KR20140121478A - 제어형 하이드로코티손 방출 제형 - Google Patents

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Abstract

본 명세서에 개시된 내용은 하이드로코티손을 포함하는 약제학적 제형 및 그것을 사용한 증상의 치료에 대한 것으로서, 특히 부신기능부전증, 염증성 증상 및 우울증 같은 증상에서 하이드로코티손의 제어된 방출로부터 덕을 보는 증상의 치료에 사용되는 하이드로코티손 및 그 치료에 대한 것이다.

Description

제어형 하이드로코티손 방출 제형{HYDROCORTISONE CONTROLLED RELEASE FORMULATION}
본 명세서에 개시된 내용은 하이드로코티손을 포함하는 약제학적 제형 및 그것을 사용한 증상의 치료에 대한 것으로서, 특히 부신기능부전증, 염증성 증상 및 우울증 같은 증상에서 하이드로코티손의 제어된 방출로부터 덕을 보는 증상의 치료에 사용되는 하이드로코티손 및 그 치료에 대한 것이다.
포유동물에서 일주기리듬(circadian rhythm)의 주 진동자(principal oscillator) 또는 중추 생체 시계(central clock)는 시교차상핵에 있다. 이 같은 마스터 진동자는 수면-활동 사이클 및 호르몬 리듬(예를 들어 코티솔 및 멜라토닌)을 책임진다. 예를 들어 면역 세포들 및 간 같은 말초 조직들 또한 생체시계 유전자 및 그 자신의 분자 진동 능력을 보유한다고 인정되고 있다. 유전자 발현, 생리학 및 행동학에서 매일 리듬은 일정한 상태하에서 지속하고, 따라서 일주기 시계(circadian clock)라고 불리는 스스로 유지되는 생물학적 진동자에 의해 구동되어야 한다. 일주기 시계는 단지 대략적으로 시간을 계산할 수 있고 외부 세계와의 조화를 위해서 광주기(photoperiod)로 매일 조정되어야 한다.
특히 환자의 일주기 리듬에 부합되게 제어된 약물 방출을 제공하는 약물 전달 수단을 개발하려는 바람이 있다. 이 같은 치료 요법으로부터 도움을 받을 수 있는 많은 증상, 예를 들어 부신기능부전, 1차, 2차, 3차 부신기능부전증 및 스테로이드 금단(withdrawal), 류마티스 관절염 같은 염증성 질병, 그리고 우울증 및 관련된 우울증 질환 예를 들어 만성피로 및 근육통성 뇌염(ME)이 있다.
부신기능부전은 대략 인구의 1/10,000로 발생한다. 부신기능부전은 1차 부신기능부전 또는 2차 부신기능부전 - 뇌하수체 종양 또는 수술에 의해 야기될 수 있는 뇌하수체 기능부전으로 인해 발생 - 에 기인한다. 1차 부신기능부전에서 뇌하수체로부터의 ACTH 수준은 높을 것이고, 2차 부신기능부전에서 ACTH 수준은 부적절하게 낮을 것이다. 외인성 당질코르티코이드의 투여 또는 쿠싱 증후군에서처럼 내인성 당질코르티코이드의 분비 과다는 시상하부-뇌하수체-부신축(hypothalamo-pituitary-adrenal axis, HPA axis)의 억제로 이어지고 시상하부, 뇌하수체 및 부신으로부터 모든 수준으로 일어난다. 이는 3차 부신기능부전으로 불린다. 이는, 과량의 당질코르티코이드에 노출된 후 환자의 코티솔이 수준이 낮아 일시적 또는 때때로 영구적으로 코티솔 결핍증을 겪고(3차 부신기능부전) 이는 피로, 체중 감소 및 부신 위험 소인이 발생할 수 있다는 것을 의미한다.
프레드니솔론 및 덱사메타손 같이 장기간 작용하는 강력한 합성 당질코르티코이드들이 하이드로코티손보다 부신기능 억제를 더 잘 야기한다. 하이드로코티손은 반감기가 짧은(약 3시간) 이점이 있고, 자연 당질코르티코이드이며, 낮은 복용량으로 주어질 있다. 하지만, 현재 하이드로코티손 준비(preparation)는 코티솔의 생리학적 리듬을 재생성할 수 있다. HPA의 회복을 최대화하기 위해서, 당질당질코르티코이드 복용량이 정상 일일 요구량을 초과해서는 안 되고 또한 정상 코티솔 리듬의 개시가 가능해야 한다. 만약 밤에 당질코르티코이드가 즉각적으로 방출되면, 그것은 일반적으로 HPA 축의 밤시간 활성화를 방지할 것이다. HPA 축 억제가, 류마티스 관절염 및 천식과 같은 염증성 장애의 치료에서처럼, 과다한 외인성 당질당질코르티코이드에 의한 치료 때문에, 발생할 것이다. 비슷하게, ACTH를 생성하는 뇌하수체 또는 이소성 종양 때문에 발생하거나 코티솔을 생성하는 부신 종양 때문에 발생하는 쿠싱 증후군은 부신기능 억제로 이어질 수 있다.
염증은 세포 및 혈관성 조식의 손상에 반응하는 신체의 복잡한 작용이다. 염증은 급성이거나 만성일 수 있다. 급성 염증 반응은 유해 물질에 대한 면역 시스템의 즉각적인 반응이다. 이 반응은 혈관 확장, 내피 및 호중구 세포활성을 포함한다. 급성 염증 반응은 해결되거나 만성 염증으로 발전할 것이다. 만성 염증은 염증 반응의 기간이 주, 달, 심지어 무기한으로 연장된 것으로서, 연장된 시간 과정은 조직 내에서 염증에 대한 끊임없는 원인 자극(causative stimulus)에 의해 유발된다. 만성 염증 과정은 필연적으로 조직 손상을 야기한다. 만성 염증의 정확한 성질, 정도 및 시간 과정은 다양하며, 원인 인자와 그것을 제거하려는 신체의 노력 사이의 균형에 의존한다. 만성 염증을 야기하는 병인학적 작용제는 여기에 한정되는 것은 아니며 다음의 것을 포함한다: 숙주 방어를 피하거나 또는 저항하여 장기간 동안 조직에 생존할 수 있는 감염성 미생물; 선천적으로는 저항성이 없지만 숙주 방어로부터 보호되는 손상된 부위에 계속 생존하는 감염성 미생물; 효소에 의한 분해 또는 식세포 활동에 의해 제거되지 않는 자극성 무생물 외부 물질; 또는 자극이 "정상" 조직 성분으로 자가 면역성 질병을 야기하는 경우.
당질당질코르티코이드는 염증성 질병의 치료에 흔히 사용된다. 흔한 부작용은 코티솔의 내인성 일주기 리듬의 억제이다. 그 결과 환자가 당질당질코르티코이드의 철회 동안 이유(weaning)가 필요할 수 있고 이 이유 기간 동안 그 질병의 폭발을 가질 수 있고 또는 질병에서 폭발을 야기하는 일시적인 코티솔 결핍을 겪을 수 있다. 코티솔의 일주기 리듬을 억압하는 작용을 하는 외인성 당질당질코르티코이드의 제공으로 억압이 야기된다. 이 억압은 시상하부-뇌하수체-부신 축의 모든 수준에서 발생한다. 대안 치료 요법은 염증성 증상을 치료하는 스테로이드의 사용이다. 프레드니솔론 같은 스테로이드는 류마티스 관절염 치료에 사용되고 염증을 완화하는데 효과적이다. 스테로이드가 장기간 사용될 경우 부작용은 골다공증, 피부 두께의 얇아짐, 체중 증가 그리고 근육 소모를 포함하며 이들은 모두 쿠싱 증후군의 특징이다. 또한, 스테로이드의 투여는 부신에 의한 코티솔의 내인성 일주기 분비를 억제하고 이는 스테로이드로 치료받는 환자에게서 중요하다.
억제가 코티솔의 정상 일주기 리듬의 손실과 관련되어 있다는 것이 널리 알려져 있다. 비슷하게, 종양이 코티솔의 리듬의 손실로 이어지는 쿠싱 증후군이 억제를 야기한다고 널리 알려져 있다(즉 일주기 리듬의 손실이 질병을 야기한다). 우울증 또는 전신 권태로 이어지는 증상이 잘 알려져 있다. 이는, 여기에 한정되는 것은 아니며, 임상적 우울증, 반응성 우울증, 산후 우울증, 광범위한 수술로 인한 우울증, 만성 피로, 근육통성 뇌염 그리고, 시차 같은 증상을 포함한다. 우울 증상은 스스로 부과한 외부 효과에 의해 유발될 수 있다. 예를 들어 우울증은, 몸무게를 줄이기 위해 다이어트를 하고 있을 때 또는 예를 들어 담배 또는 코카인 중독 같은 중독을 치료하기 위해 노력할 때, 나타날 수 있다. 또한 일반적으로 불안(불편)으로 이어지는 덜 심각한 증상들이 있다. 예를 들어 비사교적인 시간대에 근무하는 교대제 근무자가 정상 수면 패턴의 붕괴로 인해 피로해지고 우울해진다. 또한 한 해의 일정 기간은 우울증을 야기한다는 것도 알려져 있다. 예를 들어 크리스마스 및 계절성 정서 장애(SAD)가 있다. 하지만 몇몇 일반적인 특성은 높은 코티솔 수준, 코티솔의 일주기 리듬의 손실, 그리고 아침 일찍 일어나게 되는 수면 장애를 야기하는 시상하부-뇌하수체-부신 축의 과민반응을 포함한다. 밤 시간에 또는 잠들러 갈 시간에 높은 당질코르티코이드 수준은 또한 수면 장애를 유발할 수 있다.
