MXPA00006311A - Composiciones y metodo para proteger la piel contra dano e inmunosupresion inducida por uv. - Google Patents

Composiciones y metodo para proteger la piel contra dano e inmunosupresion inducida por uv.

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Abstract

Un metodo para proteger la piel contra inmunosupresion inducida por UV o contra dano a la piel inducido por UV que comprende la administracion topica de una composicion que contiene un extracto de soya o de trebol y/o compuestos de isoflavona, genisteina, biochanina, dihidro-daidzeina, diadzeina, formonentina, dihidro-geneisteina, 2-dehidro-O- desmetil-angolensina, tetrahidro-daidzeina, equo1, dehidro-equol, O-desmetil-angolensina o 6-hidroxi-o-desmetil-angolensina. La invencion tambien comprende las composiciones que contienen a estos compuestos.

Description

COMPOSICIONES Y MÉTODO PARA PROTEGER LA PIEL CONTRA DAÑO E INMUNOSUPRESIÓN INDUCIDA POR UV CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona, en un aspecto, con una composición que se aplica a la piel después de la exposición a radiación ultravioleta (UV) , particularmente después de la exposición al sol. Estas composiciones pueden denominarse composiciones post-exposición al sol. En otro aspecto, la invención se relaciona con composiciones de administración oral que protegen contra daño a la piel inducido por UV. En otro aspecto, la invención se relaciona con métodos para proteger la piel contra inmunosupresión inducida por UV y contra daño a la piel inducido por UV, como por ejemplo el daño que resulta de la exposición al sol.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La exposición de la piel a la radiación ultravioleta provoca tanto un daño crítico al ADN de la epidermis, que puede traer consecuencias irreversibles a largo plazo si queda sin reparación, así como la conducción de un deterioro específico en el sistema inmunológico del linfocito T. En la piel crónicamente expuesta a UV, el daño al ADN culmina en carcinogénesis, el tumor más común en el hombre es el carcinoma de célula basal (CCB) , seguido por el carcinoma de célula escamosa (CCE) y más raramente por el melanoma maligno. Por ejemplo, aproximadamente dos tercios de la población australiana padece cáncer en la piel que no es del tipo melanoma, en cierto momento de su vida, la proporción aumenta al disminuir la latitud y es cada vez mayor en todo el mundo. Australia tiene la incidencia más alta de melanoma en el mundo. La inmunosupresión provocada por la exposición a UV parece ser un prerrequisito para la promoción del cáncer por melanoma y cáncer que no es del tipo melanoma. Esta inmunosupresión es mediada por varios mecanismos, por ejemplo la formación de ácido cis-urocánico epidérmico en la piel irradiada con UV, la persistencia de dímeros de pirimidina en ADN epidérmico y el aumento de los eicosanoides inflamatorios como PGE2. Se entiende que la fotoinmunosupresión permite que las células de tumor iniciadas evadan el reconocimiento y el rechazo por parte de los mecanismos inmunológicos normales, quedando así latentes por periodos prolongados y eventualmente se proliferan a un tumor. Los pacientes inmunocomprometidos , ya sea genéticamente (xeroderma pigmentosum) o farmacológicamente (receptores de transplantes de órganos) [ver Boyle et al. (1984) Lancet, 31 marzo, 702-705 y Kinlen et al . (1994) Invest Dermatol, Br. J. Med . ii 1461-1466] , tienen una mayor incidencia de cáncer de piel. También las áreas de la piel de los humanos expuesta al sol son dañadas inmunológicamente en comparación con las áreas no expuestas [O1 Dell et al. (1980) Arch . Dermatol . , 116,559-561] y el nivel de respuesta inmunológica de los pacientes con cáncer de piel se reduce en comparación con los pacientes que no presentan cáncer de piel [Yoshikawa et al . , Invest . Derma tol . , 95:530-536(1990)]. Hoy día se sabe que la deficiencia inmunitaria después de la exposición UV se origina de una deficiencia en la actividad de la célula Thl, mientras que las respuestas Th.2 permanecen activas [Ullrich, S.E. (1996) Pho t oche . Photobiol . 64, 254-258] . La exposición crónica de la piel a la radiación solar está bien documentada como causa del fenómeno de fotoenvejecimiento, como es el engrosamiento de la piel, la sequedad de la piel, el aumento de la pigmentación de la piel, manchas en la piel y lesiones en la piel. La exposición a UV, por ejemplo radiación UV solar crónica provoca los efectos bien conocidos del enrojecimiento de la piel con inflamación acompañante, conocido como eritema. A esto normalmente se le denomina "quemadura solar" que es dolorosa, normalmente da comezón y, en general, origina un pelado subsecuente de la piel que ha sido sometida a irradiación solar crónica. El eritema es particularmente prevalente en individuos de piel clara y en niños. El eritema crónico puede predisponer a los individuos a trastornos de la piel, por ejemplo diferentes tipos de cáncer de piel en su vida posterior. Dependiendo de una coloración de piel individual el eritema puede originarse a partir de los 30 minutos de exposición al sol . Con un conocimiento cada vez mayor de los peligros de la exposición de la piel a UV, se han hecho disponibles hace varios años los "bloqueadores solares" o "filtros solares", los filtros solares se aplican a la piel antes de la exposición al sol. Típicamente las composiciones de filtro solar contienen agentes de filtro solar del tipo UVA y/o agentes de filtro solar del tipo UVB. Los agentes de filtro solar típicos del tipo UVA incluyen ciertas benzofenonas y dibenzilmetanos . Los agentes de filtro solar típicos del tipo UVB incluyen para-aminobenzoatos substituidos, alquil esteres de para-metoxicinamato y/o varios esteres de ácido silicllico. Generalmente se utilizan agentes de filtro solar en cantidades efectivas