CN101938996A - 用于治疗免疫炎症性紊乱的治疗方案 - Google Patents

用于治疗免疫炎症性紊乱的治疗方案 Download PDF

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Abstract

用于对需要的受试者治疗免疫炎症性紊乱的方法，所述方法包括给予受试者单位剂型，该单位剂型包含包衣在酸性珠粒上且被配制成控释的双嘧达莫。该方法进一步包括在给予双嘧达莫的同时给予皮质类固醇。

Description

用于治疗免疫炎症性紊乱的治疗方案
背景技术
在免疫炎症性紊乱治疗的二期临床开发中，泼尼松龙和双嘧达莫的组合是口服可用的协同药物候选者。协同药物包括两种化合物，其被设计为通过多种通路起到协同作用，以提供两种组分单独施用并在相同剂量水平下都不能达到的治疗效果。泼尼松龙和双嘧达莫的组合被设计为选择性地增强泼尼松龙的抗炎和免疫调节活性的某些元素，而不重复类固醇的副作用。
适当的配方对于最大化协同药物组合的治疗效果是必要的。
发明概要
一个方面，本发明特征性地描述了用于对需要的受试者治疗免疫炎症性紊乱的方法，所述方法包括向受试者给予(例如每天一次，两次或三次)单位剂型，所述单位剂型包含包衣到酸性珠粒上的并被配制成控释的双嘧达莫。该单位剂型可以包括40至400mg之间的双嘧达莫(例如45mg、90mg、180mg或360mg)。在一些实施方式中，将双嘧达莫以例如，1∶0.8，1∶0.6，1∶0.7，1∶0.9，1∶1，1∶1.1或1∶1.2的重量比(双嘧达莫∶酒石酸)包衣到酒石酸珠粒上。
在某些实施方式中，双嘧达莫可以用控释包衣(例如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯55，Surelease
Figure BPA00001190608300011
∶HPMC E5，或EudragitL100∶Eudragit
Figure BPA00001190608300013
S100)进行包衣。
在进一步的其他实施方式中，单位剂型包含被配制成速释的双嘧达莫。被配制成控释的双嘧达莫的百分率为双嘧达莫在单位剂型中占20％和100％之间(例如，从50％至80％、55％至85％、60％至90％、65％至95％、45％至75％、45％至55％、50％至60％、55％至65％、70％至80％、75％至85％、80％至90％、或85％至95％)。
在另一个实施方式中，该方法进一步包括向受试者给予皮质类固醇(例如泼尼松龙、泼尼松、布地奈德、甲泼尼龙、氟替卡松、倍他米松或地夫可特)。皮质类固醇可以以两个独立的剂量给予。例如，第一剂量可以以包含从0.75至3.75mg(例如1.5至2.5mg、0.75至2.0mg、2.0至3.75mg、0.9mg或1.8mg)的泼尼松龙或其相当量(equivalent)、等效量(equipotent)的另外的皮质类固醇(another corticosteroid)的单位剂量制剂给予(例如在醒来时)，和第二剂量在第一剂量后的8小时内(例如在第一剂量后的4-6、3-5或2-4小时)以包含从0.75至3.75mg(例如0.75至1.25mg、1.5至2.5mg、0.75至2.0mg、2.0至3.75mg、0.9mg或1.8mg)的泼尼松龙或其相当量、等效量的另外的皮质类固醇的单位剂量制剂给予。皮质类固醇的第一和第二剂量可以被配制成速释或控释，第一剂量可以被配制成速释和第二剂量为控释，或第一剂量可被配制成控释和第二剂量为速释。在一个特定的实施方式中，第一剂量以包括从1.0至2.5mg泼尼松龙或相当量、等效量的另外的皮质类固醇、被配制成速释的单位剂量制剂给予，和第二剂量以包括从0.75至2.0mg泼尼松龙或相当量、等效量的另外的皮质类固醇、被配制成控释的单位剂量制剂给予。
在相关的方面中，本发明特征性描述了单位剂型(in unit dosage form)的药物组合物，所述单位剂型包含包衣到酒石酸珠粒上并被配制成控释的双嘧达莫。单位剂型可以包含40和400mg之间(例如45mg、90mg、180mg或360mg)的双嘧达莫。在一些实施方式中，将双嘧达莫以例如，1∶0.8，1∶0.6，1∶0.7，1∶0.9，1∶1，1∶1.1或1∶1.2的重量比(双嘧达莫∶酒石酸)包衣到酒石酸珠粒上。
在某些实施方式中，双嘧达莫可以用控释包衣(例如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯55，Surelease
Figure BPA00001190608300021
∶HPMC E5，或Eudragit
Figure BPA00001190608300022
L100∶Eudragit
Figure BPA00001190608300023
S100)进行包衣。
在进一步的其他实施方式中，单位剂型包括被配制成速释的双嘧达莫。被配制成控释的双嘧达莫百分率可以为双嘧达莫在单位剂型中占20％和100％之间(例如，从50％至80％、55％至85％、60％至90％、65％至95％、45％至75％、45％至55％、50％至60％、55％至65％、70％至80％、75％至85％、80％至90％、或85％至100％)。
这种单位剂型可以进一步包括向受试者给予皮质类固醇(例如泼尼松龙、泼尼松、布地奈德、甲泼尼龙、氟替卡松、倍他米松或地夫可特)。皮质类固醇的制剂可以是从0.75至3.75mg(例如1.5至2.5mg、0.75至2.0mg、2.0至3.75mg、0.9mg或1.8mg)的泼尼松龙或相当量、等效量的另外的皮质类固醇。皮质类固醇可以被配制成控释或速释，或控释和速释的组合。被配制成控释的皮质类固醇的百分率可以为20％和100％之间(例如，从50％至80％、55％至85％、60％至90％、65％至95％、45％至75％、45％至55％、50％至60％、55％至65％、70％至80％、75％至85％、80％至90％、或85％至100％)。被配制成控释的皮质类固醇可以被配制成在给药后的例如2-8小时、4-6小时或3-5小时释放出主要部分的皮质类固醇。在一个特定的实施方式中，单位剂型包括0.75至3.75mg的泼尼松龙，其中30％至60％、40％至70％、50％至80％或60％至90％的泼尼松龙被配制成速释，和10％至40％、20％至50％、30％至60％或40％至70％的泼尼松龙被配制成控释。在某些实施方式中，双嘧达莫被包衣到酸性珠粒上。在其他实施方式中，双嘧达莫被配制成同质珠粒。
在其他方面，发明特征性地描述了单位剂型的药物组合物，所述单位剂型包括40至400mg的被配制成控释的双嘧达莫(例如45mg、90mg、180mg或360mg)，和0.75至3.75mg的被配制成控释或速释的泼尼松龙(例如1.5至2.5mg、0.75至2.0mg、2.0mg至3.75mg、0.9mg或1.8mg)或相当量、等效量的另外的皮质类固醇。
在某些实施方式中，单位剂型包括被配制成速释的双嘧达莫。被配制成控释的双嘧达莫的百分率可以为双嘧达莫在单位剂型中占20％和100％之间(例如，从50％至80％、55％至85％、60％至90％、65％至95％、45％至75％、45％至55％、50％至60％、55％至65％、70％至80％、75％至85％、80％至90％、或85％至95％)。
在其他实施方式中，单位剂型包括被配制成控释和速释组合的皮质类固醇。被配制成控释的皮质类固醇的百分率为在20％和100％之间(例如，从50％至80％、60％至80％、30％至60％、40％至70％、45％至75％、或80％至100％)。被配制成控释的皮质类固醇可以被配制成在给药后例如2-8小时、4-6小时或3-5小时释放出主要部分的皮质类固醇。在一个特定的实施方式中，单位剂型包括0.75至3.75mg的泼尼松龙，其中30％至60％、40％至70％、50％至80％或60％至90％的泼尼松龙被配制成速释，且10％至40％、20％至50％、30％至60％或40％至70％的泼尼松龙被配制成控释。
在某些实施方式中，本发明的药物组合物包括含有被配制成控释的泼尼松龙的内核和含有被配制成速释的泼尼松龙的外包衣。例如，内核能包括0.75至1.25mg(例如0.75至1.1mg、0.65至1.1mg、0.80mg至1.0mg、或0.9mg)的被配制成控释的泼尼松龙，和外包衣包含1.25至2.25mg(例如1.5至2.0mg、1.6至2.0mg、1.7mg至2.0mg、或1.8mg)的被配制成速释的泼尼松龙。在其他实施方式中，通过具有包含0.25至0.75mg(例如0.35至0.65mg、0.35至0.75mg、0.25mg至0.55mg、或0.45mg)的被配制成控释的泼尼松龙的内核，和包含0.75至1.25mg(例如0.75至1.1mg、0.65至1.1mg、0.80mg至1.0mg、或0.9mg)的被配制成速释的泼尼松龙的外包衣，而降低了药丸的尺寸并增加了给药方案。
本发明还特征性描述了药剂盒，其包括任意前述药物组合物和用于给予(例如每天一次、两次或三次)药物组合物以治疗免疫炎症性疾病的说明。
在任意上述方法、组合物和药剂盒的实施方式中，本发明的药物组合物包含被配制成单位剂型的皮质类固醇，其具有的在体外条件下的溶出释放特性为在测试的前两个小时内释放出至少55％、60％、65％、70％或75％皮质类固醇，所述体外条件为使用USP溶出装置No.1并在37℃±0.5℃和100rpm下，前两个小时在作为溶出介质的0.1N HCl中，之后在作为介质的pH6.8的磷酸盐缓冲液中。理想的是，被配制成单位剂量的皮质类固醇具有的在体外条件下的溶出释放特性为测试的前30分钟、45分钟或60分钟内释放出至少50％、55％、60％、65％、70％或75％皮质类固醇，其中，所述体外条件为使用USP溶出装置No.1并在37℃±0.5℃和100rpm下，前两小时在作为溶出介质的0.1N HCl中，之后在作为介质的pH6.8的磷酸盐缓冲液中。
