JP5608641B2 - 副腎皮質ステロイドの経口送達のための組成物 - Google Patents

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Description

本発明は、消化管の疾患の治療のための組成物に関する。より具体的には、本発明は、副腎皮質ステロイドの経口送達のための組成物に関する。
経口副腎皮質ステロイドは、消化管の炎症性疾患、例えばクローン病および潰瘍性大腸炎などの治療に使用され、これら疾患において経口副腎皮質ステロイドは、主に局所的に作用することによって、炎症反応を抑制する。局部的な腸の作用を介して糸球体腎炎を治療するための、経口副腎皮質ステロイドの使用もまた以下に記載されている(米国特許第6,239,120号)。
副腎皮質ステロイドは、長時間全身に曝露した場合、望ましくない副作用、例えばクッシング症候群および骨粗鬆症を引き起こす可能性がある。したがって、副腎皮質ステロイドは、現在では、上述した疾患の急性の症状を治療するために通常使用されるが、長期間の治療には一般的に使用されない。
副腎皮質ステロイドへの全身曝露を最小限に抑えることが望ましい。1つの対処法は、薬剤を、大腸の末端領域に的を絞って送達するのに有効な坐薬および浣腸など、直腸への投薬形態を使用することである。小腸および大腸を標的とするドラッグデリバリーを提供する経口製剤が考案された。これらは通常、消化管上部の領域での薬剤放出を防止するためにコーティングされている錠剤またはペレットを含む。この目的のために記載されているコーティングは、胃酸には不溶であるが、腸液には溶解する腸溶性(胃耐性)物質を含む。大腸内に宿っているミクロフローラにより生物分解される物質も、例えば米国特許第6,534,549号に記載されている。
本明細書の中の、明らかに以前に発表された文書の一覧または考察は、必ずしも、この文書が最新技術の一部であるか、または共通の一般知識であるという確認と受け止められるべきではない。
米国特許第6,239,120号 米国特許第6,534,549号 米国特許第4,123,403号 米国特許第4,502,888号 国際公開第WO95/35100号
Remington, The Science and Practice of Pharmacy(第45章、Lippincott Williams & Wilkins (編)、Philadelphia、2000年) Pharmaceutics, The science of dosage form design(M.E. Aulton (編)、Churchill Livingstone、Edinburgh、2002年) Pharmaceutics, The science of dosage form design、M.E. Aulton (編)、第2版、Churchill Livingstone、Edinburgh、2002年、374〜376頁
副腎皮質ステロイド薬剤を、局部的治療効果をもたらすのに十分な濃度で、および十分な期間に渡り、腸の炎症部位など、治療されるべき領域に到達させることが可能な経口ドラッグデリバリー組成物を提供することが、本発明の目的である。例えば、クローン病の場合、治療効果は、腸全体に、もしくは小腸だけに必要であってよく、または潰瘍性大腸炎の場合、盲腸、結腸および直腸において必要であってよい。糸球体腎炎の場合、薬剤が、腸のこれらの部位の腸壁を介してその効果が発揮できるように、十分な薬剤濃度が、小腸の下から三分の一および大腸の上から四分の一の部分に必要である。換言すれば、副腎皮質ステロイド薬剤を腸または腸のある特定の部位(複数可)に送達するための経口ドラッグデリバリー組成物を提供することが、本発明の目的である。
本発明は、副腎皮質ステロイド薬剤の経口送達のための組成物を提供する。本発明の組成物は、使用において、経口投与後に、薬剤は腸に送達され、腸において薬剤放出を制御することによって薬剤の徐放が得られるように、通常配合されている。
本発明の組成物は、薬剤の遅延放出および制御放出/徐放を提供する。これらは、遅延放出成分と徐放成分とを含む。遅延放出成分は、胃の中での薬剤の放出を実質的に防止し、放出は、経口送達後、この組成物が腸に到達するまで遅延させられる。組成物が腸に到達した時点で、遅延放出成分が、溶解または崩壊することによって、徐放成分(したがって薬剤)の放出を可能にする。徐放成分は、薬剤のすべてが即放されることを防止する。薬剤は、腸を通過しながら、ある一定の時間をかけて放出される。
本発明は、副腎皮質ステロイド薬剤を含む徐放成分であって、経口投与後に腸内でこの徐放成分がカプセルから優位に放出されるように処理されているカプセル内に含有された徐放成分を含む経口ドラッグデリバリー組成物を提供する。
任意の適切なカプセルを使用することができる。カプセルは、好ましくは、硬カプセル、例えば、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プルランまたはデンプンカプセルなどである。デンプンカプセルが好ましい。
本発明はまた、
(a)副腎皮質ステロイド薬剤、アルカリ含有エチルセルロース物質および酸を含む徐放成分と、
(b)経口投与の後で、組成物が腸に到達するまで前記徐放成分の放出を実質的に防止する遅延放出成分と、
を含む経口ドラッグデリバリー組成物を提供する。
