BR112014020008B1 - Composição farmacêutica, uso da mesma, e, processo para a fabricação de uma formulação - Google Patents

Composição farmacêutica, uso da mesma, e, processo para a fabricação de uma formulação Download PDF

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Abstract

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DA MESMA, E, PROCESSO PARA A FABRICAÇÃO DE UMA FORMULAÇÃO. A invenção refere-se a uma formulação farmacêutica que compreende hidrocortisona e seu uso no tratamento das condições que deve beneficiar-se de uma liberação retardada de hidrocortisona, em condições particulares tal como insuficiência adrenal, condições inflamatórias e depressão.

Description

Campo da invenção
[0001] A descrição refere-se a uma formulação farmacêutica que compreende hidrocortisona e seu uso no tratamento das condições que devem beneficiar a partir da liberação controlada de hidrocortisona, em particular condições tais como insuficiência adrenal, condições inflamatórias e depressão.
Fundamentos da invenção
[0002] Nos mamíferos o principal oscilador dos ritmos circadianos ou relógio central é o núcleo supraquiasmático. Este oscilador principal é responsável pelo ciclo sono-vigília e ritmos hormonais (por exemplo, cortisol e melatonina). É reconhecido que os tecidos periféricos, tal como células imunes e o fígado também tem genes relógio e sua própria capacidade de oscilação molecular. Os ritmos diários na expressão do gene, fisiologia e comportamento persistem sob as condições constantes e mais, portanto, conduzindo pelos osciladores biológicos autoprolongados denominados relógios circadianos. Os relógios circadianos podem contar o tempo apenas aproximadamente e devem ser ajustados a cada dia pelo fotoperíodo a fim de estar em harmonia com o mundo exterior.
[0003] Existe um desejo de desenvolver meios de liberação de droga para fornecer a liberação de droga controlado em particular de acordo com o ritmo circadiano de um paciente. Existem diversas condições que devem beneficiar-se deste regime de tratamento, por exemplo, insuficiência adrenal, insuficiência adrenal primária, secundária ou terciária e retirada de esteroide, doenças inflamatórias, tais como artrite reumatoide e no tratamento da depressão e doença depressiva relacionada incluindo fadiga crônica e encefalite miálgica (ME).
[0004] A insuficiência adrenal ocorre em aproximadamente 1/10.000 da população. Isto pode ocorrer devido à insuficiência adrenal primária ou insuficiência adrenal secundária (que ocorre devido à insuficiência da pituitária que pode ser causada por um tumor pituitário ou cirurgia). Em insuficiência adrenal primária, os níveis de ACTH da pituitária serão altos e em níveis de ACTH de insuficiência adrenal secundários são inapropriadamente baixos. A administração de glicocorticoide exógeno ou secreção excessiva de glicocorticoide endógeno como na síndrome de Cushing resulta na supressão do eixo hipotálamo-adrenal pituitária (HPA) e ocorre em todos os níveis do hipotálamo, pituitária e adrenal. Isto é referido como insuficiência adrenal terciária. Isto significa que após a exposição a glicocorticoide excessivo, os pacientes terão níveis de corticoide baixos e sofrem de uma deficiência de cortisol temporária ou ocasionalmente permanente (insuficiência adrenal terciária) que resulta na fadiga, perda de peso e uma predisposição a uma crise adrenal.
[0005] Os glicocorticoides potentes de atuação longa, tais como prednisolona e dexametasona são mais prováveis de causar a supressão adrenal do que a hidrocortisona. A hidrocortisona tem a vantagem de uma vida média curta (cerca de 3 horas), no glicocorticoide nativo e pode ser dado em uma dose baixa, entretanto, as preparações correntes de hidrocortisona não podem reproduzir os ritmos fisiológicos de cortisol. Para maximizar a recuperação de HPA, a dose de glicocorticoide não deve exceder o requerimento diário normal e também permite a iniciação do ritmo de cortisol normal. Se um glicocorticoide de liberação imediata é dado a noíte, então, em geral este evitará a ativação no período noturno do eixo de HPA. A supressão do eixo HPA pode ocorrer devido ao tratamento excessivo com glicocorticoides exógenos como no tratamento dos distúrbios inflamatórios, tais como artrite reumatoide e asma. Similarmente, é bem reconhecido que a síndrome de Cushing devido à pituitária ou tumor ectópico que produz ACTH ou um tumor adrenal que produz cortisol pode resultar na supressão adrenal.
[0006] A inflamação é uma reação complexa do corpo que responde ao dado de suas células e tecidos vascularizados. A inflamação pode ser aguda ou crônica. Uma resposta inflamatória aguda é uma resposta imediata do sistema imune a um agente nocivo. A resposta inclui dilatação vascular, ativação de célula endotelial e de neutrófilo. Uma resposta inflamatória aguda determinará ou desenvolverá na inflamação crônica. A inflamação crônica é uma resposta inflamatória de duração prolongada, semanas, meses, ou ainda de maneira indefinida, cujo curso de tempo estendido é provocado pela persistência do estímulo causador da inflamação dentro do tecido. O processo inflamatório causa inevitavelmente dado ao tecido. A natureza exata, a extensão e o curso de tempo da inflamação crônica é variável, e depende de um equilíbrio entre o agente causador e as tentativas do corpo para removê-lo. Agentes etiológicos que produzem inflamação crônica incluem, mas não estão limitados a: microrganismos infecciosos que podem evitar ou resistir às defesas do hospedeiro e, desta maneira, persistem no tecido durante um período prolongado; os organismos infecciosos que não são intrinsecamente resistentes, mas persistem em regiões danificadas onde estão protegidos contra as defesas do hospedeiro; material estranho não vivo irritante que não pode ser removido pela quebra enzimática ou fagocitose ou onde a estímulos são um componente de tecido "normal", causando uma doença autoimune.
[0007] Os glicocorticoides são comumente usados para o tratamento contra doenças inflamatórias. Um efeito colateral comum é a supressão do ritmo circadiano endógeno de cortisol. A consequência é que os pacientes podem precisar de desmame durante a retirada de glicocorticoides e durante este período de desmame podem ter um surto da doença ou sofrer de deficiência de cortisol temporária que pode provocar uma crise em sua doença. A supressão resulta do fornecimento de glicocorticoide exógeno, que atua para suprimir o ritmo circadiano de cortisol. Esta supressão ocorre em todos os níveis do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal. Um regime de tratamento alternativo é o uso de esteróides para tratar a condição inflamatória. A prednisolona é usada para tratar artrite reumatoide e é eficaz na redução da inflamação. Se esteróides são usados por longos períodos seus efeitos colaterais incluem osteoporose, afmamento da pele, ganho de peso e, desta maneira, perda de massa muscular, todas as características da síndrome de Cushing. Além disso, a administração de esteróides suprime a secreção circadiana endógeno de cortisol pelas glândulas suprarrenais e isso tem consequências para o paciente que é tratado com o esteroide.