在任意上述方法、组合物和药剂盒的进一步的其他实施方式中，本发明的药物组合物包含被配制成单位剂型的双嘧达莫，其具有的在体外条件下的溶出释放特性为在测试的前两个小时内释放出至少10-55％(即15％-55％、20-55％、25-55％、25-45％、35-55％、30-45％或40-55％)双嘧达莫和在8小时内释放出不少于80％、82％、84％、86％、88％、90％、91％、93％、95％或97％双嘧达莫，其中，所述体外条件为使用USP溶出装置No.1并在37℃±0.5℃和100rpm下，前两小时在作为溶出介质的0.1N HCl中，和之后在作为介质的含有0.25％十二烷基硫酸钠的pH6.8的磷酸盐缓冲液中。
在任意上述方法、组合物和药剂盒的进一步实施方式中，本发明的药物组合物包含被配制成单位剂型的双嘧达莫，在向进食患者(正常早餐)给药后，其所具有的吸收速率常数为0.20至0.40、0.22至0.42、0.24至0.44、0.26至0.46、0.28至0.48、0.30至0.50、0.32至0.52、0.34至0.54、0.36至0.56、0.38至0.58、0.40至0.60、0.42至0.62、0.44至0.64、0.46至0.66、0.48至0.68、0.50至0.70、0.52至0.72、0.54至0.74、0.56至0.76、0.58至0.78、0.60至0.80、0.62至0.82、0.64至0.84、0.66至0.86、0.68至0.88、0.70至0.90、0.72至0.92、0.74至0.94、0.76至0.96、0.78至0.98、0.30至0.66、0.33至0.69、0.36至0.72、0.39至0.75、0.43至0.78、0.46至0.80、0.49至0.83、0.52至0.86、或0.55至0.89l/hr。
术语“吸收速率常数”是指在涉及12位或更多位受试者在正常早餐之后的药代动力学研究中针对双嘧达莫所观察到的平均吸收速率常数，如实施例9中所描述。所述吸收速率常数可以通过测量每个进食后服药的受试者体内的双嘧达莫的循环浓度，并采用商业上可用的算法拟合每个个体受试者的所得数据而进行确定，如实施例9所描述。
如本文所使用，术语“治疗”是指出于预防和/或治疗目地给予药物组合物。“预防疾病”是指对还没有患有、但属于易感染特种疾病的或处于患特种疾病的其他风险中的受试者的预防性治疗。“治疗疾病”或用于“治疗性治疗”是指向已经患病的受试者者给予治疗，以便改善或稳定受试者的状况。因此，在权利要求和实施方式中，治疗是出于治疗或预防目地向受试者给药。
术语“免疫炎症性紊乱”包括各种的状况，包括自身免疫疾病、增生性皮肤疾病和炎症性皮肤病。免疫炎症性紊乱通过炎症过程、免疫系统失调(dysregulation)和不需要的细胞增殖而导致健康组织的破坏。免疫炎症性紊乱的实例有寻常痤疮；急性呼吸窘迫综合征；阿狄森氏病；过敏性鼻炎；过敏性眼内炎症性疾病，抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性小血管血管炎；强直性脊柱炎；关节炎，哮喘；动脉粥样硬化；特应性皮炎；自身免疫性溶血性贫血；自身免疫性肝炎；白塞氏(Behcet’s)病；贝耳氏麻痹；大疱性类天疱疮；脑缺血；慢性阻塞性肺病(COPD)；肝硬化；寇甘氏(Cogan’s)综合征；接触性皮炎；克罗恩氏病；柯兴氏(Cushing’s)综合征；皮肌炎；糖尿病；盘状红斑狼疮；嗜酸性细胞性筋膜炎；结节性红斑；剥脱性皮炎；纤维肌痛；局部性肾小球硬化症；巨细胞动脉炎；痛风；痛风性关节炎；移植物抗宿主疾病；手湿疹；过敏性紫癜；妊娠疱疹；多毛症；特发性角膜巩膜炎；特发性肺纤维化；特发性血小板减少性紫癜；炎症性肠或胃肠紊乱，炎症性皮肤病；扁平苔藓；狼疮性肾炎；淋巴瘤性气管支气管炎；黄斑水肿；多发性硬化症；重症肌无力；肌炎；骨关节炎；胰腺炎；妊娠性类天疱疮；寻常天疱疮；结节性多动脉炎；风湿性多肌痛；阴囊瘙痒；搔痒症/炎症，银屑病；银屑病关节炎；类风湿性关节炎；复发性多软骨炎；酒渣鼻(例如由结节病、硬皮病、斯威特氏综合征、系统性红斑狼疮、荨麻疹、带状疱疹相关性疼痛、其他疾病引起的)；结节病；硬皮病；节段性肾小球硬化；感染性休克综合征；肩腱炎或滑囊炎；舍格伦氏综合征；斯蒂尔氏病；中风诱发的脑细胞死亡；斯威特氏病(Sweet’s disease)；系统性红斑狼疮；系统性硬化病；高安氏(Takayasu’s)动脉炎；颞动脉炎；中毒性表皮坏死松解症；结核病；I型糖尿病；溃疡性结肠炎；葡萄膜炎；血管炎；和韦格纳氏肉芽肿病。
“皮质类固醇”是指任意的天然存在的或合成的类固醇激素，其可以衍生自胆固醇和并具有氢化环戊烷多氢菲环系统的特征。天然存在的皮质类固醇通常由肾上腺皮质生成。合成的皮质类固醇可以被卤化。活性需要的功能基团包括在Δ4位的双键、C3酮和C20酮。皮质类固醇可以具有糖皮质激素和/或盐皮质激素活性。在优选实施方式中，皮质类固醇是泼尼松龙。示范的皮质类固醇是11-α，17-α，21-三羟基孕-4-烯-3，20-二酮；11-β，16-α，17，21-四羟基孕-4-烯-3，20-二酮；11-β，16-α，17，21-四羟基孕-1，4-二烯-3，20-二酮；11-β，17-α，21-三羟基-6-α-甲基孕-4-烯-3，20-二酮；11-脱氢皮质酮；11-脱氧皮质醇；11-羟基-1，4-雄二烯-3，17-二酮；11-酮基睾酮；14-羟基雄-4-烯-3，6，17-三酮；15，17-二羟基黄体酮；16-甲基皮质醇；17，21-二羟基-16-α-甲基孕-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮；17-α-羟基孕-4-烯-3，20-二酮；17-α-羟基孕烯醇酮；17-羟基-16-β-甲基-5-β-孕-9(11)-烯-3，20-二酮；17-羟基-4，6，8(14)-孕三烯-3，20-二酮；17-羟基孕-4，9(11)-二烯-3，20-二酮；18-羟基皮质酮；18-羟基可的松；18-氧代皮质醇；21-乙酰氧基孕烯醇酮；21-去氧醛固酮；21-去氧可的松；2-去氧蜕皮激素；2-甲基可的松；3-去氢蜕皮激素；4-孕烯-17-α，20-β，21-三醇-3，11-二酮；6，17，20-三羟基孕-4-烯-3-酮；6-α-羟基皮质醇；6-α-氟泼尼龙，6-α-甲泼尼龙，6-α-甲泼尼龙-21-醋酸酯，6-α-甲泼尼龙21半琥珀酸钠盐，6-β-羟基皮质醇，6-α，9-α-二氟泼尼龙21-醋酸酯17-丁酸酯，6-羟基皮质酮；6-羟基地塞米松；6-羟基泼尼松龙；9-氟可的松；阿氯米松双丙酸酯；醛固酮；阿尔孕酮；alphaderm；阿马地酮；安西奈德；阿那孕酮；雄烯二酮；阿奈可他醋酸酯；倍氯米松；倍氯米松双丙酸酯；倍他米松17-戊酸酯；倍他米松醋酸钠；倍他米松磷酸钠；倍他米松戊酸酯；勃拉睾酮；布地奈德；卡普睾酮；氯地孕酮；氯泼尼松；氯泼尼松醋酸酯；胆固醇；环索奈德；氯倍他索；氯倍他索丙酸酯；氯倍他松；氯可托龙；氯可托龙特戊酸酯；氯孕酮；氯泼尼醇；皮质酮；皮质醇；皮质醇醋酸酯；皮质醇丁酸酯；皮质醇环戊丙酸酯；皮质醇辛酸酯；皮质醇磷酸钠；皮质醇琥珀酸钠；皮质醇戊酸酯；可的松；可的松醋酸酯；可的伐唑；可托多松；曼陀罗萜酮(daturaolone)；地夫可特，21-去氧皮质醇，去氢表雄酮；地马孕酮；去氧皮质酮；迪普罗酮；地西龙；地奈德；去氯地塞米松(desoximethasone)；dexafen；地塞米松；地塞米松21-醋酸酯；地塞米松醋酸酯；地塞米松磷酸钠；二氯松；二氟拉松；二氟拉松二醋酸酯；二氟可龙；二氟泼尼酯；二氢苦瓜苦素a(dihydroelatericin a)；多泼尼酯；多倍他索；蜕皮激素；脱皮甾酮；emoxolone；恩甲羟松；甘草次酸；氟扎可特；flucinolone；氟二氯松；氟氢可的松；氟氢可的松醋酸酯；氟孕酮；双氟美松；双氟美松特戊酸酯；氟莫奈德；氟尼缩松；氟轻松(fluocinolone)；氟西奈德(fluocinolone acetonide)；醋酸氟轻松(fluocinonide)；氟可丁丁基；9-氟可的松；氟可龙；氟羟雄烯二酮；氟米龙；氟米龙醋酸酯；氟甲睾酮；氟培龙醋酸酯；氟泼尼定；氟泼尼龙；氟氢缩松；氟替卡松；氟替卡松丙酸酯；甲酰勃龙；福美坦；福莫可他；孕诺酮；glyderinine；哈西奈德；丙酸卤倍他索；卤米松；卤泼尼松；卤孕酮；氢可他酯；氢化可的松环戊丙酸酯(hydrocortiosone cypionate)；氢化可的松；氢化可的松21-丁酸酯；氢化可的松醋丙酸酯；氢化可的松醋酸酯；氢化可的松丁丙酸酯；氢化可的松丁酸酯；氢化可的松环戊丙酸酯；氢化可的松半琥珀酸酯；氢化可的松丙丁酯(hydrocortisone probutate)；氢化可的松磷酸钠；氢化可的松琥珀钠；氢化可的松戊酸酯；羟孕酮；牛膝甾酮；异氟泼尼龙；异氟泼尼龙醋酸酯；异泼尼定；氯替泼诺依碳酸酯；甲氯松；强的松龙特戊酸酯；美屈孕酮；甲羟孕酮；甲羟松；甲地孕酮；甲地孕酮醋酸酯；美仑孕酮；甲泼尼松；美雄酮；甲泼尼龙；甲泼尼龙醋丙酸酯；甲泼尼龙醋酸酯；甲泼尼龙半琥珀酸酯；甲泼尼龙琥珀酸钠；甲睾酮；美曲勃龙；莫米松；莫米松糠酸酯；莫米松糠酸酯一水合物；1-烯可的松(nisone)；诺美孕酮；诺孕美特；诺乙烯酮；羟甲睾酮；帕拉米松；帕拉米松醋酸酯；坡那甾酮；泼尼卡酯；泼尼索酯；泼尼松龙；泼尼松龙21-二乙基氨基醋酸酯；泼尼松龙21-半琥珀酸酯；泼尼松龙醋酸酯；泼尼松龙法呢酸酯；泼尼松龙半琥珀酸酯；泼尼松龙21(β-D-葡糖苷酸)；泼尼松龙间苯磺酸酯；泼尼松龙磷酸钠；泼尼松龙硬脂酰乙醇酸酯；泼尼松龙叔丁乙酸酯；泼尼松龙四氢邻苯二甲酸酯；泼尼松；泼尼松龙戊酸酯；泼尼立定；孕烯醇酮；普西奈德；曲洛奈德；孕酮；普美孕酮；漏芦甾酮；利美索龙；罗昔勃龙；红苋甾酮；stizophyllin；替可的松；托普雄酮；曲安西龙；曲安奈德；曲安奈德21-棕榈酸酯；苯曲安奈德；曲安西龙双醋酸酯；己曲安奈德；曲美孕酮；土克甾酮；和渥曼青霉素。合乎需要的，皮质类固醇是泼尼松龙。
