JP2020506276A - ポリエーテルブロックコポリマーの精製方法 - Google Patents

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Abstract

ポリオキシエチレン(PEO)及びポリオキシプロピレン(PPO)部分を含む精製されたポリエーテルブロックコポリマーを提供する方法であって、精製された生成物が、ポリエーテルブロックコポリマーの溶液の限外濾過ステップにより得られ、ブロックコポリマーにおいてより低分子の不純物が低減する、方法。【選択図】なし

Description

本発明は、限外濾過を使用して、ポリオキシエチレン及びポリオキシプロピレン部分を含むポリエーテルブロックコポリマーを精製する方法に関する。
ポロキサマー(酸化エチレン/プロピレンオキシドトリブロックコポリマー)は、薬学的用途において長い使用の歴史を有する。これらの分子量及び酸化エチレンとプロピレンオキシドの比に応じて、ポリマーは、局所的、経口又は非経口の用途において賦形剤としてこれらのゲル形成特性又は可溶化特性のために使用されている。
何年も前から、鎌状赤血球貧血の処置のための活性成分としての精製ポロキサマー188の使用が記載されている。低分子量(LMW)不純物にはある特定の腎臓毒性が伴ったが、これらの除去に取り組むいくつかの方法が公開されている。特許文献１は、不純物の除去に選択される方法としてゲルクロマトグラフィーを記載している。
ポロキサマー188は、モノクローナル抗体の製造において、懸濁細胞培養物中の剪断保護剤(shear protectant)としても使用されている。このような哺乳動物細胞は、ポロキサマー品質の変動に対して非常に強い感受性がある。ある特定のバッチの不具合に対する根本的原因は未だ完全には理解されていないが、不純物レベルが低い精製ポリマーは改善された性能を示すと仮定されている。
精製ポロキサマーは、血管内閉塞ゲルとして認可医薬品で使用されている。この用途に対して、例えば、特許文献２又は特許文献３により開示されているように、体温に対して熱応答性のあるポロキサマーのゲル化点をシフトするために、低分子量の不純物が抽出により除去される。
ポロキサマーの精製は、除去すべき不純物に応じて異なる技術により対処されてきた。
特許文献４に従い、アルデヒド不純物は、ブロックコポリマー溶液を酸で処理することにより除去することができる。
特許文献３、特許文献２、又は特許文献５に記載されているように、別の精製方法が液体抽出として実施されている。
特許文献６によると、超臨界流体抽出及び高圧(超臨界)法を用いて不純物の抽出が行われ、両方とも二酸化炭素が関与している。これらの方法は、所望しない低分子量及び高分子量の化合物をポロキサマー188から効果的に除去することが示されている。欠点は、特別な装置、少なくとも15の連続したステップを有する複雑なプロセス、及び有機溶媒(メタノール)の使用を必要とすることであり、これらすべてが実質的な製造コストを増加させる。
他の公知の方法は、吸着及びイオン交換ベースの方法である。
分取バッチクロマトグラフィー法も、特許文献７に記載されているように、ポロキサマーの精製に取り組んできた。しかし、このような技術には、非常に高い希釈条件(精製された生成物1kg当たり1500L超の溶媒)及び低い生産性(1日当たり、固定相1kg毎に処理される生成物0.1kg未満)が伴うので、このような方法の商業用用途はあまり興味を引くものではない。
米国特許第5,990,241号明細書 米国特許第5,800,711号明細書 米国特許第6,761,824号明細書 米国特許第6,448,371号明細書 米国特許第6,977,045号明細書 米国特許第9,403,941号明細書 米国特許第5,523,492号明細書
結果として、これらの精製手法はいずれも、妥当な生成物回収率、生産率及び希釈率において、現在のポロキサマーグレードを高純度の製品へとむしろ経済的に精製することを可能とするような精製戦略を提供するものではない。
ここで特許請求される発明で解決すべき課題は、従来の技術の欠点を回避しながら、ポロキサマーの分取精製に対して適切な、有効な方法を提供することであった。特に、4〜5重量%の範囲の量で存在するLMWポリマー不純物を除去する課題は、対費用効果の高い方式で、有機溶媒の使用を控えるためのオプションを用いて解決されるべきであった。加えて、他の低分子の不純物、例えば、アルデヒド又はポリマーのアセタールなど(1重量%未満の量で存在する)は除去されるべきであった。アルデヒド又はポリマーのアセタールは配合物中の活性成分の安定性を妨げる可能性があるので、これらは賦形剤中の所望しない反応性不純物である。
課題は、ポリオキシエチレン及びポリオキシプロピレン部分を含む精製されたポリエーテルブロックコポリマーを提供する方法であって、精製された生成物がポリエーテルブロックコポリマーの水溶液の限外濾過により得られる、方法によって解決された。
特許請求される発明に従い、ポリオキシエチレン及びポリオキシプロピレン部分を含むポリエーテルブロックコポリマーは、ポリエチレンオキシド-ブロック-ポリプロピレンオキシドコポリマー又はポリエチレンオキシド-ポリプロピレンオキシドランダムコポリマーであってもよい。
トリブロック(PEO-PPO-PEO)-コポリマー(ポロキサマー、Pluronic(登録商標)、Kolliphor(登録商標)P、Synperonic(登録商標)として市販されている)は、異なるブロックサイズ、それぞれのポリオキシエチレン及びポリオキシプロピレン部分の比、及び分子量を有する。組成及び分子量に応じて、ポロキサマーは、室温で(25℃)液体又は固体であり、水溶性、部分的に水溶性又は水に不溶性であり得る。様々なグレードの包括的な概説が、Alexandris P. et al: Physicochem. Eng.Aspects、96巻(1995年)1〜46頁に含まれている。ポロキサマーはこのようなブロックコポリマーに対するINN名称である。一般式は、HO-[(CH2)2-O-]a-[(CH2)3-O-]b-[(CH2)2-O-]a-H(式中、a=2〜130、b=15〜67である)である。各ポロキサマーは数により特徴付けられる。最初の2桁を100で掛けたものがポリオキシプロピレン部分の平均分子量を表し、最後の桁を10で掛けたものがポリオキシエチレン部分の重量百分率を表す。典型的な例はポロキサマー124、188、237、338、407である。