WO2003/015793 및 WO2010/032006에서 본 출원인은, 당질당질코르티코이드를 부신기능부전증 및 다른 병증의 제어를 통해 지연되고 지속되는(delayed and sustained) 방식으로 전달하는 지연되고 지속되는 약제학적 제형을 개시하였다. 동 개시 내용은 또한 놀랍게도 하이드로코티손 같은 당질코르티코이드의 일주기 전달로부터 도움을 받는 증상의 치료에 사용될 수 있는 제형의 지연형 방출의 사용에 관련된다. 예를 들어 1차, 2차 또는 3차 부신기능부전증, 염증성 질병 및 증상 그리고 우울증 및 우울성 질환에 사용될 수 있다.
본 발명은 제어형 하이드로코티손 방출 제형, 그 제조 방법, 그것을 이용한 치료 계획 또는 방법을 제공한다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 경구 투여용 약제학적 조성물이 제공된다. 상기 약제학적 조성물은 하이드로코티손 및 담체를 포함하는 코어와, 상기 코어에 접촉하는 지연형 방출 중합체를 포함하는 층을 포함한다. 상기 지연형 방출 중합체는 pH에 민감한 장용 중합체이고 상기 코어로부터 하이드로코티손의 방출을 지연한다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 경구 투여용 약제학적 조성물이 제공된다. 상기 약제학적 조성물은 하이드로코티손 및 담체를 포함하는 코어와, 상기 코어에 접촉하는 지연형 방출 중합체를 포함하는 층을 포함한다. 상기 지연형 방출 중합체는 pH에 민감한 장용 중합체 또는 그것을 포함하는 혼합물이고 상기 코어로부터 하이드로코티손의 방출을 지연한다. 상기 코어는 상기 조성물에 대해서 75 내지 85중량%의 미정질 셀룰로오스를 포함한다.
따라서 대략 20:00 내지 24:00 사이의 밤 시간에서 마지막 투약이 될 때, 이 리듬을 반복하는 투약 치료를 위해서, 투약 치료는 06:00 내지 09:00 사이에서 최대 수준을 제공하기 위해서 방출에 있어서 2 내지 5시간의 지연을 그리고 방출을 요구할 것이고, 대략 19:00 전까지 100nmol/ℓ 이상의 코티솔 수준을 유지할 것이다. 자연적으로 이 같은 투약 치료는 대상자의 정상 수면 패턴에 따라 저녁 일찍이 또는 밤중에 또는 그 이후에 수행될 수 있고 그러면 리듬은 적절히 앞서거나 지연된 양상일 것이다.
본 발명의 바람직한 실시 예에서, 상기 담체는 친수성 분자이다.
본 발명의 바람직한 실시 예에서, 상기 친수성 분자 또는 중합체는 만니톨, 자일리톨, 자당, 포도당으로 구성된 그룹에서 선택된다.
바람직하게는 상기 친수성 분자는 설탕 비드(sugar bead) 형태이다.
본 발명의 바람직한 다른 실시 예에서 상기 담체는 친수성 중합체이다.
본 발명의 바람직한 실시 예에서, 상기 친수성 중합체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxypropylmethylcellulose) 또는 히드록시프로필에틸셀룰로오스(hydroxypropylethylcellulose)이다.
본 발명의 바람직한 다른 실시 예에서, 상기 담체는 소수성 중합체 또는 작은 분자이다.
바람직하게는 상기 소수성 중합체는 미정질 셀룰로오스 또는 인산 이칼슘(dicalcium phosphate)이다.
본 발명의 바람직한 실시 예에서, 상기 담체는 미정질 셀룰로오스 입자들을 포함하고 상기 입자들의 직경은 200㎛ 내지 1200㎛ 이다.
바람직하게는 상기 입자들의 직경은 500㎛ 내지 800㎛ 이다.
본 발명의 바람직한 실시 예에 있어서, 상기 담체는 상기 조성물에 대해서 75중량% 내지 85 중량%의 미정질 셀룰로오스를 포함하거나 필수적으로 구성된다.
바람직하게는 상기 담체는 80중량% 내지 82중량%의 미정질 셀룰로오스를, 가장 바람직하게는 약 81중량%의 미정질 셀룰로오스를 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시 예에 있어서, 하이드로코티손은 상기 조성물에 대해서 2중량% 내지 10중량%의 농도로 상기 담체 내에 또는 담체 표면에 존재한다.
가장 바람직한 실시 예에 있어서, 하이드로코티손은 상기 조성물에 대해서 5중량% 내지 8중량%의 농도로 상기 담체 내에 또는 담체 표면에 존재한다.
본 발명의 바람직한 실시 예에 있어서, 하이드로코티손의 농도는 상기 조성물에 대해서 대략 6중량%이다.
본 발명의 바람직한 실시 예에 있어서, 하이드로코티손은 포비돈 같은 결합제와 함께 상기 담체 내에 또는 표면에 존재한다.
바람직하게는 포비돈의 농도는 상기 조성물에 대해서 0.5~4중량%이다.
더 바람직하게는 포비돈의 농도는 상기 조성물에 대해서 1.5~3중량%이다.
본 발명의 바람직한 실시 예에 있어서, 포비돈은 상기 조성물에 대해서 약 1.8중량%의 농도로 제공된다.
본 발명의 바람직한 실시 예에서, 상기 지연형 방출 층은 장용 중합체로, 이때, 상기 조성물의 용해는 pH 5.5 내지 7.0에서 이루어지고, 바람직하게는 pH 6.0 내지 6.8에서 이루어진다.
본 발명의 바람직한 실시 예에서, 상기 장용 중합체는 아크릴 그리고/또는 폴리[메틸]아크릴 중합체, 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(cellulose acetate succinate) 또는 폴리비닐아세테이트 프탈레이트로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
바람직하게는 상기 장용 중합체는 메타크릴산 유도체; 바람직하게는 유드라짓(Eudragit) L100 그리고/또는 유드라짓 S100이다.
본 발명의 바람직한 실시 예에서, 상기 장용 중합체는 유드라짓 S100이다.
본 발명의 대안적인 바람직한 실시 예에서, 상기 층은 필수적으로 유드라짓 S100과 유드라짓 L100의 혼합물로 이루어진다.
본 발명의 바람직한 실시 예에서, 유드라짓 S100과 유드라짓 L100의 비율은 약 4:1이다.
본 발명의 바람직한 실시 예에서, 상기 장용 중합체는 상기 조성물의 5~10중량 %; 바람직하게는 6~8중량 %, 가장 바람직하게는 약 7중량 %로 제공된다.
본 발명의 바람직한 실시 예에서, 상기 장용 중합체 층은 디부틸 세바케이트(dibutyl sebacate)와 같은 가소제를 포함한다.
바람직하게는, 상기 장용 중합체 층의 상기 디부틸 세바케이트는 상기 조성물의 0.5~1.0중량 %로 존재한다.
더욱 바람직하게는, 상기 장용 중합체 층의 상기 디부틸 세바케이트는 상기 조성물의 약 0.7중량 %로 존재한다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 하이드로코티손 및 담체를 포함하는 코어와, 상기 코어와 접촉하는, 지연형 방출 중합체를 포함하는 층을 포함하는 경구 투여용 약제학적 조성물이 제공된다. 상기 지연형 방출 중합체는 pH 민감한, 상기 조성물의 약 6~7중량 %의 유드라짓 L100과 유드라짓 S100의 혼합물[1:4]인 장용 중합체이고, 상기 코어로부터 하이드로코티손의 방출을 지연시킨다.
본 발명의 바람직한 실시 예에서, 상기 조성물은 필수적으로, 표 1에 제시된 바와 같은 코어와 지연형 방출 층으로 이루어진다.
본 발명의 바람직한 실시 예에서, 상기 조성물은 하이드로코티손 또는 코티손 아세테이트 단위 용량당 1~30mg; 바람직하게는 하이드로코티손 단위 용량당 약 5, 10, 20, 또는 30mg을 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시 예에서, 상기 조성물은 정제로 타정되거나 외부 캡슐로 충전되거나 경구로 투여될 수 있는 적당한 투여 형태로 성형된다.
투여 시, 하이드로코티손 제제는 약제학적으로 허용 가능한 제제로 투여된다. 그러한 제제는 약제학적으로 허용 가능한 희석제, 담체 또는 무기염, 부형제 충전제, 완충제, 보존제 및 융화성 담체와 같은 가공 조제를 통상적으로 함유할 수 있다.