“酸性珠粒”是指具有酸性核心的珠粒，当其暴露于肠(gut)时，足够降低局部pH以便双嘧达莫溶解。酸性珠粒可以含有富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸和/或抗坏血酸。在优选实施方式中，酸性珠粒是酒石酸珠粒。用双嘧达莫包衣的酸性珠粒描述于美国专利4,361,546和4,367,217中。
“有效量”是指用于治疗或预防免疫炎症性紊乱所需要的本发明组合中的化合物的量。根据给药的方式、被治疗的免疫炎症性紊乱、患者的年龄、体重和一般健康，用于实施本发明的治疗性地治疗由炎症性疾病引起的或促成炎症性疾病的状况的活性化合物的有效量而发生变化。归根结底，主治医师或兽医将决定合适的量和给药方案。这种量被认为是有效量。
“相当量、等效量”是指在患者中与列举的泼尼松龙剂量产生相同抗炎效果的皮质类固醇的量。
“速释”是指在口服给予之后，治疗活性组分(例如皮质类固醇)从制剂中立即释出，以便在不到两小时，制剂中80％、85％、90％或甚至95％的组分被吸收到患者的血流中。药物组合物是否被配制成了速释可以通过测量制剂的药代动力学特性来确定。
“控释”是指治疗活性组分在预定时段内从制剂中释出，以便在给定的剂量下，与相同剂量的被配制成速释的治疗活性组分相比，Cmax被降低了。在控释制剂中，Tmax可以改变或不改变。
术语“药学上可接受的盐”代表这样的盐，其在合理的医药判断范围内，适合用于与人体或低等动物组织接触没有不适当的毒性、刺激、过敏反应等等，并和合理的利益/风险比相适应。药学上可接受的盐在本领域是已知的。所述盐能在最终分离和纯化本发明化合物期间原位制备，或通过把游离碱基基团与合适的有机酸反应来单独制备。代表性的酸加成盐包括醋酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、二葡糖酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐(heptonate)、己酸盐、氢溴酸盐、氢氯酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、草酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、戊酸盐等等。代表性的碱或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等等，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等等。
术语“单位剂型”和“单位剂量制剂”是指物理上分离的单元，其适合作为单一剂量，例如丸、片、囊片、硬胶囊或软胶囊，每个单元包含预定量的双嘧达莫和/或皮质类固醇。
在本文使用时，术语“同质珠粒”是指珠粒制剂，其包括与其他药学上可接受的辅料(例如稀释剂和粘合剂)一起分布于整个珠粒的双嘧达莫。同质珠粒可以按实施例中所描述的制备。
在本文使用时，术语“包衣的”是指包括被应用到载体例如极上品种子(non-pareil seed)或酒石酸珠粒的表面的皮质类固醇例如泼尼松龙的珠粒制剂。包衣珠粒可以按实施例中描述的制备。
通过下述详细描述、附图和权利要求，本发明的其他特征和优点将显而易见。
附图说明
图1是描述泼尼松龙珠粒制备工艺的流程图。
图2是描述双嘧达莫珠粒制备工艺的流程图。
图3A和图3B是描述羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯55包衣的双嘧达莫珠粒的制备工艺的流程图。
图4A和图4B是描述Surelease
Figure BPA00001190608300091
∶HPMC E5包衣的双嘧达莫珠粒的制备工艺的流程图。
图5A和图5B是描述Eudragit
Figure BPA00001190608300092
L100∶EudragitS100包衣的双嘧达莫珠粒的制备工艺的流程图。
图6是描述双嘧达莫/泼尼松龙胶囊制备工艺的流程图。
图7是显示控释制剂的作为时间函数的药物释放百分率的图(变式B-D)。这些数据显示控释包衣的不同导致药物释放特性的不同。
图8是显示来自制剂变式D1和D2的双嘧达莫体外溶出特性的图。
图9是显示来自制剂变式E和F的泼尼松龙体外溶出特性的图。
发明详述
发明提供了单位剂型的药物组合物，其包含双嘧达莫，可选择地和皮质类固醇。所述组合物对于治疗例如免疫炎症性紊乱是有益的。已知制备了几种制剂并在实施例(实施例1(变式B)、实施例2(变式C)、实施例3(变式D)、实施例4(变式D1)、实施例5(变式D2)、实施例6(变式E)、实施例7(变式F))中进行了描述。
皮质类固醇
本发明的组合包括皮质类固醇，所述皮质类固醇选自选择性的糖皮质激素受体激动剂类(SEGRAs)，包括但不限于11-α，17-α，21-三羟-4-孕烯-3，20-二酮；11-β，16-α，17，21-四羟基-4-孕烯-3，20-二酮；11-β，16-α，17，21-四羟基-1，4-孕二烯-3，20-二酮；11-β，17-α，21-三羟基-6-α-甲基-4-孕烯-3，20-二酮；11-脱氢皮质酮；11-脱氧皮质醇；11-羟基-1，4-雄二烯-3，17-二酮；11-酮基睾酮；14-羟基雄-4-烯-3，6，17-三酮；15，17-二羟基黄体酮；16-甲基氢化可的松；17，21-二羟基-16-α-甲基孕-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮；17-α-羟基孕-4-烯-3，20-二酮；17-α-羟基孕烯醇酮；17-羟基-16-β-甲基-5-β-孕-9(11)-烯-3，20-二酮；17-羟基-4，6，8(14)-孕三烯-3，20-二酮；17-羟基孕-4，9(11)-二烯-3，20-二酮；18-羟基皮质酮；18-羟基可的松；18-氧代皮质醇；21-乙酰氧基孕烯醇酮；21-去氧醛固酮；21-去氧可的松；2-去氧蜕皮激素；2-甲基可的松；3-去氢蜕皮激素；4-孕烯-17-α，20-β，21-三醇-3，11-二酮；6，17，20-三羟基孕-4-烯-3-酮；6-α-羟基皮质醇；6-α-氟泼尼龙，6-α-甲泼尼龙，6-α-甲泼尼龙-21-醋酸酯，6-α-甲泼尼龙-21半琥珀酸钠酯，6-β-羟基皮质醇，6-α，9-α-二氟泼尼龙21-醋酸酯17-丁酸酯，6-羟基皮质酮；6-羟基地塞米松；6-羟基泼尼松龙；9-氟可的松；阿氯米松双丙酸酯；醛固酮；阿尔孕酮；alphaderm；阿马地酮；安西奈德；阿那孕酮；雄烯二酮；阿奈可他醋酸酯；倍氯米松；倍氯米松双丙酸酯；倍他米松17-戊酸酯；倍他米松醋酸钠；倍他米松磷酸钠；倍他米松戊酸酯；勃拉睾酮；布地奈德；卡普睾酮；氯地孕酮；氯泼尼松；氯泼尼松醋酸酯；胆固醇；环索奈德；氯倍他索；氯倍他索丙酸酯；氯倍他松；氯可托龙；氯可托龙特戊酸酯；氯孕酮；氯泼尼醇；皮质酮；皮质醇；皮质醇醋酸酯；皮质醇丁酸酯；皮质醇环戊丙酸酯；皮质醇辛酸酯；皮质醇磷酸钠；皮质醇琥珀酸钠；皮质醇戊酸酯；可的松；可的松醋酸酯；可的伐唑；可托多松；曼陀罗萜酮(daturaolone)；地夫可特，21-去氧皮质醇，去氢表雄酮；地马孕酮；去氧皮质酮；迪普罗酮；地西龙；地奈德；去氯地塞米松(desoximethasone)；dexafen；地塞米松；地塞米松21-醋酸酯；地塞米松醋酸酯；地塞米松磷酸钠；二氯松；二氟拉松；二氟拉松二醋酸酯；二氟可龙；二氟泼尼酯；二氢苦瓜苦素a(dihydroelatericin a)；多泼尼酯；多倍他索；蜕皮激素；脱皮甾酮；emoxolone；恩甲羟松；甘草次酸；氟扎可特；flucinolone；氟二氯松；氟氢可的松；氟氢可的松醋酸酯；氟孕酮；双氟美松；双氟美松特戊酸酯；氟莫奈德；氟尼缩松；氟轻松(fluocinolone)；氟西奈德(fluocinolone acetonide)；醋酸氟轻松(fluocinonide)；氟可丁丁基；9-氟可的松；氟可龙；氟羟雄烯二酮；氟米龙；氟米龙醋酸酯；氟甲睾酮；氟培龙醋酸酯；氟泼尼定；氟泼尼龙；氟氢缩松；氟替卡松；氟替卡松丙酸酯；甲酰勃龙；福美坦；福莫可他；孕诺酮；glyderinine；哈西奈德；丙酸卤倍他索；卤米松；卤泼尼松；卤孕酮；氢可他酯；氢化可的松环戊丙酸酯(hydrocortiosone cypionate)；氢化可的松；氢化可的松21-丁酸酯；氢化可的松醋丙酸酯；氢化可的松醋酸酯；氢化可的松丁丙酸酯；氢化可的松丁酸酯；氢化可的松环戊丙酸酯；氢化可的松半琥珀酸酯；氢化可的松丁丙酯(hydrocortisone probutate)；氢化可的松磷酸钠；氢化可的松琥珀酸钠；氢化可的松戊酸酯；羟孕酮；牛膝甾酮；异氟泼尼龙；异氟泼尼龙醋酸酯；异泼尼定；氯替泼诺依碳酸酯；甲氯松；强的松龙特戊酸酯；美屈孕酮；甲羟孕酮；甲羟松；甲地孕酮；甲地孕酮醋酸酯；美仑孕酮；甲泼尼松；美雄酮；甲泼尼龙；甲泼尼龙醋丙酸酯；甲泼尼龙醋酸酯；甲泼尼龙半琥珀酸酯；甲泼尼龙琥珀酸钠酯；甲睾酮；美曲勃龙；莫米松；莫米松糠酸酯；莫米松糠酸酯一水合物；1-烯可的松(nisone)；诺美孕酮；诺孕美特；诺乙烯酮；羟甲睾酮；帕拉米松；帕拉米松醋酸酯；坡那甾酮；泼尼卡酯；泼尼索酯；泼尼松龙；泼尼松龙21-二乙基氨基醋酸酯；泼尼松龙21-半琥珀酸酯；泼尼松龙醋酸酯；泼尼松龙法呢酸酯；泼尼松龙半琥珀酸酯；泼尼松龙-21(β-D-葡糖苷酸)；泼尼松龙间苯磺酸酯；泼尼松龙磷酸钠；泼尼松龙硬脂酰乙醇酸酯；泼尼松龙叔丁乙酸酯；泼尼松龙四氢邻苯二甲酸酯；泼尼松；泼尼松龙戊酸酯；泼尼立定；孕烯醇酮；普西奈德；曲洛奈德；孕酮；普美孕酮；漏芦甾酮；利美索龙；罗昔勃龙；红苋甾酮；stizophyllin；替可的松；托普雄酮；曲安西龙；曲安奈德；曲安奈德21-棕榈酸酯；苯曲安奈德；曲安西龙双醋酸酯；己曲安奈德；曲美孕酮；土克甾酮；和渥曼青霉素。
