MX2013014145A - Hidrazino-1h-imidazoquinolin-4-aminas y conjugados elaborados a partir de las mismas. - Google Patents

Hidrazino-1h-imidazoquinolin-4-aminas y conjugados elaborados a partir de las mismas.

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Abstract

Se describen las 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas sustituidas en la posición 1 con un sustituyente que posee una hidrazinobenzamida o hidrazino nicotinamida, una sal del mismo, o una hidrazinobenzamida o hidrazinonicotinamida protegida, y conjugados elaborados a partir de tales compuestos. Se describen también las composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto o el conjugado, los métodos de elaboración de un conjugado, y los métodos de uso de los compuestos o conjugados como inmunomoduladores para inducir la biosíntesis de citocina en un animal, y para vacunar a un animal.

Description

HIDRAZINO- 1H- IMIDAZOQUINOLIN-4 -AMINAS Y CONJUGADOS ELABORADOS A PARTIR DE LAS MISMAS Antecedentes de la Invención En años recientes ha existido un esfuerzo, con éxito significativo, en descubrir nuevos compuestos farmacológicos que actúen al estimular ciertos aspectos clave del sistema inmunitario, así como al suprimir otros ciertos aspectos (ver, por ejemplo, Patentes de los Estados Unidos de América Nos. 6,039,969 (Tomai et al.) y 6,200,592 (Tomai et al.). Estos compuestos, denominados en la presente como modificadores de la respuesta inmunitaria (IRMs, por sus siglas en Inglés) , parecen actuar a través de mecanismos básicos del sistema inmunitario conocidos como receptores tipo Peaje (TLRs, por sus siglas en Inglés) para inducir biosíntesis seleccionadas de citocinas, inducción de moléculas co-estimuladoras , y capacidad incrementada de presentación de antígeno.
Muchos IRMs pueden ser útiles para tratar una amplia variedad de trastornos y condiciones. Por ejemplo, ciertos IRMs pueden ser útiles para tratar trastornos virales (por ejemplo, virus del papiloma humano, hepatitis, herpes), neoplasias (por ejemplo, carcinoma de células básales, carcinoma de células escamosas, queratosis actínica, melanoma) , trastornos mediados por TH2 (por ejemplo, asma, Ref. 245440 rinitis alérgica, dermatitis atópica) , y trastornos auto-inmunitarios .
Ciertos IRMs pueden ser también útiles, por ejemplo, como adyuvantes de vacuna. En algunos casos, un compuesto IRM puede ser administrado en una composición conjugada en la cual el compuesto IRM es covalentemente enlazado a una porción antigénica (ver, por ejemplo, Patente de los Estados Unidos No. 7,427,629 (Kedl et al.) y Solicitud de Patente de los Estados Unidos Publicación No. 2009/0035323 (Stoermer et al.)).
Muchos IRMs conocidos son derivados de imidazoquinolin-amina (ver, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos No. 4,689,338 (Gerster) ) , pero otras clases de compuestos son también conocidas (ver, por ejemplo, Patentes de los Estados Unidos de América Nos. 5,446,153 (Lindstrom et al.); 6,194,425 (Gerster et al.); y 6,110,929 (Gerster et al.); y Publicación Internacional Número O2005/079195 (Hays et al.)) mientras más están todavía siendo descubiertas.
En vista del gran potencial terapéutico para los IRMs en el tratamiento de una amplia variedad de trastornos y condiciones, y a pesar del trabajo importante que ha sido ya realizado, existe todavía una necesidad para nuevos compuestos que puedan modular la respuesta inmunitaria y los usos, composiciones y opciones de administración expandidos para los compuestos IRM.
Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona los nuevos compuestos útiles, por ejemplo, para elaborar conjugados de IRM y para inducir la biosíntesis de citocina en animales. Tales compuestos tienen la siguiente fórmula (I) : i en donde R, R2, A, X, P, y n son como se definen más adelante.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona un conjugado que comprende un producto de reacción de un compuesto o sal de la fórmula I y un antígeno que posee aldehido.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona un conjugado de un antígeno, teniendo el conjugado al menos un segmento representado por la fórmula (II) : II donde R, R2, A, X, n, Z el antígeno son como se definen más adelante.
