたは類似物などのモノマーを含む他のポリマー（
前記ポリマーはアルデヒド不純物を含む）の精製にも使用することができる。
【０００８】 ポロキサマーを溶解させるために使用される溶媒は水、メタノール、エタノー
ルまたはプロパノールなどのアルコール、または任意の他の適切な溶媒であって
よい。溶媒として水を使用することが好ましい。
【０００９】 溶媒または溶媒とポロキサマーの混合物の温度は重要ではないが、ポロキサマ
ーは室温未満の温度でより速く溶解する。溶媒の温度は０から＋１０℃であるこ
とが好ましい。
【００１０】 ポロキサマー溶液中のポロキサマーの濃度は５〜２１重量％であることが好ま
しい。濃度は１５重量％であることがより好ましい。
【００１１】 ポロキサマー溶液に添加する酸はどんな酸でもよいが、塩酸、酢酸またはクエ
ン酸のうちの１つ、またはこれらの２つ以上の混合物であることが好ましい。こ
の酸は塩酸または酢酸のうちの１つ、またはこれらの混合物であることがより好
ましく、酢酸を単独で使用することが最も好ましい。酸を加えた後の溶液のｐＨ
は１〜７、好ましくは１〜５であるべきである。添加する酸の量は所望のｐＨに
依存する。
【００１２】 ポロキサマーを溶媒に添加する前または後に、１種または複数の酸を溶媒に添
加することができる。ポロキサマーおよび酸を溶媒に加え、ポロキサマーを溶解
させるとき、酸が相互作用するために若干の時間が必要であり、その後乾燥によ
って溶液からアルデヒドが取り除かれる。この乾燥は、溶液を沸騰させてアルデ
ヒドを気化させる蒸発、流動床上で溶液を乾燥させること、スプレイ乾燥、凍結
乾燥、真空蒸発、またはヘリウムや窒素などのガスの流れを溶液中に通すこと、
スプレイ結晶化、スプレイ顆粒化、あるいは当業者に知られている任意の他の乾
燥方法でよい。ポロキサマーが４７℃未満の温度において、流動床上で溶液を乾
燥させることによってアルデヒドを蒸発させることが好ましい。温度を高くする
と溶液の乾燥がより速くなるが、ポロキサマーは高温では溶融する可能性がある
ので、温度が高くなりすぎてはならない。
【００１３】 本発明の方法は、ポロキサマーからホルムアルデヒド、アセトアルデヒドおよ
びプロピオンアルデヒドを取り除くのに特に適している。しかし、本発明の方法
を使用することによって、他のアルデヒド不純物も取り除くことができる。本発
明の方法は、ポロキサマーからアセトアルデヒドおよびプロピオンアルデヒドを
取り除くのに特に適している。
【００１４】 前述の方法に従ってアルデヒドから精製されるポロキサマーも、本発明の範囲
に含まれる。
【００１５】 （発明の詳細な説明） 以下に記載する分析方法に従って、以下の実施例におけるアルデヒドの減少率
を決定した。
【００１６】 分析方法 サンプルを水に溶解させ希釈する。ポロキサマー中に存在するアルデヒドは、
室温で２，４−ジニトロフェニルヒドラジンまたは３−メチル−２−ベンゾチア
ゾロンヒドラゾンと反応して誘導体を形成する。この誘導体をシクロヘキサンを
用いて抽出し、次に有機相を蒸発させる。残留物を溶離相中に溶解させ、液体ク
ロマトグラフィを使用して誘導体を分離し、標準添加または外部標準キャリブレ
ーションによって定量する。
【００１７】 次に以下の非制限的な実施例によって、より詳細に本発明を説明する。 実施例１．ヘリウムによるパージ 塩酸を水に添加して、濃度を０．３モル／ｌにした。ポロキサマー４０７を塩
酸溶液に溶解させて、濃度を５重量％（ｗ／ｗ）にした。この溶液を２時間かけ
てヘリウムでパージし、一晩室温に保った。次いでさらに３時間、ヘリウムで溶
液をパージした。溶液を室温に保ち、１バブル／秒の流速でヘリウムを加えた。
アルデヒドの量は８０％減少した。
【００１８】 実施例２．窒素を使用することによる蒸発 塩酸を水に加えて、濃度を０．３モル／ｌにした。ポロキサマー４０７を塩酸
溶液に溶解させて、濃度を５重量％（ｗ／ｗ）にした。この溶液を３時間室温に
保った。窒素流を使用することにより、溶液の８０％を蒸発させた。０．３ｍｏ
ｌ／ｌの塩酸溶液を最初のボリュームに加えた。アルデヒドの量は９５％減少し
た。
【００１９】 実施例３．真空蒸発 ５．５％（ｗ／ｗ）ポロキサマー１８８および１５．５％（ｗ／ｗ）ポロキサ
マー４０７を水に溶解させた。ｐＨ２．７までクエン酸を加え、その後少なくと
も２４時間溶液を室温に保った。次いでロータベーパを使用して、溶液の５重量