下面表1中给出了不同类固醇/疾病组合的标准推荐剂量，如下。
表1、标准推荐皮质类固醇剂量
对于皮质类固醇的其他标准推荐剂量被提供于，例如《诊断&治疗默克手册》(17版.MH Beers等，默克公司)和《医生案头参考2003》(57版Medical Economics Staff等，Medical Economics Co.，2002)中。在一个实施方式中，给予的皮质类固醇的剂量是与本文定义的泼尼松龙的剂量相当的剂量。例如，低剂量的皮质类固醇可以被认为是与低剂量的泼尼松龙相当的剂量。可以在相同治疗中给予两种或多种皮质类固醇。
临床剂量中的相当效价(equivalent potency)是已知的，与相当于皮质类固醇的剂量有关的信息可以在《英国国家处方集》(British National Formulary(BNF))，37，1999年3月中找到，其内容通过引用方式并入本文。
下述表2中包含了BNF指南。更具体地，表2提供的皮质类固醇的剂量相当于根据本发明的方式给予的5mg泼尼松龙和相当于根据本发明的方式给予的1mg泼尼松龙。
表2、泼尼松龙的相当量剂量
  药物  等于5mg泼尼松龙   等于1mg泼尼松龙
  倍他米松  750μg   150μg
  可的松醋酸酯  25mg   5mg
  地夫可特  6mg   1.2mg
  地塞米松  750μg   150μg
  氢化可的松  20mg   4mg
  甲泼尼松  4mg   0.8mg
  曲安西龙  4mg   0.8mg
从(1999年3月的BNF 37)临床剂量相当量可以知道经鼻给药(110μg、100μg和200μg)的曲安西龙、氟替卡松和布地奈德的剂量是大致类似的。
两种或多种皮质类固醇可以在相同治疗中给予，或存在于相同药剂盒或单位剂量制剂中。
双嘧达莫
本发明特征性描述了双嘧达莫在20和400mg之间(例如20、30、45、90、120、180、360或400mg)的单位剂型。可以使用本文描述的方法和组合物将这些剂量配制成控释(例如延缓释放和持续释放)或速释。
制剂
本发明的组合可以选择性的以药学上可接受的盐进行给药，例如通常使用于药学工业中的无毒的酸加成盐或金属复合物。酸加成盐的实例包括有机酸例如乙酸、乳酸、双羟萘酸、马来酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、琥珀酸、苯甲酸、棕榈酸、辛二酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、甲苯磺酸或三氟醋酸等等；聚合酸例如鞣酸、羧甲基纤维素等等；和无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等等。金属复合物包括锌、铁等等。
用于口服使用的制剂包括片剂，所述片剂包含与无毒药学上可接受辅料混合的活性成分，所述辅料优选来自GRAS目录的辅料。这些辅料可以是，例如惰性稀释剂或填充剂(例如蔗糖和山梨醇)、润滑剂、助流剂和抗粘合剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸、二氧化硅、氢化植物油或滑石)。
用于口服的制剂也可以提供为单位剂型如咀嚼片、片、囊片或胶囊(例如为其中活性成分与惰性固体稀释剂混合的硬明胶胶囊，或为其中活性成分与水或油介质混合的软明胶胶囊)。
本发明的制剂包括稀释剂(例如乳糖一水合物、纤维素、单硬脂酸甘油酯和/或二碱式磷酸钙及其他)和粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、蔗糖、瓜尔胶和/或淀粉)。任意的本领域已知的稀释剂或粘合剂可被用于本发明的方法、组合物和药剂盒。
本发明的制剂还可以包括控释包衣。这种包衣包括EUDRAGIT RL
Figure BPA00001190608300141
EUDRAGIT RS
Figure BPA00001190608300142
纤维素衍生物例如乙基纤维素水分散体(AQUACOAT
Figure BPA00001190608300143
SURELEASE
Figure BPA00001190608300144
)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物和OPADRY
Figure BPA00001190608300151
药剂盒
本发明个别或单独配制的药剂可以包装在一起，或各自包装，成为药剂盒。非限定性实例包括药剂盒，所述药剂盒包含例如两种药丸、药丸和胶囊、包含多种珠粒制剂的胶囊等。此外，单位剂量药剂盒可以包含用于制备和给予该组合物的说明书。
该药剂盒可以被制备成供一个患者单次使用的单位剂量，供特定患者多次使用(以固定的剂量或其中个别的化合物可以随治疗进程而进行效价的改变)；或药剂盒可以包含适合多位患者给药的多个剂量(“大件包装(bulk packaging)”)。药剂盒的组分可以装配到纸盒、泡罩包装、瓶、管等中。药剂盒还可以包括说明书，以使用其中描述的任意适应证和/或剂量方案来给予该药物组合物。在实施例中提供了对药剂盒的进一步描述。
提供下述实施例是为了向本领域常规技术人员提供本文要求的方法和化合物如何实施、制造和评价的充分的公开和描述，且其意图是对本发明进行单纯的示例而不是意在限定发明人所认为的他们发明的范围。
药物产品
双嘧达莫和泼尼松龙被配制成珠粒形式和装囊在标准的‘0’号胶囊中。制备六种不同的胶囊规格(strength)以适应在早晨和中午给予不同量的泼尼松龙，并考虑到剂量调整。包括在0800小时给予1.8mg泼尼松龙+180mg双嘧达莫随后在1300小时给予0.9mg泼尼松龙+180mg双嘧达莫的剂量方案已经显示在类风湿性关节炎(RA)和骨关节炎(OA)对象中有效。在这项以前的研究中两种活性成分都被配制成了速释。规格显示在表3中。
表3、胶囊中泼尼松龙和双嘧达莫的量
Figure BPA00001190608300152
Figure BPA00001190608300161
在表4和表5中给出了胶囊的定量组成，其中第一个表给出了包含0.9mg泼尼松龙和不同量双嘧达莫的三种剂量规格的定量组成，和第二个表给出了包含1.8mg泼尼松龙的三种剂量规格的定量组成。
表4、包含0.9mg泼尼松龙的药品剂型的组成
Figure BPA00001190608300162
b在工艺过程中去除
缩写：EP＝欧洲药典；NF＝国家处方集；QS＝足量；USP＝美国药典
表5、包含1.8mg泼尼松龙的药品剂型的组成
Figure BPA00001190608300171
b在工艺过程中去除
缩写：EP＝欧洲药典；NF＝国家处方集；QS＝足量；USP＝美国药典
制备工艺
用于本发明组合的制剂的制备工艺包括三个制备步骤随后是包装：泼尼松龙珠粒的制备、双嘧达莫珠粒的制备和胶囊的制备及包装。
泼尼松龙珠粒的制备工艺
通过用泼尼松龙包被极上品种子来制备泼尼松龙珠粒。该工艺在下文进行了更详细的描述并在图1中示意性地示出。使用Lightnin’混合机或其他类似混合机将PVP(Kollidon 30)溶解于纯化水中。随后将泼尼松龙添加到PVP和水的溶液中并混合直至形成均匀混悬液。MCC(Celphere CP-708)的极上品种子被装料到流化床包衣机的筒(bowl)中并通过床流动预调节到温度40-50℃。以～100g/分钟的恒定速度将泼尼松龙混悬液喷雾到流动的、预调节的极上品种子上，从而确保珠粒不会因为过分湿润而结块。注意确保维持合适的喷雾速度，以便防止泼尼松龙被喷雾干燥。通过维持入口空气温度在60-70℃范围内来维持产物床温度在40-50℃范围内。一旦喷雾工艺完成之后，加载了泼尼松龙的珠粒被干燥至水分含量低于2％。干燥的珠粒被卸料并通过#20目筛网筛选以去除任何结块。筛选过的珠粒在室温25℃(15至30℃)储存在用聚乙烯袋双内衬的纤维板鼓形筒中。分析泼尼松龙珠粒的效价(测定)以确定用于制备胶囊的合适填充重量。表6概述了泼尼松龙胶囊的定量组成。
表6、泼尼松龙胶囊的组成
Figure BPA00001190608300181
b在工艺过程中去除
缩写：EP＝欧洲药典；NF＝国家处方集；QS＝足量；USP＝美国药典
双嘧达莫均质珠粒制备工艺
通过挤出滚圆法来制备双嘧达莫珠粒。制备双嘧达莫珠粒的制备工艺在下面进行了更详细的描述并在图2中示意性地示出。使用装配有#20目筛网的振动研磨机筛选双嘧达莫，并将其转移到高速剪切制粒机的筒中。将MCC、预胶化淀粉和PVP依次添加到振动研磨机以清洗出任何残留的双嘧达莫。将研磨过的原料转移到高速剪切制粒机的筒中，在这里它们被干混5分钟。采集干混物的水分样品以仅用于提供信息。随后使用纯化水作为制粒剂，在1200g/分钟的喷雾速率下，将干的双嘧达莫混合物湿法制粒直至形成面团。采样用以确定含水量。将双嘧达莫面团的湿块通过0.8mm筛网的挤出机和在800转/分钟(rpm)下滚圆大约7分钟直至形成圆形珠粒。湿珠粒被在设定于60℃的烘箱内干燥直至含水量小于1.4％。干燥的珠粒于室温25℃(15-30℃)下储存在带有聚乙烯袋双内衬的纤维板鼓形筒中。分析最终珠粒的效价(测定)以确定用于胶囊的合适填充重量。表7概述了双嘧达莫胶囊的定量组成。
