MX2008009616A - Sistemas de distribucion de farmacos que comprenden el agente de bloqueo de serotonina 5-ht3 selectivo basico debil y acidos organicos - Google Patents

Abstract

Una forma de dosificación farmacéutica tal como una cápsula, una tableta convencional u oralmente disgregante, capaz de distribuir un agente bloqueador de serotonina 5-HT3 selectivo básico débil que contiene nitrógeno (N) que tiene un pKa en la escala de aproximadamente 5 a 14 y una solubilidad de no más de 200 (g/ml, a un pH de 6.8 en el cuerpo en una forma de liberación sostenida, adecuado para un régimen de dosificación de una vez al día, comprende por lo menos unácido orgánico, que solubiliza el agente bloqueador de serotonina 5-HT3 selectivo básico débil antes de la liberación dentro de un entorno intestinal hostil en donde el agente bloqueador es prácticamente insoluble. La forma de dosificación unitaria estácompuesta de una multitud de partículas multi-recubiertas (es decir, perlas de liberación inmediata, perlas de liberación sostenida y/o una o más poblaciones de perlas de liberación pulsátil, programada) y se designa en tal forma que el agente bloqueador básico débil y elácido orgánico no se ponen en contacto durante el procesamiento y/o almacenamiento para por lo tanto evitar la formación in situ de los compuestos de adición deácido mientras se asegura que elácido no se elimine antes de la terminación de la liberación del fármaco.

Description

SISTEMAS DE DISTRIBUCION DE FARMACOS QUE COMPRENDEN EL AGENTE DE BLOQUEO DE SEROTONINA 5-HT3 SELECTIVO BASICO DEBIL Y ACIDOS ORGANICOS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a las formas de dosificación de liberación modificada que comprenden una o más poblaciones de perlas de liberación pulsátil, programadas de un agente de bloqueo de serotonina 5-HT3 selectivo que contiene nitrógeno (N) básico débil que tiene un pKa en la escala de aproximadamente 5 a 14 y una solubilidad de no mas de 200 ug/ml, a un pH de 6.8, y uno o más ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables. La forma de dosificación exhibe perfiles de liberación comparables tanto de ácido activo como orgánico después de un retraso predeterminado (demora) cuando la disolución se probó por la metodología de disolución de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP, por sus siglas en inglés) utilizando un medio de disolución de dos etapas (primeras 2 horas en 0.1 N de HC1 seguido por la prueba en un regulador de pH a un pH de 6.8 ) . De acuerdo con otro aspecto de la invención, se describen los sistemas de distribución de fármaco oral para perfiles PK objetivos ( farmacocinéticas , es decir, concentración-tiempo en el plasma) adecuados para un régimen de dosificación de una vez diariamente. ANTECEDENTES DE LA INVENCION Muchos agentes terapéuticos son más efectivos Ref . : 195211 cuando están disponibles a grados constantes de o cerca de los sitios de absorción. La absorción de los agentes terapéuticos de esta forma hechos disponibles generalmente da como resultado concentraciones en el plasma deseadas que conducen a una máxima eficacia, y mínimos efectos secundarios tóxicos. Se ha dedicado mucho esfuerzo al desarrollo de sistemas de distribución de fármacos sofisticados tales como dispositivos osmóticos para aplicación oral. Sin embargo, existen casos en donde el mantenimiento de un nivel en la sangre constante de un fármaco no es deseable. Por ejemplo, un objetivo principal de la cronoterapia para enfermedades cardiovasculares es distribuir el fármaco en concentraciones más altas durante el tiempo de mayor necesidad, por ejemplo, las primeras horas de la mañana, y en concentraciones inferiores cuando la necesidad es menor, por ejemplo, a últimas horas de la tarde y las primeras horas de sueño. Además, para un sistema de distribución de fármacos apropiadamente diseñado, el tiempo de administración es igualmente importante. El único perfil farmacocinético necesario se puede calcular utilizando técnicas de estimulación y modelación por computadora con base en el conocimiento de los parámetros farmacocinéticos , la solubilidad, la absorción a lo largo del tracto gastrointestinal en la vida media de la eliminación, [DNGU Mientras las formas de dosificación farmacéutica oralmente administradas pasan a través del tracto digestivo humano, el fármaco deberá liberarse de la forma de dosificación y estar disponible en la forma de solución en o cerca del sitio de la absorción desde el tracto gastrointestinal (GI) para que ocurra. La velocidad a la cual el fármaco se combina con la solución y se libera de una forma de dosificación es importante para los cinéticos de la absorción del fármaco. La forma de dosificación y por lo tanto el ingrediente activo se someten a pHs variables durante el tránsito, es decir, pH varía de aproximadamente 1.2 (pH de la estómago durante el ayuno pero puede variar entre 1.2 y 4.0, después del consumo de alimento) a aproximadamente 7.4 (bilis pH: 7.0-7.4 y pH intestinal: de 5 a 7) . Además, el tiempo de tránsito de una forma de dosificación en partes individuales del tracto digestivo puede variar significativamente dependiendo de su tamaño y las condiciones locales prevalecientes. Otros factores que tienen influencia para la absorción del fármaco incluyen propiedades fisicoquímicas de la sustancia del fármaco mismas tales como pKa, solubilidad, energía cristalina, y el área de superficie específica. Las condiciones locales prevalecientes que juegan un papel importante incluyen las propiedades del contenido lumínico (pH, tensión de superficie, volumen, agitación, y capacidad del amortiguador) y cambios después de la ingestión de alimentos. En consecuencia, por lo general es difícil lograr la liberación del fármaco a velocidades constantes . Los fármacos básicos y ácidos exhiben perfiles de solubilidad dependientes del . pH que varían en más de dos órdenes de magnitud en el intervalo del pH fisiológico. Los candidatos más difíciles con los cuales trabajar son los básicos farmacéuticamente activos débiles, que son prácticamente insolubles a un pH mayor de 6 y requieren altas dosis para que sean terapéuticamente efectivos. Después de entrar en la región intestinal, parte del fármaco liberado de la forma de dosificación pueden precipitarse en un entorno pH hostil a menos que la velocidad de absorción sea más rápida que la velocidad de la liberación del fármaco. Alternativamente, el fármaco puede permanecer en un estado de solución supersaturada facilitado por la presencia de sales biliares y lecitina en el intestino. Una buena supersaturación sobre un orden de magnitud mayor que el de la solubilidad acuosa ha sido evidente en la técnica anterior. En el caso de precipitación, existe la evidencia de redisolución para la absorción en una fase más lenta. Las membranas de polímero funcionales que comprenden combinaciones adecuadas de polímeros sintéticos tales como los polímeros solubles en agua (por ejemplo, Povidona) , insolubles en agua (por ejemplo, etilcelulosa insoluble a pH fisiológicos) , gastrosolubles (por ejemplo, EPO Eudragit) o enterosoluble (por ejemplo, ftalato de hipromelosa resistente a los gástricos) , han sido aplicados en un núcleos de tabletas o gránulos que comprenden el activo y uno o más solubilizadores para lograr la liberación del fármaco a velocidades constantes con un éxito limitado. El desarrollo de composiciones farmacéuticas de activos altamente solubles en agua son pHs ácidos o básicos utilizado ácidos reguladores de pH farmacéuticamente aceptables, sales de ácido regulador de pH, y mezclas de éstos, para proporcionar la liberación del fármaco a velocidades sustancialmente constantes han sido descritos. Los ácidos orgánicos han sido utilizados para mejorar la biodisponibilidad, para reducir la variabilidad inter- e intra-sujeto, y para minimizar el efecto de los alimentos en activos farmacéuticos básicos débiles. Las formas de dosificación multiparticulada que comprenden fármacos básicos débiles para proporcionar perfiles de liberación extendidos también se describen en la literatura. Estas formas de dosificación típicamente se obtienen a través de la granulación o recubrimiento del fármaco con uno o más ácidos orgánicos y recubriéndolos con una combinación de polímeros solubles en agua e insolubles en agua o entéricos . Aunque la liberación del fármaco en esta descripción podría extenderse moderadamente, sufren de dos desventajas, es decir, fallan al mantener el perfil del plasma adecuado para lograr un régimen de dosificación de una vez diariamente y parcial para completar la formación in situ de la forma de sal, de esta forma creando una nueva entidad química. Aún cuando el ácido orgánico que contiene núcleos se recubrieron con una membrana de polímero de liberación sostenida, el sistema de distribución falló al prolongar la liberación del ácido para una disolución continua y la absorción resultante del activo para proporcionar niveles de plasma adecuados 24 horas después de la ingestión oral. Además, muchos fármacos básicos débiles se sabe que forman sales en la presencia de ácidos orgánicos, especialmente cuando se disuelven en solventes comunes para el recubrimiento del fármaco o durante la granulación. Aún en formas de dosificación en donde el ácido orgánico y las capas de fármaco están separados por una membrana de liberación sostenida (SR) , la formulación de recubrimiento de fármaco contiene un ácido orgánico. En consecuencia, el activo en dosificación terminada existe en una forma de sal parcial o completamente neutralizada. Esto no es una situación aceptable a partir de las consideraciones reguladoras. Las agencias reguladoras pueden considerar estos activos como nuevas entidades de fármaco. De esta forma, existe una necesidad no cumplida para desarrollar sistemas de distribución de fármacos que comprenden fármacos básicos débiles con un pKa en la escala de aproximadamente 5 a 14 y requieren altas dosis y ácidos orgánicos en una forma no alterada para liberar los activos y así mantener las concentraciones de plasma objetivo de Cmax y Cmin con el fin de ser adecuadas para regímenes de dosificación de una vez diariamente. Después de investigaciones extensivas, se descubrió sorprendentemente que esta necesidad no cumplida puede lograrse evitando que el ácido orgánico y el agente activo básico débil se pongan en contacto entre sí para formar una sal durante el procesamiento y/o en la forma de dosificación durante el almacenamiento, antes de descargarlo en un medio de disolución in vi tro o antes de la administración oral. Esto se podría lograr a través de la aplicación de una membrana de SR de control de velocidad de disolución entre la capa ácida en los núcleos inertes y en la capa del fármaco aplicada sobre los núcleos que contienen ácido para aislar estos dos componentes y también una membrana de SR y/o d TPR (recubrimiento de retraso) sobre las perlas de IR con el fin de sincronizar la liberación del ácido con la del fármaco. BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas y métodos para crear sistemas de distribución pulsátiles, que involucran prevenir que el agente de bloqueo de serotonina 5-HT3 selectivo que contiene nitrógeno (N) básico débil que tiene un pKa en la escala de aproximadamente a 14 y una solubilidad de no más de 200 ig a un pH de 6.8, y un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable se pongan en contacto para formar un compuesto de adición de ácido. Además las formas de dosificación descritas en la presente que proporcionan perfiles de liberación de fármaco objetivo a través de la solubilización del fármaco antes de la liberación dentro del entorno intestinal hostil cuando el fármaco es prácticamente insoluble, por lo tanto mejorando la probabilidad de lograr una concentración de plasma aceptable de hasta 24 horas después de la dosificación con el fin de ser adecuado para un. régimen de dosificación de una vez diaria. La invención es útil en particular como se describe en la Solicitud de Patente Provisional número de serie 60/762,766 para proveer formas de dosificación para un régimen de dosificación de dos o una vez diariamente de agentes terapéuticos que contienen nitrógeno (N) básicos débiles que tienen un pKa en la escala de aproximadamente 5 a 14 (típicamente solubles a pHs ácidos, pero pobres a prácticamente insolubles a pHs neutrales y alcalinos) y una vida media de eliminación de aproximadamente 1 horas o más, mediante la distribución del activo en forma de solución a lo largo del tracto gastrointestinal. Otra modalidad de la invención se refiere a una composición farmacéutica multiparticulada que comprende una o más poblaciones de perlas recubiertas que contienen uno o más agentes de bloqueo de serotonina 5-HT3 selectivos que contienen nitrógeno (N) , básicos débiles con una solubilidad de no más de aproximadamente 200 pg/ml, más particularmente no más de aproximadamente 100 g/ml a un pH de 6.8, y una relación de la dosis mayor óptima a la solubilidad a un pH de 6.8 de al menos aproximadamente 100. Por ejemplo, si el régimen de dosificación para una forma de dosificación para ondansetron, el activo en Zofran® (tableta de IR) con solubilidad de aproximadamente 0.05 mg/ml a un pH de 6.8, es típicamente de 8 mg dos veces o tres veces diariamente y la dosis más alta óptima es de 16 0 24 mg, la relación de la dosis más alta óptima (mg) a la solubilidad (mg/ml) a un pH de 6.8 sería 320. La composición multiparticulada preparada de acuerdo con un aspecto de la invención comprenderá núcleos que contienen ácido orgánico recubiertos con una membrana de SR (liberación sostenida o barrera) , en donde el agente terapéutico básico débil con un pKa en el intervalo de aproximadamente 5 a 14, se recubre y además se cubre con una membrana de SR y/o una membrana de retraso de tal forma que tanto el ácido orgánico como el agente terapéutico básico débil exhiben perfiles de liberación de fármaco comparables. Las composiciones multiparticuladas preparadas de acuerdo con un aspecto de la presente invención comprenden una o más poblaciones de perlas cubiertas que exhiben perfiles de liberación compuestos similares tanto de ácido orgánico como de agente de bloqueo de serotonina 5-HT3 selectivo que contiene nitrógeno (N) básico débil cuando se ensaya para la disolución utilizando el Aparato 1 de la Farmacopea de los Estados Unidos (canastas a 100 rpm) o el Aparato 2 (paletas a 50 rpm) y una metodología de disolución de 2 etapas (prueba en 700 mi de 0.1N de HCl (ácido clorhídrico) por las primeras 2 horas y a continuación en 900 mi a un pH de 6.8 obtenido a través de la adición de 200 mi de un modificador de pH) . Otra modalidad de la invención se refiere a una composición farmacéutica multiparticulada que comprende una o más poblaciones de perlas cubiertas que exhiben el perfil de liberación de ácido que es particularmente más lento en comparación con el del activo básico débil con el fin de evitar que el activo no disuelto se quede dentro de las perlas cubiertas. Una composición farmacéutica multiparticulada de acuerdo con un aspecto de la invención comprende poblaciones de perlas cubiertas con un agente de bloqueo de serotonina 5-HT3 selectivo que contiene nitrógeno (N) básico débil con un pKa en la escala de aproximadamente 5 a 14 que comprende: a) una partícula de núcleo que contiene ácido orgánico (cristal, gránulo, perla y similar de ácido orgánico) ; b) una membrana de barrera o de liberación sostenida en la partícula de núcleo que contiene ácido que comprende un polímero insoluble en agua o un polímero insoluble en agua en combinación con un polímero soluble en agua o entérico; c) un fármaco básico débil recubierto sobre una partícula de núcleo que contiene ácido cubierto con una barrera y opcionalmente provisto con una capa de sello protectora para formar una perla de liberación inmediata (IR); d) si se proporcionan perlas de SR, una membrana de recubrimiento de SR en la perla de IR que comprende un polímero insoluble en agua o un polímero insoluble en agua en combinación con un polímero soluble en agua formando una perla de SR; y/o e) si se proporcionan perlas de liberación pulsátil (TPR) programadas, una membrana de recubrimiento de retraso en la perla recubierta de SR que comprende una combinación de polímeros insolubles en agua y entéricos para formar una perla de TPR. Las composiciones de acuerdo con los aspectos particulares de la invención típicamente exhiben perfiles de liberación deseados u objetivo tanto del activo como del ácido orgánico después de un tiempo de retraso predeterminado de por lo menos 2 horas cuando se prueban para la liberación de fármaco y/o ácido orgánico utilizando las metodologías de disolución de dos etapas descritas anteriormente.