[0008] É bem reconhecido que a depressão está associada com a perda do ritmo circadiano de cortisol normal. Similarmente, é bem reconhecido que a síndrome de Cushing onde um tumor resulta na perda do ritmo circadiano de cortisol causa depressão [por exemplo, a perda do ritmo circadiano causa a doença]. As condições que resultam na depressão ou um mal estar geral são bem conhecidos. Estes incluem, mas não são limitados a, depressão clínica, depressão reativa, depressão pós natal, que resulta como uma consequência de cirurgia extensiva, fadiga crônica, encefalite miálgica e condições, tais como jetlag. Condições depressivas também podem ser induzidas por efeitos externos que são autoimpostos, por exemplo, a depressão pode resultar quando uma pessoa está de dieta em um esforço para perder peso ou também quando uma pessoa está tentando tratar um vício, por exemplo, vício em fumo ou cocaína. Também existem condições menos sérias que resultam, em mal-estar geral, por exemplo, trabalhadores de substituição que trabalham em horas não sociais que tomam-se cansados ou deprimidos devido à interrupção de seu padrão de sono normal. Também é conhecido que certos períodos do ano induzem depressão, por exemplo, natal e distúrbio afetivo sazonal (SAD). Os efeitos fisiológicos da depressão são variados. Entretanto, algumas características gerais incluem, hiperatividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, resultando em altos níveis de cortisol, a perda do ritmo circadiano do cortisol e distúrbios do sono com o despertar de manhã cedo. Altos níveis de glicocorticoides no período noturno ou no período de ir dormir também podem, por si só perturbar o sono.
[0009] No W02003/015793 e WO2010/032006 divulgamos formulações farmacêuticas de liberação retardada e prolongada formulações que oferecem glicocorticoides de uma maneira retardada e prolongada para o uso no controle de Insuficiência adrenal e outras condições. Esta divulgação refere-se ao uso de formulações de liberação retardada, que, surpreendentemente, também podem ser usadas no tratamento das condições que devem se beneficiar da liberação circadiana de glicocorticoides, tais como hidrocortisona, tal como insuficiência adrenal primária, secundária e terciária, doenças e condições inflamatórias,e depressão e, desta maneira, doenças depressivas
Declarações da Invenção
[00010] De acordo com um aspecto da invenção, é fornecida uma composição farmacêutica adaptada para administração oral que compreende: um núcleo que compreende hidrocortisona e um carreador e contacta o dito núcleo de uma camada que compreende um polímero de liberação retardada em que o dito polímero de liberação retardada é um polímero entérico sensível a pH e é adaptado para retardar a liberação de hidrocortisona a partir do dito núcleo.
[00011] De acordo com um aspecto da invenção, é fornecida uma composição farmacêutica adaptada para administração oral que compreende: um núcleo que compreende hidrocortisona e um carreador e contactar a dita camada de núcleo que compreende um polímero de liberação retardada em que o dito polímero de liberação retardada é um polímero simples ou mistura de polímeros entéricos sensíveis ao pH e é adaptado para retardar a liberação de hidrocortisona a partir do dito núcleo caracterizado naquele núcleo que compreende celulose microcristalina que éde75a85% p/p da composição.
[00012] Desta maneira, para uma medicação replicar este ritmo, quando tomado à noite entre aproximadamente de 20:00 a 24:00 h, a medicação deve requerer um retardo na liberação de 2 a 5 horas e uma liberação para fornecer um nível de pico entre 06:00 a 09:00 h e mantém os níveis de cortisol acima de 100 nmol/1 até aproximadamente 19:00 h. Naturalmente, esta medicação deve ser tomada mais cedo à noite ou mais tarde dependendo do padrão de sono normal do indivíduo e o ritmo deve estar então, apropriadamente, em fase avançada ou retardada.
[00013] Em uma forma de realização preferida da invenção, o dito carreador é uma molécula hidrofílica.
[00014] Em uma forma de realização preferida da invenção, a dita molécula hidrofílica ou polímero é selecionada do grupo que consiste de: manitol, xilitol, sacarose ou glicose.
[00015] Preferivelmente, a dita molécula hidrofílica está na forma de pérolas de açúcar.
[00016] Em uma forma de realização preferida alternativa da invenção, o dito carreador é um polímero hidrofílico.
[00017] Em uma forma de realização preferida da invenção, o dito polímero hidrofílico é hidroxipropilmetilcelulose ou hidroxipropiletilcelulose.
[00018] Em uma forma de realização preferida alternativa da invenção, o dito carreador é um polímero hidrofóbico ou molécula pequena.
[00019] Preferivelmente, o dito polímero hidrofóbico é celulose microcristalina ou fosfato dicálcico.
[00020] Em uma forma de realização preferida da invenção, o dito carreador que compreende partículas de celulose microcristalina em que o diâmetro das ditas partículas está entre 200 μm e 1200 μm.
[00021] Preferivelmente, o diâmetro das ditas partículas é de 500 μm a 800 μm.
[00022] Em uma forma de realização preferida da invenção, o dito carreador compreende ou consiste essencialmente de 75 a 85 % p/p de celulose microcristalina da composição.
[00023] Preferivelmente, o dito carreador compreende de 80 a 82 % p/p de celulose microcristalina; mais preferivelmente cerca de 81 % p/p de celulose microcristalina da composição.
[00024] Em uma forma de realização preferida da invenção, hidrocortisona está presente em ou no dito carreador entre uma concentração de 2 a 10 % p/p da composição.
[00025] Mais preferivelmente, a concentração de hidrocortisona em ou no dito carreador está entre uma concentração de 5 a 8 % p/p da composição.
[00026] Em uma forma de realização preferida da invenção, a concentração de hidrocortisona é de cerca de 6 % p/p da composição.
[00027] Em uma forma de realização preferida da invenção, a hidrocortisona está presente em ou no dito carreador junto com um agente de ligação tal como povidona.
[00028] Preferivelmente, a concentração de povidona está entre a concentração de 0,5 a 4 % p/p da composição.
[00029] Mais preferivelmente, a concentração de povidona está entre a concentração 1,5 a 3 % p/p da composição.
[00030] Em uma forma de realização preferida da invenção, a povidona é fornecida em uma concentração de cerca de 1,8 % p/p da composição.
[00031] Em uma forma de realização preferida da invenção, a dita camada de liberação retardada é um polímero entérico em que a dissolução da dita composição está entre o pH 5,5 e 7,0; preferivelmente entre o pH 6,0 e 6,8.
[00032] Em uma forma de realização preferida da invenção, o dito polímero entérico é selecionada do grupo que consiste de: polímeros acrílicos e/ou poli [metil] acrílicos, acetato succinato de celulose ou polivinilacetato flalato.
[00033] Preferivelmente, dito polímero entérico é um derivado de ácido metacrílico; preferivelmente Eudragit L100 e/ou Eudragit SI00.
[00034] Em uma forma de realização preferida da invenção, o dito polímero entérico é Eudragit SI00.
[00035] Em uma forma de realização preferida alternativa da invenção, a dita camada consiste essencialmente de uma mistura de Eudragit S100 e Eudragit LI00.
[00036] Em uma forma de realização preferida da invenção, a razão de Eudragit S100 e Eudragit LI00 é de cerca de 4:1.
[00037] Em uma forma de realização preferida da invenção dito polímero entérico são fornecidos entre 5 e 10 % p/p; preferivelmente 6-8 % p/p, mais preferivelmente cerca de 7 % p/p da composição.
[00038] Em uma forma de realização preferida da invenção, a dita camada de polímero entérico compreende um plastificante, tal como sebacato de dibutila.
[00039] Preferivelmente, o sebacato de dibutila na dita camada de polímero entérico está presente entre 0,5 a 1,0 % p/p da composição.
[00040] Mais preferivelmente, o sebacato de dibutila na dita camada de polímero entérico está presente em tomo de 0,7 % p/p da composição.