表7、包含双嘧达莫均质珠粒的胶囊的组成
b在工艺过程中去除
缩写：EP＝欧洲药典；NF＝国家处方集；QS＝足量；USP＝美国药典
双嘧达莫包衣珠粒制备工艺
本发明特征性描述了控释双嘧达莫(DP)珠粒。这种珠粒的实例包括用双嘧达莫包衣的酒石酸珠粒(例如双嘧达莫对酒石酸的比为1∶0.8)。这种珠粒进一步被用控释包衣来包被。用于释放控制层的合适材料包括EUDRAGIT RL
Figure BPA00001190608300201
EUDRAGIT RS
Figure BPA00001190608300202
纤维素衍生物例如乙基纤维素水分散体(AQUACOAT
Figure BPA00001190608300203
SURELEASE
Figure BPA00001190608300204
)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物和OPADRY
Figure BPA00001190608300205
用于生产双嘧达莫包衣酸性珠粒(例如酒石酸珠粒)的制备工艺的实例在下述实施例中给出。
胶囊制备工艺
胶囊制备工艺在下面进行了描述并在图6中示意性地示出。根据泼尼松龙和双嘧达莫珠粒的百分重量/重量效价值来计算每个胶囊的填充重量。称取用于期望的编号胶囊的每种类型珠粒的量，并将其与空胶囊加到Bosch GKF 400胶囊机中。泼尼松龙和双嘧达莫珠粒被充填到“0”号灰色/灰色胶囊。在封装囊工艺过程中，在预定间隔内检查胶囊的填充重量的变化，并适时封胶囊。如果在已确定的填充重量上发现了任何偏差，则调整机器。填充的胶囊被在室温25℃(15-30℃)下储存在带聚乙烯袋双内衬的纤维板鼓形筒中。出厂前测试最终胶囊的活性成分的特性、泼尼松龙和双嘧达莫的效价、含量的均匀度、溶出度、相关物质和生物负载的存在和量。
包装
使用Uhlman包装机将双嘧达莫/泼尼松龙胶囊包装在泡罩中。成批胶囊被放置在Uhlman包装机的托盘上以便溢流填充到泡罩腔中。密封层被放置在每个包含五个胶囊的条上，并加热密封固定。在工艺开始和结束时以及工艺中每间隔30分钟检查密封的条是否正确密封和错过空腔，和如果发现满意将其放置在带有标记的保存容器中。保存容器被放置在仓库中用于二次包装。
提供下述实施例是为了向本领域普通技术人员提供本文要求的方法和化合物如何实施、制造和评价的充分的公开和描述，和其意图是对本发明进行单纯的示例而不是意图限定发明人所认为的他们发明的范围。
实施例1：变式B
表8-11(变式B)中给出了用于制备双嘧达莫珠粒的组分，所述双嘧达莫珠粒带有羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯55的控释包衣。该制备工艺在图3中进行了示意性描述并在下面进行更详细的描述。
制备从使用由酒石酸、Pharmacoat 603、异丙醇和水组成的包衣液对Cellets或者邻苯二甲酸酯(*hthalate)种子进行流化床包衣开始。连续进行成层处理直到总共89.1％w/w的酒石酸加载到核心上。随后在流化床中用由Kollidon 30、滑石、异丙醇和水组成的保护性密封包衣对89.1％酒石酸丸进行包衣，至增重20％的水平。
药物加载
使用流化床将由双嘧达莫、Kollidon 30和水组成的分散体喷到密封包衣的酒石酸核心上。喷到这些核心上的量允许为1∶0.8(双嘧达莫∶酒石酸)的最终比例。
改良释放包衣
将由羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯55(HPMC P-55)、柠檬酸三乙酯、乙醇和水组成的包衣溶液喷雾到有双嘧达莫层小丸上。喷到DP丸上的改良释放包衣的理论重量增加是20％。随后包衣丸在托盘干燥烘箱中40℃固化2小时。
方案
下面是用于制备羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯55包衣珠粒的示范性的方案。
药物分散体的制备
使用顶部搅拌机在涡旋条件下把Kollidon 30溶解在异丙醇中，以获得澄清溶液。把双嘧达莫(通过#40目筛网)分散在上述溶液中以获得均匀混悬液。用#60目筛网滤过混悬液。准备有底喷和wurster柱的流化床处理器。把密封包衣的酒石酸珠粒加载到wurster上。使用蠕动泵以期望的喷雾速度把双嘧达莫混悬液喷到酒石酸珠粒上。确保在整个包衣工艺过程中混悬液保持搅拌。用药物混悬液包衣酒石酸珠粒。在喷雾结束后，在流化床中干燥有药物层的珠粒。
延迟释放包衣混悬液的制备
使用顶部搅拌机在涡旋搅拌下把HPMC P-55溶解在乙醇与纯化水的混合物中。添加柠檬酸三乙酯和搅拌溶液20分钟。把溶液通过#80目筛网，并用于包衣。
延迟释放包衣
准备有底喷和wurster柱的流化床处理器。把药物加载的珠粒装填到wurster中。使用蠕动泵在期望喷雾速度下把聚合物溶液喷到药物加载的珠粒上。确保在整个包衣工艺过程中搅拌包衣溶液。干燥和处理聚合物包衣的珠粒2小时。
表8、辅料
Figure BPA00001190608300221
*包括在工艺中，但不在最终产品中
表9、每胶囊化合物的量
  每胶囊的量(mg)
  I.   药物加载
Figure BPA00001190608300231
表10、珠粒组分的百分重量
Figure BPA00001190608300232
表11、延迟释放包衣的百分重量
Figure BPA00001190608300241
实施例2：变式C
表12-14(变式C)中给出了用于制备双嘧达莫珠粒的组分，所述双嘧达莫珠粒带有Surelease
Figure BPA00001190608300242
和HPMC E5(以80∶20的比例)的控释包衣。制备工艺在图4中进行示意性的描述并在下面进行更加详细描述。
制备从使用由酒石酸、Pharmacoat 603、异丙醇和水组成的包衣液对Cellets进行流化床包衣开始。连续进行成层处理直到总共89.1％w/w的酒石酸加载到核心上。随后，用由Kollidon 30、滑石、异丙醇和水组成的保护性密封包衣在流化床中对89.1％酒石酸丸进行包衣，至增重20％的水平。
药物加载
使用流化床将由双嘧达莫、Kollidon 30和水组成的分散体喷到密封包衣的酒石酸核心上。喷到这些核心上的量允许为1∶0.8(双嘧达莫∶酒石酸)的最终比例。
改良释放包衣
将由Surelease∶HPMC E5(80∶20)、甘油和水组成的包衣溶液喷到双嘧达莫包层的小丸上。喷到DP丸上的改良释放包衣的理论重量增加是15％。随后包衣丸被干燥和固化2小时。
方案
使用顶部搅拌机在涡旋条件下把Kollidon 30溶解在异丙醇中，以获得澄清溶液。把双嘧达莫(通过#40目筛网)分散在上述溶液中以获得均匀混悬液。用#60目筛网滤过混悬液。准备有底喷和wurster柱的流化床处理器。把密封包衣的酒石酸珠粒加载到wurster上。使用蠕动泵以期望喷雾速度把双嘧达莫混悬液喷到酒石酸珠粒上。确保在整个包衣工艺过程中混悬液保持搅拌。在喷雾结束后，在流化床中干燥带有药物层的珠粒。
改良释放包衣混悬液的制备
使用顶部搅拌机在60-70℃把HPMC E5溶解在水中。冷却溶液直至其达到室温，并在搅拌下添加甘油。通过添加水来稀释溶液至Surelease需要的浓度。把溶液通过#80目筛网，并用于包衣。在整个包衣过程中持续搅拌溶液，干燥和处理包衣珠粒2小时。
表12、辅料
Figure BPA00001190608300251
*包括在工艺中，但不在最终产品中
表13、每胶囊化合物的量
  4.  乙基纤维素   27.97
  5.  羟丙甲纤维素5厘泊   7.0
  6.  甘油   0.53
 合计   272.00
表14、延迟释放包衣的百分重量
Figure BPA00001190608300261
实施例3：变式D
表15-17(变式D)中给出了用于制备双嘧达莫珠粒的组分，所述双嘧达莫珠粒带有Eudragit
Figure BPA00001190608300262
S100和Eudragit
Figure BPA00001190608300263
L100(以75∶25的比例)的控释包衣。该制备工艺在图5中进行了示意性描述和在下面进行更加详细的描述。
制备使用由酒石酸、Pharmacoat 603、异丙醇和水组成的包衣液对Cellets进行流化床包衣开始。连续进行成层(layering)处理直到总共89.1％w/w的酒石酸加载到核心上。随后在流化床中用由Kollidon 30、滑石、异丙醇和水组成保护性密封包衣对89.1％酒石酸丸进行包衣，至增重20％的水平。
药物加载
使用流化床将由双嘧达莫、Kollidon 30和水组成的分散体喷雾到密封包衣的酒石酸核心上。喷到这种核心上的量允许为1∶0.8(双嘧达莫∶酒石酸)的最终比例。
改良释放包衣
将由Eudragit
Figure BPA00001190608300271
S100∶Eudragit
Figure BPA00001190608300272
L100(75∶25)、柠檬酸三乙酯、滑石、异丙醇和水组成的包衣溶液喷雾到有双嘧达莫层的丸上。喷到DP丸上的改良释放包衣的理论重量增加是20％。随后包衣丸在托盘干燥烘箱中40℃固化2小时。
方案