逆ポロキサマー(Inverse poloxamer)(PPO-PEO-PPOトリブロックコポリマーはメロキサポールとしても公知)は、Pluronic(登録商標)RPEとして市販されている。
ポロキサミン及び逆ポロキサミン(reverse poloxamines)は、ポリエチレンオキシド及びポリプロピレンオキシドの順番が同じである点でポロキサマー及びメロキサポールに類似しているが、これらはエチレンジアミン開始剤から調製されるので4つのアルキレンオキシド鎖を有する。
Pluradot(登録商標)ポリエチレンオキシド-ポリプロピレンオキシドブロックコポリマーは、三官能性開始剤で開始され、したがって3つの鎖を有する。
本発明の対象である他のポリエーテルブロックコポリマーは、ポリエチレンオキシド及びポリブチレンオキシドで構成されるブロック及びランダムコポリマーであり、これらはPEO-PBOジブロックコポリマー又はPEO-PBO-PEOトリブロックコポリマー(Butronics(登録商標)としても公知)であってもよい。
上述のブロックポリマーについての系統的な概説は、Schmolka、I.、Journal of the American Oil Chemists' Society、54巻(3号)、1977年に提示されている。
好ましいポリエーテルブロックコポリマーは0.5kD〜約50kD、好ましくは1kD〜約25kDの範囲の分子量のトリ-ブロックコポリマー、特にポロキサマーP188及びP407である(kDは「キロダルトン」を意味する)。
限外濾過でブロックポリマーを精製するため、すなわち、水溶液に溶解した低分子化合物を除去するため、水溶液は、加圧下で膜と接触させ、溶解した不純物を含む、標的ブロックコポリマーを含まない透過液(濾液)が、膜の裏側で、供給側より低い圧力で取り除かれる。
限外濾過で除去できるポリエーテルブロックコポリマー中の低分子量化合物に対するカットオフは、膜の特性及び標的ポリマーの分子量分布に依存する。ポロキサマー188に対して所望されるカットオフは5kD未満の低分子量化合物であり、ポロキサマー407に対して所望されるカットオフは10kD未満の低分子量化合物である。
水は好ましい溶媒であるが、限外濾過は有機溶媒又は溶媒/水混合物でも実施することができる。適切な有機溶媒は、メタノール、エタノール、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、ポリエチレングリコール300及び400、ジメチルホルムアミド、イソプロパノール、プロピレングリコールトルエン、テトラヒドロフランである。
好ましい有機溶媒は、メタノール、エタノール、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチルである。
溶媒中のポリマーの適切な濃度は0.1〜50%b.w.であり、好ましくは2〜20%b.w.であり、最も好ましくは5〜15%b.w.である。
低分子量不純物が低減したポリマー溶液は、保持液として得られる。ブロックコポリマー濃度が高くなり過ぎることを防ぐため、透過液の除去量は、保持液中で、このプロセスに使用される溶媒で連続的に又は不連続的に置き換えることができる。
ポリマー溶液は濃縮されないが、透過液の除去量が溶媒水で置き換えられる限外濾過は、ダイアフィルトレーションとも呼ばれる。
ダイアフィルトレーション及び濃縮ステップは、除去した透過液溶液が元の供給物で置き換えられる供給バッチモード(fed-batch mode)で、所望の分離が達成されるまで、懸濁液が膜モジュールを介して循環されるバッチ式手順により、又は直列に連結された1つ以上の供給-流出段階を1回通過させることによる連続的方式で行うことができる。
膜プロセスに対して、0.1〜200nmの範囲の細孔サイズを有する膜分離層を利用することが可能である。限外濾過の膜に対して、膜製造者は通常、細孔サイズの代わりに膜の分子量カットオフを示す。kD(キロダルトン)でのカットオフ範囲は、ある程度nmでの細孔サイズの1から2倍に相当するが、膜製造業者により使用されている試験手順に依存し得る。本発明に対するカットオフは、好ましくは1〜30kDの範囲、最も好ましくは5〜15kDの範囲に入る。分離層は、有機ポリマー、セラミック、炭素又はこれらの組合せからなることができ、供給媒体(feed medium)中、濾過温度で安定していなければならない。機械的理由から、分離層は通常、分離層と同じ、又はそうでなければ複数の異なる材料で作製された単層又は多層の多孔質サブ構造に付けられる。
可能な材料の組合せの例を以下の表に詳述する:
Figure 2020506276
以下の表に列挙する膜は、適切な膜の非限定的例であり、さらに多く膜が市販されており、当業者により選択することができる:
Figure 2020506276
1:管状又は中空繊維膜;2:マルチチャネルエレメント;3:スパイラル型及びプレート-トレイ(plate-and-tray)モジュール用の平坦膜
特に好ましい分離層は、例えば、セラミック(Al2O3、ZrO2、TiO2)、再生セルロース、酢酸セルロース、ポリアクリロニトリル及び親水化ポリアクリロニトリル、ポリスルホン及び親水化ポリスルホン、ポリエーテルスルホン及び親水化ポリエーテルスルホン、ポリエーテルエーテルケトン及び親水化ポリエーテルエーテルケトン、並びに親水化PVDFで構成される。