[00041] De acordo com um aspecto da invenção, é fornecida uma composição farmacêutica adaptada para administração oral que compreende: um núcleo que compreende hidrocortisona e um carreador; uma camada que compreende um polímero de liberação retardada que contacta o dito núcleo em que o dito polímero de liberação retardada é um polímero entérico sensível a pH que é uma mistura de Eudragit L100 e Eudragit SI00 [1:4] em tomo de 6-7 % p/p da composição, que é adaptada para retardar a liberação de hidrocortisona a partir do dito núcleo.
[00042] Em uma forma de realização preferida da invenção, a dita composição consiste essencialmente de um núcleo e camada de liberação retardada como representado na Tabela 1.
[00043] Em uma forma de realização preferida da invenção, a dita composição compreende de 1 a 30 mg por unidade de dose de hidrocortisona ou acetato de cortisona; preferivelmente cerca de 5, 10, 20 ou 30 mg de hidrocortisona por dose unitária.
[00044] Em uma forma de realização preferida da invenção, a dita composição é comprimida em um tablete ou enchido em uma cápsula externa ou moldado em uma forma de dosagem apropriada que pode ser administrada oralmente.
[00045] Quando administrada, a preparação de hidrocortisona é administrada em preparações farmaceuticamente aceitáveis. Tais preparações pode conter rotineiramente diluentes, carreadores ou auxiliares de processamento, tais como sais inorgânicos, enchedores de excipiente, agentes de tamponação, conservantes e carreadores compatíveis.
[00046] Tais quantidades dependerão, é claro, da condição particular sendo tratada, da gravidade da condição, dos parâmetros do paciente individual incluindo idade, condição física, tamanho e peso, da duração do tratamento, da natureza da terapia corrente (se houver) e de outros fatores dentro do conhecimento e habilidade do prático da saúde. Estes fatores são bem conhecidos por aqueles de habilidade comum na técnica e podem ser indicados com não mais do que experimentação de rotina. Em geral, é preferido que uma dose máxima dos componentes individuais ou combinações destes sejam usados, isto é, a dose segura mais alta de acordo com o julgamento médico correto. A preparação de hidrocortisona usada contém uma quantidade eficaz de droga para produzir a resposta desejada em uma unidade de peso ou volume adequada para a administração a um paciente.
[00047] As doses de hidrocortisona administradas a um paciente podem ser escolhidas de acordo com parâmetros diferentes, em particular, o estado do indivíduo e também seu peso. Outros fatores incluem o período desejado de tratamento. No evento que uma resposta em um indivíduo é insuficiente nas doses iniciais aplicadas, doses mais altas (ou doses eficazmente mais altas por uma via de liberação mais localizada diferente) podem ser utilizadas ao ponto que a tolerância do paciente permita.
[00048] A administração de preparações de hidrocortisona a outros mamíferos que não seres humanos, (por exemplo, para os propósitos de teste ou propósitos terapêuticos veterinários), é realizada substancialmente sob as mesmas condições como descrito acima embora as dosagens variem de acordo com o tamanho do animal tratado. Um indivíduo, como usado aqui, é um mamífero, preferivelmente, um ser humano e incluindo um primata não humano, vaca, cavalo, porco, ovelha, cabra, cão, gato ou roedor.
[00049] Quando administrada, a preparação de hidrocortisona é administrada em quantidades farmaceuticamente aceitáveis e em composições farmaceuticamente aceitáveis. O termo “farmaceuticamente aceitável” significa um material não tóxico que não interfere com a eficácia da atividade biológica dos ingredientes ativos. Tais preparações podem conter, de maneira rotineira sais, agentes de tamponação, conservantes, carreadores compatíveis e, opcionalmente, outros agentes terapêuticos. Quando usados na medicina, os sais devem ser farmaceuticamente aceitáveis, mas sais não farmaceuticamente aceitáveis podem ser convenientemente usados para preparar os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e não são excluídos do escopo da Invenção. Tais sais farmacologicamente e farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados àqueles preparados a partir dos ácidos seguintes: clorídrico, bromídrico, sulfurico, nítrico, fosfórico, maleico, acético, salicílico, cítrico, fórmico, malônico, succínico e outros. Também, os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados como sais de metal alcalino ou alcalino terroso, sódio, potássio ou cálcio.
[00050] As preparações hidrocortisona podem ser combinadas, se desejado, com um veículo farmaceuticamente aceitável. O termo "veículo farmaceuticamente aceitável" tal como usado aqui significa um ou mais enchedores sólidos ou líquidos, diluentes ou substâncias de encapsulamento que são adequadas para administração a um ser humano e que são tipicamente inertes. O termo "carreador" indica um ingrediente orgânico ou inorgânico, natural ou sintético, com o qual o ingrediente ativo é combinado para facilitar a aplicação. Os componentes das composições farmacêuticas também são capazes de serem comisturados com hidrocortisona, e uns com os outros, de uma maneira tal que não exista interação que prejudicaria substancialmente a eficácia farmacêutica desejada.
[00051] A matriz de núcleo multiparticulado é combinado com excipientes farmaceuticamente aceitáveis, que podem incluir: (a) enchedores, tais como lactose, manitose, fosfato dicálcico, celulose microcristalina, amido, amido pré-gelatanizado, (b) aglutinantes, tais como hidroxipropil celulose, polivinil pirrolidona, acetato de polivinila, (c) intensificadores de fluxo de pó tais como dióxido de silício coloidal (d) lubrificantes, tais como estearato de magnésio, fumarato de estearila sódico (e) desintegrantes, tais como glicolato de amido sódico e polivinil pirrolidona e (f) agentes anti fixação, tais como talco.
[00052] A preparação de hidrocortisona podem conter agentes intensificadores de solubilidade e tamponação. A preparação de hidrocortisona também podem conter, opcionalmente, conservantes compatíveis ou agentes estabilizantes químicos e físicos conhecidos por aqueles habilitados na técnica.
[00053] Em uma forma de realização preferida alternativa da invenção hidrocortisona pode ser substituído no lugar de acetato de cortisona.
[00054] De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecida uma composição farmacêutica de acordo com a invenção para o uso no tratamento da disfunção adrenal.
[00055] Preferivelmente, a disfunção adrenal é causada por uma condição selecionada do grupo que consiste de: insuficiência adrenal primária ou secundária ou terciária, hiperplasia adrenal congênita, hiperplasia adrenal congênita de início tardio, insuficiência ovariana policística, aldosteronismo remediável com glicocorticoide (GRA).
[00056] Em uma forma de realização preferida da invenção, a dita condição é insuficiência adrenal terciária.
[00057] A Insuficiência adrenal terciária é insuficiência adrenal como um resultado de tratamento com esteroide prévio ou síndrome de Cushing. Para insuficiência adrenal terciária, o regime de tratamento pode ser contra insuficiência adrenal tradicional, mas ao mesmo tempo, pode haver um desejo afastar o paciente dos esteróides e tentativa de uma recuperação do acesso adrenal pituitário, por exemplo, retirada de esteroide. Nesta situação, ao regime de tratamento deve ser dada uma formulação de liberação retardada de acordo com a invenção à noite para reproduzir a secreção de cortisol durante a noite e gradualmente afasta a dose para permitir a recuperação do acesso adrenal da pituitária. Este tipo de regime pode ser aplicação a indicações diferentes, por exemplo, pacientes que tiveram dose alta de esteróides por algum tempo contra doença inflamatória, tal como artrite reumatoide ou terapia contra o câncer. Tipicamente, o regime de tratamento deve permitir a recuperação de insuficiência adrenal terciária ou supressão parcial do acesso adrenal da pituitária.
