MX2013015439A - Sistemas de union activados en el sitio que incrementan selectivamente la bioactividad de compuestos fenolicos en sitios objetivo. - Google Patents

Sistemas de union activados en el sitio que incrementan selectivamente la bioactividad de compuestos fenolicos en sitios objetivo.

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Abstract

Las enseñanzas proporcionadas en la presente se refieren en general a sistemas de unión activados en el sitio que incrementan selectivamente la bioactividad de compuestos fenólicos en sitios objetivo. Los sistemas pueden incluir un compuesto fenólico unido a una especie reactiva de oxígeno, en donde el compuesto fenólico y la especie reactiva de oxígeno pueden reaccionar en un área objetivo en la presencia de una enzima oxidoreductasa. Los sistemas pueden utilizarse, por ejemplo, como una antitoxina, un antiinflamatorio, o un antimicobiano. Los usos pueden incluir el tratamiento de una condición gastrointestinal, un tejido dérmico dañado, o un tejido mucoso dañado, así como en promover la salud gastrointestinal que puede, por ejemplo, dar como resultado el alivio de molestias abdominales o quizá, crear el aumento de peso en un animal.

Description

SISTEMAS DE UNION ACTIVADOS EN EL SITIO QUE INCREMENTAN SELECTIVAMENTE LA BIOACTIVIDAD DE COMPUESTOS FENÓLICOS EN SITIOS OBJETIVO ANTECEDENTES Campo de la Invención Las enseñanzas proporcionadas en la presente se refieren a sistemas de unión activados en el sitio que incrementan selectivamente la bioactividad de compuestos fenólicos en sitios objetivo.
Descripción de la Técnica Relacionada Algunos compuestos fenólicos, tales como los polifenoles, se consideran benéficos para su uso como antioxidantes en animales, tales como humanos, debido a su capacidad para desoxidar in vivo especies reactivas de oxigeno no deseadas. Tales especies reactivas de oxigeno pueden incluir, por ejemplo, oxigeno simple, peroxinitrito, y peróxido de hidrógeno. Esta capacidad para desoxidar de estas especies reactivas de oxigeno puede afectar la señalización de célula a célula, la sensibilidad del receptor, la actividad inflamatoria enzimática e incluso la regulación del gen. Una molécula antioxidante, por ejemplo, puede inhibir la oxidación de las moléculas y se caracterizan teniendo una multiplicidad de residuos polares que forman enlaces con oxidantes tales como el peróxido de hidrógeno.
Los nutriologos han reconocido por largo tiempo los beneficios únicos a la salud de frutas y vegetales "vivos" no cocinados en la dieta. La fuente principal de polifenoles para los humanos es actualmente dietética, debido a que éstos se encuentran en una amplia variedad de alimentos que contienen fitoquimicos . Por ejemplo, la miel; la mayoría de las legumbres; frutas tales como manzanas, zarzamoras, moras azules, melones, cerezas, arándanos, uvas, peras, ciruelas, frambuesas y fresas; y vegetales tales como brócoli, col, apio, cebolla y perejil son ricos en polifenoles. El vino tinto, chocolate, té verde, aceite de oliva, aceite de argán, polen de abejas y muchos granos, son fuentes de estos compuestos. Se sabe bien que muchos polifenoles de plantas ingeridos o de otra manera introducidos en la fisiología animal varían grandemente en biodisponibilidad y potencia. Además, muchos ejemplos de medicinas tradicionales que utilizan materiales de plantas vivas o recién cosechadas tienen solamente una potencia de vida corta. Adicionalmente, todos los métodos actuales de extracción incluyendo técnicas por solvente, calentamiento a reflujo, sonicación, maceración y por microondas rompen las estructuras intracelulares, desencadenando el mezclado de las enzimas de oxidorreductasa con los polifenoles. Los polifenoles típicamente se oxidan en el proceso y tienen una tendencia a auto-polimerizarse o complejarse indiscriminadamente con otros compuestos extraídos, destruyendo su significativo potencial bioactivo en un corto período de tiempo. Otro problema es que muchos compuestos de polifenol medicinalmente útiles tienen también baja biodisponibilidad. Los polifenoles oxidados tienen típicamente incrementada actividad de unión astringente pero tienen también la tendencia a complejarse indiscriminadamente con tejidos corporales, fluidos corporales o alimentos en el tracto digestivo. Adicionalmente, otro problema es que la bioactivación de los compuestos fenólicos requiere especies reactivas de oxígeno y, en algunas modalidades, el sitio objetivo es un ambiente fisiológico anaeróbico, y es difícil activar el compuesto fenólico.
Como resultado de al menos lo anterior, los estudios han fallado en demostrar los definitivos beneficios a la salud del suplemento dietético con antioxidantes, tales como los polifenoles. Otros han exhibido incluso efectos negativos, incluyendo efectos tóxicos, de una excesiva ingestión del antioxidante en un intento por lograr los efectos deseados. Y, la mayoría de los estudios, en el mejor de los casos, han exhibido baja biodisponibilidad y rápida excreción de los suplementos de polifenol antioxidante ingeridos oralmente provenientes de sistemas in vivo. Por definición, la técnica no ha descubierto aún una forma efectiva de utilizar el potencial mej orador de la salud de estos compuestos fenólicos naturales.
El experto apreciaría tener un sistema de amplio espectro para unir los tejidos, irritantes y patógenos comprometidos que incluyera estos compuestos fenólicos aparentemente deseables, particularmente un sistema que (i) fuera estable, o al menos sustancialmente estable, para almacenamiento o administración; (ii) activara selectivamente el sistema de unión en un sitio objetivo sin complej ación indiscriminada significativa en ubicaciones no deseables; (iii) funcionara como un astringente, una antitoxina, un antimicrobiano, un antiinflamatorio, un anti-infeccioso, y lo similar, que reacciona con patógenos, sus factores de virulencia, compuestos pro-inflamatorios y tejidos huésped dañados; y (iv) funcionara sorprendentemente bien en pequeñas cantidades en tejido dérmico, mucoso o del tracto GI de un sujeto animal, ya sea humano o no humano, en ambientes aeróbicos o anaeróbicos, para dirigirse y unirse a o excluir materiales no deseados para tratar condiciones de salud, mantener la salud, y suplementar la salud y la nutrición del sujeto .
SUMARIO Las enseñanzas proporcionadas en la presente se refieren en general a sistemas de unión activados en el sitio que incrementan selectivamente la bioactividad de compuestos fenólicos en un sitio objetivo.
Las enseñanzas incluyen un sistema de unión que incrementa selectivamente la bioactividad de compuestos fenólicos en un sitio objetivo. En algunas modalidades, el sistema puede incluir un componente de compuesto fenólico y un componente de especie reactiva al oxigeno. El componente de compuesto fenólico puede comprender un tanino que tiene un peso molecular que varia de aproximadamente 500 Daltons a aproximadamente 4000 Daltons; y, el componente de especie reactiva al oxigeno puede comprender peróxido de hidrógeno. En algunas modalidades, el peróxido de hidrógeno puede unirse de manera liberable al tanino en una proporción en peso de tanino : peróxido (una proporción en peso molar) que varia de aproximadamente 1:1000 a aproximadamente 10:1. En algunas modalidades, la proporción en peso de tanino : peróxido varia de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:50. Y, en algunas modalidades, el sistema de unión se bioactiva en un sitio objetivo que tiene una enzima de oxidorreductasa que se expresa en respuesta al daño de un tejido. En estas modalidades, el componente de compuesto fenólico puede unirse de manera selectiva al sitio objetivo. Además, en algunas modalidades, el sistema de unión no contiene, o no contiene sustancialmente, peróxido de hidrógeno no unido antes de la bioactivación en el sitio objetivo. Las enseñanzas también incluyen una formulación farmacéutica que comprende los sistemas de unión mostrados en la presente y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En algunas modalidades, la molécula de unión comprende un tanino hidrolizable . En algunas modalidades, la molécula de unión comprende un tanino condensado. Y, en algunas modalidades, la molécula de unión comprende una combinación de un tanino hidrolizable y un tanino condensado.
En algunas, modalidades, el componente de compuesto fenólico comprende un flavanol. En algunas modalidades, el componente de compuesto fenólico comprende una catequina. Y, en algunas modalidades, el componente de compuesto fenólico comprende ácido gálico, ácido epigálico, o una combinación de los mismos.
El sitio objetivo puede ser el tejido dañado de un sujeto. Por definición, las enseñanzas incluyen un método para tratar un tejido dérmico, mucoso o gastrointestinal dañado. En algunas modalidades, el método incluye administrar una cantidad efectiva del sistema de unión mostrado en la presente al tejido dañado de un sujeto. En algunas modalidades, el sistema de unión funciona como una antitoxina cuando se bioactiva en el sitio objetivo del tejido dañado y ayuda a la cicatrización del tejido dañado inactivando los compuestos tóxicos en el sitio objetivo.
Las enseñanzas se dirigen también a un método para tratar un tejido dérmico, mucoso o gastrointestinal dañado. En algunas modalidades, el método puede comprender administrar una cantidad efectiva del sistema de unión mostrado en la presente al tejido dañado del sujeto. El sistema de unión puede funcionar como un antimicrobiano cuando se bioactiva en el sitio objetivo del tejido dañado y ayudar a la cicatrización del tejido dañado inactivando los compuestos que promueven la infección en el sitio objetivo.
Las enseñanzas también se dirigen a un método para tratar una condición gastrointestinal. En algunas modalidades, el método puede comprender administrar una cantidad efectiva del sistema de unión mostrado en la presente al tracto gastrointestinal del sujeto. El sistema de unión puede funcionar como un astringente, una antitoxina, un antiinflamatorio o un antimicrobiano, por ejemplo, cuando se bioactiva en el sitio objetivo del tejido dañado y ayudar a la cicatrización del tejido dañado inactivando los compuestos que promueven la condición en el sitio objetivo.
Las enseñanzas también se dirigen a un método para tratar diarrea aguda en un sujeto. En algunas modalidades, los métodos comprenden administrar oralmente una cantidad efectiva del sistema de unión mostrado en la presente al sujeto. El sistema de unión puede prevenir, inhibir o aminorar un síntoma de diarrea aguda en el sujeto cuando se compara con un segundo sujeto en un grupo de control al cual no se administró el sistema de unión. En algunas modalidades, el síntoma se selecciona del grupo que consiste de señal de deposición, acidez gástrica, indigestión, - - urgencia de defecación, náuseas, vómito, dolor estomacal y distención.
Las enseñanzas también se dirigen a un método para promover el aumento de peso en un sujeto. En algunas modalidades, el método comprende administrar oralmente una cantidad efectiva del sistema de unión mostrado en la presente al sujeto como un suplemento a la dieta del sujeto. Los sistemas de unión pueden incrementar la proporción de conversión de alimentos del sujeto en comparación con un segundo sujeto en un grupo de control al cual no se administró el sistema de unión.
Las enseñanzas también se dirigen a un método para tratar el síndrome de intestino irritable en un sujeto. En algunas modalidades, el método comprende administrar oralmente una cantidad del sistema de unión mostrado en la presente al sujeto. El sistema de unión puede prevenir, inhibir o aminorar los síntomas del síndrome de intestino irritable en el sujeto en comparación con un segundo sujeto en un grupo de control al cual no se administró el sistema de unión. En algunas modalidades, el síntoma se selecciona del grupo que consiste de señal de deposición, acidez gástrica, indigestión, urgencia de defecación, náuseas, vómito, dolor estomacal y distención.
Las enseñanzas también se dirigen a un método para tratar una enfermedad inflamatoria intestinal en un sujeto.
En algunas modalidades, el método comprende administrar oralmente una cantidad del sistema de unión mostrado en la presente al sujeto. El sistema de unión puede prevenir, inhibir o aminorar los síntomas de la enfermedad inflamatoria intestinal en el sujeto en comparación con un segundo sujeto en un grupo de control al cual no se administró el sistema de unión. En algunas modalidades, el síntoma se selecciona del grupo que consiste de señal de deposición, acidez gástrica, indigestión, urgencia de defecación, náuseas, vómito, dolor estomacal y distención.
Las enseñanzas también se dirigen a un método para tratar el envenenamiento por alimentos en un sujeto. En algunas modalidades, el método comprende administrar oralmente una cantidad efectiva del sistema de unión mostrado en la presente al sujeto. El sistema de unión puede prevenir, inhibir o aminorar los síntomas del envenenamiento por alimentos en el sujeto en comparación con un segundo sujeto en un grupo de control al cual no se administró el sistema de unión. En algunas modalidades, el síntoma se selecciona del grupo que consiste de señal de deposición, acidez gástrica, indigestión, urgencia de defecación, náuseas, vómito, dolor estomacal y distención.
Las enseñanzas también se dirigen a un método para tratar una herida en un tejido de un sujeto. En algunas modalidades, el método comprende administrar una cantidad - - efectiva del sistema de unión mostrado en la presente a la herida del sujeto. El sistema de unión puede aumentar la tasa de cicatrización en el sujeto en comparación con un segundo sujeto en un grupo de control al cual no se administró el sistema. En algunas modalidades, la herida se encuentra en un tejido dérmico, un tejido mucoso o un tejido gastrointestinal .
Las enseñanzas también se dirigen a un método para mejorar la salud gastrointestinal en un sujeto. En algunas modalidades, el método comprende administrar oralmente el sistema de unión mostrado en la presente, en donde, el sistema de unión mejora la salud gastrointestinal en el sujeto en comparación con un segundo sujeto en un grupo de control al cual no se administró el sistema de unión.
Las enseñanzas también se dirigen a un par reactivo estabilizado para el transporte acuoso a un sitio objetivo. En algunas modalidades, el par reactivo comprende un tanino que tiene un peso molecular que varia de aproximadamente 500 Daltons a aproximadamente 4000 Daltons; y, peróxido de hidrógeno. El peróxido de hidrógeno puede unirse por el hidrógeno al tanino en una proporción en peso de tanino : peróxido que varia de aproximadamente 1:1000 a aproximadamente 10:1; el sistema de unión puede bioactivarse en un sitio objetivo que tiene una enzima de oxidorreductasa; y, la molécula de unión se une al sitio objetivo.
Las enseñanzas también se dirigen a una formulación farmacéutica que comprende el par reactivo mostrado en la presente, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. El tanino puede comprender una catequina y la proporción de tanino: peróxido puede variar de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 1:50. En algunas modalidades, la oxidorreductasa puede comprender una peroxidasa; y, puede no existir, o sustancialmente no existir, peróxido de hidrógeno no unido en la formulación.
El experto al leer las siguientes enseñanzas apreciará que los conceptos pueden extenderse hacia modalidades adicionales que van más allá de la lectura literal de las reivindicaciones, las invenciones citadas por las reivindicaciones y los términos citados en las reivindicaciones.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Las Figuras 1A y IB ilustran los sorprendentes resultados de la adición del sistema de unión al agua potable para lechones, de acuerdo con algunas modalidades.
La Figura 2 exhibe las pruebas de concentración inhibitoria mínima (MIC) para una composición de un sistema de unión de granada-extracto de té verde al 50/50 con peróxido de hidrógeno en una proporción de 10:1 para el compuesto de peróxido de hidrógeno : planta (peso molar/peso en seco) en comparación con la MIC para otros compuestos antimicrobianos comunes tomada de datos publicados, de acuerdo con algunas modalidades.
La Figura 3 exhibe la inhibición efectiva del sistema de unión de un amplio espectro de bacterias por medio del sistema de unión, de acuerdo con algunas modalidades.
La Figura 4 exhibe la reducción efectiva de virus que mantienen la viabilidad del cultivo de célula huésped, de acuerdo con algunas modalidades.
Las Figuras 5A y 5B son estudios que exhiben la significativa elevación de la inhibición de polimixina B, de acuerdo con algunas modalidades.
Las Figuras 6A y 6F exhiben la rápida resolución de la diarrea acuosa aguda en 86 sujetos, de acuerdo con algunas modalidades .
DESCRIPCIÓN DETALLADA Las enseñanzas proporcionadas en la presente se refieren a sistemas de unión activados en el sitio que incrementan selectivamente la bioactividad de compuestos fenólicos en un sitio objetivo. Más particularmente, los sistemas mostrados en la presente incluyen un compuesto fenólico unido a una especie reactiva al oxigeno, en donde el compuesto fenólico y la especie reactiva al oxigeno reaccionan en un área objetivo en presencia de una enzima de oxidorreductasa para proporcionar la bioactivación especifica del sitio del sistema de unión.
- - Sin pretender vincularse a alguna teoría o mecanismo de acción, los compuestos fenólicos mostrados en la presente se seleccionan para formar múltiples enlaces de hidrógeno con una especie reactiva al oxígeno para formar un sistema de unión que puede suministrarse a un sitio objetivo como una estructura estable o sustancialmente estable. La estructura tiene un efecto dirigido y aumentado proveniente de la activación en el sitio selectiva y localizada del par de unión en el sitio objetivo en comparación con el efecto observado a partir de la administración del compuesto fenólico solo. Tal composición puede suministrarse a un sitio objetivo, por ejemplo, en una solución polar tal como agua o un alcohol. En algunas modalidades, la especie reactiva al oxígeno es peróxido de hidrógeno, y al menos una cantidad sustancial del peróxido de hidrógeno permanece unida, y por tanto es estable o sustancialmente estable, con el compuesto fenólico.
Las enseñanzas incluyen un sistema de unión que incrementa selectivamente la bioactividad de compuestos fenólicos en un sitio objetivo. En algunas modalidades, el sistema puede incluir un componente de compuesto fenólico y un componente de especie reactiva al oxígeno. El componente de compuesto fenólico puede comprender un tanino que tiene un peso molecular que varía de aproximadamente 500 Daltons a aproximadamente 4000 Daltons; y, el componente de especie reactiva al oxigeno puede comprender peróxido de hidrógeno. En algunas modalidades, el peróxido de hidrógeno puede unirse de manera liberable al tanino a una proporción en peso de tanino : peróxido (una proporción en peso molar) que varia de aproximadamente 1:1000 a aproximadamente 10:1. En algunas modalidades, la proporción en peso de tanino : peróxido varia de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:50. Y, en algunas modalidades, el sistema de unión se bioactiva en un sitio objetivo que tiene una enzima de oxidorreductasa que se expresa en respuesta al daño de un tejido. En estas modalidades, el componente de compuesto fenólico puede unirse de manera selectiva al sitio objetivo. Además, en algunas modalidades, el sistema de unión no contiene, o no contiene sustancialmente, peróxido de hidrógeno no unido antes de la bioactivación en el sitio objetivo. Las enseñanzas también incluyen una formulación farmacéutica que comprende los sistemas de unión mostrados en la presente y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En algunas modalidades, la molécula de unión comprende un tanino hidrolizable . En algunas modalidades, la molécula de unión comprende un tanino condensado. Y, en algunas modalidades, la molécula de unión comprende una combinación de un tanino hidrolizable y un tanino condensado.
En algunas, modalidades, el componente de compuesto fenólico comprende un flavanol. En algunas modalidades, el componente de compuesto fenólico comprende una catequxna. Y, en algunas modalidades, el componente de compuesto fenólico comprende ácido gálico, ácido epigálico, o una combinación de los mismos.
Los términos "composición", "compuesto", "sistema de unión" y "par de unión", pueden utilizarse de manera intercambiable en algunas modalidades y, debe apreciarse que una "formulación" puede comprender una composición, compuesto, sistema de unión o par de unión presentados en la presente. De manera similar, en algunas modalidades, los sistemas de unión también pueden referirse como un "agente", un "agente bioactivo", o un "suplemento", ya sea solo, en una composición o formulación farmacéuticamente aceptable, y en forma ya sea liquida o seca. Además, el término "bioactividad" puede referirse al incremento en la función del compuesto fenólico que se presenta a través del uso de los sistemas de unión proporcionados en la presente, en donde la función puede referirse al incremento en la unión del compuesto fenólico en un sitio objetivo a su activación.
El experto apreciará que los términos "unión", "unir", "unido", "fijado", "conectado", "químicamente conectado" o "químicamente fijado" pueden utilizarse de manera intercambiable, en algunas modalidades. Tales términos pueden referirse a cualquier mecanismo de unión química conocido por el experto, tal como interacciones covalentes, iónicas, dipolares-dipolares, fuerzas de dispersión London, y unión por hidrógeno, por ejemplo. En algunas modalidades, el sistema de unión comprende un compuesto fenólico que comparte enlaces de hidrógeno con una especie reactiva al oxigeno, tal como el peróxido de hidrógeno. En algunas modalidades, el compuesto fenólico puede comprender un polifenol que se une covalentemente a un aminoácido o poliol.
En algunas modalidades, el término "sitio objetivo" puede utilizarse para referirse a una ubicación seleccionada que proporciona, ya sea de manera endógena o exógena, una enzima de oxidorreductasa que puede bioactivar el sistema de unión mostrado en la presente al contacto con el sistema de unión. En algunas modalidades, el sistema objetivo puede encontrarse dentro o sobre un sujeto. En algunas modalidades, el sitio objetivo puede estar ubicado sobre o dentro de una planta o un material no vivo. El experto apreciará que el objetivo puede incluir cualquier sitio de acción en el cual el compuesto fenólico pueda activarse en el sitio por medio de una enzima de oxidorreductasa que se encuentra disponible en el sitio objetivo. La enzima de oxidorreductasa puede producirse de manera endógena por un tejido en un sitio objetivo, producirse de manera endógena por un microbio, introducirse de manera exógena al sitio objetivo, incluir más de una enzima, co-enzima, catalizador, - - o cofactor, o una combinación de los mismos.
El sitio objetivo puede ser el tejido dañado de un sujeto. Por definición, las enseñanzas incluyen un método para tratar un tejido dérmico, mucoso o gastrointestinal dañado. En algunas modalidades, el método incluye administrar una cantidad efectiva del sistema de unión mostrado en la presente al tejido dañado del sujeto. En algunas modalidades, el sistema de unión funciona como una antitoxina cuando se bioactiva en el sitio objetivo del tejido dañado y ayuda a la cicatrización del tejido dañado inactivando los compuestos tóxicos en el sitio objetivo.