물론 그 양은 치료되는 특정 증상, 증상의 중증도, 연령, 신체 상태, 사이즈와 체중을 포함하는 개별적인 환자의 파라미터, 치료의 지속시간, (만일 존재한다면) 현재 치료법의 속성 및 보건 전문가의 지식과 기술 내의 유사 인자들에 달려있을 것이다. 이들 인자는 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려져 있으며, 통상적인 실험만으로 해결할 수 있다. 사용되는 개별적인 성분들 또는 이의 조합들의 최대 용량, 즉, 타당한 의학적 판단에 따른 최대 안전 용량이 일반적으로 바람직하다. 사용되는 하이드로코티손 제제는 환자에 투여하기에 적합한 중량 또는 부피 단위에서 원하는 반응을 생성하는 데 유효한 양의 약물을 함유한다.
대상자에 투여되는 하이드로코티손의 용량은 상이한 파라미터, 특히 대상자의 상태 및 체중에 따라 선택될 수 있다. 기타 인자에는 원하는 치료 기간이 포함된다. 대상자의 반응이 투여된 초기 용량에서 불충분한 경우, 환자의 내성이 허용하는 정도까지 더 높은 용량(또는 상이한, 더욱 국소화된 전달 경로에 의해 효과적으로 더욱 높은 용량)이 이용될 수 있다.
(예컨대, 시험 목적 또는 수의학적 치료 목적을 위한) 인간 이외의 포유동물에 대한 하이드로코티손 제제의 투여는 위에 기술된 바와 실질적으로 동일한 조건 하에서 수행되나, 투여량은 치료되는 동물의 크기에 따라 다를 것이다. 본 출원에 이용된 바와 같이, 대상자는 포유동물, 바람직하게는 인간이며, 비-인간 영장류, 소, 말, 돼지, 양, 염소, 개, 고양이 또는 설치류를 포함한다.
투여 시, 하이드로코티손 제제는 약제학적으로 허용 가능한 양으로, 그리고 약제학적으로 허용 가능한 조성물로 투여된다. 용어 "약제학적으로 허용 가능한"은 활성 성분의 생물학적 활성의 유효성을 방해하지 않는 무독성 물질을 의미한다. 그러한 제제는 통상적으로 염, 완충제, 보존제, 융화성 담체를, 그리고 선택적으로 다른 치료제를 함유할 수 있다. 의약에 이용 시, 염은 약제학적으로 허용 가능해야 하나, 비-약제학적으로 허용 가능한 염은 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 데 편의상 이용될 수 있으며, 본 발명의 범위에서 배제되지 않는다. 그러한 약리학적으로 및 약제학적으로 허용 가능한 염으로는 다음과 같은 산: 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 말레산, 아세트산, 살리실산, 시트르산, 포름산, 말론산, 숙신산 등으로부터 제조된 것들을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 또한, 약제학적으로 허용 가능한 염은 나트륨, 칼륨 또는 칼슘 염과 같은, 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 염으로 제조될 수 있다.
원한다면, 하이드로코티손 제제는 약제학적으로 허용 가능한 담체와 조합될 수 있다. 본 출원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 인간 내로 투여하기에 적합하고, 전형적으로 불활성인 하나 이상의 융화성(compatible) 고체 또는 액체 충전제, 희석제 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 용어 "담체"는 이것과 함께 활성 성분이 조합되어 적용을 용이하게 하는 천연 또는 합성의, 유기 또는 무기 성분을 나타낸다. 또한, 약제학적 조성물의 이러한 성분들은 원하는 약제학적 효능을 실질적으로 손상시키는 상호 작용이 존재하지 않는 방식으로 하이드로코티손과, 그리고 서로가 혼합될 수 있다.
다중 미립자의 코어 매트릭스는 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 조합되는데, 이는 (a) 젖당, 마니토스, 인산 이칼슘, 미정질 셀룰로오스, 전분, 호화 전분(pre-gelatanised)과 같은 충전제, (b) 하이드록시프로필 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 아세테이트와 같은 결합제(binder), (c) 콜로이드 이산화규소와 같은 분말 유동 개선제, (d) 스테아르산 마그네슘염, 스테아릴 푸마르산 나트륨염과 같은 윤활제, (e) 전분 글리콜산 나트륨염 및 폴리비닐 피롤리돈과 같은 정제 분해 물질(disintegrant) 및 (f) 탈크와 같은 항점착제를 포함할 수 있다.
하이드로코티손 제제는 적절한 용해도 증진제 및 완충제를 함유할 수 있다. 또한, 하이드로코티손 제제는 선택적으로 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 융화성 보존제 또는 화학적 및 물리적 안정제를 함유할 수 있다.
본 발명의 대안적인 바람직한 실시 예에서, 하이드로코티손은 코티손 아세테이트로(cortisone acetate) 대체될 수 있다.
본 발명의 추가적인 양태에 따르면, 부신 기능 장애 치료를 위한 용도의 본 발명에 따른 약제학적 조성물이 제공된다.
바람직하게는, 부신 기능 장애는 1차 또는 2차 또는 3차 부신 기능 부전, 선천성 부신 과형성, 후기 발병 선천성 부신 과형성, 다낭성 난소 기능 상실, 당질코르티코이드로 치료 가능한 알도스테론증(GRA)로 이루어지는 군으로부터 선택된 병증에 의해 유발된다.
본 발명의 바람직한 실시 예에서, 상기 증상은 3차 부신 기능 부전증이다.
3차 부신 기능 부전증은 이전의 스테로이드 치료 또는 쿠싱 증후군의 결과로서의 부신 기능 부전증이다. 3차 부신 기능 부전증의 경우, 치료 계획은 전통적인 부신 기능 부전증에 대한 것일 수 있으나, 동시에 대상자에게 스테로이드를 중단하게 하고, 뇌하수체 부신 접촉의 회복, 예컨대, 스테로이드 금단을 시도하고자 하는 바람이 있을 수 있다. 이러한 상황에서, 치료 계획은 코티솔의 밤 분비를 재현하기 위하여 밤에 본 발명에 따른 지연형 제형을 제공하고, 용량을 점차 줄이면서 중단하여 뇌하수체 부신 접촉 회복(recovery of the pituitary adrenal access)을 가능하도록 하는 것이 될 것이다. 이러한 유형의 치료 계획은 상이한 징후에, 예를 들어, 류마티스 관절염과 같은 염증성 질병을 위해 또는 암 치료법에서 얼마간 높은 용량의 스테로이드를 복용했던 환자들에 적용될 수 있다. 일반적으로, 이러한 치료 계획은 3차 부신 기능 부전증 또는 뇌하수체 부신 접촉의 부분적인 억제로부터 회복을 가능하게 한다.
본 발명의 바람직한 실시 예에서, 부신 기능 장애는 선천성 부신 기능 장애에 의해 유발된다.
본 발명의 바람직한 실시 예에서, 상기 조성물은 20:00시와 24:00시 사이에 투여된다. 바람직하게는 제2의 조성물이 06:00시와 10:00시 사이에 투여된다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 부신 코티솔 분비가 부족하거나 당질코르티코이드로 치료 가능한 알도스테론증(GRA)을 앓는 대상자의 부신 기능 부전증을 치료하는 방법이 제공되며, 이때 상기 방법은
i) 본 발명에 따른 제1 조성물을 20:00시와 24:00시 사이에 투여하는 단계; 및
ii) 본 발명에 따른 제2 조성물을 06:00시와 10:00시 사이에 투여하는 단계를 포함하거나 이들 단계로 이루어지며, 이때, 상기 제1 조성물과 상기 제2 조성물의 병용이 코티솔 분비의 정상적인 일주기 리듬을 재현하여, 생리적 방식으로 부신 기능 부전증을 조절한다.
본 발명의 추가적인 양태에 따르면, 본 발명에 따른 제1 조성물을 부신 기능 부전증을 앓고 있는 대상자에 제공하고, 상기 제1 조성물을 20:00시와 24:00시 사이에 투여하는 단계; 및 본 발명에 따른 제2 조성물을 제공하고, 상기 제2 조성물을 부신 기능 부전증의 조절에 이용하기 위하여 06:00시와 10:00시 사이에 상기 동일한 대상자에게 투여하는 단계를 포함하거나 이들 단계로 이루어지는, 부신 기능 부전증 또는 당질코르티코이드로 치료 가능한 알도스테론증을 치료하는 치료 계획이 제공된다.
본 발명의 바람직한 방법 또는 이용에서, 상기 제1 조성물 및 상기 제2 조성물은 하이드로코티손 1~60mg을, 바람직하게는 하이드로코티손 약 5~40mg을 포함하며, 바람직하게는 밤에 3분의 2, 아침에 3분의 1로, 예를 들어, 저녁에 50~70%와 아침에 30~50%가 제공된다.
본 발명의 바람직한 방법 또는 이용에서, 부신 기능 부전증은 1차 또는 2차 또는 3차 부신 기능 부전, 선천성 부신 과형성, 후기 발병 선천성 부신 과형성, 다낭성 난소 기능 상실 또는 애디슨병으로 이루어지는 군으로부터 선택된 증상에 의해 유발된다.
본 발명의 추가적인 양태에 따르면, 염증성 질병 또는 증상의 치료에 이용하기 위한 본 발명에 따른 약제학적 조성물이 제공된다.
바람직하게는, 염증성 질병 또는 증상은 자가 면역 질병의 결과이다.