Los compuestos de la Fórmula I son útiles como modificadores de las respuestas inmunitarias debido a su habilidad para inducir la biosíntesis de citocina (por ejemplo, inducir la síntesis de al menos una citocina) y de otro modo modular la respuesta inmunitaria cuando se administra en animales. Los compuestos de la fórmula (I) son también adyuvantes de vacuna útiles que pueden ser covalentemente enlazados con los antígenos para proporcionar conjugados (por ejemplo, conjugados que tienen al menos un segmento representado por la Fórmula II) . La coadministración de un adyuvante de vacuna (por ejemplo, un compuesto IRM tal como un compuesto de la Fórmula I) y un antígeno a una célula inmunitaria puede incrementar la respuesta inmunitaria al antígeno y mejorar la memoria inmunológica específica del antígeno. La administración óptima puede ocurrir, por ejemplo, cuando el adyuvante y el antígeno son procesados dentro de una célula presentadora de antígeno, al mismo tiempo.
Ventajosamente, los conjugados de acuerdo a la presente invención pueden ser preparados bajo condiciones que no desnaturalizan los antígenos (por ejemplo, que pueden ser proteínas). Por ejemplo, los conjugados pueden ser preparados a pH fisiológico. Además, los enlaces covalentes formados para enlazar los compuestos de la Fórmula I y el antígeno en la síntesis de los conjugados no requiere ni radiación. También ventajosamente, en muchas modalidades, la reacción del compuesto de la Fórmula I y un antígeno que posee aldehido, puede ser fácilmente monitorizado utilizando espectroscopia de UV debido a la absorción característica del enlace hidrazona que es formado.
La habilidad para inducir la biosíntesis de citocina en animales hace al compuesto de la Fórmula I y a los conjugados preparados a partir del mismo, útiles para tratar una variedad de condiciones tales como trastornos virales y tumores que responden a tales cambios en la respuesta inmunitaria. En consecuencia, la presente invención proporciona un método de inducción de la biosíntesis de citocina en un animal, al administrarle al animal una cantidad efectiva de un conjugado preparado a partir de un compuesto de la Fórmula I y un antígeno (en algunas modalidades, un conjugado que tiene al menos un segmento representado por la Fórmula II) . La presente -invención proporciona además un método de vacunación de un animal, que comprende administrarle al animal un conjugado preparado a partir de un compuesto de la Fórmula I y un antígeno (en algunas modalidades, un conjugado que tiene al menos un segmento representado por la Fórmula II) .
La invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad efectiva de un conjugado preparado a partir de un compuesto de la Fórmula I y un antígeno (en algunas modalidades, un conjugado que tiene al menos un segmento representado por la Fórmula II) .
Los términos "comprende" y variaciones de los mismos, no tienen un significado limitante donde estos términos aparecen en la descripción y en las reivindicaciones .
Como se utiliza en la presente descripción, "un", "una", "uno", "el", "la", "al menos uno", y "uno o más" son utilizados intercambiablemente.
También en la presente, las indicaciones de los intervalos numéricos por puntos finales incluyen todos los números abarcados dentro de este intervalo (por ejemplo, 1 a 5 incluye 1, 1.5, 2, 2.75, 3, 3.80, 4, 5, etc.).
"Antígeno" se refiere a cualquier sustancia que pueda ser enlazada por un anticuerpo de una manera que sea inmunoespecífica en cierto grado para una respuesta inmunitaria humoral. "Antígeno" como se utiliza en la presente también se refiere a cualquier sustancia que pueda ser enlazada por una célula presentadora de antígeno para una respuesta inmunitaria mediada por células. Un antígeno descrito en la presente puede promover la actividad antigénica incluyendo, por ejemplo, uno o más de los siguientes: generación de los anticuerpos específicos para el antígeno por las células B, la maduración de las células inmunitarias , la producción de citocinas por las células inmunitarias , y la generación de células presentadoras de antígeno que presentan el antígeno. Los antígenos útiles para practicar la presente descripción incluyen aquellos que tienen actividad muy débil y/o no tienen beneficio terapéutico en ausencia de un adyuvante (por ejemplo, tal como un compuesto IRM o un compuesto de la Fórmula I) .
