CN110268001A - 纯化聚醚嵌段共聚物的方法 - Google Patents

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Abstract

用于提供包含聚氧化乙烯(PEO)和聚氧化丙烯(PPO)结构部分的纯化聚醚嵌段共聚物的方法，其中纯化产物通过聚醚嵌段共聚物溶液的超滤步骤获得，并且其中嵌段共聚物贫含较低分子杂质。

Description

纯化聚醚嵌段共聚物的方法
描述
本发明涉及一种使用超滤纯化包含聚氧化乙烯和聚氧化丙烯结构部分的聚醚嵌段共聚物的方法。
背景和现有技术
泊洛沙姆(poloxamer)(氧化乙烯/氧化丙烯三嵌段共聚物)在药物应用中具有长使用历史。取决于其分子量和氧化乙烯与氧化丙烯比，所述聚合物由于其凝胶形成或加溶性质而作为局部、口服或胃肠外施用中的赋形剂使用。
多年来已经描述纯化泊洛沙姆188作为镰刀形红细胞贫血病处置用活性成分的用途。低分子量(LMW)杂质与某种肾毒性相关且已公布涉及其去除的几种方法。US 5,990,241提及凝胶色谱作为去除杂质所选方法。
泊洛沙姆188也在制造单克隆抗体中用作悬浮细胞培养物中剪切保护剂。该类哺乳动物细胞对泊洛沙姆品质变化非常敏感。某些批料失败的根本原因尚未完全理解，但假说是具有降低杂质含量的纯化聚合物将会显示出改进性能。
纯化泊洛沙姆作为血管内包藏凝胶用于批准药品中。对于该应用，低分子量杂质通过萃取去除，以使热敏性泊洛沙姆的胶凝点向体温偏移，例如如US 5,800,711或US 6,761,824所公开。
取决于要去除的杂质，泊洛沙姆的纯化已经通过不同的技术解决。
根据US 6448371，醛杂质可以通过用酸处理嵌段共聚物的溶液来去除。
另一纯化方法如US 6761824、US 5800711、US6761824或US6977045中所述以液体提取进行。
根据US 9,403,941，杂质的提取使用超临界流体提取和涉及二氧化碳的高压(超临界)方法进行。这些方法显示有效地由泊洛沙姆188去除不希望的低分子量和高分子量化合物。缺点是需要特殊设备、具有至少15个连续步骤的复杂方法和使用有机溶剂(甲醇)，所有总计为显著制造成本。
其他已知方法是基于吸附和离子交换的方法。
制备型间歇色谱方法也已描述用于纯化泊洛沙姆，如US 5523492中所述。然而，非常稀的条件(高于1500L溶剂/kg纯化产物)和低生产率(低于0,1kg处理产物/kg固定相/天)与该技术相关，使得该类方法的商业应用不具吸引力。
因此，这些纯化方法均不提供允许以合理产物回收率、生产率和稀释速率而相当经济纯化当前泊洛沙姆等级至高纯度产物的纯化方案。
本发明要解决的问题为提供适用于制备纯化泊洛沙姆且避免现有技术缺点的有效方法。去除以4-5重量％的量存在的LMW聚合物杂质的问题尤其要以成本有效方式且可避免有机溶剂解决。此外，要去除以低于1重量％的量存在的其他低分子杂质如醛或聚合缩醛。醛或聚合物缩醛是赋形剂中不希望的反应性杂质，因为它们会损害配制剂中活性成分的稳定性。
该问题通过一种提供包含聚氧化乙烯和聚氧化丙烯结构部分的纯化聚醚嵌段共聚物的方法而解决，其中纯化产物通过超滤聚醚嵌段共聚物的水溶液而获得。
根据本发明，包含聚氧化乙烯和聚氧化丙烯结构部分的聚醚嵌段共聚物可为聚氧化乙烯-嵌段-聚氧化丙烯共聚物或聚氧化乙烯-聚氧化丙烯无规共聚物。
三嵌段(PEO-PPO-PEO)-共聚物(可以泊洛沙姆P、市购)具有变化的嵌段尺寸、相应聚氧化乙烯和聚氧化丙烯结构部分比和分子量。取决于组成和分子量，泊洛沙姆在室温(25℃)下可为液体或固体且可为水溶性的、可部分溶解于水中或不溶于水中。各等级的综合描述包括在Alexandris P.等：Physicochem.Eng.Aspects 96(1995)1-46中。泊洛沙姆为就该类嵌段共聚物而言的INN-名称。通式为HO-[(CH2)2-O-]a-[(CH2)3-O-]b-[(CH2)2-O-]a-H，其中a＝2-130，b＝15-67。各泊洛沙姆由数字表征。前两个数字乘以100表示聚氧化丙烯结构部分的平均分子量且最后的数字乘以10表示聚氧化乙烯结构部分的重量百分数。典型实例为泊洛沙姆124、188、237、338、407。
反向泊洛沙姆(还已知为美罗沙波(meroxapol)的PPO-PEO-PPO三嵌段共聚物)可以RPE市购。
Poloxamine和反向poloxamine类似泊洛沙姆和美罗沙波，因为具有相同的聚氧化乙烯和聚氧化丙烯顺序，但由于其由乙二胺引发剂制备，所以其具有四个氧化烯链。
聚氧化乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物用三官能引发剂引发且由此具有三个链。
本发明其他聚醚嵌段共聚物为嵌段和无规共聚物，其由聚氧化乙烯和聚氧化丁烯组成，可为PEO-PBO二嵌段共聚物或PEO-PBO-PEO三嵌段共聚物，也称为