本発明には、任意の適切な副腎皮質ステロイド薬剤を使用することができる。適切な薬剤として、アクロメタゾン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、クロベタゾール、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、フルニソリド、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、シクレソニドおよびフルドロコルチゾンが挙げられるが、これらに限らない。本発明において使用される好ましい副腎皮質ステロイドは、ブデソニド、(16α,17-[(1RS)-ブチリデンビス(オキシ)]-11β,21-ジヒドロキシプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン)である。
Figure 0005608641
 ブデソニド
「腸」という用語は、本明細書中では、ヒトおよび他の哺乳動物において、胃から肛門まで到る消化管のうちの、小腸および大腸の2つの部分から構成される区間を指す。ヒトにおいて、小腸は、十二指腸、空腸および回腸から構成され、大腸は、盲腸および結腸から構成される。
例えば「副腎皮質ステロイド薬剤を腸へ送達する」または「徐放成分を腸に送達する」および「腸において、薬剤がカプセルから優位に放出される」または「腸において、徐放成分がカプセルから優位に放出される」などの句を使用することは、経口投与後に、胃などの消化管上部の領域においては、いかなる薬剤も実質的に放出されないことを意味する。例えば、15%以下、好ましくは10%以下、最も好ましくは5%以下の薬剤が、それが腸に到達する前に、ドラッグデリバリー組成物から放出される。通常は、薬剤放出は、小腸で開始されることになる。しかし、薬剤放出は、ドラッグデリバリー組成物が大腸に到達するまで実質的に遅延させることができ、または、十二指腸、空腸、回腸、盲腸もしくは結腸など、腸のある特定の部位を標的として開始させることもできる。
徐放成分は、剤形から薬剤が放出される速度を制御する。より具体的には、徐放成分は、経口投与後に、剤形が腸に到達してから、薬剤放出速度を制御する。
「徐放」という用語は、遅延放出成分が溶解または分解することによって、直ちにすべての薬剤が放出されるのではなく、むしろ薬剤は、ある一定の時間をかけて放出されることを意味する。薬剤が放出される、この一定の時間は、制御する(以下により詳細に説明されることになる)ことができ、薬剤が放出される、所望の時間の長さは、少なくとも一部は治療される状態によって決まることになる。
ヒトに対して、通常は、経口的に投与された物質が、小腸を通過するのに3から5時間かかり、大腸を通過するのに25から50時間かかる。
本発明の組成物により示される放出プロファイル(インビトロおよびインビボ)は、治療される疾患適応症に依存することになることを認識されたい。例えば、クローン病の治療に対する適切なインビボのプロファイルであれば、胃での薬剤放出は、最小(例えば用量の<5%)であり、有意な放出(用量の>5%)が上部小腸(十二指腸/空腸)において開始し、約6から約24時間継続することになる。潰瘍性大腸炎に対しては、適切なプロファイルは、有意な薬剤放出がより下部の小腸(末端回腸)または盲腸から開始し、約6から24時間継続することになる。糸球体腎炎に対しては、適切なプロファイルは、有意な薬剤放出が、回腸から開始し、約2から6時間継続するか、または薬剤放出が、小腸の下から三分の一の部分および大腸の上から四分の一の部分で優位に生じるようにすることになる。
適切なインビトロの溶解試験とは、欧州薬局方のパドルもしくはバスケット装置またはアメリカ薬局方の装置1もしくは2を使用し、pH変更方法、例えば酸媒体の中で2時間、続いてシミュレートした腸の培地内で、37℃で、pH6.8のホスフェート緩衝液の中で使用することである。以下の表は、異なる疾患状態を治療するのに適切となり得る、インビトロ溶解プロファイルの例を提供している。
Figure 0005608641
本発明の組成物の徐放成分は、副腎皮質ステロイド薬剤と、速度制御ポリマーなどの速度制御物質とを含む。
「速度制御物質」とは、徐放成分が遅延放出成分から放出されるとすぐに、すべての薬剤の即放性を防止し、ある一定の時間に渡る薬剤の放出を提供する、任意の物質を意味する。
遅延放出成分が、徐放成分が腸内でカプセルから優位に放出されるように処理されているデンプンカプセルである場合、任意の適切な速度制御物質を使用できる。適切な速度制御物質の例として、セルロース誘導体、アクリル系ポリマーおよびコポリマー、ビニルポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリビニルピロリドン、酢酸ポリビドン、ポリ酢酸ビニル、ポリメタクリレート、エチレン-酢酸ビニルコポリマーならびにこれらの組合せが挙げられるが、これらに限らない。
本発明の組成物の徐放成分における使用のための好ましい速度制御ポリマーは、エチルセルロースである。エチルセルロースは、薬剤拡散に対して優れたバリアを形成する疎水性ポリマーである。しかし、この物質は、水に不溶であり、クロロホルムおよびテトラヒドロフランなどの有機溶媒中の溶液しか形成しない。ポリマーが、ラテックスの形態(ラテックスは、乾燥させた場合、縮合して表面上に連続層を形成する)での、ある水性エチルセルロースコーティング系が開発された。商品名のついた水性エチルセルロース調製物として、Surelease(登録商標)(Colorcon、West Point、PA、米国)およびAquacoat(登録商標)ECD(FMC Biopolymer、Philadelphia、米国)が挙げられる。