para proporcionar el nivel deseado de protección contra eritema provocado por radiación UVA y/o UVB. Los ejemplos de muchos agentes de filtro solar conocidos se describen en el documento WO 96/14826, que se incorpora aquí como referencia. Las composiciones de filtro solar pueden contener agentes de filtro solar físicos tales como petrolato rojo o dióxido de titanio, por ejemplo en cantidades de 2-5% en peso de la composición total. La sílice precipitada, el caolín, el talco, creta y lo semejante pueden utilizarse en estas composiciones . Una gama diversa de compuestos se han propuesto como absorbedores UV para uso en composiciones de filtro solar. Entre esta enorme clase de agentes de filtro solar se han mencionado compuestos flavonoides, que incluyen compuestos de ísoflavona. Las investigaciones del solicitante indican que los compuestos de isoflavona muestran pobre capacidad absorbentes de UV, contribuyendo desde 1.5 unidades de factor de protección solar (SPF) en las composiciones de filtro solar. Han surgido preocupaciones con respecto a la estabilidad a la luz de los diversos absorbedores UV, de los efectos tóxicos potenciales de los compuestos con la exposición a largo plazo, de la complejidad y costo de las formulaciones, y de la eficacia general de las composiciones de filtro solar. Las composiciones de filtro solar requieren de aplicación específica a la piel antes de la exposición a UV. La no aplicación de un filtro solar, la aplicación inadecuada en la piel y/o la pérdida del filtro solar de la piel, todos conducen potencialmente a un daño en la piel por efecto de la luz UV.
Los filtros solares actualmente disponibles no son todos eficaces en la protección de la piel contra la exposición a UV, de manera que la inmunodeficiencia de la piel y las consecuencias potencialmente graves que pueden surgir, quedan sin resolver.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se ha encontrado sorprendentemente por el solicitante que algunos compuestos de isoflavona, cuando se aplican a la piel en forma subsecuente a la exposición a UV, o cuando se administran oralmente antes o después de la exposición a UV, en forma de composiciones post-exposición solar, protegen la piel contra inmunosupresión inducida por UV y contra daño a la piel inducido por UV. También se ha encontrado que los extractos de soya y trébol protegen a la piel contra la inmunosupresión inducida por UV y contra el daño a la piel inducido por UV. De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona una composición para aplicarse a la piel después de la exposición a UV o para administración oral antes o después de la exposición a UV, la composición comprende un compuesto de la fórmula general (I) en donde Z es H, Ri es H, o RACO, en donde RA es alquilo Ci-io o un aminoácido, R2 es H, OH, u ORB, en donde RB es un aminoácido o CORA, en donde RA es como se definió previamente, W es H, A es H u OH y B se selecciona de Ó W es H y A y B tomadas conjuntamente forman un anillo de seis miembros seleccionado de ó W, A y B tomados con los grupos con los cuales están asociados, comprenden ó W y A tomados conjuntamente con los grupos con los cuales están asociados comprenden R« y B es en donde R3 es H, CORA en donde RA es como se definió previamente, C02Rc/ en donde Rc es alquilo C -?0, o CORB en donde RB es como se definió previamente; R es H, C0RD, en donde RD es H, OH, alquilo C?-?0 o un aminoácido, C02Rc en donde Rc es como se definió previamente, C0RB en donde RB es H, alquilo C?-?0 o un aminoácido, COOH, C0Rc, en donde Rc es como se definió previamente, o CONHRB en donde RB es como se definió previamente , R5 es H, C02R en donde R es como se definió previamente, o C0Rc0RE, en donde Rc y R son como se definieron previamente, y cuando los dos grupos R5 están unidos al mismo grupo, estos grupos son iguales o diferentes, R6 es H o hidroxi alquilo C?.?0 , X de preferencia es O, pero puede ser N ó S, y Y es en donde R7 es H o alquilo Ci-io, en asociación con un portador dermatológicamente aceptable o farmacéuticamente aceptable. De preferencia, los compuestos de la fórmula (I) se seleccionan de: en donde R7 es H ó CH3 R8 es COR, en donde RD es como se definió previamente ó es H, R9 es C02Rc ó CORE, en donde R y E son como se definieron previamente, R10 es CORc ó CORcORE, en donde Rc y RE son como se definieron previamente, Rn es H u OH, Ri2 es H, COOH, C02Rc / en donde Rc es como se definió previamente , ó CONHRE, en donde RE es como se definió previamente, Ri3 es OH, 0RB, en donde RB es como se definió previamente, ó CORA en donde RA es como se definió previamente , R14 es H ó CORA, en donde RA es como se definió previamente , Ris es CORA en donde RA es como se definió previamente, R?6 es H, CORB ó C02 CÍ en donde RB y c son como se definieron previamente, Riv es H ó hidroxialquilo C?-?0, Ría es H ó alquilo C?_?0, y " " representa ya sea un enlace simple o un enlace doble . Los grupos alquilo pueden ser cadenas rectas 0 ramificadas, el alquilo C?_?0 de preferencia contiene de 1 a 5 átomos de carbono, con mayor preferencia metilo, etilo o propilo. Algunos de los compuestos anteriores pueden designarse con los nombres de: genisteína (compuesto 1 en donde R7 es H y R8 es H) , biochanina (compuesto 1 en donde R7 es CH3 y R8 es H) , dihidrodaidzeína (compuesto 2 en donde es un enlace y R7 es H) , diadzeína (compuesto 2 es un doble enlace y R7 es H) , formonentina (compuesto 2 en donde es un doble enlace y R7 es CH3) , dihidrogeneisteína (compuesto 5 en la forma ceto), 2-dehidro-0-desmetil-angolensina (compuesto 11) , tetrahidrodaidzeína (compuesto 8) , equol (compuesto 10, cuando es un enlace simple), dehidroequol (compuesto 10, en donde es un doble enlace), O-desmetil-angolensina (ODMA - compuesto 13) y 6-hidroxi-O-desmetilangolensina (6-hidroxi-ODMA - compuesto 14) .