El experto apreciará que los sistemas de unión deben permanecer estables, o al menos sustancialmente estables, hasta utilizarse o activarse, y esto puede relacionarse con la vida en anaquel, o con el tiempo entre la creación del par de unión y la administración del par de unión, o alguna combinación de los mismos. En algunas modalidades, el par de unión es estable, o sustancialmente estable, cuando se utiliza como está destinado dentro de una cantidad de tiempo razonable. En algunas modalidades, el par de unión debe utilizarse dentro de un tiempo razonable desde la preparación del par de unión hasta la administración del par de unión y, en algunas modalidades, el par de unión debe tener una vida comercial en anaquel razonable.
El par de unión puede considerarse "estable" si el - - par de unión pierde menos del 10% de su potencial de oxidación original, y éste puede medirse comparando su potencial de oxidación después de preparar el par de unión con el del momento de la administración, y esto puede incluir una vida en anaquel razonable, en algunas modalidades. En algunas modalidades, el par de unión puede considerarse estable si el par de unión pierde menos del 5%, 3%, 2%, o 1% de su potencial de oxidación original al compararse con su potencial de oxidación después de preparar el par de unión con el del momento de la administración, y esto puede incluir una vida en anaquel razonable, en algunas modalidades.
El par de unión puede considerarse "sustancialmente estable" si el sistema de unión pierde más de aproximadamente el 10% de su potencial de oxidación original, siempre que la composición pueda llevar a cabo su uso destinado a un grado de eficacia razonable. La pérdida puede medirse, como en lo anterior, comparando su potencial de oxidación después de preparar el par de unión con el del momento de la administración, y esto puede incluir una vida en anaquel razonable, en algunas modalidades. En algunas modalidades, el par de unión puede considerarse sustancialmente estable si la especie reactiva al oxigeno pierde más de aproximadamente 12%, aproximadamente 15%, aproximadamente 25%, aproximadamente 35%, aproximadamente 45%, aproximadamente 50%, aproximadamente 60% o incluso aproximadamente 70% de su potencial de oxidación original. La pérdida puede medirse comparando su potencial de oxidación después de preparar el par de unión con el del momento de la administración, y esto puede incluir una vida en anaquel razonable, en algunas modalidades.
En algunas modalidades, el par de unión es estable o sustancialmente estable, so es útil durante un periodo que varia de aproximadamente 2 minutos a aproximadamente 10 minutos, de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 30 minutos, de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente una hora, de aproximadamente una hora a aproximadamente 12 horas, de aproximadamente 12 horas a aproximadamente 1 día, de aproximadamente un dia a aproximadamente una semana, de aproximadamente 1 semana a aproximadamente 1 mes, de aproximadamente 1 mes a aproximadamente 3 meses, de aproximadamente 1 mes a un año, de 3 meses a un año, de 3 meses a 2 años, de 3 meses a 3 años.
En algunas modalidades, el par de unión es estable, o sustancialmente estable durante un periodo que varia de aproximadamente 1 segundo a aproximadamente 2 días, de aproximadamente 1 segundo a aproximadamente 5 segundos, de aproximadamente 5 segundos a aproximadamente 10 segundos, de aproximadamente 10 segundos a aproximadamente 30 segundos, de aproximadamente 30 segundos a aproximadamente 1 minuto, de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 5 minutos, de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 15 minutos, de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 30 minutos, de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente una hora, de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 12 horas, de aproximadamente 12 horas a aproximadamente 1 dia, de aproximadamente 1 dia a aproximadamente 2 días, o cualquier rango en los mismos. En algunas modalidades, el par de unión es estable, o sustancialmente estable durante hasta aproximadamente 2 dias, aproximadamente 1 semana, o cualquier rango en los mismos.
La estructura estable del sistema de unión proporciona, durante un extenso periodo de tiempo, una unión mejorada entre el compuesto fenólico y el objetivo al compararse con la unión del compuesto fenólico y el objetivo en una solución difusa. Por definición, los sistemas de unión activados en el sitio generalmente incrementan la bioactividad de los compuestos fenólicos en los sitios objetivo a un grado sorprendente, que ha demostrado dar como resultado un sorprendente nivel de bioactividad y potencia general en los sitios objetivo.
El experto apreciará que el compuesto fenólico en el sistema de unión puede ser cualquier compuesto fenólico que funcione consistente con las enseñanzas proporcionadas en la presente, y existen al menos varios miles de compuestos fenólicos conocidos por los expertos. Por definición, las enseñanzas proporcionadas en la presente pueden incluir solamente ejemplos de los conceptos generales más que una lista exhaustiva de todas las posibilidades y permutaciones de los sistemas permitidas por las enseñanzas. De manera similar, el experto apreciará que existen numerosas especies reactivas de oxigeno que pueden utilizarse en los sistemas mostrados en la presente, siempre que las especies reactivas de oxigeno funcionen consistentes con tales enseñanzas.
Generalmente hablando, los compuestos fenólicos son aquellos que incluyen un grupo hidroxilo unido directamente a un grupo de hidrocarburo aromático. El más simple de la clase es el fenol (C6H5OH) . El experto apreciará que la clase completa de compuestos fenólicos es muy grande, y que no todos los compuestos fenólicos pueden utilizarse con las enseñanzas proporcionadas en la presente. Por ejemplo, el fenol es inoperable con las enseñanzas proporcionadas en la presente, debido a que no puede reticularse o polimerizarse con él mismo bajo las condiciones en las cuales se utilizan los sistemas de unión. Sin embargo, la persona experta también apreciará que las enseñanzas proporcionadas en la presente pueden utilizarse con muchos compuestos dentro de la clase completa de compuestos fenólicos.
En algunas modalidades, los compuestos fenólicos en los sistemas de unión (i) tienen grupos fenólicos de hidroxilo que son oxidables en presencia de una especie reactiva al oxígeno y una enzima de oxidorreductasa, (ii) pueden reticularse o polimerizarse con otros compuestos fenólicos en los sistemas; y (iii) son solubles en un líquido polar, tal como agua o un alcohol, por ejemplo, o al menos moderadamente solubles. Y, en algunas modalidades, los compuestos fenólicos también deben ser <iv) no tóxicos a un sujeto al administrarse.
En algunas modalidades, el compuesto fenólico tiene al menos un grupo arilo, o un residuo de areno, y al menos dos grupos polares aromáticos, tales como los grupos hidroxilo aromáticos. En algunas modalidades, los grupos polares aromáticos pueden ser, por ejemplo, hidroxilo, amina, amida, acilo, carboxi o carbonilo. En algunas modalidades, el compuesto fenólico tiene al menos dos grupos arilo y al menos dos grupos hidroxilo. En algunas modalidades, los compuestos fenólicos pueden ser de origen natural, tal como de una planta u otro producto natural. Y, en algunas modalidades, los compuestos fenólicos pueden producirse de manera sintética o semi-sintética . Los compuestos pueden ser monómeros, oligómeros o polímeros simples. Los polímeros pueden encontrarse en la clase de los polifenoles o fenoles poliméricos, en done el experto entenderá que la diferencia general es típicamente que los polifenoles no tienen generalmente una unidad de repetición, mientras los fenoles poliméricos no la tienen. Sin embargo, existen excepciones de modo que los grupos de polifenoles y fenoles poliméricos puedan traslaparse. En la mayoría de las modalidades, el compuesto fenólico utilizado en el sistema de unión puede ser cualquier compuesto fenólico mostrado en la presente, o cualquier profármaco, co-fármaco, metabolito, análogo, homólogo, congénere, derivado, sal, solvato, y sus combinaciones .
En algunas modalidades, los compuestos fenólicos se unen al peróxido de hidrógeno para formar un par de unión y, en algunas modalidades, el par de unión permanece estable, o sustancialmente estable en agua. En algunas modalidades, el par de unión permanece estable, o sustancialmente estable en un alcohol. Y, en algunas modalidades, el par de unión permanece estable, o sustancialmente estable, en un solvente polar tal como, por ejemplo, una solución salina, una emulsión acuosa, un hidrogel y lo similar.
En algunas modalidades, los compuestos fenólicos son polifenoles que tienen pesos moleculares que varían de aproximadamente 500 a aproximadamente 4000 Daltons, que tienen de aproximadamente 12 a aproximadamente 16 grupos fenólicos de hidroxilo y que tienen de aproximadamente cinco a aproximadamente siete anillos aromáticos, aproximadamente por cada 1000 Daltons en peso molecular. En algunas modalidades, los compuestos fenólicos funcionan para precipitar alcaloides y proteínas. En algunas modalidades, los compuestos fenólicos pueden unirse a aminoácidos, péptidos, oligopéptidos, polioles, sacáridos o sus combinaciones. En algunas modalidades, los compuestos fenólicos tienen al menos de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 unidades fenólicas polihidroxiladas y tienen una solubilidad en agua al menos moderada.
En algunas modalidades, los compuestos fenólicos son polifenoles que tienen pesos moleculares que varían de aproximadamente 300 a aproximadamente 4000 Daltons, que tienen de aproximadamente 2 a aproximadamente 16 grupos fenólicos de hidroxilo, y que tienen de aproximadamente cinco a aproximadamente siete anillos aromáticos, aproximadamente por cada 1000 Daltons en peso molecular. En algunas modalidades, los compuestos fenólicos funcionan para precipitar alcaloides y proteínas. En algunas modalidades, los compuestos fenólicos pueden unirse a aminoácidos, péptidos, oligopéptidos, polioles, sacáridos o sus combinaciones. En algunas modalidades, los compuestos fenólicos tienen al menos de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 unidades fenólicas polihidroxiladas y tienen una solubilidad en agua al menos moderada.
En algunas modalidades, los compuestos fenólicos son polifenoles que tienen pesos moleculares que varían de aproximadamente 500 a aproximadamente 4000 Daltons, más de 12 grupos fenólicos de hidroxilo y que tienen de aproximadamente cinco a aproximadamente siete anillos aromáticos, aproximadamente por cada 1000 Daltons en peso molecular. En algunas modalidades, los compuestos fenólicos pueden unirse a aminoácidos, péptidos, oligopéptidos, polioles, sacáridos o sus combinaciones. En algunas modalidades, los compuestos fenólicos tienen al menos de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 unidades fenólicas polihidroxiladas y tienen una solubilidad en agua al menos moderada.
El término "solubilidad" puede referirse a una concentración de un soluto en un solvente, por ejemplo, el compuesto fenólico en agua. La concentración puede expresarse por masa, por ejemplo, mg del compuesto fenólico por kg de agua a temperatura y presión ambiente. Esta proporción de mg/kg puede utilizarse de manera intercambiable con ppm, y ng/kg puede utilizarse de manera intercambiable con ppb. En algunas modalidades, la solubilidad del compuesto fenólico puede ser mayor que aproximadamente 500,000 ppm o menor que aproximadamente 1 ppm. En algunas modalidades, la solubilidad del compuesto fenólico varia de aproximadamente 10 ppb a aproximadamente 500,000 ppm, de aproximadamente 100 ppb a aproximadamente 250,000 ppm, de aproximadamente 1 ppm a aproximadamente 100,000 ppm, de aproximadamente 10 ppm a aproximadamente 50,000 ppm, de aproximadamente 50 ppm a aproximadamente 25,000 ppm, de aproximadamente 100 ppm a aproximadamente 10,000 ppm, de aproximadamente 100 ppm a aproximadamente 100,000 ppm, de aproximadamente 200 ppm a aproximadamente 100,000 ppm, de aproximadamente 250 ppm a aproximadamente 50,000 ppm, de aproximadamente 500 ppm a aproximadamente 25,000 ppm, de aproximadamente 250 ppm a aproximadamente 10,000 ppm, o cualquier rango en los mismos. En algunas modalidades, la solubilidad puede variar de aproximadamente 1 g/litro a aproximadamente 10,000 g/litro, de aproximadamente 5 g/litro a aproximadamente 5000 g/litro, de aproximadamente 10 g/litro a aproximadamente 3000 g/litro, de aproximadamente 20 g/litro a aproximadamente 2000 g/litro, de aproximadamente 50 g/litro a aproximadamente 1000 g/litro, de aproximadamente 100 g/litro a aproximadamente 500 g/litro, o cualquier rango en los mismos. Para los propósitos de las enseñanzas proporcionadas en la presente, puede considerarse que un compuesto tiene baja solubilidad si la solubilidad es menor que aproximadamente 50 g/litro, solubilidad moderada si la solubilidad varia de aproximadamente 50 g/litro a aproximadamente 1000 g/litro, y alta solubilidad si la solubilidad se encuentra por arriba de aproximadamente 1000 g/litro. En algunas modalidades, el compuesto fenólico puede tener baja solubilidad. En algunas modalidades, el compuesto fenólico puede tener solubilidad moderada. Y, en algunas modalidades, el compuesto fenólico puede tener alta solubilidad.
El experto apreciará que los compuestos fenólicos pueden ser útiles aún a bajas solubilidades en los casos en donde la solubilidad es demasiado baja para formar una solución real. En algunas modalidades los compuestos fenólicos pueden triturarse en partículas para formar una mezcla o suspensión coloidal que funcionará consistente con las enseñanzas proporcionadas en la presente. Por definición, las formulaciones líquidas incluyen coloides y suspensiones en algunas modalidades. Las formulaciones pueden ser una mezcla de fase dispersada en forma de aerosoles coloidales, emulsiones coloidales, espumas coloidales, dispersiones coloidales o hidrosoles. En algunas modalidades, la formulación líquida puede incluir partículas que tienen tamaños que varían, por ejemplo, de aproximadamente 5 nm a aproximadamente 200 nm, de aproximadamente 5 nm a aproximadamente 500 nm, de aproximadamente 5 nm a aproximadamente 750 nm, de aproximadamente 50 nm a aproximadamente 1 um En algunas modalidades, las formulaciones líquidas pueden ser suspensiones en las cuales el tamaño de partícula varía de aproximadamente 1 um a aproximadamente 10 um, de aproximadamente 1 um a aproximadamente 7 um, de aproximadamente 1 um a aproximadamente 5 um , o cualquier rango en los mismos. En algunas modalidades, la formulación líquida puede incluir partículas que tienen tamaños que - - varían de aproximadamente 1 nm a aproximadamente 10 um.
La funcionalidad de un compuesto fenólico en las enseñanzas en la presente, al menos por razones de solubilidad, puede depender del peso molecular, solo o en adición a los otros factores expuestos en la presente tales como, por ejemplo, el grado de hidroxilación, la presencia y la ubicación de los grupos cetona o quinina, y la presencia de otros grupos funcionales. En algunas modalidades, los pesos moleculares de los compuestos fenólicos pueden variar de aproximadamente 110 Daltons a aproximadamente 40,000 Dalton. En algunas modalidades, los pesos moleculares de los compuestos fenólicos pueden variar de aproximadamente 200 Daltons a aproximadamente 20,000 Dalton, de aproximadamente 300 Daltons a aproximadamente 30,000 Dalton, de aproximadamente 400 Daltons a aproximadamente 40,000 Dalton, de aproximadamente 500 Daltons a aproximadamente 10,000 Dalton, de aproximadamente 1000 Daltons a aproximadamente 5,000 Dalton, de aproximadamente 500 Daltons a aproximadamente 4000 Daltons, de aproximadamente 500 Daltons a aproximadamente 3,000 Dalton, de aproximadamente 300 Daltons a aproximadamente 2,000 Dalton, de aproximadamente 110 Daltons a aproximadamente 30,000 Dalton, de aproximadamente 200 Daltons a aproximadamente 5000 Dalton, o cualquier rango en los mismos.
En algunas modalidades, la proporción de anillos aromáticos al peso molecular de los compuestos fenólicos puede variar de aproximadamente cinco a aproximadamente siete anillos aromáticos aproximadamente por cada 1000 Dalton. En algunas modalidades, la proporción de anillos aromáticos al peso molecular de los compuestos fenólicos puede variar de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 anillos aromáticos aproximadamente por cada 100 Dalton, de aproximadamente 3 a aproximadamente 9 anillos aromáticos aproximadamente por cada 1000 Dalton, de aproximadamente 4 a aproximadamente 8 anillos aromáticos aproximadamente por cada 1000 Dalton, de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 anillos aromáticos aproximadamente por cada 1000 Dalton, de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 aproximadamente por cada 500 Dalton, de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 aproximadamente por cada 500 Dalton, de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 aproximadamente por cada 500 Dalton, o cualquier rango en los mismos .
El experto apreciará que los compuestos fenólicos deben tener grupos funcionales capaces de unirse de manera liberable a una especie reactiva al oxigeno, de forma estable o sustancialmente estable, hasta liberarse a su bioactivación en un sitio objetivo. En algunas modalidades, una unión liberable puede incluir cualquier unión diferente a una unión covalente. En algunas modalidades, una unión liberable es una unión de hidrógeno. Por definición, los compuestos fenólicos deben ser capaces de formar, por ejemplo, una unión de hidrógeno con una especie reactiva al oxigeno a tal bioactivación. En algunas modalidades, el compuesto fenólico comparte la unión de hidrógeno con el peróxido de hidrógeno y se libera a través de una bioactivación que se presenta cuando el par de unión entra en contacto con una enzima de oxidorreductasa u otro agente de reducción. En algunas modalidades, el compuesto fenólico puede tener grupos funcionales que comprenden funcionalidad acilo, amido, amino, carbonilo, carboxilo, hidroxilo o peroxilo. En algunas modalidades, la unión de hidrógeno entre la especie reactiva al oxigeno y el compuesto fenólico puede incluir cualquier donante de hidrógeno y cualquier aceptador de hidrógeno teniendo un par libre de electrones disponible. En algunas modalidades, el aceptador de hidrógeno puede incluir, por ejemplo, un átomo de N, O o F, o una combinación de los mismos. En algunas modalidades, el compuesto fenólico puede tener tal funcionalidad, puede derivarse para tener tal funcionalidad, puede enlazarse a otro compuesto que tiene tal funcionalidad, puede colocarse en un vehículo que tiene tal funcionalidad, o alguna combinación de los mismos.
En algunas modalidades, los compuestos fenólicos pueden incluir fenoles simples, tales como aquellos que contienen 6 carbonos, una estructura de C6 y 1 ciclofenólico, tales como los alcoholes de benceno, cuyos ejemplos incluyen fenol, benceno dioles y sus isómeros tales como catecol y los bencenotrioles . En algunas modalidades, los compuestos fenólicos pueden incluir ácidos fenólicos y aldehidos, tales como aquellos que contienen 7 carbonos, una estructura de C6-Cl y 1 ciclo fenólico, cuyos ejemplos incluyen ácido gálico y ácido salicilico. En algunas modalidades, los compuestos fenólicos pueden incluir, por ejemplo, derivados de tirosina y ácidos fenilacéticos, tales como aquellos que contienen 8 carbonos, una estructura de C6-C2 y 1 ciclo fenólico, cuyos ejemplos incluyen 3-acetil-6-metoxibenzaldehido, tirosol y ácido p-hidroxifenilacético. En algunas modalidades, los compuestos fenólicos pueden incluir ácidos hidroxicinámicos, fenilpropenos, cromonas, tales como aquellas que contienen 9 carbonos, una estructura de C6-C3 y 1 ciclo fenólico, cuyos ejemplos incluyen ácido caféico, ácidos ferúlicos, miristicina, eugenol, umbelliferona, aesculetina, bergenon y eugenina. En algunas modalidades, los compuestos fenólicos pueden incluir naftoquinonas , tales como aquellas que contienen 10 carbonos, una estructura de C6-C4 y 1 ciclo fenólico, cuyos ejemplos incluyen juglona y plumbagin. En algunas modalidades, los compuestos fenólicos pueden incluir xantonoides, tales como aquellos que contienen 13 carbonos, una estructura de C6-C1-C6 y 2 ciclos fenólicos, cuyos ejemplos incluyen mangiferina. En algunas modalidades, los compuestos fenólicos pueden incluir stilbenoides y antraquinonas , tales como aquellas que contienen 14 carbonos, una estructura de C6-C2-C6 y 2 ciclos fenólicos, cuyos ejemplos incluyen resveratrol y emodina. En algunas modalidades, los compuestos fenólicos pueden incluir calconoides, flavonoides, isoflavonoides , y neoflavonoides, tales como aquellos que contienen 15 carbonos, una estructura de C6-C3-C6 y 2 ciclos fenólicos, cuyos ejemplos incluyen quercetina, miricetina, luteolina, cianidina y genisteina. En algunas modalidades, los compuestos fenólicos pueden incluir lignanos y neolignanos, tales como aquellos que contienen 18 carbonos, una estructura de C6-C3-C6 y 2 ciclos fenólicos, cuyos ejemplos incluyen pinorresinol y eusiderina. En algunas modalidades, los compuestos fenólicos pueden incluir biflavonoides, tales como aquellos que contienen 30 carbonos, una estructura de (C6-C3-C6)2 y 4 ciclos fenólicos, cuyos ejemplos incluyen amentoflavona . En algunas modalidades, los compuestos fenólicos pueden incluir polifenoles, proteínas polifenólicas , ligninas, y melaninas de catecol, tales como aquellas que contienen > 30 carbonos. En estas modalidades, los compuestos fenólicos pueden tener, por ejemplo, una estructura de (C6-C3)n, una estructura de (C6)n, una estructura de (C6-C3-C6)n, o alguna combinación de las mismas, así como más de aproximadamente 12 ciclos fenólicos. Ejemplos de tales modalidades pueden incluir, por ejemplo, los flavolanos, en la clase de los taninos condensados .
En algunas modalidades, los compuestos fenólicos son fenoles naturales que pueden polimerizarse enzimáticamente . También pueden utilizarse en algunas modalidades derivados de fenoles naturales. Estas modalidades pueden incluir compuestos fenólicos que tienen menos de 12 grupos fenólicos, de tal manera que pueden variar de monofenoles a oligofenoles . En algunas modalidades, los fenoles naturales se encuentran en plantas, tienen una actividad antioxidante, o una combinación de los mismos. Ejemplos de los fenoles naturales incluyen, por ejemplo, los tipos catecol y resorcinol (bencenodioles ) con dos grupos fenólicos de hidroxi, y los tipos pirogalol y floroglucinol (bencenotrioles) con tres grupos hidroxi. Los fenoles naturales pueden tener sustituyentes de heteroátomo diferentes a los grupos hidroxilo, enlaces de éter y éster, derivados de ácido carboxilico o alguna combinación de los mismos. En algunas modalidades, los fenoles naturales incluyen fármacos de fenol y sus derivados. Ejemplos de tales fármacos incluyen, pero no se limitan a, fármacos de antraquinona, fármacos de flavona, y fármacos de flavonol. Ejemplos de fármacos de antraquinona incluyen, pero no se limitan a, aloe emodin, acuayamicina y diacereina. Ejemplos de fármacos de flavona incluyen, pero no se limitan a, ansoxetina e hidrosmina. Ejemplos de fármacos de flavonol - - incluyen, pero no se limitan a monoxerutina y troxerutina.
