MX2014009716A - Formulaciones de liberacion controlada de hidrocortisona. - Google Patents

Formulaciones de liberacion controlada de hidrocortisona.

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Abstract

La descripción se relaciona con una formulación farmacéutica que comprende hidrocortisona y su uso en el tratamiento de condiciones que pueden beneficiarse de una liberación retardada de hidrocortisona, en particular condiciones tales como insuficiencia suprarrenal, condiciones inflamatorias y depresión.

Description

FORMULACIONES DE LIBERACIÓN CONTROLADA DE HIDROCORTISONA MEMORIA DESCRIPTIVA La descripción se relaciona con una formulación farmacéutica que comprende hidrocortisona y su uso en el tratamiento de condiciones que se pueden beneficiar de una liberación controlada de hidrocortisona, en particular condiciones tales como insuficiencia suprarrenal, condiciones inflamatorias y depresión.
En mamíferos el oscilador principal de los ritmos circadianos o reloj central se encuentra en el núcleo supraquiasmático. El oscilador maestro es responsable de los ciclos de sueño-vigilia y ritmos hormonales (por ejemplo, cortisol y melatonina). Se reconoce que los tejidos periféricos tales como las células inmunitarias y al hígado también genes de reloj en su propia capacidad oscilatoria molecular. Los ritmos diarios en la expresión de genes, la fisiología y el comportamiento perduran bajo condiciones constantes y por lo tanto deben ser activados por osciladores biológicos autónomos denominados relojes circadianos. Los relojes circadianos pueden medir el tiempo solo de modo aproximado y se deben ajustar diariamente por el período de luz con el fin de armonizar con el mundo exterior.
Existe el deseo de desarrollar medios de suministro de fármacos para proporcionar liberación controlada de fármacos, en particular de acuerdo con el ritmo circadiano de un paciente. Existen muchas condiciones que se beneficiarían de este régimen de tratamiento, por ejemplo insuficiencia suprarrenal, insuficiencia suprarrenal primaria, secundaria o terciaria y supresión de esferoides, enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide y en el tratamiento de depresión y enfermedades depresivas relacionadas que incluyen fatiga crónica y encefalitis miálgica (ME).
El fallo suprarrenal se produce en aproximadamente 1/10,000 en la población. Se puede deber ya sea a fallo suprarrenal primario o fallo suprarrenal secundario (lo cual se produce debido a fallo de la hipófisis lo cual puede ser causado por un tumor en la hipófisis o cirugía). En el fallo suprarrenal primario, los niveles de ACTH de la hipófisis serán elevados y el fallo suprarrenal secundario los niveles de ACTH son ¡napropiadamente bajos. La administración de glucocorticoides exógenos o la secreción excesiva de glucocorticoides endógenos como en el síndrome de Cushing resulta en supresión del eje hipotalámico-hipoficiario suprarrenal (HPA) y se presenta a todo nivel desde el hipotálamo, hipófisis y suprarrenales. Esto se denomina como insuficiencia suprarrenal terciaria. Esto significa que después de una exposición excesiva a glucocorticoides los pacientes tendrán niveles bajos de cortisol y presentarán deficiencia de cortisol ya sea temporal u ocasionalmente permanente (insuficiencia suprarrenal terciara) que resulta en fatiga, pérdida de peso y predisposición a una crisis suprarrenal.
Los glucocorticoides sintéticos potentes de acción prolongada tales como prednisolona y dexametasona es más probable que provoque supresión suprarrenal en comparación con hidrocortisona. La hidrocortisona tiene la ventaja de una vida media corta (aproximadamente 3 horas), es el glucocorticoide nativo y se puede suministrar en dosis bajas. No obstante, las preparaciones actuales de hidrocortisona no pueden reproducir los ritmos fisiológicos del cortisol. Para maximizar la recuperación del HPA, la dosis de glucocorticoide no debe exceder el requerimiento diario normal y también debe permitir el inicio del ritmo de cortisol normal. Si un glucocorticoide de liberación inmediata se suministra en la noche entonces en general evitará la activación nocturna del eje HPA. La supresión del eje HPA puede presentarse debido a un tratamiento excesivo con glucocorticoides exógenos como en el tratamiento de trastornos inflamatorios tales como artritis reumatoide y asma. Similarmente, se reconoce bien que el síndrome de Cushing se debe a un tumor hipoficiario o ectópico que produce ACTH o un tumor suprarrenal que produce cortisol puede resultar en supresión suprarrenal.
La inflamación es una reacción compleja del cuerpo que responde al daño de sus células y tejidos vascularizados. La inflamación puede ser aguda o crónica. Una respuesta inflamatoria aguada es una respuesta inmediata por el sistema inmunitario a un agente dañino. La respuesta incluye dilatación vascular, activación de células endoteliales y neutrófilos. Una respuesta inflamatoria aguda o bien se resolverá o se desarrollará en una inflamación crónica. La inflamación crónica es una respuesta inflamatoria de duración prolongada, semanas o meses, o incluso indefinida cuyo curso de tiempo extendido es provocado por la persistencia de un estímulo causal de inflamación dentro del tejido. Los procesos inflamatorios inevitablemente provocan daño al tejido. La naturaleza exacta, la duración y el curso en el tiempo de la inflamación crónica es variable y depende de un equilibrio entre el agente causal y los intentos del cuerpo para eliminarlo. Los agentes etnológicos que producen inflamación crónica incluyen, pero no se limitan a: organismos infecciosos que carecen o que resisten las defensas del hospedador y de esta manera perduran en el tejido por un período prolongado; organismos infecciosos que no son resistentes de manera innata pero persistentes en regiones dañadas en donde se protegen de la defensa del hospedador; material extraño irritante, inerte que no puede ser removido por descomposición enzimática o fagocitosis; o en donde el estímulo es un componente de tejido "normal" que provoca una enfermedad autoinmune.
Los glucocorticoides habitualmente se utilizan para el tratamiento de enfermedades inflamatorias. Un efecto secundario común es la supresión del ritmo circadiano endógeno de cortisol. La consecuencia es que los pacientes pueden necesitar acostumbrarse a otra comida durante la supresión de glucocorticoides y durante este período de acostumbrarse a otra comida pueden tener una exacerbación de su enfermedad o padecer de deficiencia temporal de cortisol que puede provocar una exacerbación de su enfermedad. La supresión que resulta del suministro de glucocorticoide exógenos que actúan para suprimir el ritmo circadiano de cortisol. Esta supresión se lleva a cabo a todo nivel del eje hipotalámico-hipoficiario-suprarrenal. Un régimen de tratamiento alternativo es el uso de esteroides para tratar una condición inflamatoria. Un esferoide tal como prednisolona se utiliza para tratar artritis reumatoide y es eficaz para reducir la inflamación. Si se utilizan esteroides por períodos prolongados, sus efectos secundarios incluyen osteoporosis, adelgazamiento de la piel, ganancia de peso y desgaste de músculo, todos, rasgos del síndrome de Cushing. Además, la administración de esteroides suprime la secreción circadiana endógena de cortisol por las glándulas suprarrenales y esto tiene consecuencias para el paciente quien es tratado con el esteroide.