만성 염증 요소를 나타내는 다양한 질병들이 있다. 여기에는 염증성 관절 질병(예컨대, 류마티스 관절염, 류마티스성 다발성 근육통(PMR) 골관절염, 다발성 관절염 및 통풍), 만성 염증성 연결 조직 질병(예컨대, 전신성 홍반성 루푸스, 피부경화증, 쇼그렌 증후군, 다발성 및 피부근육염, 혈관염, 혼합 결합 조직병(MCTD), 건염, 윤활막염, 세균성 심내막염, 골수염 및 건선); 만성 염증성 폐 질병(예컨대, 천식, 만성 호흡기 질병, 폐렴, 섬유성 폐포염, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질병(COPD), 기관지 확장증, 폐공기증, 규폐증 및 기타 진폐증 및 결핵); 만성 염증성 장 및 위장관 염증성 질병(예컨대, 궤양성 대장염 및 크론병); 만성 신경 염증성 질병(예컨대, 만성 염증성 탈수성 다발성 근신경증, 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증, 다발성 경화증, 귈레인 바레 증후군 및 중증 근육 무력증); 기타 염증성 질병(예컨대, 유방염, 제엽염, 후두염, 만성 담낭염, 하시모토 갑상선염, 염증성 유방 질병); 상처에서 이식된 외래 신체에 의해 유발된 만성 염증; 및 반월형 사구체 신염, 홍반성 신장염, ANCA 연관성 사구체 신염, 국소성 및 분절성 괴사성 사구체 신염, IgA 콩팥병증, 막증식성 사구체 신염, 한랭 글로불린혈증 및 유전성 세뇨관 간질 신염을 포함하는 만성 염증성 신장 질병이 포함되나, 이에 한정되지 않는다. 당뇨병성 콩팥병증도 만성 염증 요소를 나타낼 수 있으며, 만성 염증 반응은 이식된 기관의 거부에 관여한다. 여러 질병은 염증 요소를 가지고 있으며, 그 중 대부분은 자가 면역 질병이라는 점은 명백하다.
본 발명의 바람직한 실시 예에서, 상기 염증성 질병은 류마티스 관절염 또는 류마티스성 다발성 근육통이다.
본 발명의 대안적인 실시 예에서, 상기 염증성 질병은 염증성 장 질병이다.
본 발명의 바람직한 실시 예에서, 상기 염증성 장 질병은 크론병, 궤양성 대장염, 교원성 대장염, 림프구성 대장염, 허혈성 대장염, 전환 대장염, 베체트 대장염으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시 예에서, 상기 염증성 장 질병은 크론병이다.
본 발명의 추가적인 바람직한 실시 예에서, 상기 염증성 장 질병은 궤양성 대장염이다.
본 발명의 바람직한 실시 예에서, 상기 조성물은 수면 전에, 예를 들어, 20:00시와 24:00시 사이에 투여된다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 수면 전에 본 발명에 따른 적어도 하나의 조성물 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나 이 단계로 이루어지는 염증성 질병 또는 증상를 앓고 있는 대상자의 상기 질병 또는 증상을 치료하는 방법이 제공되는데, 이때, 상기 조성물[들]은 코티솔 분비의 정상적인 일주기 리듬을 억제하지 않고, 상기 염증성 질병 또는 증상을 조절한다.
본 발명의 바람직한 방법에서, 상기 질병은 류마티스 관절염이다.
본 발명의 대안적인 바람직한 방법에서, 상기 질병은 염증성 장 질병이다.
바람직하게는, 염증성 장 질병은 크론병 또는 궤양성 대장염이다.
본 발명의 바람직한 방법 또는 이용에서, 상기 제1 및 제2 조성물은 하이드로코티손 1~60mg을, 바람직하게는 하이드로코티손 약 5~40mg을, 가장 바람직하게는 하이드로코티손 20~30mg을 포함한다.
본 발명의 바람직한 방법에서, 본 발명에 따른 상기 조성물은 매일 밤 1회 제공된다.
본 발명의 추가적인 양태에 따르면, 본 발명에 따른 약제학적 조성물이 제공되는데, 이때, 상기 조성물은 우울증 또는 우울증 관련 증상의 치료에서 하이드로코티손의 지연형 방출을 제공하여 코티솔의 일주기 리듬을 재설정하여 바꾼다.
코티솔 분비의 변경으로부터 도움을 받는 질병 또는 증상에는 우울증, 수면 장애, 피로, 비정상적인 섭식, 중독, 불안, 면역 반응, 염증, 관절염, 천식, 시차증이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 바람직한 실시 예에서, 상기 이용은 우울증 또는 우울증을 초래하는 증상, 또는 비슷한 증상의 치료이다.
본 발명의 바람직한 실시 예에서, 우울증은 임상 우울증이다.
본 발명의 추가적인 바람직한 실시 예에서, 우울증은 반응 우울증이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시 예에서, 우울증은 산후 우울증이다.
본 발명의 추가적인 바람직한 실시 예에서, 상기 증상 또는 권태감은 다음과 같은 군으로부터 선택된다: 만성 피로 증후군, 근육통성 뇌척수염; 시차증; 교대 근무, 과체중에서 기인하는 우울증; 다이어트에서 기인하는 우울증; 담배 중독의 치료에서 기인하는 우울증; 알코올 중독의 치료에서 기인하는 우울증; 약물 중독(예컨대, 코카인, 헤로인)의 치료에서 기인하는 우울증; 계절성 정서 장애 또는 비슷한 증상의 치료.
본 발명의 추가적인 바람직한 실시 예에서, 상기 증상은 항정신병제 투여에서 기인한다.
본 발명의 바람직한 방법에서, 상기 항정신병제는 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈, 쿠에티아핀 또는 세르틴돌로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 추가적인 양태에 따르면, 다음의 단계들을 포함하는 지연형 방출 하이드로코티손 제형의 제조 방법이 제공된다:
i) 수성 용제(aqueous vehicle)에 하이드로코티손 및 결합제를 포함하는 현탁액을 형성하는 단계;
ii) 극소 미립자 담체를 제공하는 단계;
iii) 극소 미립자 담체에 하이드로코티손 현탁액을 도포하여 상기 담체를 코팅하는 단계;
iv) 하이드로코티손이 코팅된 극소 미립자 담체를 건조하는 단계;
v) 지연형 방출 중합체를 포함하는 콜로이드 용액을 제공하는 단계로서, 이때, 상기 지연형 방출 중합체는 단일한 pH 민감성 장용 중합체 또는 pH 민감성 장용 중합체(들)의 혼합물, 용매 또는 용매의 혼합물, 항고정(anti-tacking)/유동제 및 가소제인 단계;
vi) (v)에서 형성된 용액을 iv)의 건조된 극소 미립자 담체에 도포하는 단계; 및 선택적으로
vii) 완성된 제형을 단위 투여 형태로 캡슐화하는 단계.
본 발명의 바람직한 방법에서, 결합제로는 포비돈을 포함한다.
본 발명의 바람직한 방법에서, 극소 미립자 담체는 미정질 셀룰로오스 또는 설탕 비드이다.
본 발명의 바람직한 방법에서, 지연형 방출 중합체의 상기 혼합물은 유드라짓 S100과 유드라짓 L100의 혼합물을 포함한다.
바람직하게는, 유드라짓 S100과 유드라짓 L100의 혼합물은 약 4:1의 비율이다.
본 발명의 바람직한 방법에서, 상기 가소제는 디부틸 세바케이트이다.
본 발명의 바람직한 방법에서, 상기 항고정/유동제는 탈크이다.
본 발명의 바람직한 방법에서, 하이드로코티손 및 결합제 용액은 스프레이로 도포된다.
본 발명의 바람직한 방법에서, 지연형 방출 중합체 용액은 스프레이로 도포된다.
본 발명의 추가적인 양태에 따르면, 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 약제학적 제형이 제공된다.
본 발명의 바람직한 실시 예에서, 하이드로코티손은 이러한 방법에 의해 형성된 조성물의 2~10중량 % 또는 5~8중량 % 또는 약 6중량 %의 최종 농도로 제공된다.
본 명세서의 발명의 상세한 설명 및 특허청구범위 전반에 걸쳐, 단어 "포함하다(comprise)"와 "함유하다(contain)" 및 이 단어들의 변형, 예를 들어, "포함하는(comprising)"과 "포함한다(comprises)"는 "포함하나, 이에 한정되지 않는(including but not limited to)"을 의미하며, 다른 모이어티(moiety), 첨가제, 구성요소, 정수 또는 단계를 배제하고자 한 것이 아니다 (그리고 배제하지 않는다).