[00058] Em uma forma de realização preferida da invenção, a disfunção adrenal é causada por disfunção adrenal congênita.
[00059] Em uma forma de realização preferida da invenção a dita composição é administrada entre 20:00 h e 24:00 h; preferivelmente, uma segunda composição é administrada entre 06:00 h e 10:00 h.
[00060] De acordo com um aspecto da invenção, é fornecido um método para tratar insuficiência adrenal em um paciente que é deficiente em secreção de cortisol adrenal ou tem aldosteronismo remediável com glicocorticoide (GRA), o dito método que compreende ou consiste de: i) administrar uma primeira composição de acordo com a invenção entre 20:00 h e 24:00 h e ii) administrar uma segunda composição de acordo com a invenção entre 06:00 h e 10:00 h em que a combinação da primeira e segunda composições reproduzem o ritmo circadiano normal da secreção de cortisol desse modo controlando insuficiência adrenal de uma maneira fisiológica.
[00061] De acordo com um outro aspecto da invenção, é fornecido um regime de tratamento para tratar insuficiência adrenal ou aldosteronism© que remedia-se com glicocorticoide que compreende ou consiste de fornecer uma primeira composição de acordo com a invenção a um indivíduo que está sofrendo de insuficiência adrenal e administração da dita primeira composição entre 20:00 h e 24:00 h; e fornecendo uma segunda composição de acordo com a invenção e administração ao mesmo dito indivíduo entre 06:00 h e 10:00 h para o uso para o uso no controle de insuficiência adrenal.
[00062] Em um método ou uso preferidos da invenção, a dita primeira e segunda composições compreende de 1 a 60 mg de hidrocortisona; preferivelmente de cerca de 5 a 40 mg de hidrocortisona; preferivelmente dando-se dois terços à noite e um terço pela manhã, por exemplo, de 50 a 70 % à noite e de 30 a 50 % pela manhã.
[00063] Em um método ou uso preferidos da invenção, a insuficiência adrenal é causada por uma condição selecionada do grupo que consiste de: insuficiência adrenal primária ou secundária ou terciária, hiperplasia adrenal congênita, hiperplasia adrenal congênita de início tardio, insuficiência ovariana policística ou doença de Addison.
[00064] De acordo com um outro aspecto da invenção, é fornecida uma composição farmacêutica de acordo com a invenção para o uso no tratamento das doenças ou condições inflamatórias.
[00065] Preferivelmente, a doença ou a condição inflamatória são o resultado de uma doença autoimune.
[00066] Existe uma vasta série de doenças que apresentam componente inflamatório crônico. Estes incluem, mas são limitados a: doenças de junta inflamatória (por exemplo, artrite reumatoide, polimialgia reumática (PMR) osteoartrite, poliartrite e gota), doenças de tecido conectivo inflamatórias crônicas (por exemplo, lúpus eritematoso sistêmico, escleroderma, síndrome de Sjorgen, poli e dermatomiosite, vasculite, doença de tecido conectivo misto (MCTD), tendonite, sinovite, endocardite bacteriana, osteomielite e psoríase); doenças pulmonares inflamatórias crônicas (por exemplo, asma, doença respiratória crônica, pneumonia, alveolite fibrosante, bronquite crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), bronquiectasia, enfisema, silicose e outros pneumoconiose e tuberculose); intestino inflamatório crônico e doenças inflamatórias do trato grastrointestinal (por exemplo, colite ulcerativa e doença de Crohn); doenças inflamatórias neurais crônicas (por exemplo, polirradiculoneuropatia desmielinante inflamatória crônica, polineuropatia desmielinante inflamatória crônica, esclerose múltipla, síndrome de Guillan-Barre e miastemia grave); outras doenças inflamatórias (por exemplo, mastite, laminite, laringite, colecistite crônica, tireoidite de Hashimoto, doença de mama inflamatória); inflamação crônica causada por um corpo estranho implantado em um ferimento e incluindo doenças renais inflamatórias crônicas incluindo glomerulonefrite crescêntica, nefrite do lúpus, glomerulonefrite associada com ANCA, glomerulonefrite necrotizante focal e segmentai, nefropatia de IgA, glomerulonefrite membranoproliferativa, crioglobulinemia e nefrite tubulointersticial. A nefropatia diabética também pode ter um componente inflamatório crônico e respostas inflamatórias crônicas estão envolvidos na rejeição de órgãos transplantados. Está evidente que muitas doenças têm um componente inflamatório, muitas dos quais são doenças autoimunes.
[00067] Em uma forma de realização preferida da invenção a dita doença inflamatória é artrite reumatoide ou polimialgia reumática.
[00068] Em uma forma de realização alternativa da invenção da dita doença inflamatória é doença intestinal inflamatória.
[00069] Em uma forma de realização preferida da invenção a dita doença intestinal inflamatória é selecionada a partir do grupo que consiste de: Doença de Crohn, colite ulcerativa, colite colagenosa, colite Hnfocítica, colite isquêmica, colite de desvio, Colite de Behcet.
[00070] Em uma forma de realização preferida da invenção a dita doença intestinal inflamatória é Doença de Crohn.
[00071] Em uma outra forma de realização preferida da invenção a dita doença intestinal inflamatória é colite ulcerativa.
[00072] Em uma forma de realização preferida da invenção a dita composição é administrada antes do sono, por exemplo entre 20:00 horas e 24:00 horas.
[00073] De acordo com um aspecto da invenção aqui é fornecido um método para tratar uma doença inflamatória ou condição em um paciente que é para sofrer a partir de uma dita doença ou condição, que compreende ou que consiste administrar uma quantidade efetiva de pelo menos uma composição de acordo com a invenção antes de dormir em que as ditas composições não suprimem o ritmo circadiano normal da secreção de cortisol e controles da dita doença inflamatória ou condição.
[00074] Em um método preferido da invenção a dita doença é artrite reumatoide.
[00075] Em um método preferido alternativo da invenção a dita doença é doença intestinal inflamatória.
[00076] Preferivelmente doença intestinal inflamatória é Doença de Crohn ou colite ulcerativa.
[00077] Em um método preferido ou uso da invenção a dita primeira e segunda composições que compreendem 1-60 mg de hidrocortisona; preferivelmente cerca de 5-40 mg de hidrocortisona; mais preferivelmente 20-30 mg de hidrocortisona.
[00078] Em um método preferido da invenção a dita composição de acordo com a invenção é fornecida uma vez à noite.
[00079] De acordo com um aspecto adicional da invenção aqui é fornecido uma composição farmacêutica de acordo com a invenção em que a dita composição fornece uma liberação retardada de hidrocortisona para restaurar e readmitir o ritmo circadiano de cortisol no tratamento da depressão ou condições associadas à depressão.
[00080] Doenças ou condições que devem beneficiar da admissão da secreção de cortisol inclui, mas não limitado a, depressão, distúrbio do sono, fadiga, alimentação anormal, hábito, ansiedade, resposta imune, inflamação, artrite, asma, jet lag.
[00081] Em uma forma de realização preferida da invenção o dito uso é o tratamento da depressão ou uma condição que resulta na depressão, ou condição similar.
[00082] Em uma forma de realização preferida da invenção a depressão é depressão clínica.
[00083] Em uma outra forma de realização preferida da invenção a depressão é depressão reativa.