En algunas modalidades, el compuesto fenólico es un tanino, un fenilpropanoide polifenólico o una combinación de los mismos. En algunas modalidades, el tanino es un tanino hidrolizable, un tanino condensado o una combinación de los mismos. Los taninos hidrolizables pueden encontrarse, por ejemplo, en agalla china, que es casi pura dado que no tiene, o sustancialmente no tiene, taninos condensados. Los taninos condensados pueden encontrarse, por ejemplo, en el té verde, que también es casi puro dado que no tiene, o sustancialmente no tiene, taninos hidrolizables.
Ejemplos de tanino hidrolizable pueden incluir ácidos galotánicos, ácidos quercitánicos , elagitaninos , galotanino, pentagaloil glucosa, ácido galoilquinico, ácido galoil-shikimico y punicalagina . En algunas modalidades, el tanino hidrolizable es un galotanino o elagitanino y sus isómeros, tales como los isómeros que pueden precipitar la proteina. Ejemplos de galotaninos incluyen los ésteres de ácido gálico de la glucosa en ácido tánico (C76H52046) y pentagaloil glucosa (PGG), y sus isómeros, tales como los isómeros de PGG que funcionan para precipitar proteínas. Ejemplos de un elagitanino incluyen castalina y punicalagina. En algunas modalidades, el tanino es un éster de ácido gálico que tiene un peso molecular que varía de aproximadamente 500 Daltons a aproximadamente 3000 Dalton. En algunas - - modalidades, el tanino es una proantocianidina que tiene un peso molecular de hasta aproximadamente 20,000 Dalton. En algunas modalidades, los taninos hidrolizables son derivados de ácido gálico y se caracterizan por un núcleo de glucosa, ácido quinico o ácido shikimico con sus grupos hidroxilo parcial o totalmente esterificados con grupos de ácido gálico o ácido elágico. Los compuestos pueden tener de 3 a 12 residuos de galoilo pero pueden ser además oxidativamente reticulados y complejos. Los taninos hidrolizables pueden sintetizarse fácilmente, por ejemplo, para obtener un compuesto fenólico con un alto número de grupos polares funcionales que forman múltiples enlaces de hidrógeno estables entre el tanino y el peróxido de hidrógeno en el sistema de unión.
Debe apreciarse que, aunque los taninos hidrolizables y la mayoría de los taninos condensados son solubles en agua, algunos taninos condensados muy grandes son insolubles. En algunas modalidades, el compuesto fenólico puede comprender un tanino hidrolizable tal como, por ejemplo, burkinabina C, castalagina, castalina, casuarictina, ácido chebulágico, ácido chebulínico, corilagina, ácido digálico, elagitanino, ácido galágico, galotanino, glucogalina, grandinina, ácido hexahidroxidifénico, pentagaloil glucosa, punicalagina alfa, punicalaginas, elagitanino de frambuesa, roburina A, estenofilanina A, estenofilanina A, tanate-, ácido tánico, telimagrandina II, terflavina B o ácido 3, 4, 5-tri-0-galoquínico .
En algunas modalidades, el compuesto fenólico puede ser un flavonoide que incluye varios miles de compuestos de fenol natural. Ejemplos de los flavonoides incluyen los flavonoles, flavonas, flavan-3 ol (catequinas) , flavanonas, antocianidinas, isoflavonoides , e híbridos de cualquier combinación de estos compuestos. En algunas modalidades, los compuestos fenólicos son los taninos hidrolizables tales como, por ejemplo, el ácido gálico. En algunas modalidades, los compuestos fenólicos son las ligninas tales como, por ejemplo, el ácido cinámico. En algunas modalidades, las unidades fenólicas pueden dimerizarse o polimerizarse adicionalmente para formar cualquiera de una variedad de híbridos. Por ejemplo, el ácido elágico es un dímero de ácido gálico y forma la clase de elagitaninos, o una catequina y una galocatequina pueden combinarse para formar teaflavina o la clase grande de tearrubiginas encontradas en el té. En otro ejemplo, un flavonoide y un lignano pueden combinarse para formar un híbrido, tal como los flavonolignanos .
En algunas modalidades, el compuesto fenólico puede ser un flavan-3 ol . Los ejemplos incluyen las catequinas y los galatos de catequina, en donde los galatos de catequina son ésteres de ácido gálico de las catequinas. En algunas modalidades, el compuesto fenólico es un compuesto de catequina o epicatequina (los isómeros cis o trans) . En algunas modalidades, el compuesto fenólico es (-)-epicatequina o (+) -catequina . En algunas modalidades, el compuesto fenólico es epigalocatequina (EGC) o galocatequina (EC) . En algunas modalidades, el compuesto fenólico es un galato de catequina, tal como galato de epigalocatequina (EGCG) .
En algunas modalidades, el compuesto fenólico puede seleccionarse del grupo de flavonas que consiste de apigenina, luteolina, tangeritina, flavonoles, isorhamnetina, kaempferol, miricetina (e.g., extraible de nueces), proantocianidinas o taninos condensados y quercetina y compuestos fenólicos relacionados, tales como rutina.
En algunas modalidades, el compuesto fenólico puede seleccionarse del grupo de flavanonas que consiste de eriodictiol, hesperetina (se metaboliza a hesperidina) y naringenina (metabolizada a partir de naringina) .
En algunas modalidades, el compuesto fenólico puede seleccionarse del grupo de flavanoles que consiste de catequina, galocatequina y sus ésteres de galato correspondientes, epicatequina, epigalocatequina y sus ésteres de galato correspondientes, teaflavina y sus ésteres de galato, tearrubiginas, fitoestrógenos de isoflavona (encontrados principalmente en la soja, maníes, y otros miembros de la familia Fabaceae) , didzeina, genisteina, gliciteina, stilbenoides , resveratrol (encontrado en la piel de uvas de color oscuro, y concentrado en el vino tinto) , pterostilbeno (análogo metoxilado de resveratrol, abundante en bayas Vaccinium) , antocianinas , cianidina, delfinidina, malvidina, pelargonidina, peoridina y petunidina. Y, en algunas modalidades, el compuesto fenólico puede ser ubiquinol y una forma rica en electrones (reducida) de la coenzima Q10.
En algunas modalidades, el compuesto fenólico puede seleccionarse del grupo de carotenoide terpenoide que consiste de alfa-caroteno, astaxantina (encontrada naturalmente en algas rojas y animales más altos en la cadena alimenticia marina, un pigmento rojo familiarmente reconocido en conchas de crustáceos y en la pulpa/hueva del salmón) , beta-caroteno (encontrado en altas concentraciones en calabacines, zanahorias, pimentón naranja, calabazas, y patatas dulces), cantaxantina, luteina (encontrada en alta concentración en espinacas, kiwis, y pimientos rojos) , licopeno (encontrado en alta concentración en tomates rojos maduros y sandias) y zeaxantina (el principal pigmento encontrado en el maíz amarillo, también abundante en kiwis) .
En algunas modalidades, el compuesto fenólico puede seleccionarse del grupo de ácidos fenólicos y sus ésteres que consiste de ácido chicórico (otro derivado del ácido caféico, que se encuentra solamente en la hierba medicinal echinacea purpurea) , ácido clorogénico (encontrado en alta concentración en el café (más concentrado en los granos robustos que en los arábicos, moras azules y tomates, y producido a partir de la esterificación del ácido caféico) , ácido cinámico y sus derivados, tales como el ácido ferúlico (encontrado en semillas de plantas tales como el arroz integral, trigo entero y avenas, asi como en el café, manzana, alcachofa, maní, naranja y piña) , ácido elágico (encontrado en alta concentración en frambuesas y fresas, y en forma éster en los taninos del vino tinto) , elagitaninos (polímero de tanino hidrolizable formado cuando el ácido elágico, un monómero de polifenol, se esterifica y se une con el grupo hidroxilo de un carbohidrato de poliol tal como glucosa) , ácido gálico (encontrado en agalla en forma de nuez, zumaque, hamamelis, hojas de té, corteza de roble y muchas otras plantas) , galotaninos (polímero de tanino hidrolizable formado cuando el ácido gálico, un monómero de polifenol, se esterifica y se une con los grupo hidroxilo de un carbohidrato de poliol tal como glucosa) , ácido rosmarínico (encontrado en alta concentración en romero, orégano, bálsamo de melisa, salvia y mejorana) y ácido salicílico (encontrado en la mayoría de los vegetales, frutas y hierbas; pero más abundantemente en la corteza de sauces, de donde se extrajo para su uso en la manufactura temprana de - - la aspirina) .
En algunas modalidades, el compuesto fenólico puede seleccionarse del grupo de los fenólicos no flavonoides que consiste de curcumina (que tiene baja biodisponibilidad, debido a que en su mayoría se excreta a través de la glucuronidación, pero su biodisponibilidad puede aumentar sustancialmente mediante la solubilización en un lípido (aceite o lecitina) , calor, adición de piperidina, o a través de nanoparticularización, flavonolignanos , por ejemplo, silimarina que es una mezcla de flavonolignanos extraídos de extracto de cardo mariano) , eugenol, y xantonas (el mangostán, por ejemplo, se afirma que contiene una gran variedad de xantonas, algunas de las cuales, como la mangostina, se consideran presentes solamente en la cáscara no comestible) .
En algunas modalidades, el compuesto fenólico puede tener bajo peso molecular (menor que aproximadamente 400 Dalton) , seleccionado del grupo que consiste de ácido caféico, ácido gentísico, ácido protocatecuico, ácido fenilacético, ácido gálico, ácido floroglucinol carboxílico, y sus derivados. Tales compuestos pueden formar un par de unión suficientemente soluble, y su proporción de grupo hidroxilo a peso molecular relativamente alta crea condiciones favorables para obtener los enlaces intermoleculares de hidrógeno deseados para los sistemas de - - unión .
En algunas modalidades, los compuestos fenólicos pueden provenir de un extracto natural, tal como un extracto de una planta u otro producto natural. Ver, por ejemplo, las Solicitudes de Patente de E.U. Publicadas Nos, 20100158885 y 20110070198, de las cuales cada una se incorpora en la presente mediante la referencia en su totalidad. Los expertos en la técnica de tales extractos entenderán que los extractos de materiales vegetales típicamente no son puros en un tipo de compuesto fenólico. Los extractos vegetales de tanino, por ejemplo, comprenden típicamente mezclas y derivados heterogéneos de las clases anteriores.
En algunas modalidades, el compuesto fenólico se extrae de un tejido vegetal completo o parcial seleccionado del grupo que consiste de semillas y frutas; ovarios; jugos; pulpas; agallas; cáscaras; cortezas; troncos; hojas; flores; vainas; cascarillas; brotes; bulbos; frutos; tubérculos; raíces de granos; pastos; legumbres; árboles; vegetales; hierbas medicinales; hojas de té; algas; plantas marinas; y forrajes. El experto apreciará que puede esperarse que el tipo y el contenido del compuesto fenólico obtenido varíen con la especie, la estación del año, la ubicación geográfica, el cultivo y el almacenamiento.
Generalmente hablando, las especies reactivas de oxígeno incluyen aquellas que pueden facilitar la oxidación de un grupo fenol hidroxilo a un grupo cetona y formar una estructura reactiva a la quinona a la bioactivación. En algunas modalidades, las especies reactivas de oxigeno pueden incluir peróxido de hidrógeno, anión de superóxido, oxigeno simple o un radical de hidroxilo. En algunas modalidades, la especie reactiva al oxigeno es peróxido de hidrógeno. En algunas modalidades, la especie reactiva al oxigeno es peróxido de hidrógeno.
En algunas modalidades, la especie reactiva al oxigeno es peróxido de hidrógeno o un material que libera peróxido de hidrógeno incluyendo, pero sin limitarse a, la hidratación de aductos de peróxido de hidrógeno tales como peróxido de carbamida, peróxido de magnesio y percarbonato de sodio; perhidratos de amino; descomposición de superóxido dismutasa del ozono, superóxidos o sales de superóxido; glucosa oxidasa y glucosa, dilución acuosa de la miel; producción de H2C>2 mediante lactobacilos ; hidrogenación catalítica de quinona; superóxidos; y superóxido dismutasa. En algunas modalidades, la especie reactiva al oxígeno puede incluir ion de peróxido, peróxidos orgánicos, hidroperóxidos orgánicos, superóxidos de perácido, dioxygenilos, ozonos y ozónidos .
Y, generalmente hablando, el experto apreciará que existe una amplia variedad de enzimas que pueden activar el sistema de unión mostrado en la presente. Y, la enzima que bioactiva el sistema de unión es responsable, al menos en parte, de la selectividad de los sistemas de unión en un sitio objetivo. Generalmente, las enzimas caen en las clases de las oxidorreductasas. Por definición, existen varias enzimas e isoenzimas que estarán presentes en un sitio objetivo y con la capacidad de bioactivar los sistemas de unión. En algunas modalidades, las oxidorreductasas pueden categorizarse en aproximadamente 22 clases, y la selectividad de la bioactivación del sistema de unión en un sitio objetivo depende, al menos en parte, de la selectividad de la oxidorreductasa en el sitio objetivo. En algunas modalidades, la oxidorreductasa puede incluir aquellas oxidorreductasas que actúan en el grupo CH-OH de los donantes (alcohol oxidorreductasas, por ejemplo; número EC clase 1.1). En algunas modalidades, la oxidorreductasa puede incluir aquellas oxidorreductasas que actúan en los difenoles y en las sustancias relacionadas como donantes (catecol oxidasa, por ejemplo, número EC clase 1.10). En algunas modalidades, la oxidorreductasa puede incluir aquellas oxidorreductasas que actúan en el peróxido como un aceptador (peroxidasas, tales como peroxidasa de rábano y catalasa; número EC clase 1.11). En algunas modalidades, la oxidorreductasa puede incluir aquellas oxidorreductasas que actúan en fenoles como un aceptador (tirosinasas, por ejemplo; número EC clase 1.14). Ejemplos de otras enzimas útiles para las enseñanzas proporcionadas en la presente incluyen, pero no se limitan a, glutationa peroxidasa 1 y 4 (en muchos tejidos de mamífero), glutationa peroxidasa 2 (en tejidos intestinales y extracelulares de mamífero) , glutationa peroxidasa 3 (en tejidos de plasma de mamífero), lactoperoxidasa, mieloperoxidasa (en tejidos salivales y mucosos de mamífero) , mieloperoxidasa (en tejidos neutrófilos de mamífero), citocromo peroxidasa (en levadoras tales como Candida albicans) y peroxidasa de rábano (común en mostrar actividad en vitro) . El experto apreciará que las oxidorreductasas son selectivas y, en algunas modalidades, la oxidorreductasa puede incluir una enzima alterna selectiva para un sistema de unión que tiene un compuesto fenólico que actúa como un sustrato para la enzima alternativa.
En algunas modalidades, las oxidorreductasas incluyen mono-oxigenasas tales como, por ejemplo, fenilalanina monooxigenasa, tirosina monooxigenasa y triptófano monooxigenasa. En algunas modalidades, las oxidorreductasas incluyen dioxigenasas tales como, por ejemplo, triptófano dioxigenasa, homogentisato dioxigenasa, trimetil lisina dioxigenasa y sintasa de óxido nítrico. En algunas modalidades, las oxidorreductasas incluyen peroxidasas tales como, por ejemplo, catalasa, mieloperoxidasa, tiroperoxidasa . En algunas modalidades, las oxidorreductasas actúan en presencia de un cofactor o coenzima, tal como fosfato de nicotinamida adenina dinucleótido (NADP) o dinucleótido de nicotinamida adenina (NAD) .
Los compuestos descritos en la presente pueden tener una o más sustituciones químicas. En algunas modalidades, la sustitución puede encontrarse en cualquier ubicación en la molécula o macromolécula y puede designarse como un "grupo E". Los grupos R pueden utilizarse para representar casi cualquier residuo químico o grupo funcional. Por ejemplo, el experto sustituiría o podría sustituir el grupo y aún obtener las funciones consistentes con las enseñanzas proporcionadas en la presente. Por ejemplo, en algunas modalidades, un grupo R puede ser un alquilo, alcanilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, acilo, arilo, aralquilo, halo, heteroalquilo, heteroalcanilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroarilo, heteroaralquilo y lo similar.
"Alquilo" por sí mismo o como parte de otro sustituyente, puede referirse a un radical monovalente de hidrocarburo saturado o insaturado, ramificado, de cadena recta o cíclico derivado por el retiro de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un alcano, alqueno o alquino de origen. Los grupos alquilo típicos pueden incluir, pero no se limitan a, metilo; etilos tales como etanilo, etenilo, etinilo; propilos tales como propan-l-ilo, propan-2-ilo, ciclopropan-l-ilo, prop-l-en-l-ilo, prop-l-em-2-ilo, prop-2-en-l-ilo (alilo) , cicloprop-l-en-l-ilo; cicloprop-2-en-l-ilo, prop-l-in-l-ilo, prop-2-on-l-ilo, etc.; butilos tales como butan-l-ilo, butan-2-ilo, 2-metil-propan-1-ilo, 2-metil-propan-2-ilo, ciclobutan-l-ilo, but-l-en-1-ilo, but-l-en-2-ilo, 2-metil-prop-l-en-l-ilo, but-2-en-l-ilo, but-2-en-2-ilo, buta-1, 3-dien-l-ilo, buta-1 , 3-dien-2- . ilo, ciclobut-l-en-l-ilo, ciclobut-l-en-3-ilo, ciclobuta-1, 3-dien-l-ilo, but-l-in-l-ilo, but-l-in-3-ilo, but-3-in-l-ilo, etc.; y lo similar. El término "alquilo" pretende específicamente incluir grupos que tienen cualquier grado o nivel de saturación, i.e., grupos que tienen exclusivamente enlaces simples de carbono-carbono, grupos que tienen uno o más dobles enlaces de carbono-carbono, grupos que tienen uno o más triples enlaces de carbono-carbono, y grupos que tienen mezclas de enlaces simples, dobles y triples de carbono-carbono. Cuando se pretende un nivel de saturación específico, se utilizan las expresiones "alcanilo", "alquenilo" y "alquinilo". En algunas modalidades, un grupo alquilo comprende de 1 a 20 átomos de carbono (alquilo Ci-C20) · En algunas modalidades, un grupo alquilo comprende de 1 a 2, de l a 3, de l a 4, de l a 5, de l a 6, de l a 7, de l a 8, de 1 a 9, o de 1 a 10 átomos de carbono (alquilo C1-C10) · En algunas modalidades, un grupo alquilo comprende de aproximadamente 1 a 3 a aproximadamente de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo de C1-C3 a C1-C6) . En algunas modalidades, un grupo alquilo comprende de 1 a 4 átomos de carbono (alquilo C1-C4) .
"Alcanilo" por si mismo o como parte de otro sustituyente, puede referirse a un radical de alquilo saturado, ramificado, de cadena recta o cíclico derivado por el retiro de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un alcano de origen. Los grupos alcanilo típicos pueden incluir, pero no se limitan a, metanilo; etanilo; propanilos tales como propan-l-ilo, propan-2-ilo (isopropilo) , ciclopropan-l-ilo, etc.; butanilos tales como butan-l-ilo, butan-2-ilo ( sec-butilo) , 2-metil-propan-l-ilo (isobutilo) , 2-metil-propan-2-ilo (t-butilo) , ciclobutan-1-ilo, etc.; y lo similar.
"Alquenilo" por sí mismo o como parte de otro sustituyente, puede referirse a un radical de alquilo insaturado, ramificado, de cadena recta o cíclico que tiene al menos una unión doble de carbono-carbono derivada por el retiro de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un alqueno de origen. El grupo puede encontrarse en la conformación ya sea cis o trans sobre la(s) unión (es) doble (s). Los grupos alquenilo típicos pueden incluir, pero no se limitan a, etenilo; propenilos tales como prop-l-en-ilo, prop-2-en-2-ilo, prop-2-en-l-ilo (alilo) , prop-2-en-2-ilo, cicloprop-l-en-l-ilo; cicloprop-2-en-l-ilo; butenilos tales como but-l-en-l-ilo, but-l-en-2-ilo, 2-metil-prop-l-en-1-ilo, but-2-en-l-ilo, but-2-en-l-ilo, but-2-en-2-ilo, buta-1, 3-dien-l-ilo, buta-1 , 3-dien-2-ilo, ciclobut-l-en-l-ilo, ciclobut-l-en-3-ilo, ciclobuta-1, 3-dien-l-ilo, etc.; y lo similar.
"Alquinilo" por si mismo o como parte de otro sustituyente puede referirse a un radical de alquilo insaturado, ramificado, de cadena recta o cíclico que tiene al menos una unión triple de carbono-carbono derivada por el retiro de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un alquino de origen. Los grupos alquinilo típicos pueden incluir, pero no se limitan a, etinilo; propinilos tales como prop-l-in-l-ilo, prop-2-in-l-ilo, etc.; butinilos tales como but-l-in-l-ilo, but-l-in-3-ilo, but-3-in-l-ilo, etc.; y lo similar.
"Alcoxi", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, puede referirse a un radical de la fórmula -0-R400, en donde R400 es alquilo o alquilo sustituido como se define en la presente.
"Acilo" por sí mismo o como parte de otro sustituyente puede referirse a un radical -C(0)R401, en donde R401 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido como se define en la presente. Los ejemplos - representativos incluyen, pero no se limita a formilo, acetilo, ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo, benzoilo, bencilcarbonilo, y lo similar.