본 명세서의 발명의 상세한 설명 및 특허청구범위 전반에 걸쳐, 단수형은 맥락이 달리 요구하지 않는 한 복수형을 포괄한다. 특히, 부정 관사가 사용되는 경우, 본 명세서는 맥락이 달리 요구하지 않는 한, 단수성 뿐만 아니라 복수성을 고려하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 특정 양태, 구현예 또는 실시예와 관련하여 기술된 특색, 정수, 특징, 화합물, 화학적 모이어티 또는 기는 양립할 수 없지 않는 한, 본 출원에 기술된 임의의 기타 양태, 구현예 또는 실시예에 적용 가능한 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에 개시된 하이드로코티손을 포함하는 약제학적 제형은 특히 부신기능부전증, 염증성 증상 및 우울증 같은 증상에서 하이드로코티손의 제어된 방출로부터 덕을 보는 증상의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 실시예를 이제 오로지 예로써 그리고 다음의 도면과 관련하여 기술한다:
도 1은 건강한 지원자의 24시간 생체 주기 프로파일의 분석 결과를 도시한 것이다;
도 2a는 지연형 방출 하이드로코티손 제형 [DIURF-006]을 도시하는 도 2b와 비교한, 지연 및 지속 방출형 하이드로코티손 제형 [DIURF-001]의 시험관 내 용해 프로파일을 도시한 것이다;
도 3은 지연 및 지속 방출형 하이드로코티손 제형을 지연형 방출 하이드로코티손 제형과 약동학적으로 비교한 것을 도시한 것이다; 및
도 4는 지연형 하이드로코티손 제형을 이용하여 코티솔의 생체 주기 방출 재현을 도시하기 위한, 정상적인 생체 주기 프로파일과 비교한, 지연형 하이드로코티손 프로파일이다.
도 5는 밤(23:00시)에 5mg, 10mg 및 20mg의 단일 용량(single dose)으로 투여된 크로노코트(Chronocort®)에 대한 하이드로코티손의 평균 혈장 농도 대 시간 곡선이다.
도 6은 밤(23:00시)에 20mg, 그리고 아침(7:00시)에 10mg으로 주어진, 30mg의 누적 용량으로 투여된 크로노코트에 대한 하이드로코티손의 평균 혈장 농도 대 시간 곡선이다. 코티솔에 대한 규범적인 공개 데이터(Debono et al., 2009)와 (연구 DIUR-001의) 하이드로코티손 즉시 방출 정제에 대해 비교하였다.
도 7은 5mg 내지 30mg의 용량 범위에 걸친 곡선 아래의 면적에 대한, 크로노코트 제형으로부터의 하이드로코티손 노출을 비교한 것이다.
정의
"제어형 방출"(controlled release)은, 투여 간격에 대해서 시간에 따라 불변인 혈류 내 약물 수준을 유지할 목적으로, 대개 0차(zero-order) 또는 1차(first-order)를 통한 투여 형태에 의해 전달되는 약물 방출 프로파일이다.
"지연형 방출"(delayed release)은 주된 약물 방출 단계 이전에, 약물 방출의 완전한 부재 또는 전형적으로 투여 형태 전체 용량의 10% 이하의 매우 낮은 약물 방출의 초기 기간을 특징으로 하는 투여 형태에 의해 전달되는 약물 방출 프로파일이다.
"지속형 방출"(sustained release)은 투여의 빈도가 즉시 방출(immediate release) 투여 형태로 달성되는 것의 절반 이하가 되도록 방출 기간을 지속되게 하려는 목적으로, 대개 1차 또는 유사 1차를 통한 투여 형태에 의해 전달되는 약물 방출 프로파일이다.
"장용 중합체"는 일반적으로 산성 조건(pH 1~4) 하에서의 낮은 수성 용해도와 약한 산성 조건 및 그 이상(pH>5) 하에서의 더 높은 수성 용해도를 특징으로 하는, 수성 매질에서 pH 의존성 용해도를 나타내는, 동질 중합체(homopolymer) 또는 공중합체(copolymer) 또는 이의 혼합물이다. 소화관의 산성 위 환경에서 중합체 용해를 매개로 한 방출로부터 투여량을 보호하는 것이 목적이다.
"유드라짓 L100"(Eudragit L100)은 화학적 조성이 1:1 비율의 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트)인, 리메타크릴레이트의 정의된 혼합물[CAS 번호: 2506-15-1]이다.
"유드라짓 S100"(Eudragit S100)은 화학적 조성이 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트) 1:2 비율인, 폴리메타크릴레이트의 정의된 혼합물[CAS 번호: 25086-15-1]이다.
용어 "다중 미립자"(multi-particulare) 및 "극소 미립자"(micro-particulate)는 서로 교환 가능하게 이용되며, 형태 및 기능면에서 서로 동등하다.
재료 및 방법
제조 방법
제형 DIURF-001의 제조 방법은 1~4단계를 수반한다.
제형 DIURF-006의 제조 방법은 1, 3 및 4단계만을 수반한다.
방법 1단계: 하이드로코티손 이 코팅된 셀렛츠 ( Cellets ®) 제조 설명
● 필요한 물질을 상응하는 양으로 칭량한다.
● 물에 포비돈을 첨가하고, 대략 5분 동안 오버헤드(overhead) 교반기를 이용하여 혼합한다.
● 포비돈 용액에 하이드로코티손을 첨가하고, 적당한 균질기를 이용하여 균질화한다. 균일하게 될 때까지 (대략 30분) 혼합한다.
● 균질기를 제거하고, 오버헤드 교반기로 교체한다. 반드시 분무 과정 내내 현탁액이 혼합되어 있게 한다.
● Wurster 부착 및 유지 바스켓과 함께 유동층 건조기(예: Glatt GPCG3)를 배치한다.
● 셀렛츠®를 유동층 건조기 안에 위치시키고, 20℃를 넘는 생성물 온도가 달성될 때까지 유동화한다.
● 셀렛츠®가 유동화되는 동안, Wurster 부착을 25mm 높이로 설정한다.
● 다음의 파라미터를 이용하여 API 용액 위에 분무한다:
분무 공기(atomizing air) = 약 1.8바(bar)
필터 셰이커(filter shaker) = 매 30초당 15초
유입구 공기 온도 = 40℃
유입구 공기 부피 = 60 m3/초
펌프 속도 = (최초 30분 동안) 약 15g/분, 그 이후 약 18g/분.
[위의 동작을 위해 400㎛ 유지 바스켓을 이용한다]
● 중량 기준의, 배치(batch) 상에 분무된 현탁액의 양으로 종말점을 결정한다.
● 분무 과정이 종료된 후, 하이드로코티손이 코팅된 셀렛츠®를 30분 동안 유동화시킨 채로 유지시켜 충분히 건조되게 한다.
● 1.4mm 체로 하이드로코티손이 코팅된 셀렛츠®를 거른다. 이로써 임의의 덩어리를 제거한다.
방법 2단계: 지속형 방출 코팅 설명
● 필요한 물질을 상응하는 양으로 칭량한다.
● 이소프로판올, 아세톤, 유드라짓 RL100/RS100을 오버헤드 교반기를 이용하여 와류를 일으키기에 충분한, 그러나 넘치지 않는 속도로 혼합한다. 용액이 얻어질 때까지 혼합한다.
● 용액에 디부틸 세바케이트, 정제수 및 탈크를 첨가하고, 코팅 공정 전반에 걸쳐 탈크가 계속해서 부유되도록 계속 혼합한다.
● Wurster 부착 및 유지 바스켓과 함께 유동층 건조기를 설치한다.
● (유닛 방법 1의) 하이드로코티손이 코팅된 셀렛츠®를 유동층 건조기 안에 위치시키고, 20℃ 내지 25℃의 생성물 온도가 달성될 때까지 유동화한다.
● 하이드로코티손이 코팅된 셀렛츠®가 유동화되는 동안, Wurster 부착을 25mm 높이로 설정한다.
● 다음의 파라미터를 이용하여 중합체 현탁액 위에 분무한다:
분무 공기 = 약 1.8바
필터 셰이커 = 매 30초당 15초
유입구 공기 온도 = 25℃
유입구 공기 부피 = 60 m3/초
펌프 속도 = (최초 30분 동안) 약 15g/분, 그 이후 약 18g/분.
[위의 동작을 위해 400㎛ 유지 바스켓을 이용한다]
● 중량 기준의, 배치 상에 분무된 현탁액의 양으로 종말점을 결정한다.
● 종말점이 달성되면, 현탁액을 분무하는 것을 종료하고, 유동층 건조기로부터 하이드로코티손 지속 방출형 코팅 셀렛츠를 제거한다.
● 1.4mm 체로 하이드로코티손 지속 방출형 코팅 셀렛츠를 거른다. 이로써 임의의 덩어리를 제거한다.
● 하이드로코티손 지속형 방출 코팅 셀렛츠®에 대략 1% 중량의 탈크를 첨가하여 들러붙을 가능성을 낮춘다.
방법 3단계: 장용 (지연형 방출) 코팅 설명
● 필요한 물질을 상응하는 양으로 칭량한다.
● 이소프로판올, 아세톤, 유드라짓 S100과 L100을 오버헤드 교반기를 이용하여 와류를 일으키기에 충분한, 그러나 넘치지 않는 속도로 혼합한다. 용액이 얻어질 때까지 혼합한다.
● 용액에 디부틸 세바케이트, 물 및 탈크를 첨가하고, 코팅 공정 전반에 걸쳐 탈크가 계속해서 부유되도록 계속 혼합한다.
● Wurster 부착 및 유지 바스켓과 함께 유동층 건조기를 설치한다.