膜は、原則として、平坦、スパイラル型、管状、マルチチャネルエレメント、キャピラリー又はコイル形状で利用することができ、これらに対して、保持液と透過液の分離を可能にする適当なプレッシャーハウジングが利用可能である。
保持液と透過液の間の最適な膜間差圧は、膜細孔の直径、被覆層の蓄積物に影響を与える流体力学的条件、及び濾過温度における膜の機械的安定性に実質的に依存し、膜の種類に応じて、好ましくは0.02〜2MPaの範囲、特に好ましくは0.03〜0.66MPaの範囲である。より高い膜間差圧は通常、より高い透過液流速をもたらす。複数のモジュールが直列に配置されている場合には、膜間差圧の低下がさらに可能であり、よって、透過液圧力（permeate pressure）を上昇させることによって各モジュールに適応する。作動温度は膜安定性及び分散液の熱安定性に依存する。限外濾過に対する適切な温度範囲は20〜80℃である。より高い温度は通常、より高い透過液流速をもたらす。達成することができる透過液流速は、利用する膜の種類及び膜形状、プロセスの条件、供給物の組成(実質的にはポリマー濃度)に大きく依存する。限外濾過の流速は通常、5〜500kg/m2/時間の範囲であり、特にポリマー分画では、流速は通常、5〜100kg/m2/時間の範囲である。産業用途では、少なくとも20kg/m2/時間の流速が多くの場合所望される。
本方法を図1によりさらに例示する。
供給物/保持液循環容器B1、循環ポンプP1、熱交換器W1、膜モジュールM1及び圧力制御バルブV1からなる供給物/保持液循環ループを有する試験ユニットを表す図である。熱交換器W1と、モジュール入口との間に、温度TI1、流速FI1及び圧力PI1が位置し、モジュール出口と圧力制御バルブV1との間に、追加の圧力PI2測定が位置する。透過液圧力は、PI3で測定され、透過液圧力制御バルブV2で調節される。透過液は、三方バルブV3を介して、透過液容器B2に導くか、又は循環容器B1に戻すことができる(透過液は再循環される)。透過液流束は、透過液容器B2中の経時的な重量増加で測定する。
2つの作動モードが可能である:
濃縮モード:この場合、透過液がB2に集められ、循環ループ及びB1の滞流量がそれぞれ減少する。質量濃度係数CFはCF=mret,0/mret,t=mret,0/(mret,0-mperm,t)で定義される。
mret,0=B1及び循環ループ内の最初の供給質量、試験時間=0
mret,t=試験時間tにおけるB1及び循環ループ内の質量
mperm,t=試験時間tにおけるB2内の透過液質量
ダイアフィルトレーションモード:この場合、B2に集められた透過液は、ポンプP2によりB3から供給される透過液媒体により平衡化される(balanced)。質量ダイアフィルトレーション係数DFはDF=mperm,t/m0で定義される。
mret,0=B1及び循環ループ内の最初の供給質量、試験時間にわたり一定
mret,0=mret,t
mperm,t=試験時間tでのB2内の透過液質量
透過液質量=各試験時間でのダイアフィルトレーション媒体質量
さらなる定義:
膜の選択性は、除去率R=1-(cP/cR)で定義される。
cR=膜の供給側での濃度
cP=膜の透過液側での濃度
濃度係数又は質量ダイアフィルトレーション係数に対して、両方の濃度を決定するための試料は同時に採取しなければならない。
濃度は、固形分、特定の分子又は分子量により定義されるポリマー画分を指すことができる。
膜間差圧TMPを、PI1、PI2及びPI3から計算する。
TMP=((PI1+PI2)/2)-PI3
クロスフロー速度を、供給流速及び供給流路の面積から計算する。
本発明の別の実施形態によると、限外濾過ステップは、加水分解を起こす傾向がある不純物を除去するための、特にアルデヒド不純物を除去するための酸処理ステップと組み合わせることができる。この酸処理は、限外濾過ステップの前に又は限外濾過ステップと同時に行う。酸処理は、別個の装置又は限外濾過装置で行うことができる。酸処理は、(i)ブロックコポリマーを溶媒、好ましくは水、メタノール、エタノール又はこれらの水性混合物に溶解し、(ii)1種以上の酸を加え、及び(iii)加水分解した不純物を除去することによって行われる。酸処理が限外濾過ステップと同時に行われる実施形態によると、酸は、限外濾過のための供給溶液に加える。
ブロックコポリマー溶液に加える酸は、加水分解反応を開始させるのに十分に強力であり、かつ腐食性があり過ぎない任意の酸であってよい。酸は、硫酸、硝酸、塩酸及びスルホン酸、リン酸からなる無機酸の群、好ましくは塩酸又は硫酸から選択されてもよい。酸はまた、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、酒石酸、酪酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、リンゴ酸、乳酸、アジピン酸又はクエン酸からなる有機酸の群から選択されてもよい。純粋な酸又は混合物を使用することができ、酸の量は、所望のpH値に依存する。酸処理のpHは、1〜5の範囲、好ましくは3であってもよい。pHを設定するために使用される水性の酸の濃度は、好ましくは0.1〜2モル/Lの範囲である。
処理時間は、加水分解される不純物の量に依存するが、通常は1時間以上及び2時間までである。当業者であれば、所与の事例に対して必要とされる期間をどのように適応させるか承知している。
酸処理は、20〜60℃、好ましくは25〜40℃の温度範囲で行うことができる。
酸処理の圧力は、0.1〜1MPa、好ましくは0.1〜0.5MPaの範囲に入るように選択される。
反応は、周囲雰囲気下、又は保護雰囲気下で行うことができる。処理に対して適切な不活性ガスは、窒素、ヘリウム、アルゴン、二酸化炭素である。