"Arilo" por si mismo o como parte de otro sustituyente, puede referirse a un grupo hidrocarburo aromático monovalente derivado por el retiro de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un sistema de anillo aromático de origen, como se define en la presente. Los grupos arilo típicos pueden incluir, pero no se limitan a, los grupos derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2 , 4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno y lo similar. En algunas modalidades, un grupo arilo comprende de 6 a 20 átomos de carbono (arilo C6-C20) · En algunas modalidades, un grupo arilo comprende de 6 a 15 átomos de carbono (arilo C6-C15) . Aún en otras modalidades, un grupo arilo comprende de 6 a 10 átomos de carbono (arilo C6-Cio) . En algunas modalidades, un grupo arilo puede ser un residuo de areno que forma al menos parte de la molécula utilizada en las enseñanzas en la presente.
- - "Arilalquilo", por si mismo o como parte de otro sustituyente, puede referirse a un grupo alquilo aciclico en el cual uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono terminal o sp3, se remplaza con un grupo arilo, como se define en la presente. Los grupos arilalquilo típicos pueden incluir, pero no se limitan a, bencilo, 2-feniletan-l-ilo, 2-fenileten-l-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-l-ilo, 2-naftileten-l-ilo, naftobencilo, 2-naftofeniletano-l-ilo y lo similar. Cuando se pretenden residuos de alquilo específicos, se utiliza la nomenclatura arilalcanilo, arilalquenilo y/o arilalquinilo . En algunas modalidades, un grupo arilalquilo es arilalquilo (C6-C30) , e.g., el residuo alcanilo, alquenilo o alquinilo del grupo arilalquilo es alquilo (C1-C10) y el residuo de arilo es arilo (C6-C2o) . En algunas modalidades, un grupo arilalquilo es arilalquilo (C6-C20) r e.g., el residuo alcanilo, alquenilo o alquinilo del grupo arilalquilo es alquilo (Ci-C8) y el residuo de arilo es arilo (C6-C12) · Aún en otras modalidades, un grupo arilalquilo es arilalquilo (C6-C15) , e.g., el residuo alcanilo, alquenilo o alquinilo del grupo arilalquilo es alquilo (C1-C5) y el residuo de arilo es arilo (C6-C10) .
"Compuestos" puede referirse a los compuestos abarcados por las fórmulas estructurales descritas en la presente e incluye cualquier compuesto específico dentro de estas fórmulas cuya estructura se describe en la presente.
Los compuestos pueden identificarse ya sea por sus estructuras químicas y/o por sus nombres químicos. Cuando la estructura química y el nombre químico entran en conflicto, la estructura química es determinante de la identidad del compuesto. Los compuestos descritos en la presente pueden contener uno o más centros quirales y/o dobles enlaces y por tanto, pueden existir como estereoisómeros, tales como los isómeros de unión doble (i.e., isómeros geométricos), enantiómeros o diastereómeros . Por consiguiente, las estructuras químicas representadas en la presente abarcan todos los enantiómeros y estereoisómeros posibles de los compuestos ilustrados incluyendo la forma estereoisoméricamente pura (e.g., geométricamente pura, enantioméricamente pura o diastereoméricamente pura) y mezclas enantioméricas y estereoisoméricas . Las mezclas enantioméricas y estereoisoméricas pueden disolverse en sus enantiómeros o estereoisómeros componentes utilizando técnicas de separación o técnicas de síntesis quiral muy conocidas por el técnico experto. Los compuestos también pueden existir en varias formas tautoméricas incluyendo la forma enol, la forma ceto y sus mezclas. Por consiguiente, las estructuras químicas representadas en la presente abarcan todas las formas tautoméricas posibles de los compuestos ilustrados. Los compuestos descritos también incluyen compuestos isotópicamente marcados en donde uno o más átomos - - tienen una masa atómica diferente a la masa atómica convencionalmente encontrada en la naturaleza. Ejemplos de los isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a, 2H, 3H, 13C, 1 C, 15N, 180 , 17°, etc. Los compuestos pueden existir en formas no solvatadas o no hidratadas asi como en formas solvatadas, incluyendo las formas hidratadas y como N-óxidos . En general, los compuestos pueden ser hidratados, solvatados o N-óxidos. Ciertos compuestos pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados en la presente y pretenden estar dentro del alcance de la presente invención. Además, debe entenderse, cuando se ilustran estructuras parciales de los compuestos, que los corchetes indican el punto de unión de la estructura parcial al resto de la molécula.
En algunas modalidades, los compuestos pueden tener uno o más grupos de retiro de electrones. Un "grupo de retiro de electrones" puede referirse a un grupo químico funcional que extrae los electrones desde un centro de reacción. Ejemplos de grupos de retiro de electrones pueden incluir halógenos (e.g., Cl) , nitrilos (e.g., CN) ; carbonilos (e.g., CO) , y grupos nitro (N02) . En algunas modalidades, puede utilizarse cualquiera o una combinación de residuos nitro, acilo, formilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, - - trifluorometilo, ciano, halo (e.g., flúor, cloro, bromo, y yodo) y otros grupos de retiro de electrones. En algunas modalidades, los grupos halo, nitrato y fluorometilo (CF3, CHF2 o CH2F) pueden ser grupos de retiro de electrones adecuados. El experto apreciará que existen varios átomos, grupos químicos o estructuras, i.e., residuos químicos, que pueden funcionar como un grupo de retiro de electrones para los propósitos de las enseñanzas proporcionadas en la presente. Que un residuo químico particular actúe como un grupo de retiro de electrones puede depender de la naturaleza del residuo o residuos químicos vecinos, debido a que un grupo de retiro de electrones extrae la densidad del electrón de los átomos vecinos hacia sí mismo, comúnmente mediante efectos de resonancia o inductivos. En algunas modalidades, una base más débil puede extraer los electrones de una base más fuerte. Para propósitos de ilustración, un ion de trifluoroacetato es una base más débil que el ion de acetato debido a que el grupo trifluorometilo tiene la capacidad de extraer la densidad del electrón lejos del carboxilato cuando se encuentra en una proporción de vecindad química, haciendo al grupo trifluorometilo un grupo de retiro de electrón en esta situación. El experto apreciará que los grupos de retiro de electrones pueden agregarse en una o más posiciones de una estructura química para producir un efecto acumulativo, y cada grupo de retiro de electrón puede seleccionarse independientemente .
"Halógeno" o "halo", por si mismo o como parte de otro sustituyente puede referirse a un radical de -F, -Cl, -Br o -I.
"Heteroalquilo", "heteroalcanilo", "heteroalquenilo" y "heteroalquinilo", por si mismos o como parte de otros sustituyentes , se refieren a grupos alquilo, alcanilo, alquenilo, y alquinilo, respectivamente, en los cuales uno o más de los átomos de carbono (y opcionalmente cualquier átomo de hidrógeno asociado) cada uno, independientemente uno del otro, se remplazan con los mismos o diferentes heteroátomos o grupos heteroatómicos . Los heteroátomos o los grupos heteroatómicos típicos que pueden remplazar los átomos de carbono incluyen, pero no se limitan a, -O-, -S-, -N-, -Si-, -NH-, -S(0)2-, -S(0)NH-, -S(0)2NH- y lo similar y sus combinaciones. Los heteroátomos o grupos heteroatómicos pueden colocarse en cualquier posición interior de los grupos alquilo, alquenilo o alquinilo. Los grupos heteroatómicos típicos que pueden incluirse en estos grupos pueden incluir, pero no se limitan a, -O-, -S-, -0-0-, -S-S-, -0-S-, -NR501R502, =N-N=, -N=N-, -N=N-NR503R404, -PR505, -0(0) 2-, -POR506, -0-P(0)2-, -SO-, -S02-, -SnR507R508- y lo similar, en donde R501, R502, R503, R504, R505, R506, R507, y R508, son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido.
"Heteroarilo", por si mismo o como parte de otro sustituyente, puede referirse a un radical heteroaromático monovalente derivado por el retiro de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de un sistema de anillo heteroaromático de origen, como se define en la presente. Los grupos heteroarilo típicos pueden incluir pero no se limitan a, grupos derivados de acridina, ß-carbolina, cromano, cromeno, cinolina, furano, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantrodina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno y lo similar. En algunas modalidades, el grupo heteroarilo comprende de 5 a 20 átomos de anillo (heteroarilo de 5 a 20 miembros) . En algunas modalidades, el grupo heteroarilo comprende de 5 a 10 átomos de anillo (heteroarilo de 5 a 10 miembros) . Los grupos heteroarilo ejemplares pueden incluir aquellos derivados de furano, tiofeno, pirrol, benzotiofeno, benzofurano, bencimidazol, indol, piridina, pirazol, quinolina, imidazol, oxazol, isoxazol y pirazina.
"Heteroarilalquilo" por si mismo o como parte de otro sustituyente, puede referirse a un grupo alquilo aciclico en el cual uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono terminal o sp3, se remplaza con un grupo heteroarilo. Cuando se pretenden residuos de alquilo específicos, se utiliza la nomenclatura heteroarilalcanilo, heteroarilalquenilo y/o heteroarilalquinilo . En algunas modalidades, el grupo heteroarilalquilo es un heteroarilalquilo de 6 a 21 miembros, e.g., el residuo alcanilo, alquenilo o alquinilo del grupo heteroarilalquilo es alquilo (Ci-Ce) y el residuo de heteroarilo es un heteroarilo de 5 a 16 miembros. En algunas modalidades, el heteroarilalquilo es heteroarilalquilo de 6 a 13 miembros, e.g., el residuo alcanilo, alquenilo o alquinilo es alquilo (C1-C3) y el residuo de heteroarilo es un heteroarilo de 5 a 10 miembros.
"Sistema de anillo aromático de origen" puede referirse a un sistema de anillo insaturado, cíclico o policiclico que tiene un sistema de electrón n conjugado. Se encuentran incluidos específicamente dentro de la definición de "sistema de anillo aromático de origen" los sistemas de anillo fusionado en los cuales uno o más de los anillos son aromáticos y uno o más de los anillos son saturados o insaturados, tales como, por ejemplo, fluoreno, indano, indeno, fenaleno, etc. Los sistemas típicos de anillo aromático de origen incluyen, pero no se limitan a, aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2, 4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno y lo similar.
"Sistema de anillo heteroaromático de origen" puede referirse a un sistema de anillo aromático de origen en el cual uno o más átomos de carbono (y opcionalmente cualquier átomo de hidrógeno asociado) se remplazan cada uno independientemente con el mismo o diferente heteroátomo. Los heteroátomos típicos para remplazar los átomos de carbono incluyen, pero no se limitan a, N, P, O, S, Si, etc. Se encuentran específicamente incluidos dentro de la definición de "sistema de anillo heteroaromático de origen" los sistemas de anillo fusionado en los cuales uno o más de los anillos son aromáticos y uno o más de los anillos son saturados o insaturados, tales como, por ejemplo, benzodioxano, benzofurano, cromano, cromeno, indol, indolina, xanteno, etc. Los sistemas típicos de anillo heteroaromático de origen incluyen, pero no se limitan a, arsindol, carbazol, ß-carbolina, cromano, cromeno, cinolina, furano, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantrodina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno y lo similar.
"Sal" puede referirse a una sal de un compuesto, que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto de origen. Tales sales incluyen: (1) sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y lo similar; o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3- (4-hidroxibenzoil) benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1, 2-etano-disulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4- toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo [2.2.2] -oct-2-eno-l-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicilico, ácido esteárico, ácido mucónico, y lo similar; o (2) sales formadas cuando un protón acidico presente en el compuesto de origen se remplaza por un ion de metal, e.g., un ion de metal alcalino, un ion de tierra alcalina, o un ion de aluminio; o coordinadas con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina y lo similar.
"Sustituido", cuando se utiliza para modificar un grupo o radical especificado, significa que uno o más átomos de nitrógeno del grupo o radical especificado, independientemente uno del otro, se remplazan cada uno con el mismo o diferente (s) sustituyente ( s ) . Los grupos sustituyentes útiles para sustituir átomos de carbono saturados en el grupo o radical especificado incluyen, pero no se limitan a -Ra, halo, -0", =0, -0Rb, -SRb, -S", =S, -NRCRC, =NRb, =N-0Rb, trihalometil, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -N02, =N2, -N3, -S(0)2Rb, -S(0)2NRb, -S(0)20", -S(0)20Rb, -0S(0)2Rb, -0S(0)2CT, -0S(0)20Rb, -P(0)(0"), -P (0) (0Rb) (ORb) , -C(0)Rb, -C(S)Rb, -C(NRb)Rb, -C(0)0~, -C(0)0Rb, -C(S)0Rb, -C(0)NRcRc, -C (NRb)NRcRc, -0C(0)Rb, -0C(S)Rb, -0C(S)R, -00(0)0", - - -OC(0)ORb, -OC(S)ORb, -NRbC (0) Rb, -NRbC(S)Rb, -NRbC(0)0~, -NRbC(0)ORb, -NRbC(S)0Rb, -NRbC (0) NRCRC, -NRbC (NRb) R y NRbC (NRb) NRCRC, en donde Ra se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo y cada Rb es independientemente hidrógeno o Ra; y cada Rc es independientemente Rb o alternativamente, los dos Rcs tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un cicloheteroalquilo de 4 , 5, 6 o 7 miembros que puede incluir opcionalmente de 1 a 4 de los mismos o diferentes heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste de 0, N y S. Como ejemplos específicos, -NRCRC pretende incluir -NH2, -NH-alquilo, N-pirrolidinilo y N-morfolinilo .
De manera similar, los grupos sustituyentes útiles para sustituir átomos de carbono insaturados en el grupo o radical especificado incluyen, pero no se limitan a, -Ra, halo, -0", -0Rb, -SRb, -S", -NR°RC, trihalometilo, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -N02, -N3, -S(0)2Rb, -S(0)20", -S(0)20Rb, -0S(0)2Rb, -0S(0)20", -0S(0)20Rb, -P(0)(0~)2, -P (0) (0Rb) (0") , -P(0) (0Rb) (0Rb) , -C(0)Rb, -C(S)Rb, -C(NRb)Rb, -C(0)0", -C(0)0Rb, -C(S)0Rb, -C(0)NRcRc, -C (NRb)NRcRc, -0C(0)Rb, -0C(S)Rb, -0C(0)0" , -0C(0)0Rb, -0C(S)0Rb, -NRbC (0) Rb, -NRbC(S)R, -NRbC(0)0~, -NRbC(0)0Rb, -NRbC(S)0Rb, -NRbC (0) NRCRC, -NRbC(NRb)Rb y NRbC (NRb) NRRC, en donde Ra, Rb y Rc son como se definieron - - previamente .
Los grupos sustituyentes útiles para sustituir átomos de nitrógeno en grupos heteroarilo y cicloheteroalquilo pueden incluir, pero no se limitan a, -Ra, -0", -0Rb, -SR , -S~, -NRCRC, trihalometilo, -CF3, -CNf -NO, -N02, -S(0)2R , -S(0)20", -S(0)20Rb, -0S(0)2Rb, -OS (0) 20~, -OS(0)2ORb, -P(0)(0~)2, -P(0) (0Rb) (0") , -P(0) (0Rb) (0Rb) , -C(0)Rb, -C(S)Rb, -C(NRb)Rb, -C(0)0Rb, -C(S)0Rb, -C(0)NRcRc, C (NRb) NRCRC, -0C(0)Rb, -0C(S)Rb, -0C(0)0Rb, -0C(S)0Rb, NRbC (0) Rb, -NRbC(S)Rb, -NRbC(0)0Rb, -NRbC(S)0Rb, -NRbC (O) NRCRC, -NRbC(NRb)Rb y -NRbC (NRb) NRCRC, en donde Ra, Rb y Rc son como se definieron previamente.
Los grupos sustituyentes de las listas anteriores para sustituir otros grupos o átomos especificados serán aparentes para los expertos en la técnica. Los sustituyentes utilizados para sustituir un grupo especificado pueden sustituirse además, típicamente con uno o más de los mismos o diferentes grupos seleccionados de los diversos grupos especificados anteriormente.
Métodos para Producir los Sistemas de Unión El diseño de los sistemas de unión incluyen (i) seleccionar el compuesto fenólico, (ii) seleccionar la especie reactiva al oxígeno, (iii) seleccionar la relación del compuesto fenólico para la especie reactiva al oxígeno, y (iv) seleccionar un vehículo. En algunas modalidades, el - - compuesto fenólico puede derivarse o unirse a otro residuo químico a través de un enlace, u otro método conocido tal como, por ejemplo, esterificación para facilitar o mejorar la asociación entre el compuesto fenólico y la especie reactiva al oxígeno, así como para modificar potencialmente la solubilidad, la absorción al tejido o la toxicidad.
El experto apreciará que, al menos a partir de las enseñanzas proporcionadas en la presente, existe un vasto número de sistemas de unión que pueden seleccionarse para la bioactivación en un sitio objetivo dado, cuya selección, al menos en parte, depende del tipo de enzima, de las coenzimas, cofactores y catalizadores presentes en el sitio objetivo para la bioactivación del sistema de unión. El diseño del sistema de unión puede incluir por ejemplo, (i) identificar el sitio objetivo; (ii) identificar una enzima, coenzima, cofactores o catalizadores presentes en el sitio objetivo, pero no presentes en el tejido que rodea el sitio objetivo; (iii) seleccionar un par de unión para la activación en el sitio objetivo por la enzima, coenzimas, cofactores o catalizadores; y (iv) seleccionar un vehículo en el cual el par de unión sea estable o sustancialmente estable.
La identificación del sitio objetivo incluye, por ejemplo, seleccionar un tejido objetivo para el tratamiento, tal como el tejido dañado en el cual se presentan la enzima, las coenzimas, cofactores o catalizadores. En algunas - - modalidades, el sitio objetivo es un tejido mucoso dañado, tal como el tejido dañado GI, en el cual puede estar presente la peroxidasa o la oxidasa.
La identificación de una enzima, coenzimas, cofactores o catalizadores presentes en el sitio objetivo, pero no presentes en el tejido que rodea el sitio objetivo puede incluir la identificación del tipo de tejido y del tipo de daño, asi como de la presencia de un microbio, por ejemplo. Los patógenos anaeróbicos tales como Pseudomonas y Vibrio pueden expresar un peróxido o una oxidasa, haciendo estas enzimas disponibles en el sitio objetivo.
Dadas las enseñanzas proporcionadas en la presente, el experto puede seleccionar un par de unión para la activación en el sitio objetivo por medio de la enzima, las coenzimas, cofactores o catalizadores. Después de conocer el par de unión y el ambiente de uso, el experto puede seleccionar un vehículo en el cual el par de unión sea estable o sustancialmente estable. En un ejemplo, el sistema de unión puede comprender una mezcla de compuestos fenólicos en una relación deseada con el peróxido de hidrógeno. Los compuestos fenólicos incluyen una mezcla de un extracto de granada y un extracto de té verde, y la relación del compuesto fenólico al peróxido de hidrógeno puede incluir de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:20 en una base de peso/peso (peso molar) . El peróxido de hidróxido puede agregarse al compuesto fenólico utilizando una concentración de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10% de solución de peróxido de hidrógeno. El experto puede seleccionar fácilmente la dosis para un uso particular, que variará de acuerdo con el uso, debido a las condiciones ambientales en el sitio de uso. En otro ejemplo, el sistema de unión puede comprender una mezcla de compuestos fenólicos en la relación deseada con el peróxido de hidrógeno. Los compuestos fenólicos incluyen una mezcla de un extracto de granada y un extracto de té verde, y la relación del compuesto fenólico al peróxido de hidrógeno puede variar de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1:3 en una base de peso/peso (peso molar). El peróxido de hidrógeno puede agregarse al compuesto fenólico utilizando una concentración de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10% de solución de peróxido de hidrógeno. El experto puede seleccionar fácilmente la dosis para un uso particular, que variará de acuerdo al uso, debido a las condiciones ambientales en el sitio de uso. En algunas modalidades, esta formulación ha funcionado bien para usos en animales que son no humanos.
Por definición, el sistema de unión se dirigirá selectivamente a los tejidos dañados y a los patógenos que infectan esos tejidos, mientras los mismos microbios que ocupan pasivamente los tejidos sanos circundantes y los tejidos sanos circundantes en si no activarán el sistema de - - unión. Puede esperarse el mismo tipo de respuesta localizada y selectiva, por ejemplo, para inflamaciones e infecciones, que con las toxinas.
El sistema de unión puede llevarse a cabo en un liquido, polvo, cápsula, tableta o gas para su administración a un sujeto. En la selección del compuesto fenólico debe tomarse en consideración la manera en la cual se unirá la especie reactiva al oxigeno al compuesto fenólico para formar un par de unión estable o sustancialmente estable. El par de unión puede considerarse sustancialmente estable cuando la especie reactiva al oxigeno retiene toda, la mayor parte, o al menos una cantidad predecible de la resistencia a la oxidación para los usos y funciones citados en la presente.
El experto apreciará que un compuesto fenólico puede derivarse para introducir o aumentar la función deseada. El compuesto fenólico puede derivarse, por ejemplo, para incrementar su funcionalidad para unirse a la especie reactiva al oxigeno, manteniendo la estabilidad o miscibilidad en el vehículo, o la unión a un sitio objetivo, utilizando cualquier método conocido para el experto. En algunas modalidades, el compuesto fenólico puede unirse a un poliol pegilado, unido a un sacárido, o unido a glucosa, por ejemplo.
El experto apreciará que un compuesto fenólico puede estar enlazado a otra entidad química por medio de un enlace a fin de introducir o aumentar la función deseada. En algunas modalidades, el enlazador puede incluir, por ejemplo, de 1 a 4 aminoácidos , naturales 0 sintéticos. En algunas modalidades, un enlazador sintético puede incluir un ácido aminoalcanoico que tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 carbonos, de aproximadamente 2 a aproximadamente 14 carbonos, de aproximadamente 3 a aproximadamente 12 carbonos, de aproximadamente 4 a aproximadamente 11 carbonos, de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 carbonos, o cualquier rango en los mismos. Los ejemplos pueden incluir, pero no se limitan a ácido 4-aminobutanoico, ácido 5-aminopentanoico, ácido 6-aminohexanoico, ácido 7-aminoheptanoico, ácido 8-aminooctanoico, ácido 9-aminononanoico, ácido 10-aminodecanoico, ácido 11-aminoundecanoico, y lo similar. El experto apreciará que estos enlazadores pueden sustituirse, siempre que el enlazador funcione de acuerdo con las enseñanzas proporcionadas en la presente. En algunas modalidades, el sistema de unión pueden reticularse sobre una microesfera, partícula magnética, nanopartícula u otro sustrato para formar un sistema de reacción aumentada, específico del tejido o de ligando orientable o terapéutico.