Surelease(登録商標)は、アルカリ含有エチルセルロース物質である。Surelease(登録商標)を作製するためには、エチルセルロースを、オレイン酸およびジブチルセバケートとブレンドし、次いで押し出し、溶融する。次いで、この溶融した可塑性エチルセルロースをアンモニア化水の中で直接乳化する。オレイン酸アンモニウムをその場で形成することによって、安定化させ、可塑化したエチルセルロース粒子の分散液を形成する(米国特許第4,123,403号および米国特許第4,502,888号)。アンモニア包含により、Surelease(登録商標)は、アルカリ性pHを有する。
遅延放出成分が、腸において徐放成分がカプセルから優位に放出されるように処理されたデンプンカプセルである場合、速度制御物質は、アルカリ含有エチルセルロース物質、より好ましくはアンモニア含有エチルセルロース、例えばSurelease(登録商標)などを含むことが好ましい。
本発明の他の組成物では、速度制御物質は、アルカリ含有エチルセルロース物質、好ましくはアンモニア含有エチルセルロース、例えばSurelease(登録商標)などを含む。
速度制御物質は、1つまたは複数の成分を含むことができる。例えば、薬剤が放出される速度を制御する成分の組合せを使用してもよい。速度制御物質または選択速度制御物質の各成分の適切な選択によって、薬剤が放出されるある一定の時間を制御することができる。
速度制御物質は、アルカリ含有エチルセルロース物質を通常含む。しかし、あるアルカリ含有エチルセルロース物質、例えばアンモニア含有エチルセルロース物質、例えばSurelease(登録商標)などは、単独で使用した場合、副腎皮質ステロイド放出に対する有意なバリアを提供することができ、薬剤をゆっくりとしか遊離しないことが判明した。これはある用途には適切であり得る。しかし、より高速での副腎皮質ステロイド放出の提供が必要とされる場合、水溶性物質(すなわち、20℃で、水中に少なくとも10mg/mlの溶解度を有する物質)を、このアルカリ含有エチルセルロース物質と混合することによって、消化管などの水性媒体内へ入れた場合の速度制御物質の透水性を上げることが好ましい。
速度制御物質への包含に好ましい水溶性物質として、マンニトール、デキストロース、スクロース、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、トリアセチンおよびポリビニルアルコールが挙げられるが、これらに限らない。
アンモニア含有エチルセルロースなどのアルカリ含有エチルセルロース物質、例えばSurelease(登録商標)は、有利な放出プロファイルを有する副腎皮質ステロイドと共に徐放成分を形成するが、これらのアルカリ性の性質は、副腎皮質ステロイドの劣化を引き起こし、よってこの製剤は、有効期間が限られることが判明した。
驚くべきことに、本発明者は、アルカリ含有エチルセルロース物質の存在下での副腎皮質ステロイド薬剤の安定度は、本発明の組成物の徐放成分へ酸を組み込むことによって改善できることを発見した。
使用する酸は、弱酸が好ましい。「弱酸」という用語は、約6.5未満のpKaを有する酸を意味する。適切な酸として、有機酸が挙げられる。適切な酸の例として、クエン酸、グルタミン酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、リンゴ酸および第1リン酸ナトリウムが挙げられる。特に好ましい酸は、クエン酸、酒石酸、フマル酸、リンゴ酸および第1リン酸ナトリウムである。最も好ましい酸は、クエン酸である。
本発明の組成物の徐放成分は、1つまたは複数のコーティング層でコーティングされた薬剤含有コアを通常含む。しかし、他の構造体は可能である。例えば、2種以上の薬剤、酸およびアルカリ含有エチルセルロース物質を、1つまたは複数の適切な不活性マトリックス物質と共に、マトリックス内に含有することができる。このようなマトリックスは、例えば、ミクロスフェア、錠剤またはビーズの形態であってよい。
コアは、a)薬剤だけを、単体として、または塊状の結晶として、または非晶質粒子として、b)不活性マトリックス中の薬剤の実質的に均一な分散物を含有する粒子(すなわち、薬剤がマトリックス全体に実質的に均等に分布している)、またはc)薬剤の層が塗布された不活性粒子、を通常含む:。タイプb)およびc)のコアが好ましく、タイプc)が特に好ましい。
薬剤単独がコアである場合、粒子は実質的に均一な大きさおよび形状であるのが好ましい。なぜなら、これによって、コア粒子のコーティングがより均一なものとなるからである。実質的に均一な大きさとは、少なくとも約90%の粒子が、約0.2から約2mmの直径を有することを意味する。実質的に均一な大きさの薬剤粒子を作製するための方法は、当分野で周知であり、任意の適切な方法を使用することによって、本発明における使用のための薬剤粒子を作製することができる。適切な技法として、粉砕および篩分け、スプレー乾燥および超臨界液体などの技術が挙げられる。
薬剤の実質的に均一な分散物を不活性マトリックス内に含む粒子を作製するために適した方法として、造粒、押出成形-球形化、マイクロカプセル化および錠剤化が挙げられるが、これらに限らない。
錠剤および顆粒剤の製剤の調製が当業者に周知である。さらなる詳細は、標準的テキスト、例えば、Remington, The Science and Practice of Pharmacy(第45章、Lippincott Williams & Wilkins (編)、Philadelphia、2000年)およびPharmaceutics, The science of dosage form design(M.E. Aulton (編)、Churchill Livingstone、Edinburgh、2002年)などに見出すことができる。