Schmolka,I.,Journal of the American Oil Chemists’Society，第54(3)卷，1977提供了关于上述嵌段共聚物的系统综述。
优选的聚醚嵌段共聚物为分子量为0.5kD至约50kD，优选1kD至约25kD的三嵌段共聚物，特别是泊洛沙姆P188和P407，kD意指“千道尔顿”。
为了通过超滤纯化嵌段聚合物，即去除溶于水溶液的低分子化合物，使水溶液在压力下与膜接触，并且在比进料侧更低的压力下在膜的相反侧取出不含目标嵌段共聚物的包含溶解的杂质的渗透物(滤液)。
可通过超滤去除的聚醚嵌段共聚物中的低分子量化合物的截留值取决于膜的性质和目标聚合物的分子量分布。泊洛沙姆188的所需截留值为低于5kD的低分子量化合物，且泊洛沙姆407的所需截留值是低于10kD的低分子量化合物。
水为优选的溶剂，但超滤也可以用有机溶剂或溶剂/水混合物进行。合适有机溶剂是：甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、聚乙二醇300和400、二甲基甲酰胺、异丙醇、丙二醇甲苯、四氢呋喃。
优选有机溶剂是：甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯。
溶剂中聚合物的合适浓度为0.1-50重量％，优选2-20重量％，最优选5-15重量％。
获得贫含低分子量杂质的聚合物溶液作为保留物。为了防止嵌段共聚物浓度过高，可以通过用于该工艺过程的溶剂在保留物中连续或不连续地替换去除的渗透物量。
其中聚合物溶液不浓缩但其中去除的渗透物量由溶剂水替换的超滤也称为渗滤。
渗滤和浓缩步骤可以分批程序进行(其中使悬浮液循环通过膜组件直到实现所需分离)、以进料分批模式进行(其中去除的渗透物溶液由原始进料替换)或者连续地通过单程通过一个或多个串联连接的进料和排料阶段进行。
对于膜工艺过程，可以使用孔尺寸为0.1-200nm的膜分离层。对于超滤膜而言，膜生产者通常表明膜的截留分子量而非孔尺寸。以kD(千道尔顿)计的截留值范围在一定程度上对应于以nm计的孔尺寸的1-2倍，但可取决于膜制造商使用的测试程序。本发明的截留值优选为1-30kD，最优选5-15kD。分离层可以由有机聚合物、陶瓷、碳或其组合组成，并且必须在过滤温度下在进料介质中稳定。出于机械原因，通常将分离层施用于由与分离层相同或者多种不同材料制成的单层或多层多孔子结构。
可能的材料组合实例详见下表：
下表所列膜是合适膜的非限制性实例，更多的膜可市购并且可由技术人员选择：
1：管状或中空纤维膜；2：多通道元件；3：用于螺旋缠绕和板盘(plate-and-tray)组件的扁平膜
特别优选的分离层包含例如陶瓷(Al2O3、ZrO2、TiO2)、再生纤维素、乙酸纤维素、聚丙烯腈和亲水化聚丙烯腈、聚砜和亲水化聚砜、聚醚砜和亲水化聚醚砜、聚醚醚酮和亲水化聚醚醚酮以及亲水化PVDF。
该膜原则上可以以扁平、螺旋缠绕、管状、多通道元件、毛细管或盘绕的几何形状使用，为此可以获得允许在保留物和渗透物之间分离的适当压力壳体。
保留物和渗透物之间的最佳跨膜压力基本上取决于膜孔的直径、影响覆盖层堆积的流体动力学条件以及膜在过滤温度下的机械稳定性，取决于膜的类型，优选为0.02-2MPa，特别优选0.03-0.66MPa。较高的跨膜压力通常会导致较高渗透物流量。此外，在多个组件串联设置的情况下可以降低跨膜压力并因此根据各组件通过提高渗透压力而调整。操作温度取决于膜稳定性和分散体的热稳定性。适用于超滤的温度范围为20-80℃。较高的温度通常会导致较高渗透物流量。可以实现的渗透物流量在很大程度上取决于所用膜的类型和膜的几何形状、工艺条件、进料组成(基本上是聚合物浓度)。用于超滤的流量通常为5-500kg/m2/h，并且对于具体聚合物级分，流量通常为5-100kg/m2/h。对于工业应用，通常需要至少20kg/m2/h的流量。
该工艺过程由图1进一步说明：
图1描绘了具有进料/保留物循环回路的测试单元，其由进料/保留物循环容器B1、循环泵P1、热交换器W1、膜组件M1和压力控制阀V1组成。在热交换器W1和组件入口之间设置有温度TI1、流量FI1和压力PI1测量以及在组件出口和压力控制阀V1之间设置有额外压力PI2测量。渗透物压力通过PI3测量并通过渗透物压力控制阀V2调节。通过三通阀V3，可以将渗透物导入渗透物容器B2或导回循环容器B1(使渗透物再循环)。渗透物通量通过渗透容器B2随时间的重量增加来测量。
两种操作模式是可能的：
浓缩模式：在这种情况下，使渗透物在B2中聚集，并并分别降低循环回路和B1的滞留量。质量浓缩系数CF由CF＝mret,0/mret,t＝mret,0/(mret,0-mperm,t)定义。
mret,0＝在试验时间＝0时B1和循环回路中的初始进料质量，
mret,t＝在试验时间t时B1和循环回路中的质量
mperm,t＝在试验时间t时B2中的渗透物质量
渗滤模式：在这种情况下，B2中聚集的渗透物由通过泵P2由B3供入的渗透物介质平衡。质量渗透系数DF定义为DF＝mperm,t/m0