Los sistemas de unión pueden incluir, por ejemplo, una proporción en peso del compuesto fenólico a la especie reactiva al oxígeno que varía de aproximadamente 1:1000 a - - aproximadamente 1000: 1. En algunas modalidades , la relación del compuesto fenólico a la especie reactiva al oxigeno puede variar de aproximadamente 1:1000 a aproximadamente 500: 1, de aproximadamente 1:500 a aproximadamente 500:1, de aproximadamente 1:250 a aproximadamente 500: 1, de aproximadamente 1:500 a aproximadamente 250: 1, de aproximadamente 1:250 a aproximadamente 250: 1, de aproximadamente 1:100 a aproximadamente 250:1, de aproximadamente 1:250 a aproximadamente 100:1, de aproximadamente 1:100 a aproximadamente 100:1, de aproximadamente 1: 100 a aproximadamente 50: 1, de aproximadamente 1: 50 a aproximadamente 100: 1, de aproximadamente 1: 50 a aproximadamente 50: 1, de aproximadamente 1:25 a aproximadamente 50:1, de aproximadamente 1:50 a aproximadamente 25:1, de aproximadamente 1:25 a aproximadamente 25: 1, de aproximadamente 1: 10 a aproximadamente 10:1, de aproximadamente 1:1000 a aproximadamente 250: 1, de aproximadamente 1:1000 a aproximadamente 100: 1, de aproximadamente 1:1000 a aproximadamente 50:1, de aproximadamente 1:1000 a aproximadamente 25:1, de aproximadamente 1:1000 a aproximadamente 10:1, de aproximadamente 1:1000 a aproximadamente 5:1, de aproximadamente 1: 10 a aproximadamente 1:20, de aproximadamente 1: 10 a aproximadamente 1:30, de aproximadamente 1: 10 a aproximadamente 1: 40, de aproximadamente 1: 10 a aproximadamente 1: 50, de aproximadamente 1: 10 a aproximadamente 1: 60, de aproximadamente 1: 10 a aproximadamente 1: 70, de aproximadamente 1: 10 a aproximadamente 1: 80, de aproximadamente 1: 10 a aproximadamente 1: 90, de aproximadamente 1: 20 a aproximadamente 1: 30, de aproximadamente 1: 20 a aproximadamente 1: 40, de aproximadamente 1: 20 a aproximadamente 1: 50, de aproximadamente 1: 20 a aproximadamente 1 : 60, de aproximadamente 1: 20 a aproximadamente 1: 70, de aproximadamente 1: 20 a aproximadamente 1: 80, de aproximadamente 1: 20 a aproximadamente 1: 90, de aproximadamente 1: 3C ) a aproximadamente 1:90, o cualquier rango en los mismos En algunas modalidades, el sistema de unión comprende una proporción de un tanino y peróxido de hidrógeno, un fenilpropanoide y un peróxido de hidrógeno, una catequina y peróxido de hidrógeno, un ácido epigálico y un peróxido de hidrógeno, o una combinación de los mismos y de estos compuestos fenólicos con peróxido de hidrógeno.
En algunas modalidades, los sistemas de unión incluyen un complejo estable unido a hidrógeno entre el compuesto fenólico y la especie reactiva al oxigeno. Por ejemplo, un compuesto de polifenol altamente hidroxilado puede combinarse con una alta concentración de peróxido de hidrógeno, conduciendo la combinación a la unión del peróxido de hidrógeno al compuesto fenólico para producir el sistema de unión. El sistema de unión puede destinarse a dilución en agua o en un excipiente sólido. El experto apreciará que tal complejo puede referirse como un peroxisolvato de polifenol, en algunas modalidades, cuando se encuentra en forma liquida para almacenamiento o administración a un sujeto, y como un perhidrato fenólico cuando se encuentra en una forman anhidro, o sustancialmente anhidro para almacenamiento o administración a un sujeto.
El experto apreciará que los sistemas de unión deben producirse libres de compuestos que puedan conducir a la degradación de los pares de unión de otra manera estables o sustancialmente estables. Por definición, en algunas modalidades, las composiciones comprenden solutos que se encuentran sustancialmente libres de metales de transición, iones de metal, metales pesados, enzimas de oxidorreductasa, otros oxidantes fuertes, compuestos reactivos al halógeno, haluros de hidrógeno, y otros compuestos que puedan ocasionar la descomposición de las especies reactivas de oxigeno, o su disociación del compuesto fenólico con el cual forma un par de unión.
Métodos para Utilizar los Sistemas de Unión Las composiciones mostradas en la presente pueden utilizarse para propósitos medicinales, como suplemento saludable o como composición nutricional. Las composiciones pueden proporcionar un efecto terapéutico y/o profiláctico en el tratamiento de una condición en un sujeto. La acción dirigida de los sistemas de unión permite la administración de dosis efectivas sorprendentemente bajas de los compuestos fenólicos. Como resultado, los sistemas de unión también mejoran la seguridad incrementando sustancialmente la separación entre una dosis efectiva y cualquier efecto tóxico/secundario.
Los términos "tratar", "tratando" y "tratamiento" pueden utilizarse de manera intercambiable y se refieren a la administración o aplicación de los sistemas de unión mostrados en la presente, incluyendo tal administración como un suplemento saludable o nutricional, y a todas las administraciones dirigidas a la prevención, inhibición, aminoración, de los síntomas o a la cura de una condición mostrada en la presente. Los términos "enfermedad", "condición", "trastorno", y "padecimiento" pueden utilizarse de manera intercambiable en algunas modalidades. Los términos "sujeto" y "paciente" pueden utilizarse de manera intercambiable y se refieren a un animal tal como un mamífero incluyendo, pero sin limitarse a, no primates tales como, por ejemplo, una vaca, un cerdo, un caballo, un gato, un perro, una rata y un ratón; y primates tales como, por ejemplo, un mono o un humano. Por definición, los términos "sujeto" y "paciente" también pueden aplicarse a aplicaciones biológicas no humanas incluyendo, pero sin limitarse a, veterinarias, en animales de compañía, en ganado comercial, en acuacultura, y lo similar. Muchas de las aplicaciones pueden incluir patógenos ambientales de control que se encuentran sobre o en plantas, así como en lugares no necesariamente en huéspedes vivos, tales como los que se encuentran en el agua o en sistemas de agua, por ejemplo, como tierra, aire y alimentos, para el control microbiano, la alteración de las características de superficie o en cualquier lugar que pueda beneficiarse del suministro de una fuente de oxidante estable .
En algunas modalidades, el sistema de unión incluye (i) un compuesto fenólico seleccionado del grupo que consiste de taninos condensados, taninos hidrolizables , taninos complejos, florotaninos , pseudotaninos y sus derivados; y (ii) peróxido de hidrógeno en una asociación no covalente estable o sustancialmente estable. Cuando el sistema de unión se combina con una enzima de oxidorreductasa en un sitio objetivo, la combinación promueve la unión, complej ación, metabolización o reticulación mejorada del compuesto fenólico con los tejidos, patógenos y toxinas en o sobre un sujeto. Los sistemas de unión pueden administrarse para incrementar la bioactividad del compuesto fenólico en una reacción de unión. Debe notarse que la bioactividad en un sitio objetivo GI, dérmico o mucoso puede estar afectada perjudicialmente por una biodisponibilidad reducida, tal como por las tasas de absorción del compuesto fenólico en la circulación sistémica. Y siguen sin conocerse los efectos adversos de tal absorción en un sujeto, los compuestos fenólicos que los crean y las cantidades a las cuales se presentan. Sin embargo, se sale que el ácido gálico y las isoflavonas, por ejemplo, pueden considerarse como los fenoles mejor absorbidos, seguidos por las catequinas (flavan-3-oles) , flavanonas, y glucósidos de quercetina, teniendo cada uno diferente cinética. En contraste, los fenoles menos absorbidos son las proantocianidinas, las catequinas de té galoiladas y las antocianinas .
Generalmente hablando, los sistemas de unión proporcionados en la presente se unen selectivamente a, y reducen, la inefectividad o la propagación de virus, bacterias, levaduras u hongos; y a la bioactivación enzimática por patógenos o tejidos dañados, exhiben incrementada inactivación de unión de endotoxinas, tales como lipopolisacáridos, y exotoxinas, tales como la toxina del cólera, botulismo y otros factores de virulencia de bacterias que son patógenas a un sujeto, humano o no humano. De manera similar, los sistemas de unión exhiben un efecto astringente localizado sobre un tejido dañado de un sujeto. Sin pretender vincularse a alguna teoría o mecanismo de acción, se cree que esto se debe a que el tejido presenta niveles más altos de enzimas de oxidorreductasa que los tejidos no dañados comparables, haciendo que la acción del sistema de unión sirva como una acción localizada y dirigida selectiva para el tejido dañado. Además, los sistemas de unión funcionan para tratar un tejido que sufre de inflamación reduciendo la inflamación, también de manera dirigida, a la bioactivación del sistema de unión en el sitio objetivo. Los sistemas pueden utilizarse, por ejemplo, para tratar una condición GI, una condición dérmica, o una condición mucosa. Y, debe apreciarse que, en algunas modalidades, los sistemas de unión pueden utilizarse como un suplemento saludable o nutricional, como un método profiláctico de tratamiento para prevenir el inicio de una condición; un tratamiento, manejo o cura de una condición que ya ha iniciado; o como un modo de aminorar los síntomas de tal condición que ya ha iniciado.
En algunas modalidades, los sistemas de unión mostrados en la presente pueden utilizarse para proteger, mantener, mejorar o restaurar la salud digestiva de un sujeto cuando se administran oralmente en una cantidad efectiva, medida la efectividad comparando con un grupo de control que no recibió en sistema de unión. Los sistemas de unión pueden utilizarse para prevenir, inhibir o aminorar los síntomas asociados con la pérdida de la homeostasis en el tracto digestivo. En algunas modalidades, los sistemas de unión pueden utilizarse para prevenir, tratar, aminorar, los síntomas de, o incluso para curar, una condición gastrointestinal crónica. Tales condiciones pueden incluir, pero no se limitan a, hiperacidez, colitis, síndrome de intestino irritable, enfermedad de Crohn, enteritis necrótica, enfermedades de colon funcionales, malabsorción, úlcera péptica, enfermedad de reflujo gastro-esofágica, colitis ulcerativa, y diverticulitis . En algunas modalidades, los sistemas de unión pueden utilizarse para reducir la inflamación, disfunción o daño al tejido mucoso. Tales condiciones pueden inducirse, por ejemplo, por los efectos secundarios del fármaco, la quimioterapia, la disbiosis, la radiación, los cambios en la flora normal, la hiperinmunidad, las reacciones autoinmunes, las deficiencias inmunes, el nerviosismo, las alergias, la irritación químicas, y el estrés. En algunas modalidades, los sistemas de unión pueden administrarse para inhibir selectivamente el crecimiento de patógenos gastrointestinales. Debe apreciarse que puede existir menor inhibición de especies no patógenas, particularmente de bacterias probióticas comunes tales como bifidobacterias y lactobacilos . Y, en algunas modalidades, la administración de los sistemas de unión puede producir efectos de modulación inmune a corto plazo así como un cambio potencial de la expresión crónica de las enzimas de activación asociadas con algunas condiciones con el uso a más largo plazo de los sistemas de unión.
En algunas modalidades, los síntomas de una condición gastrointestinal pueden incluir, por ejemplo, diarrea, deshidratación, malnutrición, constipación, náuseas y/o calambres. Y, en algunas modalidades, los síntomas de una condición gastrointestinal pueden ser temporales e incluyen irritación ácida, indigestión, inflamación, calambres, perístasis espasmódica, diarrea y constipación. La administración de los sistemas de unión para el tratamiento y/o el manejo de condiciones gastrointestinales puede considerarse un suplemento nutricional o saludable, en algunas modalidades. En algunas de tales modalidades, por ejemplo, el par de unión puede administrarse para prevenir, inhibir o aminorar el efecto, la inefectividad y la virulencia de patógenos que incluyen bacterias, virus, hongos, levaduras, priones, protozoarios, y parásitos en un sujeto, tomando oralmente una cantidad efectiva del suplemento .
Por definición, en algunas modalidades, las enseñanzas se dirigen a un sistema para facilitar una bioactividad mejorada y tasas incrementadas de activación de enzimas al contacto del sistema de unión con las células dañadas, los glóbulos blancos o la infección bacteriana, a la vez que permanece pasivo a tejidos que no presentan tales enzimas y microbiota no patógena. En estas modalidades, la bioactivación puede mediarse por enzimas de oxidorreductasa, por ejemplo, que modifican los compuestos fenólicos in situ. La tasa de reacción puede limitarse, por ejemplo, por la disponibilidad del peróxido de hidrógeno o de uno de sus productos de degradación. En algunas modalidades, las enzimas de oxidorreductasa pueden ser nativas a células animales dañadas o a bacterias patógenas. Por consiguiente, el sistema puede proporcionar un incremento localizado en la capacidad de los compuestos fenólicos mostrados en la presente para formar complejos covalentes con un objetivo. El objetivo puede incluir, por ejemplo, aminoácidos, alcoholes, péptidos, oligopéptidos , proteínas, sacáridos, polioles, y lo similar, asi como otras macromoléculas implicadas con infección bacteriana, respuesta inflamatoria, daño al tejido, cicatrización del tejido.
Los sistemas de unión también son útiles para tratar heridas. Generalmente hablando, los sistemas de unión pueden proteger, sellar, desinfectar, promover la cicatrización, o mejorar la función de la piel o la mucosa. En algunas modalidades puede tratarse, por ejemplo, una herida y una condición inflamatoria crónica incluyendo, pero sin limitarse a, una herida por (i) daño físico, (ii) una lesión diabética de la piel, (iii) escaras por decúbito, (iv) una quemadura, (v) una llaga fría, (vi) psoriasis, (vii) eczema y (viii) inflamación dermatológica ocasionada por patógenos, por mencionar algunas.
Los sistemas de unión también son útiles en el tratamiento de inflamaciones. En algunas modalidades, los sistemas de unión son útiles en el tratamiento de inflamaciones del sistema gastrointestinal, tracto urinario, sistema reproductor, o sistema respiratorio en un sujeto, en el cual los sistemas de unión pueden administrarse, por ejemplo, en forma de un enema, aerosol nasal, o vapor respiratorio para prevenir, tratar, inhibir, o aminorar los síntomas de la inflamación de un tejido mucoso.
Los sistemas de unión también son útiles para tratar infecciones. En algunas modalidades, los sistemas de unión pueden utilizarse para tratar infecciones del sistema gastrointestinal, del tracto urinario, del sistema reproductor, o del sistema respiratorio en un sujeto, en el cual los sistemas de unión pueden administrarse, por ejemplo, en forma de un enema, aerosol nasal, o vapor respiratorio para prevenir, tratar, inhibir, o aminorar los síntomas de una infección en un tejido mucoso. En algunas modalidades, los sistemas de unión encuentran una aplicación particularmente útil en mujeres, niños y mascotas.
En algunas modalidades, el sistema de unión se encuentra en forma líquida como un tónico saludable general. Los sistemas líquidos pueden incluir, pero no se limitan a, cualquier formulación liquida conocida por el experto. En algunas modalidades, la formulación liquida puede incluir una solución, un coloide, una suspensión, una emulsión, una formulación liposomal, y lo similar. En algunas modalidades, el sistema de unión se encuentra en forma liquida para el tratamiento de una condición digestiva aguda a corto plazo. Ejemplos de tales condiciones incluyen, pero no se limitan a, diarrea, envenenamiento por alimentos y diarrea de viajero. Y, en algunas modalidades, el sistema de unión se encuentra en forma liquida para el tratamiento de una condición digestiva crónica. Ejemplos de tales condiciones incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de reflujo gastrointestinal, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de intestino irritable, y alergias por alimentos.
En algunas modalidades, el sistema de unión es un sistema seco. Por ejemplo, el sistema puede encontrarse en forma de un polvo, pildora, tableta, cápsula o componentes secos separados para mezclarse en una forma líquida. En estas modalidades, tanto el compuesto fenólico como la especie reactiva al oxígeno se encuentran en forma seca ya sea antes o después de la creación del par de unión, y el sistema de unión puede utilizarse en forma seca, o convertirse en forma líquida, para cualquiera de los usos mostrados en la presente. Las ventajas de las composiciones secas pueden incluir, por ejemplo, la facilidad de almacenamiento y transporte. En algunas modalidades, los sistemas de unión, ya sea en forma liquida o seca, pueden combinarse con vitaminas, electrolitos y/u otros nutrientes ya sea en forma líquida o seca. La forma seca del sistema de unión puede fabricarse utilizando cualquier proceso de secado conocido por el experto, tal como intercambio en solvente, secado al vacío, secado por punto crítico, calentamiento, desecado, o una combinación de los mismos. En algunas modalidades, el compuesto fenólico se seca como un componente único. En algunas modalidades, se forma el par de unión, y el par de unión se seca conjuntamente. Y, en algunas modalidades, la especie reactiva al oxígeno puede encontrarse, independientemente, en cualquier forma seca conocida por el experto, tal como las formas secas mostradas en la presente. En modalidades que tienen la especie reactiva al oxígeno en una forma seca independiente, el compuesto fenólico seco y la especie reactiva al oxígeno seca pueden combinarse en un solvente polar, por ejemplo, para crear el par de unión antes de su uso. La forma seca de un material que genera peróxido de hidrógeno puede comprender, por ejemplo, un componente seleccionado del grupo que consiste de percarbonato de sodio, percarbonato de potasio, un peróxido de carbamida y peróxido de urea.
Los sistemas de unión pueden encontrarse en forma de un equipo. En algunas modalidades, el equipo puede comprender el sistema de unión mostrado en la presente, en donde el equipo comprende una forma seca del componente de compuesto fenólico y una forma seca del componente de especie reactiva al oxigeno, asi como instrucciones para mezclar los componentes para crear el sistema de unión para su administración y los factores de dilución sugeridos para diversos sitios objetivo. En algunas modalidades, el equipo puede comprender una forma seca del sistema de unión, asi como instrucciones para diluir el sistema de unión para su administración con factores de dilución sugeridos para diversos sitios objetivo. Los factores de dilución sugeridos pueden seleccionarse de los rangos mostrados en la presente.
Como se describe en la presente, los sistemas de unión pueden utilizarse en un método para tratar un tejido dérmico, mucoso o gastrointestinal dañado. En algunas modalidades, el método puede comprender la administración de una cantidad efectiva del sistema de unión mostrado en la presente al tejido dañado del sujeto. El sistema de unión puede funcionar como un antimicrobiano al bioactivarse en el sitio objetivo del tejido dañado y ayuda a la cicatrización del tejido dañado inactivando los compuestos que promueven la infección en el sitio objetivo.
Como se describe en la presente, los sistemas de unión pueden utilizarse en un método para tratar una condición gastrointestinal. En algunas modalidades, el método puede comprender la administración de una cantidad efectiva del sistema de unión mostrado en la presente al tracto gastrointestinal del sujeto. El sistema de unión puede funcionar como un astringente, una antitoxina, un antiinflamatorio, o un antimicrobiano, por ejemplo, al bioactivarse en el sitio objetivo del tejido dañado y ayuda a la cicatrización del tejido dañado inactivando los compuestos que promueven la condición en el sitio objetivo.
Como se describe en la presente, los sistemas de unión pueden utilizarse en un método para tratar la diarrea aguda en un sujeto. En algunas modalidades, los métodos comprenden la administración oral de una cantidad efectiva del sistema de unión mostrado en la presente al sujeto. El sistema de unión puede prevenir, inhibir, o aminorar un síntoma de diarrea aguda en el sujeto en comparación con un segundo sujeto en un grupo de control al cual no se administró el sistema de unión. En algunas modalidades, el síntoma se selecciona del grupo que consiste de señal de deposición, acidez gástrica, indigestión, urgencia de defecación, náuseas, vómito, dolor estomacal y distención.
Como se describe en la presente, los sistemas de unión pueden utilizarse en un método para promover el aumento de peso en un sujeto. En algunas modalidades, el método comprende la administración oral de una cantidad efectiva del sistema de unión mostrado en la presente al sujeto como un suplemento a la dieta del sujeto. Los sistemas de unión pueden incrementar la tasa de conversión de alimentos del sujeto en comparación con un segundo sujeto en un grupo de control al cual no se administró el sistema de unión.
Como se describe en la presente, los sistemas de unión pueden utilizarse en un método para tratar el síndrome de intestino irritable en un sujeto. En algunas modalidades, el método comprende la administración oral de una cantidad efectiva del sistema de unión mostrado en la presente al sujeto. El sistema de unión puede prevenir, inhibir o aminorar los síntomas del síndrome de intestino irritable en el sujeto en comparación con un segundo sujeto en un grupo de control al cual no se administró el sistema de unión. En algunas modalidades, el síntoma se selecciona de señal de deposición, acidez gástrica, indigestión, ' urgencia de defecación, náuseas, vómito, dolor estomacal y distención.
Como se describe en la presente, los sistemas de unión pueden utilizarse en un método para tratar una enfermedad intestinal inflamatoria en un sujeto. En algunas modalidades, el método comprende la administración oral de una cantidad efectiva del sistema de unión mostrado en la presente al sujeto. El sistema de unión puede prevenir, inhibir o aminorar los síntomas del síndrome intestinal inflamatorio en el sujeto en comparación con un segundo sujeto en un grupo de control al cual no se administró el sistema de unión. En algunas modalidades, el síntoma se selecciona de señal de deposición, acidez gástrica, indigestión, urgencia de defecación, náuseas, vómito, dolor estomacal y distención.