Los compuestos de la Fórmula (I) incluyen isómeros, ceto-enol tautómeros, y sales fisiológicamente aceptables. Las formas isoméricas, formas ceto-enol y sales pueden prepararse de acuerdo a los métodos bien conocidos en la técnica, como se describe en Brown, W. H., Jntroduction to Organi c Chemi s try, 4a. Edición, Brooks/Cole Pub . Co . , California, (1988) . En otro aspecto la invención se refiere a composiciones que contienen un extracto de soya y/o trébol, en asociación con un portador dermatológicamente aceptable. Las composiciones de la presente invención no incluyen un absorbedor UV o una pluralidad de absorbedores UV adicionados con el fin de obtener protección contra irradiación UV. Las composiciones de la presente invención tampoco incluyen compuestos estabilizantes que proporcionen estabilidad UV o cualquier otra estabilidad a los compuestos absorbedores de UV, dada la ausencia de esos compuestos en las composiciones de la presente invención . Los portadores dermatológicamente aceptables son aquellos que son compatibles con la piel y pueden aplicarse fácilmente a la misma por medios estándar. Los componentes de estos portadores incluyen, de manera enunciativa, uno o más de los siguientes: agua, glicerol, alcohol, propilen glicol, alcoholes grasos, triglicéridos, esteres de ácido graso y aceites minerales . Los portadores dermatológicamente aceptables pueden estar en forma de lociones, cremas, geles, mousses, líquidos acuosos de viscosidad variable, barras con base de cera, aerosoles, barras de alcohol y lo semejante. Los ejemplos de formulaciones bien conocidas en la técnica pueden encontrarse en Balsam, M.S. y Sagrin, E. (editores) Cosmetic Science and Technology, segunda edición, Volumen 1 y 2, Wiley-Interscience, una división de John Wiley & Sons Inc, Nueva York, 1972 y Flick, E. W. Cosmetic and Toiletry Formulations, Noyse Publications 1984, cada uno de los cuales se incorpora aquí como referencia. Los portadores dermatológicamente aceptables pueden incluir uno o más emolientes, emulsificantes, surfactantes, ceras, espesantes, formadores de película, conservadores y perfumes. Estos agentes son bien conocidos en la técnica y se describen en Cosmetic Science and Technology y Cosmetic and Toiletry Formula tions , al que se hace referencia arriba. Otros ejemplos de estos componentes adiciones se proporcionan por ejemplo en el documento W096/14826. Un ejemplo de la loción estándar para aplicación tópica a la piel contiene lo siguiente: aceite de parafina monoestearato de glicerilo aceite de oliva ácido oleico lanolina anhidra agua ácido esteárico trietanolamina cera de abejas Los componentes antes mencionados, con excepción del agua, pueden estar presentes en una cantidad de entre 0.01% a 10% peso/peso. El agua puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 20% a aproximadamente 90% peso/peso. Los compuestos de la Fórmula (I) pueden esta presentes en esta loción en una cantidad de entre 0.05% a 10% peso/peso. Las composiciones de acuerdo a la presente invención pueden prepararse fácilmente de conformidad con procedimientos estándares conocidos en la técnica para la preparación de composiciones de aplicación tópica a la piel, por ejemplo como se describe en Balsam, M.S. y Sagrin, E. (editores) Cosmetic Science and Technology, segunda edición, Volumen 1 y 2, Wiley-Interscience, una división de John Wiley & Sons Inc, Nueva York, 1972 y Flick, E. W. Cosmeti c and Toiletry Formula tions , Noyse Publications 1984. A manera de ejemplo, las composiciones pueden prepararse mezclando todos los compuestos de la Fórmula (I) (opcionalmente disueltos en un solvente como DMSO, etanol, aceite de parafina, aceite de oliva u otros solventes adecuados) y uno o más portadores dermatológicamente aceptables, por ejemplo disolviéndolos primero.