Es bien reconocido que la depresión se asocia con pérdida del ritmo circadiano de cortisol normal. De manera similar, es bien reconocido que el síndrome de Cushing en donde un tumor resulta en pérdida del ritmo circadiano de cortisol provoca depresión [por ejemplo enfermedad que provoca pérdida del ritmo circadiano]. Condiciones las cuales resultan en depresión o un malestar general son bien conocidas. Estas incluyen, pero no se limitan a depresión clínica, depresión reactiva, depresión postnatal, depresión que resulta como consecuencia de cirugía extensa, fatiga crónica, encefalitis miálgica y condiciones tales como cambio de huso horario. Las condiciones depresivas también pueden ser inducidas por efectos externos los cuales son autoimpuestos, por ejemplo puede resultar depresión cuando una persona se encuentra a dieta en un esfuerzo por perder peso o también cuando una persona intenta tratar una adicción, por ejemplo las adicciones de fumar o de cocaína. También existen condiciones graves que resultan en malestar general, por ejemplo los trabajadores con cambios de horario quienes trabajan en horas en donde no pueden socializar se cansar y deprimen debido a la alteración en su patrón de sueño normal. También se sabe que ciertos períodos del año inducen depresión, por ejemplo el trastorno afectivo de navidad y estacional (SAD). Los efectos fisiológicos de la depresión varían. No obstante, algunas características generales incluyen hiperactividad del eje hipotalámico-hipoficiario-suprarrenal que resultan en niveles altos de cortisol, pérdida del ritmo circadiano de cortisol y alteración del sueño con vigilia temprano en la mañana. Los niveles altos de glucocorticoide nocturnos o al momento de ir a dormir también sí mismos pueden alterar el sueño.
En los documentos WO2003/015793 y WO2010/032006 se describen formulaciones farmacéuticas retrasadas y sostenidas que suministran glucocorticoides de una manera retrasada y sostenida para el control de insuficiencia suprarrenal y otras condiciones. Esta descripción se relaciona con el uso de formulaciones de liberación retrasada las cuales sorprendentemente también pueden ser utilizadas en el tratamiento de condiciones que se pueden beneficiar del suministro circadiano de glucocorticoides tales como hidrocortisona tal como insuficiencia suprarrenal primaria, secundaria y terciaria, enfermedad inflamatoria y condiciones así como depresión y enfermedad depresiva.
De acuerdo con un aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica adaptada para administración oral que comprende: un núcleo que comprende hidrocortisona y un portador y que hace contacto con el núcleo, una capa que comprende un polímero de liberación retardada en donde el polímero de liberación retardada es un polímero entérico sensible a pH y está adaptado para retardar la liberación de hidrocortisona desde el núcleo.
De acuerdo con un aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica adaptada para administración oral que comprende: un núcleo que comprende hidrocortisona y un portador y poner en contacto un núcleo y una capa que comprende un polímero de liberación retardada, en donde el polímero de liberación retardada es uno o varios polímeros únicos o una combinación de polímeros entéricos sensibles a pH y que están adaptados para retardar la liberación de hidrocortisona del núcleo, caracterizado porque el núcleo comprende celulosa microcristalina la cual constituye 75 a 85%, p/p, de la composición.
De este modo, para una medicación que duplique este ritmo, cuando se toma la última cosa en la noche entre aproximadamente 20:00 a 24:00 h, el medicamento puede requerir un retraso en liberación de 2 a 5 horas y una liberación para proporcionar un nivel pico entre 06:00 a 09:00 h y mantener niveles de cortisol por encima de 100 nmol/l, hasta aproximadamente las 19:00 h. Naturalmente, esta medicación debe ser tomada más temprano en la tarde o más tarde, dependiendo del patrón de sueño normal de los sujetos y el ritmo que entonces puede ser apropiadamente hacer avanzar o retrasar en cuanto a su fase.
En una modalidad preferida de la invención, el portador es una molécula hidrofílica.
En una modalidad preferida de la invención la molécula hidrofílica o polímero se selecciona del grupo que consiste de: manitol, xilitol, sacarosa o glucosa.
Preferiblemente, la molécula hidrofílica está en forma de una esfera de azúcar.
En una modalidad preferida alternativa de la invención el portador es un polímero hidrofílico.
En una modalidad preferida de la invención, el polímero hidrofílico es hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropiletilcelulosa.
En una modalidad preferida alternativa de la invención el portador es un polímero hidrofóbico o una molécula pequeña.
Preferiblemente el polímero hidrofóbico es celulosa microcristalina o fosfato dicálcico.
En una modalidad preferida de la invención el portador comprende partículas de celulosa microcristalina en donde el diámetro de las partículas está entre 200 µ?? y 1200 µ??.
Preferiblemente, el diámetro de las partículas es de 500 µ?? a 800 µ??.
En una modalidad preferida de la invención, el portador comprende o consiste esencialmente de 75 a 85%, p/p, de celulosa microcristalina de la composición.
Preferiblemente, el portador comprende 80 a 82%, p/p de celulosa microcristalina; de manera más preferible aproximadamente 81 %, p/p de celulosa microcristalina de la composición.
En una modalidad preferida de la invención la hidrocortisona está presente dentro o sobre el portador entre una concentración de 2 a 10%, p/p de la composición.
De manera más preferible, la concentración de hidrocortisona en o sobre el portador está entre una concentración de 5 a 8%, p/p de la composición.
En una modalidad preferida de la invención, la concentración de hidrocortisona es de aproximadamente 6% p/p de la composición.
En una modalidad preferida de la invención, la hidrocortisona está presente en o sobre el portador junto con un agente de unión tal como povidona.
Preferiblemente la concentración de povidona está entre la concentración de 0.5 a 4%, p/p de la composición.
De manera más preferible, la concentración de povidona está entre la concentración de 1.5 a 3%, p/p, de la composición.
En una modalidad preferida de la invención, se proporciona povidona en una concentración de aproximadamente 1.8%, p/p de la composición.
En una modalidad preferida de la invención, la capa de liberación retardada es un polímero entérico en donde la disolución de la composición está entre pH 5.5 y 7.0; preferiblemente entre pH 6.0 y 6.8.
En una modalidad preferida de la invención el polímero entérico se selecciona del grupo que consiste de: polímeros acrílicos y/o poli[metil]acrílicos, acetato y succinato de celulosa o ftalato de acetato de polivinilo.
Preferiblemente, el polímero entérico es un derivado de ácido metacrílico; preferiblemente Eudragít L100 y/o Eudragit S100.
En una modalidad preferida de la invención, el polímero entérico es Eudragit S 00.
En una modalidad alternativa de la invención la capa consiste esencialmente de una mezcla de Eudragit S100 y Eudragit L100.
En una modalidad preferida de la invención, la relación de Eudragit S100 y Eudragit L100 es de aproximadamente 4:1.
En una modalidad preferida de la invención, el polímero entérico se proporciona entre 5 y 10%, p/p; preferiblemente 6 a 8%, p/p, y de manera más preferible aproximadamente 7%, p/p de la composición.
En una modalidad preferida de la invención, la capa de polímero entérica comprende un plastificante tal como sebacato de dibutilo.
Preferiblemente el sebacato de dibutilo en la capa de polímero entérica está presente entre 0.5 a 1.0%, p/p de la composición.
De manera más preferible, el sebacato de dibutilo en la capa de polímero entérica está presente en aproximadamente 0.7%, p/p de la composición.
De acuerdo con un aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica adaptada para administración oral, que comprende: un núcleo que comprende hidrocortisona y un portador; una capa que comprende un polímero de liberación retardada que en contacto con el núcleo, en donde el polímero de liberación retardada es un polímero entérico sensible a pH el cual es una mezcla de Eudragit L100 y Eudragit S100 [1 :4] a aproximadamente 6-7%, p/p de la composición, el cual está adaptado para retardar la liberación de hidrocortisona desde el núcleo.
En una modalidad preferida de la invención la composición consiste esencialmente de un núcleo y una capa de liberación retardada, como se presenta en el cuadro 1.
En una modalidad preferida de la invención la composición comprende 1 a 30 mg por dosis unitaria de hidrocortisona o acetato de cortisona; de manera preferible aproximadamente 5, 10, 20 ó 30 mg de hidrocortisona por dosis unitaria.