[00084] Ainda em uma forma de realização preferida da invenção a depressão é depressão pós natal.
[00085] Em uma outra forma de realização preferida da invenção a dita condição ou mal-estar é selecionado a partir do seguinte grupo: síndrome de fadiga crônica; encefalite miálgica; jet lag; mudança de trabalho, depressão resultando a partir de uma pessoa tendo sobrepeso; depressão resultando da dieta; depressão resultando do tratamento do hábito de cigarro; depressão resultando a partir do tratamento do hábito de álcool; depressão resultando a partir do tratamento do hábito de droga (por exemplo cocaína, heroína); o tratamento do distúrbio afetivo sazonal ou uma condição semelhante.
[00086] Em uma outra forma de realização preferida da invenção a dita condição resulta a partir da administração de uma droga antipsicótica.
[00087] Em um método preferido da invenção a dita droga antipsicótica é selecionada a partir do grupo que consiste de: clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina ou sertindol.
[00088] De acordo com um aspecto adicional da invenção aqui é fornecido um processo para a fabricação de uma liberação retardada da formulação de hidrocortisona que compreende as seguintes etapas: i) formar uma suspensão que compreende hidrocortisona e um agente de ligação em um veículo aquoso; ii) fornecer um carreador microparticulado; iii) aplicar a suspensão de hidrocortisona ao carreador microparticulado para revestir o dito carreador; iv) secar o carreador microparticulado revestido por hidrocortisona; v) fornecer uma solução coloidal que compreende um polímero de liberação retardada em que o dito polímero de liberação retardada é um polímero simples ou mistura de polímeros entéricos sensíveis ao pH, um solvente ou mistura de solventes, um agente de fluxo/antiespessamento e um plastificante; vi) aplicar a solução formada em (v) ao carreador microparticulado secado em vii); e opcionalmente vii) encapsular a formulação completa na forma de dosagem unitária.
[00089] Em um processo preferido da invenção o agente de ligação inclui providona.
[00090] Em um processo preferido da invenção o carreador microparticulado é celulose microcristalina ou pérolas de açúcar.
[00091] No processo preferido da invenção a dita mistura do polímero de liberação retardada compreende uma mistura de Eudragit S100 e Eudragit LI00.
[00092] Preferivelmente a mistura do Eudragit S100 e Eudragit LI00 está em uma razão de cerca de 4:1.
[00093] Em um processo preferido da invenção o dito plastificante é sebacato de dibutila.
[00094] Em um processo preferido da invenção um dito agente de fluxo/antiespessamento é talco.
[00095] Em um método preferido da invenção a hidrocortisona e a solução do agente de ligação é aplicada como um pulverizador.
[00096] Em um método preferido da invenção o processo da solução de polímero de liberação retardada é aplicada como um pulverizador.
[00097] De acordo com um aspecto adicional da invenção aqui é fornecido a formulação farmacêutica fabricada por um processo de acordo com a invenção.
[00098] Em uma forma de realização preferida da invenção hidrocortisona é fornecida em uma concentração de entre 2-10 % p/p ou 5-8 % p/p ou cerca de 6 % p/p da composição formada pelo processo.
[00099] Embora a descrição e reivindicações desta especificação, as palavras “compreende” e “contém” e variações das palavras, por exemplo “que compreende” e “compreendem”, significa “incluindo mas não limitado a” e não é pretendido a (e não) exclui outras porções, aditivos, componentes, inteiros ou etapas.
[000100] Embora a descrição e reivindicações desta especificação, o singular abrange o plural a não ser o contexto de outra maneira requer. Em particular, onde o artigo indefinido é usado, a especificação será entendida como pluralidade considerada bem como singularidade, a não ser o contexto requer de outra maneira.
[000101] Feições, inteiros, características, compostos, porções químicas ou grupos descrito em conjunção com um aspecto particular, forma de realização ou exemplo da invenção serão entendidos a ser aplicáveis em qualquer outro aspecto, forma de realização ou exemplo descrito neste a não ser incompatível com este.
[000102] Uma forma de realização da invenção agora será descrito por exemplo apenas e com referência às seguintes figuras:
[000103] Figura 1: ilustra a análise de 24 horas do perfil circadiano nos voluntários saudáveis;
[000104] Figura 2A: ilustra um perfil de dissolução in vitro de uma formulação de hidrocortisona de liberação retardada e adequada [DIURF-001] comparada a Figura 2B que ilustra uma formulação de liberação retardada hidrocortisona [DIURF-006];
[000105] Figura 3: ilustra uma comparação farmacocinética de uma formulação de hidrocortisona de liberação retardada e prolongada com uma formulação de hidrocortisona de liberação retardada; e
[000106] Figura 4 é um perfil de hidrocortisona retardado comparado ao perfil circadiano normal para ilustrar a reprodução da liberação circadiana de cortisol usando uma formulação retardada de hidrocortisona.
[000107] Figura 5: A concentração de plasma médio de hidrocortisona versus plotagens de tempo por Chronocort® administrado em dosagens simples de 5 mg, 10 mg e 20 mg na noite (23:00 h)
[000108] Figura 6: A concentração de plasma médio de hidrocortisona versus plotagens de tempo por Chronocort® administrado em uma dosagem acumulativa de 30 mg, dada como 20 mg na noite (23:00 h) e 10 mg na manhã (7:00 h). A comparação é feita ao dado publicado normativo para cortisol (Debono et al., 2009) e tablete de liberação imediata de Hidrocortisona (a partir do estudo DIUR-001).
[000109] Figura 7: Comparação da exposição de hidrocortisona a partir da formulação Chronocort®, em relação à área sob a curva (AUC0-t) na faixa de dosagem 5 mg a 30 mg.
Definições
[000110] “Liberação controlada” é o perfil de liberação de droga pela forma de dosagem, usualmente por intermédio de ordem zero ou primeira ordem, com o objetivo de manter um nível de droga na corrente sanguínea que é invariante com o tempo no intervalo da dosagem.
[000111] “Liberação retardada” é o perfil de liberação da droga liberado pela forma de dosagem que é caracterizada por um período inicial da ausência completa da liberação de droga ou liberação de droga muito baixa, tipicamente menos do que ou igual a 10 % da dosagem total na forma de dosagem, antes da fase de liberação de droga principal.
[000112] “Liberação prolongada" é o perfil de liberação de droga liberado pela forma de dosagem, usualmente por intermédio da primeira ordem ou pseudo primeira ordem, com o objetivo de prolongar a duração de liberação tal que a frequência de dosagem é menor do que ou igual a metade que atinge com uma forma de dosagem de liberação imediata.
[000113] “Polímero entérico” é um homopolímero ou copolímero ou misturas destes que tem a solubilidade dependente do pH no meio aquoso caracterizado geralmente pela solubilidade aquosa baixa sob condições ácidas (pHl-4) e solubilidade aquosa maior sob condições fracamente ácida e acima (pH>5). O propósito é para proteger a forma de dosagem a partir da liberação mediada pela dissolução de polímero no ambiente gástrico ácido do intestino.
[000114] “Eudragit L100” é uma mistura definida de polimetacrilatos [número CAS: 2506-15-1] com a composição química: poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) em uma razão de 1:1.
[000115] “Eudragit S100” é uma mistura definida dos polimetacrilatos [número CAS: 25086-15-1] com a composição química: poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) em uma razão de 1:2.