Como se describe en la presente, los sistemas de unión pueden utilizarse en un método para tratar el envenenamiento por alimentos en un sujeto. En algunas modalidades, el método comprende la administración oral de una cantidad efectiva del sistema de unión mostrado en la presente al sujeto. El sistema de unión puede prevenir, inhibir o aminorar los síntomas del envenenamiento por alimentos en el sujeto en comparación con un segundo sujeto en un grupo de control al cual no se administró el sistema de unión. En algunas modalidades, el síntoma se selecciona de señal de deposición, acidez gástrica, indigestión, urgencia de defecación, náuseas, vómito, dolor estomacal y distención.
Como se describe en la presente, los sistemas de unión pueden utilizarse en un método para tratar una herida en el tejido de un sujeto. En algunas modalidades, el método comprende la administración de una cantidad efectiva del sistema de unión mostrado en la presente a la herida del sujeto. El sistema de unión puede aumentar la tasa de cicatrización en el sujeto en comparación con un segundo sujeto en un grupo de control al cual no se administró el sistema de unión. En algunas modalidades, la herida es en el tejido dérmico, en el tejido mucoso, o en el tejido gastrointestinal .
Como se describe en la presente, los sistemas de unión pueden utilizarse en un método para mejorar la salud gastrointestinal en un sujeto. En algunas modalidades, el método comprende la administración oral del sistema de unión mostrado en la presente, en donde el sistema de unión mejora la salud intestinal en el sujeto en comparación con un segundo sujeto en un grupo de control al cual no se administró el sistema de unión.
Métodos de Administración En algunas modalidades, los sistemas de unión pueden administrarse a un sujeto de cualquier forma no parenteral conocida por el experto, en donde la administración parenteral implica perforar la piel o una membrana mucosa. En estas modalidades, la administración puede ser oral, ocular, otológica, nasal, urogenital, rectal, dérmica o a una membrana mucosa. En algunas modalidades, la administración puede ser oral o tópica, utilizando cualquier forma de administración conocida por el experto. La administración oral puede incluir la administración al tracto digestivo, bucal, sublingual, sublabial, y al tracto respiratorio, y puede utilizarse un vehículo tal como un sólido o un líquido. El experto apreciará que el programa terapéutico seleccionado, los agentes administrados, la condición del sujeto, y los efectos deseados, pueden afectar el esquema de administración y el programa utilizados.
En muchas modalidades, los sistemas de unión pueden administrarse oralmente diluidos en soluciones acuosas o incorporados con excipientes. Los sistemas de unión pueden estar contenidos en formas que incluyen tabletas, trociscos, cápsulas, elixires, bebidas, suspensiones, jarabes, obleas, gomas de mascar, hidrogeles, y lo similar. Las tabletas, pildoras, cápsulas, trociscos, líquidos y lo similar también pueden contener aglutinantes, excipientes, agentes de desintegración, lubricantes, deslizantes, agentes quelantes, amortiguadores, modificadores de tonicidad, surfactantes, agentes edulcorantes y agentes saborizantes . Algunos ejemplos de aglutinantes incluyen celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina. Algunos ejemplos de excipientes incluyen almidón y maltodextrina . Algunos ejemplos de agentes de desintegración incluyen ácido algínico, almidón de maíz y lo similar. Algunos ejemplos de lubricantes incluyen estearato de magnesio o estearato de potasio. Un ejemplo de un agente quelante es EDTA. Algunos ejemplos de amortiguadores son acetatos, citratos o fosfatos. Algunos ejemplos de modificadores de tonicidad incluyen cloruro de sodio y dextrosa. Algunos ejemplos de surfactantes para micelación o para incrementar la penetración celular incluyen detergentes de jabón de coco, aniónicos, catiónicos o de etoxilato. Un ejemplo de un deslizante es el dióxido de silicona coloidal. Algunos ejemplos de agentes edulcorantes incluyen, sacarosa, sacarina y lo similar. Algunos ejemplos de agentes saborizantes incluyen menta, manzanilla, saborizante de naranja y lo similar. Debe apreciarse que los materiales utilizados en la preparación de estas diversas composiciones deben ser farmacéuticamente puros y no tóxicos en las cantidades utilizadas.
En el tracto digestivo, un sólido puede incluir una pildora, cápsula, tableta, o tecnología de liberación por tiempo en algunas modalidades; y un líquido puede incluir una solución, gel blando, suspensión, emulsión, jarabe, elíxir, tintura, o un hidrogel. La administración al tracto digestivo puede incluir administración oral o rectal utilizando cualquier método conocido por el experto. Para administración bucal, sublingual y sublabial, el sólido puede incluir una tableta de desintegración oral, una película, una paleta, una pastilla o goma de mascar; y un líquido puede incluir enjuague bucal, un dentífrico, un ungüento, o un aerosol oral.
Para administración al tracto respiratorio, que también incluye cualquier tejido o cavidad en comunicación con el tracto respiratorio, tal como los senos nasales, el sólido puede administrarse utilizando un dispositivo que emite humo; y un líquido puede administrarse utilizando un inhalador presurizado de dosis medida, un nebulizador, o un vaporizador. En algunas modalidades, puede utilizarse administración nasal e incluye la administración del sistema de unión a las membranas mucosas del pasaje nasal o cavidad nasal de un sujeto. Puede utilizarse cualquier método de administración nasal conocido por el experto por ser adecuado para las composiciones proporcionadas en la presente. En algunas modalidades, la administración nasal puede incluir aerosol nasal, gotas nasales, suspensiones, gel, ungüento, crema o polvos. En algunas modalidades, puede utilizarse un tampón nasal o una esponja nasal.
Para las administraciones ocular, otológica, y nasal, los compuestos pueden administrarse utilizando un aerosol nasal, gotas para oídos, gotas para ojos, un ungüento, un hidrogel, suspensión en nanoesferas, o un microdisco muco-adhesivo. Para administraciones urogenitales, los compuestos pueden administrarse utilizando un ungüento, un pesario tal como un supositorio vaginal, o una ducha vaginal. Para administraciones rectales, que también incluyen la administración en el intestino grueso en algunas modalidades, los compuestos pueden administrarse utilizando un ungüento, un supositorio, un enema, un gotero Murphy, un enema nutritivo, o utilizando un dispositivo endoscópico. Para administraciones dérmicas, los compuestos pueden administrarse utilizando un ungüento, un linimento, una pasta, una película, un hidrogel, liposmas, vesicales de transferencia, crema, loción, bálsamo labial, champú medicado, un parche dérmico, o un aerosol dérmico.
El experto entiende que la cantidad de los agentes administrada puede variar de acuerdo con factores tales como, por ejemplo, el tipo de enfermedad, la edad, el género y el peso del sujeto, así como el método de administración. Por ejemplo, la administración puede requerir cantidades sustancialmente diferentes para ser efectiva. Los regímenes de dosis también pueden ajustarse para optimizar la respuesta terapéutica. En algunas modalidades, puede administrarse un bolo único; pueden administrarse varias dosis divididas al paso del tiempo; la dosis puede reducirse o incrementarse proporcionalmente; o cualquier combinación de los mismos, como lo indiquen las exigencias de la situación terapéutica y los factores conocidos por el experto en la técnica. Debe notarse que los valores de dosificación pueden variar con la severidad de la condición que va a aliviarse, así como si la administración es profiláctica, de manera que la condición no se ha iniciado realmente o producido síntomas. Los regímenes de dosificación pueden ajustarse al paso del tiempo de acuerdo con las necesidades del individuo y el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones, y los rangos de dosificación expuestos en la presente son solamente ejemplares y no limitan los rangos de dosificación que pueden seleccionarse por los que practican la medicina.
Los términos "administración" o "administrar" pueden utilizarse para referirse a un método para incorporar una composición en las células o tejidos de un sujeto, ya sea in vivo o ex vivo para probar la actividad de un sistema, asi como para diagnosticar, prevenir, tratar o aminorar un síntoma de una enfermedad. En un ejemplo, un compuesto puede administrarse a un sujeto in vivo utilizando cualquier medio de administración mostrado en la presente. En otro ejemplo, un compuesto puede administrarse ex vivo combinando el compuesto con el tejido celular del sujeto para propósitos que incluyen, pero no se limitan a, ensayos para determinar la utilidad y la eficacia de una composición. Y, por supuesto, los sistemas de unión pueden utilizarse in vitro para probar su estabilidad, actividad, toxicidad, eficacia y lo similar. Cuando el compuesto se incorpora en el sujeto en combinación con uno o más agentes activos, los términos "administración" o "administrar" pueden incluir la incorporación secuencial o concurrente del compuesto con los otros agentes tales como, por ejemplo, cualquiera de los agentes descritos anteriormente. En algunas modalidades, puede formularse una composición farmacéutica de la invención para ser compatible con su vía de administración pretendida.
Una "cantidad efectiva" de un compuesto puede utilizarse para describir una cantidad terapéuticamente efectiva o una cantidad profilácticamente efectiva. Una cantidad efectiva también puede ser una cantidad que aminora los síntomas de una enfermedad. Una "cantidad terapéuticamente efectiva" puede referirse a una cantidad efectiva en las dosis y períodos de tiempo necesarios para lograr el resultado terapéutico deseado y también puede referirse a una cantidad del compuesto activo, profármaco o agente farmacéutico que produce cualquier respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema o sujeto buscada por un investigador, veterinario, médico y otro clínico que puede ser parte de un plan de tratamiento que conduce al efecto deseado. En algunas modalidades, la cantidad terapéuticamente efectiva debe administrarse en una cantidad suficiente para dar como resultado la aminoración de uno o más de los síntomas de un trastorno, la prevención del avance de un trastorno, o la regresión de un trastorno. En algunas modalidades, por ejemplo, una cantidad terapéuticamente efectiva puede referirse a la cantidad de un agente que proporciona una respuesta medible de al menos 5%, al menos 10%, al menos 15%, al menos 20%, al menos 25%, al menos 30%, al menos 35%, al menos 40%, al menos 45%, al menos 50%, al menos 55%, al menos 60%, al menos 65%, al menos 70%, al menos 75%, al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 95% o al menos 100% de la acción deseada de la composición.
Una "cantidad profilácticamente efectiva" puede referirse a una cantidad que es efectiva en las dosis y periodos de tiempo necesarios para lograr un resultado profiláctico deseado, tal como prevenir el inicio de una inflamación, alergia, náuseas, diarrea, infección y lo similar. Típicamente, se utiliza una dosis profiláctica en un sujeto antes del inicio de una enfermedad, o en una etapa temprana del inicio de la enfermedad, para prevenir o inhibir el inicio de la enfermedad o los síntomas de la enfermedad. Una cantidad profilácticamente efectiva puede ser menor que, mayor que, o igual a la cantidad terapéuticamente efectiva.
Puede utilizarse cualquier vehículo de administración conocido por el experto por ser adecuado para la administración de los compuestos, composiciones y formulaciones mostradas en la presente. Un "vehículo" puede referirse, por ejemplo, a un diluyente, excipiente o vehículo con el cual se administra un compuesto a un sujeto.
Los compuestos pueden administrarse en unidades de dosificación. El término "unidad de dosificación" puede referirse a cantidades separadas, predeterminadas de un compuesto que pueden administrarse como dosis unitarias a un sujeto. La cantidad predeterminada del compuesto activo puede seleccionarse para producir el efecto terapéutico deseado puede administrarse con un vehículo farmacéuticamente aceptable. La cantidad predeterminada en cada dosis unitaria - - puede depender de factores que incluyen, pero no se limitan a, (a) las características únicas del compuesto activo y el efecto terapéutico particular que va a lograrse, y (b) las limitaciones inherentes en la técnica para crear y administrar tales unidades de dosis.
Un "vehículo farmacéuticamente aceptable" es un diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo con el cual se administra la composición. Un vehículo es farmacéuticamente aceptable después de la aprobación de una agencia reguladora estatal o federal o de la lista en la U.S. Pharmacopeial Convention u otra fuente generalmente reconocida para su uso en sujetos.
Los vehículos farmacéuticos incluyen cualquiera y todos los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y anti-hongos, agentes isotónicos y retardadores de absorción fisiológicamente compatibles, y lo similar. Ejemplos de vehículos farmacéuticos incluyen, pero no se limitan a, líquidos estériles, tales como agua, aceites y lípidos tales como, por ejemplo, fosfolípidos y glicolípidos . Estos líquidos estériles incluyen, pero no se limitan a, los derivados del petróleo, de origen animal, vegetal o sintético tales como, por ejemplo, aceite de maní, aceite de soja, aceite mineral, aceite de ajonjolí, y lo similar .
Los excipientes farmacéuticos adecuados incluyen, pero no se limitan a, almidón, azúcares, polímeros inertes, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, creta, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche descremada seca, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol, y lo similar. La composición también puede contener cantidades menores de agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes amortiguadores de pH, o una combinación de los mismos. Las composiciones pueden tomar la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, tabletas, pildoras, cápsulas, polvos, formulaciones de liberación sostenida y lo similar. Las formulaciones orales pueden incluir vehículos estándar tales como, por ejemplo, grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, celulosa, carbonato de magnesio, y lo similar. Ver Martin, E.W., Remington' s Pharmaceutical Sciences. También pueden incorporarse compuestos activos suplementarios en las composiciones .
En algunas modalidades, una administración, tal como una administración oral o tópica, puede incluir liposomas. En algunas modalidades, el liposma puede ayudar en un sistema de suministro dirigido. Los liposomas pueden diseñarse, por ejemplo, para unirse a una proteína objetivo y absorberse selectivamente por la célula que expresa la proteína objetivo.
Las composiciones terapéuticas típicamente deben ser estériles y estables bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento. La composición puede formularse como una solución, microemulsión, liposoma, u otra estructura ordenada adecuada para una concentración deseada del compuesto. En algunas modalidades, el vehículo puede ser un solvente o medio de dispersión que incluye, pero no se limita a, agua; etanol; un poliol tal como por ejemplo, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol líquido, y lo similar; y combinaciones de los mismos. La fluidez apropiada puede mantenerse en una variedad de formas tales como, por ejemplo, utilizando un recubrimiento tal como lecitina, manteniendo el tamaño de partícula requerido en las dispersiones y utilizando surfactantes .
En algunas modalidades, pueden utilizarse agentes isotónicos tales como, por ejemplo, azúcares; polialcoholes que incluyen, pero no se limitan a, manitol, sorbitol, glicerol y combinaciones de los mismos; y cloruro de sodio. Pueden introducirse características de absorción sostenida en las composiciones incluyendo agentes que retardan la absorción tales como, por ejemplo, sales de monoestearato, gelatina y polímeros de liberación lenta. Pueden utilizarse vehículos para proteger contra la rápida liberación y tales vehículos incluyen, pero no se limitan a, formulaciones de liberación controlada en implantes y sistemas de suministro micro-encapsulados . Pueden utilizarse polímeros biodegradables y biocompatibles tales como, por ejemplo, vinil acetato de etileno, polianhídridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres, ácido poliláctico, copolímero poliglicólico, y lo similar. Tales formulaciones pueden prepararse generalmente utilizando métodos conocidos por el experto en la técnica.
Los compuestos pueden administrase como suspensiones o emulsiones. Los solventes o vehículos lipófilos incluyen, pero no se limitan a, aceites grasos tales como, por ejemplo, aceite de ajonjolí; ésteres sintéticos de ácido graso tales como etil oleato y triglicéridos ; y liposomas. Las suspensiones que pueden utilizarse para inyección también pueden contener sustancias que incrementan la viscosidad de la suspensión tales como, por ejemplo, carboximetil celulosa de sodio, sorbitol, o dextrano. Opcionalmente, una suspensión puede contener estabilizadores o agentes que incrementan la solubilidad de los compuestos y permiten la preparación de soluciones altamente concentradas.
En algunas modalidades, una cantidad terapéuticamente o profilácticamente efectiva de una composición puede variar en concentración de aproximadamente 0.01 nM a aproximadamente 0.10 M; de aproximadamente 0.01 nM a aproximadamente 0.5 M; de aproximadamente 0.1 nM a aproximadamente 150 nM; de aproximadamente 0.1 nM a aproximadamente 500 µ?; de aproximadamente 0.1 nM a aproximadamente 1000 nM; de 0.001 µ? a aproximadamente 0.10 M; de aproximadamente 0.001 µ? a aproximadamente 0.5 M; de aproximadamente 0.01 µ? a aproximadamente 150 µ?; de aproximadamente 0.01 µ? a aproximadamente 500 µ?; de aproximadamente 0.01 µ? a aproximadamente 1000 nM o cualquier rango en los mismos. En algunas modalidades, las composiciones pueden administrarse en una cantidad que varía de aproximadamente 0.005 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg; de aproximadamente 0.005 mg/kg a aproximadamente 400 mg/kg; de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 300 mg/kg; de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 250 mg/kg; de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg; de aproximadamente 0.2 mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg; de aproximadamente 0.4 mg/kg a aproximadamente 120 mg/kg; de aproximadamente 0.15 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg; de aproximadamente 0.15 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg; de aproximadamente 0.5 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg; o cualquier rango en los mismos, en donde se asume que el sujeto humano promedia aproximadamente 70 kg.
En algunas modalidades, los compuestos pueden administrarse mediante inhalación a través de un espray en aerosol o un nebulizador que puede incluir un propulsor adecuado tal como, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, bióxido de carbono, o una combinación de los mismos. En un ejemplo, una unidad de dosis para un aerosol presurizado puede suministrarse a través de una válvula medidora. En otra modalidad, pueden utilizarse cápsulas y cartuchos de gelatina, por ejemplo, en un inhalador y pueden formularse para contener una mezcla pulverizada del compuesto con una base en polvo adecuada tal como, por ejemplo, almidón o lactosa .
Pueden producirse administraciones rectales utilizando cualquier método conocido por el experto. Por ejemplo, una formulación en supositorio puede prepararse calentando glicerina a aproximadamente 120 °C, combinando el sistema de unión con la glicerina caliente, mezclando la combinación, agregando agua purificada hasta la consistencia deseada, y vaciando la consistencia deseada en un molde para formar el supositorio.
Para administración tópica, las formulaciones adecuadas pueden incluir un aceite, cera, gel, polvo, emulsión, polímero u otro vehículo líquido o sólido, biocompatibles . Tales formulaciones pueden administrarse aplicándolas directamente a los tejidos afectados. Por ejemplo, una formulación líquida para tratar la infección del canal aural puede administrarse por goteo en el oído del sujeto. En otro ejemplo, un hidrogel infundido con el sistema de unión puede aplicarse a una quemadura. En otro ejemplo, una formulación en crema puede administrarse a un área de psoriasis. La administración transdérmica incluye la absorción percutánea de la composición a través de la piel. Las formulaciones transdérmicas incluyen parches, ungüentos, cremas, geles, pomadas y lo similar.
En algunas modalidades, el sistema de unión se administra en una formulación de liberación sostenida y la formulación puede incluir uno o más agentes adicionales al sistema de unión. En algunas modalidades, las formulaciones de liberación sostenida pueden reducir la dosificación y/o la frecuencia de las administraciones de tales agentes a un sujeto. En algunas modalidades, se introduce un catalizador o enzima exógena a un objetivo, y uno o más de especies reactivas de oxigeno, compuestos fenólicos, o el catalizador o enzima exógena se segregan mediante encapsulación o micelación para retrasar la bioactivación hasta que todos los componentes alcancen el sitio objetivo.
La cantidad del compuesto administrada puede variar ampliamente dependiendo del tipo de formulación, del tamaño de la dosis unitaria, del tipo de excipientes y otros factores muy conocidos por los de experiencia ordinaria en la técnica. La formulación puede comprender, por ejemplo, de aproximadamente 0.0001% a aproximadamente 6% (peso/peso), de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 1%, de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 0.8%, o cualquier rango en los mismos, comprendiendo el resto el excipiente o excipientes.
En algunas modalidades, la composición puede administrarse en conjunción con al menos un agente terapéutico diferente para la condición que se trata. Las cantidades de los agentes pueden reducirse, incluso sustancialmente, de tal manera que la cantidad del agente o agentes deseada se reduce al grado en que se observa una respuesta significativa del sujeto. Una respuesta significativa puede incluir, pero no se limita a, una reducción o eliminación de las náuseas, un visible incremento en la tolerancia, una respuesta más rápida al tratamiento, una respuesta más selectiva al tratamiento, o una combinación de los mismos.
En algunas modalidades, los compuestos, composiciones y formulaciones pueden administrarse en combinación con la composición mostrada en la presente utilizando cualquier cantidad, tiempo y método de administración conocido por su efectividad por el experto. El compuesto puede administrarse, por ejemplo, en una cantidad que varía de aproximadamente 0.1 g/kg a aproximadamente 1 mg/kg, de aproximadamente 0.5 µg/kg a aproximadamente 500 µg/kg, de aproximadamente 1 ug/kg a aproximadamente 250 µg/kg, de aproximadamente 1 µg/kg a aproximadamente 100 pg/kg, de aproximadamente 1 µg/kg a aproximadamente 50 µg/kg o cualquier rango en los mismos. El experto puede seleccionar fácilmente la frecuencia y la duración de cada administración.
En algunas modalidades, los métodos mostrados en la presente pueden incluir además la administración de una cantidad efectiva de un agente bioactivo o tratamiento terapéutico adicional. En algunas modalidades, los términos "agente" y "terapia" pueden ser intercambiables. En muchas modalidades, el peso molecular de un agente debe encontrarse en o por debajo de aproximadamente 40,000 Daltons para asegurar la eliminación del agente del sujeto. En algunas modalidades, el peso molecular del agente varia de aproximadamente 300 Daltons a aproximadamente 40,000 Dalton, de aproximadamente 8,000 Daltons a aproximadamente 30,000 Dalton, de aproximadamente 10,000 Daltons a aproximadamente 20,000 Dalton, o cualquier rango en los mismos.