● 하이드로코티손 지속형 방출 코팅 셀렛츠®를 유동층 건조기 안에 위치시키고, 20℃ 내지 25℃의 생성물 온도가 달성될 때까지 유동화한다.
● 하이드로코티손 지속형 방출 코팅 셀렛츠®가 유동화되는 동안, Wurster 부착을 25mm 높이로 설정한다.
● 다음의 파라미터를 이용하여 중합체 현탁액 위에 분무한다:
분무 공기 = 약 1.8바
필터 셰이커 = 매 30초당 15초
유입구 공기 온도 = 25℃
유입구 공기 부피 = 60 m3/초
펌프 속도 = (최초 30분 동안) 약 15g/분, 그 이후 약 18g/분.
[위의 동작을 위해 400㎛ 유지 바스켓을 이용한다]
● 중량 기준의, 배치 상에 분무된 현탁액의 양으로 종말점을 결정한다.
● 종말점이 달성되면, 현탁액을 분무하는 것을 종료하고, 유동층 건조기로부터 하이드로코티손 지속형 및 지연형 방출 코팅 셀렛츠®를 제거한다.
● 1.4mm 체로 하이드로코티손 지연형 및 지속 방출형 코팅 셀렛츠®를 거른다. 이로써 임의의 덩어리를 제거한다.
● 하이드로코티손 지연형 및 지속 방출형 코팅 셀렛츠®에 대략 1% 중량의 탈크를 첨가하여 들러붙을 가능성을 낮춘다.
방법 4단계: 캡슐화, 벌크 포장 및 라벨링 설명
● 캡슐화 기계를 설치한다.
● 호퍼를 (유닛 방법 3의) 하이드로코티손 지연형 및 지속형 방출 코팅 셀렛츠로 채운다.
● 캡슐 홀더를 비어 있는 사이즈 00의 캡슐 셸로 채운다.
● 기계가 필요한 충전 중량으로 채우도록 설정한다.
용해 방법론
이후 두 번의 순차적인 매질 변경을 수반하는 총 900mL의 용해 매질과 100rpm의 바스켓 속도로 USP 기기 I(바스켓)을 이용하여 하이드로코티손 제어형 방출 다중 미립자의 용해 시험을 수행하였다. 처음에는 700mL의 유사 위액(USP, pH 1.2)에 2시간 동안 용해를 수행하고, 이어서 (사전에 가온한 0.18M 트리나트륨 오르토인산염 도데카하이드레이트 완충액 150mL 첨가를 통해) pH 6.0으로 조정된 매질 850mL에 1시간 동안 추가로 용해시킨 다음, (사전에 가온한 0.23M 트리나트륨 오르토인산염 도데카하이드레이트 완충액 50mL 첨가를 통해) pH 7.2로 조정된 매질 900mL에 용해시켰다.
하이드로코티손 분석
다중 미립자 내의 하이드로코티손 농도와 용해 평가 도중 방출된 하이드로코티손 농도를 다음의 방법을 이용하여 결정하였다. 하이드로코티손 용액을 테트라하이드로퓨란/물(20:80 v/v)을 포함하는 이동상(mobile phase) 용액에 희석시켰다. 그 결과로 얻어진 용액을 45℃에서 평형을 이루게 한 Phenomenex Luna 컬럼 C18(2), 5㎛, 150mm x 4.6mm를 구비한 HPLC에 주입하였다. 이동상으로 테트라하이드로퓨란/물(20:80 v/v)을 이용한 등용매 조건을 이용하여 1.5mL/분의 유속으로 시료를 전개하였다. 254nm의 파장에서 UV로 검출하였다.
실시예 1
인간 대상자의 코티솔 생체 주기 분비를 건강한 지원자에서 분석하였다. 코티솔 측정은 액체 크로마토그래피-질량 분광분석법(LC-MS)으로 하였다. 코티솔 수준의 기하 평균(검은 선)을 계산하였다; 도 1 참조. 상단의 회색 선이 기하 평균의 90번째 백분위수(centile)이고, 하단의 회색 선이 기하 평균의 10번째 백분위수이다. 20분 간격으로 시료를 얻었다. Acquity uPLC 시스템(정량 한계 0.01㎍/dl 또는 0.3nmol/l, 상대 표준 편차 낮은 코티솔 수준에서 <15%, 중간 및 높은 코티솔 수준에서 <10%)을 구비한 Waters Xevo 질량 분광분석기를 이용하여 28명의 건강한 지원자에서 24시간 코티솔 프로파일을 측정하였다. 코티솔 분비의 생체 주기 리듬은 06:00에서 09:00시 사이에 최고 수준을 나타내고, 대략 19:00시까지 100nmol/l를 초과하는 코티솔 수준을 유지함이 명백하게 나타났다. 도 1 참조.
실시예 2
도 2는 지연형 방출 제형과 함께, 지연 및 지속형 방출 하이드로코티손 제형의 시험관 내 용해를 도시한 것이다. 도 2a는 약물 방출 개시 전 대략 3시간의 지연 기간에 이어, 약 8~10시간의 지속형 약물 방출 단계를 보여준다. 대조적으로, 도 2b에서는, 지연형 방출 하이드로코티손 제형의 시험관 내 용해 프로파일이 약물 방출 개시 전, 유사한 3시간의 지연 기간을 보여주나 그 후 하이드로코티손의 즉시 방출로 이어진다.
실시예 3
30mg 지연-지속형 하이드로코티손 제형과 비교한 30mg 지연형 하이드로코티손 제형의 건강한 인간 지원자(n=6)에서의 생체 내 약동학적 비교를 도 3에 도시하였다. LC-MS로 분석을 수행하였고, 도 1에 이미 나타낸 정상적인 생체 주기 코티솔 프로파일에 대해 비교하였다. 아래에 비교 내용을 설명하였다.
정상:
● AUC / 생체이용률 = 4697nM.시
● Cmax = 451.5nMol/l
● Tmax = 07:52시
지연형 방출 제형:
● AUC / 지연형의 생체이용률 = 4595nm.시(정상에 비해 98%)
● Cmax = 507.0nMol/l
● Tmax = 08:00시
지연-지속형 방출 제형:
● AUC / 생체이용률 = 1628nM.시(정상에 비해 35%)
● Cmax = 159nMol/l
● Tmax = 05:00시
지연형 방출 하이드로코티손 제형은 지연 및 지속형 제형보다 더 큰 Cmax, 더 늦은 Tmax 및 더 큰 AUC를 나타낸다. 이러한 결과는 도 2a 및 도 2b에 도시된 시험관 내 용해 데이터와, 코티솔 분비의 일주기 리듬을 재현하는 데 필수적인 방출 프로파일을 나타내는 하이드로코티손 제형을 제공하는 데 있어서 지연 및 지속 방출 제형을 제공하는 것이 필요함을 교시하는 선행 기술을 기초로 할 때 예상하지 못한 것이다. 지연형 제형은 지연 및 지속형 제형과 비교할 때, 더 이른 Cmax와 지속적이지 않은 흡수 프로파일을 생성하리라고 예상된다. 그러나, 생체 내에서, 인간에서, 단지 지연형 제형은 지연-지속형 제형보다 더 늦은 Tmax, 더 많이 지속된 흡수 및 더 큰 AUC를 나타내며, 정상적인 밤 동안의 코티솔 프로파일을 재현한다. 이를 도 4에 그래프로 나타내었는데, 이는 기하 평균 및 10번째와 90번째 백분위수로 나타낸 정상적인 코티솔 수준 위에 덮어씌운, 30mg 지연형 제형에 대한 기하 평균 및 10번째와 90번째의 백분위수 코티솔 수준을 나타낸다.
실시예 4
코티솔의 생리적인 생체 주기 리듬과 얼마나 근접하게 맞는지를 증명하기 위하여 Chronocort®(제형 DIURF-006)의 약동학 특성을 분석하고자 28명의 건강한 지원자를 대상으로 개방 꼬리표, 무작위, 단일 용량, 교체(crossover) 연구를 수행하였다. 건강한 지원자를 스크리닝하고 연구에 등록하였다. 주요 선정 기준은 교대 근무를 하지 않으며, 임상적으로 유의미한 전신 감염 그리고/또는 하이드로코티손/덱사메타손에 대한 알레르기/민감성 이력이 없는 18세와 60세 사이의 건강한 남성 대상자였다. 각 대상자는 1주의 세척기간(washout period)으로 구분된 네 차례에 걸쳐 Chronocort®(제형 DIURF-006)를 받았다. 각 경우에 투여된 Chronocort®의 용량은 다음 중 하나였다: 5mg, 10mg 또는 20mg(23:00시에 주어짐) 또는 30mg(23:00시에 20mg, 그리고 다음날 7:00시에 10mg으로 주어짐). Chronocort®의 각각의 투여 전에, 각 대상자는 코티솔의 내인성 방출을 억제하기 위하여 덱사메타손(대략 4~6시간 간격으로 1mg)을 투여받았다. 각각의 Chronocort® 투여 후 24시간의 범위에 걸쳐 정해진 시점에 약동학적 샘플링을 수행하였다.