En una modalidad preferida de la invención la composición es comprimida en una tableta o suministrada como relleno en una cápsula externa o moldeada en una forma de dosificación apropiada la cual puede ser administrada oralmente.
Cuando se administra, la preparación de hidrocortisona se administra en preparaciones farmacéuticamente aceptables. Estas preparaciones de manera rutinaria contienen diluyentes, portadores o auxiliares de procesamiento farmacéuticamente aceptables tales como sales inorgánicas, materiales de relleno de excipientes, agentes amortiguadores, conservadores y portadores compatibles.
Las cantidades dependerán, por supuesto, de la condición particular que es tratada, la gravedad de la condición, los parámetros individuales del paciente que incluyen edad, condición física, tamaño y peso, la duración del tratamiento, la naturaleza del tratamiento concurrente (si lo hay) y factores similares dentro del conocimiento y capacidad del profesional de la salud. Estos factores son bien conocidos por aquellos habitualmente expertos en el ámbito y se pueden obtener sin más que experimentación habitual. Se prefiere generalmente que la dosis máxima de los componentes individuales o combinaciones de los mismos se utilice, es decir, la dosis segura más alta de acuerdo con el buen juicio médico. La preparación de hidrocortisona utilizada contiene una cantidad eficaz de fármaco para producir la respuesta deseada en una unidad de peso o volumen adecuado para administración a un paciente.
Las dosis de hidrocortisona administradas a un sujeto se pueden seleccionar de acuerdo con diferentes parámetros, en particular el estado del sujeto y también su peso. Otros factores incluyen el período de tratamiento deseado. En el caso de que una respuesta en un sujeto sea insuficiente en las dosis iniciadas aplicadas, se pueden utilizar dosis más altas (o dosis efectivamente más altas por una vía de suministro diferente, más localizada) en la medida en que lo permita la tolerancia del paciente.
La administración de preparaciones de hidrocortisona a mamíferos diferentes de humanos (por ejemplo, para propósitos de prueba o para propósitos terapéuticos veterinarios) se lleva a cabo bajo sustancialmente las mismas condiciones a lo descrito en lo anterior aunque las dosificaciones variarán de acuerdo con el tamaño del animal tratado. Un sujeto, como se utiliza en la presente, es un mamífero, preferiblemente un humano e incluye un primate no humano, vaca, caballo, cerdo, borrego, chivo, perro, gato o roedor.
Cuando se administra, la preparación de hidrocortisona se administra en cantidades farmacéuticamente aceptables y en composiciones farmacéuticamente aceptables. El término "farmacéuticamente aceptable" significa un material no tóxico que no interfiere con la eficacia de la actividad biológica de los ingredientes activos. Estas preparaciones habitualmente contienen sales, agentes amortiguadores, conservadores, portadores compatibles y opcionalmente otros agentes terapéuticos. Cuando se utilizan en medicina, las sales deben ser farmacéuticamente aceptables, aunque se pueden utilizar convenientemente sales no farmacéuticamente aceptables para preparar sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y no se excluyen del alcance de la invención. Estas sales farmacológica y farmacéuticamente aceptables incluyen pero no se limitan a las preparadas a partir de los siguientes ácidos: clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, maleico, acético, salicílico, cítrico, fórmico, malónico, succínico y similares. Además, se pueden preparar sales farmacéuticamente aceptables como sales de metal alcalino o alcalinotérreo tales como sales de sodio, de potasio o de calcio.
Las preparaciones de hidrocortisona se pueden combinar, si se desea, con un portador farmacéuticamente aceptable. El término "portador farmacéuticamente aceptable", como se utiliza en la presente significa uno o más materiales de relleno, diluyentes o sustancias encapsulantes sólidas o líquidas, compatibles, las cuales son adecuados para administración en un humano y habitualmente son inertes.
El término "portador" indica un ingrediente orgánico o inorgánico, natural o sintético con el cual se combina el ingrediente activo para facilitar la aplicación. Los componentes de las composiciones farmacéuticas también son capaces de ser mezclados con hidrocortisona y entre sí, de manera tal que no hay interacción la cual deteriore sustancialmente la eficacia farmacéutica deseada.
La matriz de núcleo multi-particulada se combina con excipientes farmacéuticamente aceptables los cuales pueden incluir: (a) materiales de relleno tales como lactosa, manitosa, fosfato dicálcico, celulosa microcristalina, almidón, almidón pregelatinizado, (b) aglutinantes tales como hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, acetato de polivinilo, (c) mejoradores de flujo en polvo tales como dióxido de silicio coloidal (d) lubricantes tales como estearato de magnesio, fumarato de estearilsodio, (e) desintegrantes tales como glicolato de almidón de sodio y polivinilpirrolidona, y (f) agentes antiadherentes tales como talco.
La preparación de hidrocortisona puede contener agentes mejoradores de solubilidad y amortiguadores adecuados. La preparación de hidrocortisona también puede contener, opcionalmente, conservadores compatibles o agentes estabilizantes químicos y físicos conocidos por aquellos expertos en el ámbito.
En una modalidad preferida alternativa de la invención la hidrocortisona puede ser sustituida por acetato de cortisona.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica de acuerdo con la invención para uso en el tratamiento de disfunción suprarrenal.
Preferiblemente, la disfunción suprarrenal es causada por una condición que se selecciona del grupo que consiste de: fallo suprarrenal primario o secundario o terciario, hiperplasia suprarrenal congénita, hiperplasia suprarrenal congénita de inicio tardío, fallo de ovarios poliquísticos, aldoesteronismo corregible con glucocorticoides (GRA).
En una modalidad preferida de la invención la condición es insuficiencia suprarrenal terciaria.
La insuficiencia suprarrenal terciaria es insuficiencia suprarrenal como resultado de tratamiento previo con esteroides o síndrome de Cushing. Para insuficiencia suprarrenal terciaria el régimen de tratamiento puede ser para insuficiencia suprarrenal tradicional pero al mismo tiempo puede existir el deseo de acostumbrar a otra comida al sujeto privándolo de esteroides e intentar una recuperación del acceso suprarrenal hipoficiario, por ejemplo supresión de esteroides. En esta situación el régimen de tratamiento podría ser el suministro de una formulación retardada de acuerdo con la invención en la noche para reproducir la secreción nocturna de cortisol y gradualmente buscar acostumbrar la disminución de la dosis para permitir la recuperación del acceso suprarrenal hipoficiario. Este tipo de régimen se puede aplicar a diferentes interacciones por ejemplo pacientes quienes tienen una dosis alta de esteroides durante cierto tiempo por enfermedad de inflamación tal como artritis reumatoide o en tratamiento contra el cáncer. Típicamente, el régimen de tratamiento puede permitir la recuperación de la insuficiencia suprarrenal terciaria o supresión parcial del acceso suprarrenal hipoficiario.
En una modalidad preferida de la invención la disfunción suprarrenal es causada por disfunción suprarrenal congénita.
En una modalidad preferida de la invención la composición se administra entre 20::00 h y 24:00 h; de manera preferible una segunda composición se administra entre 06:00 h y 10:00 h.
De acuerdo con un aspecto de la invención se proporciona un método para tratar insuficiencia suprarrenal en un sujeto que es deficiente en secreción suprarrenal de cortisol o que presenta aldoesteronismo corregible con glucocorticoides (GRA), el método comprende o consiste de: i) administrar una primera composición de acuerdo con la invención entre las 20:00 h y 24:00 h; y ii) administrar una segunda composición de acuerdo con la invención entre 06:00 h y 10:00 h, en donde la combinación de la primera y segunda composiciones reproduce el ritmo circadiano normal de secreción de cortisol por lo que controla la insuficiencia suprarrenal de una manera fisiológica.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona un régimen de tratamiento para tratar insuficiencia suprarrenal o aldoesteronismo corregible con glucocorticoides que comprende o que consiste en el suministro de una primera composición de acuerdo con la invención a un sujeto que padece de insuficiencia suprarrenal y administrar la primera composición entre las 20:00 h y 24:00 h; y proporcionar una segunda composición de acuerdo con la invención y administrar al mismo sujeto entre las 06:00 h y 10:00 h para uso en el control de insuficiencia suprarrenal.