mret,0＝B1和循环回路中的初始进料质量，在试验时间内是恒定的，mret,0＝mret,t
mperm,t＝在试验时间t时B2中的渗透物质量
渗透物质量＝各试验时间时的渗滤介质质量
其他定义：
膜的选择性由排斥率R＝1-(cP/cR)定义
cR＝膜进料侧的浓度
cP＝膜渗透侧的浓度
用于测定两种浓度的样品必须在相同时间、浓缩系数或质量渗滤系数下取得。
浓度可指固体含量，具体分子或由分子量限定的聚合物分数。
由PI1、PI2和PI3计算跨膜压力TMP。
TMP＝((PI1+PI2)/2)-PI3
由进料流量和进料流动通道的面积计算交叉流速度(cross-flow velocity)。
根据本发明的另一实施方案，超滤步骤可以与酸处理步骤组合，以去除易于水解的杂质，特别是去除醛杂质。酸处理在超滤步骤之前进行或与超滤步骤同时进行。酸处理可以在单独的设备中或在超滤设备中进行。酸处理通过以下步骤进行：(i)将嵌段共聚物溶于溶剂，优选水、甲醇、乙醇或其含水混合物中，(ii)加入一种或多种酸，以及(iii)去除水解的杂质。根据其中酸处理与超滤步骤同时进行的实施方案，将酸加入用于超滤的进料溶液中。
加入嵌段共聚物溶液中的酸可以是足够强以开始水解反应并且不过于腐蚀的任何酸。酸可选自由硫酸、硝酸、盐酸和磺酸、磷酸组成的无机酸，优选盐酸或硫酸。酸还可以选自由甲酸、乙酸、丙酸、富马酸、酒石酸、丁酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苹果酸、乳酸、己二酸或柠檬酸组成的有机酸。可以使用纯酸或混合物，且酸的量取决于所需pH值。酸处理的pH值可以为1-5，优选3。用于设定pH的含水酸的浓度优选为0.1-2mol/L。
处理时间取决于待水解的杂质量，但通常不少于1小时且至多2小时。本领域技术人员将知晓如何根据给定情况调整所需时间段。
酸处理可在20-60℃，优选25-40℃的温度下进行。
酸处理的压力选择为0.1-1MPa，优选0.1-1.5MPa。
反应可在环境气氛下或在保护气氛下进行。适用于处理的惰性气体是氮气、氦气、氩气、二氧化碳。
在任选与酸水解步骤组合的超滤步骤之后，可以通过已知方法(如加热并蒸除水直至聚合物熔融)将包含纯化的目标嵌段共聚物的溶液转化而得到粉末状聚合物。可以使熔融聚合物冷却而得到固体物质，其可以通过常规方法如低温研磨(cryomilling)转化成粉末。作为替换，可使熔融物质通过喷雾方法转化为粉末。
根据本发明的另一实施方案，使通过超滤纯化泊洛沙姆的方法与在模拟移动床装置中使用顺序多柱尺寸排阻色谱纯化包含聚氧化乙烯和聚氧化丙烯结构部分的聚醚嵌段共聚物的方法组合。
在通过超滤获得的溶液经受在模拟移动床装置中的尺寸排阻色谱之前，该溶液可以通过去除水而浓缩，随后用甲醇稀释。
在模拟移动床装置(SMB色谱)中使用顺序多柱尺寸排阻色谱纯化包含聚氧化乙烯和聚氧化丙烯结构部分的聚醚嵌段共聚物的方法，其中工艺过程循环包括以下步骤：
(i)在进料容器中提供包含溶解于洗脱液中的嵌段共聚物的进料混合物，
(ii)通过将进料混合物引入包含顺序连接在一起的多个色谱柱(各柱包含固定相)的装置中而使进料混合物经受色谱分离，
(iii)分离后收集富含纯化的目标嵌段共聚物的第一洗脱液部分和贫含纯化的目标嵌段共聚物的第二洗脱液部分，
(iv)由第一洗脱液部分收集纯化的嵌段共聚物，和
(v)回收贫化的洗脱液并将贫化的洗脱液再循环至工艺过程中。
根据该实施方案，可以去除分子量高于目标嵌段共聚物分子量的杂质。
实施尺寸排阻色谱法的相应设备可市购且可由熟练专业人员根据分离方法的具体需要调整，不同泵、阀门和构造以及处于静态或作为实际移动床(AMB，CSEP，ISEP装置)的柱下操作，如US 7,141,172中所述。
洗脱液可以是有机溶剂或水或其混合物。
根据一个特别优选的实施方案，洗脱液是甲醇或甲醇与水或其他有机溶剂，特别是乙腈和/或丙酮的混合物。
固定相包含尺寸排阻色谱填充材料。
根据一个优选实施方案，固定床包含作为无机吸附剂的二氧化硅基材料，更优选二氧化硅二醇。二氧化硅二醇为经1,2-二羟基丙烷改性的二氧化硅颗粒以用二醇基团覆盖所述颗粒表面。该类二氧化硅二醇材料可大量地以不同孔尺寸和粒度市购。
各装置中使用的柱的数量不受特别限制。熟练技术人员将能够容易地依靠待纯化材料的量来确定柱的适当数量。
SMB分离可以作为高压工艺过程或低压工艺过程操作。分离工艺过程优选在>0.5MPa直至10MPa上限的高压下进行。
一般而言，从其中可观察到晶体或颗粒形成的较低水平至溶质或溶剂蒸发来限制柱温。根据一个实施方案，该方法在20-25℃的恒定室温下进行。任选地，该方法可在30-65℃的较高温度下进行。
在使本发明的嵌段共聚物经受超滤后，它们的特征在于低分子杂质的残留含量非常低。因此，可以提供特别适合作为生物制剂的细胞培养生产中的赋形剂的嵌段共聚物，作为其他生物技术应用如细胞工程的加工助剂或作为特定药物剂型的赋形剂。与SMB色谱方法组合，还可以去除较高分子杂质，使得可以获得具有非常明确的分子量级分的泊洛沙姆。