Una composición farmacéutica de un agente de bloqueo de serotonina 5-HT3 selectivo que contiene nitrógeno (N) básico débil, con una solubilidad de no más de aproximadamente 200 ug/ml a un pH de 6.8, y una relación de la dosis más alta óptima a la solubilidad a un pH de 6.8 de no más de aproximadamente 100 puede prepararse rellenando las poblaciones de perlas correspondientes en una cápsula de gelatina dura o comprimiéndolas en una tableta convencional o en la forma de ODT (tableta de desintegración oral) de acuerdo con ciertas modalidades de la presente invención. Una composición farmacéutica de un agente de bloqueo de serotonina 5-HT3 selectivo básico débil en la forma de ODT preparado de acuerdo con otra modalidad de la presente invención se desintegra en contacto con la saliva en la cavidad bucal dentro de aproximadamente 60 segundos formando una suspensión fácil de deglutir, suave (sin quedarse con un sabor arenoso o calizo) . La composición farmacéutica de un activo farmacéutico básico débil en la forma ODT que puede comprender una o más poblaciones de perlas recubiertas con un tamaño de partícula promedio de no más de aproximadamente 400 um, tales como microcápsulas que disimulan el sabor que comprenden núcleos que contienen el fármaco (cristales, gránulos, granulados, perlas y similares) , perla de SR y poblaciones de perlas de liberación pulsátil (TRP) programadas que comprenden núcleos que contienen ácidos recubiertos de SR. La disimulación del sabor se puede lograr a través de cualquiera de las descripciones de la técnica anterior bien conocidas. La ODT también puede incluir microgránulos de rápida dispersión con un tamaño de partícula promedio de no más de aproximadamente 400 um, o en algunas modalidades no más de aproximadamente 300 um, que comprende un desintegrante (por ejemplo, Crospovidona, polivinilpirrolidona entrelazada) y un alcohol de azúcar (por ejemplo, manitol) , un sacárido (por ejemplo, lactosa) o una combinación de éstos, cada uno teniendo un tamaño de partícula promedio de no más de aproximadamente 30 um, y, opcionalmente, excipientes farmacéuticamente aceptables típicamente utilizados en las formulaciones de ODT, es decir, sabores, un edulcorante, agentes de coloración, y un desintegranteadicional . La ODT de acuerdo con una modalidad exhibe las siguientes propiedades: 1) disgregantes en contacto con la saliva en la cavidad oral en aproximadamente 60 segundos formando una suspensión fácil de tragar, suave, que comprende partículas que disimulan el sabor y/o recubiertas (perlas de SR y/o de TPR) ; 2) partículas que disimulan el sabor, si están presentes, proporcionan una liberación sustancialmente completa, rápida de la dosis después de la entrada en el estómago (por ejemplo, típicamente mayor de aproximadamente 50% en alrededor de 60 minutos) ; 3) partículas recubiertas (perlas de SR y/o de TPR) que proporcionan una liberación prolongada del activo para la absorción continua a lo largo del tracto GI . La ODT de acuerdo con una modalidad comprende micropartículas que disimulan el sabor que demuestran la disimulación de sabor efectiva a través de la liberación de no más del 10% en alrededor de 3 minutos (el tiempo de residencia típico más largo anticipado por la ODT en la cavidad bucal) cuando la disolución se probó en un fluido de saliva simulado (pH aproximadamente 6.8) cuando la liberación fue no menos que aproximadamente el 50% de la dosis en alrededor de 60 minutos cuando la disolución se probó en 0.1 N de HC1. De acuerdo con ciertas modalidades, los microgránulos de dispersión rápida y las perlas recubiertas (IR disimulador de sabor, perlas de SR y/o de TPR) de uno o más activos básicos débiles puede estar presente en una relación de peso de aproximadamente 6:1 a 1:1, más particularmente de aproximadamente 4:1 a 2:1, para lograr una sensación suave (no arenosa) en la boca. De acuerdo con ciertas otras modalidades, las perlas recubiertas (de IR disimulador de sabor, perlas de SR y/o de TPR) de uno o más activos básicos débiles pueden recubrirse con un recubrimiento comprimible (por ejemplo, recubrimiento de cama de fluido con una dispersión acuosa plastificada de etilcelulosa) con el fin de minimizar la fractura de la membrana durante la compresión con microgránulos de dispersión rápida. Una composición farmacéutica del activo farmacéutico básico débil en la forma de tableta convencional de acuerdo con otra modalidad de la presente invención, puede comprender una o más poblaciones de perlas, tales como perlas de IR (cristales, gránulos, granulados, perlas y similares), y perlas de SR y/o perlas de TPR que comprenden núcleos que contienen ácido recubierto de SR. La composición farmacéutica de un activo farmacéutico básico débil en la forma de tableta convencional se desintegra en las perlas constituyentes (partículas disimuladoras del sabor, perlas de SR y/o perlas de TPR recubiertas) después de la ingestión oral en alrededor de 10 minutos. La tableta convencional también puede incluir excipientes farmacéuticamente aceptables típicamente utilizados en las formulaciones de tabletas disgregantes tales como diluyentes comprimibles, rellenos, agentes de coloración y opcionalmente un lubricante. La tableta convencional preparada de acuerdo con una modalidad exhibe las siguientes propiedades: 1) se desintegra después de la ingestión oral en aproximadamente 10 minutos en las partículas de IR y/o partículas cubiertas (perlas de SR y/o de TPR) ; 2) partículas de IR, si están presentes, proveen una liberación sustancialmente completa, rápida (por ejemplo, mayor de aproximadamente 95%) de la dosis dentro de alrededor 60 minutos, más particularmente, dentro de alrededor de 30 minutos después de la entrada en el estómago; 3) perlas de SR y/o de TPR que proporcionan una liberación prolongada del activo para la absorción continua a lo largo del tracto gastrointestinal (GI) . Otra modalidad de la invención se refiere a una composición farmacéutica multiparticulada que comprende una o más poblaciones de perlas cubiertas que comprenden uno o más agentes terapéuticos básicos débiles que tienen una vida media de eliminación de aproximadamente 2 horas o más, en donde el activo está recubierto sobre núcleos que contienen ácido orgánico cubierto de SR. El sistema de distribución pulsátil desarrollado de acuerdo con este aspecto de la presente invención puede comprender poblaciones de perlas de IR, perlas de SR y de perlas de liberación pulsátil (TPR) , programadas. Los núcleos que contienen ácido orgánico recubierto de SR típicamente se preparan a través del recubrimiento de un ácido orgánico (por ejemplo, ácidos fumáricos) sobre partículas inertes (por ejemplo, esferas de azúcar) de una solución aglutinante polimérica y recubiertas con un polímero insoluble en agua (por ejemplo, etilcelulosa, , con una viscosidad de aproximadamente 10 cps) solo o en combinación con un polímero soluble en el agua (por ejemplo, polivinilpirrolidona, povidona K-25 o polietilenglicol , PEG 400) o un polímero entérico (por ejemplo, ftalato de hipromelosa, HPMCP o HP-55) . La población de perla de IR que comprende núcleos que contiene ácido recubierto de SR se preparan a través del recubrimiento del fármaco sobre núcleos que contienen ácido recubierto de SR de una solución aglutinante polimérica y proporcionan una capa de sello protectora de Opadry Clear. Las poblaciones de perlas de SR y de TPR se preparan a través del recubrimiento de perlas de IR con un polímero insoluble en agua (por ejemplo, etilcelulosa) solo o en combinación con un polímero soluble en agua (por ejemplo, PVP K-25 o PEG 400) . De acuerdo con un aspecto de la invención cada población de perlas de SR o de TPR liberan tanto el fármaco como el ácido a velocidad comparables, como perfiles de liberación rápida o de liberación sostenida después de un retraso predeterminado (por ejemplo, un retraso de hasta 10 horas) después de la administración oral. Las perlas de IR, si están incluidas en la forma de dosificación (cápsula o tableta convencional o tableta de desintegración oral) , puede comprender el recubrimiento del fármaco directamente sobre núcleos inertes y cubriéndose con una capa de sello protectora o membrana disimuladora del sabor, que forman parte de la dosis total, proporciona la absorción rápida (dosis de bolo) después de la administración oral. También se proporciona un método para fabricar una composición farmacéutica multiparticulada en donde un sistema de distribución desarrollado de acuerdo con ciertas modalidades de la presente invención comprende uno o más ingredientes farmacéuticos activos básicos débiles en cantidades suficientes para ser administrados oralmente a un paciente a un régimen de dosificación de una vez diariamente prescrito para proporcionar una eficacia terapéutica. El método para fabricar una composición farmacéutica multiparticulada de acuerdo con modalidades particulares incluye el recubrimiento de un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable tal como ácido fumárico de una solución aglutinante polimérica sobre partículas inertes seleccionadas del grupo que consiste de esferas de azúcar y esferas de celulosa. El recubrimiento de la cama o charola de fluido se puede utilizar para aplicar el ácido orgánico y la solución aglutinante polimérica. De acuerdo con otras modalidades, las partículas del núcleo pueden ser cristales, microgránulos , gránulos o perlas con una distribución de tamaño de partícula deseado que contienen uno o más ácidos orgánicos. De acuerdo con ciertas modalidades, lo microgránulos, los gránulos en esferas extruidos o microtabletas comprimidas comprenden uno o más ácidos orgánicos, un aglutinante polimérico, que imparte características elástica a los microgránulos secados, rellenos/diluyentes hidrofílieos , y opcionalmente un sabor, edulcorante y/o disgregante. Estas partículas que contienen ácido orgánico están recubiertas con una barrera con una membrana de polímero de SR (liberación sostenida) que comprende un polímero insoluble en agua (por ejemplo, etilcelulosa con una viscosidad promedio de 10 cps) solo o en combinación con un polímero soluble en agua (por ejemplo, polivinilpirrolidona o polietilenglicol ) o un polímero entérico (por ejemplo, ftalato de hipromelosa (HP CP o HP-55)) . Los polímeros insolubles en agua y solubles en agua o entéricos pueden estar presentes en una relación de peso de aproximadamente 95:5 a aproximadamente 50:50, más particularmente de aproximadamente 90:10 a 60:40 y el grosor de la membrana puede variar de aproximadamente 3% a 50%, más particularmente de aproximadamente 5% a 30% en peso de acuerdo con modalidades particulares. De acuerdo con modalidades particulares, se aplican uno o más fármacos básicos débiles sobre las partículas que contienen ácido recubierto de SR de una solución aglutinante polimérica y también, una capa de sello protectora con un polímero hidrofílico (por ejemplo, Pharmacoat™ 603 o Opadry® Clear) se aplica sobre las perlas recubiertas con el fármaco para producir perlas de IR. El ácido orgánico o la carga del fármaco depende de la fisicoquímica así como las propiedades farmacológicas de los activos básicos débiles seleccionados para desarrollar, y el fármaco y el ácido orgánico pueden estar presentes en una relación de peso de aproximadamente 5:1 a 1:10, o más particularmente de aproximadamente 3:1 a 1:3 dependiendo de si los cristales de ácido orgánico o los núcleos que contienen ácido orgánico se utilizan de acuerdo con ciertas modalidades. De acuerdo con ciertas modalidades de la presente invención, las perlas de IR comprenden núcleos que contienen ácido recubierto de SR que están recubiertos con una barrera con una membrana de polímero de SR que comprende un polímero insoluble en agua (por ejemplo, etilcelulosa con una viscosidad promedio de 10 cps) solo o en combinación con un polímero soluble en agua (por ejemplo, polivinilpirrolidona o polietilenglicol ) . Los polímeros insolubles en agua y solubles en agua pueden estar presentes en una relación de peso de aproximadamente 95:5 a aproximadamente 50:50, más particularmente de aproximadamente 90:10 a 60:40 y el grosor de la membrana puede variar de aproximadamente 3% a 50%, más particularmente de aproximadamente 5% a 30% en peso de acuerdo con modalidades particulares. De acuerdo con otras modalidades de la presente invención, las perlas de SR que comprenden perlas recubiertas con el fármaco se recubren con una membrana con retraso que comprende una combinación de un polímero insoluble en agua (por ejemplo, etilcelulosa con una viscosidad promedio de 10 cps) y un polímero entérico (por ejemplo, ftalato de hipromelosa (HP CP o HP-55)) para producir perlas de TPR. De acuerdo con ciertas otras