下面是用于制备Eudragit
Figure BPA00001190608300273
S100∶EudragitL100(75∶25)包衣珠粒的示范性方案。
药物分散体的制备
使用顶部搅拌机在涡旋条件下把Kollidon 30溶解在异丙醇中，以获得澄清溶液。把双嘧达莫(通过#40目筛网)分散在上述溶液中以获得均匀混悬液。用#60目筛网滤过混悬液。准备有底喷和wurster柱的流化床处理器。把密封包衣的酒石酸珠粒加载到wurster上。使用蠕动泵以期望喷雾速度把双嘧达莫混悬液喷到酒石酸珠粒上。确保在整个包衣工艺过程中混悬液保持搅拌。在喷雾结束后，在流化床中干燥珠粒。
改良释放包衣混悬液的制备
使用顶部搅拌机把Eudragit
Figure BPA00001190608300275
L100和EudragitS100溶解在异丙醇中。向混悬液添加纯化水并搅拌以获得澄清溶液。在搅拌下向上述溶液添加柠檬酸三乙酯和滑石。通过#80目筛网，并用于包衣。在整个包衣过程中持续搅拌包衣溶液。干燥和处理包衣的珠粒2小时。
表15、辅料
Figure BPA00001190608300281
*包括在工艺中，但不在最终产品中
表16、每胶囊化合物的量
Figure BPA00001190608300282
表17、延迟释放包衣的百分重量
Figure BPA00001190608300291
实施例4：变式D1
表18-20(变式D1)中给出了用于制备双嘧达莫珠粒的组分，所述双嘧达莫珠粒带有Eudragit
Figure BPA00001190608300292
S100和EudragitL100(以75∶25的比例)的控释包衣。该制备工艺在下面进行更详细的描述。
制备从使用由酒石酸、Pharmacoat 603、异丙醇和水组成的包衣液对Cellets进行流化床包衣开始。连续进行成层处理直到总共89.1％w/w的酒石酸加载到核心上。随后，在流化床中用由Kollidon 30、滑石、异丙醇和水组成的保护性密封包衣对89.1％酒石酸丸进行包衣，至增重20％的水平。
药物加载
使用流化床将由双嘧达莫、Kollidon 30和水组成的分散体喷雾到密封包衣的酒石酸核心上。喷到这种核心上的量允许为1∶0.8(双嘧达莫∶酒石酸)的最终比例。
改良释放包衣
将由Eudragit
Figure BPA00001190608300301
S100∶Eudragit
Figure BPA00001190608300302
L100(75∶25)、柠檬酸三乙酯、滑石、异丙醇和水组成的包衣溶液喷雾到有双嘧达莫层的丸上。喷到DP丸上的改良释放包衣的理论重量增加是10％。随后包衣丸在托盘干燥烘箱中40℃固化2小时。
方案
下面是用于制备Eudragit
Figure BPA00001190608300303
S100∶EudragitL100(75∶25)包衣珠粒的示范性方案。
药物分散体的制备
使用顶部搅拌机在涡旋条件下把Kollidon 30溶解在异丙醇中，以获得澄清溶液。把双嘧达莫分散在上述溶液中以获得均匀混悬液。用#100目筛网滤过混悬液。准备有底喷和wurster柱的流化床处理器。把密封包衣的酒石酸珠粒加载到wurster上。使用蠕动泵以期望喷雾速度把双嘧达莫混悬液喷到酒石酸珠粒上。确保在整个包衣过程中混悬液保持搅拌。在喷雾结束后，在流化床中干燥珠粒。
改良释放包衣混悬液的制备
使用顶部搅拌机把EudragitL100和Eudragit
Figure BPA00001190608300306
S100分散在水和90％的异丙醇中。向混悬液添加纯化水并搅拌以获得澄清溶液。向混悬液添加柠檬酸三乙酯并混合至少15分钟。在单独容器中添加水、10％的异丙醇和滑石，然后均质化10分钟以形成分散体。合并滑石分散体和Eudragit溶液，并在包衣前混合至少30分钟。在整个包衣过程中持续搅拌包衣溶液。干燥和处理包衣的珠粒2小时。
表18、辅料
  辅料   化学名称   功能
  双嘧达莫   -   API
  Kollidon 30   聚乙烯吡咯烷酮   非功能性包衣剂/粘合剂
  Cellets   微晶纤维素球   极上品种子
  酒石酸   -   增溶剂
Figure BPA00001190608300311
*包括在工艺中，但不在最终产品中
表19、每胶囊化合物的量
Figure BPA00001190608300312
表20、延迟释放包衣的百分重量
Figure BPA00001190608300313
Figure BPA00001190608300321
实施例5：变式D2
表21-23(变式D2)中给出了用于制备双嘧达莫珠粒的组分，所述双嘧达莫珠粒带有Eudragit
Figure BPA00001190608300322
S100和Eudragit
Figure BPA00001190608300323
L100(以75∶25的比例)的控释包衣。制备工艺在下面更详细描述。
制备从使用由酒石酸、Pharmacoat 603、异丙醇和水组成的包衣液对Cellets进行流化床包衣开始。连续进行成层处理直到总共89.1％w/w的酒石酸加载到核心上。随后，在流化床中用由HPMC邻苯二甲酸酯PH-55、柠檬酸三乙酯、异丙醇和丙酮组成的保护性密封包衣对89.1％酒石酸丸进行包衣，至增重15％的水平。
药物加载
使用流化床将由双嘧达莫、Kollidon 30和异丙醇组成的分散体喷雾到密封包衣的酒石酸核心上。喷到这种核心上的量允许为1∶0.8(双嘧达莫∶酒石酸)的最终比例。
改良释放包衣
将由Eudragit
Figure BPA00001190608300324
S100∶Eudragit
Figure BPA00001190608300325
L100(75∶25)、柠檬酸三乙酯、滑石、异丙醇和水组成的包衣溶液喷雾到有双嘧达莫层的丸上。喷到DP丸上的改良释放包衣的理论重量增加是10％。随后包衣丸在托盘干燥烘箱中40℃固化2小时。
方案
下面是用于制备Eudragit
Figure BPA00001190608300326
S100∶Eudragit
Figure BPA00001190608300327
L100(75∶25)包衣珠粒的示范性方案。
药物分散体的制备
使用顶部搅拌机在涡旋条件下把Kollidon 30溶解在异丙醇中，以获得澄清溶液。把双嘧达莫分散在上述溶液中以获得均匀混悬液。用#100目筛网滤过混悬液。准备有底喷和wurster柱的流化床处理器。把密封包衣的酒石酸珠粒加载到wurster上。使用蠕动泵在期望喷雾速度把双嘧达莫混悬液喷到酒石酸珠粒上。确保在整个包衣过程中混悬液保持搅拌。在喷雾结束后，在流化床中干燥珠粒。
改良释放包衣混悬液的制备
使用顶部搅拌机把Eudragit
Figure BPA00001190608300331
L100和EudragitS100分散在水和90％的异丙醇中。向混悬液添加纯化水并搅拌以获得澄清溶液。向混悬液添加柠檬酸三乙酯并混合至少15分钟。在单独容器中添加水、10％的异丙醇和滑石，然后均质化10分钟以形成分散体。合并滑石分散体和Eudragit溶液，并在包衣前混合至少30分钟。在整个包衣过程中持续搅拌包衣溶液。干燥和处理包衣的珠粒2小时。
表21、辅料
Figure BPA00001190608300333
  异丙醇* -   溶剂
  丙酮* -   溶剂
  纯化水* -   溶剂
*包括在工艺中，但不在最终产品中
表22、每胶囊化合物的量
表23、延迟释放包衣的百分重量
Figure BPA00001190608300342
Figure BPA00001190608300351
实施例6：变式E(共填充胶囊)
表24-26(变式E)中给出了用于制备泼尼松龙珠粒的组分，所述泼尼松龙珠粒带有Eudragit
Figure BPA00001190608300352
S100和Eudragit
Figure BPA00001190608300353
L100(以75∶25的比例)的控释包衣。该制备工艺在下面更详细描述。
药物加载
使用流化床将由泼尼松龙、Kollidon 30和水组成的溶液喷雾到Cellets上。喷到这种核心上的量允许最终泼尼松龙的量为2.0％。一些2.0％泼尼松龙丸被留出用作IR部分，和一些被用于进一步加工以制备延迟释放部分。
密封包衣
使用流化床将由Kollidon VA-64、Pharmacoat 603和水组成的溶液喷雾到泼尼松龙包衣丸上。向这些核心喷的量允许最终泼尼松龙的量为1.9％。随后，用延迟释放包衣对1.9％泼尼松龙丸进行进一步包衣。
延迟释放包衣
将由Eudragit
Figure BPA00001190608300354
S100∶Eudragit
Figure BPA00001190608300355
L100(75∶25)、柠檬酸三乙酯、滑石、异丙醇和水组成的包衣溶液喷雾到有泼尼松龙层的丸上。喷到DP丸上的改良释放包衣的理论重量增加是25％。随后包衣丸在托盘干燥烘箱中40℃固化8小时。
方案
下面是用于制备Eudragit
Figure BPA00001190608300356
S100∶Eudragit
Figure BPA00001190608300357
L100(75∶25)包衣珠粒的示范方案。
药物分散体的制备
使用顶部搅拌机在涡旋条件下把Kollidon 30溶解在水中，以获得澄清溶液。把泼尼松龙分散在上述溶液中以获得溶液。准备有底喷和wurster柱的流化床处理器。把Cellets加载到wurster上。使用蠕动泵以期望喷雾速度把泼尼松龙溶液喷雾到Cellets上。确保在整个包衣过程中溶液保持搅拌。干燥：在喷雾结束后，在流化床中干燥珠粒。