顆粒剤は、当業者に周知の技法、例えば湿式造粒、乾式造粒(スラッギング)、流動層造粒およびスプレー凝結などにより作製することができる。製剤原料に加えて、顆粒剤へ取り込まれる他の成分(不活性マトリックスを提供するため)として、賦形剤、例えばリン酸カルシウム、ラクトース、デキストロース、マンニトールおよび微結晶性セルロースなど、結合剤、例えばポビドン(ポリビニルピロリドン)、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ゼラチンおよびアカシアなど、崩壊剤、例えばデンプン、クロスカルメロースおよびクロスポビドンなど、流動促進剤、例えばコロイド性シリカなど、ならびに滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび水素添加された植物油などを挙げることができる。
錠剤は、個々の成分のブレンドを加圧することによって、またはいくつかの成分を含む顆粒剤もしくは顆粒剤のブレンドを加圧することによって調製することができる。錠剤に使用される典型的な不活性成分として、賦形剤、例えばラクトース、微結晶性セルロース、デキストロース、デキストリン、デンプンおよび第2リン酸カルシウムなど、結合剤、例えばポビドン、アルファ化デンプンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなど、流動促進剤、例えばタルクおよび二酸化ケイ素など、滑沢剤、例えば水素添加された植物油およびステアリン酸ならびにこれらの塩などが挙げられるが、これらに限らない。
押出成形-球形化は、コーティングされていない球状粒子を形成するために使用することができる周知の方法である。この方法は、例えば、Pharmaceutics, The science of dosage form design、M.E. Aulton (編)、第2版、Churchill Livingstone、Edinburgh、2002年、374〜376頁に記載されている。
押出成形-球形化において、薬剤および適切な添加剤と、適切な量の水とを混合することによって重い顆粒剤または湿った塊を作製して、粒状体を作製する。次いでこの粒状体を、押出し機に通すことによって、押出物を作製する。この押出物をスフェロナイザーに移す。このスフェロナイザーは、刻みをいれた表面を有する、水平にスピンする金属ディスクを通常含み、この金属ディスクは、通常クロスハッチングされている。このスピンしている表面に塗布された場合、この押出物は、破壊されて基本的に球状の粒子へと変形し、これらを次に乾燥して水を除去する。
適切な添加剤として、ペレット強度および完全性に必要な結合特性を付与し、押出物および球の形成に必要な可塑性を授ける球形化エンハンサー、例えばセルロース、例えば微結晶性セルロースなど;賦形剤、例えば、トウモロコシデンプン、コーンスターチ、バレイショデンプン、コメデンプン、タピオカデンプン、小麦デンプンなど;ラクトースおよび他の糖、例えば圧縮性糖およびテキストレートなど;無機塩、例えば第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウムなど;およびポリオール、例えばマンニトール、ソルビトールおよびキシリトールなど;流動促進剤、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、コロイド性二酸化ケイ素など;崩壊剤、例えばクロスカルメロースナトリウム、デンプン、グリコールデンプンナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど;他の薬学的添加剤、例えば、多糖類、例えばキトサンおよびキトサン誘導体、ならびにキチン誘導体およびペクチンなど;キサンタン、アカシア、トラガカント、バッタマメおよびグァーゴム;ステアリン酸、例えば、ステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸亜鉛およびフマル酸ステアリルナトリウムなど;水素添加された植物油;ならびに放出変性添加剤、例えばエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられるが、これらに限らない。
ミクロスフェアの調製方法は、当業者には周知であり、スプレー乾燥、界面の重合、コアセルベーション/相分離および溶媒蒸発が挙げられるが、これらに限らない。副腎皮質ステロイド薬剤に加えて、ミクロスフェアは、例えば、デンプン、デキストラン、ゼラチン、アルブミン、コラーゲン、ヒアルロン酸、キトサン、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトールおよびセルロース、例えばメチルセルロースなどの成分を含んでもよい。
不活性粒子に薬剤を塗布することによって基剤が調製される場合、これは、不活性コアに薬剤をスプレーすることによって達成されるのが好ましい。これを行う方法は、当分野で周知である。不活性なコアは、上述の通りに、ただし薬剤の包含なしで、造粒、押出成形-球形化、マイクロカプセル化または錠剤化により作製することができる。
しかし、不活性コアは、市販の糖球(non-pareilと名付けられていることが多い)が好ましい。糖球は、主にスクロースと、より少量の他の添加された物質、例えばデンプンなどを含む。糖球の製造元として、Paulaur Corporation(米国)、Chr.Hansen(デンマーク)、NP Pharm(仏国)、Emilio Castelli(イタリア)およびJRS Pharma(ドイツ)が挙げられる。糖球は、多種多様な直径、通常約0.2から約5mmの範囲のものが市販されている。