modalidades, los polímeros insolubles en agua y entéricos pueden estar presentes en una relación de peso de aproximadamente 9:1 a aproximadamente 1:4, más particularmente de aproximadamente 3:1 a 1:1, y el grosor de la membrana puede variar de aproximadamente 5% a 60%, más particularmente de aproximadamente 15% a 50% en peso de acuerdo con modalidades particulares. Los sistemas poliméricos funcionales que se aplican de composiciones acuosas y a base de solvente típicamente contienen plastificantes a concentraciones adecuadas. La forma de dosificación terminada puede ser una cápsula de liberación modificada (MR) , una tableta estándar (convencional) o una tableta de desintegración oral (ODT) que comprende una población de perlas esféricas y recubiertas que contienen la sustancia activa sola o una combinación de dos o más poblaciones de perlas recubiertas para proporcionar concentraciones de plasma objetivas adecuadas para un régimen de dosificación de una vez diariamente. Por ejemplo, una forma de dosificación de una vez diariamente de un activo con una vida media de eliminación de aproximadamente 7 horas puede contener una mezcla de una población de perlas de IR que permite la liberación inmediata, una segunda, población de perlas de TPR con un retraso inferior (aproximadamente 3-4 horas) , que permite una liberación rápida, retrasada, una tercera población de perlas de TPR con un retraso mayor (aproximadamente 7-8 horas) , que permite típicamente un perfil de liberación sostenido, retrasado durante aproximadamente 8-12 horas, para mantener concentraciones en el plasma aceptables a 24 horas, de esta forma mejorando la seguridad, la eficacia terapéutica y la aceptación del paciente mientras se reduce el costo del tratamiento. Alternativamente, la forma de dosificación terminada puede comprender una población de perlas de IR y una segunda, población de perlas de TPR con un retraso de aproximadamente 7-8 horas seguido por un perfil de liberación sostenida durante 10-12 horas. El retraso que se puede lograr depende de la composición y el grosor del recubrimiento de barrera, así como la composición y el grosor del recubrimiento de retraso. Los factores específicos que pueden afectar el logro de formas de dosificación de una vez diariamente óptimas incluye, pero no se limita a, pKa del agente terapéutico (y su solubilidad por arriba de un pH de 6.0), vida media de eliminación, y mejoramiento de la solubilidad en una solución acuosa de un ácido orgánico seleccionado del grupo que consiste de ácido aspártico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, y similares. De acuerdo con ciertas modalidades de la presente invención, también es provisto un método para fabricar una composición multiparticulada comprende un agente de bloqueo de serotonina 5-HT3 selectivo que contiene nitrógeno (N) débil que tiene un pKa en la escala de aproximadamente 5 a 14, y una solubilidad de no más de 200 xg/ml a un pH de 6.8. El método puede comprender los pasos de : a) preparar partículas de núcleo (cristales con una distribución de tamaño de partícula de 20-500 um, más particularmente de 100-300 µ??, perlas o gránulos) de uno o más ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables; b) recubrir estos núcleos que contienen ácido con un polímero insoluble en agua o un polímero insoluble en agua en combinación con un polímero soluble en agua o entérico con el fin de programar la liberación del ácido para un peso de ganancia de aproximadamente 3% a 50%; c) recubrir dicho agente de bloqueo de serotonina 5-HT3 selectivo que contiene nitrógeno (N) básico débil de una solución aglutinante polimérica y aplicar una capa de sello protectora sobre las perlas recubiertas con el fármaco para producir perlas de IR; d) aplicar un recubrimiento de barrera (liberación sostenida) de un polímero insoluble en agua o un polímero insoluble en agua en combinación con un polímero soluble en agua para una ganancia de peso de aproximadamente 3% a 30% para producir perlas SR; e) aplicar un recubrimiento de retraso (demora) de una combinación de polímeros insolubles en agua y entéricos a una relación de peso de aproximadamente 10:1 a 1:4 para una ganancia de peso de aproximadamente 10% a 60% en peso de la perla recubierta para producir perlas de TPR; y f) llenar en cápsulas de gelatina dura o comprimirlas en tabletas convencionales /tabletas disgregantes orales (ODT) después de mezclarlas con los excipientes farmacéuticamente aceptables y una o más poblaciones de perlas (por ejemplo, una combinación de perlas de IR, perlas SR y/o perlas de TPR a una relación deseada) . La composición que comprende una o más poblaciones de perlas (por ejemplo, una combinación de poblaciones de perlas de IR y de TPR) pueden exhibir las siguientes propiedades : a) se desintegra la composición en contacto con saliva en la cavidad oral forman una suspensión fácil de deglutir, suave (si está en la forma ODT) o se desintegra dentro de aproximadamente 10 minutos después de la ingestión oral (si está en la forma de tableta o cápsula convencional) ; b) las perlas de IR, si disimulan el sabor, se liberan rápidamente de la dosis después de la entrada en el estómago (por ejemplo, típicamente mayor de aproximadamente 50%, más particularmente mayor de aproximadamente 75%, en alrededor de 60 minutos) ; c) las perlas de SR o de TPR liberan el fármaco durante un período de aproximadamente 4 a 20 horas en sincronización con la del ácido orgánico después de un retraso predeterminado (por ejemplo, de hasta 10 horas) después de la administración oral; d) el perfil de liberación de fármaco compuesto de la composición es similar a la liberación del fármaco in vitro objetivo/perfil de concentración del plasma in vivo con el fin de ser adecuada para un régimen de dosificación de una vez diariamente. Estas y otras modalidades, ventajas y características de la presente invención serán claras cuando se proporcionan las descripciones detalladas y ejemplos en las secciones subsiguientes. BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS La Figura 1A-1D ilustran los perfiles de solubilidad de pH para (Fig. 1A) clorhidrato de Ondansetron, (Fig. IB) Carvedilol, (Fig. 1C) Dipiridamol y (Fig. ID) Clonazepam. La Figura 2 ilustra una sección transversal del núcleo que contiene ácido orgánico recubierto de SR de acuerdo con un aspecto de la invención. La Figura 3 ilustra una sección transversal de una perla de TPR que comprende un núcleo que contiene ácido orgánico recubierto de SR de acuerdo con un aspecto particular de la invención. La Figura 4 ilustra la liberación del ácido fumárico de los cristales de ácido recubiertos de SR del Ejemplo 1A. La Figura 5 ilustra los liberación de acido y de clorhidrato de ondansetron de perlas de TPR del Ejemplo 1C. La Figura 6 ilustra los perfiles de concentración-tiempo de plasma simulados de la formulación MR de clorhidrato de ondansetron una vez diariamente ( qd) contra dos veces diariamente (tid) de tableta de IR de 8 mg de clorhidrato de ondansetron. La Figura 7 ilustra los perfiles de liberación de clorhidrato de ondansetron de perlas de TPR del ejemplo 3. La Figura 8 ilustra los perfiles de liberación de ambos, ácidos fumárico y clorhidrato de ondansetron de perlas de SR (lote # 1084-060) cubiertas con 60/40 de EC-10/PEG 400 a 5 y 10% del Ejemplo 3. La Figura 9 ilustra los perfiles de liberación de clorhidrato de ondansetron de perlas de TPR del ejemplo 4. La figura 10 ilustra los perfiles de liberación de clorhidratos de ondansetron de perlas de MR que comprenden perlas de IR y TPR a una relación de 35/65 en peso del Ejemplo 5.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Todos los documentos citados aquí, en parte relevantes, se incorporan aquí por referencia; la cita de cualquier documento no debe construirse como una admisión de que es la técnica anterior con respecto a la presente invención . Como se utiliza en la presente, así como en los ejemplos específicos de la misma, el término "activo farmacéutico básico débil" incluye la base, sales farmacéuticamente aceptables, polimorfos, estereoisómeros y mezclas de los mismos. Este término, que se define de forma más complementa en la sección subsiguiente, se refiere a un agente de bloqueo de serotonina 5-HT3 selectivo que contiene nitrógeno (N) que tiene un pKa en la escala de aproximadamente 5 a 14, más particularmente a un agente que tiene una solubilidad de no más de 200 ig/ml, a un pH de 6.8 de no menos de aproximadamente 100. Como se utiliza aquí, el término "liberación inmediata" se refiere a la liberación de más de o igual a aproximadamente 50% (especialmente si disimulan el sabor para la incorporación en una forma de dosificación de tableta de desintegración oral) , preferiblemente mayor de aproximadamente 75%, más preferiblemente mayor de aproximadamente 90%, y de acuerdo con ciertas modalidades mayor de aproximadamente 95% del activo dentro de aproximadamente 2 horas, más particularmente, dentro de alrededor de 1 hora después de la administración de la forma de dosificación. El término también se puede referir a la liberación del activo de una forma de dosificación de liberación pulsátil, programada caracterizada por un pulso de liberación inmediata después del tiempo de retraso designado. El término "retraso" se refiere a un periodo de tiempo en donde menos de aproximadamente el 10%, más particularmente sustancialmente nada, de la dosis (fármaco) se libera, y un retraso de aproximadamente 2 a 10 horas se logra al recubrir típicamente con una combinación de polímeros insolubles en agua y entéricos (por ejemplo, etilcelulosa y ftalato de hipromelosa) . A menos que se indique lo contrario, todos los porcentajes y relaciones se calculan en peso con base en la composición total . Un medio de solvente farmacéuticamente aceptable o acuoso puede utilizarse para preparar partículas de núcleo que contienen ácido orgánico para el recubrimiento de fármacos es decir, perlas que contienen ácido mediante el recubrimiento de un ácido sobre núcleos inertes (por ejemplo, esferas de azúcar) o perlas de IR a través del recubrimiento del fármaco sobre núcleos que contienen ácido o directamente sobre esferas de azúcar de una solución aglutinante de polímero apropiada en un equipo de cama de fluido. También, una dispersión acuosa de polímeros funcionales, que están disponibles como dispersiones o un sistema solvente se puede utilizar para disolver los polímeros funcionales para recubrir las perlas que contienen ácido, perlas de IR o perlas de SR. Muchos ingredientes farmacéuticos activos (API) son básicos débiles en el sentido de que estos activos son de libre a moderadamente solubles a pHs ácidos, pero son pobres a prácticamente insolubles a pH neutrales y alcalinos. Sus valores pKa están en la escala de aproximadamente 5 a 14. Los datos de solubilidad dependientes de pH para activos básicos débiles típicos se presentan en la Figura 1. Por ejemplo, la solubilidad de dipiridamol en 0.1 N de HC1 (ácido clorhídrico) es de aproximadamente 1 mg/ml, mientras a un pH de 6.8 en la solubilidad es solamente de 30 ug/ml . Aunque la solubilidad de carvedilol es similarmente dependiente de pH y variable, no es obvio a partir de la Figura 1 ya que experimenta la formación de sal in situ rápidamente con el agente regulador tal como ácido cítrico, acético, y clorhídrico y en consecuencia, la solubilidad observada es la de la sal formada in situ. La Tabla 1 enumera la solubilidad mejorada de activos básicos débiles en reguladores de ácido orgánico. Los tres diferentes grupos se pueden identificar. El Grupo A de activos, como se representa por clorhidrato de ondansetron, exhibe un incremento dramático en la solubilidad de activo básico débil en regulador con un rastro de ácido fumárico. Por ejemplo, la solubilidad de ondansetron de aproximadamente 26 mg/ml en el regulador de pH que contienen un rastro de ácido fumárico. Por ejemplo, la solubilidad de ondansetron de aproximadamente 26 mg/ml en regulador de pH que contiene solamente 0.05 mg/ml de ácido fumárico permanece sin cambio después del incremento en la concentración de ácido fumárico en el regulador de pH de hasta 5 mg/ml. En el Grupo B, representado por dipiridamol, el carvedilol y lamotrigina, la solubilidad del fármaco básico débil se incrementa con concentraciones en incremento del ácido. En el Grupo C, representado clonazepam, el ácido orgánico tiene un impacto muy limitado, es decir, el mejoramiento de la solubilidad cuenta típicamente en menos de aproximadamente 3 veces. Por ejemplo, las solubilidades del clonazepam son de aproximadamente 11.6 y 6.9 pg/ml en reguladores de pH a un pH de 2.3 y 6.8 que contienen una concentración mayor y menor de ácido fumárico, respectivamente.