場合によって酸加水分解ステップと組み合わせた限外濾過ステップの後、精製された標的ブロックコポリマーを含む溶液を変換して粉末状ポリマーを得るには、公知の方法、例えば加熱及び水の蒸留除去により、ポリマーを溶融させることができる。溶融ポリマーを冷却して固体の塊を得ることができ、これを慣習的方法、例えば、クライオミリングなどにより粉末に変換することができる。或いは、溶融した塊をスプレープロセスにより粉末に変換することもできる。
本発明の別の実施形態によると、限外濾過によりポロキサマーを精製する方法は、疑似移動床式装置において連続的マルチカラムサイズ排除クロマトグラフィーを使用して、ポリオキシエチレン及びポリオキシプロピレン部分を含むポリエーテルブロックコポリマーを精製する方法と組み合わせる。
限外濾過で得られた溶液を疑似移動床式装置でのサイズ排除クロマトグラフィーにかける前に、溶液は、水を除去することにより濃縮し、続いてメタノールで希釈することができる。
疑似移動床式装置で連続的マルチカラムサイズ排除クロマトグラフィー(SMBクロマトグラフィー)を使用して、ポリオキシエチレン及びポリオキシプロピレン部分を含むポリエーテルブロックコポリマーを精製する方法であって、プロセスサイクルが、
(i)溶離液に溶解したブロックコポリマーを含む供給混合物を、供給容器内に提供するステップと、
(ii)各カラムが固定相を含む、一緒に順次連結した複数のクロマトグラフィーカラムを含む装置に、供給混合物を導入することにより、供給混合物をクロマトグラフィーによる分離にかけるステップと、
(iii)分離後、精製された標的ブロックコポリマーを豊富に含む第1の溶離液部分及び精製された標的ブロックコポリマーが低減した第2の溶離液部分を収集するステップと、
(iv)精製されたブロックコポリマーを第1の溶離液部分から収集するステップと、
(v)精製された標的ブロックコポリマーが低減した溶離液を回収し、精製された標的ブロックコポリマーが低減した溶離液を方法に再循環させるステップと
を含む、方法。
本実施形態によると、標的ブロックコポリマーの分子量より高い分子量を有する不純物を除去することができる。
サイズ排除クロマトグラフィーを実行するためのそれぞれの装置は、市販されており、当業者であれば、US7,141,172に記載されているように、異なるポンプ、弁及び構成の下、及び固定した位置又は実際の移動床(AMB、CSEP、ISEP装置)でのカラムの下で作動させて、分離プロセスの特定のニーズに適応させることができる。
溶離液は、有機溶媒又は水又はこれらの混合物であってもよい。
特に好ましい実施形態によると、溶離液はメタノール若しくはメタノールと水の混合物又は他の有機溶媒、特にアセトニトリル及び/若しくはアセトンである。
固定相はサイズ排除クロマトグラフィーの充填材料を含む。
1つの好ましい実施形態によると、固定床は、無機吸着剤として、シリカベースの材料、より好ましくはシリカジオールを含む。シリカジオールは、粒子表面をジオール基で覆うために、1,2-ジヒドロキシプロパンで修飾されたシリカ粒子である。このようなシリカジオール材料はバルク量で、異なる細孔及び粒径のものが市販されている。
各装置に使用されるカラムの数は特に限定されない。当業者であれば、精製すべき材料の量に応じて、カラムの適当な数を簡単に決定することができる。
SMB分離は、高圧プロセスとして又は低圧プロセスとして作動することができる。分離プロセスは好ましくは、>0.5MPaの高圧で、上限10MPaの範囲までで行われる。
通常、カラムの温度は、結晶又は微粒子の形成を観察し得る低いレベルから溶質又は溶媒の蒸発までに限定される。一実施形態によると、このプロセスは、20〜25℃の一定の室温で行われる。場合によってこのプロセスは、30〜65℃の範囲のより高い温度で行うことができる。
本発明のブロックコポリマーは、限外濾過にかけた後、低分子の不純物の残留物含有量が非常に低いことにより区別される。よって、特に、生物学的製剤の細胞培養生産における賦形剤として、他のバイオテクノロジー用途、例えば、細胞エンジニアリング用の加工助剤として又は特定の医薬剤形における賦形剤として適切なブロックコポリマーを提供することが可能である。SMBクロマトグラフィープロセスと組み合わせて、より高分子の不純物も除去することができ、それにより極めてよく規定された分子量画分を有するポロキサマーが達成できる。
低分子量化合物又は不純物の良好な除去は、以下の分析法で制御することができる:
ポロキサマーの分子量分布は、サイズ排除クロマトグラフィー(HPLC)により決定される。この分析技術の原理は専門家には公知である。
本方法は好ましくは以下の条件で行われる:
固定相(カラム):3つのカラム スルホン化ポリスチレン/ジビニルベンゼン樹脂
(300 × 8 mm SDV 1000A/100.000A/1.000 000A )1つの分析用プレカラム(スルホン化ポリスチレンジビニルベンゼンコポリマー)
溶媒:テトラヒドロフラン(THF)
カラム温度:60℃
流速:1mL/分
注入量:100μL
濃度:2mg/mL
試料は分析前にMacherey-Nagel PTFE-20/25(0.2μm)で濾過した。
較正:106〜1.522.000g/モルの狭いモル質量範囲を有するポリエチレングリコール
検出器:RID Agilent 1100
しかしながら、本方法の他の変化形もまた有効であり、当業者であればこの特定の問題に適応させることができる。
酸処理による不純物、具体的にはアルデヒド又はアセタール不純物の良好な除去は、以下の分析法で制御することができる:
アルデヒドは、試料とそれぞれのジニトロフェニルヒドラジン誘導体としての、2,4-ジニトロフェニルヒドラジンとの反応後、逆相HPLCで決定する。定量のため、370nmでのUV検出を使用して外部標準を適用する。
試料誘導体化:60mgのポロキサマー188を10mLメスフラスコに計量し(0.01mgまで正確に)、1mLのアセトニトリルに溶解し、1〜2mLの試薬溶液を加え、これに続いて60℃に5分間加熱することによって誘導体化する。周囲温度まで冷却後、フラスコにアセトニトリル/水(1:1)をマークまで充填する。