[000116] Os termos “multiparticulado” e “microparticulado” serão usados permutavelmente e são equivalentes a um outro na forma e função.
Materiais e Métodos Método de fabricação
[000117] O processo de fabricação para formulação DIURF-001 envolve as etapas 1 -4
[000118] O processo de fabricação para formulação DIURF-006 envolve as etapas 1, 3 e 4 apenas. Etapa 1 do processo: descrição da preparação dos Cellets® revestidos por hidrocortisona • Pesar os materiais requeridos nas quantidades relevantes. • Adicionar a Povidona à água e mistura usando um agitador suspenso por aproximadamente 5 minutos. • A solução de Povidona adiciona a hidrocortisona e homogeneizar usando-se um homogeneizador apropriado. Misturar até homogeneizar (aproximadamente 30 minutos). • Remover o homogeneizador e substituir com um agitador suspenso. Garantir a suspensão é em toda parte misturado o processo de pulverização. • Ajustar o secador de leito e fluido (exemplo: Glatt GPCG3) com a ligação Wurster e cesta de retenção. • Colocar o Cellets® no secador de leito de fluido e fluidizar até uma temperatura do produto de acima 20°C é atingido. • Ajustar a ligação de Wurster a 25 mm de altura enquanto o Cellets® são fluidizados. • Pulverizar na solução API usando os seguintes parâmetros Ar de atomização = ~1,8 bar (180 KPa) Agitador de filtro = 15 segundos a cada 30 segundos Temperatura de ar de entrada = 40°C Volume de ar de entrada = 60 mVsegundos Velocidade de bomba = ~15g/min (por primeiros 30 minutos), ~18 g/min depois. [Uso: cesta de retenção de 400 μm pela operação acima] • Determinar o ponto final pela quantidade da suspensão pulverizada na batelada em peso. • Após o processo de pulverização tem finalizado o Cellets® revestido por hidrocortisona são mantidos fluidizados por 30 minutos para permitir a este para secar suficientemente. • Peneirar o Cellets® revestido por hidrocortisona através de uma peneira 1,4 mm, este removerá qualquer aglomerados. Etapa 2 do processo: descrição do revestimento de liberação prolongada • Pesar os materiais requeridos nas quantidades relevantes. • Misturar junto o isopropanol, acetona, Eudragit RL100/RS100 usando uma agitador suspenso em uma velocidade o suficiente para criar um vórtice mas sem transbordar. Misturar até uma solução é obtida. • Adicionar o sebacato de dibutila, água purificada e talco a solução e mistura contínua embora o processo de revestimento para manter o talco recolocado em suspensão. • Ajustar o secador de leito de fluido com ligação Wurster e cesta de retenção. • Colocar o Cellets® revestido por hidrocortisona (a partir do processo unitário 1) no secador de leito de fluido e fluidizar até uma temperatura de produto de entre 20°C e 25°C é atingido. • Ajustar a ligação Wurster a 25 mm de altura enquanto o Cellets® revestido por hidrocortisona são fluidizados. • Pulverizar a suspensão de polímero usando os seguintes parâmetros:- Ar de atomização = ~1,8 bar (180 KPa) Agitador de filtro = 15 segundos a cada 30 segundos Temperatura de ar de entrada= 25°C Volume de ar de entrada = 60 m3/s Velocidade de bomba = ~15 g/min (por primeira 30 minutos), ~18 g/min depois. [Uso: cesta de retenção de 400 μm pela operação acima] • Determinar o ponto final pela quantidade da suspensão pulverizada na batelada em peso. • Uma vez que ponto final seja atingido a pulverização de interrupção a suspensão e remove o Cellets® revestido pela liberação prolongada por hidrocortisona a partir do secador de leito de fluido. • Peneirar o Cellets® revestido pela liberação prolongada por hidrocortisona através de uma peneira de 1,4 mm, este removerá quaisquer aglomerados. • Adicionar aproximadamente 1 % em peso do talco ao Cellets® revestido pela liberação prolongada por hidrocortisona para reduzir a possibilidade de qualquer aderência. Etapa 3 do processo: descrição do revestimento entérico (liberação retardada) • Pesar os materiais requeridos nas quantidades relevantes. • Misturar junto o isopropanol, acetona, Eudragit SI 00 e LI 00 usando um agitador suspenso em uma velocidade o suficiente para criar um vórtice mas sem derramar. Misturar até uma solução ser obtida. • Adicionar o sebacato de dibutila, água e talco a solução e continuar a mistura em toda parte o processo de revestimento para manter o talco recolocado em suspensão. • Ajustar o secador de leito de fluido com ligação Wurster e cesta de retenção. • Colocar o Cellets® revestido pela liberação prolongada por hidrocortisona no secador de leito de fluido e fluidizar até uma temperatura de produto de entre 20°C e 25°C é atingido. • Ajustar a ligação Wurster a 25 mm de altura enquanto o Cellets® revestido pela liberação prolongada por hidrocortisona é fluidizado. • Pulverizar a suspensão de polímero usando os seguintes parâmetros Ar de atomização = ~1,8 bar (180 KPa) Agitador de filtro = 15 segundos a cada 30 segundos Temperatura de ar de entrada= 25°C Volume de ar de entrada = 60 m3/s Velocidade de bomba= ~15 g/min (para primeiros 30 minutos), ~18 g/min depois. [Uso: 400 μm cesta de retenção de 400 μm para a operação acima] • Determinar o ponto final pela quantidade da suspensão pulverizada na batelada em peso. • Uma vez que o ponto final seja atingido a pulverização de interrupção a suspensão e remove a Hidrocortisona prolongada e Cellets® revestida pela liberação retardada a partir do secador de leito de fluido. • Peneirar os Cellets® revestidos pela liberação retardada e prolongada por hidrocortisona através de uma peneira 1,4 mm, esta removerá quaisquer aglomerados. • Adicionar aproximadamente 1 % em peso do talco aos Cellets® revestidos pela liberação prolongada e retardada por hidrocortisona para reduzir a possibilidade de qualquer aderência. Etapa 4 do processo: descrição da encapsulação, embalagem de volume e rotulação • Ajustar a máquina de encapsulação. • Encher o alimentador com os Cellets® revestidos pela liberação prolongada e retardada por hidrocortisona (a partir do processo unitário 3). • Encher o suporte de cápsula com as cascas de cápsula de tamanho 00 vazias. • Ajustar a máquina para encher no peso de enchimento requerido.
Metodologia da dissolução
[000119] O teste de dissolução de multipart!culados de liberação controlada por hidrocortisona foi conduzido usando mecanismo USP I (Baskets), com um total de 900 mL do meio de dissolução, envolvendo duas mudanças do meio sequencial subsequente e uma velocidade de cesta de 100 rpm. A dissolução foi conduzida inicialmente em 700 mL do fluido gástrico estimulado (USP, pH 1,2) por 2 horas, seguido pela dissolução adicional em 850 mL do meio ajustado ao pH 6,0 (por intermédio da adição de 150 mL pré- aquecido de 0,18 M de tampão de dodecaidrato de orto fosfato de trissódio) por 1 hora e então dissolução em 900 mL do meio ajustado ao pH 7,2 (por intermédio da adição de 50 mL pré-aquecído de 0,23 M de tampão de dodecaidrato de orto fosfato trissódico).