Los portadores farmacéuticamente aceptables y las formas de dosificación para administración oral son bien conocidos en la técnica y se describen, por ejemplo en Remingtons Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co . , Ed . Osol, 10a. Edición. El portador puede ser un sólido o un líquido, o ambos, y de preferencia se formula con compuestos de la fórmula (I) o extractos de soya o trébol como una dosis unitaria, por ejemplo, una tableta que puede contener de 0.5% a 60% en peso del componente activo. Uno o más de los compuestos activos pueden formularse con uno o más portadores bien conocidos en las técnicas de farmacia. Las formulaciones pueden prepararse por mezclado uniforme e íntimo de los compuestos activos con un portador sólido finamente dividido o un portador líquido o ambos, y después, en caso necesario, la mezcla resultante se conforma a la forma de la dosis unitaria. Las tabletas moldeadas pueden elaborarse, por ejemplo, por moldeo junto con componentes en polvo humectados con un aglutinante líquido inerte. Las composiciones pueden administrarse antes y/o después de la exposición UV. Convenientemente, las composiciones se administran en forma diaria, por ejemplo, proporcionando una administración diaria de 0.05 mg a 500 mg por día de los componentes activos. Los compuestos de la Fórmula (I) pueden prepararse de acuerdo a los procedimientos expuestos en PCT/AU97/00563 que se incorpora aquí como referencia. Los compuestos de la Fórmula (I) pueden purificarse de la orina humana de acuerdo a los procedimientos de Jaonnou et al . (1995) ". Steroid . Biochem . Mol ec . Biol . , 54, 167-184, que se incorpora aquí como referencia. Los extractos de soya o trébol pueden prepararse de acuerdo a WO93/23069, las enseñanzas de la cual se incorporan aquí como referencia. Como se describe en WO93/23069, la soya o el trébol pueden extraerse con una mezcla de solvente orgánico (como etanol, cloroformo, acetona, acetato de etilo y los semejante) y agua. La proporción de solvente en agua puede estar entre 0.1% y 99.9%, de preferencia 40% a 60%. El trébol rojo ( T. pra tense) y el trébol subterráneo ( T. subterranean) son los tréboles preferidos. Los materiales vegetales de partida pueden secarse, deshacerse o bien desmenuzarse y después someterse a extracción. La capa resultante de solvente orgánico después de la extracción se retira, por ejemplo por destilación, y la capa acuosa y el material residual de la capa orgánica se concentran según se desee, por ejemplo por destilación. Con relación a la soya, los frijoles pueden tratarse para retirar la cascarilla (por ejemplo utilizando un molino de tamborileo que divide a los frijoles en dos cotiledones y un hipocotilo, que puede separarse de ellos. Los cotiledones y opcionalmente los hipocotilos, pueden desmenuzarse y después someterse a extracción, como ya se describió. Los extractos pueden incluir uno o más compuestos de la Fórmula (I) . Los extractos se formulan con un portador dermatológicamente aceptable como se describió aquí, para proporcionar una composición que se aplica a la piel o se formula para administración oral. Las composiciones pueden contener de 0.01% a 10% peso/peso de extracto. Las composiciones de la presente invención pueden incluir ß-(l,3) (1 , 6) -glucano (tal como se prepara de acuerdo a PCT/AU96/00138 , las enseñanzas de la cual se incorporan aquí como referencia) , que puede estar presente en una cantidad de 0.1% a 30% p/p. En particular, el glucano puede disolverse en 0.1% de DMSO o en otro solvente de disolución adecuado. Estas composiciones pueden exhibir sinergismo entre los componentes respectivos dando por resultado una protección altamente potente contra el daño a la piel inducido por UV. En consecuencia, esta invención en otro aspecto, se relaciona con composiciones y métodos de tratamiento, como los descritos aquí, que incluyen ß-(l,3) ( 1 , 6) -glucano . El daño a la piel inducido por UV se refiere a cualquier luz solar o cualquier otro daño UV que afecte a la piel, ya sea humana o animal. Este daño incluye eritema (enrojecimiento e hinchado de la piel, a lo que normalmente se denomina quemadura por el sol), fotoenvejecimiento de la piel, por ejemplo hiperqueratinización y elastosis y lesiones en la piel como lesiones precancerosas y cancerosas, por ejemplo queratosis actínica y cánceres de la piel premalignos y malignos. De acuerdo a otro aspecto de esta invención, se proporciona un método para proteger a la piel contra inmunosupresión inducida por UV y contra daño a la piel inducido por UV, el método comprende aplicar a la piel de un sujeto, después de la exposición a UV, una composición que comprende un compuesto de la Fórmula (I) como se describe en asociación con un portador dermatológicamente aceptable. La composición puede incluir ß-(l,3) (1,6)-glucano . En otro aspecto de esta invención se proporciona un método para proteger a la piel contra inmunosupresión inducida por UV y contra daño a la piel inducido por UV, que comprende administrar oralmente a un sujeto, ya sea antes