試薬溶液:2,4-ジニトロフェニルヒドラジン(50%b.w.の水で安定化)4gを1LのErlenmeyerフラスコに秤量する。800mLの水及び200mLの濃塩酸を加える。これが透明になるまで混合物を撹拌する。
固定相:Symmetry Shield RP18-5μm、Waters(直径2.1mm、ステンレススチール)
較正溶液:20mgのアルデヒドジニトロフェニルヒドラゾンを0.01mgまで正確に秤量し、アセトニトリルに溶解する。ヒドラジン濃度が以下に列挙された範囲内になるように希釈を調節する:
ホルムアルデヒド誘導体 0.0021〜0.43mg/10mL注入液
アセトアルデヒド誘導体 0.0024〜0.47mg/10mL注入液
プロピオンアルデヒド誘導体 0.0024〜0.47mg/10mL注入液
移動相:水(A)/アセトニトリル(B)勾配:
t/分 A[%] B[%]
0 60 40
25 30 70
35 30 70
36 60 40
45 60 40
流速:0.4mL/分
注入量:5μL
温度:45℃
検出:UV/VIS、λ=370nm
したがって、本発明は、以下の特定の実施形態により特徴付けられる。
実施形態1:
ポリオキシエチレン(PEO)及びポリオキシプロピレン(PPO)部分を含む精製されたポリエーテルブロックコポリマーを提供する方法であって、精製された生成物が、ポリエーテルブロックコポリマーの溶液の限外濾過ステップにより得られる、方法。
実施形態2:
ポリオキシエチレン及びポリオキシプロピレン部分を含むポリエーテルブロックコポリマーが、ポリエチレンオキシド-ブロック-ポリプロピレンオキシドコポリマー又はポリエチレンオキシド-ポリプロピレンオキシドランダムコポリマーからなる群から選択される、実施形態1に記載の方法。
実施形態3:
ポリオキシエチレン及びポリオキシプロピレン部分を含むポリエーテルブロックコポリマーがトリブロック(PEO-PPO-PEO)-コポリマーである、実施形態1又は2に記載の方法。
実施形態4:
トリブロック(PEO-PPO-PEO)-コポリマーがポロキサマー188又はポロキサマー407である、実施形態1から3のいずれかに記載の方法。
実施形態5:
トリブロック(PEO-PPO-PEO)-コポリマーがポロキサマー188である、実施形態1から4のいずれかに記載の方法。
実施形態6:
限外濾過で処理されたポリエーテルブロックコポリマーの溶液が、水溶液又は有機溶液又は水性有機溶媒混合物(aqueous-organic solvent mixture)である、実施形態1から5のいずれかに記載の方法。
実施形態7:
限外濾過で処理されたポリエーテルブロックコポリマーの溶液が、水溶液である、実施形態1から6のいずれかに記載の方法。
実施形態8:
限外濾過で処理されたポリエーテルブロックコポリマーの溶液が、有機溶液又は水性有機溶媒混合物である、実施形態1から6のいずれかに記載の方法。
実施形態9:
有機溶媒が、メタノール、エタノール、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチルからなる群から選択される、実施形態1から6及び8のいずれかに記載の方法。
実施形態10:
ポリマーの溶液中濃度が1〜50%b.w.である、実施形態1から9のいずれかに記載の方法。
実施形態11:
ポリマーの溶液中濃度が2〜20%b.w.である、実施形態1から10のいずれかに記載の方法。
実施形態12:
ポリマーの溶液中濃度が5〜15%b.w.である、実施形態1から11のいずれかに記載の方法。
実施形態13:
低分子の化合物を除去するために限外濾過で精製されるブロックポリマーが、水溶液に溶解され、水溶液が加圧下で膜と接触させられ、溶解した不純物を含む、標的ブロックコポリマーを含まない透過液(濾液)が、膜の裏側で、供給側より低い圧力で取り除かれる、実施形態1から12のいずれかに記載の方法。
実施形態14:
限外濾過が、セラミック又はポリマー又は炭素材料である膜分離層を使用して行われる、実施形態1から13のいずれかに記載の方法。
実施形態15:
限外濾過が、セラミック材料である膜分離層を使用して行われる、実施形態1から14のいずれかに記載の方法。
実施形態16:
限外濾過が、α-Al2O3、ZrO2、TiO2、SiC及び/又は混合したセラミック材料からなる群から選択されるセラミック材料である膜分離層を使用して行われる、実施形態1から15のいずれかに記載の方法。
実施形態17:
限外濾過が、α-Al2O3上にZrO2が層状化されたセラミック材料である膜分離層を使用して行われる、実施形態1から18のいずれかに記載の方法。
実施形態18:
限外濾過が、1〜150kD(キロダルトン)の範囲のカットオフを有する膜分離層を使用して行われる、実施形態1から17のいずれかに記載の方法。
実施形態19:
限外濾過が、1、5、10、20又は100kD(キロダルトン)のカットオフを有する膜分離層を使用して行われる、実施形態1から18のいずれかに記載の方法。
実施形態20:
限外濾過が、1〜50kD(キロダルトン)の範囲のカットオフを有する膜分離層を使用して行われる、実施形態1から19のいずれかに記載の方法。
実施形態21:
限外濾過が、好ましくは0.02〜2MPaの範囲、特に好ましくは0.03〜0.66MPaの範囲の膜間差圧で行われる、実施形態1から20のいずれかに記載の方法。
実施形態22:
限外濾過ステップが、酸処理ステップと組み合わせられ、酸処理ステップが、限外濾過ステップの前に又は同時に行われる、実施形態1から21のいずれかに記載の方法。
実施形態23:
酸処理ステップが、水又は有機溶媒又は水性有機溶媒混合物中のポリエーテルブロックコポリマー溶液中で行われる、実施形態1から22のいずれかに記載の方法。
実施形態24:
酸処理が、pH1〜pH5の範囲のpHで行われる、実施形態1から23のいずれかに記載の方法。
実施形態25:
酸処理が、pH3の範囲のpHで行われる、実施形態1から24のいずれかに記載の方法。