En un método preferido de uso de la invención la primera y segunda composiciones comprenden 1 a 60 mg de hidrocortisona; de manera preferible aproximadamente 5 a 40 mg de hidrocortisona; de modo preferible suministrando dos tercios en la noche y un tercio en la mañana, por ejemplo 50 a 70% en la tarde y 30 a 50% en la mañana.
En un método preferido de uso de la invención la insuficiencia suprarrenal es causada por una condición que se selecciona del grupo que consiste de: fallo suprarrenal primario o secundario o terciario, hiperplasia suprarrenal congénita, hiperplasia suprarrenal congénita de inicio tardío, fallo de ovarios poliquísticos o enfermedad de Addison.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica de acuerdo con la invención para uso en el tratamiento de enfermedades o condiciones inflamatorias.
Preferiblemente, la enfermedad o condición inflamatoria es el resultado de una enfermedad autoinmune.
Existe una amplia distribución de enfermedades que presentan un componente inflamatorio crónico. Estas incluyen pero no se limitan a: enfermedad de articulaciones inflamatorias (por ejemplo, artritis reumatoide, polimialgia reumática (PMR), osteoartritis, poliartritis y gota), enfermedad de tejido conectivo inflamatorio crónico (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, escleroderma, síndrome de Sjorgen, poli- y dermatomiositis, vasculitis, enfermedad de tejido conectivo mixto (MCTD), tendonitis, sinovitis, endocarditis bacteriana, osteomielitis y psoriasis); enfermedades de pulmón inflamatorio crónico (por ejemplo, asma, enfermedad respiratoria crónica, neumonía, alveolitis fibrosante, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), bronquioéctasis, enfisema, silicosis y otras neumoconiosis y tuberculosis); enfermedades de intestino inflamatorio crónico y tracto gastrointestinal inflamatorio (por ejemplo, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn); enfermedades inflamatorias neurales crónicas (por ejemplo poliradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, esclerosis múltiple, síndrome de Guillan-Barre y miastemia grave); otras enfermedades inflamatorias (por ejemplo, mastitis, laminitis, laringitis, colecistitis crónica, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de mama inflamatoria); inflamación crónica causada por un cuerpo extraño implantado en una herida; y que incluye enfermedades renales inflamatorias crónicas que incluyen glomerulonefritis creciente, nefritis por lupus, glomerulonefritis asociada a ANCA, glomerulonefritis necrotizante focal y segmental, nefropatía de IgA, glomerulonefritis membranoproliferativa, crioglobulinaemia y nefritis tubulointersticial. La nefropatía diabética también puede tener un componente inflamatorio crónico y/o respuestas inflamatorias crónicas que están involucradas en el rechazo de órganos transplantados. Es evidente que de muchas enfermedades tienen un componente inflamatorio, muchas de las cuales son enfermedades autoinmunes.
En una modalidad preferida de la invención la enfermedad inflamatoria es artritis reumatoide o polimialgia reumática.
En una modalidad alternativa de la invención las enfermedades inflamatorias son enfermedad de intestino inflamatorio.
En una modalidad preferida de la invención la enfermedad de intestino inflamatorio se selecciona del grupo que consiste de: enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, colitis colagenosa, colitis linfocítica, colitis isquémica, colitis de desviación, y colitis de Behcet.
En una modalidad preferida de la invención la enfermedad de intestino inflamatorio es enfermedad de Crohn.
En una modalidad preferida adicional de la invención la enfermedad de intestino inflamatorio es colitis ulcerativa.
En una modalidad preferida de la invención la composición se administra antes de dormir, por ejemplo entre las 20:00 h y las 24:00 h.
De acuerdo con un aspecto de la invención se proporciona un método para tratar una enfermedad o condición inflamatoria en un sujeto que padece de la enfermedad o condición, que comprende o que consiste administrar una cantidad eficaz de por lo menos una composición de acuerdo con la invención antes de dormir en donde una o varias de las composiciones no suprimen el ritmo circadiano normal de secreción de cortisol y controla la enfermedad o condición inflamatoria.
En un método preferido de la invención la enfermedad es artritis reumatoide.
En un método preferido alternativo de la invención la enfermedad es enfermedad de intestino inflamatorio.
Preferiblemente la enfermedad de intestino inflamatorio es enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa.
En un método preferido de uso de la invención la primera y segunda composiciones comprenden de 1 a 60 mg de hidrocortisona; de manera preferible aproximadamente 5 a 40 mg de hidrocortisona; de manera más preferible 20 a 30 mg de hidrocortisona.
En un método preferido de la invención la composición de acuerdo con la invención se proporciona una vez en la noche.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica de acuerdo con la invención en donde la composición proporciona liberación retardada de hidrocortisona para reiniciar y volver a entrenar el ritmo circadiano de cortisol en el tratamiento de depresión o condiciones asociadas con depresión.
Las enfermedades o condiciones que se pueden beneficiar del arrastre de secreción de cortisol incluyen pero no se limitan a depresión, trastornos del sueño, fatiga, alimentación anormal, adicción, ansiedad, respuesta inmunitaria, inflamación, artritis, asma y cambio de huso horario.
En una modalidad preferida de la invención el uso es el tratamiento de depresión o una condición la cual resulta en depresión o una condición similar.
En una modalidad preferida de la invención la depresión es depresión clínica.
En una modalidad preferida adicional de la invención la depresión es depresión reactiva.
En una modalidad preferida adicional de la invención la depresión es depresión postnatal.
En una modalidad preferida adicional de la invención la condición o malestar se selecciona del grupo que consiste de: síndrome de fatiga crónica; encefalitis miálgica; cambio de huso horario; cambio de horario de trabajo, depresión que resulta de que una persona tenga sobrepeso; depresión que resulta de someterse a dieta; depresión que resulta del tratamiento de adición al cigarro; depresión que resulta del tratamiento de adicción al alcohol; depresión que resulta del tratamiento de adicción a drogas (por ejemplo, cocaína, heroína); el tratamiento de trastorno afectivo estacional o una condición similar.
En una modalidad preferida adicional de la invención la condición resulta de la administración de un medicamento antipsicótico.
En un método preferido de la invención el medicamento antipsicótico se selecciona del grupo que consiste de: clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina o sertindol.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona un proceso para la elaboración de una formulación de hidrocortisona de liberación retardada que comprende las siguientes etapas: i) formar una suspensión que comprende hidrocortisona y un agente de unión en un vehículo acuoso; iii) proporcionar un portador microparticular; iii) aplicar la suspensión de hidrocortisona al portador microparticulado para recubrir el portador; iv) secar el portador microparticulado recubierto con hidrocortisona; v) proporcionar una solución coloidal que comprende un polímero de liberación retardada en donde el polímero de liberación retardada es un polímero único o una combinación de polímeros entéricos sensibles a pH, un disolvente o mezcla de disolventes, un agente antiadherente/mejorador de flujo y un plastificante; vi) aplicar la solución formada en (v) al portador microparticulado seco en vii); y opcionalmente viii) encapsular la formulación terminada en forma de dosificación unitaria.
En un proceso preferido de la invención el agente de unión incluye povidona.
En un proceso preferido de la invención el portador microparticulado es celulosa microcristalina o esferas de azúcar.
En el proceso preferido de la invención la combinación de polímeros de liberación retardada comprende una mezcla de Eudragit S100 y Eudragit L100.