Pueden administrarse terapias de combinación, por ejemplo, durante 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 18 horas, 1 día, 2 dias, 3 dias, 4 días, 5 días, 6 dias, 7 dias, 8 dias, 9 dias, 10 dias, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 6 semanas, 3 meses, 6 meses, 1 año, cualquier combinación de los mismos, o cualquier cantidad de tiempo considerada necesaria por el experto. Los agentes pueden administrarse de manera concomitante, secuencial o cíclica a un sujeto. La terapia cíclica implica la administración de un primer agente durante un período de tiempo predeterminado, la administración de un segundo agente o terapia durante un segundo período de tiempo predeterminado, y la repetición de este ciclo para cualquier propósito deseado tal como, por ejemplo, para aumentar la eficacia del tratamiento. Los agentes también pueden administrarse concurrentemente. El término "concurrentemente" no se limita a la administración de los agentes exactamente a la misma hora, sino más bien significa que los agentes pueden administrarse en una secuencia e intervalo de tiempo tales que los agentes pueden funcionar juntos para proporcionar un beneficio adicional. Cada agente puede administrarse por separado o juntos de cualquier forma apropiada utilizando cualquier medio apropiado de administración del agente o agentes.
Como se describe en la presente, un par reactivo estabilizado puede administrarse para su transporte acuoso a un sitio objetivo. En algunas modalidades, el par reactivo comprende un tanino que tiene un peso molecular que varía de aproximadamente 500 Daltons a aproximadamente 4000 Daltons; y peróxido de hidrógeno. El peróxido de hidrógeno puede unirse por el hidrógeno al tanino en una proporción en peso de tanino : peróxido que varía de aproximadamente 1:1000 a aproximadamente 10:1; el sistema de unión puede bioactivarse en un sitio objetivo que tiene una enzima de oxidorreductasa; y, la molécula de unión se une al sitio objetivo. En algunas modalidades, puede utilizarse en una administración una formulación farmacéutica que comprende el par reactivo mostrado en la presente y un excipiente farmacéuticamente aceptable. El tanino puede comprender una catequina, y la proporción de tanino : peróxido puede variar de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 1:50. En algunas modalidades, la oxidorreductasa puede comprender una peroxidasa; y puede no existir, o sustancialmente no existir, peróxido de hidrógeno no unido en la formulación.
Artículos de Fabricación La presente invención proporciona artículos de fabricación que abarcan productos terminados, empacados y etiquetados. Los artículos de fabricación incluyen la forma de dosis unitaria apropiada en un recipiente o contenedor apropiado tal como, por ejemplo, un vial de vidrio u otro contenedor herméticamente sellado. En el caso de formas de dosis adecuadas para administración oral, el ingrediente activo, e.g., uno o más agentes que incluyen la forma de dosis mostrada en la presente, puede ser adecuado para su administración oral, rectal, vaginal o lo similar. Alternativamente, la forma de dosis unitaria puede ser un sólido adecuado para suministro oral, transdérmico, tópico o mucoso.
En algunas modalidades, la forma de dosis unitaria es adecuada para suministro oral o tópico. Por tanto, la invención abarca soluciones que son preferentemente estables o sustancialmente estables, estériles, y adecuadas para tales administraciones. La concentración de los agentes y las cantidades suministradas se incluyen como se describe en la presente .
Como con cualquiera de tales productos, el material de empacado y el contenedor están diseñados para proteger la estabilidad del producto durante su almacenamiento y embarque. Adicionalmente, los artículos de manufactura pueden incluir instrucciones para su uso u otro material de información que pueda informar al usuario tal como, por ejemplo, al médico, técnico o paciente, acerca de cómo administrar apropiadamente la composición como un tratamiento profiláctico, terapéutico o de aminoración de la enfermedad en cuestión. En algunas modalidades, las instrucciones pueden indicar o sugerir un régimen de dosificación que incluye, pero no se limita a, las dosis reales y los procedimientos de monitoreo.
En algunas modalidades, las instrucciones pueden incluir material informativo que indica cómo administrar los sistemas de unión para un uso particular o un rango de usos, además de cómo monitorear al sujeto por respuestas positivas y/o negativas a los sistemas de unión.
En algunas modalidades, los artículos de fabricación pueden comprender uno o más materiales de empacado tales como, por ejemplo, una caja, botella, tubo, vial, contenedor, rociador, insuflador, bolsa intravenosa (I.V.), sobre, y lo similar; y al menos una forma de dosis unitaria de un agente que comprende el extracto mostrado en la presente dentro del material de empacado. En algunas modalidades, los artículos de fabricación también pueden incluir instrucciones para utilizar la composición como un tratamiento profiláctico, terapéutico o de aminoración para la enfermedad en cuestión.
En algunas modalidades, los artículos de fabricación pueden comprender uno o más materiales de empacado tales como, por ejemplo, una caja, botella, tubo, vial, contenedor, rociador, insuflador, sobre, y lo similar; y una primera composición que comprende al menos una forma de dosis unitaria de un agente que comprende el sistema de unión como se muestra en la presente dentro del material de empacado, junto con una segunda composición que comprende un segundo agente tal como, por ejemplo, cualquier otro agente bioactivo que pueda administrarse en combinación con el sistema de unión, o cualquier profármaco, co-fármaco, metabolito, análogo, homólogo, congénere, derivado, sal, solvato y combinaciones de los mismos. En algunas modalidades, los artículos de fabricación también pueden incluir instrucciones para utilizar la composición como un tratamiento diagnóstico, profiláctico, terapéutico o de aminoración para la condición en cuestión.
En algunas modalidades, el articulo de fabricación puede incluir un sistema de unión sustancialmente anhidro. Por ejemplo, puede ensamblarse un equipo que incluye el sistema de unión anhidro que comprende un tanino anhidro con instrucciones para combinar el tanino y un componente anhidro que genera la especie reactiva que forma una composición terapéuticamente, profilácticamente o nutricionalmente útil a su hidratación.
Sin la intención de limitarse a alguna teoría o mecanismo de acción, se proporcionan los siguientes ejemplos para ilustrar adicionalmente las enseñanzas presentadas en la presente. Debe apreciarse que existen diversas variaciones contempladas dentro de la experiencia en la técnica y que no se pretende que los ejemplos se interpreten como limitaciones a las reivindicaciones.
Ejemplo 1. Preparación de un sistema de unión de tanino hidrolizable unido a peróxido de hidrógeno y que exhibe un par de unión estable o sustancialmente estable Agalla china es una excelente fuente de tanino hidrolizable. Agalla china (GALLAE CHINENSES de las agallas de Rhus semialata) , contiene de 60% a 75% de ácidos tánicos y de 2% a 4% de ácido gálico. Los extractos de gal! característicamente no contienen flavonoides significativos. Las glucosas de poligaloílo o los ásteres de ácido poliagaloil quínico que presentan de 2 a 12 residuos de galato con una disposición estérica relativamente abierta y configurable son favorables para formar múltiples enlaces de hidrógeno estables con el peróxido de hidrógeno.
En este experimento, se disolvieron de 1 a 10 gramos de una cantidad serial diferente de ácido galotánico proveniente de Agalla china (Agalla china de Sigma-Aldrich) en 20 ce de peróxido de hidrógeno de grado alimenticio al 35%. Las comparaciones del potencial oxidante se realizaron de manera colorimétrica utilizando tiras de verificación de peróxido WATER ORKS (Industrial Test Systems, Inc., Rock Hill, SC) . La solución se desecó calentando a 80°C hasta que la solución fue una masa oscura altamente viscosa. La mitad de la solución se reconstituyó a su volumen original. Después de un tiempo de estabilización de 2 horas, la medición del potencial oxidativo de esta solución exhibió una diferencia de menos del 10% del estado pre-desecado, indicando una unión preferencial . Se utilizó la relación molar mínima de H202 a los compuestos de tanino requerida para retener más del 90% del potencial del H202 para definir la relación óptima. Se descubrió que esta relación molar mínima varía significativamente con la selección y/o la combinación de los compuestos fenólicos.
La otra mitad de la solución se colocó en una temperatura fria (baño de hielo) hasta que se formó un precipitado. Después de centrifugar y retirar de la solución 50 ce del liquido conteniendo el precipitado y de regresar las muestras a temperatura ambiente, el balance de la solución exhibió una concentración de peróxido significativamente más baja que la que puede justificarse por el volumen de fluido retirado. La re-adición de los 50 ce del liquido conteniendo el precipitado restauró los niveles de peróxido libre a los niveles originales, indicando claramente la incorporación de una alta concentración de peróxido de hidrógeno en el precipitado.
Ejemplo 2. Comparación de los sistemas de unión utilizando un tanino hidrolizable, un tanino condensado, una mezcla de taninos hidrolizables y condensados y resveratrol unidos al peróxido de hidrógeno para comparar los pares de unión Tanino hidrolizable - Para este ejemplo, se utilizó Agalla china del Ejemplo 1 como el tanino hidrolizable, además de lo siguiente: Tanino Condensado - el extracto de té verde (Camilla Sinensis) contiene catequinas y otros compuestos flavonoides pero característicamente no contiene un contenido significativo de ácido tánico. Múltiples residuos de galato y catecol de diversos dímeros, trímeros, oligómeros y polímeros de catequina y flavonol son estructuras favorables para la formación del agregado de peróxido de hidrógeno estable, aunque es más probable que la estructura de flavano ocasione un bloqueo estérico que la estructura galotánica.
Mezcla de tanino hidrolizable y condensado extracto de granada POMx (Púnica granatum L., marca POM onderful) del residuo de la fruta después de prensarla conteniendo 86.0% de elagitaninos . La distribución aproximada de los polifenoles es de 19% de elagitaninos como punicalaginas y punicalinas, 4% de ácido elágico libre y 77% de oligómeros heterogéneos de ácido gálico, ácido elágico y glucosa con de 2 a 8 residuos de fenol. La estructura plana de las punicalaginas y el generalmente alto número de residuos de galato en los elagitaninos proporcionan abundantes oportunidades de una perhidratación estable del hidrógeno .
El resveratrol proviene de poligonum cuspidatum (NutraBio 99.87% - estandarizado a 50% de trans-resveratrol activo) un monómero stilbenoide con solamente tres hidroxilos y baja solubilidad en agua (0.003 g/litro) . Tiene una baja relación en el sitio de unión de .013. Los monómeros y los fenólicos de menor peso molecular con grupos hidroxilo separados tales como los residuos de resorcinol son estructuras desfavorables para la formación de perhidrato estable.
A fin de comparar las muestras proporcionadas anteriormente, se preparó una serie de prueba en tubos de 30 mi conteniendo de 1 g a - 10 g de los extractos anteriores de Agalla china, té verde, granada y resveratrol. Cada uno se disolvió en 20 mi de peróxido de hidrógeno al 35% después se separaron en dos alícuotas. Una parte se calentó a 80°C hasta un semilíquido oscuro viscoso y se dejó desecar hasta un volumen final de 5 mi. Cada uno se rehidrató y se diluyó de manera serial para detección de rango. Las tiras colorimétricas de peróxido de hidrógeno que exhibieron concentraciones cualitativamente diferentes de peróxido de hidrógeno se retuvieron por medio de los diferentes tipos de compuestos polifenólicos .
Los extractos de Agalla china y granada exhibieron la capacidad de retención de peróxido más alta, los extractos de té verde también exhibieron buena retención (aproximadamente ½) y el resveratrol exhibió una capacidad relativamente menor para formar perhidratos estables. Los resultados soportan las características moleculares hipotéticas para la formación de sistemas de unión útiles.
El otro alícuota se colocó en un baño de hielo para precipitar los sistemas de unión. Después de centrifugar y retirar el precipitado a un tubo separado y re-disolverlo en 10 mi de agua, el material se convirtió en solución, pero el nivel inicial de oxidación se encontró sorprendentemente por debajo de los limites de detección. Las mediciones tomadas cada 10 minutos exhibieron un incremento gradual de la oxidación, alcanzando la equivalencia con el otro alícuota después de aproximadamente 50 minutos. Esto se determinó utilizando tiras de verificación de peróxido WATERWORKS (Industrial Test Systems, Inc., Rock Hill, SC) . Esto demuestra que los sistemas de unión no son complejos covalentes y también pueden utilizarse como un medio de liberación cronometrada.
Ejemplo 3. Datos que exhiben la selectividad y la dirección de la enzima Un aspecto clave de la invención es que los agregados de polifenol-peróxido de hidrógeno son generalmente no reactivos con enzimas digestivas tales como las proteasas y las peptidasas que separan las proteínas en sus monómeros, los aminoácidos, lipasas que separaran la grasa en tres ácidos grasos y una molécula de glicerol, carbohidrasas que separan los carbohidratos tales como almidón y azúcares en azúcares simples, o nucleasas que separan los ácidos nucleicos en nucleótidos.
Los sistemas de unión que responden a enzimas específicas al objetivo exhiben órdenes de magnitud (500 X o más) diferenciales entre los estados activo y pasivo proporcionando efectos de unión de toxina enfocados, específicos al patógeno o al daño con una reducción en los efectos colaterales indeseables. En el cuerpo animal, los sistemas de unión activados pueden formar activamente enlaces glicosidicos , asi como proteínas y aminoácidos complejos. La unión del compuesto fenólico, por ejemplo, al ácido glucurónico o a otros residuos de glucosa puede neutralizar la actividad de los lipopolisacáridos y otras importantes toxinas .
En este experimento, primeramente, una dilución serial de un sistema de unión de Agalla china-peróxido de hidrógeno (de 0 a 10 g/ml) se incubó con un lipopolisacárido, después se hizo reaccionar con polimixina B estándar con y sin peroxidasa de rábano a 37 °C. El resultado demostró que, cuando se combina con peroxidasa de rábano, el sistema de unión de Agalla china-peróxido de hidrógeno exhibe un incremento sobre 500x en la unión al lipopolisacárido en comparación con la composición sin peroxidasa de rábano según se determina por las mediciones ELISA de la prueba de inhibición de unión con polimixina B.
Después, se llevó a cabo un experimento de inhibición de unión del anticuerpo de toxina B anti-cólera. Una dilución serial de un sistema de unión de Agalla china-peróxido de hidrógeno (de 0 a 10 µg ml) se combinó con la toxina del cólera, después se hizo reaccionar con el anticuerpo de la toxina B anti-cólera con y sin peroxidasa de rábano a 37 °C. El resultado demostró que la combinación de peroxidasa de rábano y el sistema de unión de Agalla china-peróxido de hidrógeno exhibe un incremento sobre 500x sobre la composición sin la peroxidasa en la unión del anticuerpo de toxina B anti-cólera según se determina por las mediciones ELISA.
Estos resultados demuestran claramente una unión sorprendente y extraordinariamente eficiente de dos toxinas distintivamente diferentes a la activación de la enzima. La gran diferencia en la actividad indica la viabilidad del suministro de un perhidrato de polifenol estable para la activación remota localizada y agresiva por medio de tejidos, condiciones de tejidos o patógenos que expresan las enzimas de peroxidasa u otras enzimas especificas utilizando peróxido de hidrógeno o sus productos de descomposición como un sustrato promotor de reacción.
Ejemplo 4. Datos que exhiben que el incremento en el H202 unido en Agalla china da como resultado una actividad inhibitoria mayor de Agalla china La Muestra A, que contenia 100 mg de Agalla china (Agalla china de Sigma Aldrich) disueltos en 100 mi de peróxido de hidrógeno al 10%, diluida después a un volumen total de 1000 mi, se comparó contra la Muestra B, que contenia 1 mg de Agalla china disuelto en 100 mi de peróxido de hidrógeno al 0.1% (una dilución del peróxido de hidrógeno al 10% por lOOx) y después también diluida a 1000 mi. Debido a la dilución, la molaridad del peróxido de hidrógeno diluido fue de 1/100 de la solución de la Muestra A, de tal manera que se encontró disponible lOOx menos del H202 para unirse con Agalla china. Se sospechó que una cantidad proporcionalmente menor de ?202 se uniría sobre la Muestra A en comparación con la Muestra B. Para comparar los efectos relativos de las diferentes cantidades del H202 disponible, se comparó la actividad de los dos sistemas de unión utilizando un ensayo de unión. La Muestra A tuvo un efecto mayor de inhibición, demostrando que la mayor cantidad del H202 disponible da como resultado una actividad más alta del compuesto fenólico en el sistema de unión.
Ejemplo 5. Datos que exhiben el tratamiento de la diarrea Los datos han demostrado que los sistemas de unión pueden proteger, mejorar, mantener o restaurar la homeostasis corporal, especialmente la salud gastrointestinal. Los sistemas de unión proporcionan funciones anti-secretorias , anti-infecciosas, anti-patógenas, anti-adhesión, anti-alérgicas y anti-toxinas ; así como promueven una formación localizada de la barrera de tejido, cicatrización de tejidos, reducción de la permeabilidad total, astringencia y restauración de la homeostasis.
Este ejemplo ilustra cómo los sistemas de unión pueden restaurar la salud gastrointestinal a través de estas funciones específicas al daño coexistente para frustrar sinérgicamente las defensas del patógeno sin implicar los típicos mecanismos de resistencia al antibiótico. El sistema de unión demostró proporcionar una resolución altamente efectiva de las infecciones y el rompimiento de la homeostasis ocasionada por una diarrea microbiana.
En una prueba doblemente oculta, 86 sujetos humanos que sufren de diarrea aguda de moderada a severa. Se proporcionó a los sujetos ya sea un sistema de unión o un placebo en el primer día, y después lo opuesto al siguiente día. El sistema de unión contenía menos de 5 miligramos equivalentes al peso en seco del sistema de unión de una mezcla de extractos de granada y té verde con peróxido de hidrógeno. El tiempo para la resolución (última deposición suelta) fue de 7 horas con un P < 0.06. 43% de los sujetos que recibieron el producto activo en el primer día no tuvieron más deposiciones sueltas después de una sola dosis. La mayoría de los sujetos también reportaron rápida cesación de los síntomas de malestar.
Este ejemplo demuestra que los sistemas de unión pueden tratar condiciones de salud digestiva asociadas con la colonización de patógenos, toxinas, sobre-crecimiento de bacterias (disbiosis) u organismos de hongos (Candida).
Ejemplo 5. Datos que exhiben el tratamiento de una infección crónica por Candida albicans con los síntomas relacionados Un varón de 42 años de edad diagnosticado con una infección crónica por Candida albicans, o intestinal que se expresa también como sarpullido en la piel, experimentó una reducción significativa tanto del sarpullido como del malestar abdominal después de 5 dias de ingerir un sistema de unión de granada/té verde con peróxido de hidrógeno. Los síntomas retornaron gradualmente a la severidad original sobre 2 semanas después de terminar el régimen.
Este ejemplo demuestra que los sistemas de unión no solo pueden tratar una condición GI, sino que también pueden reducir los síntomas asociados con la condición GI . Tales síntomas pueden incluir, pero no se limitan a, inflamación, sepsis, reacción alérgica, dolor, calambres, espasmos intestinales, molestia estomacal, irritación ácida, diarrea, constipación, distensión, náuseas y fatiga.
Ejemplo 6. Datos que exhiben el tratamiento de la condición GI con alivio casi inmediato A 43 adultos en un estudio cruzado de 24 horas controlado por placebo se proporcionó una solución de 25 mi de un sistema de unión de té verde/granada con peróxido de hidrógeno y se observaron durante 2 horas después de la ingestión. Los sujetos reportaron una reducción significativa en el malestar superior por ácido gástrico, náuseas, distención, y dolor abdominal dentro de las 2 horas de la ingestión activa contra ninguna reducción notable en los placebos. P < .05 en todas las categorías.
Ejemplo 7. Datos que exhiben el tratamiento de una variedad de condiciones GI En un estudio de sujetos adultos a quienes se proporcionó el sistema de unión, los sujetos reportaron beneficios relacionados con el tratamiento de úlceras, fístulas, síndrome de intestino irritable, reflujo ácido, envenenamiento por alimentos, enfermedades intestinales inflamatorias, sensibilidad a alimentos, diarrea de viajero, cambios en la dieta, y agitación física (i.e., agitación al tracto GI por correr) . 46 sujetos voluntarios que no experimentaban diarrea aguda, pero que experimentaban síntomas frecuentes tales como aquellos en las Figuras 6b a 6f (incluyendo 6 personas con IBS o IBD diagnosticado) ingirieron la composición de unión de polifenol/peróxido según fue necesario para el alivio de los síntomas. 78% reportaron un beneficio significativo.
El éxito en tal amplia variedad de condiciones GI sugiere que el sistema de unión también puede ser de ayuda en el tratamiento de los síndromes y condiciones GI relacionados con la administración de quimioterapia y terapia de radiación. También, los sistemas de unión parecen ser útiles en el tratamiento de condiciones gastrointestinales crónicas que incluyen, pero no se limitan a, colitis, síndrome de intestino irritable, enfermedad de Crohn, enteritis necrótica, enfermedades colónicas funcionales, malabsorción, úlcera péptica, enfermedad de reflujo gastro-esofágico, colitis ulcerativas, diverticulitis y la aminoración de sus síntomas .
Ejemplo 8. Datos que exhiben el tratamiento de una condición GI de respuesta inmune Los sistemas de unión pueden unirse a, bloquear o neutralizar eficientemente agentes inflamatorios, así como complementos inmunes, anticuerpos y receptores. Esta actividad facilita la modulación de la respuesta inflamatoria animal a factores bióticos y abióticos, incluyendo la reducción de la actividad autoinmune. Las bacterias pueden influir en el fenómeno conocido como tolerancia oral, en el cual el sistema inmune es menos sensitivo a un antígeno, incluyendo aquellos producidos por bacterias intestinales, una vez ingerido. Esta tolerancia, mediada en parte por el sistema gastrointestinal inmune y en parte por el hígado, puede inducir una respuesta hiper-reactiva inmune como las encontradas en alergias y en enfermedades auto-inmunes.
Algunos sospechan que la inflamación en la enfermedad intestinal inflamatoria, por ejemplo, se debe a la incrementada permeabilidad de la cubierta interna del colon. Esta permeabilidad puede permitir que las bacterias invadan los tejidos y ocasionen una reacción inmune que conduce a la inflamación prolongada. El daño al tejido en la enfermedad intestinal inflamatoria resulta de la percepción inmunológica errónea del peligro dentro de la flora de origen natural o de una falla de la tolerancia normal a bacterias patógenas. Aún no es claro si la inflamación que se presenta se debe a un subconjunto especifico de microbios intestinales o se debe a un problema con la tolerancia de la flora intestinal comensal. Se han encontrado enlaces celulares anormales permeables, que se supone previenen la permeabilidad, en las células de pacientes con enfermedad inflamatoria. Diversos estudios han reportado el efecto inhibitorio de las catequinas del té verde. Por ejemplo, el galato de epicatequina (ECG) y el galato de eligalocatequina (EGCG) pueden incorporarse en un sistema de unión para suministro oral o distal al tracto intestinal para proporcionar un mayor efecto antiinflamatorio que el EGCG o el EGC solo.