以下は、不活性コアに薬剤を塗布するために使用することができる方法の非限定的な例である。不活性コアは、コーティングパンまたはチャンバー内に配置することができ、この中で不活性コアは連続作動にセットされ、温かい空気流に曝される。薬剤および場合によって結合剤を、揮発性の液体媒体中に溶解または懸濁させることによって、コーティング液を得る。このコーティング液を不活性コアに、好ましくは微細な霧状物として塗布する。液体媒体は、温かい空気流の中で蒸発し、不活性粒子の表面上に固体物質の堆積物を残す。液体媒体は、水が好ましいが、非水性溶媒、例えばエタノール、イソプロパノールおよび酢酸エチルなども使用できる。
適切な結合剤として、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルアルコールが挙げられるが、これらに限らない。好ましい結合剤として、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。結合剤は、使用する方が好ましい。
コーティング液は、他の成分、例えば可塑剤(例えばポリエチレングリコール、トリアセチンまたはクエン酸トリエチル)、抗粘着剤(例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム)または着色剤などを場合によって含有してもよい。好ましくは、コーティング液は、結合剤および1つまたは複数のこれら任意選択の成分を含有する。
酸は、薬剤含有層に取り込まれていてもよく、または薬剤層と、アルカリ含有エチルセルロース物質を含む層との間の別のバリア層に含まれていてもよく、またはアルカリ含有エチルセルロース物質を含む層に含まれていてもよい。
酸が薬剤層に取り込まれる場合、上述した方法を使用することができる。例えば、酸は、上述した薬剤含有コーティング液の中に含まれていてもよい。
酸は、薬剤含有コア上のコーティング層として提供されることが好ましい。この酸含有コーティング層は、酸、および場合によって、担体ポリマー(これが塗布される表面上に柔軟な付着性薄膜を形成する)および/または他の任意選択の成分、例えばこれだけに限らないが、以前に記載したような可塑剤、抗粘着剤または着色剤などを含む。
好ましい担体ポリマーとして、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースおよびポリビニルアルコールが挙げられる。
徐放成分は、多数の薬剤含有単位、例えばコーティングされた薬剤粒子、コーティングされたペレット、コーティングされた顆粒剤またはコーティング錠などが好ましい。これらの各単位の直径は、好ましくは約0.025から約5mmであり、より好ましくは約0.05から約4mmであり、最も好ましくは約0.1から約3mm、例えば約0.2から約1.4mmである。
徐放成分に対する重量パーセンテージとしての、徐放成分中の副腎皮質ステロイド含有量は、好ましくは約0.25から約70%であり、より好ましくは約0.5から約60%であり、最も好ましくは約1から約50%である。副腎皮質ステロイドがブデソニドである場合、薬剤は、徐放成分の約0.25から約10重量%、より好ましくは約0.5から約7.5重量%、最も好ましくは約1から約5重量%の量で存在するのが好ましい。
徐放成分に対する重量パーセンテージとしての、徐放成分中の酸含有量は、好ましくは約0.25から約70%であり、より好ましくは約0.5から約60%であり、より好ましくは約0.01から約3%であり、より好ましくは約0.02から約2%であり、最も好ましくは約0.05から約1%である。
速度制御物質は、徐放成分の約0.25から約15重量%、より好ましくは約0.5から約12重量%、最も好ましくは約1から約重量10%の量で徐放成分中に存在するのが好ましい。
速度制御物質が、アルカリ含有エチルセルロース物質、例えばアンモニア含有エチルセルロース、例えばSurelease(登録商標)を含む場合、速度制御物質中の水溶性物質の量は、好ましくはアルカリ含有エチルセルロース(固体として)の約2から約50重量%であり、より好ましくは約5から約40重量%であり、最も好ましくは約10から約30重量%である。
本発明の組成物の徐放成分を生成するための好ましい手段は、基剤上にポリマーを重ねることである。
本発明の徐放成分を調製するための好ましい手段は、約0.2から約1.4mm、例えば約1.0から約1.2mmの平均直径を有する糖球を用意し、スプレー剤コーティング(上述の通り)により副腎皮質ステロイド薬剤を含む層を塗布することである。コーティング液は、副腎皮質ステロイドが溶解または懸濁した水であって、溶解した結合剤、場合によって可塑剤も含む水が好ましい。結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。可塑剤は、使用する場合には、ポリエチレングリコール、トリアセチンまたはクエン酸トリエチルであってよい。薬剤層の上に、有機酸、例えばクエン酸などの溶液、および結合剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースなど、および場合によって水などの揮発性溶媒中の可塑剤を用いて、酸含有バリア層を塗布する。任意の適切な方法、例えばスプレーコーティングなどを使用することによって、バリア層を塗布することができる。速度制御層を、アルカリ含有エチルセルロース物質、例えばSurelease(登録商標)、および場合によって水溶性成分を含む水性エチルセルロース調製物を用いてバリア層に塗布する。