Preferiblemente, la combinación de Eudragit S100 y Eudragit L100 está en una relación de aproximadamente 4:1.
En un proceso preferido de la invención el plastificante es sebacato de dibutilo.
En un proceso preferido de la invención el agente antiadherente/mejorador de flujo es talco.
En un método preferido de la invención la hidrocortisona y la solución de agente de unión se aplican como una aspersión.
En un método preferido del proceso de la invención la solución de polímero de liberación retardada se aplica como una aspersión.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona una formulación farmacéutica fabricada por un proceso de acuerdo con la invención.
En una modalidad preferida de la invención se proporciona hidrocortisona en una concentración final de entre 2 a 10%, p/p o 5 a 8%, p/p, o aproximadamente 65, p/p de la composición formada por el proceso.
En la descripción y reivindicaciones de esta especificación, las palabras "que comprende" y "que contiene" y variaciones de estas palabras, por ejemplo "comprendido" y "que comprende" significa "que incluye pero que no se limita a" y no se pretende que (y no) excluya otras porciones, aditivos, componentes, enteros o etapas.
En la descripción y reivindicaciones de esta especificación las formas singulares abarcan a las formas plurales a menos que el contexto lo requiere en otro sentido. En particular, en donde se utiliza un artículo indefinido, la especificación se entiende que contempla las formas plurales así como las singulares, a menos que el contexto lo indique en otro sentido.
Los rasgos, enteros, características, compuestos, porciones químicas o grupos descritos en relación con un aspecto, modalidad o ejemplo particular de la invención deben entenderse que son aplicables a cualquier otro aspecto, modalidad o ejemplo descrito en la presente a menos que sea incompatible con el mismo.
Una modalidad de la invención se describirá ahora como ejemplo únicamente y con referencia a las siguientes figuras: La figura 1 ilustra el análisis de un perfil circadiano de 24 horas en voluntarios sanos: la figura 2A ilustra el perfil de disolución in vitro de una formulación de hidrocortisona de liberación retardada y sostenida [DIURF-001] en comparación con la figura 2B, la cual ilustra una formulación de hidrocortisona de liberación retardada [DIURF-006]; la figura 3 ilustra una comparación farmacocinética de una formulación de hidrocortisona de liberación retardada y sostenida con una formulación de hidrocortisona de liberación retardada; y la figura 4 es un perfil de hidrocortisona retardado en comparación con el perfil circadiano normal para ilustrar la reproducción de liberación circadiana de cortisol utilizando una formulación retardada de hidrocortisona.
La figura 5 son gráficas de la media de concentración de plasma de hidrocortisona versus tiempo para ChronocortMR administrada en dosis única de 5 mg, 10 mg y 20 mg en la noche (23:00 h).
La figura 6 son gráficas de la media de concentración de plasma de hidrocortisona versus tiempo para Chronocort R administrada en una dosis acumulativa de 30 mg, suministrada como 20 mg en la noche (23:00 h) y 10 mg en la mañana (7:00 h). Se realiza una comparación con los datos publicados normativos para cortisol (Debono et al., 2009) y una tableta de liberación inmediata de hidrocortisona (del estudio DIUR-001 ).
La figura 7 muestra la comparación de exposición de hidrocortisona a partir de una formulación de ChronocortMR con respecto al área bajo la curva (ABC0-t) sobre el intervalo de dosis de 5 mg a 30 mg.
Definiciones "Liberación controlada" es el perfil de liberación de fármaco suministrado por una forma de dosificación, habitualmente de orden cero, de primer orden, con el objetivo de mantener un nivel de fármaco en la corriente sanguínea que sea invariable con el tiempo durante el intervalo de dosificación.
"Liberación retardada" es el perfil de liberación de fármaco suministrado por una forma de dosificación la cual está caracterizada por un período inicial de ausencia completa de liberación de medicamento o liberación de medicamento muy lenta típicamente menor que o igual a 10% de la dosis total en la forma de dosificación, antes de la fase de liberación de fármaco principal.
"Liberación sostenida" es el perfil de liberación de fármaco suministrado por una forma de dosificación, habitualmente por medio de primer orden o pseudo primer orden, con el objetivo de sostener la duración de liberación de manera que la frecuencia de dosificación sea menor que o igual a la mitad que se obtiene con una forma de dosificación de liberación inmediata.
"Polímero entérico" es un homopolímero o copolímero o mezclas de los mismos que tienen solubilidad dependiente de pH en medio acuoso definidas generalmente por una baja solubilidad acuosa bajo condiciones ácidas (pH 1-4) y una mayor solubilidad acuosa bajo condiciones ligeramente ácidas y superiores (pH > 5). El propósito es proteger a la dosificación de liberación mediada por disolución de polímero en el ambiente gástrico ácido del intestino.
"Eudragit L 00" es una mezcla definida de polimetacrilatos [CAS número: 2506-15-1], con la composición química: poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo) en una relación de 1 :1.
"Eudragit S100" es una mezcla definida de polimetacrilatos [CAS número: 25086-15-1] con la composición química: poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo) en una relación de 1 :2.
Los términos "multiparticulados" y "microparticulado" van a utilizarse de manera intercambiable y son equivalentes entre sí en forma y función.
Materiales y métodos Método de manufactura El proceso de manufactura para la formulación DIURF-001 involucra las etapas 1 a 4.
El proceso de manufactura para la formulación de DIURF-006 involucra únicamente las etapas 1 , 3 y 4.
Etapa de proceso 1 : Descripción de la preparación de Cellets recubiertas con hidrocortisona • Se pesan los materiales requeridos en las cantidades relevantes.
• Se agrega povidona al agua y se mezcla utilizando un agitador superior durante aproximadamente 5 minutos.
• A la solución de povidona se le agrega hidrocortisona y se homogeneiza utilizando un homogeneizador apropiado. Se mezcla hasta homogeneidad (aproximadamente 30 minutos).
• Se retira el homogeneizador y se sustituye con un agitador superior. Se asegura que la suspensión se mezcla durante el proceso de aspersión.
• Se ajusta el secador de lecho fluido (por ejemplo: Glatt GPCG3) con el accesorio Wurster y la canasta de retención.
• Se colocan las CelletsMR en el secador derecho fluido y se fluidizan hasta que se alcanza una temperatura de producto superior a 20°C.
« Se establece el accesorio Wurster a una altura de 25 mm mientras se fluidizan las CelletsMR.
• Aspersión de la solución de API utilizando los siguientes parámetros; aire de atomización = ~ 1.8 bar agitador de filtro = 15 segundos cada 30 segundos temperatura de aire de entrada = 40°C volumen de aire de entrada = 60 m3/seg velocidad de la bomba = ~ 15 g/min (durante los primeros 30 minutos), - 18 g/min posteriormente [uso: 400 µ?? de canasta de retención para la operación anterior] • Determinar el punto final por la cantidad de suspensión rociada sobre el lote en peso.
• Después de que el proceso de aspersión ha terminado las Cellets R recubiertas con hidrocortisona se mantienen fluidizadas durante 30 minutos para permitir que sequen lo suficiente.
• Se tamizan las CelletsMR recubiertas con hidrocortisona a través de un tamiz de 1.4 mm, esto eliminará cualquier aglomerado.
Etapa de proceso 2: Descripción de recubrimiento de liberación sostenida • Se pesan los materiales requeridos en las cantidades relevantes.
• Se unen por mezclado el isopropanol, la acetona, Eudragit RL100/RS100 utilizando un agitador superior a una velocidad suficiente para crear un remolino pero sin salpicar. Se mezcla hasta que se obtiene una solución.
· Se agrega el sebacato de dibutilo, agua purificada y talco o la solución y se continúa mezclando durante el proceso de recubrimiento para mantener el talco suspendido.