y/o después de la exposición a UV, un compuesto de la Fórmula (I) o un extracto de soya o trébol. Las composiciones se aplican a la piel después de la exposición al sol y, en general, se aplican después de cada exposición de la piel, o alternativamente al final del día, después de una serie de exposiciones de la piel al sol . Las composiciones pueden aplicarse a la piel por cualquier medio conveniente conocido en la técnica, por ejemplo frotándose, aplicándose con aplicador de bolita, rodándose, aplicándose con una toallita húmeda o lo semejante. El modo de aplicación en general dependerá de la naturaleza de la formulación, que puede ser una crema, una espuma, una loción, una barra de aplicador con bolita, un líquido de viscosidad variable o lo semej ante . Los compuestos particularmente preferidos de la Fórmula (I) que se utiliza en las composiciones y métodos de esta invención son: genisteína (compuesto 1 en donde R7 es [sic] y R8 es H) , equol (compuesto , en donde es un enlace) y dehidroequol (compuesto 10 en donde es un doble enlace) , tetrahidrodaidzeína (compuesto 8) y O-desmetil-angolensina (ODMA - compuesto 13) . En otro aspecto de esta invención se proporciona el uso de compuestos de la Fórmula (I) o un extracto de isoflavona de soya o trébol para la manufactura de un medicamento que se utiliza para el tratamiento, mitigación, profilaxis y/o prevención de la inmunosupresión inducida por UV en la piel y el daño a la piel inducido por UV. En otro aspecto, esta invención se refiere a un artículo que incluye una composición como la que se define aquí. Los ejemplos de estos artículos incluyen toallitas húmedas que tienen aplicadas a las mismas las composiciones antes mencionadas, barras emolientes, dispositivos rociadores, contenedores o lo semejante. O'Dell et al . (1980 Arch . Dermatol , 116, 559-561) han mostrado que las áreas de la piel expuestas al sol en humanos están inmunológicamente debilitadas con respecto a la piel no expuesta. Un modelo estándar para probar la inmunosupresión, es decir, un modelo con relación a la inmunosupresión humana, es el ratón sin pelo o ratón calvo. Una prueba estándar en el modelo de ratón calvo es la reacción de hipersensibilidad de contacto (CHS, por sus siglas en inglés) a un irritante inmunitario como por ejemplo oxazolona (Asherson and Ptak, Immunology, (1968) 15:405-416). El compuesto oxazolona induce una respuesta inmunitaria vigorosa en el ratón calvo, la cual puede medirse por el hinchado de la oreja. La supresión inmunitaria por luz UV o por otros agentes puede probarse fácilmente en el modelo. Ver por ejemplo Kondo, S, McKenzie, R. C, Sauder, D. N., <J. Invest. Derma tol . , 103:811-814; Reeve et al , Cáncer Let ts . , 108:271-279 (1996); y Seeve et al , J. Invest . Dermatol . , 103:801-806 (1994) . Como se mostrará en los ejemplos no limitativos que se dan a continuación, las composiciones que comprenden los compuestos de la Fórmula (I) fueron activas en el tratamiento/prevención/mejoramiento de la inmunosupresión inducida por UV en modelo de ratón calvo, que como ya se mencionó antes, se refiere directamente a la situación en la piel humana, por ejemplo, Yoshikawa et al . , J. Inves t . Derma tol . , 95:530-536, (1990) . Las cepas de ratón calvo, por ejemplo ratones HRA-Skh-1 son un modelo estándar de ratón que se utiliza en estudios de daño solar a la piel humana [Canfield et al . , Pa thology, 17:613-616, (1985)] . La exposición de los ratones calvos a la luz UV semeja las "quemaduras solares" en humanos. Con un tratamiento de irradiación continuada, este daño continuo se refleja en engrosamiento progresivo de la piel que, histológicamente, se semeja a la hiperqueratinización y a la elastosis asociadas con el fotoenvejecimiento y la exposición crónica al sol de la piel humana. Los tumores premalignos comienzan a aparecer después de varias semanas de terminar con el régimen de luz ultravioleta. Después de un periodo de tiempo subsiguiente existe un desarrollo progresivo de los tumores premalignos y malignos, la histología y el comportamiento de éstos se semeja estrechamente a la queratosis actínica y al cáncer de la piel tipo premaligno y maligno que se desarrolla en humanos como respuesta a la luz solar. Se ha encontrado por los inventores que las composiciones que contienen los compuestos de la Fórmula (I), o los extractos que se describen aquí, con o sin ß-(l,3) (1 , 6) -glucano, cuando se aplican a la piel en un portador dermatológicamente aceptable después de la irradiación con luz ultravioleta, o por administración oral antes y/o después de la irradiación ultravioleta, proporciona protección contra el daño a la piel inducido por UV, como por ejemplo eritema, efectos de fotoenvejecimiento (que se comprueban por el engrosamiento progresivo de la piel) y el desarrollo de otras lesiones inducidas por UV en la piel, incluyendo cáncer de piel premaligno y maligno . La invención se describirá a continuación en relación con los siguientes ejemplos no limitativos que ilustran varias modalidades de la invención.