％を蒸発させた。アセトアルデヒドの濃度は１３５ｐｐｍから３０ｐｐｍに低下
し、プロピオンアルデヒドの濃度は４２９ｐｐｍから１０ｐｐｍ未満に低下した
。
【００２０】 実施例４．流動床乾燥−塩酸 ポロキサマー４０７を水に溶解させて濃度を１５％（ｗ／ｗ）にし、その後塩
酸を添加してｐＨ２にした。この溶液を冷蔵庫中に６日間保った。流動床乾燥法
を使用して溶液を乾燥させた。アセトアルデヒドの濃度は３３７ｐｐｍから２６
ｐｐｍに低下し、プロピオンアルデヒドのレベルは１．３５×１０３ｐｐｍから
７６ｐｐｍに低下した。
【００２１】 実施例５．流動床乾燥−クエン酸 濃度５０％のクエン酸１８．２２ｇを水２０００ｇに添加した。ポロキサマー
４０７をクエン酸溶液に溶解させて濃度を１５％（ｗ／ｗ）にした。この溶液を
冷蔵庫中に６日間保った。流動床で溶液を乾燥させた。アセトアルデヒドおよび
プロピオンアルデヒドの濃度は、３５８ｐｐｍから５ｐｐｍおよび１．３９×１
０３ｐｐｍから６ｐｐｍ未満にそれぞれ低下した。
【００２２】 実施例６．流動床乾燥−酢酸（ポロキサマー１８８） 濃酢酸１２０ｇを水２０００ｇに添加した。ポロキサマー１８８を酢酸溶液に
溶解させて濃度を１５％（ｗ／ｗ）にした。この溶液を冷蔵庫中に６日間保った
。流動床で溶液を乾燥させた。アセトアルデヒドの濃度は１８６ｐｐｍから８ｐ
ｐｍに低下し、プロピオンアルデヒドの濃度は２９７ｐｐｍから６ｐｐｍ未満に
低下した。
【００２３】 実施例７．流動床乾燥−酢酸（ポロキサマー４０７） 濃酢酸１２０ｇを水２０００ｇに添加した。ポロキサマー４０７を酢酸溶液に
溶解させて濃度を１５％（ｗ／ｗ）にした。この溶液を冷蔵庫中に６日間保った
。流動床で溶液を乾燥させた。アセトアルデヒドの濃度は３５８ｐｐｍから１２
ｐｐｍに低下し、プロピオンアルデヒドの濃度は１．３９×１０３ｐｐｍから９
ｐｐｍに低下した。
【００２４】 実施例８〜１０．フルスケールでのポロキサマー１８８の精製 ポロキサマーを水に溶解させ、その後酢酸を添加した。少なくとも２４時間相
互作用させた後に、流動床乾燥機を使用してこの溶液を乾燥させた。このプロセ
スをスピードアップするために、流動床乾燥機において精製したポロキサマーを
出発材料として使用した。ただし、第１のバッチは、出発材料として精製ポロキ
サマーを使わずに生成した。以下の実施例では、前のバッチからの材料を出発材
料として使用した。
【００２５】 装置およびプロセスパラメータ： 流動床乾燥機：Ｇｌａｔｔ ＧＶＷ（３２インチ） 濾過振とう機：２０１５ スプレイノズル：１×６ヘッド、中央部、１．８ｍｍ スプレイノズル位置：４ｖ下 ポンプ：膜ポンプ
【００２６】
【表１】
【００２７】 分析結果： 前述のプロセスパラメータを用いてこのプロセスに従って、ポロキサマー１８
８の３つのバッチを精製した。以下の表中に、アルデヒドのレベルを示す。
【００２８】
【表２】
【００２９】 実施例１１〜１３．フルスケールでのポロキサマー４０７の精製 ポロキサマーを水に溶解させ、その後酢酸を添加した。少なくとも２４時間相
互作用させた後に、流動床乾燥機を使用してこの溶液を乾燥させた。このプロセ
スをスピードアップするために、流動床乾燥機において精製ポロキサマーを出発
材料として使用した。ただし、第１のバッチは、出発材料として精製ポロキサマ
ーを使わずに生成した。以下の実施例においては、前のバッチからの材料を出発
材料として使用した。
【００３０】 器具およびプロセスパラメータ： 流動床乾燥機： Ｇｌａｔｔ ＧＶＷ（３２インチ） 濾過振とう機： ２０１５ スプレイノズル： １×６ヘッド、中央部、１．８ｍｍ スプレイノズル位置： ４ｖ下 ポンプ： 膜ポンプ
【００３１】
【表３】
【００３２】 分析結果： 前述のプロセスパラメータを用いてこのプロセスに従って、ポロキサマー４０
７の３つのバッチを精製した。以下の表中に、アルデヒドのレベルを示す。
【００３３】
【表４】
【００３４】 これらの実施例は、本発明の方法を使用することにより、ポロキサマー４０７
および１８８の両方においてアルデヒド、具体的にはアセトアルデヒドおよびプ
ロピオンアルデヒドの濃度が減少することを示している。さらに、塩酸、酢酸お
よびクエン酸のすべての酸を本発明の方法で使用できることが示された。さらに
これらの実施例は、ヘリウムによるパージ、窒素を使用することによる蒸発、真
空蒸発または流動床乾燥など多くの異なる方法によって溶液の乾燥を行うことが