검증된 고압 액체 크로마토그래피 질량 분광분석법(LC-MS)을 이용하여 하이드로코티손의 혈장 농도를 결정하였다. WinNonlin Professional(5.2.1 버전)을 이용하여 약동학적 매개변수 분석을 수행하였다. Chronocort®에 대한 약동학적 프로파일은 하이드로코티손 즉시 방출 정제(연구 DIUR-001로부터의 기왕의 사내 데이터) 및 건강한 개인의 참조 규범 코티솔 프로파일(Debono 등, 2009 공개)과 관련하여 비교가 이루어졌다.
5mg, 10mg 및 20mg(23:00시)의 단일 용량으로 투여된 Chronocort®에 대한 약동학적 프로파일을 도 5에 나타내었다. 모든 프로파일은 투여 후 초기 2~4시간의 지연형 방출의 특징적인 기간 이후, 혈장 농도가 점차 상승하여 일반적으로 투여 후 7시간 무렵에 최대 농도(Cmax)에 달하는 양상을 나타냈다.
30mg의 누적 용량(23:00시에 20mg, 그리고 7:00시에 10mg)으로 투여된 Chronocort®에 대한 약동학적 프로파일을 도 6에 나타내었다. 건강한 개인의 코티솔의 규범적인 생체 주기 프로파일과 얼마나 근접하게 맞는지를 동일한 곡선으로 비교하였다. 종래의 하이드로코티손 즉시 방출 제형과 비교하여 규범적인 코티솔 프로파일에 대한 Chronocort®의 적합 근접도의 뚜렷한 향상을 설명하기 위하여 하이드로코티손 즉시 방출 정제에 대한 참조 약동학적 프로파일도 나타내었다.
상이한 용량에서 Chronocort®로부터 하이드로코티손의 노출 비례 정도를 도 7에 나타내었다. 5mg 내지 30mg의 용량 범위 사이에서 알 수 있는데, Chronocort® 제형으로부터 하이드로코티손의 노출은 본질적으로 선형이다.
지연형 방출 제형 [DIURF-006] 하이드로코티손 변형 방출 캡슐 제형, 용량 강도: 5mg, 10mg, 20mg 및 30mg
DIURF -006 양( mg /캡슐) 양
(중량 %)
성분 등급 기능 5 mg 캡슐 10 mg 캡슐 20 mg 캡슐 30 mg 캡슐
미정질 셀룰로오스 구체(Cellets® 500) Ph.Eur./USP 및 공급업체 지정 불활성 코어 66.76 133.51 267.01 400.52 81.36
하이드로코티손 USP
미분화 EP		 Ph. Eur./USP 활성제 5.00 10.00 20.00 30.00 6.09
주입용 물 Ph. Eur./USP 코팅 용매 (93.63) (187.25) (374.49) (561.74) -
포비돈(콜리돈) 25) Ph. Eur. 결합제 1.51 3.01 6.02 9.03 1.83
지연형 방출 코팅
이소프로판올 알코올 BP 코팅 용매 (46.46) (92.92) (185.83) (278.75) -
아세톤 BP 코팅 용매 (30.97) (61.95) (123.89) (185.84) -
주입용 물 Ph. Eur./USP 코팅 용매 (3.10) (6.20) (12.39) (18.59) -
유드라짓 S100 Ph. Eur./NF 코팅 중합체 4.40 8.81 17.61 26.42 5.37
유드라짓 L100 Ph. Eur./NF 코팅 중합체 1.10 2.20 4.40 6.60 1.34
탈크1 BP/NF 항점착제 2.74 5.49 10.97 16.46 3.34
디부틸 세바케이트 NF 가소제 0.55 1.09 2.18 3.27 0.67
탈크2 BP/NF 항점착제 (0.82) (1.64) (3.28) (4.92) -
합계 82.06 164.11 328.19 492.30 100.0
( ) - 가공 도중 제거됨, 최종 생성물에는 나타나지 않음, 괄호 안에 표시된 필요량
1 항점착제로서 코팅 제형에 포함된 탈크
2 항점착제로서 외부 입자로 포함된 탈크, 제조 공정에서 제거됨.
지연 및 지속 방출형 제형 [DIURF-001] 하이드로코티손 변형 방출 캡슐 제형, 용량 강도: 5mg, 10mg 및 20mg
양( mg /캡슐) 양(중량 %)
성분 등급 기능 5 mg 캡슐 10 mg 캡슐 20 mg 캡슐
미정질 셀룰로오스 구체(Cellets® 500) Ph.Eur./USP 및 공급업체 지정 불활성 코어 66.67 133.34 266.68 56.06
하이드로코티손 USP
미분화 EP		 Ph. Eur./USP 활성제 5.00 10.00 20.00 4.20
주입용 물 Ph. Eur./USP 코팅 용매 (93.50) (187.00) (374.00) -
포비돈(콜리돈 25) Ph. Eur. 결합제 1.50 3.00 6.00 1.26
지속 방출형 코팅
이소프로판올 알코올 BP 코팅 용매 (96.03) (192.06) (384.12) -
아세톤 BP 코팅 용매 (64.02) (128.04) (256.08) -
주입용 물 Ph.Eur. /USP 코팅 용매 (6.40) (12.80) (25.60) -
유드라짓 RS100 Ph. Eur./NF 코팅 중합체 4.57 9.14 18.28 3.84
유드라짓 RL100 Ph. Eur./NF 코팅 중합체 6.86 13.72 27.44 5.77
탈크1 BP/NF 항점착제 5.72 11.44 22.88 4.81
디부틸 세바케이트 NF 가소제 1.14 2.28 4.56 0.96
탈크2 BP/NF 항점착제 (1.19) (2.38) (4.76) -
지연형 방출 코트
이소프로판올 알코올 BP 코팅 용매 (102.94) (205.88) (411.75) -
아세톤 BP 코팅 용매 (68.63) (137.26) (274.52) -
주입용 물 Ph. Eur./USP 코팅 용매 (6.86) (13.72) (27.44) -
유드라짓 S100 Ph. Eur./NF 코팅 중합체 13.73 27.46 54.92 11.55
유드라짓 L100 Ph. Eur./NF 코팅 중합체 3.43 6.86 13.72 2.88
탈크1 BP/NF 항점착제 8.58 17.16 34.32 7.22
디부틸 세바케이트 NF 가소제 1.72 3.44 6.88 1.45
탈크2 BP/NF 항점착제 (1.19) (2.38) (4.76) -
합계 118.92 237.84 475.68 100.00
( ) - 가공 도중 제거됨, 최종 생성물에는 나타나지 않음, 괄호 안에 표시된 필요량
1 항점착제로서 코팅 제형에 포함된 탈크
2 항점착제로서 외부 입자로 포함된 탈크, 제조 공정에서 제거됨.

Claims (64)

  1. 하이드로코티손 및 담체를 포함하는 코어, 및 상기 코어와 접촉하는, 지연형 방출 중합체를 포함하는 층을 포함하는 경구 투여용 약제학적 조성물로서,
    상기 지연형 방출 중합체는 단일한 pH 민감성 장용 중합체 또는 pH 민감성 장용 중합체(들)의 혼합물이고, 상기 코어로부터 하이드로코티손의 방출을 지연시키도록 한 것으로, 상기 코어는 상기 조성물의 75~85중량 %인 미정질 셀룰로오스를 포함하는, 경구 투여용 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 코어는 미정질 셀룰로오스 입자를 포함하고, 이때, 상기 입자의 지름은 200㎛ 내지 1200㎛인 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 입자의 지름은 500㎛ 내지 800㎛인 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코어는 상기 조성물의 80~82중량 % 미정질 셀룰로오스를 포함하거나 필수적으로 상기 조성물의 80~82중량 % 미정질 셀룰로오스로 이루어지는 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 코어는 상기 조성물의 약 81중량 % 미정질 셀룰로오스를 포함하거나 필수적으로 상기 조성물의 약 81중량 % 미정질 셀룰로오스로 이루어지는 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하이드로코티손은 상기 조성물의 2~10중량 %의 농도로 상기 코어 내에 또는 상기 코어 상에 존재하는 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 코어 내에 또는 상기 코어 상의 하이드로코티손의 농도는 상기 조성물의 5~8중량 %의 농도인 조성물.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 하이드로코티손의 농도는 상기 조성물의 약 6중량 %인 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하이드로코티손은 결합제와 함께 상기 코어 내에 또는 상기 코어 상에 존재하는 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 결합제는 포비돈이고, 포비돈의 농도는 상기 조성물의 0.5~4중량 %인 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 포비돈의 농도는 상기 조성물의 1.5~3.0%인 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 결합제는 포비돈이고, 포비돈은 상기 조성물의 약 1.8중량 % 농도로 제공되는 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지연형 방출 층은 단일 장용 중합체 또는 장용 중합체[들]의 혼합물로, 이때, 상기 조성물의 용해는 pH 5.5 내지 7.0, 또는 pH 6.0 내지 6.8 사이에서 이루어지는 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 장용 중합체[들]은 아크릴 그리고/또는 폴리[메틸]아크릴 중합체, 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 또는 폴리비닐아세테이트 프탈레이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 장용 중합체들은 암모니오 메타크릴레이트 공중합체인 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 장용 중합체[들]은 메타크릴산 유도체인 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 장용 중합체들은 필수적으로 유드라짓 S100과 유드라짓 L100의 혼합물로 이루어지는 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 유드라짓 S100과 유드라짓 L100의 비율은 약 4:1인 조성물.