成功去除低分子量化合物或杂质可通过以下分析方法控制：
泊洛沙姆的分子量分布通过尺寸排阻色谱(HPLC)测定。该分析技术的原理对专家是已知的。
该方法优选在以下条件下进行：
固定相(柱)：3个柱，磺化聚苯乙烯/二乙烯基苯树脂
(300x 8mm SDV 1000A/100.000A/1.000 000A)
1个分析前置柱(pre-column)(磺化聚苯乙烯二乙烯基苯共聚物
溶剂：四氢呋喃(THF)
柱温：60℃
流量：1mL/min
注射体积：100μL
浓度：2mg/mL
在分析之前过滤样品，Macherey-Nagel PTFE-20/25(0.2μm)
校准：在106-1.522.000g/mol范围内的窄摩尔质量聚乙二醇)
检测器：RID Agilent 1100
然而，该方法的其他变形也将起作用，并且本领域技术人员可以根据具体问题进行调整。
通过酸处理成功去除杂质，特别是醛或缩醛杂质可通过以下分析方法控制：
在样品与2,4-二硝基苯肼(作为相应的二硝基苯基肼衍生物)反应后，通过反相HPLC测定醛。为了定量，应用使用370nm的UV检测的外部标准。
样品衍生化：将60mg泊洛沙姆188(精确至0.01mg)称入10mL容量瓶中，溶于1mL乙腈中，并通过加入1-2mL试剂溶液衍生化，随后加热至60℃并保持5分钟。在冷却至环境温度后，用乙腈/水(1:1)将烧瓶填充至刻度。
试剂溶液：将4g的2,4-二硝基苯肼(用50重量％的水稳定)称入1L锥形烧瓶中。加入800mL水和200mL浓盐酸。搅拌混合物直至澄清。
固定相：Symmetry Shield RP 18-5μm，Waters(直径2.1mm，不锈钢)
校准溶液：称取20mg醛二硝基苯腙(精确至0.01mg)并溶于乙腈中。调整稀释液，使得肼的浓度在下列范围内：
甲醛衍生物：0.0021-0.43mg/10mL注射液
乙醛衍生物：0.0024-0.47mg/10mL注射液
丙醛衍生物：0.0024-0.47mg/10mL注射液
流动相：水(A)/乙腈(B)梯度：
流量：0.4mL/min
注射体积：5μL
温度：45℃
检测：UV/VIS，λ＝370nm
因此，本发明的特征在于以下具体实施方案。
实施方案1：
提供包含聚氧化乙烯(PEO)和聚氧化丙烯(PPO)结构部分的纯化聚醚嵌段共聚物的方法，其中纯化产物通过聚醚嵌段共聚物溶液的超滤步骤获得。
实施方案2：
根据实施方案1的方法，其中包含聚氧化乙烯和聚氧化丙烯结构部分的聚醚嵌段共聚物选自聚氧化乙烯-嵌段-聚氧化丙烯共聚物或聚氧化乙烯-聚氧化丙烯无规共聚物。
实施方案3：
根据实施方案1或2的方法，其中包含聚氧化乙烯和聚氧化丙烯结构部分的聚醚嵌段共聚物是三嵌段(PEO-PPO-PEO)共聚物。
实施方案4：
根据实施方案1-3中任一项的方法，其中三嵌段(PEO-PPO-PEO)共聚物是泊洛沙姆188或泊洛沙姆407。
实施方案5：
根据实施方案1-4中任一项的方法，其中三嵌段(PEO-PPO-PEO)共聚物是泊洛沙姆188。
实施方案6：
根据实施方案1-5中任一项的方法，其中通过超滤处理的聚醚嵌段共聚物的溶液是水溶液或有机溶液或水性溶剂有机溶剂混合物(aqueous-organic solvent mixture)。
实施方案7：
根据实施方案1-6中任一项的方法，其中通过超滤处理的聚醚嵌段共聚物的溶液是水溶液。
实施方案8：
根据实施方案1-6中任一项的方法，其中通过超滤处理的聚醚嵌段共聚物的溶液是有机溶液或水性溶剂有机溶剂混合物。
实施方案9：
根据实施方案1-6和8中任一项的方法，其中有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯。
实施方案10：
根据实施方案1-9中任一项的方法，其中溶液中的聚合物浓度为1-50重量％。
实施方案11：
根据实施方案1-10中任一项的方法，其中溶液中的聚合物浓度为2-20重量％。
实施方案12：
根据实施方案1-11中任一项的方法，其中溶液中的聚合物浓度为5-15重量％。
实施方案13：
根据实施方案1-12中任一项的方法，其中将待通过超滤纯化以去除低分子化合物的嵌段聚合物溶于水溶液中，并使水溶液在压力下与膜接触，并且在低于进料侧的压力下在膜的相反侧抽出不含目标嵌段共聚物的包含溶解的杂质的渗透物(滤液)。
实施方案14：
根据实施方案1-13中任一项的方法，其中使用膜分离层进行超滤，所述膜分离层是陶瓷或聚合物或碳材料。
实施方案15：
根据实施方案1-14中任一项的方法，其中使用膜分离层进行超滤，所述膜分离层是陶瓷材料。
实施方案16：
根据实施方案1-15中任一项的方法，其中使用膜分离层进行超滤，所述膜分离层是选自α-Al2O3、ZrO2、TiO2、SiC和/或混合陶瓷材料的陶瓷材料。
实施方案17：
根据实施方案1-18中任一项的方法，其中使用膜分离层进行超滤，所述膜分离层是在α-Al2O3上层叠有ZrO2的陶瓷材料。
实施方案18：
根据实施方案1-17中任一项的方法，其中使用截留值为1-150kD(千道尔顿)的膜分离层进行超滤。