EJEMPLO 1 Preparación de lociones sue contienen composiciones de la Fórmula ( I ) Una loción ( " loción base o loción de prueba" ) se preparó mezclando conj untamente los siguientes componentes : ml ml aceite de parafina 80 monoestearato de glicerilo 60 aceite de oliva 60 ácido oleico 25 lanolina anhidra 60 agua 1200 ácido esteárico 58 trietanolamina 27 cera de abej as 10 Los compuestos de la Fórmula (I) se disolvieron en dimetiisulfóxido al 0.1% (DMSO) y se incorporaron en la loción base en una cantidad de 0.01% a 10% peso/peso. La loción de prueba "A" se preparó conteniendo 20 µM de varios componentes de la Fórmula (I) disueltos en 0.1% de DMSO (un solvente primario para los compuestos) . La loción de prueba "B" se preparó conteniendo 20 µM de varios compuestos de la Fórmula (I) disueltos en 0.1% de DMSO en combinación con una solución de ß-(l,3) (1 , 6) -glucano (10% peso/peso) . Un extracto de trébol rojo se preparó de acuerdo a WO93/23069. El extracto acuoso o un extracto seco o particulado, se disolvió en 0.1% de DMSO y se incorporó en la loción base en una cantidad de 0.5% peso/peso.
EJEMPLO 2 Inmunosupresión inducida por UV La reacción CHS en ratones es un modelo estándar de inmunosupresión y es un modelo representativo para la inmunosupresión humana (Yoshikawa et al . , Invest . Derma tol . , 95:530- 536 (1990) ) . La reacción CHS se llevó a cabo de acuerdo al protocolo de Reeve et al . , Immunology, 78:99-104 (1993) . Los ratones albinos calvos Sh:HR-l se dividieron en dos grupos de tratamiento. El primer grupo de tratamiento designado grupo 1 no estuvo sujeto a irradiación UV y recibió ya sea 0.2 ml de la loción prueba "A" o de la loción prueba "B", aplicada a la piel dorsal en cuatro días consecutivos (es decir, 4 µmol/ratón, o aproximadamente 0.1 µmol/cm2) . El segundo grupo de tratamiento, grupo 2, fue UV irradiado con una dosis eritémica mínima de luz UV que simula el efecto tóxico de la luz solar a la piel . Después de cada tratamiento diario con UV, se aplicaron 0.2 ml de la solución de tratamiento a la piel dorsal al igual que para el grupo de tratamiento 1. El espesor del pliegue de la piel media-dorsal se midió cada veinticuatro horas para indicar edema o eritema. La reacción CHS a la oxazolona fue inducida sobre la piel abdominal siete días después del primer tratamiento, seguido por aplicación en las orejas en el día 15, se determinó el hinchado promedio de la oreja como una medida de la respuesta inmunitaria. Genisteína, daidzeína, equol , tetrahidrodaidzeína, ODMA, dehidroequol y extracto de trébol se analizaron en experimentos como loción de prueba "A". Equol, genisteína y extracto de trébol también se probaron como loción de prueba "B" . Los resultados que se expresan a continuación se proporcionan como un porcentaje de la supresión de CHS medido con relación al grupo de tratamiento 1 no expuesto a UV, y la CHS es inducida por exposición a UV. Los resultados son los siguientes: Los resultados anteriores muestran claramente que genisteína, dehidroequol y equol tienen actividad significativa en la prevención/mejora de la inmunosupresión inducida por UV al igual que el extracto de trébol. En contraste, los compuestos daidzeína y tetrahidrodaidzeína no mejoraron los efectos de la inmunosupresión inducida por UV. El eritema/edema fue medido en el día cuatro y en el día siete de los grupos de tratamiento. Estos resultados muestran que genisteína y equol suprimieron eritema/edema. Por ejemplo, a los siete días posteriores al tratamiento con la loción base "A" el espesor promedio del pliegue de la piel fue de seis unidades (es decir 0.006 pulgadas), para la loción que contiene daidzeína el aumento promedio en el pliegue de la piel fue de siete unidades, y para tetrahidrodaidzeína el espesor promedio del pliegue de la piel fue de cinco unidades. En contraste, para equol, genisteína, dehidroequol y ODMA hubo un aumento promedio negativo en el pliegue de la piel de aproximadamente 0.2, que correspondió esencialmente a la ausencia de aumento en el espesor del pliegue de la piel. Este resultado muestra que las composiciones de la Fórmula (I) son eficaces para proteger contra el daño a la piel inducido por UV, particularmente contra eritema, edema y engrosamiento de la piel.