A fin de soportar esta teoría de que los sistemas de unión pueden tratar tal condición GI de respuesta inmune, se trataron varios voluntarios. Los voluntarios experimentaron síntomas que sugirieron tal problema de la respuesta inmune. Tenían dolor abdominal inferior frecuente e ingirieron 1 miligramo del equivalente por peso en seco de una formulación de sistema de unión de granada/peróxido de hidrógeno durante 5 días consecutivos. Todos reportaron significativa reducción del dolor con un efecto continuado que duró de 2 a 5 días después de la última dosis.
Ejemplo 9. Datos que exhiben el tratamiento de una condición GI relacionada con una respuesta inmune innata La mayoría de los síntomas de alergia están ligados al sistema inmune innato. Algunas veces el cuerpo sobre responde a los alérgenos liberando cantidades excesivas de histamina, serotonina, prostaglandina, interleucinas, etc., ocasionando síntomas de alergia. Debido a las similitudes estructurales y de comportamiento de ciertas porciones de estas moléculas inmunes a compuestos fenólicos o proteínas, un sistema de unión activado por enzimas puede tener el potencial para complejarse directamente a, e inactivar, compuestos de respuesta inmune o para inhibir sus receptores.
A fin de soportar esta teoría de que los sistemas de unión pueden tratar tal respuesta inmune innata en el tracto GI, se trataron varias personas con frecuentes alergias a alimentos. Las alergias se relacionaban con el gluten, lácteos y compuestos no identificados, y los sujetos que expresaban una variedad de síntomas tales como dolores de cabeza, diarrea, distensión, náuseas, sarpullido, o fatiga, reportaron anecdóticamente una consistente reducción o eliminación de los síntomas después de la ingestión del sistema de unión.
Ejemplo 10. Datos que exhiben el tratamiento tópico de una herida dérmica Sin pretender vincularse a una teoría o mecanismo de acción, se considera que los sistemas de unión pueden facilitar la cicatrización de heridas por medio de al menos dos mecanismos. El primer mecanismo es la activación del sistema de unión en el tejido lesionado por medio de la peroxidasa proveniente del tejido dañado. Esta activación iniciará la liberación del oxígeno reactivo y de la molécula de oxígeno ya sea para dañar los patógenos dañinos potenciales en el sitio lesionado o para iniciar la función de reticulación o unión para neutralizar la toxina e interferir con la función normal de crecimiento del patógeno para reducir la infección potencial. El segundo mecanismo es la reticulación rápida de la superficie del tejido dañado con una función similar a los mecanismos de reticulación de la proteína durante el crecimiento normal y el proceso de cicatrización. Los efectos astringentes y la rápida formación de una barrera refractaria por el sistema de unión ayudan a reducir la pérdida de fluido y actúan como un sustrato para facilitar la rápida cicatrización del tejido epitelial .
A fin de soportar esta teoría, se realizó una prueba controlada de cicatrización de heridas proporcionando de 0 a 20 g/ml de un extracto de té verde perhidratado directamente a heridas de punción bilateral en los lomos de ratones atimicos. La cicatrización sub-dérmica se midió electrónicamente utilizando un escáner potencial para piel BioelectricMed y observación visual. El tiempo de cicatrización fue 3x menor que el tiempo de cicatrización de heridas tratadas con Neosporin de comparación y equivalente al tiempo de cicatrización observado utilizando una emulsión de oxígeno hiperbárico 02Cure.
Para soportar adicionalmente esta teoría, se aplicó una solución de 10 µg/mg de un sistema de unión de extracto de té verde/peróxido rociando dos veces al día las lesiones de un hombre de 62 años de edad con abrasiones en la piel de profundidad total en pantorrilla y muslo. El exudado de las lesiones se detuvo sustancialmente dentro de 12 horas. La epitelización fue 95% completa dentro de 21 días, y un seguimiento de 3 meses exhibió solo una decoloración menor, así como folículos cabelludos y textura de la piel normales.
Para soportar adicionalmente esta teoría, se trató a un niño de 12 años de edad con una gran quemadura de 2 o grado en la pantorrilla y a una niña de 9 años de edad con una quemadura de 2° grado en la parte superior del brazo. Ambos sujetos exhibieron la cesación de la exudación proveniente de las quemaduras dentro de un día de aplicación y una epitelización inusualmente rápida. Las heridas cicatrizaron son infección ni cicatrices visibles.
Este experimento demuestra que los sistemas de unión pueden facilitar el proceso de cicatrización de heridas para cortaduras, abrasiones y quemaduras del tejido dérmico.
Ejemplo 11. Datos que exhiben el tratamiento tópico de una condición inflamatoria La combinación sinérgica de efectos antimicrobianos, antiinflamatorios y de reparación de tejidos presentada por la aplicación directa o indirecta de los sistemas de unión a los tejidos comprometidos tiene valiosa aplicación en la corrección de condiciones anormales en cualquier tejido dérmico, epidérmico o mucoso. Estas incluyen condiciones inflamatorias o autoinmunes del canal alimentario, del tracto urinario, del tracto reproductivo, del tracto respiratorio, de los senos nasales, del canal aural, de los lagrimales, del peritoneo y la piel.
Para ilustrar la aplicabilidad de los sistemas de unión a condiciones inflamatorias, se llevó a cabo una observación anecdótica de la resolución completa y permanente de psoriasis escamosa de larga duración aislada hacia las piernas y manos, rostro o cuero cabelludo de 5 individuos después de la aplicación tópica directa del sistema de unión de granada/extracto de té verde con peróxido de hidrógeno durante 7 días. Dos veces al día, se administró una solución de 20 µg ml y ocasionó la descamación dentro de 2 días con reducción significativa de la comezón. Dentro de 5 días emergió piel sana con una función de barrera normal y se observó una resolución sustancialmente completa en 7 días. La administración terminó y el seguimiento de todos los sujetos exhibió una restauración completa de la piel normal sin indicación visible ni trastorno previo. Se observaron resultados similares a la aplicación a llagas en la piel y áreas de piel anormales de numerosas mascotas domésticas.
Ejemplo 12. Datos que demuestran cómo al mantener un tracto digestivo sano en animales se promueve el crecimiento, se reduce la tasa de mortalidad y se mejora la salud general de los animales Los sistemas de unión interactúan con la mucosa digestiva animal para promover una función digestiva sana; proporcionar un efecto profiláctico contra la infección intestinal; reducir la incidencia y la duración de rascamiento, mejorar los valores fecales; reducir la tasa de mortalidad; mejorar la tasa de aumento de peso y la proporción de alimentación/aumento; mejorar el vigor; reducir la pérdida fecal de patógenos; y reducir el efecto de endotoxinas. El sistema de unión puede utilizarse como una alternativa a los antibióticos de producción animal, y particularmente como aditivos alimenticios. El sistema de unión tiene un método de acción distinto al de los antibióticos actuales, haciéndolo útil contra bacterias resistentes a antibióticos y siendo improbable que promueva la resistencia a antibióticos.
El efecto de los sistemas de unión en tejido intestinal dañado es el de reducir la irritación y los estímulos inflamatorios mientras proporciona protección contra agresiones posteriores hasta que el tejido comprometido cicatrice. Por definición, el uso de los sistemas de unión es una eficiente estrategia para mejorar las tasas de conversión de alimentos sin el uso de antibióticos. Un tracto digestivo sano permanece disponible para la máxima absorción nutricional. En comparación, los aditivos que estimulan el apetito y el sistema inmune pueden ser contraproducentes para la maximización de la conversión de alimentos. Además, la sabiduría convencional es que el uso de compuestos de tanino en cantidades efectivas en alimentos animales es contra-nutricional . Lo siguiente representa sorprendentes resultados para los de experiencia ordinaria en la técnica.
Las Figuras 1A y IB ilustran los sorprendentes resultados de agregar el sistema de unión al agua potable de lechones, de acuerdo con algunas modalidades. En la Figura 1A, un sistema de unión de extracto de té verde/granada 50/50 en una proporción de 1:10 y peróxido de hidrógeno se introdujo en el agua potable de lechones destetados para lograr una dosis objetivo equivalente a 2 ug del peso total de la planta seca por kg del peso del animal. Después de 5 semanas, los animales suplementados aumentaron acumulativamente 25% más en peso durante el periodo que los controles. La Figura IB exhibe 93 lechones pre-destetados recibiendo la misma dosis objetivo en el agua potable proporcionando mortalidad reducida por más de 40% y mejores señales de deposición.
Otros experimentos se llevaron a cabo en otros animales para observar si los resultados se obtendrían en una especie diferente. Se alimentaron varios cientos de pollos de rango libre con dietas libres de antibióticos que se suplementaron con una cantidad relativa similar del sistema de unión. El suplemento redujo la variación en el peso del animal individual, mejoró la consistencia de las deposiciones y de nuevo redujo la mortalidad sobre una bandada de control.
Ejemplo 13. Datos que exhiben el desempeño microbiológico in vitro La Figura 2 muestra las pruebas de concentración inhibitoria mínima (MIC) para una composición del sistema de unión de granada/extracto de té verde de 50/50 con peróxido de hidrógeno a una proporción de 10:1 para el peróxido de hidrógeno : compuesto fe plantas (peso molar/peso en seco) en comparación con la MIC para otros compuestos antimicrobianos comunes tomada de los datos publicados, de acuerdo con algunas modalidades. El sistema de unión tiene muy fuerte actividad antimicrobiana, teniendo niveles de MIC similares a los más potentes de los biocidas industriales (Kathon) .
Además, el desempeño del sistema de unión es notablemente consistente contra las bacterias Gram positivas y Gram negativas. Es justo anotar que todos los compuestos tienen una química y modo de acción muy diferentes. Todos son compuestos bacteriostáticos relativamente de acción lenta y es importante enfatizar que solamente RIFAXAMIN y el sistema de unión están destinados al consumo humano. El rango de MIC del sistema de unión es también significativas veces menor que la MIC para el peróxido de hidrógeno solo.
El sistema de unión es un sistema de unión de granada-té verde de 50/50 con peróxido de hidrógeno a una proporción de 10:1 para el peróxido de hidrógeno : compuesto fenólico (peso en seco/peso en seco) . El sistema de unión tiene una actividad antimicrobiana muy fuerte, teniendo niveles de MIC similares al más potente de los biocidas industriales (Kathon) . Además, el desempeño del sistema de unión es notablemente consistente contra las bacterias Gram positivas y Gram negativas. Es justo anotar que todos los compuestos tienen una química y modo de acción muy diferentes. Todos son compuestos bacteriostáticos relativamente de acción lenta y es importante enfatizar que solamente RIFAXAMIN y el sistema de unión están destinados al consumo humano. RIFAXAMIN tuvo bajo desempeño en comparación con el sistema de unión.
La Figura 3 muestra la inhibición efectiva del sistema de unión de un amplio espectro de bacterias por medio del sistema de unión, de acuerdo con algunas modalidades. En este ejemplo se utilizó el sistema de unión de la Figura 2 y la selección de las bacterias representa diferentes clases de patógenos incluyendo los tipos Gram positivo y Gram negativo. Se obtuvieron resultados similares con varias formulaciones diferentes utilizando extracto de té verde, extracto de granada y sus combinaciones. El sistema demostró que de 3 a 23 ug/ml del extracto de plantas en agua fue la concentración inhibitoria mínima contra el rango completo de bacterias. El experto también apreciará que esto demuestra de nuevo que es necesaria una concentración muy baja para ser efectiva como un antimicrobiano. El idéntico desempeño el sistema de unión entre las especies estafilococo no resistentes y resistentes es una indicación de que el mecanismo de acción es distinto al de los antibióticos. Leyenda: el ?+' indica el crecimiento visible en el caldo de cultivo (turbidez) , el ?-indica sin crecimiento (sin turbidez), y la MIC cae dentro del primer +' .
La Figura 4 demuestra la reducción efectiva del virus manteniendo la viabilidad del cultivo celular huésped, de acuerdo con algunas modalidades. En este ejemplo se utilizó el sistema de unión de la Figura 2, y esta figura indica que el sistema de unión no depende del metabolismo celular y tiene la capacidad de destruir un virus.
Las Figuras 5A y 5B son estudios que demuestran la significativa elevación de la inhibición de polimixina B, de acuerdo con algunas modalidades. En este ejemplo se utilizó el sistema de unión de la Figura 2 y esta figura demuestra que cuando se agrega peroxidasa de rábano al sistema de unión, la efectividad tanto sobre la endotoxina de lipopolisacárido, una toxina venenosa común en alimentos, como sobre la exotoxina del cólera, una toxina bacteriana típica a base de proteínas, indica la capacidad para inactivar un amplio rango de factores de virulencia del patógeno responsables del daño al tejido, la inflamación y otros efectos fisiológicos indeseables. Por definición, esta es una demostración in vitro del incrementado efecto de activación de las enzimas en el sistema de unión. También demuestra la unión altamente efectiva en un rango de toxinas, un lipopolisacárido (no tiene estructura de proteína sino, más bien una estructura de glucosa) y una estructura de proteína, la endotoxina.
Las Figuras 6A y 6F exhiben la rápida resolución de la diarrea acuosa aguda en 86 sujetos, de acuerdo con algunas modalidades. El estudio es un estudio cruzado de 86 personas de edades de 2 en adelante con diarrea acuosa aguda y demuestra la rápida reducción en la duración en comparación con un grupo placebo que recibió tratamiento 24 horas más tarde. La escala de tiempo es la última vez de la deposición acuosa o informe.
En la Figura 6A, puede observarse que al recibir una sola dosis de 1.125 mg del sistema de unión ya sea en el primer dia o en el segundo día, el tiempo medio hasta la última deposición informe fue de 7 horas para los sujetos. Las Figuras 6B a 6F exhiben una significativa reducción de varios síntomas secundarios en el mismo estudio que la Figura 6A. En la Figura 6B, los síntomas de acidez gástrica e indigestión en pacientes con diarrea infecciosa aguda se redujeron rápidamente en duración en comparación con el grupo placebo que recibió el tratamiento 24 horas más tarde. En la Figura 6C, los síntomas de náuseas en pacientes con diarrea infecciosa aguda se redujeron significativamente en comparación con el grupo placebo que recibió el tratamiento 24 horas más tarde. En la Figura 6D, los síntomas de vómito en pacientes con diarrea infecciosa aguda se redujeron significativamente en comparación con el grupo placebo que recibió el tratamiento 24 horas más tarde. En la Figura 6E, el dolor abdominal en pacientes con diarrea infecciosa aguda se redujo significativamente en comparación con el grupo placebo que recibió el tratamiento 24 horas más tarde. En la Figura 6F, la distensión en pacientes con diarrea infecciosa aguda se redujo significativamente en comparación con el grupo placebo que recibió el tratamiento 24 horas más tarde.
Aunque estos síntomas están asociados con la diarrea aguda inducida por patógenos, los expertos reconocerán que algunos de estos síntomas son típicos de muchas condiciones gastrointestinales crónicas tales como el síndrome de intestino irritable (IBS), enfermedades inflamatorias intestinales (IBD) y enfermedad de reflujo gastro-esofágico. En base a la aminoración altamente efectiva de tales síntomas por medio del sistema de unión de polifenol/peróxido, es razonable esperar beneficios similares para aquellos que sufren de estas otras condiciones gastrointestinales.
Debe apreciarse que las condiciones experimentales y los componentes proporcionados en la presente son solamente para ilustración y ejemplo. El experto puede variar las condiciones experimentales y los componentes para adaptarlos a un diseño experimental particular o alternativo. Las condiciones experimentales pueden ser in vitro o in vivo, o diseñarse para cualquier sujeto, por ejemplo, humano o no humano. Por ejemplo, la prueba en animales puede variarse para adaptarse a un método experimental deseado.

Claims (20)

REIVINDICACIONES
1. Un sistema de unión que incrementa selectivamente la bioactividad de compuestos fenólicos en un sitio objetivo, comprendiendo el sistema: un componente fenólico que comprende un tanino que tiene un peso molecular que varia de aproximadamente 500 Daltons a aproximadamente 4000 Daltons; y, peróxido de hidrógeno; en donde, el peróxido de hidrógeno se une de manera liberable al tanino en una proporción en peso de tanino : peróxido que varia de aproximadamente 1:1000 a aproximadamente 10:1; el sistema de unión se bioactiva en un sitio objetivo que tiene una enzima de oxidorreductasa que se expresa en respuesta a un daño al tejido de un sujeto; el componente fenólico se une selectivamente al sitio objetivo, consistiendo el sitio objetivo del tejido dañado; y, el sistema de unión no contiene, o no sustancialmente no contiene, peróxido de hidrógeno no unido antes de la bioactivación en el sitio objetivo.
2. Un sistema de unión que incrementa selectivamente la bioactividad de un compuesto fenólico en un sitio objetivo, comprendiendo el sistema: un componente fenólico que comprende un tanino que tiene un peso molecular que varia de aproximadamente 500 Daltons a aproximadamente 4000 Daltons; y, peróxido de hidrógeno; en donde, el peróxido de hidrógeno se une de manera liberable al tanino en una proporción en peso de tanino : peróxido que varia de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:50; el sistema de unión se bioactiva en un sitio objetivo que tiene una enzima de oxidorreductasa que se expresa en respuesta a un daño al tejido de un sujeto, comprendiendo la enzima de oxidorreductasa una peroxidasa u oxidasa; el componente fenólico se une selectivamente a un sitio objetivo, consistiendo el sitio objetivo del tejido dañado; y, el sistema de unión no contiene, o sustancialmente no contiene, peróxido de hidrógeno no unido antes de la bioactivación en el sitio objetivo.
3. Un sistema de unión que incrementa selectivamente la bioactividad de un compuesto fenólico en un sitio objetivo, comprendiendo el sistema: un componente fenólico que comprende un extracto de granada, un extracto de té verde, o una combinación de los mismos; y, peróxido de hidrógeno; en donde, la relación del componente fenólico al peróxido de hidrógeno varia de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:20 en base al peso_ molar; el sistema de unión se bioactiva en un sitio objetivo que tiene una peroxidasa u oxidasa que se expresa en respuesta a un daño al tejido; el componente fenólico se une selectivamente al sitio objetivo, consistiendo el sitio objetivo del tejido dañado; y, el sistema de unión no contiene, o sustancialmente no contiene, peróxido de hidrógeno no unido antes de la bioactivación en el sitio objetivo.
4. Un par reactivo estabilizado para transporte acuoso a un sitio objetivo, comprendiendo el par reactivo: un tanino que tiene un peso molecular que varia de aproximadamente 500 Daltons a aproximadamente 4000 Daltons; Yr peróxido de hidrógeno; en donde, el peróxido de hidrógeno se une por hidrógeno al tanino en una proporción en peso de tanino: peróxido que varia de aproximadamente 1:1000 a aproximadamente 10:1; el sistema de unión se bioactiva en un sitio objetivo que tiene una enzima de oxidorreductasa; y, la molécula de unión se une selectivamente al sitio objetivo, consistiendo el sitio objetivo del tejido dañado, el sistema de unión no contiene, o sustancialmente no contiene, peróxido de hidrógeno no unido antes de la bioactivación en el sitio objetivo.
5. Una formulación farmacéutica que comprende el par reactivo de la reivindicación 4 y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde el tanino comprende una catequina, la proporción de tanino : peróxido varia de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 1:50, la oxidorreductasa comprende una peroxidasa; y no existe, o sustancialmente no existe, peróxido de hidrógeno no unido en la formulación.
6. Una formulación farmacéutica que comprende el sistema de la reivindicación 1, 2, o 3 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
7. El sistema de la reivindicación 1, 2 o 3, en donde el componente fenolico comprende un tanino hidrolizable, un tanino condensado o una combinación de los mismos.
8. El sistema de la reivindicación 1, 2 o 3, en donde el componente fenolico comprende un flavanol.
9. El sistema de la reivindicación 1, 2 o 3, en donde el componente fenolico comprende una catequina.
10. El sistema de la reivindicación 1, 2 o 3, en donde el componente fenólico comprende ácido gálico, ácido epigálico o una combinación de los mismos.
11. El sistema de la reivindicación 1, 2 o 3, en donde la proporción en peso del tanino : peróxido varia de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:50.
12. Un equipo que comprende el sistema de la reivindicación 1, 2 o 3, en donde el equipo comprende: una forma seca del componente fenólico; y, un material seco para liberar el peróxido de hidrógeno.
13. Un equipo que comprende el sistema de la reivindicación 12, en donde el material seco para liberar el peróxido de hidrógeno se selecciona del grupo que consiste de percarbonato de sodio, percarbonato de potasio, un perhidrato de amino, un peróxido de carbamida, un peróxido de magnesio, y un peróxido de urea, asi como instrucciones para mezclar los componentes para crear el sistema para su administración, y factores de dilución sugeridos para diversos sitios objetivo, asi como instrucciones para diluir el sistema para su administración con factores de dilución sugeridos para diversos sitios objetivo.
14. El uso del sistema de la reivindicación 1, 2 o 3, en la fabricación de un medicamento para su uso como una antitoxina.
15. El uso del sistema de la reivindicación 1, 2 o 3, en la fabricación de un medicamento para su uso como un antiinflamatorio .
16. El uso del sistema de la reivindicación 1, 2 o 3, en la fabricación de un medicamento para su uso como un antimicrobiano.
17. Una composición que comprende el sistema de la reivindicación 1, 2 o 3, para su uso en el tratamiento de una condición gastrointestinal.
18. El uso del sistema de la reivindicación 1, 2 o 3, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de un tejido dérmico dañado.
19. El uso del sistema de la reivindicación 1, 2 o 3, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de un tejido mucoso dañado.
20. Un suplemento dietético que comprende el sistema de la reivindicación 1, 2 o 3, para su uso en la promoción del aumento de peso en un animal.
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