实施方案19：
根据实施方案1-18中任一项的方法，其中使用截留值为1、5、10、20或100kD(千道尔顿)的膜分离层进行超滤。
实施方案20：
根据实施方案1-19中任一项的方法，其中使用截留值为1-50kD(千道尔顿)的膜分离层进行超滤。
实施方案21：
根据实施方案1-20中任一项的方法，其中超滤在优选0.02-2MPa，特别优选0.03-0.66MPa的跨膜压力下进行。
实施方案22：
根据实施方案1-21中任一项的方法，其中使超滤步骤与酸处理步骤组合，其中酸处理步骤在超滤步骤之前或与其同时进行。
实施方案23：
根据实施方案1-22中任一项的方法，其中酸处理步骤在聚醚嵌段共聚物在水或有机溶剂或水性溶剂有机溶剂混合物中的溶液中进行。
实施方案24：
根据实施方案1-23中任一项的方法，其中酸处理在pH1至pH5范围内的pH下进行。
实施方案25：
根据实施方案1-24中任一项的方法，其中酸处理在pH3范围内的pH下进行。
实施方案26：
根据实施方案1-25中任一项的方法，其中酸选自由硫酸、硝酸、盐酸、磺酸和磷酸组成的无机酸。
实施方案27：
根据实施方案1-26中任一项的方法，其中酸是盐酸或硫酸。
实施方案28：
根据实施方案1-27中任一项的方法，其中酸是硫酸。
实施方案29：
根据实施方案1-25中任一项的方法，其中酸选自由甲酸、乙酸、丙酸、富马酸、酒石酸、丁酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苹果酸、乳酸、己二酸或柠檬酸组成的有机酸。
实施方案30：
根据实施方案1-29中任一项的方法，其中用于设定pH的含水酸的浓度优选为0.1-2mol/L。
实施方案31：
根据实施方案1-30中任一项的方法，其中酸处理在20-60℃的温度下进行。
实施方案32：
根据实施方案1-31中任一项的方法，其中酸处理在25-40℃的温度下进行。
实施方案33：
根据实施方案1-32中任一项的方法，其中酸处理的压力选择在0.1-1MPa，优选0.1-0.5MPa的范围内。
实施方案34：
根据实施方案1-33中任一项的方法，其中使通过超滤步骤获得的纯化产物进一步经受在模拟移动床装置中的顺序多柱尺寸排阻色谱。
实施方案35：
根据实施方案34的方法，其中工艺循环包括以下步骤：在进料容器中提供包含溶解于洗脱液中的嵌段共聚物的进料混合物，通过将进料混合物引入包含顺序连接在一起的多个色谱柱(各柱包含固定相)的装置中而使进料混合物经受色谱分离，分离后收集富含纯化的目标嵌段共聚物的第一洗脱液部分和贫含纯化的目标嵌段共聚物的第二洗脱液部分，由第一洗脱液部分收集纯化的嵌段共聚物，和回收贫化的洗脱液并将贫化的洗脱液再循环至工艺过程中。
实施方案36
根据实施方案1-36中任一项的方法，其中通过尺寸排阻色谱测定低分子量化合物的去除。以上详细描述了可应用于所有实施方案的方法。
实施方案37
根据实施方案1-37中任一项的方法，其中通过酸处理去除杂质通过以下分析方法控制：
在样品与2,4-二硝基苯肼(作为相应的二硝基苯基腙)反应后，通过反相HPLC测定醛。为了定量，应用使用370nm的UV检测的外部标准。以上详细描述了该方法。
实施方案38：
根据实施方案1-37中任一项的方法，其中低分子杂质是分子量低于待纯化的目标聚醚嵌段聚合物的平均分子量的杂质。
实施方案39：
根据实施方案1-38中任一项的方法，其中低分子杂质是平均分子量比待纯化的目标聚醚嵌段聚合物的平均分子量低至少1500g/mol的杂质。
实施方案40：
根据实施方案1-38中任一项的方法，其中低分子杂质是平均分子量比待纯化的目标聚醚嵌段聚合物的平均分子量低至少2000g/mol的杂质，并且其中杂质是聚醚聚合物。
实施方案41：
根据实施方案1-38中任一项的方法，其中低分子杂质是平均分子量比待纯化的目标聚醚嵌段聚合物的平均分子量低至少3000g/mol的杂质，并且其中杂质是聚醚聚合物。
实施方案42：
根据实施方案1-40中任一项的方法，其中低分子杂质是带有醛或缩醛基团的杂质。
以下实施例进一步描述本发明而不限制其范围。
实施例
在以下实施例中，如果没有进一步指定，则“％”意指“重量％”。
以下实施例中的所有超滤实验均使用在α-Al2O3上层叠有二氧化锆的膜进行。
泊洛沙姆的分子量分布通过尺寸排阻色谱(HPLC)在以下条件下测定：
固定相(柱)：3个柱磺化聚苯乙烯/二乙烯基苯树脂
(300x 8mm SDV 1000A/100.000A/1.000 000A)
1个分析前置柱(磺化聚苯乙烯二乙烯基苯共聚物
溶剂：四氢呋喃(THF)
柱温：60℃
流量：1mL/min
注射体积：100μL
浓度：2mg/mL
在分析之前过滤样品，Macherey-Nagel PTFE-20/25(0.2μm)
校准：在106-1.522.000g/mol范围内的窄摩尔质量聚乙二醇)
检测器：RID Agilent 1100