EJEMPLO 3 Se llevaron a cabo pruebas en las Instalaciones de Prueba de Fotobiología Australianas en la Universidad de Sidney. Los sujetos humanos se sometieron a las pruebas en un solario controlado. Se estableció una rejilla utilizando puntos de coordenadas de referencia en la espalda de cada sujeto, proporcionando así una serie de sitios de tratamiento en la espalda de cada paciente en donde el potencial de reducción de eritema de las composiciones de acuerdo a la invención podría ser analizado . Los compuestos de la Fórmula (I) se disolvieron en DMSO y se incorporaron en la loción base "A" para contener 100 µM de ingrediente activo y 0.5% de DMSO. Se hicieron aplicaciones tópicas a la espalda del paciente dentro de la rejilla de tratamiento que se estableció para proporcionar una serie de sitios de irradiación UV y la aplicación subsecuente de las composiciones. La aplicación tópica consistió de una loción de 2 mg/cm2 aplicada firmemente, seguida por una segunda aplicación de 2 mg/cm2, aplicada pero no frotada. Cada tratamiento tópico fue por lo tanto de 0.4 nmoles/cm2 del compuesto en la Fórmula (I) . El procedimiento del tratamiento fue el siguiente. En el primer día del tratamiento se estableció una dosis eritémica mínima de UV (MED) para cada sujeto, siendo ésta el mínimo grado de luz UV que, con una determinación visual, produce un enrojecimiento de la piel. A partir de estos datos, que son específicos para cada paciente, se calculó un nivel de 0.75 de dosis mínima de eritema (0.75 x MED) . El primer día de tratamiento fue un lunes. Los tratamientos subsecuentes fueron como sigue: Martes : Exposición 3 3 sitios de piel a 0.75 MED UV.
Inmediatamente, a las cuatro horas y a las seis horas post-UV, 1 no se aplica nada a los tres sitios. 2 se aplica loción base tópica a los tres sitios. 3 se aplica loción equol tópica a los tres sitios de acuerdo a la técnica anterior. Miércoles : Se determina eritema (ninguno fue visible como se esperaba) . Re-exposición en los mismos 3 x 3 sitios de piel a 0.75 MED UV. Inmediatamente, a las cuatro horas y a las seis horas después de UV se aplica loción tópica, como anteriormente. Jueves : Se determina visualmente eritema clasificando por intensidad de color los sitios de piel 3 x 3. Re-exposición de los sitios de piel 3 x 3 a un MED UV. Aplicaciones tópicas como anteriormente. Viernes : Se determina eritema.
Los resultados mostraron un desarrollo de eritema progresivamente más intenso que presentó un pico a las cincuenta y cinco y media horas, y que gradualmente se desvaneció. No hubo diferencia estadística entre la intensidad del eritema en los sitios triplicados que recibieron sólo UV, en comparación con los sitios que recibieron UV más la loción base. Hubo una reducción significativa en la intensidad de eritema en los sitios que recibieron UV más una loción que contiene los compuestos de la Fórmula (I) , en comparación con UV solo o loción base más UV. Un resultado representativo se presenta a continuación en donde el compuesto de la Fórmula (I) fue equol .
Intensidad de eritema promedio (n=3) +/- SEM Los resultados anteriores son significativos cuando se analizan por la prueba t de student en tiempo de inspección individuales. Estos resultados demuestran que las composiciones que contienen los compuestos de la Fórmula (I) pueden utilizarse en tratamiento terapéutico para evitar daño UV después de la exposición al sol en los humanos.
EJEMPLO 4 La reacción CHS se llevó a cabo como en el Ejemplo 2. Los ratones albino calvos Sh:HR-l se dividieron en ocho grupos de tratamiento como se muestra: 1. loción base + MED (UVB) por 3 días. 2. glucano (20%) en loción base + 1 MED (UVB) por 3 días . * 3. Equol (2.5µM) en loción base + 1 MED (UVB) por 3 días . 4. Equol (2.5µM) + glucano (20%) en loción base + 1 MED (UVB) por 3 días. 5. loción base y sin irradiación por tres días (Control) . 6. glucano (20%) en loción base y sin irradiación por tres días (Control) . 7. Equol (2.5µM) en loción base y sin irradiación por tres días (Control) . 8. Equol (2.5µM) + glucano (20%) en loción base y sin irradiación por tres días (Control) . Los días 7 y 8 los ratones se sensibilizaron con 2% de oxazolona en alcohol (lOOµl/ratón) . El día 14, las orejas se trataron con 2% oxazolona (20µl/ratón) . El día 15, las orejas se midieron para determinar el espesor del pliegue de la piel y la supresión de hipersensibilidad crónica. Los resultados indicaron que el glucano y el equol fueron eficaces para disminuir el porcentaje de supresión de hipersensibilidad crónica y de engrosamiento del pliegue de la piel, y que en combinación proporcionan una protección potenciada en comparación con los grupos control .
EJEMPLO 5 Se dividieron los ratones albinos calvos Sh:HR-l en dos grupos, cada uno contuvo 20 animales. El primer grupo recibió una dieta de extracto de trébol rojo (preparado como se describe en WO 93/23069) , y el segundo grupo recibió una dieta libre de fitoestrógeno . Los dos grupos recibieron una dosis eritémica mínima de luz UVB para estimular el efecto tóxico de la luz solar sobre la piel, diariamente por 10 semanas. En las semanas 11, 13, 14, 15, 16 y 17 el número de tumores de piel en cada animal fue medido y calculado como multiplicidad de tumor, es decir numero promedio de tumores por ratón. Los resultados mostraron una protección significativa (p<0.05), contra carcinogénesis inducida por UVB en ratones alimentados con una dieta de trébol rojo, después de 17 semanas.