• Se establece el secador de lecho fluido con accesorio Wurster y la canasta de retención.
· Se coloca las CelletsMR recubiertas con hidrocortisona (del proceso unitario 1) en el secador de lecho fluido y se fluidiza hasta que se alcanza una temperatura de producto de entre 20°C y 25°C.
• Se ajusta el accesorio Wurster a una altura de 25 mm mientras se fluidizan las CelletsMR recubiertas con hidrocortisona.
• Aspersión de la suspensión del polímero utilizando los siguientes parámetros: aire de atomización = ~ 1.8 bar agitador de filtro = 15 segundos cada 30 segundos temperatura de aire de entrada = 25°C volumen de aire de entrada = 60 m3/seg velocidad de la bomba = ~ 15 g/min (durante los primeros 30 minutos), - 18 g/min posteriormente [uso: canasta de retención de 400 µ?? para la operación anterior] • Se determina el punto final por la cantidad de suspensión rociada sobre el lote en peso.
• Una vez que se ha alcanzado el punto final se detiene la aspersión de la suspensión y se separa los Cellets R recubiertos con liberación sostenida de hidrocortisona del secador de lecho fluido.
• Se tamizan las CelletsMR recubiertas con liberación sostenida de hidrocortisona a través de un tamiz de 1.4 mm, esto eliminará cualquier aglomerado.
· Se agrega aproximadamente 1 % en peso de talco a los CelletsMR recubiertos con liberación sostenida de hidrocortisona para reducir la posibilidad de adherencia alguna.
Etapa de proceso 3: Descripción del recubrimiento entérico (de liberación retardada) • Se pesan los materiales requeridos en las cantidades relevantes.
« Se unen por mezclado el isopropanol, la acetona, Eudragit S100 y L100 utilizando un agitador superior a una velocidad suficiente para crear un remolino pero sin salpicar. Se mezcla hasta que se obtiene una solución.
• Se agrega el sebacato de dibutilo, agua y talco a la solución y se continúa el mezclado durante el proceso de recubrimiento para mantener el talco suspendido.
• Se ajusta el secador de lecho fluido con el accesorio Wurster y la canasta de retención.
• Se coloca los Cellets R recubiertos con liberación sostenida de hidrocortisona en el secador de lecho fluido y se fluidizan hasta que se alcanza una temperatura de producto de entre 20°C y 25°C.
• Se ajusta el accesorio Wurster a una altura de 25 mm mientras se fluidizan los Cellets R recubiertos con liberación sostenida de hidrocortisona.
· Se rocía la suspensión de polímero utilizando los siguientes parámetros: aire de atomización = ~ 1.8 bar agitador de filtro = 15 segundos cada 30 segundos temperatura de aire de entrada = 25°C volumen de aire de entrada = 60 m3/seg velocidad de la bomba = ~ 15 g/min (por los primeros 30 minutos), ~ 18 g/min después [uso: canasta de retención de 400 µ?t? para la operación anterior] • Determinar el punto final por la cantidad de suspensión rociada sobre el lote en peso.
• Una vez que se ha alcanzado el punto final detener la aspersión de la suspensión y retirar los CelletsMR recubiertos con liberación sostenida y retardada de hidrocortisona del secador de lecho fluido.
• Tamizar los Cellets R recubiertos con liberación retardada y sostenida de hidrocortisona a través de un tamiz de 1.4 mm, esto eliminará cualquier aglomerado.
· Agregar aproximadamente 1 % en peso de talco a los Cellets R recubiertos con hidrocortisona de liberación retardada y sostenida para reducir la posibilidad de adherencia alguna.
Etapa de proceso 4: Descripción de la encapsulación, empacado a granel y etiquetado • Se ajusta la máquina de encapsulación.
• Se llena la tolva con los Cellets R recubiertos con hidrocortisona de liberación retardada y sostenida (del proceso de la unidad 3)· • Se llena el sujetador de cápsula con cubierta de cápsula vacías de tamaño 00.
« Se ajusta la máquina para el llenado al peso de llenado requerido.
Metodología de disolución Las pruebas de disolución de multiparticulados de liberación controlado de hidrocortisona se lleva a cabo utilizando USP aparato I (canasta) con un total de 900 mi de medio de disolución que involucra dos cambios de medios secuenciales subsecuentes y una velocidad de canasta de 100 rpm. La disolución se lleva a cabo inicialmente en 700 mi de fluido gástrico simulado (USP, pH 1.2) durante 2 horas. Seguido por disolución adicional en 850 mi de medio ajustado a pH 6.0 (por medio de la adición de 150 mi precalentados de amortiguador de ortofosfato trisódico dodecahidratado 0.18 M) durante 1 hora y después la disolución de 900 mi de medio ajustado a pH 7.2 (por medio de la adición de 50 mi calentados previamente de amortiguador de ortofosfato trisódico dodecahidratado 0.23 M).
Análisis de hidrocortisona La concentración de hidrocortisona en los multi-particulados y liberado durante la evaluación de disolución se determinó utilizando el siguiente método. La solución de hidrocortisona se diluye en la solución en fase móvil que comprende tetrah id rofu rano/agua (20:80 v/v). La solución resultante se coloca en CLAR, se ajusta con una columna Phenomenex Luna C18(2), 5 µ??, 150 mm x 4.6 mm, equilibrada a 45°C. Las muestras se corren utilizando condiciones Isocráticas utilizando tetrahidrofurano/agua (20:80 v/v) como la fase móvil a un caudal de 1.5 ml/minuto. La detección es por UV a una longitud de onda de 254 nm.
EJEMPLO 1 La secreción circadiana de cortisol en sujetos humanos se analizó en voluntarios sanos. La medición de cortisol fue por cromatografía liquida-espectrometría de masas (CL-EM). La media geométrica (línea negra) de los niveles de cortisol se calculó; véase la figura 1. La línea gris superior es el centil 90 ésimo para la media geométrica y la línea gris inferior es el 10 ésimo de la media geométrica. Las muestras se obtienen a intervalos de 20 min. Los perfiles de cortisol a las 24 h en 28 voluntarios sanos se midieron utilizando espectrómetro de masas Waters Xevo y el sistema Acquity uPLC (límite de cuantificación 0.01 µg/dl o 0.3 nmol/l, y desviación estándar relativa < 15% a niveles bajo < 10% a niveles medio y alto de cortisol). El ritmo circadiano de secreción de cortisol se muestra claramente con un nivel pico entre las 06:00 a 09:00 h, con mantenimiento de los niveles de cortisol por encima de 100 nmol/l hasta aproximadamente las 19:00 h; véase la figura 1.
EJEMPLO 2 Las figuras 2A-2B ilustran la disolución in vitro de una formulación de hidrocortisona de liberación retardada y sostenida con una formulación de liberación retardada. La figura 2A muestra un período de retraso de aproximadamente 3 horas antes del inicio de liberación del medicamento seguido por una fase de liberación sostenida del medicamento de c. 8-10 horas. En contraste, en la figura 2B el perfil de disolución in vitro de una formulación de hidrocortisona de liberación retardada muestra un período de retardo de 3 horas similar previo al inicio de la liberación del medicamento, lo cual es seguido por una liberación inmediata de hidrocortisona.