在样品与2,4-二硝基苯肼(作为相应的二硝基苯腙)反应后，通过反相HPLC测定醛。为了定量，应用使用370nm的UV检测的外部标准。
样品衍生化：将60mg泊洛沙姆188(精确至0.01mg)称入10mL容量瓶中，溶于1mL乙腈中，并通过加入1-2mL试剂溶液衍生化，随后加热至60℃并保持5分钟。在冷却至环境温度后，用乙腈/水(1:1)将烧瓶填充至刻度。
试剂溶液：将约4g的2,4-二硝基苯肼(用50％水稳定)重新称入1L Erlenmeyer烧瓶中。加入800mL水和200mL浓盐酸。搅拌混合物直至澄清。
固定相：Symmetry Shield RP 18-5μm，Waters(直径2.1mm，不锈钢)
校准溶液：称取20mg醛二硝基苯腙(精确至0.01mg)，并溶于乙腈中。调整稀释液，使得肼的浓度在以下范围内：
甲醛衍生物：0.0021-0.43mg/10mL注射液
乙醛衍生物：0.0024-0.47mg/10mL注射液
丙醛衍生物：约0.0024-0.47mg/10mL注射液
流动相：水(A)/乙腈(B)梯度：
流量：0.4mL/min
注射体积：5μL
温度：45℃
检测：UV/VIS，λ＝370nm
表中所列的原料总醛含量是基于腙衍生物(包含游离醛和缩醛的肼衍生物，将其捕获在聚合物中并在水解后释放)计算的。
实施例1
第一个实验使用100mm长的10/6UF5kDZ膜(atech innovations Gmbh)进行。在循环容器B1中填充2829g泊洛沙姆188溶液，其固体含量为10.26％。设定实验条件以获得60℃的温度，4m/s的交叉流速度和0.1MPa的跨膜压力。表1总结了该实验的结果。首先，实验以渗滤模式进行，直至达到3.91的渗滤因子DF。在该步骤中，保留物中的固体含量由10.26％降至6.66％。由于保留物中聚合物含量降低，记录膜通量的增加。随后，如表2所示，将聚合物浓缩2倍至保留物浓度12.74％。
表1
表2
CF 通量 C<sub>Ret</sub> C<sub>Perm</sub> R
- kg/m<sup>2</sup>/h ％ ％ -
1.00 47.6 6.66 0.38 94.3
1.20 36.5
1.40 27.9
1.60 20.3
1.80 14.5
2.04 10.0 12.74 0.97 92.4
根据表3通过尺寸排阻色谱获得的结果显示可以由标准商业级泊洛沙姆188有效地去除低分子量化合物：
表3
通过使用上述HPLC方法获得的总醛含量总结在下表4中：
表4
样品 甲醛[ppm] 乙醛[ppm] 丙醛[ppm]
原料 <10 163 257
实施例#1 <10 87 29
结果显示与原料的醛含量相比，酸处理显著降低了醛含量。
实施例2
第二个实验使用100mm长的10/6UF5kDZ膜(atech innovations gmbh)进行。在循环容器B1中填充3185克泊洛沙姆188溶液，其固体含量为10.44％。在开始过滤之前，将泊洛沙姆在装置中在渗透物循环下再循环至30℃的进料容器中。使用1.81g 10％H2SO4将pH设定为3。直接在设定pH后，将温度升至60℃并将混合物再循环2小时。加入酸不会导致固体含量的变化。随后，将混合物在60℃、4m/s的交叉流量和0.1MPa的跨膜压力下渗滤，直至达到3.76的渗滤因子。表5总结了该实验的结果。在此步骤中，固体含量由10.46％降至6.23％。由于保留物中聚合物含量降低，记录膜通量的增加。通量行为类似于实施例1中获得的。
表5
DF 通量 C<sub>Ret</sub> C<sub>Perm</sub> R
- kg/m<sup>2</sup>/h ％ ％ -
0.00 22.4 10.46 1.42 86.4
0.95 25.4 9.06 0.78 91.4
1.89 29.6 8.28 0.63 92.4
2.83 37.3 7.74 0.51 93.4
3.76 42.3 6.23 0.38 93.9
通过尺寸排阻色谱进一步表征所得产物。
表6：通过尺寸排阻色谱获得的结果
表7：酸处理的结果
样品 甲醛[ppm] 乙醛[ppm] 丙醛[ppm]
原料 <10 163 257
实施例#2 <10 6 <1
根据表7的结果显示纯化产物中的总醛含量小于20ppm。
实施例3
第三个实验使用100mm长的10/6UF10kDZ膜(atech innovations gmbh)进行。在循环容器B1中填充3275克泊洛沙姆188溶液，其固体含量为9.89％。在开始过滤之前，将泊洛沙姆在装置中在渗透物循环下再循环至60℃的进料容器中。使用1.84g 10％H2SO4将pH设定为3。将混合物再循环1小时20分钟。加入酸不会导致固体含量的变化。随后，将混合物在60℃、4m/s的交叉流量和0.1MPa的跨膜压力下渗滤，直至达到2.79的渗滤因子。表8总结了该实验的结果。在此步骤中，固体含量由9.96％降至4.30％。由于保留物中聚合物含量降低，记录膜通量的增加。使用该膜的保留率显著低于实施例1和2中的保留率。
表8