実施形態26:
酸が、硫酸、硝酸、塩酸、スルホン酸及びリン酸からなる無機酸の群から選択される、実施形態1から25のいずれかに記載の方法。
実施形態27:
酸が塩酸又は硫酸である、実施形態1から26のいずれかに記載の方法。
実施形態28:
酸が硫酸である、実施形態1から27のいずれかに記載の方法。
実施形態29:
酸が、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、酒石酸、酪酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、リンゴ酸、乳酸、アジピン酸又はクエン酸からなる有機酸の群から選択される、実施形態1から25のいずれかに記載の方法。
実施形態30:
pHを設定するために使用される水性の酸の濃度が、好ましくは0.1〜2モル/Lの範囲である、実施形態1から29のいずれかに記載の方法。
実施形態31:
酸処理が、20〜60℃の範囲の温度で行われる、実施形態1から30のいずれかに記載の方法。
実施形態32:
酸処理が、25〜40℃の範囲の温度で行われる、実施形態1から31のいずれかに記載の方法。
実施形態33:
酸処理の圧力が、0.1〜1MPa、好ましくは0.1〜0.5MPaの範囲内に入るように選択される、実施形態1から32のいずれかに記載の方法。
実施形態34:
限外濾過ステップにより得られた精製された生成物がさらに、疑似移動床式装置における連続的マルチカラムサイズ排除クロマトグラフィーにかけられる、実施形態1から33のいずれかに記載の方法。
実施形態35:
プロセスサイクルが、溶離液に溶解したブロックコポリマーを含む供給混合物を、供給容器内に提供するステップと、各カラムが固定相を含む、一緒に順次連結した複数のクロマトグラフィーカラムを含む装置に、供給混合物を導入することにより、供給混合物をクロマトグラフィーによる分離にかけるステップと、分離後、精製された標的ブロックコポリマーを豊富に含む第1の溶離液部分及び精製された標的ブロックコポリマーが低減した第2の溶離液部分を収集するステップと、精製されたブロックコポリマーを第1の溶離液部分から収集するステップと、精製された標的ブロックコポリマーが低減した溶離液を回収し、精製された標的ブロックコポリマーが低減した溶離液をプロセスに再循環させるステップと含む、実施形態34に記載の方法。
実施形態36
低分子量の化合物の除去がサイズ排除クロマトグラフィーで決定される、実施形態1から36のいずれかに記載の方法。すべての実施形態に適用することができる本方法は、上記に詳細に記載されている。
実施形態37
酸処理による不純物の除去が以下の分析法で制御される、実施形態1から37のいずれかに記載の方法:
アルデヒドは、試料と、それぞれのジニトロフェニルヒドラゾンとしての2,4-ジニトロフェニルヒドラジンとの反応後、逆相HPLCにより決定される。定量のため、370nmでのUV検出を使用して外部標準が適用される。本方法は上記に詳細に記載されている。
実施形態38:
低分子の不純物が、精製される標的ポリエーテルブロックポリマーの平均分子量よりも少ない分子量を有する不純物である、実施形態1から37のいずれかに記載の方法。
実施形態39:
低分子の不純物が、精製される標的ポリエーテルブロックポリマーの平均分子量よりも少なくとも1500g/モル少ない平均分子量を有する不純物である、実施形態1から38のいずれかに記載の方法。
実施形態40:
低分子の不純物が、精製される標的ポリエーテルブロックポリマーの平均分子量よりも少なくとも2000g/モル少ない平均分子量を有する不純物であり、この不純物がポリエーテルポリマーである、実施形態1から38のいずれかに記載の方法。
実施形態41:
低分子の不純物が、精製される標的ポリエーテルブロックポリマーの平均分子量より少なくとも3000g/モル少ない平均分子量を有する不純物であり、この不純物がポリエーテルポリマーである、実施形態1から38のいずれかに記載の方法。
実施形態42:
低分子の不純物が、アルデヒド又はアセタール基を有する不純物である、実施形態1から40のいずれかに記載の方法。
以下の実施例は、その範囲を限定することなく本発明についてさらに記載する。
以下の実施例では、「%」は、さらに特定されていない限り、「重量%」を意味する。
以下の実施例においてすべての限外濾過実験は、α-Al2O3上に層状化したジルコンジオキシドの膜を使用して行った。
以下の条件下、ポロキサマーの分子量分布をサイズ排除クロマトグラフィー(HPLC)により決定した:
固定相(カラム):3つのカラム スルホン化ポリスチレン/ジビニルベンゼン樹脂
(300 × 8 mm SDV 1000A/100.000A/1.000 000A )
1つの分析用プレカラム(スルホン化ポリスチレンジビニルベンゼンコポリマー)
溶媒:テトラヒドロフラン(THF)
カラム温度:60℃
流速:1mL/分
注入量:100μL
濃度:2mg/mL
試料は分析前にMacherey-NagelPTFE-20/25(0.2μm)で濾過した
較正:106〜1.522.000g/モルの狭いモル質量範囲を有するポリエチレングリコール
検出器:RID Agilent 1100
アルデヒドは、試料とそれぞれのジニトロフェニルヒドラゾンとしての2,4-ジニトロフェニルヒドラジンとの反応後、逆相HPLCで決定した。定量のため、370nmでのUV検出を使用して外部標準を適用した。
試料誘導体化:60mgのポロキサマー188を10mLメスフラスコに秤量し(0.01mgまで正確に)、1mLのアセトニトリルに溶解し、1〜2mLの試薬溶液を加え、これに続いて60℃に5分間加熱することによって誘導体化した。周囲温度まで冷却後、フラスコにアセトニトリル/水(1:1)をマークまで充填する。