密封包衣溶液的制备
使用顶部搅拌机在涡旋下把Kollidon VA-64溶解在水和异丙醇中，以获得澄清溶液。把Pharmacoat 603分散在上述溶液中并混合直至溶解。准备有底喷和wurster柱的流化床处理器。把泼尼松龙包衣丸加载到wurster上。使用蠕动泵以期望喷雾速度把密封包衣溶液喷雾到泼尼松龙丸上。确保在整个包衣过程中溶液保持搅拌。干燥：在喷雾结束后，在流化床中干燥珠粒。
改良释放包衣混悬液的制备
使用顶部搅拌机把Eudragit
Figure BPA00001190608300361
L100和Eudragit
Figure BPA00001190608300362
S100分散在水和90％的异丙醇中。向混悬液添加纯化水并搅拌以获得澄清溶液。添加柠檬酸三乙酯并混合至少15分钟。在单独容器中添加水、10％的异丙醇和滑石，然后均质化10分钟以形成分散体。合并滑石分散体和Eudragit溶液，并在包衣前混合至少30分钟。在整个包衣过程中持续搅拌包衣溶液。干燥和处理包衣的珠粒8小时。
表24、辅料
Figure BPA00001190608300363
  纯化水* -   溶剂
*包括在工艺中，但不在最终产品中
表25、每胶囊化合物的量
Figure BPA00001190608300371
表26、延迟释放包衣的百分重量
Figure BPA00001190608300372
Figure BPA00001190608300381
实施例7：变式F(组合丸)
表27-29(变式F)中给出了用于制备泼尼松龙珠粒的组分，所述泼尼松龙珠粒带有Eudragit
Figure BPA00001190608300382
S100和Eudragit
Figure BPA00001190608300383
L100(以75∶25的比例)的控释包衣。该制备工艺在下面更详细描述。
药物加载
使用流化床将由泼尼松龙、Kollidon 30和水组成的溶液喷雾到Cellets上。喷到这种核心上的量允许最终泼尼松龙的量为2.5％。随后将2.5％泼尼松龙丸进一步包衣，以便包含速释和延迟释放的功能。
密封包衣
使用流化床将由Kollidon VA-64、Pharmacoat 603和水组成的溶液喷雾到泼尼松龙包衣丸上。向这些核心喷雾的量允许最终泼尼松龙的量为2.4％。随后将2.4％泼尼松龙丸进一步包衣，以便包含速释和延迟释放的功能。
延迟释放包衣
将由Eudragit
Figure BPA00001190608300384
S100∶Eudragit
Figure BPA00001190608300385
L100(75∶25)、柠檬酸三乙酯、滑石、异丙醇和水组成的包衣溶液喷雾到密封包衣的有泼尼松龙层的丸上。喷雾到DP丸上的改良释放包衣的理论重量增加是25％。随后包衣丸在托盘干燥烘箱中40℃固化(cure)8小时。
第二药物加载
使用流化床将由泼尼松龙、Kollidon 30和水组成的溶液喷雾到DR包衣的泼尼松龙丸上。喷雾到这些核心上的量允许最终泼尼松龙的量为总共5.4％。
方案
下面是用于制备Eudragit
Figure BPA00001190608300391
S100∶Eudragit
Figure BPA00001190608300392
L100(75∶25)包衣珠粒的示范性方案。
药物分散体的制备
使用顶部搅拌机在涡旋条件下把Kollidon 30溶解在水中，以获得澄清溶液。把泼尼松龙分散在上述溶液中以获得溶液。准备有底喷和wurster柱的流化床处理器。把Cellets加载到wurster上。使用蠕动泵以期望喷雾速度把泼尼松龙溶液喷雾到Cellets上。确保在整个包衣过程中溶液保持搅拌。干燥：在喷雾结束后，在流化床中干燥珠粒。
密封包衣溶液的制备
使用顶部搅拌机在涡旋下把Kollidon VA-64溶解在水和异丙醇中，以获得澄清溶液。把Pharmacoat 603分散在上述溶液中并混合直至溶解。准备有底喷和wurster柱的流化床处理器。把泼尼松龙包衣丸加载到wurster上。使用蠕动泵以期望喷雾速度把密封包衣溶液喷雾到泼尼松龙丸上。确保在整个包衣过程中溶液保持搅拌。干燥：在喷雾结束后，在流化床中干燥珠粒。
改良释放包衣混悬液的制备
使用顶部搅拌机把Eudragit
Figure BPA00001190608300393
L100和Eudragit
Figure BPA00001190608300394
S100分散在水和90％的异丙醇中。向混悬液添加纯化水并搅拌以获得澄清溶液。添加柠檬酸三乙酯并混合至少15分钟。在单独容器中添加水、10％的异丙醇和滑石，然后均质10分钟以形成分散体。合并滑石分散体和Eudragit溶液，并在包衣前混合至少30分钟。在整个包衣工艺中持续搅拌包衣溶液。干燥和处理包衣的珠粒8小时。
表27、辅料
Figure BPA00001190608300401
*包括在工艺中，但不在最终产品中
表28、每胶囊化合物的量
Figure BPA00001190608300411
表29、延迟释放包衣的百分重量
Figure BPA00001190608300412
实施例8、溶出特性
图7是描述变式B、C和D溶出特性的图。图8是描述变式D1和D2溶出特性的图。图9是描述变式E和F溶出特性的图。所有这些都是在本文描述的模拟介质中测量的。
对于变式B的原型，在0.1N的HCl中前两小时内有20％双嘧达莫平均释放。在两小时的时间点处更换介质，其中将原型添加到包含具有0.25％SLS的pH6.8的磷酸盐缓冲液的介质中。在这个阶段期间，双嘧达莫的释放超过了6小时的时间
对于变式C的原型，在0.1N的HCl中前两小时内有80％双嘧达莫平均释放。在两小时的时间点处更换介质，其中将原型添加至包含具有0.25％十二烷基硫酸钠的pH5.5的醋酸盐缓冲液的介质中。在这个阶段，双嘧达莫释放超过22小时的时间。
对于变式D的原型，在0.1N的HCl中前两小时内有39％双嘧达莫平均释放。在两小时的时间点处更换介质被，其中将原型添加至包含具有0.25％十二烷基硫酸钠的pH6.8的磷酸盐缓冲液的介质中。在这个阶段，双嘧达莫释放超过6小时的时间。
实施例9、头痛减轻且吸收速率下降
我们发现双嘧达莫治疗的副作用头痛可以通过降低升高到Cmax的速率来减轻。为最小化头痛的风险，改良给药剂型中的双嘧达莫的释放以降低体内的吸收速率常数(ka)(例如至在0.2和0.90l/hr之间)。出于比较的原故，配制成速释的双嘧达莫的吸收速率常数(ka)在1.19和1.54l/hr的范围内。能够降低头痛发生率的制剂包括，例如，变式D。这些结论是基于下述临床研究的结果。
临床试验
本试验是在正常早餐之后的正常、健康、成年、人类受试者中进行的双嘧达莫100mg胶囊的速释制剂和改良释放制剂的开放标签、平衡、随机、四治疗、四顺序、四阶段、单剂量交叉比较口服生物利用度研究，该胶囊由M/S.Rubicon Research PVT Ltd，Mumbai，India for CombinatoRx制备。
在本研究中测试的制剂是：
T1：双嘧达莫变式A-双嘧达莫速释胶囊100mg(处方代码X)(每个治疗阶段在早晨单剂量给予一个100mg胶囊)；
T2：双嘧达莫变式B-改良释放胶囊(每治疗阶段在早晨单剂量给予一个100mg胶囊)；
T3：双嘧达莫变式C-改良释放胶囊(每治疗阶段在早晨单剂量给予一个100mg胶囊)；和
T4：双嘧达莫变式D-改良释放胶囊(每治疗阶段在早晨单剂量给予一个100mg胶囊)。
受试者在正常早餐(大约500卡，下面描述)的计划时间之前要空腹过夜至少10小时；在开始早餐之后30分钟给药。在每个阶段中给药后4、8、12、24、28、32和48小时提供食物或甜点。在每个阶段从每个受试者采集17份血液样品。静脉血液样品(每份5mL)被在给药前(在正常早餐之前一个半小时内)和给药后0.25、0.5、0.75、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、10.0、12.0、16.0、24.0、36.0和48.0小时抽取。
使用经过验证的LC/MS/MS生物分析方法来分析血浆样品，以定量双嘧达莫的浓度。使用Summit Research Services的PK Solutions 2.0TM Noncompartmental Pharmacokinetic数据分析软件来评价IR和改良释放的DP数据的(Ka)值，其符合具有一阶(first order)吸收和消除的两室动力学(使用三级指数(triexponential)曲线拟合最好描述)。
正常早餐
在吃了以下正常早餐后的30分钟时给药。
膳食菜单
膳食ID的内容
Figure BPA00001190608300431
Figure BPA00001190608300441
注：食物项目的比例大小可依赖于烹调过程中添加水的量而变化
其他实施方式
在本说明书中提及的所有公开物、专利和专利申请在此通过引用方式并入本文达到的这种程度，就如同每个独立的公开物或专利申请都明确地和个别地指出了通过引用方式并入。
虽然本发明已经结合具体实施方式进行了描述，可以理解的是其能够进一步改良，且本发明目的在于覆盖任意的依据通常的原则对本发明进行的变化、使用或适应，并包括本公开文本未披露的所属领域内已知或惯用的手段能得出的并且可以适用到上文给出的基本特征，及在权利要求的范围内的这些内容。
其他实施方式在权利要求范围内。

Claims (58)

1.用于对需要的受试者治疗免疫炎症性紊乱的方法，所述方法包括给予所述受试者单位剂型，所述单位剂型包含包衣到酸性珠粒上并配制成控释的双嘧达莫。