EJEMPLO 3 Una comparación farmacocinética in vivo en voluntarios humanos sanos (n = 6) de una formulación de hidrocortisona solo retardada de 30 mg en comparación con una formulación de hidrocortisona retardada-sostenida de 30 mg se ilustra en al figura 3. El análisis se lleva a cabo por CL-EM y se realiza una comparación con el perfil de cortisol circadiano normal ya mostrado en la figura 1. La comparación se ilustra a continuación: Normales: • ABC/biodisponibilidad = 4697 nM.h • Cmax = 451.5 nmol/l • Tmax = 07:52 h Formulación de liberación retardada: • ABC/biodisponibilidad de retardada= 4595 nm.h (98% en comparación con los normales) • Cmax = 507.0 nmol/l • Tmax = 08:00 h Formulación de liberación retardada-sostenida: • ABC/biodisponibilidad = 1628 nM.h (35% en comparación con los normales) • Cmax = 159 nmol/l • Tmax = 05:00 h La formulación de hidrocortisona de liberación retardada tiene una Cmax más grande, una Tmax más posterior y una ABC mayor que la formulación retardada y sostenida. Estos resultados son inesperados en base en los datos de disolución in vitro que se muestran en la figura 2A y 2B y la técnica anterior la cual muestra el suministro de una formulación de liberación retardada y sostenida que es necesaria para proporcionar formulaciones de hidrocortisona con el perfil de liberación requisito para reproducir el ritmo circadiano de secreción de cortisol. Se podría predecir que la formulación solo retardada podría generar una Cmax más temprana y un perfil de absorción no sostenido en comparación con la formulación retardada y sostenida. No obstante, in vivo, en humanos, la formulación únicamente retardada tiene una Tmax posterior, más absorción sostenida y una ABC mayor que la formulación retardada-sostenida y duplica el perfil de cortisol nocturno normal. Esto se representa gráficamente en la figura 4 la cual muestra la media geométrica y los centiles 10 ésimo y 90 ésimo de niveles de cortisol para una formulación retardada de 30 mg superpuesta sobre los niveles de cortisol normales nuevamente mostrados como media geométrica de los centiles 10-ésimo y 90-ésimo.
EJEMPLO 4 Se llevó a cabo un estudio cruzado de dosis única, aleatorizado, de etiqueta abierta en 28 voluntarios sanos para caracterizar la farmacocinética de ChronocortMR (formulación DIURF-006) para demostrar lo cercano del ajuste al ritmo circadiano fisiológico de cortisol. Se cribaron voluntarios sanos y se incluyeron en el estudio. Los criterios de inclusión principales fueron sujetos sanos del género masculino con edades entre 18 y 60 años, quienes no presentarán desplazamientos de horario y quienes no presentarán infecciones sistémicas clínicamente significativas y/o antecedes de alergia/sensibilidad a hidrocortisona/dexametasona. Cada sujeto recibió Chronocort R (formulación DIURF-006) en cuatro ocasiones separadas por una semana de período de eliminación. En cada ocasión la dosis de Chronocort R administrada es una de las siguientes: 5 mg, 10 mg o 20 mg (suministrada a las 23:00 h) o 30 mg (suministrada como 20 mg a las 23:00 h y 10 mg a las 7:00 h el día siguiente). Antes de cada administración de Chronocort R a cada sujeto se le dosificó con dexametasona (1 mg en aproximadamente intervalos de 4-6 horas) para suprimir la liberación endógena de cortisol. El muestreo farmacocinético se lleva a cabo en puntos de tiempo definidos sobre un curso de 24 horas después de cada dosificación de ChronocortMR.
La concentración plasmática de hidrocortisona de determinó utilizando un análisis de cromatografía líquida de alta presión y espectrometría de masas (CL-EM) validado. El análisis de los parámetros farmacocinéticos se llevó a cabo utilizando el equipo WinNonlin Professional (versión 5.2.1 ). La comparación del perfil farmacocinético para Chronocort R se realizó en relación a una tableta de liberación inmediata de hidrocortisona (datos internos históricos del estudio DIUR-001 ) y un perfil de cortisol normativo de referencia de individuos sanos (publicado por Debono et al., 2009).
Los perfiles farmacocinéticos de ChronocortMR administrados en dosis únicas de 5 mg, 10 mg y 20 mg (a 23:00 h) se muestran en la figura 5. Todos los perfiles muestran un período característico de liberación retardada por las 2 a 4 horas iniciales posteriores a la dosificación seguido por un incremento gradual en la concentración de plasma alcanzando una concentración máxima (Cmax) típicamente en aproximadamente 7 horas después de la dosificación.
El perfil farmacocinético de ChronocortMR administrado en una dosis acumulativa de 30 mg (20 mg a las 23:00 h y 10 mg a las 7:00 h) se muestra en la figura 6. Lo cercano del ajuste del perfil circadiano normativo de cortisol en individuos sanos se compara en la misma gráfica. El perfil farmacocinético de referencia para una tableta de liberación inmediata de hidrocortisona también representa para ilustrar la mejora marcada en lo cercano del ajuste de ChronocortMR con el perfil de cortisol normativo en comparación con una formulación convencional de liberación inmediata de hidrocortisona.
La proporcionalidad de exposición de hidrocortisona a partir de ChronocortMR a diferentes dosis se muestra en la figura 7. Se puede notar que entre el intervalo de dosificación de 5 mg a 30 mg, la exposición de hidrocortisona desde la formulación de ChronocortMR es esencialmente lineal.
CUADRO 1 Formulación de liberación retardada ÍDIURF-006L formulación de cápsula de liberación modificada de hidrocortisona, fuerzas de las dosis: 5 mg, 10 mg, 20 mg y 30 mg ( ) - removido durante el procesamiento, no aparece en el producto final, cantidad requerida mostrada entre paréntesis Talco incluido en la formulación de recubrimiento como agente anti-adherente 2 Talco incluido extragranularmente como agente anti-adherente y se remueve del proceso de manufactura CUADRO 2 Formulación de liberación retardada y sostenida TPIURF-OOn, formulación de cápsula de liberación modificada de hidrocortisona. fuerza de las dosis: 5 mg, 10 mg y 20 mg ( ) - removido durante el proceso, no aparece en el producto final, cantidad requerida mostrada entre paréntesis 1 Talco incluido en la formulación de recubrimiento como agente anti-adherente 2 Talco incluido extragranularmente como agente anti-adherente y que se remueve del proceso de manufactura

Claims (56)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Una composición farmacéutica adaptada para administración oral que comprende: un núcleo que comprende hidrocortisona y un portador, y poner en contacto un núcleo con una capa que comprende un polímero de liberación retardada, en donde el polímero de liberación retardada es uno o varios polímeros entéricos únicos o una combinación, sensibles a pH, y que se adaptan para retardar la liberación de hidrocortisona del núcleo, caracterizado porque el núcleo comprende celulosa microcristalina la cual es 75-85%, p/p de la composición.
2 - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el núcleo comprende partículas de celulosa microcristalina en donde el diámetro de las partículas está entre 200 µ?t? y 1200 µG? .
3.- La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el diámetro de las partículas está entre 500 µ?? y 800 µ?????.
4.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada además porque el núcleo comprende o consiste esencialmente de 80 a 82%, p/p de celulosa microcristalina de la composición.
5.- La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque el núcleo comprende o consiste esencialmente de aproximadamente 81 %, p/p de celulosa microcristalina de la composición.
6.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque la hidrocortisona está presente en o sobre el núcleo entre la concentración de 2 a 10%, p/p de la composición.
7 - La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque la concentración de hidrocortisona en o sobre el núcleo está entre la concentración de 5 a 8%, p/p de la composición.
8. - La composición de conformidad con la reivindicación 6 o la reivindicación 7, caracterizada además porque la concentración de hidrocortisona es de aproximadamente 6%, p/p de la composición.
9. - La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada además porque la hidrocortisona está presente en o sobre el núcleo junto con un agente de unión.
10. - La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque el agente de unión es povidona y la concentración de povidona está entre 0.5 y 4.0%, p/p, de la composición.
1 1.- La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque la concentración de povidona está entre 1.5 y 3.0%, p/p, de la composición.