試薬溶液:2,4-ジニトロフェニルヒドラジン(50%水で安定化)およそ4gを1LのErlenmeyerフラスコに再秤量した。800mLの水及び200mLの濃塩酸を加えた。これが透明になるまで混合物を撹拌する。
固定相:Symmetry Shield RP18-5μm、Waters(直径2,1mm、ステンレススチール)
較正溶液:20mgのアルデヒドジニトロフェニルヒドラゾンを0.01mgまで正確に秤量し、アセトニトリルに溶解した。ヒドラジン濃度が以下の範囲になるように希釈を調節した:
ホルムアルデヒド誘導体 0.0021〜0.43mg/10mL注入液
アセトアルデヒド誘導体 0.0024〜0.47mg/10mL注入液
プロピオンアルデヒド誘導体 およそ0.0024〜0.47mg/10mL注入液
移動相:水(A)/アセトニトリル(B)勾配:
t/分 A[%] B[%]
0 60 40
25 30 70
35 30 70
36 60 40
45 60 40
流速:0.4mL/分
注入量:5μL
温度:45℃
検出:UV/VIS、λ=370nm
出発材料に対して表に列挙された全アルデヒド含有量は、ヒドラゾン誘導体(遊離アルデヒドのヒドラジン誘導体及びアセタールを含み、これらはポリマー中にトラップされ、加水分解後に放出される)に基づき計算している。
[実施例1]
100mmの長さの10/6 UF5kDZ膜(atech innovations Gmbh)を使用して第1の実験を実施した。固形分10.26%を有する2829gのポロキサマー188溶液を循環容器B1に充填した。温度60℃、クロスフロー速度4m/秒及び膜間差圧0.1MPaを得るよう実験条件を設定した。表1はこの実験の結果を要約している。最初に、実験は、ダイアフィルトレーション係数DF3.91に到達するまでダイアフィルトレーションモードで作動した。このステップの間、保持液中の固形分は10.26から6.66%に低下した。保持液中のポリマー含有量の低減により、膜流束の増加が記録された。続いて、ポリマーを2倍に濃縮し、表2に示されている通り保持液濃度12.74%とした。
Figure 2020506276
Figure 2020506276
表3によると、サイズ排除クロマトグラフィーで得られた結果は、低分子量の化合物が、標準的な商用グレードポロキサマー188から効果的に除去できることを示している:
Figure 2020506276
上記に記載されているHPLC法を使用して得た全アルデヒドレベルを以下の表4に要約する:
Figure 2020506276
結果は、酸処理により、出発材料のレベルと比較してアルデヒドレベルが大幅に減少したことを示している。
[実施例2]
100mmの長さの10/6 UF5kDZ膜(atech innovations gmbh)を使用して第2の実験を実施した。固形成分含有量10.44%を有する、3185グラムのポロキサマー188溶液を循環容器B1に充填した。濾過開始前に、30℃で、透過液の再循環の構成で、ポロキサマーを供給容器に再循環させた。1.81gの10%H2SO4を使用して、pHを3に設定した。pHの設定直後、温度を60℃に上昇させ、混合物を2時間再循環させた。酸の投入は固形分の変化をもたらさなかった。続いて、ダイアフィルトレーション係数3.76に到達するまで、60℃、クロスフロー速度4m/秒及び膜間差圧0.1MPaで混合物にダイアフィルトレーションを行った。表5はこの実験の結果を要約している。このステップの間、固形分は10.46%から6.23%に低下した。保持液中のポリマー含有量の低減により、膜流束の増加が記録された。流束挙動は実施例1で得られたものと類似していた。
Figure 2020506276
生成した生成物をサイズ排除クロマトグラフィーでさらに特徴付けた。
Figure 2020506276
Figure 2020506276
表7によると、結果は、精製された生成物中の全アルデヒドレベルが20ppm未満であったことを示している。
[実施例3]
100mmの長さの10/6 UF10kDZ膜(atech innovations gmbh)を使用して第3の実験を実施した。固形成分含有量9.89%を有する3275グラムのポロキサマー188溶液を循環容器B1に充填した。濾過開始前に、60℃で、透過液の再循環の構成で、ポロキサマーを供給容器に再循環させた。1.84gの10%H2SO4を使用してpHを3に設定した。混合物を1時間20分再循環させた。酸の投入は固形分の変化をもたらさなかった。続いて、ダイアフィルトレーション係数2.79に到達するまで、60℃、クロスフロー速度4m/秒及び膜間差圧0.1MPaで、混合物にダイアフィルトレーションを行った。表8は、この実験の結果を要約している。このステップの間、固形分は9.96%から4.30%に低下した。保持液中のポリマー含有量の低減により、膜流束の増加が記録された。この膜を使用した保持率は、実施例1及び2のものより大幅に低かった。
Figure 2020506276
Figure 2020506276
Figure 2020506276
表10によると、結果は、精製された生成物中の全アルデヒドレベルが、20ppm未満であったことを示している。
[実施例4]
100mmの長さのモノチャネルタイプ1/6 UF5kD Z膜(atech innovations gmbh)を使用してこの実施例を実施した。固形成分含有量10.37%を有する、4003グラムのポロキサマー188溶液を循環容器B1に充填した。ポロキサマー溶液をpH3に設定してから、これをその構成に充填した。ダイアフィルトレーション係数3.82に到達するまで、60℃、クロスフロー速度4m/秒及び膜間差圧0.1MPaで混合物にダイアフィルトレーションを行った。流束及び除去率は、実施例2で得られたものと同等の実験誤差内であった。ダイアフィルトレーションステップの間、固形分は10.37%から4.86%に低下した。保持液中のポリマー含有量の低減により、膜流束の増加が記録された。
Figure 2020506276
Figure 2020506276