2.如权利要求1的方法，其特征在于使用控释包衣对所述双嘧达莫包衣。
3.如权利要求2的方法，其特征在于所述控释包衣包含羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯55、Surelease
Figure FPA00001190608200011
∶HPMC E5和Eudragit
Figure FPA00001190608200012
L100∶Eudragit
Figure FPA00001190608200013
S100。
4.如权利要求1-3任一的方法，其特征在于所述单位剂型进一步包含被配制成速释的双嘧达莫。
5.如权利要求1-4任一的方法，其特征在于所述单位剂型包含40和400mg之间的双嘧达莫。
6.如权利要求5的方法，其特征在于所述单位剂型包含45mg的双嘧达莫。
7.如权利要求5的方法，其特征在于所述单位剂型包含90mg的双嘧达莫。
8.如权利要求5的方法，其特征在于所述单位剂型包含180mg的双嘧达莫。
9.如权利要求5的方法，其特征在于所述单位剂型包含360mg的双嘧达莫。
10.如权利要求5-9任一的方法，其特征在于50％至80％的所述双嘧达莫被配制成控释和20％至50％的所述双嘧达莫被配制成速释。
11.如权利要求1-10任一的方法，其特征在于所述酸性珠粒是酒石酸珠粒。
12.如权利要求11的方法，其特征在于双嘧达莫对酒石酸的比是1∶0.8。
13.如权利要求1-12任一的方法，其特征在于所述单位剂型每天给予一次或两次。
14.如权利要求1-13任一的方法，进一步包括给予所述受试者皮质类固醇。
15.如权利要求14的方法，其特征在于所述皮质类固醇以两个剂量给予。
16.如权利要求15的方法，其特征在于所述第一剂量以包含1.5至2.5mg泼尼松龙或相当量、等效量的另外的皮质类固醇的单位剂量制剂给予，和所述第二剂量以包含0.75至1.25mg泼尼松龙或相当量、等效量的另外的皮质类固醇的单位剂量制剂给予。
17.如权利要求16的方法，其特征在于所述第一剂量以包含1.8mg泼尼松龙或相当量、等效量的另外的皮质类固醇的单位剂量制剂给予，和所述第二剂量以包含0.9mg泼尼松龙或相当量、等效量的另外的皮质类固醇的单位剂量制剂给予。
18.如权利要求14-17任一的方法，其特征在于所述皮质类固醇选自泼尼松龙、泼尼松、布地奈德、甲泼尼龙、氟替卡松、倍他米松和地夫可特。
19.如权利要求18的方法，其特征在于所述皮质类固醇是泼尼松龙。
20.如权利要求15-19任一的方法，其特征在于所述第一剂量是在所述受试者醒来时给予的。
21.如权利要求15-20任一的方法，其特征在于所述第二剂量是在所述第一剂量之后4至6小时向所述受试者给予。
22.如权利要求14-21任一的方法，其特征在于所述皮质类固醇被配制成速释。
23.如权利要求14-21任一的方法，其特征在于所述皮质类固醇被配制成控释。
24.如权利要求15-17任一的方法，其特征在于所述第一剂量以包含1.0至2.5mg被配制成速释的泼尼松龙或相当量、等效量的另外的皮质类固醇的单位剂量制剂给予，和所述第二剂量以包含0.75至2.0mg配制成控释的泼尼松龙或相当量、等效量的另外的皮质类固醇的单位剂量制剂给予。
25.如权利要求14的方法，其特征在于所述皮质类固醇被配制成单位剂型，所述单位剂型具有在体外条件下在测试的前30分钟内释放出至少50％皮质类固醇的溶出释放特性，其中所述体外条件使用USP溶解装置1号在37℃±0.5℃和100rpm下，前两小时在作为溶解介质的0.1N的HCl中，之后在作为介质的pH6.8的磷酸盐缓冲液中。
26.如权利要求1的方法，其特征在于所述双嘧达莫被配制成单位剂型，所述单位剂型具有在体外条件下测试的前两个小时内释放出至少10-55％双嘧达莫和在8小时内释放出不少于80％双嘧达莫的溶出释放特性，其中所述体外条件使用USP溶解装置1号在37℃±0.5℃和100rpm下，前两小时在作为溶解介质的0.1N的HCl中，之后在作为介质的具有0.25％十二烷基硫酸钠的pH6.8的磷酸盐缓冲液中。
27.如权利要求1的方法，其特征在于所述双嘧达莫被配制成单位剂型，一旦给予进食的患者后，所述单位剂型具有从0.20至0.90l/hr的吸收速率常数。
28.一种单位剂型的药物组合物，包含包衣在酸性珠粒上并被配制成控释的双嘧达莫。
29.如权利要求28的药物组合物，其特征在于所述酸性珠粒是酒石酸珠粒。
30.如权利要求28的药物组合物，其特征在于用控释包衣对所述双嘧达莫包衣。
31.如权利要求30的药物组合物，其特征在于所述控释包衣包含羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯55、Surelease∶HPMC E5和Eudragit
Figure FPA00001190608200032
L100∶Eudragit
Figure FPA00001190608200033
S100。
32.如权利要求28-31任一的药物组合物，其特征在于所述单位剂型进一步包含被配制成速释的双嘧达莫。
33.如权利要求28-32任一的药物组合物，其特征在于所述单位剂型包含40至400mg之间的双嘧达莫。
34.如权利要求33的药物组合物，其特征在于所述单位剂型包含45mg的双嘧达莫。
35.如权利要求33的药物组合物，其特征在于所述单位剂型包含90mg的双嘧达莫。
36.如权利要求33的药物组合物，其特征在于所述单位剂型包含180mg的双嘧达莫。
37.如权利要求33的药物组合物，其特征在于所述单位剂型包含360mg的双嘧达莫。
38.如权利要求33-37任一的药物组合物，其特征在于50％至80％的所述双嘧达莫被配制成控释和20％至50％的所述双嘧达莫被配制成速释。
39.如权利要求28-38任一的药物组合物，其特征在于所述单位剂型进一步包含0.75至2.5mg的被配制成速释的泼尼松龙或相当量、等效量的另外的皮质类固醇。
40.如权利要求28-39任一的药物组合物，其特征在于所述单位剂型进一步包含0.75至2.5mg的被配制成控释的泼尼松龙或相当量、等效量的另外的皮质类固醇。
41.如权利要求39的药物组合物，包含1.8mg的泼尼松龙或相当量、等效量的另外的皮质类固醇。
42.如权利要求40的药物组合物，包含0.9mg的泼尼松龙或相当量、等效量的另外的皮质类固醇。
43.如权利要求39或40的药物组合物，其特征在于所述皮质类固醇选自泼尼松龙、泼尼松、布地奈德、甲泼尼龙、氟替卡松、倍他米松和地夫可特。
44.如权利要求39或40的药物组合物，其特征在于所述皮质类固醇被配制成包衣的极上品珠粒。
45.如权利要求28-38任一的药物组合物，其特征在于所述单位剂型进一步包含0.75至3.75mg的泼尼松龙，其中50％至80％的所述泼尼松龙被配制成速释和20％至50％所述泼尼松龙被配制成控释。
46.如权利要求45所述的药物组合物，其特征在于所述单位剂型包含内核和外包衣，所述内核包含被配制成为控释的泼尼松龙，所述外包衣包含被配制成速释的泼尼松龙。
47.如权利要求46的药物组合物，其特征在于所述内核包含0.9mg的被配制成控释的泼尼松龙和外包衣包含1.8mg的被配制成速释的泼尼松龙。
48.如权利要求46的药物组合物，其特征在于所述内核包含0.45mg的被配制成控释的泼尼松龙和外包衣包含0.9mg的被配制成速释的泼尼松龙。
49.一种单位剂型的药物组合物，包含40至400mg的被配制成控释的双嘧达莫和0.75至3.75mg的被配制成控释或速释的泼尼松龙或相当量、等效量的另外的皮质类固醇。
50.如权利要求49的药物组合物，其特征在于所述单位剂型进一步包含被配制成速释的双嘧达莫。
51.如权利要求50的药物组合物，其特征在于50％至80％的所述双嘧达莫被配制成控释和20％至50％的所述双嘧达莫被配制成速释。
52.如权利要求49的药物组合物，其特征在于所述单位剂型进一步包含被配制成控释和速释的泼尼松龙或相当量、等效量的另外的皮质类固醇。
53.如权利要求52的药物组合物，其特征在于50％至80％的所述泼尼松龙或相当量、等效量的另外的皮质类固醇被配制成速释，和20％至50％所述泼尼松龙或相当量、等效量的另外的皮质类固醇被配制成控释。
54.如权利要求36的药物组合物，其特征在于所述皮质类固醇被配制成单位剂型，所述单位剂型具有在体外条件下在测试的前30分钟内释放出至少50％皮质类固醇的溶出释放特性，其中所述体外条件使用USP溶解装置1号在37℃±0.5℃和100rpm下，前两小时在作为溶解介质的0.1N的HCl中，之后在作为介质的pH6.8的磷酸盐缓冲液中。
55.如权利要求28的药物组合物，其特征在于所述双嘧达莫被配制成单位剂型，所述单位剂型具有在体外条件下测试的前两个小时内释放出至少10-55％双嘧达莫和在8小时内释放出不少于80％双嘧达莫的溶出释放特性，其中所述体外条件使用USP溶解装置1号在37℃±0.5℃和100rpm下，前两小时在作为溶解介质的0.1N的HCl中，之后在作为介质的具有0.25％十二烷基硫酸钠的pH6.8的磷酸盐缓冲液中。
56.如权利要求28的药物组合物，其特征在于所述双嘧达莫被配制成单位剂型，给予进食患者后，所述单位剂型具有0.20至0.90l/hr的吸收速率常数。
57.一种药剂盒，包含(i)如权利要求28-56任一的单位剂型药物组合物；和(ii)用于给予所述药物组合物以治疗免疫炎症性疾病的说明。
58.如权利要求57的药剂盒，进一步包含给予所述单位剂型每天一次或两次的说明。
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