徐放成分は、硬カプセル、例えば、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プルランまたはデンプンカプセルなどの中に含有されているのが好ましい。デンプンカプセルが好ましい。
徐放成分の遅延放出を提供するために、徐放成分または徐放成分を含有するカプセルのいずれかを、組成物が腸、例えば小腸下部に到達するまで、徐放成分の放出を実質的に防止する物質を用いて、例えばコーティングなどの処理を行う。組成物が腸に到達するまで徐放成分の放出を実質的に防止する物質と共に徐放成分を含有するカプセルに、例えばコーティングなどの処理を施すことが好ましい。
好ましい遅延放出物質は、胃耐性の特性を有するポリマーである。胃耐性物質またはポリマーは、胃の低いpHでは不溶性であってよいが、例えば小腸などの腸の高いpH環境では溶解されてよく、例えば、これらは、約5以上のpHで溶解されてもよく、またはこれらは、レドックス受容性であってもよく、またはこれらは、腸に存在する、例えば大腸に存在する酵素または細菌によって分解されてもよい。
本発明において使用し得る胃耐性の特性を有するポリマーの例として、トリメリト酸酢酸セルロース(CAT)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、ポリビニルアセテートフタレート(PVAP)、酢酸フタル酸セルロース(CAP)、シェラック、アゾポリマー、ジスルフィドポリマー、メチルメタクリレートおよびメタクリル酸とメチルメタクリレートのコポリマーが挙げられるが、これらに限らない。後者のポリマーは、アメリカ薬局方および欧州薬局方に記載があり、アメリカ薬局方の中でこれらのポリマーは、「メタクリル酸コポリマー」と呼ばれており、欧州薬局方の中でこれらのポリマーは、「メタクリル酸-メタクリル酸メチルコポリマー(1:1)」および「メタクリル酸-メタクリル酸メチルコポリマー(1:2)」と呼ばれている。エステルに対する遊離カルボキシル基の異なる割合は、異なる溶解特性を提供する:メタクリル酸-メタクリル酸メチルコポリマー(1:1)は、pHが6を上回った場合溶解し、メタクリル酸-メタクリル酸メチルコポリマー(1:2)は、pHが7を上回った場合溶解する。メタクリル酸-メタクリル酸メチルコポリマー(1:1)およびメタクリル酸-メタクリル酸メチルコポリマー(1:2)の販売元は、それぞれEudragit(登録商標)L100およびEudragit(登録商標)S100(Degussa、ドイツ)である。
他の製造元からの同じ化学構造を有するポリマーは、同じ位適切ではあるが、分かりやすいように、好ましい遅延放出物質(例えばコーティング組成物)は、Eudragitの名称を用いて記載する。
特に好ましいコーティング組成物は、約100部のL100:約0部のS100から約20部のL100:約80部のS100の範囲でのEudragit L100およびEudragit S100に基づく。最も好ましい範囲は、約70部のL100:約30部のS100から約80部のL100:約20部のS100である。コーティングは、例えば抗粘着剤(例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム)、可塑剤(例えばフタル酸エステル、セバシン酸ジブチル)および着色剤などの成分を場合によって含んでもよい。
表面積cm2当たりのコーティングmgとして表した場合、カプセルまたは徐放成分上の遅延放出コーティングの量は、好ましくは約1から約30mg/cm2、より好ましくは約2から約25mg/cm2、最も好ましくは約3から約20mg/cm2である。したがって、約5cm2の表面積を有するカプセルは、約15から約100mgのコーティングを含有するのが最も好ましい。
本発明の使用に適した特定のコーティングの例として、約3から6mg/cm2のコーティング層が、クローン病の治療における使用を目的とした剤形に適していてもよく、約6から10mg/cm2のコーティング層が、糸球体腎炎の治療における使用を目的とした剤形に適していてもよく、約10〜20mg/cm2のコーティング層が、潰瘍性大腸炎の治療における使用を目的とした剤形に適していてもよい。コーティング層の厚さは、コーティング物質の性質ならびに治療する状態に応じて決まることになることを認識されたい。上記のコーティングの厚さは、コーティングが、75部:25部、Eudragit L100:S100系である場合、特に(これのみではないが)適している。
当業者であれば、上述したインビトロの溶解試験を用いて、所与のコーティング物質に適したコーティングの厚さを容易に決定することができる。
特に好ましい態様において、例えば国際公開第WO95/35100号に記載のデンプンカプセルなどのカプセルが、本発明のドラッグデリバリー組成物に使用される。
本発明の好ましい経口ドラッグデリバリー組成物は、ブデソニドを含むコアと、酸含有バリア層(好ましくはクエン酸を含む)と、Surelease(登録商標)などのアンモニア含有エチルセルロースを含む徐放成分を含む層とを含み、デンプンカプセル(組成物が腸に到達するまで徐放成分の放出を実質的に防止する遅延放出物質でコーティングされている)、好ましくはEudragit L100および/またはEudragit S100を含む、徐放成分を含む。
本発明の経口ドラッグデリバリー組成物は、即放性用に配合されたいくらかの副腎皮質ステロイド薬剤をさらに含んでもよい。これは、ある割合の副腎皮質ステロイド薬剤、例えば約50%までが、溶解または分解する遅延放出成分上で直ちに放出される形態であることを意味する。