結果は、精製された生成物中の全アルデヒドレベルが20ppm未満であったことを示している。
B1 供給物/保持液循環容器
B2 透過液容器
P1 循環ポンプ
W1 熱交換器
M1 膜モジュール
V1 圧力制御バルブ
V2 透過液圧力制御バルブ
V3 三方バルブ

Claims (20)

  1. ポリオキシエチレン(PEO)及びポリオキシプロピレン(PPO)部分を含む精製されたポリエーテルブロックコポリマーを提供する方法であって、精製された生成物が、ポリエーテルブロックコポリマーの溶液の限外濾過ステップにより得られる、方法。
  2. ポリオキシエチレン及びポリオキシプロピレン部分を含むポリエーテルブロックコポリマーが、ポリエチレンオキシド-ブロック-ポリプロピレンオキシドコポリマー又はポリエチレンオキシド-ポリプロピレンオキシドランダムコポリマーからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
  3. ポリオキシエチレン及びポリオキシプロピレン部分を含むポリエーテルブロックコポリマーがトリブロック(PEO-PPO-PEO)-コポリマーである、請求項1又は2に記載の方法。
  4. トリブロック(PEO-PPO-PEO)-コポリマーがポロキサマー188又はポロキサマー407である、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
  5. 限外濾過で処理されたポリエーテルブロックコポリマーの溶液が、水溶液又は有機溶液又は水性有機溶媒混合物(aqueous-organic solvent mixture)である、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
  6. 限外濾過で処理されたポリエーテルブロックコポリマーの溶液が水溶液である、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
  7. ポリマーの溶液中濃度が2〜20%b.w.である、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
  8. ポリマーの溶液中濃度が5〜15%b.w.である、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
  9. 限外濾過が、セラミック又はポリマー又は炭素材料である膜分離層を使用して行われる、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
  10. 限外濾過が、1〜50kD(キロダルトン)の範囲のカットオフを有する膜分離層を使用して行われる、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
  11. 限外濾過ステップが、酸処理ステップと組み合わせられ、酸処理ステップが、限外濾過ステップの前に又は同時に行われる、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
  12. 酸処理ステップが、水又は有機溶媒又は水性有機溶媒混合物中のポリエーテルブロックコポリマー溶液中で行われる、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
  13. 酸処理が、pH1〜pH5の範囲のpHで行われる、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
  14. 酸が、硫酸、硝酸、塩酸、スルホン酸及びリン酸からなる無機酸の群から選択される、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
  15. 酸が塩酸又は硫酸である、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
  16. 酸が、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、酒石酸、酪酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、リンゴ酸、乳酸、アジピン酸又はクエン酸からなる有機酸の群から選択される、請求項1から15のいずれか一項に記載の方法。
  17. 酸処理が、20〜60℃の範囲の温度で行われる、請求項1から16のいずれか一項に記載の方法。
  18. 酸処理が、25〜40℃の範囲の温度で行われる、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。
  19. 限外濾過ステップにより得られた精製された生成物がさらに、疑似移動床式装置における連続的マルチカラムサイズ排除クロマトグラフィーにかけられる、請求項1から18のいずれか一項に記載の方法。
  20. プロセスサイクルが、
    (vi)溶離液に溶解したブロックコポリマーを含む供給混合物を、供給容器内に提供するステップと、
    (vii)各カラムが固定相を含む、一緒に順次連結した複数のクロマトグラフィーカラムを含む装置に、供給混合物を導入することにより、供給混合物をクロマトグラフィーによる分離にかけるステップと、
    (viii)分離後、精製された標的ブロックコポリマーを豊富に含む第1の溶離液部分及び精製された標的ブロックコポリマーが低減した第2の溶離液部分を収集するステップと、
    (ix)精製されたブロックコポリマーを第1の溶離液部分から収集するステップと、
    (x)精製された標的ブロックコポリマーが低減した溶離液を回収し、精製された標的ブロックコポリマーが低減した溶離液をプロセスに再循環させるステップと
    を含む、請求項19に記載の方法。
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