できることも示している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 メリン，マイヌス スウェーデン国 エス−151 85 セーデ ルティエ アストラゼネカ アールアンド デー セーデルティエ (72)発明者 ニュマン，ペーター スウェーデン国 エス−151 85 セーデ ルティエ アストラゼネカ アールアンド デー セーデルティエ Ｆターム(参考） 4J005 AA03 BC00

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 アルデヒド不純物を含むポロキサマーの精製方法であって、 （ｉ）任意選択で酸または酸の混合物を含んでよい溶媒中にポロキサマーを溶
    解させ、 （ｉｉ）ポロキサマーを溶解した溶媒が酸を含まない場合は酸を添加し、 （ｉｉｉ）その後アルデヒドを取り除く方法。
  2. 【請求項２】 前記ポロキサマーがポロキサマー１８８またはポロキサマー
    ４０７のうちの１つ、またはこれらの混合物である請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記溶媒が水またはアルコールである、請求項１または２に
    記載の方法。
  4. 【請求項４】 前記溶媒が水である、請求項３に記載の方法。
  5. 【請求項５】 前記溶媒に溶解したポロキサマーの濃度が５〜２１重量％で
    ある、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 【請求項６】 前記ポロキサマーの濃度が１５重量％である、請求項５に記
    載の方法。
  7. 【請求項７】 前記溶媒およびポロキサマーの混合物の温度が室温未満であ
    る、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 【請求項８】 前記混合物の温度が０〜＋１０℃である、請求項７に記載の
    方法。
  9. 【請求項９】 前記酸が塩酸、酢酸またはクエン酸から選択される、請求項
    １から８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 前記酸が酢酸である、請求項９に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 前記溶液に前記酸を添加した後のｐＨが１〜７である、請
    求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 前記ｐＨが１．３〜６である、請求項１１に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 ヘリウムまたは窒素の流れを前記溶液中に通すことによっ
    て前記アルデヒドを取り除く、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 真空蒸発によって前記アルデヒドを取り除く、請求項１か
    ら１２のいずれか一項に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 流動床乾燥によって前記アルデヒドを取り除く、請求項１
    から１２のいずれか一項に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 前記溶液を沸騰することによって前記アルデヒドを取り除
    く、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 前記取り除かれるアルデヒドがホルムアルデヒド、アセト
    アルデヒドおよびプロピオンアルデヒドである、請求項１から１６のいずれか一
    項に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 前記取り除かれるアルデヒドがアセトアルデヒドおよびプ
    ロピオンアルデヒドである、請求項１７に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 請求項１に記載の方法に従ってアルデヒドから精製される
    ポロキサマー。
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