Ensaio de hidrocortisona
[000120] A concentração de hidrocortisona nos multiparticulados e liberados durante a avaliação de dissolução foi determinada usando o seguinte método. A solução de hidrocortisona foi diluída na solução de fase móvel que compreende tetraidrofurano/água (20:80 v/v). A solução resultante foi em um HPLC, apresentado com uma coluna Phenomenex Luna Cl8(2), 5 pm, 150 mm x 4,6 mm, equilibrado a 45°C. As amostras foram realizadas usando condições isocráticas utilizando tetraidrofurano/água (20:80 v/v) como a fase móvel em uma taxa de fluxo de 1,5 mL/minuto. A detecção é por UV em um comprimento de onda de 254 nm.
Exemplo 1
[000121] A secreção circadiana de cortisol nos pacientes humanos foi analisada nos voluntários saudáveis. A medição de cortisol foi pela cromatografia líquida-espectrometria de massa (LC-MS). O meio geométrico (linha preta) dos níveis de cortisol foi calculado; ver Figura 1. A linha cinza o o superior é a 90 centil para o meio geométrico e a linha cinza inferior é a 10 centil para o meio geométrico. As amostras foram obtidas nos intervalos de 20 min. Os perfis de cortisol de 24 horas em 28 voluntários saudáveis foram medidos usando um espectrômetro de massa Waters Xevo com sistema Acquity uPLC (limite de quantificação 0,01 μg/dl ou 0,3 nmol/1 e desvio padrão relativo <15 % nos níveis de cortisol baixo e <10 % no médio e alto). O ritmo circadiano da secreção de cortisol é claramente mostrado com um nível de pico entre 06:00 a 09:00 h com manutenção dos níveis de cortisol acima 100 nmol/1 até aproximadamente 19:00 h; ver Figura 1.
Exemplo 2
[000122] A Figura 2 ilustra uma dissolução in vitro de uma formulação de hidrocortisona de liberação retardada e prolongada com uma formulação da liberação retardada. A Figura 2A mostra um período retardado de 3 horas aproximadas antes do início da liberação da droga seguido por uma fase de liberação de droga prolongada de c.8-10 horas. Em contraste, na Figura 2B o perfil de dissolução in vitro da formulação de hidrocortisona de liberação retardada mostra um período retardado de 3 horas similares antes do início da liberação de droga que é seguida por uma liberação de hidrocortisona imediata.
Exemplo 3
[000123] Uma comparação farmacocinética in vivo nos voluntários humanos saudáveis (n=6) de 30 mg retardou apenas a formulação de hidrocortisona comparada a 30 mg da formulação de hidrocortisona prolongada que é ilustrada na Figura 3. A análise foi conduzida por LC-MS e a comparação é feita ao perfil de cortisol circadiano normal já mostrado na Figura 1. A comparação é ilustrada abaixo: Normais: • AUC/Biodisponibilidade = 4697 nM.h • Cmax = 451,5 nMol/1 • Tmax = 07:52 h Formulação de liberação retardada: • AUC/Biodisponibilidade de retardo = 4595 nm.h (98 % comparada aos normais) • Cmax = 507,0 nMol/1 • Tmax = 08:00 h Formulação de liberação retardada-prolongada: • AUC/Biodisponibilidade = 1628 nM.h (35 % comparada a Normais) • Cmax = 159 nMol/1 • Tmax = 05:00 h
[000124] A formulação de hidrocortisona de liberação retardada tem um Cmax maior, um Tmax tardio e AUC maior do que a formulação retardada e prolongada. Estes resultados são inesperados com base nos dados de dissolução in vitro mostrados na Figura 2A e 2B e na técnica anterior que ensina a provisão de uma formulação de liberação retardada e prolongada que é requerida para fornecer as formulações de hidrocortisona com o requisito do perfil de liberação para reproduzir o ritmo circadiano da secreção de cortisol. Deve ser predito que uma formulação retardada apenas deve gerar um perfil de absorção não prolongado e um Cmax precoce comparado a uma formulação retardada e prolongada. Entretanto, in vivo, em humanos, a formulação retardada apenas tem um Tmax tardio, uma absorção mais prolongada e AUC maior do que a formulação retardada-prolongada e copia o perfil de cortisol durante a noite normal. Este é graficamente representado na Figura 4 que mostra o meio geométrico e 10 e 90 centil dos níveis de cortisol por um 30 mg da formulação retardada sobreposta nos níveis de cortisol , o normais novamente mostrados como meio geométrico e 10 e 90 centil.
Exemplo 4
[000125] Um estudo cruzado de dose simples aleatorizado de rótulo aberto foi conduzido em 28 voluntários saudáveis para caracterizar os farmacocinéticos de Chronocort® (Formulação DIURF-006) para demonstrar a proximidade do ajuste ao ritmo circadiano fisiológico do cortisol. Os voluntários saudáveis foram avaliados e registrados no estudo. O critério de inclusão principal foi pacientes masculinos saudáveis entre as idades de 18 e 60 anos, que não mudanças de trabalho e que não tem infecções sistêmicas clinicamente significantes e/ou histórico de alergia/sensibil idade a hidrocortisona/dexametasona. Cada paciente recebeu Chronocort® (Formulação DIURF-006) em quatro ocasiões separadas por uma semana do período de lavagem. Em cada ocasião a dosagem de Chronocort® administrada foi uma das seguintes: 5 mg, 10 mg ou 20 mg (dado a 23:00 h) ou 30 mg (dado como 20 mg a 23:00 h e 10 mg a 7:00 h o seguinte dia). Antes de cada administração de Chronocort® cada paciente foi dosado com dexametasona (1 mg em aproximadamente 4 a 6 intervalos de hora em hora) para suprimir a liberação endógena de cortisol. A amostragem farmacocinética foi conduzida nos pontos de tempo definidos em um curso de 24 horas após cada dosagem Chronocort®.
[000126] A concentração de plasma de hidrocortisona foi determinada usando um ensaio de espectrometria de massa da cromatografia líquida de pressão alta validada (LC-MS). A análise dos parâmetros farmacocinéticos foi conduzida usando WinNonlin Professional (versão 5.2.1). A comparação do perfil farmacocinético para Chronocort® foi feita em relação ao tablete de liberação imediata de hidrocortisona (dados históricos domésticos a partir do estudo DIUR-001) e perfil de cortisol normativo de referência dos indivíduos saudáveis (publicado por Debono et al., 2009).
[000127] Os perfis farmacocinéticos para Chronocort® administrados nas dosagens simples de 5 mg, 10 mg e 20 mg (a 23:00h) são mostrados na Figura 5. Todos os perfis mostram um período característico de liberação retardada para 2-4 horas iniciais pós-dosagem seguida por uma elevação gradual na concentração de plasma ligando uma concentração máxima (Cmax) tipicamente em tomo de 7-horas pós dosagem.
[000128] O perfil farmacocinético para Chronocort® administrado em uma dosagem acumulativa de 30 mg (20 mg a 23:00 h e 10 mg a 7:00 h) é mostrada na Figura 6. A proximidade do ajuste ao perfil circadiano normativo de cortisol nos indivíduos saudáveis é comparado na mesma plotagem. O perfil farmacocinético para o tablete de liberação imediata de hidrocortisona também é representada para ilustrar o melhoramento marcado na proximidade do ajuste de Chronocort® ao perfil de cortisol normativo em comparação à formulação de liberação imediata de hidrocortisona convencional.