本発明はまた、副腎皮質ステロイド薬剤の徐放のための薬剤の製造におけるアルカリ含有エチルセルロース物質および酸の使用を提供する。
本発明の組成物は、消化管の炎症性疾患、例えばクローン病または潰瘍性大腸炎などの治療に使用することができる。本発明の組成物はまた、糸球体腎炎の治療のために使用することもできる。
本発明は、以下の使用を提供する:
副腎皮質ステロイド薬剤、アルカリ含有エチルセルロース物質および酸を含む徐放成分、及び、経口投与後に、組成物が腸に到達するまで徐放成分の放出を実質的に防止する遅延放出成分、あるいは本発明の組成物の、消化管の炎症性疾患、例えばクローン病もしくは潰瘍性大腸炎、または糸球体腎炎などの治療のための薬剤の製造における使用。
本発明は、消化管の炎症性疾患、例えばクローン病または潰瘍性大腸炎などを治療する方法であって、本発明の組成物を患者に投与するステップを含む方法を提供する。
本発明は、糸球体腎炎を治療する方法であって、本発明の組成物を患者に投与するステップを含む方法を提供する。
本発明は、以下の非限定的な実施例で例示される。
（実施例１：徐放ブデソニドビーズの調製）
(i)薬剤を含有するコーティング溶液
258gのヒドロキシプロピルメチルセルロース/ポリエチレングリコールブレンド(Opadry(登録商標)、Colorcon、Dartford、英国)を、勢いよく撹拌することによって2970gの水の中へ溶解した。次いで、72gの微粉化したブデソニド(Sicor、イタリア)をOpadry溶液中へと勢いよく撹拌することによって、均一な懸濁剤を形成した。水を用いて、懸濁剤を3300gの重量まで生成した。
(ii)酸性化したシーラント層
144gのOpadry(上述の通り)および6gのクエン酸(Thornton and Ross)を、1350gの水の中に溶解した。水を用いて、この溶液を1500gの重量まで生成した。
(iii)薬剤およびシーラント層の塗布
Aeromatic-Fielder、MP-1流動床コーティング装置のコーティングチャンバーに、4000gの糖球(メッシュサイズ16〜18、Paulaur、米国)を充填し、以下の設定を使用した:
流動化空気容量=80m3/h
入口温度=70℃
噴霧圧力=29psi(2バール)
2906gのブデソニド/Opadryコーティング分散液(ステップ(i)で作製)を、およそ15g/分速度で塗布した。コーティングを塗布した後、流動化を15分間60℃で継続することによってビーズを乾燥させた。次いで入口温度を50℃まで低下させ、1200gのシーラント層溶液(ステップ(ii)で作製)をおよそ10g/分の速度で塗布した。最後に、ビーズを50℃で15分間乾燥させ、続いて30℃で15分間乾燥させた。
乾燥したビーズを、1.4mm篩に通し、0.5mm篩上で篩にかけることによって、あらゆる過大および過小な大きさの粒子を取り除いた。生成物の収量は、4.24kgであった。
(iv)徐放層
900gのSurelease(エチルセルロース水性分散液、固体25重量%)を、ビーカーに移した。45gのOpadry(ヒドロキシプロピルメチルセルロース/ポリエチレングリコールブレンド)を、555gの水の中に溶解し、生成した溶液を、Surelease分散液へと穏やかに混合した。
4kgのコーティングされたビーズ(ステップ(iii)で作製)を、以下のパラメーターを用いて設定したMP-1コーティング装置のコーティングチャンバーに移した:
流動化空気容量=80m3/h
入口温度=70℃
噴霧圧力=29psi(2バール)
778gのコーティング分散液を、およそ9g/分の速度でビーズに塗布した。コーティングしたビーズを乾燥させる一方で、60℃で15分間流動化させ、続いて30℃で15分間流動化させた。
（実施例２：ブデソニドビーズを含有する、コーティングしたカプセル剤の調製）
(a)カプセルの充填
ブデソニドビーズ(実施例1で作製)を、サイズ0のデンプンカプセル(Capsugel、Greenwood、S.C.、米国)中に充填した。各カプセル体に、282mgのビーズ、ブデソニド4mg当量を充填し、水/イソプロパノール混合物を用いて各体にふたをした。
(b)カプセル剤のコーティング
47.5gのEudragit L100および15.8gのEudragit S100(Degussa、Darmstadt、ドイツ)を、714gのイソプロパノールおよび24.3gの水を含む混合物中に溶解した。12.2gのセバシン酸ジブチル(可塑剤)および15.8gタルク(抗粘着剤)を、コーティング溶液中に混合した。
2400個の充填したカプセル剤を、Hi-Coater(Vector Corporation、米国)のパンに移し、18rpmの速度で回転させた。入口温度を40℃に設定し、気流速度を1.16m3/分(41ft3/分)に設定し、カプセル剤を10分間温めた。次いでコーティング分散液を、18psiの圧力および約20g/分の塗布速度を用いて塗布した。
すべての分散液を塗布した後、カプセル剤を、コーティングパンの中で、40℃で20分間乾燥させ、次いでトレーに移し、18時間室温で乾燥させた。
カプセル剤は、糸球体腎炎の治療における使用に適している。
（実施例３：ブデソニドビーズを含有する、コーティングしたカプセル剤の長期間の安定性）
以下の表は、実施例2において調製し、小児用安全ポリプロピレンキャップを装着したHDPEビンの中に30カ月間、25℃/60%RHで保存した、カプセル剤のブデソニドおよび不純物の含有量の一覧である。30カ月の時点で、両パラメーターは、十分規格内に留まり、これは、ビーズ製剤内のブデソニドの優れた安定性を示すものである。