  19. 제13항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장용 중합체[들]은 상기 조성물의 5~10중량 %로 제공되는 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 장용 중합체[들]은 바람직하게는 상기 조성물의 6~8중량 %로 제공되는 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 장용 중합체[들]은 상기 조성물의 약 7중량 %로 제공되는 조성물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장용 중합체 층은 가소제를 포함하는 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 상기 가소제는 디부틸 세바케이트인 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 상기 장용 중합체 층의 디부틸 세바케이트의 농도는 상기 조성물의 0.5~1.0중량 %인 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 상기 장용 중합체 층의 디부틸 세바케이트의 농도는 상기 조성물의 약 0.7중량 %인 조성물.
  26. 하이드로코티손 및 담체를 포함하는 코어; 상기 코어와 접촉하는, 지연형 방출 중합체를 포함하는 층을 포함하는 경구 투여용 약제학적 조성물로서,
    상기 지연형 방출 중합체는 pH 민감성 장용 중합체이고, 상기 조성물의 약 6~7중량 %의 유드라짓 L100과 유드라짓 S100의 혼합물[1:4]이며, 상기 코어로부터 하이드로코티손의 방출을 지연시키는 경구 투여용 약제학적 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 상기 조성물은 필수적으로, 표 1에 제시된 바와 같은 코어와 지연형 방출 층으로 이루어지는 조성물.
  28. 부신 기능 장애 치료에 이용하기 위한 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 부신 기능 장애는 1차 또는 2차 또는 3차 부신 기능 부전, 선천성 부신 과형성, 후기 발병 선천성 부신 과형성, 다낭성 난소 기능 상실, 당질코르티코이드로 치료 가능한 알도스테론증(GRA)로 이루어지는 군으로부터 선택된 증상에 의해 유발되는 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 상기 증상은 3차 부신 기능 부전증인 조성물.
  31. 제30항에 있어서, 부신 기능 장애는 선천성 부신 기능 장애에 의해 유발되는 조성물.
  32. 제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 20:00시와 24:00시 사이에 투여되고, 바람직하게는 제2의 조성물이 06:00시와 10:00시 사이에 투여되는 조성물.
  33. 부신 코티솔 분비가 부족하거나 당질코르티코이드로 치료 가능한 알도스테론증(GRA)을 앓는 대상자의 부신 기능 부전증을 치료하는 방법으로, 상기 방법은:
    i) 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 제1 조성물을 20:00시와 24:00시 사이에 투여하는 단계; 및
    ii) 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 제2 조성물을 06:00시와 10:00시 사이에 투여하는 단계를 포함하거나 이들 단계로 이루어지며,
    상기 제1 조성물과 상기 제2 조성물의 병용이 코티솔 분비의 정상적인 일주기 리듬을 재현하여, 생리적 방식으로 부신 기능 부전증을 조절하는 방법.
  34. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 제1 조성물을 부신 기능 부전증을 앓고 있는 대상자에 제공하고, 상기 제1 조성물을 20:00시와 24:00시 사이에 투여하는 단계; 및
    제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 제2 조성물을 제공하고, 상기 제2 조성물을 부신 기능 부전증의 조절에 이용하기 위하여 06:00시와 10:00시 사이에 상기 동일한 대상자에게 투여하는 단계를 포함하거나 이들 단계로 이루어지는,
    부신 기능 부전증 또는 당질코르티코이드로 치료 가능한 알도스테론증을 치료하는 치료 계획.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서, 상기 제1 조성물은 약 20mg 하이드로코티손을 포함하고, 상기 제2 조성물은 약 10mg 하이드로코티손을 포함하는 방법 또는 치료 계획.
  36. 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 조성물은 약 23:00시에 투여되고, 상기 제2 조성물은 약 07:00시에 투여되는 방법 또는 치료 계획.
  37. 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 부신 기능 부전증은 1차 또는 2차 또는 3차 부신 기능 부전, 선천성 부신 과형성, 후기 발병 선천성 부신 과형성, 다낭성 난소 기능 부전 또는 애디슨병으로 이루어지는 군으로부터 선택된 증상에 의해 유발되는 방법 또는 치료 계획.
  38. 염증성 질병 또는 증상의 치료에 이용하기 위한 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물.
  39. 제38항에 있어서, 염증성 질병 또는 증상은 자가 면역 질병의 결과인 조성물.
  40. 제38항 또는 제39항에 있어서, 상기 염증성 질병은 류마티스 관절염 또는 류마티스성 다발성 근육통인 조성물.
  41. 제38항 또는 제39항에 있어서, 상기 염증성 질병은 염증성 장 질병인 조성물.
  42. 제41항에 있어서, 상기 염증성 장 질병은 크론병, 궤양성 대장염, 교원성 대장염, 림프구성 대장염, 허혈성 대장염, 전환 대장염, 베체트 대장염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 조성물.
  43. 제38항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 수면 전에 투여되는 조성물.
  44. 수면 전에, 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 조성물 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나 이 단계로 이루어지는 염증성 질병 또는 병증을 앓고 있는 대상자의 상기 질병 또는 증상를 치료하는 방법으로,
    상기 조성물[들]은 코티솔 분비의 정상적인 일주기 리듬을 억제하지 않고, 상기 염증성 질병 또는 증상를 조절하는 방법.
  45. 제38항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 조성물 및 상기 제2 조성물은 하이드로코티손 1~60mg을, 바람직하게는 하이드로코티손 약 5~40mg을, 가장 바람직하게는 하이드로코티손 20~30mg을 포함하는 방법 또는 치료 계획.
  46. 제38항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 매일 밤 1회 제공되는 방법 또는 치료 계획.
  47. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 우울증 또는 우울증 관련 증상의 치료에서 하이드로코티손의 지연형 방출을 제공하여 코티솔의 일주기 리듬을 재설정하여 바꾸는 약제학적 조성물.
  48. 제47항에 있어서, 우울증은 임상 우울증인 조성물.
  49. 제47항에 있어서, 우울증은 반응 우울증인 조성물.
  50. 제47항에 있어서, 우울증은 산후 우울증인 조성물.
  51. 제48항에 있어서, 상기 증상은:
    만성 피로 증후군, 근육통성 뇌척수염; 시차증; 교대 근무, 과체중에서 기인하는 우울증; 다이어트에서 기인하는 우울증; 담배 중독의 치료에서 기인하는 우울증; 알코올 중독의 치료에서 기인하는 우울증; 약물 중독의 치료에서 기인하는 우울증; 계절성 정서 장애의 치료로 구성되는 군에서 선택되는 조성물.
  52. 제51항에 있어서, 상기 증상은 항정신병제 투여에서 기인하는 조성물.
  53. 제52항에 있어서, 상기 항정신병제는 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈, 쿠에티아핀 또는 세르틴돌로 이루어지는 군으로부터 선택되는 조성물.
  54. 지연형 방출 하이드로코티손 제형의 제조 방법으로, 상기 방법은:
    i) 수성 용제에 하이드로코티손 및 결합제를 포함하는 현탁액을 형성시키는 단계;
    ii) 극소 미립자 담체를 제공하는 단계;
    iii) 극소 미립자 담체에 하이드로코티손 현탁액을 도포하여 상기 담체를 코팅하는 단계;
    iv) 하이드로코티손이 코팅된 극소 미립자 담체를 건조시키는 단계;
    v) 지연형 방출 중합체를 포함하는 콜로이드 용액을 제공하는 단계로서, 이때, 상기 지연형 방출 중합체는 단일한 pH 민감성 장용 중합체 또는 pH 민감성 장용 중합체(들)의 혼합물, 용매 또는 용매의 혼합물, 항고정(anti-tacking)/유동제 및 가소제인 단계;
    vi) (v)에서 형성된 용액을 vii)의 건조된 극소 미립자 담체에 도포하는 단계; 및 선택적으로
    viii) 완성된 제형을 단위 투여 형태로 캡슐화하는 단계.
  55. 제54항에 있어서, 상기 결합제는 포비돈을 포함하는 방법.
  56. 제54항 또는 제55항에 있어서, 상기 극소 미립자 담체는 미정질 셀룰로오스 또는 설탕 비드인 방법.
  57. 제54항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 지연형 방출 중합체의 상기 혼합물은 유드라짓 S100과 유드라짓 L100의 혼합물을 포함하는 방법.
  58. 제57항에 있어서, 유드라짓 S100과 유드라짓 L100의 혼합물은 약 4:1의 비율인 방법.
  59. 제54항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가소제는 디부틸 세바케이트인 방법.
  60. 제54항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항고정/유동제는 탈크인 방법.
  61. 제54항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 하이드로코티손 및 결합제 용액은 스프레이로 도포되는 방법.
  62. 제54항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 지연형 방출 중합체 용액은 스프레이로 도포되는 방법.
  63. 제54항 내지 제62항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 약제학적 조성물.
  64. 제63항에 있어서, 하이드로코티손은 상기 방법으로 형성된 조성물의 2~10중량 % 또는 5~8중량 % 또는 약 6중량 %의 최종 농도로 제공되는 조성물.
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