12.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizada además porque el agente de unión es povidona y la povidona se proporciona en una concentración de aproximadamente 1.8%, p/p, de la composición.
13. - La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada además porque la capa de liberación retardada es uno o varios polímeros entéricos únicos o combinados, en donde la disolución de la composición está entre pH 5.5 y 7.0 o entre pH 6.0 y 6.8.
14. - La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque uno o varios polímeros entéricos se seleccionan del grupo que consiste de: polímeros acrílicos y/o poli[metil]acrílicos, acetato y succinato de celulosa o acetato y ftalato de polivinilo.
15. - La composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque los polímeros entéricos son copolímeros de metacrilato de amonio.
16.- La composición de conformidad con la reivindicación 15, caractenzada además porque uno o varios de los polímeros entéricos es un derivado de ácido metacrílico.
17.- La composición de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque los polímeros entéricos consisten esencialmente de una mezcla de Eudragit S100 y Eudragit L100.
18 - La composición de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque la relación de Eudragit S100 y Eudragit L100 es de aproximadamente 4: 1.
19 - La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 18, caracterizada además porque uno o varios polímeros entéricos se proporcionan entre 5 y 10%, p/p, de la composición.
20 - La composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada además porque uno o varios polímeros entéricos se proporcionan preferiblemente entre 6 y 8%, p/p, de la composición.
21. - La composición de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque uno o varios polímeros entéricos se proporcionan en aproximadamente 7%, p/p, de la composición.
22. - La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 , caracterizada además porque la capa de polímero entérico comprende un plastificante.
23. - La composición de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada además porque el plastificante es sebacato de dibutilo.
24. - La composición de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada además porque la concentración de sebacato de dibutilo en la capa de polímero entérica está entre la concentración de 0.5 y .0%, p/p, de la composición.
25. - La composición de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada además porque la concentración de sebacato de dibutilo en la capa de polímero entérica es de aproximadamente 0.7%, p/p, de la composición.
26. - Una composición farmacéutica adaptada para administración oral, que comprende: un núcleo que comprende hidrocortisona y un portador; una capa que comprende un polímero de liberación retardada en contacto con el núcleo, en donde el polímero de liberación retardada es un polímero entérico sensible a pH el cual es una mezcla de Eudragit L100 y Eudragit S100 [1 :4] y aproximadamente 6-7%, p/p, de la composición, la cual está adaptada para retardar la liberación de hidrocortisona desde el núcleo.
27.- La composición de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada además porque la composición consiste esencialmente de un núcleo y una capa de liberación retardada, como se representa en el cuadro 1.
28.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, para usarse en el tratamiento de disfunción suprarrenal.
29. - La composición de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada además porque la disfunción suprarrenal es causada por una condición que se selecciona del grupo que consiste de: fallo suprarrenal primario o secundario o terciario, hiperplasia suprarrenal congénita, hiperplasia suprarrenal congénita de inicio tardío, fallo de ovarios poliquístícos, aldoesteronismo corregible con glucocorticoides (GRA).
30. - La composición de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada además porque la condición es insuficiencia suprarrenal terciaria.
31. - La composición de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada además porque la disfunción suprarrenal es causada por disfunción suprarrenal congénita.
32. - La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 31 , caracterizada además porque la composición se administra entre 20:00 h y 24:00 h; de manera preferible una segunda composición se administra entre 06:00 h y 10:00 h.
33. - La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, para usarse en el tratamiento de enfermedades o condiciones inflamatorias.
34 - La composición de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada además porque la enfermedad o condición inflamatoria es el resultado de una enfermedad autoinmune.
35.- La composición de conformidad con la reivindicación 33 ó 34, caracterizada además porque la enfermedad inflamatoria es artritis reumatoide o polimialgia reumática.
36.- La composición de conformidad con la reivindicación 33 ó 34, caracterizada además porque la enfermedad inflamatoria es enfermedad de intestino inflamatorio.
37. - La composición de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada además porque la enfermedad de intestino inflamatorio se selecciona del grupo que consiste de: enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, colitis colagenosa, colitis linfocítica, colitis isquémica, colitis de desviación, y colitis de Behcet.
38. - La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 33 a 37, caracterizada además porque la composición se administra antes de dormir.
39. - La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, caracterizada además porque la composición proporciona liberación retardada de hidrocortisona para reestablecer y volver a entrenar el ritmo circadiano de cortisol en el tratamiento de depresión o condiciones asociadas con depresión.
40. - La composición de conformidad con la reivindicación 39, caracterizada además porque la depresión es depresión clínica.
41.- La composición de conformidad con la reivindicación 39, caracterizada además porque la depresión es depresión reactiva.
42. - La composición de conformidad con la reivindicación 39, caracterizada además porque la depresión es depresión post-natal.
43. La composición de conformidad con la reivindicación 40, caracterizada además porque la condición se selecciona del siguiente grupo: síndrome de fatiga crónica; encefalitis miálgica; cambio de huso horario; cambio en horario de trabajo, depresión que resulta de que una persona tenga sobrepeso; depresión que resulta de seguir una dieta; depresión que resulta del tratamiento de adicción al cigarro; depresión que resulta del tratamiento de adicción al alcohol; depresión que resulta del tratamiento de adicción a drogas; el tratamiento de trastorno afectivo estacional.
44. - La composición de conformidad con la reivindicación 43, caracterizada además porque la condición resulta de la administración de un medicamento antipsicótico.
45. - La composición de conformidad con la reivindicación 44, caracterizada además porque el medicamento antipsicótico se selecciona del grupo que consiste de: clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina o sertindol.
46. - Un proceso para la elaboración de una formulación de hidrocortisona de liberación retardada que comprende las siguientes etapas: i) formar una suspensión que comprende hidrocortisona y un agente de unión en un vehículo acuoso; ii) proporcionar un portador microparticulado; iii) aplicar la suspensión de hidrocortisona al portador microparticulado para recubrir el portador; iv) secar el portador microparticulado recubierto con hidrocortisona; v) proporcionar una solución coloidal que comprende un polímero de liberación retardada en donde el polímero de liberación retardada es uno o varios polímeros entéricos sensibles a pH únicos o en combinación, un solvente o mezcla de solventes, una agente anti-adherente/mejorador de flujo y un plastificante; vi) aplicar la solución formada en (v) a un portador microparticulado seco en vii); y opcionalmente viii) encapsular la formulación terminada en forma de dosificación unitaria.
47. - El proceso de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado además porque el agente de unión incluye povidona.
48. - El proceso de conformidad con la reivindicación 46 ó 47, caracterizado además porque el portador microparticulado es celulosa microcristalina o esferas de azúcar.
49.- El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 46 a 48, caracterizado además porque la combinación de polímeros de libración retardada comprende una mezcla de Eudragit S 00 y Eudragit L100.
50.- El proceso de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado además porque la combinación de Eudragit S100 y Eudragit L100 está en una relación de aproximadamente 4:1.
51. - El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 46 a 50, caracterizado además porque el plastificante es sebacato de dibutilo.
52. - El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 46 a 51 , caracterizado además porque el agente anti-adherente/mejorador de flujo es talco.
53. - El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 46 a 52, caracterizado además porque la hidrocortisona y la solución del agente de unión se aplica como una aspersión.
54. - El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 46 a 53, caracterizado además porque la solución de polímero de liberación retardada se aplica como una aspersión.
55.- Una composición farmacéutica fabricada por un proceso de cualquiera de las reivindicaciones 46 a 54.
56.- La composición de conformidad con la reivindicación 55, caracterizada además porque la hidrocortisona se proporciona en una concentración final de entre 2 a 10%, p/p, o 5 a 8%, p/p, o aproximadamente 6%, p/p de la composición conformada por el proceso.
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