El mismo modelo se utilizó con composiciones que contenían compuestos de la Fórmula (I) . Se observó protección contra carcinogénesis inducida por UVB. A través de toda esta especificación, a menos que el contexto requiera otra cosa, la palabra "comprende" o variaciones como "que comprende" o "comprender" o el término "incluir" o variaciones del mismo, se entenderá que implican la inclusión de un elemento establecido o un entero o un grupo de elementos o enteros, pero no la exclusión de algún otro elemento o entero o grupo de elementos o enteros. En este aspecto, al interpretar el alcance de las reivindicaciones, una modalidad en donde se añaden una o más particularidades a cualquiera de las reivindicaciones debe considerarse dentro del alcance de la invención, dado que las características esenciales de la invención tal como se reivindican, están incluidas en esa modalidad. Todas las publicaciones que se mencionan aquí se consideran incorporadas como referencia.

Claims (8)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES : 1. Una composición para aplicación a la piel, después de la exposición a UV, o para administración oral antes o después de exposición a UV, en donde la composición comprende un compuesto de la Fórmula general (I) en donde Z es H, Ri es H ó RACO, en donde RA es alquilo C?-?0 o un aminoácido, R2 es H, OH u ORB, en donde RB es un aminoácido ó C0RA/ en donde RA es como se definió previamente , W es H, A es H u OH y B se selecciona de
  2. W es H y A y B tomadas conjuntamente forman un anillo de seis miembros seleccionado de
  3. W, A y B tomados con los grupos con los cuales están asociados, comprenden
  4. W y A tomados conjuntamente con los grupos con los cuales están asociados comprenden Rc
  5. B.2 y B es en donde R3 es H, CORA en donde RA es como se definió previamente, C02Rc en donde R es alquilo C?-?0, o CORB en donde RB es como se definió previamente ;
  6. R4 es H, CORD, en donde RD es H, OH, alquilo C?-?o o un aminoácido, C02Rc en donde Rc es como se definió previamente, CORE en donde RE es H, alquilo Ci-10 o un aminoácido, COOH, CORc, en donde Rc es como se definió previamente, o C0NHRE en donde RE es como se definió previamente, R5 es H, C02Rc en donde Rc es como se definió previamente, o CORcORE, en donde R y R son como se definieron previamente, y cuando los dos grupos R5 están unidos al mismo grupo, estos grupos son iguales o diferentes, R6 es H o hidroxi alquilo C?_?0, X de preferencia es O, pero puede ser N o S, y Y es 0R7 en donde R7 es H o alquilo C?-?0, en asociación con un portador dermatológicamente aceptable o farmacéuticamente aceptable . 2. Una composición según la reivindicación 1, en donde los compuestos de la Fórmula (I) se seleccionan de: en donde R7 es H o CH3 R8 es COR, en donde RD es como se definió previamente o es H, R9 es C02Rc o CORE, en donde Rc y RE son como se definieron previamente, Rio es CORc ó CORcORE, en donde Rc y RE son como se definieron previamente, Rn es H u OH, R12 es H, COOH, C02Rc, en donde Rc es como se definió previamente, ó CONHRE, en donde RE es como se definió previamente , RX3 es OH, 0RB, en donde RB es como se definió previamente, ó CORA en donde RA es como se definió previamente, Ri es H ó CORA/ en donde RA es como se definió previamente, Ri5 es CORA en donde RA es como se definió previamente , Rx6 es H, CORB Ó C02Rc, en donde RB y Rc son como se definieron previamente, Rv es H ó hidroxialquilo C?-?0, RX8 es H ó alquilo C?-?0, y " " representa ya sea un enlace simple o un enlace doble . 3. Un método para proteger a la piel contra la inmunosupresión inducida por UV y contra daño a la piel inducido por UV, el método comprende aplicar a la piel de un sujeto, después de la exposición a UV, una composición que comprende un compuesto de la Fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 o un extracto de soya o de trébol, en asociación con un portador dermatológicamente aceptable. 4. Un método para proteger a la piel contra la inmunosupresión inducida por UV y contra daño a la piel inducido por UV, que comprende administrar oralmente a un sujeto, ya sea antes y/o después de la exposición a UV, una composición que comprende un compuesto de la Fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 o un extracto de soya o trébol, en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable . 5. Un método según las reivindicaciones 3 ó 4, en donde la composición incluye ß-(l,3) (1,6)-glucano . 6. El uso de los compuestos de la Fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, par ala manufactura de un medicamento para el tratamiento, mejora, profilaxis y/o prevención de la inmunosupresión inducida por UV en la piel y los trastornos de la piel inducidos por UV.
  7. 7. Una composición para la aplicación a la piel después de la exposición a UV, donde la composición comprende un extracto de soya o trébol en asociación con un portador dermatológicamente aceptable . 8. Una composición según las reivindicaciones 1, 2 ó 7, que incluye ß-(l,3) (1,6)-glucano . 9. Un método para proteger a la piel contra inmunosupresidn inducida por UV y contra daño a la piel inducido por UV que comprende aplicar a la piel de un sujeto, después de la exposición a UV, o aplicar oralmente antes o después de la exposición a UV, una composición como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 7 u
  8. 8.
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