TABLA 1 Solubilidades de Fármacos Básicos Débiles en Ácidos Orgánicos Las modalidades específicas de la invención describirán con mayor detalle con referencia a las Figuras anexas 2 y 3 . En la Figura 2 , un núcleo recubierto de SR 10 comprende un recubrimiento de SR 12 aplicado sobre un núcleo que contiene ácido orgánico que comprende una capa de ácido orgánico farmacéuticamente aceptable en un aglutinante 14 recubierto sobre un núcleo de partícula inerte 16 . El núcleo de partícula inerte 16 , la capa de recubrimiento de ácido orgánico 14 y una capa de SR que controla la velocidad de disolución 12 forman el núcleo que contiene ácido orgánico recubierto con SR 10 . En la Figura 3 , se ilustra una perla de de TPR representativa. La perla de TPR 20 comprende un recubrimiento de retraso 22 aplicado sobre una capa de SR primaria 24 , una capa de sello protectora 26 , y una capa de fármaco básico débil 28 aplicada sobre un núcleo que contiene ácido recubierto de SR 10 . El fármaco básico débil típicamente se aplica a partir de una solución aglutinante polimérica. El recubrimiento de SR sostiene la liberación del fármaco mientras el recubrimiento con retraso proporciona el retraso (un período de tiempo que exhibe menos de aproximadamente 10%, más particularmente sustancialmente nada, de la dosis liberada) . De esta forma el recubrimiento de retraso 22, el recubrimiento SR exterior en las perlas de IR 24, y el recubrimiento de SR interno 12 en el núcleo que contiene ácido, juntos controlan las propiedades de liberación tanto del fármaco como del ácido de las perlas de TPR. La novedad/utilidad de las formulaciones desarrolladas de acuerdo con ciertas las modalidades de la presente invención se describen utilizando clorhidrato de ondansetron como un ejemplo de agentes de bloqueo de serotonina 5-HT3 selectivo que contienen nitrógeno (N) básico débil que tienen un pKa en la escala de aproximadamente 5 a 14. El clorhidrato de ondansetron dihidratado es químicamente monoclorhidrato de (±) 1, 2 , 3 , 9-tetrahidro-9-metil-3- [ (2-metil-lH-imidazol-l-il ) metil ] -4H-carbazol-4-ona dihidratado .

Ondansetron se indica para la prevención de nausea y vómito asociados con radioterapia y/o quimioterapia y la prevención de nausea y/o vómito postoperatorio. Las tabletas de Zofran® (HC1 de Ondansetron dihidratado, 4, 8, y 24 mg base equivalente) están comercialmente disponibles. El fármaco se administra 8 mg dos veces al día para quimioterapia y 8 mg tres veces al día para radioterapia. La dosificación una vez al día de clorhidrato de ondansetron está comercialmente disponible y simplificaría el régimen de dosificación y aceptación del paciente mejorada. El ondansetron existe como un racemato y contiene una amina secundaria de a-hidroxilo, con un pKa de 7.4. Se sabe que el HC1 de ondansetron exhibe un perfil de solubilidad dependiente del pH (solubilidad que disminuye en 2-3 órdenes de magnitud) . El ondansetron se absorbe bien del tracto gastrointestinal y experimenta algo de metabolismo de primer paso. El promedio de la vida media de eliminación es de aproximadamente 3.8±1 hora. Ya que la disolución del fármaco es el factor limitante de la velocidad para la absorción en la parte distal del tracto GI potencialmente debido a la disminución en la solubilidad, la forma de dosificación de una vez diariamente de acuerdo con una modalidad comprendería al menos dos poblaciones de perlas, una población de perlas de IR y otra población de perlas de TPR que comprende núcleos de ácido orgánico recubiertas de SR. De acuerdo con ciertas modalidades de la presente invención, la propiedad de mejora de la solubilidad de los reguladores de ácidos orgánicos toma ventaja de, y al mismo tiempo, la formación in si tu de los compuestos de adición de ácido que se evita al tener una membrana de recubrimiento SR entre la capa ácida orgánica interna y la capa de fármaco básico débil. La membrana de recubrimiento de SR de esta forma se aplica precisamente controlando la liberación del ácido orgánico para así asegurar que no deje ningún fármaco en la forma de dosificación por falta de solubilización del ácido en la perla de TPR. En una modalidad, el núcleo activo de la forma de dosificación de la presente invención puede comprender una partícula inerte recubierta con un ácido orgánico, un recubrimiento de SR, fármaco recubierto (perlas de IR) , una barrera adicional o recubierto de SR y/o recubierto con un retraso. La cantidad de ácido orgánico o la carga del fármaco en el núcleo dependerán del fármaco, la dosis, su solubilidad dependiente de pH, la mejora de la solubilidad, y la eliminación de la vida media. Los expertos en la técnica serán capaces de seleccionar una cantidad apropiada de fármaco/ácido para recubrirse sobre el núcleo para lograr el régimen de dosificación B deseado QD (una vez diariamente) . En una modalidad, la partícula inerte puede ser una esfera de azúcar, una esfera de celulosa, una esfera de dióxido de silicón o similar. Alternativamente, los cristales de ácido orgánico con una distribución de tamaño de. partícula deseada pueden funcionar como núcleos, especialmente para fármacos del Grupo C, y en este caso, estos cristales son membranas recubiertas para programar la liberación del ácido, el cual de acuerdo con ciertas modalidades, se sincroniza con la del fármaco para asegurar la liberación completa del fármaco antes de la eliminación del ácido. De acuerdo con un aspecto de la presente invención, el núcleo de la forma de dosificación puede comprender un cristal de ácido orgánico (por ejemplo, ácido fumárico) con un tamaño de partícula medio deseado o una partícula inerte tal como una esfera de azúcar recubierta con un ácido orgánico o de una solución aglutinante de polímero. Los cristales de ácido orgánico o núcleos que contienen ácido están recubiertos con polímero insoluble en agua solo o en combinación con un polímero soluble en agua o entérico, y la composición y el grosor de la membrana de SR se optimiza de tal forma que la liberación del ácido es más lenta o se sincroniza con la disolución/liberación del fármaco de la perla, por lo tanto, asegurando que la liberación del ácido no está completa antes de la depleción de la liberación del fármaco. En ciertos aspectos de la invención, los núcleos que contienen ácido pueden estar en la forma de microgránulos o granulados que pueden prepararse a través de rotogranulacion, granulación de alto esfuerzo cortante y extrusión-formación de esferas o compresión (como micro-tabletas de aproximadamente 1-1.5 mm en diámetro) del ácido orgánico, un aglutinante polimérico, y opcionalmente rellenos /diluyentes . Un agente activo básico débil tal como el clorhidrato de ondansetron dihidratado se recubre sobre perlas que contienen ácido fumárico recubiertas de SR de una solución de aglutinante polimérica (por ejemplo, povidona) y una capa de sello protectora que comprende el polímero hidrofílico tal como Pharmacoat 603 ( ipromelosa 2910; 3 cps) u Opadry® Clear para formar perlas de IR. En una modalidad, las perlas de IR que contienen el fármaco pueden recubrirse dos veces, una membrana de recubrimiento de barrera interna con un polímero insoluble en agua (por ejemplo, etilcelulosa) solo en combinación con un polímero soluble en agua y una membrana con recubrimiento de retraso de un polímero insoluble en el agua en combinación con un polímero entérico para producir perlas de TPR con un retraso (liberación con un inicio retrasado) de aproximadamente 1 a 10 horas después de la administración oral. El polímero insoluble en el agua y el polímero entérico pueden estar presentes en una relación de peso de aproximadamente 9:1 a aproximadamente 1:4, preferiblemente a una relación de peso de aproximadamente 3 : 1 a 1:1. El recubrimiento de membrana típicamente comprende de aproximadamente 5% a aproximadamente 60%, preferiblemente de aproximadamente 10% a aproximadamente 50% en peso de las perlas recubiertas. De acuerdo con aún otra modalidad, las perlas de IR pueden simplemente recubrirse con una combinación de polímero insoluble en agua y un polímero entérico en las cantidades antes mencionadas. La cápsula unitaria o forma de dosificación de tableta convencional de acuerdo con la presente invención puede comprender perlas de TPR solas o en combinación con perlas de IR mientras la ODT unitaria puede comprender perlas de TPR solas o en combinación con perlas de liberación inmediata (IR) disimuladoras de sabor. Las perlas de IR que no tienen una membrana disimuladora de sabor proporcionarán una rápida liberación del fármaco básico débil en el tracto gastrointestinal dentro de aproximadamente 60 minutos, preferiblemente dentro de 30 minutos después de la administración oral. Si tienen un disimulador de sabor, estas perlas exhiben el disimulador de sabor en la cavidad bucal y sustancialmente la liberación completa del fármaco básico débil en el tracto gastrointestinal dentro de aproximadamente 2 horas, preferiblemente dentro de 1 hora, después de una administración oral. Las perlas de TPR liberarán el fármaco gástrico débil durante un periodo de hasta aproximadamente 4-20 horas en el tracto gastrointestinal después de un retraso de aproximadamente 1-10 horas después de la administración oral . De acuerdo con aspectos particulares de la presente invención, la forma de dosificación multiparticulada farmacéutica puede comprender al menos una población de perlas de IR, una primera población de perlas de TPR, y una población de perlas de SR o una población de perlas de TPR. En ciertas modalidades, la relación de la población de perlas de IR a la primera población de perlas de TPR a la población de perlas de SR o segunda población de perlas TPR puede variar de aproximadamente 10:90:0 a aproximadamente 40:10:50.

La presente invención también proporciona un método para fabricar una forma de dosificación multiparticulada farmacéuticamente elegante que tienen una o más poblaciones de perlas de liberación pulsátil, programadas de uno o más activos básicos débiles que comprende núcleos que contienen ácido orgánico recubiertas de SR, es decir, series de pulsos bien controlados en el tiempo de tal forma que los agentes activos y el ácido, que se depositan en capas bien separadas/aisladas , no se ponen en contacto entre si para formar compuestos de adición de ácido hasta que la forma de dosificación se pone en contacto con un medio de disolución o fluidos del cuerpo después de la ingestión oral. La forma de dosificación de esta forma producida exhibe perfiles de liberación compuestos del agente activo y el ácido que son comparables, más particularmente, el perfil de liberación de ácido es más lento que el del fármaco de tal forma que no se deja ningún fármaco sin disolver en la forma de dosificación por falta de ácido orgánico solubilizante . De acuerdo con una modalidad de la presente invención, el método puede incluir los pasos de: a. proporcionar una partícula del núcleo que contiene ácido orgánico (por ejemplo, un cristal de ácido orgánico con una distribución de tamaño de partícula deseada o una partícula que comprende una partícula inerte (por ejemplo, una esfera de azúcar, o una esfera de celulosa, una esfera de dióxido de silicón) recubierta con un ácido orgánico de una solución aglutinante polimérica) ; b. recubrir la partícula del núcleo que contiene ácido orgánico con una membrana de recubrimiento de SR que consiste de un polímero insoluble en agua tal como EC-10 (etilcelulosa con una viscosidad media de 10 cps) solo en combinación con un polímero soluble en agua (por ejemplo, povidona o PEG 400) o un polímero entérico tal como ftalato de hidroxipropil metilcelulosa (por ejemplo, HP-55) ; c. aplicar una capa de un fármaco básico débil como el clorhidrato de ondansetron dihidratado sobre una partícula de núcleo que contiene ácido orgánico recubierta de SR y además aplicar una capa de sello protectora de Pharmacoat 603 u Opadry® Clear para formar una perla de IR; d. aplicar una membrana de recubrimiento de barrera sobre la perla de IR con una solución de un polímero insoluble en agua (por ejemplo, etilcelulosa) solo o en combinación con un polímero soluble en agua (por ejemplo polietilenglicol , PEG 400) para producir una perla de SR; e. aplicar una membrana de recubrimiento de retraso sobre la perla SR con una solución de un polímero insoluble en agua en combinación con un polímero entérico (por ejemplo, etilcelulosa con una relación de aproximadamente 10:1 a 1:4 para formar una partícula de fármaco de liberación pulsátil programada (perla de TPR) .