[000129] A proporcionalidade da exposição de hidrocortisona a partir de Chronocort® nas dosagens diferentes é mostrada na Figura 7. Pode ser notada que entre a faixa de dosagem de 5 mg a 30 mg, a exposição de hidrocortisona a partir da formulação Chronocort® é essencialmente linear. Tabela 1 formulação da liberação retardada [DIURF-006] formulação da cápsula de liberação modificada por Hidrocortisona, concentrações da dosagem: 5 mg, 10 mg, 20 mg e 30 mg
Figure img0001
Revestimento de liberação retardada
Figure img0002
( ) - removido durante o processamento, não aparece no produto final, quantidade requerida mostrada no parêntese 1 Talco incluído na formulação de revestimento como agente antiespessamento " Talco incluído extra -granularmente como agente antiespessamento e é removido no processo de fabricação Tabela 2 Formulação de liberação retardada e prolongada [DIURF-001] formulação da cápsula de liberação modificada por Hidrocortisona, concentrações da dosagem: 5 mg, 10 mg e 20 mg
Figure img0003
Revestimento de liberação prolongada
Figure img0004
Figure img0005
Revestimento de liberação retardada
Figure img0006
() - Removido durante o processamento, não aparece no produto final, quantidade requerida mostrada nos parênteses 1 Talco incluído na formulação de revestimento como agente antiespessamento 2 Talco incluído extragranularmente como agente anti espessamento e é removido no processo de fabricação

Claims (33)

1. Composição farmacêutica adaptada para administração oral, caracterizada pelo fato de que compreende: um núcleo que consiste de hidrocortisona e um carreador e uma camada que consiste de um polímero de liberação retardada em que a dita camada de polímero de liberação retardada está em contato com o dito núcleo e em que o dito polímero de liberação retardada é uma mistura de (i) poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) em uma proporção de 1:1 e (ii) poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) em um proporção de 1: 2, em que (i) e (ii) estão em uma proporção de 1: 4 e a 6% a 7% p/p da composição que é adaptado para retardar a liberação de hidrocortisona a partir do dito núcleo e o núcleo consiste de celulose microcristalina que é de 75 a 85 % composição.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito núcleo consiste de partículas de celulose microcristalina em que o diâmetro das ditas partículas está entre 200 μm a 1200 μm.
3. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o diâmetro das ditas partículas está entre 500 μm a 800 μm.
4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o dito núcleo consiste de 80 a 82 % p/p de celulose microcristalina da composição.
5. Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o dito núcleo consiste de 81 % p/p de celulose microcristalina da composição.
6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que a hidrocortisona está presente em ou no dito núcleo entre a concentração de 2 e 10 % p/p da composição.
7. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que a concentração de hidrocortisona em ou no dito núcleo está entre a concentração de 5 e 8 % p/p da composição.
8. Composição de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracterizada pelo fato de que a concentração de hidrocortisona é de 6 % p/p da composição.
9. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizada pelo fato de que a hidrocortisona está presente em ou no dito núcleo junto com um agente de ligação.
10. Composição de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o agente de ligação é providona e a concentração de povidona está entre 0,5 e 4,0 % p/p da composição.
11. Composição de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que a concentração de povidona está entre 1,5 e 3,0 % p/p da composição.
12. Composição de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o agente de ligação é providona e a povidona é fornecida em uma concentração de 1,8 % p/p da composição.
13. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, caracterizada pelo fato de que a camada de polímero de liberação retardada compreende um plastificante.
14. Composição de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o dito plastificante sebacato de dibutila.
15. Composição de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que a concentração de sebacato de dibutila na dita camada de polímero de liberação retardada está entre a concentração de 0,5 a 1,0 % p/p da composição.
16. Composição de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que a concentração de sebacato de dibutila na dita camada de polímero entérico é de 0,7 % p/p da composição.
17. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a dita composição consiste de 81,36% p/p de esferas de celulose microcristalina; 6,09% p/p de hidrocortisona; 1,83% p/p de povidona; 5,37% p/p de poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) na proporção de 1:2; 1,34% p/p de poli(ácido metacrílico, metacrilato de metila) na proporção de 1:1; 3,34% de talco; e 0,67% de sebacato de dibutilo.
18. Uso de uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 17, caracterizado pelo fato de que é para a manufatura de um medicamento para o tratamento da disfunção adrenal.
19. Uso de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a disfunção adrenal é causada por uma condição selecionada do grupo que consiste de: insuficiência adrenal primária ou secundária ou terciária, hiperplasia adrenal congênita, hiperplasia adrenal congênita de início tardio, insuficiência ovariana policística, aldosteronismo remediável com glicocorticoide (GRA).
20. Uso de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a dita condição é insuficiência adrenal terciária.
21. Uso de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a disfunção adrenal é causada por disfunção adrenal congênita.
22. Uso de uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 17, caracterizado pelo fato de que é para a manufatura de um medicamento para o tratamento das doenças ou condições inflamatórias.
23. Uso de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição inflamatória é o resultado de uma doença autoimune.
24. Uso de acordo com a reivindicação 22 ou 23, caracterizado pelo fato de que a dita doença inflamatória é artrite reumatoide ou polimialgia reumática.
25. Uso de acordo com a reivindicação 22 ou 23, caracterizado pelo fato de que a dita doença inflamatória é doença intestinal inflamatória.
26. Uso de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que a dita doença intestinal inflamatória é selecionada do grupo que consiste de: doença de Crohn, colite ulcerativa, colite colagenosa, colite linfocítica, colite isquêmica, colite de desvio, colite de Behcet.
27. Uso de uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 17, caracterizado pelo fato de que é para a manufatura de um medicamento para o tratamento da depressão ou condições associadas com a depressão.
28. Uso de acordo com a reivindicação 27, caracterizada pelo fato de que a depressão é depressão clínica.
29. Uso de acordo com a reivindicação 28, caracterizada pelo fato de que a depressão é depressão reativa ou depressão pós-natal.
30. Uso de acordo com a reivindicação 29, caracterizada pelo fato de que a dita condição é selecionada do seguinte grupo: síndrome da fadiga crônica; encefalite miálgica; jet lag; trabalho de substituição, depressão que resulta de uma pessoa tendo sobrepeso; depressão resultante de dieta; depressão resultante do tratamento contra vício em cigarro; depressão resultante do tratamento contra vício em álcool; depressão resultante do tratamento contra vício em drogas; o tratamento contra distúrbio afetivo sazonal.
31. Uso de acordo com a reivindicação 27, caracterizada pelo fato de que a dita condição resulta da administração de uma droga antipsicótica.
32. Uso de acordo com a reivindicação 31, caracterizada pelo fato de que a dita droga antipsicótica é selecionada do grupo que consiste de: clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina ou sertindol.
33. Processo para a fabricação de uma formulação de hidrocortisona de liberação retardada, caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas: i) formar uma suspensão que compreende hidrocortisona e um agente de ligação em um veículo aquoso; ii) fornecer um carreador microparticulado; iii) aplicar a suspensão de hidrocortisona ao carreador microparticulado para revestir o dito carreador; iv) secar o carreador microparticulado revestido com hidrocortisona; v) fornecer uma solução coloidal que compreende um polímero de liberação retardada em que o dito polímero de liberação retardada é um polímero simples ou mistura de polímeros entéricos sensíveis ao pH, um solvente ou mistura de solventes, um agente antiespessamento/fluxo e um plastificante; vi) aplicar a solução formada na (v) ao carreador microparticulado secado em vii) e, opcionalmente viii) encapsular a formulação acabada na forma de dosagem única.
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