DF 通量 C<sub>Ret</sub> C<sub>Perm</sub> R
- kg/m<sup>2</sup>/h ％ ％ -
0.00 28.1 9.96 2.62 73.7
1.00 46.7 6.95 1.66 76.1
1.87 70.8 4.89 1.12 77.1
2.79 78.4 4.30 0.97 77.4
表9：通过尺寸排阻色谱获得的结果
表10：酸处理的结果
样品 甲醛[ppm] 乙醛[ppm] 丙醛[pppm]
原料 <10 163 257
实施#3 <10 4 <1
根据表10的结果显示纯化产物中的总醛含量小于20ppm。
实施例4
该实施例使用100mm长的单通道型1/6UF5kD Z膜(atech innovations gmbh)进行。在循环容器B1中填充4003克泊洛沙姆188溶液，其固体含量为10.37％。在将Polaxomer溶液填充至装置中之前将其pH设定为3。将混合物在60℃、4m/s的交叉流量和0.1MPa的跨膜压力下渗滤，直至达到3.82的渗滤因子。通量和排出率在与实施例2中获得的那些相当的实验误差范围内。在渗滤步骤期间，固体含量由10.37％降至4.86％。由于保留物中聚合物含量减少，记录膜通量的增加。
样品 甲醛[ppm] 乙醛[ppm] 丙醛[pppm]
原料 <10 150 234
实施例#4 <10 <1 6
结果显示纯化产物中的总醛含量小于20ppm。

Claims (20)

1.一种提供包含聚氧化乙烯(PEO)和聚氧化丙烯(PPO)结构部分的纯化聚醚嵌段共聚物的方法，其中纯化产物通过聚醚嵌段共聚物溶液的超滤步骤获得。
2.根据权利要求1的方法，其中包含聚氧化乙烯和聚氧化丙烯结构部分的聚醚嵌段共聚物选自由聚氧化乙烯-嵌段-聚氧化丙烯共聚物或聚氧化乙烯-聚氧化丙烯无规共聚物组成的组。
3.根据权利要求1或2的方法，其中包含聚氧化乙烯和聚氧化丙烯结构部分的聚醚嵌段共聚物是三嵌段(PEO-PPO-PEO)共聚物。
4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中三嵌段(PEO-PPO-PEO)共聚物是泊洛沙姆188或泊洛沙姆407。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中通过超滤处理的聚醚嵌段共聚物的溶液是水溶液或有机溶液或水性溶剂有机溶剂混合物。
6.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中通过超滤处理的聚醚嵌段共聚物的溶液是水溶液。
7.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中溶液中聚合物的浓度为2-20重量％。
8.根据权利要求1-7中任一项的方法，其中溶液中聚合物的浓度为5-15重量％。
9.根据权利要求1-8中任一项的方法，其中使用膜分离层进行超滤，所述膜分离层是陶瓷或聚合物或碳材料。
10.根据权利要求1-9中任一项的方法，其中使用截留值为1-50kD(千道尔顿)的膜分离层进行超滤。
11.根据权利要求1-10中任一项的方法，其中使超滤步骤与酸处理步骤组合，其中酸处理步骤在超滤步骤之前或与其同时进行。
12.根据权利要求1-11中任一项的方法，其中酸处理步骤在聚醚嵌段共聚物在水或有机溶剂或水性溶剂有机溶剂混合物中的溶液中进行。
13.根据权利要求1-12中任一项的方法，其中酸处理在pH 1至pH 5范围内的pH下进行。
14.根据权利要求1-13中任一项的方法，其中酸选自由硫酸、硝酸、盐酸、磺酸和磷酸组成的无机酸。
15.根据权利要求1-14中任一项的方法，其中酸是盐酸或硫酸。
16.根据权利要求1-15中任一项的方法，其中酸选自由甲酸、乙酸、丙酸、富马酸、酒石酸、丁酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苹果酸、乳酸、己二酸或柠檬酸组成的有机酸。
17.根据权利要求1-16中任一项的方法，其中酸处理在20-60℃的温度下进行。
18.根据权利要求1-17中任一项的方法，其中酸处理在25-40℃的温度下进行。
19.根据权利要求1-18中任一项的方法，其中使通过超滤步骤获得的纯化产物进一步经受在模拟移动床装置中的顺序多柱尺寸排阻色谱。
20.根据权利要求19的方法，其中工艺过程循环包括如下步骤：
(vi)在进料容器中提供包含溶于洗脱液中的嵌段共聚物的进料混合物，
(vii)通过将进料混合物引入包含顺序连接在一起的多个色谱柱的装置中而使进料混合物经受色谱分离，其中各柱包含固定相，
(viii)分离后收集富含纯化的目标嵌段共聚物的第一洗脱液部分和贫含纯化的目标嵌段共聚物的第二洗脱液部分，
(ix)由第一洗脱液部分收集纯化的嵌段共聚物，和
(x)回收贫化的洗脱液并将贫化的洗脱液再循环至工艺过程中。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112724396A (zh) * 2020-12-28 2021-04-30 苏州欣影生物医药技术有限公司 一种提高聚乙二醇类衍生物分子量分布的纯化方法