De acuerdo con ciertas modalidades de la presente invención, el método puede incluir los pasos de: i. perlas de IR disimuladoras de sabor mediante la conservación del solvente con un polímero soluble (por ejemplo, etilcelulosa con una viscosidad media de 100 cps) solo o en combinación con un formador de poros gastrosoluble (por ejemplo, carbonato de calcio) de acuerdo con la descripción de la solicitud de patente de E. U. A. co-pendiente No. de Serie 11/213,266 presentada el 26 de agosto del 2005 (Publicación de E. U. A. No. 2006/0105038 publicada el 18 de mayo del 2006) o a través de un recubrimiento de cama de fluido con un polímero insoluble en agua (por ejemplo, etilcelulosa con una viscosidad media de 10 cps) sola o en combinación con un polímero gastrosoluble (por ejemplo, Eudragit E100 o EPO) de acuerdo con la descripción de la solicitud de patente de E. U. A. co-pendiente No. de Serie 11/248,596 presentada el 12 de octubre del 2005 (Publicación E. U. A. No. 2006/0078614 publicada el 13 de abril del 2006) o un formador de poro gastrosoluble (por ejemplo, un carbonato de calcio) de acuerdo con la descripción en la solicitud de patente de E. U. A. co-pendiente No. de Serie 11/256,653 presentada el 21 de octubre del 2005 (Publicación E. U. A. No. 2006/0105039 publicada el 18 de mayo del 2006) , el contenido de la aplicación establecida en este párrafo se incorpora aquí por referencia. ii. granulación de una mezcla en polvo de alcohol de azúcar tal como manitol o un sacárido tal como lactosa y crospovidona, por ejemplo, utilizando la descripción de la solicitud de patente de E. U. A. co-pendiente No. de Serie 10/827,106 presentada el 19 de abril del 2004 (Publicación de E. U. A. No. 2005/0232988 publicada el 20 de octubre del 2005), el contenido de la cual se incorpora aquí por referencia para producir microgránulos de rápida dispersión; iii. mezclar una o más poblaciones de perlas de TPR del paso (e) sola o en combinación con perlas de IR con sabor disimulado del paso (i) , y/o perlas de SR del paso (d) a una relación deseada para proporcionar un perfil de plasma de una vez diariamente, microgránulos de rápida dispersión del paso (ii) y otros excipientes farmacéuticamente aceptables; y iv. comprimir la mezcla del paso (iii) en tabletas oralmente disgregantes que comprenden la dosis requerida de uno o más fármacos básicos débiles, que se desintegrarían rápidamente en contacto con la saliva en la cavidad bucal formando una suspensión fácil de deglutir, suave y exhibiendo un perfil de plasma adecuado para régimen de dosificación de una vez diariamente con incidencias reducidas de eventos adversos incluyendo no aceptación. Se puede utilizar un medio acuoso o un solvente farmacéuticamente aceptable para preparar partículas de núcleo con base en partículas inertes cubiertas. El tipo de aglutinante inerte que se utiliza para enlazar el ácido orgánico soluble en agua o el fármaco básico débil a la partícula inerte o al núcleo que contiene ácido recubierto de SR no es crítico pero usualmenté los aglutinante solubles en agua o solubles en alcohol, tal como polivinilpirrolidona (PVP o povidona) o hidroxipropil celulosa se pueden utilizar. El aglutinante se puede utilizar a cualquier concentración capaz de ser aplicada a la partícula inerte. Típicamente, el aglutinante se utiliza a una concentración de aproximadamente 0.5 a 10% en peso. El ácido orgánico o el fármaco básico débil pueden preferiblemente estar presentes en esta formulación de recubrimiento en forma de solución. La concentración del fármaco puede variar dependiendo de la aplicación pero se usaran típicamente en concentraciones de aproximadamente 5 a 30% en peso dependiendo de la viscosidad de la formulación de recubrimiento. De acuerdo con otras modalidades, los núcleos que contienen ácido orgánico pueden prepararse a través de rotogranulación, o a través de granulación seguida por extrusión-formación de esferas o formación de tabletas en micro-tabletas. El ácido orgánico, un aglutinante, y opcionalmente otros excipientes farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, diluyentes/rellenos) pueden mezclarse juntos en un granulador de alto esfuerzo cortante, o un granulador de cama de fluido, tal como el granulador Glatt GPCG, y granularse para formar aglomerados. La masa húmeda se puede extruir y formar en esferas para producir partículas esféricas (gránulos) . La mezcla comprende partículas ácidas, un aglutinante, y opcionalmente un relleno/diluyente o gránulos que contienen el fármaco también pueden ser comprimidos en las micro-tabletas (aproximadamente 1-1.5 mm en diámetro) para producir gránulos que contienen ácido orgánico. En estas modalidades, el contenido ácido puede ser tan alto como 95% en peso con base en el peso total del granulado, extruido, o núcleo comprimido. Estos núcleos que contienen ácido se recubren con una membrana de SR antes del recubrimiento del fármaco y el subsiguiente recubrimiento con polímeros funcionales. Los recubrimientos poliméricos individuales en los núcleos que contienen ácido y perlas de IR pueden variar de aproximadamente 5 a 50% en peso dependiendo de la solubilidad relativa del ácido orgánico para el activo, naturaleza del activo, composición de la capa de barrera, y el retraso requerido. En una modalidad, los núcleos ácidos pueden ser provistos con una capa de barrera de un polímero insoluble en agua plastificado, tal como etilcelulosa (EC10) , a aproximadamente 5-50% en peso para sostener la liberación del ácido durante aproximadamente 5-20 horas. El ciertas otras modalidades, los otros ácidos pueden ser provistos con una capa de barrera de una etilcelulosa plastificada y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (hipromelosa) (HP-55) de aproximadamente 10-50% en peso mientras las perlas de IR están recubiertas con etilcelulosa (EC-10) a 5-20% en peso para lograr una liberación del fármaco sincronizada con la del ácido. En aún otra modalidad de la presente invención, las perlas de IR pueden no ser provistas con ningún recubrimiento de barrera, y el recubrimiento de retraso externo de EC-10/HP-55/plastificante a aproximadamente 45.5/40/14.5 para una ganancia de peso de aproximadamente 30-50% en peso que controla la liberación del fármaco después del retraso. La composición de la capa de membrana y los pesos individuales de los polímeros son factores importantes a ser considerados para lograr un perfil de liberación de fármaco/ácido deseado y un retraso de tiempo antes de la liberación de fármaco apreciable. Los perfiles de liberación de fármaco/ácido de perlas de IR, perlas de barrera/recubiertas de SR y perlas de TPR pueden determinarse de acuerdo con el siguiente procedimiento : La prueba de disolución de perlas de IR, sabor disimulado o no, se conduce con un Aparato 1 USP (canastas a 100 rpm) o Aparato 2 (paletas a 50 rpm) en 900 mi de 0.1 N de HCl a 372C mientras la prueba de disolución de perlas de SR y de TPR se conduce en un aparato USP utilizando un medio de disolución de dos etapas (primeras 2 horas en 700 mi de 0.1 N de HCl a 37 aC seguido por prueba de disolución a un pH = 6.8 obtenido a través de la adición de 200 mi de un modificador de un pH) . La liberación del fármaco/ácido con tiempo se determina a través de CLAR en muestras extraídas a intervalos seleccionados. Existen casos en donde el inicio de la liberación del fármaco debería iniciarse varias horas después de la administración oral para proporcionar una concentración de plasma adecuada a ser apropiada para un régimen de dosificación de una vez diariamente, dependiendo de la vida media de eliminación del activo. De acuerdo con aspectos particulares de la invención, la liberación del fármaco puede retrasarse hasta por 8-10 horas después de la administración oral . Un perfil de liberación sostenida activado individual varias horas después de la administración oral, con o sin un pulso de liberación inmediato, es provisto de acuerdo con ciertas modalidades de la presente invención. Se puede utilizar un medio acuoso o un solvente farmacéuticamente aceptable para preparar partículas de núcleo que contienen ácido orgánico o Perlas de IR que contienen fármaco a través del recubrimiento del fármaco sobre núcleos inertes tales como esferas de azúcar o sobre núcleos que contiene ácido recubierto de SR. El tipo del aglutinante inerte que se utiliza para enlazar el ácido orgánico soluble en agua con la partícula inerte o el fármaco básico débil sobre núcleos de ácido recubiertos de SR no es crítico pero usualmente se utilizan aglutinantes solubles en agua o alcohol y/o solubles en acetona. Los ejemplos representativos de aglutinantes incluyen, pero no se limitan a, polivinilpirrolidona (PVP) , hidroxipropil metilcelulosa (HPMCL) , hidroxipropilcelulosa, carboxialquilcelulosa, óxido de polietileno, polisacáridos tales como dextrina, almidón de maíz, que se pueden disolver o dispersar en agua, alcohol, acetona, o mezclas de los mismos. Los aglutinantes típicamente se utilizan a concentraciones de aproximadamente 0.5 a 10% en peso . Las partículas inertes representativas utilizadas para las capas de ácido o el activo farmacéutico incluyen esferas de azúcar, esferas de celulosa, y esferas de dióxido de silicón con una distribución de tamaño de partícula adecuado (por ejemplo, una malla de 20-25 de esferas de azúcar para formar las perlas recubiertas para la incorporación en una formulación de cápsula y malla de 60-80 de esferas de azúcar para formar perlas recubiertas para la incorporación en una formulación ODT) . Los ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables representativos que mejoran la solubilidad de los activos farmacéuticos incluyen ácido cítrico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido aspártico, ácido glutámico y similares. La relación de ácido orgánico al activo farmacéutico varía de aproximadamente 5:1 a 1:10 en peso. Los ejemplos representativos de polímeros insolubles en el agua útiles en la invención incluyen etilcelulosa, acetato de polivinilo (por ejemplo Kollicoat SR#30D de BASF) , acetato de celulosa, acetato butirato de celulosa, copolímeros neutrales basados en etilacrilato y metilmetacrilato, copolímeros de ésteres de ácido acrílico y metacrílico con grupo de amonio cuaternario tales como Eudragit NE, RS y RS30D, RL o RL30D y similares. Los ejemplos representativos de polímeros solubles en agua útiles en la invención incluyen polivinilpirrolidona (PVP) , hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , hidroxipropilcelulosa (HPC) , polietilenglicol , y similares. Los ejemplos representativos de polímeros entéricos útiles en la invención incluyen ésteres de celulosa y sus derivados (ftalato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa) , ftalato de polivinilacetato, copolímeros de ácido metacrílico sensible al pH-metacrilato y goma laca. Estos polímeros se pueden utilizar como dispersiones de polvo seco o acuoso. Algunos materiales comercialmente disponibles que se pueden utilizar son copolímeros de ácido metacrílico vendidos bajo el nombre comercial de Eudragit (L100, S100, L30D) fabricado por Rohn Pharma, Cellacefate (ftalato de acetato de celulosa) de Eastman Chemical Co., Aquateric (dispersión acuosa de ftalato de acetato de celulosa) de FMC Corp. y Aqoat (dispersión acuosa de succinato de acetato de hidroxipropil metilcelulosa) de Shin Etsu K. K. Los polímeros entéricos, solubles en agua e insolubles en el agua utilizados en la formación de membranas están usualmente plastificados . Los ejemplos representativos de plastificantes que se pueden utilizar para plastificar las membranas incluyen triacetina, citrato de tributilo, citrato de trietilo, citrato de acetil tri-n-butilo, ftalato de dietilo, aceite de ricino, sebacato de dibutilo, y monoglicéridos acetilado y similares o mezclas de los mismos. El plastificante, cuando se utiliza, puede comprender de aproximadamente 3 a 30% en peso y más típicamente alrededor 10 a 25% en peso con base en el polímero. El tipo de plastificante y su contenido dependen del polímero o polímeros y la naturaleza del sistema de recubrimiento (por ejemplo, basado en acuoso o solvente, basado en solución o dispersión, y sólidos totales) . En general, es deseable imprimar la superficie de las partículas recubiertas con el fármaco antes de aplicar los recubrimientos de membrana de barrera o separar las diferentes capas de membrana a través de la aplicación de una película de hidroxipropil metilcelulosa delgada (HPMC) (por ejemplo, Pharmacoat® 603 u Opadry® Clear) . Ya que se utiliza típicamente HPMC, otros imprimadores como hidroxipropilcelulosa (HPC) o etilcelulosa de viscosidad más baja se pueden también utilizar. Los ingredientes farmacéuticamente activos adecuados para la incorporación en estos