Figure 0005608641
（実施例４：有機酸層の含有による、コーティングしたブデソニドビーズの安定性についての効果）
2つのバッチのコーティングした糖球を、実施例1に記載の方法に従い作製した。
バッチ1
Opadry(78%w/w)中に懸濁した、22%w/wブデソニドを含有する水溶液を調製した。1500gの糖球にこの分散液を6.4%の体重増加までコーティングした。最終の、コーティングした球は、1.3%w/wのブデソニドを含有した。
薬剤コーティングした球を、500gの10%w/wOpadry水溶液でコーティングした。
480gのSurelease(=固体120g)、24gのOpadryおよび396gの水を含有するコーティング分散液を調製した。このコーティング分散液を、1500gのコーティングした球に塗布した。
バッチ2
Opadry(78%w/w)中に懸濁した22%w/wブデソニドを含有する水溶液を調製した。1500gの糖球を、6%の体重増加までこの溶液でコーティングした。最終の、コーティングした球は、1.3%w/wのブデソニドを含有した。
薬剤コーティングした球を、9.6%w/wのOpadryおよび0.4%w/wのクエン酸を含有する500gの水溶液でコーティングした。
480gのSurelease(固体=120g)、24gのOpadryおよび396gの水を含有するコーティング分散液を調製した。このコーティング分散液を、1500gのコーティングされた球に塗布した。
バッチ1およびバッチ2の各バッチからのビーズの試料を、インキュベーター内のガラスバイアルの中で、60℃で7日間保存することによって、いかなる薬剤分解をも促進させた。次いで試料を、ブデソニド分解生成物について高速液体クロマトグラフィーで分析した。いくつかのピークが、ブデソニドの分解に伴い現れ、このピーク領域の和を計算した。合計したピーク領域をブデソニドのピーク領域で割り、100をかけることによって、存在する分解生成物の%を求めた(ブデソニドと比較して)。
クエン酸層なしで調製したビーズ製剤は、1%のブデソニド分解生成物を含有していたが、クエン酸の層を有するビーズは、0.3%のブデソニド分解生成物しか含有していなかった。これは、薬剤とSureleaseとの間に酸性化した層を組み込むことによって、薬剤の分解が削減されることを実証している。

Claims (15)

  1. (a)副腎皮質ステロイド薬剤を含むコアを含む徐放成分であって、前記コアが、酸を含む層でコーティングされており、前記酸含有層が、アルカリ含有エチルセルロースを含む層でコーティングされている徐放成分と、
    (b)前記徐放成分の放出を防止して、経口投与の後で組成物が腸に到達するまでに、組成物から放出される薬剤が、薬剤の15％以下である遅延放出成分と
    を含む、腸内での副腎皮質ステロイド薬剤の徐放を提供するための、経口ドラッグデリバリー組成物。
  2. 薬剤がブデソニドである、請求項1に記載の組成物。
  3. アンモニア含有エチルセルロース物質を含む、請求項1または2に記載の組成物。
  4. アルカリ含有エチルセルロースを含む層が、マンニトール、デキストロース、スクロース、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、トリアセチンおよびポリビニルアルコールから選択される水溶性物質をさらに含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の組成物。
  5. 酸が有機酸である、請求項1から4のいずれか一項に記載の組成物。
  6. 徐放成分が、コーティングされた薬剤粒子、コーティングされたペレット、コーティングされた顆粒剤またはコーティング錠を含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の組成物。
  7. 徐放成分が、カプセル内に含有されている、請求項1から6のいずれか一項に記載の組成物。
  8. カプセルが、デンプンカプセルである、請求項7に記載の組成物。
  9. デンプンカプセルが、遅延放出成分(b)でコーティングされている、請求項7または8に記載の組成物。
  10. 消化管の炎症性疾患の治療のための、または糸球体腎炎の治療のための、請求項1から9のいずれか一項に記載の組成物。
  11. 糸球体腎炎の治療のための、薬剤放出が2〜6時間に亘って持続するように適合させた、請求項10に記載の組成物。
  12. クローン病または潰瘍性大腸炎を治療するための、請求項10に記載の組成物。
  13. アルカリ含有エチルセルロースが、前記徐放成分の1から10重量％の量で徐放成分中に存在する、請求項1から12のいずれか一項に記載の組成物。
  14. (a)副腎皮質ステロイド薬剤を含むコアを含む徐放成分であって、前記コアが、酸を含む層でコーティングされており、前記酸含有層が、アルカリ含有エチルセルロースを含む層でコーティングされている徐放成分と、
    (b)前記徐放成分の放出を防止して、経口投与の後で組成物が腸に到達するまでに、組成物から放出される薬剤が、薬剤の15％以下である遅延放出成分の、
    消化管の炎症性疾患の治療のための薬剤の製造における、または糸球体腎炎の治療のための薬剤の製造における、使用。
  15. 薬剤が、クローン病または潰瘍性大腸炎の治療のためのものである、請求項14に記載の使用。
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