CN113896883A (zh) * 2021-11-16 2022-01-07 上海氯碱化工股份有限公司 乙酰基封端烯丙醇聚醚的制备方法

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110305311B (zh) * 2019-07-31 2021-11-30 长华化学科技股份有限公司 烯丙醇甲基封端聚醚的精制方法
WO2021247164A1 (en) * 2020-06-03 2021-12-09 Verdara Technologies Organic oil filtering system
FR3142760A1 (fr) * 2022-12-01 2024-06-07 IFP Energies Nouvelles Procede de recyclage de dechets a base de plastiques pvc mettant en œuvre un dispositif d’extraction des chaines polymeres en lit mobile simule a exclusion sterique
FR3142759A1 (fr) * 2022-12-01 2024-06-07 IFP Energies Nouvelles Procede de recyclage de plastiques a base de polyolefines mettant en œuvre un dispositif en lit mobile simule a exclusion sterique

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1069741A (zh) * 1991-03-19 1993-03-10 西特克斯公司 具有改进的生物活性的聚氧丙烯/聚氧乙烯共聚物
CN1125455A (zh) * 1993-06-15 1996-06-26 帝国化学工业公司 新型多元醇
CN1357019A (zh) * 1999-06-21 2002-07-03 梅勒菲尔器械贸易公司 醛杂质精制的新方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5800711A (en) 1996-10-18 1998-09-01 Mdv Technologies, Inc. Process for the fractionation of polyoxyalkylene block copolymers
US6761824B2 (en) 2000-08-17 2004-07-13 Reeve Lorraine E Process for the fractionation of polymers
WO2003026772A2 (en) 2001-09-27 2003-04-03 Purdue Research Foundation Versatile simulated moving bed systems
TWI688392B (zh) 2014-07-07 2020-03-21 美商救生筏生物科技公司 無長循環材料之泊洛沙姆組成物以及其製造方法和用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1069741A (zh) * 1991-03-19 1993-03-10 西特克斯公司 具有改进的生物活性的聚氧丙烯/聚氧乙烯共聚物
CN1125455A (zh) * 1993-06-15 1996-06-26 帝国化学工业公司 新型多元醇
CN1357019A (zh) * 1999-06-21 2002-07-03 梅勒菲尔器械贸易公司 醛杂质精制的新方法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112724396A (zh) * 2020-12-28 2021-04-30 苏州欣影生物医药技术有限公司 一种提高聚乙二醇类衍生物分子量分布的纯化方法
CN113896883A (zh) * 2021-11-16 2022-01-07 上海氯碱化工股份有限公司 乙酰基封端烯丙醇聚醚的制备方法

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Publication number Publication date
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JP2020506276A (ja) 2020-02-27
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