sistemas de liberación pulsátil controlados en el tiempo incluyen ingredientes farmacéuticos activos básicos débiles, derivados y sales de los mismos, exhibiendo un pKa en la escala de aproximadamente 5 a 14, una solubilidad de no más de 200 µg/ml, a un pH de 6.8, y una relación de dosis más alta óptima a solubilidad a un pH de 6.8 de no menos de aproximadamente 100. La sustancia de fármaco se puede seleccionar del grupo de agentes de bloqueo de serotonina 5-HT3 selectivo con un pKa en la escala de aproximadamente 5 a 14. Un ejemplo representativo es ondansetron o su sal de clorhidrato con actividad farmacológica probada en seres humanos . Los recubrimientos de membrana se pueden aplicar al núcleo utilizando cualquiera de las técnicas de recubrimiento comúnmente utilizadAs en la industria farmacéutica, pero el recubrimiento de cama de fluido es particularmente útil. La presente invención está dirigida a formas multi-dosis, es decir productos de fármaco en la forma de dosificación multiparticulada (cápsulas de gelatina dura o tabletas convencionales u ODT (tabletas oralmente disgregantes) que comprenden el uso una prensa de tabletas rotatoria, que comprende una o más poblaciones de perlas para administración oral para proporcionar perfiles PK objetivo en pacientes en la necesidad del tratamiento. Las tabletas convencionales se dispersan rápidamente en la entrada dentro del estómago mientras las ODT se desintegran rápidamente en contacto con la saliva en la cavidad oral formando una suspensión suave de perlas recubiertas para fácil deglución. Una o más poblaciones de perlas recubiertas pueden comprimirse juntas con excipientes apropiados en tabletas (por ejemplo, un aglutinante, un diluyente/relleno, y un desintegrantepara tabletas convencionales con una granulación de dispersión rápida pueden reemplazar la combinación de aglutinante-diluyente/relleno en ODT). Además, se puede lograr una compresión de la ODT utilizando una prensa de tabletas equipada con un sistema de lubricación externo para lubricar los punzones y los dados antes de la compresión. Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran las formas de dosificación de cápsulas que comprenden uno o más pulsos, cada uno con un inicio retrasado predeterminado y la totalidad del perfil de liberación del fármaco in vi tro o la emisión del perfil de concentración del plasma in vivo después de la administración oral de la forma de dosificación deberá imitar el perfil deseado para lograr la eficacia terapéutica máxima para mejorar la aceptación del paciente y la calidad de vida. Dichas formas de dosificación, cuando se administran en el "momento exacto" o como se recomienda por el médico, deberán permitir mantener la concentración del plasma en el fármaco a un nivel potencialmente benéfico en minimizar la ocurrencia de efectos secundarios asociados con Ejemplo 1 Perlas de SR de Ácido Fumárico Se cargaron cristales de ácido fumárico en malla de 40-80 (3750 g) en un recubridor de cama de fluido, Glatt GPCG 5 equipado con un inserto Wurster de aspersión inferior de 9 pulgadas, longitud de columna de 10 pulgadas y tubería de 16 mm. Estos cristales de ácido se recubrieron con una solución (a 6% de sólido) de 250 g de etilcelulosa (Ethocel Premium 10 cps) y 166.7 g de polietilenglicol (PEG 400) en una relación de 60/40 disuelto en 98/2 acetona/agua (6528.3 g) para una ganancia de peso de hasta 10% en peso. Las condiciones de procesamiento fueron como sigue: atomización de presión de aire: 2.0 barias; diámetro de boquilla: 1.00 mm; placa de distribución inferior: B; intervalo de aspersión/agitación: 30 s/3 s; temperatura del producto mantenida a 35+lsC; entrada del volumen de aire: 155-175 pies cúbicos por minuto (cfm) y velocidad de aspersión incrementada de aproximadamente 8 a 30 g/min. Los cristales de ácido fumárico también se recubrieron como se describió anteriormente utilizando diferentes relaciones de etilcelulosa y PEG. Más específicamente, los cristales de ácido se recubrieron con una solución de EC-10 (Ethocel Premium 10 cps)/PEG 400 a una relación de ya sea 75/25 o 67.5/32.5 para un peso de ganancia de hasta 10% en peso en cada caso. La Figura 4 muestra los perfiles de liberación de ácido fumárico de cristales de ácido fumárico recubiertos a diferentes relaciones de EC-10/PEG. B. Perlas de IR de Clorhidrato de Ondansetron que comprenden Cristales de Ácido Fumárico Recubiertas de SR Se agregó lentamente Povidona (PVP K-29/32; 23 g) a 50/50 de agua/Alcohol 3C desnaturalizado, Prueba 190 (3699.4 g) con mezclado para disolver. Se agregó lentamente clorhidrato de Ondansetron (197.2 g) a la solución aglutinante para disolver el fármaco. Los cristales de ácido fumárico recubiertos de SR (3000 g) obtenidos anteriormente se recubrieron en el Glatt GPCG 5 con la solución del fármaco (5% de sólidos) mientras se mantuvo el producto a una temperatura de 40±1°C; la velocidad de entrada de volumen de aire a 180-195 cfm y de la aspersión siendo incrementada de aproximadamente 8 a 15 g/min. Las perlas recubiertas de fármaco fueron provistas con una capa de sello protectora de Opadry Clear (hipromelosa 2910; 3 cps) (2% en peso de ganancia) para formar las perlas de IR. C. Perlas de TPR de Clorhidrato de Ondansetron que comprenden Cristales de Ácido Fumárico Recubiertas de SR Las perlas de clorhidrato de ondansetron de IR (2800 g) anteriores se recubrieron mediante la aspersión de una solución en 98/2 de acetona/agua (6% de sólidos) de EC-10/HPMCP (HP-55)/TEC (citrato de trietilo) a una relación de 45.5/40/14.5 para una ganancia de peso de hasta 50% y se secaron en el Glatt durante aproximadamente 10 minutos a 60°C para eliminar el exceso de solvente residual. Las perlas secas se tamizaron para descartar cualquier duplicado formado . La Fig. 5 muestra los perfiles de liberación de ambos, el ácido fumárico y el ondansetron de perlas de TPR que comprenden cristales de ácido recubiertas de SR. Más específicamente, las perlas de TPR mostradas en la Fig. 5 comprenden perlas de IR (6% de fármaco recubierto de 90/10 ondansetron/PVP) comprenden cristales de ácido fumárico recubiertas con EC-10/PEG 400 a una relación de 67.5/32.5 a 10% recubiertas con EC-10/HP-55/TEC a una relación de 45.5/40/14.5 para una ganancia en peso de 50% en peso. Aunque la liberación del fármaco es significativamente más rápida que la liberación del ácido, es evidente para un experto en la técnica que al disminuir el grosor de la capa de barrera (capa de SR) en los cristales de ácido fumárico y adicionalmente aplicar una capa de barrera (capa de SR) bajo la capa de TPR para sustentar la liberación del fármaco, los perfiles de liberación para ambos, ondansetron y ácido fumárico puede sincronizarse. Ejemplo 2: Para poder evaluar el tipo de perfil de liberación in vitro necesario para obtener el perfil de concentración de plasma una vez diariamente, se realizo un ejercicio de modelaje usando los parámetros farmacocinéticos para clorhidrato de ondansetron descrito en "Ondansetron Absortion in Adults: Effecto of Dosage Form, Food, and Antacids" en Journal of Pharmaceutical Sciences Vol . (1994) de Bozigian y otros. Se utilizó el promedio de concentraciones de plasma logradas en 24 voluntarios adultos varones, saludables, quienes recibieron una sola tableta de IR de clorhidrato de ondansetron de 8 mg en ayunas, usando el programa software, WinNonlin™ Standard Versión 2.1 para adecuar un modelo de primer orden de 1 compartimiento con un retraso asumiendo cinéticos de eliminación de primer orden. Se obtuvieron los siguientes parámetros: Parámetros Primarios : F = 1.0 (asumido); Vd = 238.26; Ka = 1.49 por hora (hr) ; Ke = 0.19 por hora (por lo tanto, ti/2 = 3.65hr); Tretraso =0.41 hr . Parámetros Secundarios : AUC = 0.17 mg.hr/L; Cl = 46.06 L./hr; Tmax = 1.98 hrs; Cm = 0.0248 mg/L. Estos parámetros corresponden muy de cerca a los valores reportados en la referencia anterior tanto como en PDR. Los parámetros primarios fueron posteriormente digitados en otro software, Stella Versión 6.01 usando el modelo previamente establecido con ligeras modificaciones. Se generaron perfiles de liberación in vitro diferentes, y en perfiles de liberación una vez diariamente objetivo, los perfiles deseados de liberación in vitro (medio, objetivo y rápido) fueron generados por deconvolución . Estos perfiles de plasma simulados se muestran en la figura 6. Ejemplo 3: A. Núcleos que contienen Ácido fumárico Se agregó lentamente Hidroxipropil celulosa (Klucel LF, 23.9 g) al alcohol de prueba SD 3C 190 desnaturalizado a 4% de sólidos con agitación rigurosa para la disolución y después se agregó lentamente ácido fumárico (215.4 g) para la disolución. Se cargó el Glatt GPCG 5 equipado con un inserto Wurster de aspersión inferior de 9 pulgadas, longitud de columna de 10 pulgadas y tubería de 16 mm a 3750 g de esferas de azúcar con malla de 25-30. Las esferas de azúcar se recubrieron con la solución de ácido fumárico manteniendo la temperatura del producto a aproximadamente 33-34°C y la velocidad de la entrada de aire en la abertura de solapa a 38%. Los núcleos de ácido se secaron en la unidad durante 10 minutos para eliminar el solvente/humedad residual y tamizar a través de pantalla separadora de 20-30. B. Núcleos de Ácido fumárico recubiertos de SR Los núcleos de ácido (3750 g) anteriores se recubrieron con una solución EC-10 y PEG 400 disueltos en 98/2 acetona/agua (a 6% de sólidos) para una ganancia de peso de 10% en peso a dos relaciones, es decir, (B.l) 60/40 y (B.2) 75/25 para examinar su efecto en la liberación del fármaco de las perlas de SR y de TPR. C . Perlas de IR de Clorhidrato de Ondansetron que Comprenden Núcleos de Ácido Recubiertos de SR. Se agregó lentamente la Povidona (PVP K-29/32, 19.5 g) a 50/50 agua/Alcohol 3C, 190 de Prueba Desnaturalizado (3699.4 g) mezclando para disolver. Se agregó lentamente clorhidrato de Ondansetron dihidratado (175.2 g) a la solución aglutinante para disolver el fármaco. Los núcleos ácidos recubiertos de SR (3700 g) obtenidos de B.l y B.2 anteriores se recubrieron en el Glatt GPCG 5 con la solución de fármaco (a 5% de sólidos) . D. Perlas de SR de Clorhidrato de Ondansetron Se recubrieron con barrera (recubierta de SR) las perlas de IR de clorhidrato de Ondansetron (3700 g) anteriores rociando una solución (a 7.5% de sólidos) de 90/10 de EC-10/TEC (citrato de trietilo) a 5 y 10% en peso y secadas en Glatt por 10 minutos para eliminar el solvente residual en exceso. Las perlas secas se tamizaron para descartar cualquier duplicado, si se formó. E. Perlas de TPR de Clorhidrato de Ondansetron Se recubrieron aún más las perlas de SR de clorhidrato de ondansetron (3500 g) del ejemplo 3D con una membrana de recubrimiento con retraso de EC-10/HP-55/TEC (citrato de trietilo) a una relación de 45.5/40.0/14.5 para una ganancia de peso del 30%, 40% y 50%. Se secaron en el Glatt a la misma temperatura las perlas de TPR para eliminar solvente residual en exceso y se tamizaron. La Figura 7 muestra los perfiles de liberación del fármaco de clorhidrato de ondansetron de las perlas de TPR (lote# 1084-066) que comprenden núcleos que contienen ácido fumárico recubiertos con 60/40 de EC-10/PEG 400 y perlas de TPR (lote# 1084-082) que comprenden núcleos que contienen ácido fumárico recubiertos con 75/25 EC-10/PEG 400) . La Figura 8 muestra los perfiles de liberación sincronizada logrados por el ácido fumárico y ondansetron de las perlas de SR (lote# 1084-060, las perlas de IR con 60/40 de EC-10/PEG 400 a 5 y 10% en peso por núcleos que contienen ácido fumárico recubiertos con 75/25 de EC-10/PEG 400 al 10%) . Ejemplo 4: A. Núcleos que contienen ácido fumárico Se prepararon núcleos que contienen ácido fumárico con el procedimiento descrito en el ejemplo 3A excepto que se utilizó 90/10 de Alcohol Desnaturalizado (SD 3C, de prueba 190) /agua en lugar del alcohol solo. B. Núcleos que contienen ácido fumárico recubiertos de SR Se recubrieron los núcleos de ácido fumárico (3750 g) anteriores con una solución de EC-10 y ya sea PEG 400 (B.l) con una relación de 60/40 o TEC (B.2) con una relación de 90/10 como el plastificante, disuelto en 98/2 de acetona/agua (a 6% de sólidos) para una ganancia de peso del 10%. C. Perlas de IR de Clorhidrato de Ondansetron Las perlas de IR de clorhidrato de ondansetron de B.l y B.2 anteriores se prepararon como se describe en el ejemplo 3C. Se suministraron las perlas recubiertas de fármaco con una capa de sello protectora con Pharmacoat (hipromelosa 2910; 3cps) para una ganancia de peso del 2%. D. Perlas de SR de Clorhidrato de Ondansetron Se recubrieron con barrera las perlas de IR de clorhidrato de ondansetron (recubierta de SR) rociando una solución de EC-10 y ya sea PEG 400 (D.l) con una relación de 60/40 o TEC (D.2) con una relación de 90/10 como el plastificante, disuelto en 98/2 de acetona/agua (a 7.5% de sólidos) para una ganancia de peso del 10% y se secaron en el Glatt a la misma temperatura por 10 minutos para eliminar solvente residual en exceso. Las perlas secas se tamizaron para descartar cualquier duplicado, si se formó. E. Perlas de TPR de Clorhidrato de Ondansetron Se recubrieron aún más las perlas de SR de clorhidrato de ondansetron del tipo D.l y D.2 anteriores con una membrana de recubrimiento con retraso de EC-10/HP-55/TEC a tres relaciones de 45.5/40/14.5 (E.l, lote* 1084-066), 50.5/35/14.5 (E.2, lote# 1117-025) y 60.5/25/14.5 (E.3, lote# 1117-044) disueltas en 90/10 de acetona/agua (a 7.5% de sólidos) para una ganancia de peso de hasta 50% de peso. Se secan las perlas de TPR en el Glatt para eliminar el solvente residual y se tamizaron a través de un tamiz molecular de malla 18. La Figura 9 muestra los perfiles de liberación de clorhidrato de ondansetron de las perlas de TPR recubiertas con EC-10/HP-55/TEC a tres relaciones diferentes (E.l, E.2 y E.3). Más específicamente, la Figura 9 muestra los perfiles de liberación para las formulaciones siguientes: (1)E1 lote# 1084-066 de perlas de TPR. El recubrimiento de EC-10/HP-55/TEC con una relación de 45.5/40/14.5 de peso aplicado a perlas de IR recubiertas con 60/40 de EC-10/PEG 400 a 10% mientras que las perlas de IR (5% de fármaco recubierto de 90/10 de ondansetron/PVP) comprenden núcleos de ácido fumárico (4% de esferas de azúcar recubiertas de ácido/Klucel ) recubiertos con 60/40 de EC- /PEG 400 a 10%. (2) Perlas de TPR lote #1117-025. El recubrimiento de EC-10/HP-55/TEC a una relación de 50.5/35/14.5 al 50% en peso aplicado sobre perlas de IR recubiertas con 90/10 de EC-10/TEC al 10% mientras las perlas de IR (6% de fármaco recubierto de 90/10 de ondansetron/Klucel LF) comprende núcleos de ácido fumárico (recubiertos sobre esferas de azúcar de ácido/PVP) recubiertos con 90/10 de EC-10/TEC a 10%. (3) Perlas TPR lote #1117-044. El recubrimiento de EC-10/HP-55/TEC a una relación de 60.5/25/14.5 a 50% en peso aplicado sobre perlas de IR recubiertas con 90/10 de EC-10/TEC al 10% mientras las perlas de IR (6% de fármaco recubierto de 90/10 de ondansetron/Klucel LF) comprenden núcleos de ácido fumárico (recubiertos sobre esferas de azúcar de ácido/PVP) recubiertos con 90/10 de EC-10/TEC al 10%. Ejemplo 5: A. Núcleos que contienen Ácido fumárico Se prepararon núcleos que contienen ácido fumárico a través del procedimiento descrito en el Ejemplo 3A excepto que el contenido de ácido fumárico en los núcleos que contienen ácido fue de 11.25% en lugar de 6% en el Ejemplo 4A. B. Núcleos que contienen ácido fumárico recubiertos de SR Los núcleos que contienen ácido fumárico (3750 g) anteriores se recubrieron con una solución de EC-10/TEC a una relación de 90/10 disueltos en 95/5 de acetona/agua (a 7.5% de sólidos) para una ganancia de peso del 5%. C. Perlas de IR de Clorhidrato de Ondansetron Las perlas de clorhidrato de ondansetron de IR anteriores se prepararon como se describe en el Ejemplo 3C. D. Perlas de SR de Clorhidrato de Ondansetron Las perlas de clorhidrato de ondansetron de IR (3500 g) se recubrieron con barrera a través de la aspersión de una solución (7.5% de sólidos) de 90/10 de EC-10/TEC disueltos en 95/5 de acetona/agua al 10% en peso y se secaron en el Glatt durante 10 minutos para eliminar el solvente residual en exceso. Las perlas secas se tamizaron a través de un tamiz molecular de malla 18 para descartar cualquier duplicado, si se formó. E. Perlas de TPR de Clorhidrato de Ondansetron Las perlas de clorhidrato de ondansetron de IR (2600 g) anteriores además se recubrieron con una membrana de recubrimiento con retraso de EC-10/HP-55/TEC a una relación de 60.5/25/14.5 disueltas en 90/10 de acetona/agua (7.5 de sólidos) para una ganancia de peso de 30%, 45% y 50%. Las perlas recubiertas se curaron a 60°C durante 30 minutos en la misma unidad y se tamizaron a través de un tamiz molecular de malla 18 después de enfriar a temperatura ambiente . F. Cápsulas de MR de Clorhidrato de Ondansetron Las perlas de IR de clorhidrato de ondansetron (PE364EA0001) y perlas de TPR (lote #PE366EA0001 con recubrimiento con retraso de 30%, lote #PE367EA0001 con un recubrimiento con retraso de 45%, y lote # PE368EA0001 con un recubrimiento con retraso de 50%) se encapsularon a una relación de 35% /65% en cápsulas de gelatina duras para producir Cápsulas de MR (liberación modificada) , 16 mg (lotes #PF380EA0001, lotes # PF381EA0001, y lotes # PF382EA0001) QD (dosificadas una vez diariamente) para un estudio de biodisponibilidad piloto en seres humanos en comparación con 8 mg de Zofran® comercializado (como ondansetron) dosificado dos veces diariamente (dos veces al día) . La Figura 10 muestra los perfiles de liberación de fármaco de tres cápsulas de MR que comprenden perlas de IR y de TPR. Ejemplo 6: A. Núcleos que contienen Ácido fumárico Las esferas de azúcar de malla 60-80 (933.3 g) se recubrirían con ácido fumárico (240 g) de una solución (4% de sólidos) de Klucel FL (26.7 g) como se describe en el Ejemplo 3 para lograr una carga de ácido de 20% en peso. Los núcleos de ácido se secaron en la unidad durante 10 minutos para eliminar el solvente/humedad residual y se tamizaron a través de una malla separadora de 40-80. B. Núcleos de Ácido fumárico recubiertos de SR Los núcleos de ácido (910 g) anteriores se recubrieron con una solución de 441.5 g de etilcelulosa (EC-10) y 49 g de citrato de trietilo (TEC) a una relación de 90/10 disueltos en 95/5 de acetona/agua (7.5% de sólidos) para una ganancia de peso de 35%. C. Perlas de IR de Clorhidrato de Ondansetron Las perlas de IR de clorhidrato de ondansetron dihidratado con una carga de fármaco de 11.13% en peso se producirían siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 5C. La solución de clorhidrato de ondansetron dihidratado (140.4g) y Klucel LF (15.6 g) se recubriría sobre núcleos que contienen ácido recubiertas de SR (1080 g) y se aplicaría una capa de sello de Pharmacoat 603 para una ganancia de peso de 2%. D Perlas de SR de Clorhidrato de Ondansetron Se recubrirían con barrera (recubiertas de SR) 1080 g de perlas IR de Clorhidrato de Ondansetron a través de la aspersión de una solución (a 7.5% de sólidos) de 90/10 de EC-10 /TEC a 5 y 10% en peso y se secaron en Glatt a la misma temperatura por 10 minutos para eliminar solvente residual en exceso. Las perlas secas se tamizaron para descartar cualquier duplicado, si se formó. E. Perlas de TPR de Clorhidrato de Ondansetron Las perlas SR de Clorhidrato de Ondansetron se recubrirían además con una membrana de recubrimiento con retraso de EC-10/HP-55/TEC a una relación de 60.5/25/14.5 para una ganancia de peso del 30%, 35% y 40%. Las perlas de TPR se curarían en el Glatt a 60°C durante 30 minutos para eliminar el solvente residual y se tamizaron a través de un tamiz molecular de malla 30. F. Microgránulos rápidamente dispersables Los microgránulos de rápida dispersión que comprenden un alcohol de azúcar tal como manitol y un desintegrantetal como crospovidona se prepararían siguiendo el procedimiento descrito en la Publicación de la Solicitud de Patente de E.U.A. No. US 2005/0232988, publicada el 20 de Octubre del 2005, el contenido de la cual se incorpora aquí por referencia. Se mezcló D-manitol (152 kg) con un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 20 µp? o menos (Pearlitol 25 de Roquette, Francia) con 8 kg de povidona entrelazada (Crospovidona XL-10 de ISP) en granulador de alto esfuerzo cortante (GMX 600 de Vector) y se granularon con agua purificada (aproximadamente 32 kg) y se trituraron bien utilizando Cornil de Quadro y se secaron en Glatt GPCG 200. Los microgránulos de rápida disolución así obtenidos tendrían un tamaño de partícula promedio en la escala de aproximadamente 125-200 pm. G. ODT de MR de Clorhidrato de Ondansetron, 12 mg; Los microgránulos de rápida dispersión (2541.1 g) se mezclarían con perlas de TPR (460.8 g) , perlas de SR (479.0 g) , perlas de IR (377.4 g) y otros ingredientes farmacéuticamente aceptables (142.0 g) , tal como sabor, edulcorante, un desintegranteadicional , en una mezcladora V de doble coraza durante un tiempo suficiente para obtener una mezcla homogéneamente distribuida para la compresión. Las tabletas con un peso de aproximadamente 400 mg se comprimirían utilizando una prensa de tabletas de escala de producción equipada con un sistema de lubricación externo a una dureza promedio de aproximadamente 4-5 kP. Los 12 mg de la ODT de MR de Clorhidrato de Ondansetron Dihidratado así producidos se desintegrarían rápidamente en la cavidad oral creando una suspensión fácil de deglutir, suave, que comprende perlas de clorhidrato de ondansetron recubiertas, proporcionarían un perfil objetivo adecuado para el régimen de dosificación de una vez diariamente. Ejemplo 7: Se condujo un estudio POC (prueba de concepto) piloto de transición de 4 brazos que incluyó 12 voluntarios hombres caucásicos, saludables de edades entre 18 y 55 años con un período de lavado de 7 días . Cada voluntario fue dosificado con 250 mi de agua mineral a una sola dosis de 16 mg de la Formulación de Prueba (ya sea A (PF380EA0001) , B (PF381EA0001) , o C (PF382EA0001 de Ejemplo 4) a las 8 AM o dos Zofran® de 8 mg (es decir, uno a las 8 AM y el otro a las 4:30 P después de aYuno durante la noche (al menos 12 hrs) , y el almuerzo se sirvió a las 11 AM. Se extra eron muestras de sangre a 0 (pre-dosis) , 20 min, 40 min, 1 hr, 1.5 hrs, 2 hrs, 3 hrs, 4 hrs, 6 hrs, 8.5 hrs (antes de la segunda dosis), 9 hrs 10 min, 9.5 hrs, 10 hrs, 10.5s, 11.5 hrs, 12.5 hrs, 14.5 hrs, 17 hrs, 20 hrs, 22 hrs, 24 hrs y 36 hrs. Los parámetros PK ( farmacocinéticos ) se presentan en la Tabla 2. La tabla 2 demuestra los perfiles de plasma de las Formulaciones de Prueba A (PE280EA0001) , B (PE28IEA0001 ) , y C (PE282EA0001) son aquellos características de las formulaciones de liberación sostenida, es decir, la vida media aparente es significativamente más larga que la de con Zofran. AUC o Cmax de las Formulaciones de Prueba no se desvían sustancialmente de la de Zofran (es decir, AUC dentro de ±25% y Cmax aproximadamente de 70% de Zofran) . El Cmax actual para Zofran 8 mg fue de 30 ng/ml en comparación con los 24 ng/ml pronosticados mientras el Cmax actual para el componente de IR fue de aproximadamente 24 ng/ml cuando se normalizó. Aproximadamente 70% de Zofran 8 mg dos veces diariamente (dosificado doble) se absorbió en 24 hrs. Las Formulaciones de Prueba A a C exhibieron la tendencia esperada post-dosificación hasta el punto de cruce a aproximadamente 15-16 hrs; a continuación, la Formula C continuó exhibiendo un perfil de concentración de plasma inferior en contra del comportamiento pronosticado. A partir de estas demostraciones, es evidente que la incorporación de un ácido orgánico, como el solubilizante para los fármacos básicos débiles exhibe un perfil de solubilidad dependiente del pH (es decir, muestra una disminución en la solubilidad al pH de 6.8 intestinal en aproximadamente 2 órdenes de magnitud en comparación con su solubilidad máxima en el fluido GI ) y el recubrimiento funcional del ácido antes de aplicar el ingrediente farmacéuticamente activo tiene un impacto significativo en el retraso, un perfil de liberación de fármaco deseado pero completo antes de la eliminación del regulador de pH. Además, el ingrediente farmacéuticamente activo permanece en forma no alterada en la forma de dosificación sólida hasta que se libera por absorción en el tracto GI . Tabla 2: Parámetros PK del Ejemplo 7 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (37)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1.- Una forma de dosificación multiparticulada farmacéutica caracterizada porgue comprende una o más poblaciones de perlas de liberación sostenida (SR) y/o una o más poblaciones de perlas de liberación pulsátil, programadas (TPR) de por lo menos un fármaco básico débil; en donde el fármaco básico débil comprende un agente bloqueador de serotonina 5-HT3 selectivo que contiene nitrógeno (N) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene un pKa en la escala de aproximadamente 5 a 14, y una solubilidad de no más de aproximadamente 200 ug/ml, a un pH de 6.8; en donde las perlas de SR comprenden partículas de núcleo de ácido orgánico recubiertas con un recubrimiento de SR, las perlas de TPR comprenden partículas de núcleo de ácido orgánico recubiertas con un recubrimiento con retraso, y las partículas de núcleo ácido orgánico comprenden por lo menos un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable y el fármaco básico débil; y en donde el fármaco básico débil y el ácido orgánico no se ponen en contacto entre sí en la forma de dosificación.
2. 2. - La forma de dosificación multiparticulada farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la relación de la dosis más alta óptima para el fármaco básico débil a la solubilidad del fármaco básico débil a un pH de 6.8 no es menor de aproximadamente 100; y el fármaco básico débil es particularmente insoluble.
3. 3. - La forma de dosificación multiparticulada farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque: a) las perlas de TPR comprenden un recubrimiento con un retraso exterior que comprende un polímero insoluble en el agua en combinación con un polímero entérico dispuesto sobre las perlas de SR; el recubrimiento con retraso externo proporciona un retraso de aproximadamente 2 a aproximadamente 7 horas antes del inicio de la liberación del fármaco básico débi1 ; b) las perlas de SR comprenden un recubrimiento de SR (barrera) dispuesto sobre las perlas de IR, el recubrimiento de SR comprende un polímero insoluble en el agua solo o en combinación con un polímero formador de poros soluble en agua, c) las perlas de IR comprenden el fármaco básico débil dispuesto sobre partículas de núcleo de ácido orgánico recubiertas (SR) ; d) las partículas de núcleo de ácido orgánico recubiertas de SR comprenden un recubrimiento de barrera interno dispuesto sobre las partícula de núcleo de ácido orgánico, el recubrimiento de barrera interno comprende un polímero insoluble en agua solo o en combinación con un polímero soluble en agua o un polímero entérico; y e) las partículas de núcleo de ácido orgánico comprenden por lo menos un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable .
4. 4. - La forma de dosificación multiparticulada farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 caracterizada porque está en la forma de una tableta oralmente desintegrante (ODT) .
5. 5. - La forma de dosificación multiparticulada farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque: a) las perlas de TPR comprenden un recubrimiento con retraso externo que comprende un polímero insoluble en agua en combinación con un polímero entérico dispuesto sobre las perlas de IR, el recubrimiento con retraso interno proporciona un retraso de aproximadamente 2 a aproximadamente 7 horas antes del inicio de la liberación del fármaco básico débi1 ; b) las perlas de IR comprenden el fármaco básico débil dispuesto sobre partículas de núcleo de ácido orgánico recubiertas de SR. c) las partículas de núcleo de ácido orgánico recubiertas de SR comprenden un recubrimiento de barrera interno dispuesto sobre las partícula de núcleo de ácido orgánico, el recubrimiento de barrera interno comprende un polímero insoluble en agua solo o en combinación con un polímero soluble en agua o un polímero entérico; y d) las partículas de núcleo de ácido orgánico comprenden al menos un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable .
6. 6. - La forma de dosificación multiparticulada farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende una población de perlas de IR, una primera población de perlas de TPR y una población de perlas de SR; o una población de perlas de IR, una primera población de perlas de TPR, y una segunda población de perlas de TPR; en donde la relación de la población de perlas de IR a la primera población de perlas de TPR a la población de perlas de SR, o la relación de la población de perlas de IR a la primera población de perlas de TPR a la segunda población de perlas de TPR varía de aproximadamente 10:90:0 a aproximadamente 40:10:50.
7. 7.- La forma de dosificación multiparticulada farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el fármaco básico débil es ondansetron, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. 8. - La forma de dosificación multiparticulada farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el ácido orgánico se selecciona del grupo que consiste de ácido cítrico, ácido fumárico, ácido málico, ácido maléico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido aspártico, ácido glutámico, y mezclas de los mismos.
9. 9. - La forma de dosificación multiparticulada farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la relación del fármaco básico débil al ácido orgánico varía de aproximadamente 5:1 a 1:10 en peso.
10. 10. - La forma de dosificación multiparticulada farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque las partículas de núcleo de ácido orgánico comprenden: i. un cristal de ácido orgánico;
11. 11. una partícula inerte recubierta con un ácido orgánico y un aglutinante de polímero; o iii. un gránulo o una microtableta que comprenden el ácido orgánico, un aglutinante de polímero y un diluyente/relleno . 11.- La forma de dosificación multiparticulada farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el recubrimiento de barrera interno comprende un polímero insoluble en agua solo o un polímero insoluble en agua a una relación de aproximadamente 9:1 a 5:5, y en donde el recubrimiento de barrera se aplica para una ganancia de peso de aproximadamente 1.5% a 20% en peso con base en el peso total de las partículas de núcleo de ácido orgánico recubiertas de SR.
12. 12. - La forma de dosificación multiparticulada farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque el polímero insoluble en agua se selecciona del grupo que consiste de etilcelulosa , acetato de celulosa, acetato butirato de celulosa, acetato de polivinilo, ácido metacrílico neutro-copolímeros de metilmetacrilato, y mezclas de los mismos.
13. 13. - La forma de dosificación multiparticulada farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque el polímero soluble en agua se selecciona del grupo que consiste de metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona y glicol polietilénico y mezclas de los mismos .
14. 14.- La forma de dosificación multiparticulada farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el recubrimiento con retraso comprende un polímero insoluble en el agua en combinación con un polímero entérico a una relación de aproximadamente 9:1 a 1:3, respectivamente, para una ganancia de peso de aproximadamente 10% a 60% en peso con base en el peso seco de la perla de TPR.
15. 15. - La forma de dosificación multiparticulada farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque el polímero entérico se selecciona del grupo que consiste de ftalato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de polivinilacetato , ácido metacrílico sensible al pH-copolímeros de metilmetacrilato, goma laca y derivados de los mismos, y mezclas de los mismos.
16. 16. - La forma de dosificación multiparticulada farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque al menos un recubrimiento de barrera interno y el recubrimiento de retraso externo además comprenden un plastificante seleccionado del grupo que consiste de triacetina, citrato de tributilo, citrato de trietilo, citrato de acetil tri-n-butilo, ftalato de dietilo, sebacato de dibutilo, glicol polietilénico , glicol polipropilénico, aceite de ricino, mono y di-glicéridos y mezclas de los mismos.
17. 17. - La forma de dosificación multiparticulada farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque además comprende perlas de IR que liberan no más de aproximadamente 50% de fármaco básico débil contenido en las perlas de IR dentro de la primera hora después de la administración oral de la forma de dosificación .
18. 18. - La forma de dosificación multiparticulada farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque comprende una perla de IR, que comprende el fármaco básico débil y un aglutinante de polímero recubierto sobre un núcleo inerte.
19. 19. - La forma de dosificación multiparticulada farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque comprende una o más poblaciones de perlas de TPR, en donde el fármaco básico débil comprende ondansetron o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y cada población de perlas de TPR comprende partículas de núcleo de ácido orgánico cubiertas de SR que comprenden ácido fumárico; y el recubrimiento con retraso comprende ftalato de etilcelulosa y de hidroxipropil metilcelulosa a una relación de aproximadamente 9:1 a aproximadamente 1 : 3 para una ganancia de peso de 55% a 60%, cada población de perlas de TPR exhibiendo después de la administración de la forma de dosificación un retraso predeterminado y características de liberación diferentes.
20. 20. - La forma de dosificación multiparticulada farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque está en la forma de una tableta oralmente disgregante, que comprende una población de perlas de SR y/o una o dos poblaciones de perlas de TPR; en donde cada población de perlas de SR o TPR comprende respectivamente un recubrimiento de SR o TPR externo dispuesto sobre las perlas que comprenden núcleos de ácido fumárico recubiertos de liberación sostenida además recubiertos con clorhidrato de ondansetron dihidratado.
21. 21.- Un método para la preparación de la forma de dosificación multiparticulada de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque comprende: a. preparar partículas de núcleos de ácido orgánico que comprenden al menos un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable. b. preparar partículas de núcleo de ácido orgánico recubiertos de SR mediante el recubrimiento de las partículas de núcleos de ácido orgánico con un recubrimiento de SR que comprende un polímero insoluble en agua solo o un polímero soluble en agua o un polímero entérico o una relación de aproximadamente 95:5 a aproximadamente 50:50 para una ganancia de peso de hasta aproximadamente 20%; c. preparar perlas de IR (liberación inmediata) recubriendo una solución que comprende el fármaco básico débil o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo, y un polímero aglutinante, y opcionalmente aplicando una capa de sello protectora que comprende un polímero soluble en agua, sobre las partículas de ácido orgánico recubiertas de SR. d. preparar perlas de SR a través de un recubrimiento (de barrera (SR) ) de un polímero insoluble en agua solo o un polímero insoluble en agua, en combinación con un polímero soluble en agua a una relación de aproximadamente 95:5 a aproximadamente 50:50 sobre la perlas de IR, para una ganancia de peso de aproximadamente 1.5% a 20% del peso seco total de las perlas de SR; e. preparar perlas de TPR a través de la aplicación de un recubrimiento con retraso externo que comprende un polímero insoluble en el agua en combinación con un polímero entérico a las perlas de SR a una relación de aproximadamente 9:1 a 1:3 para una ganancia de peso de aproximadamente 10% a 60% del peso seco total de las perlas de TPR; y f. rellenar una cápsula o comprimir en una tableta o una tableta oralmente disgregante, perlas de SR y/o una o más poblaciones de perlas de TPR en cantidades suficientes para proporcionar un perfil farmacocinético adecuado para un régimen de dosificación de una vez al día en pacientes en la necesidad de la medicación.
22. 22.- El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque cada recubrimiento o pasos de aplicación comprenden el recubrimiento o aplicación de una solución en un sistema solvente farmacéuticamente aceptable o de una dispersión acuosa.
23. 23. - El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el paso (f) es comprimir una tableta oralmente disgregante, y el método además comprende: g. disimular el sabor de perlas de SR y/o una o más poblaciones de perlas de TPR mediante la coacervación del solvente o a través de recubrimiento de cama de fluido antes de la compresión.
24. 24. - El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el paso de comprimir en tabletas oralmente disgregantes comprende comprimir en una prensa de tabletas rotatoria equipada con un sistema de lubricación externo para lubricar los dados y punzones antes de la compresión .
25. 25.- El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la forma de dosificación multiparticulada farmacéutica comprende cantidades terapéuticamente efectivas de perlas de SR, y/o una o más poblaciones de perlas de TPR, en donde cada una de las perlas de SR y/o una o más poblaciones de perlas de TPR exhiben diferentes características de liberación y un retraso predeterminado .
26. 26.- La forma de dosificación multiparticulada farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el ácido orgánico farmacéuticamente aceptable no se elimina de la forma de dosificación hasta la terminación de la liberación del fármaco básico débil cuando la disolución se ensaya mediante la metodología de disolución de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) utilizando un medio de disolución de dos etapas (primeras dos horas en 0.1N de HC1 seguido por ensayo en un regulador de pH a un pH de 6.8) .
27. 27. - La forma de dosificación multiparticulada farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende perlas de liberación inmediata (IR) .
28. 28. - La forma de dosificación multiparticulada farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque la forma de dosificación exhibe un perfil farmacocinético 24 horas después de la dosificación adecuado para un régimen de dosificación de una vez diariamente para pacientes en la necesidad del mismo.
29. 29. - La forma de dosificación multiparticulada farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque la ODT de desintegra en contacto con saliva en la cavidad oral dentro de aproximadamente 60 segundos o menos .
30. 30. - La forma de dosificación multiparticulada farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20 caracterizada porque la forma de dosificación además comprende una población de perlas de IR con sabor disimulado.
31. 31. - La forma de dosificación multiparticulada farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3 , caracterizada porque comprende perlas de TPR, en donde el recubrimiento con retraso comprende etilcelulosa e hidroxipropilmetil celulosa.
32. 32. - La forma de dosificación multiparticulada farmacéutica de conformidad con la reivindicación 31, caracterizada porque el recubrimiento con retraso además comprende un plastificante .
33. 33. La forma de dosificación multiparticulada farmacéutica de conformidad con la reivindicación 31, caracterizada porque el fármaco básico débil es ondansetron o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
34. 34.- La forma de dosificación multiparticulada farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque la ODT comprende además microgránulos de rápida dispersión, en donde los gránulos de rápida dispersión comprenden un desintegrantey un alcohol de azúcar o un sacárido o una combinación de los mismos, y cada uno del desintegrantey alcohol de azúcar o sacárido tiene un tamaño de partícula promedio de no más de 30 m.
35. 35. La forma de dosificación multiparticulada farmacéutica de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porque los microgránulos de rápida dispersión tienen un tamaño de partícula promedio de no más de aproximadamente 400 m.
36. 36.- El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque además comprende: h) granular un alcohol de azúcar o un sacárido, o una combinación de éstos, y un disgregante, cada uno teniendo un tamaño de partícula promedio de no más de aproximadamente 30 m para producir microgránulos de rápida disolución; i) mezclar las perlas de SR y/o una o más poblaciones de perlas de TPR con microgránulos de rápida dispersión; y j) comprimir la mezcla del paso (i) en tabletas oralmente disgregantes .
37. 37. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque la relación de perlas de SR y/o una o más poblaciones de perlas de TPR a microgránulos de rápida dispersión está en la escala de aproximadamente 1:6 a aproximadamente 1:2.