Un "conjugado" como se utiliza en la presente es un compuesto que contiene dos componentes (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I y un antígeno) covalentemente enlazados entre sí.
"Inducir" y variaciones del mismo se refiere a cualquier incremento mensurable en la actividad celular. Por ejemplo, la inducción de una respuesta inmunitaria puede incluir, por ejemplo, un incremento en la producción de una citocina, la activación, proliferación, o maduración de una población de células inmunitarias, y/u otros indicador de la función inmunitaria incrementada.
El término "proteína" incluye las proteínas y glucoproteínas . Para los antígenos proteicos, las modificaciones pueden ser realizadas a un antígeno particular sin hacer inadecuado el antígeno modificado para el uso como un antígeno. Por ejemplo, una o más porciones de la secuencia de aminoácidos de un antígeno proteico pueden ser suprimidas o sustituidas o pueden ser agregados aminoácidos adicionales, y el antígeno proteico todavía puede conservar actividad antigénica.
La breve descripción de la presente invención no está destinada a describir cada modalidad descrita o cada implementación de la presente invención. La descripción que sigue ejemplifica más particularmente las modalidades ilustrativas. En varios sitios a todo lo largo de la descripción, se proporciona la guía a través de listas de ejemplos, cuyos ejemplos pueden ser utilizados en diversas combinaciones. En cada caso, la lista indicada sirve únicamente como un grupo representativo y no debe ser interpretado como una lista exclusiva.
Descripción Detallada de la Invención En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I) : en donde : X es alquileno que tiene hasta 8 átomos de carbono, opcionalmente interrumpido o terminado por -0-; R2 es hidrógeno, alquilo, alcoxialquilenilo, alquilaminoalquilenilo, o hidroxialquilenilo; P es un grupo amino, un grupo amino protegido, o NH3+Y" , en donde Y" es un anión contrario; A es CH o N; R es halógeno, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, o alcoxi; y n es un número entero de 0 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I-A) : I-A en donde : X es alquileno que tiene hasta 8 átomos de carbono, opcionalmente interrumpido o terminado por -0-, R2 es hidrógeno, alquilo, alcoxialquilenilo, alquilaminoalquilenilo o hidroxialquilenilo; A es CH o N; R es halógeno, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, o alcoxi; y n es un número entero de 0 a 4 ; o una sal del mismo.
En una modalidad, la presente invención proporciona un conjugado de un antígeno, el conjugado tiene al menos un segmento representado por la Fórmula (II) : en donde : X es alquileno que tiene hasta 8 átomos de carbono, opcionalmente interrumpido o terminado por -0-, R2 es hidrógeno, alquilo, alcoxialquilenilo, alquilaminoalquilenilo o hidroxialquilenilo ; A es CH o N; R es halógeno, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, o alcoxi ; n es un número entero de 0 a 4 ; Z es un enlace o -C (O) -NH- (H2-CH20) P-CH2CH2- , en donde p está en un inérvalo de 1 a 50; y el átomo de nitrógeno indicado por N* es covalentemente enlazado al antígeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Como se utilizan en la presente, los términos "alquilo", "alquenilo" , "alquinilo", y el prefijo "ale-" son incluyentes de los grupos de cadena lineal y cadena ramificada y de los grupos cíclicos, por ejemplo, cicloalquilo y cicloalquenilo . A no ser que se especifique de otro modo, estos grupos contienen de 1 a 20 átomos de carbono, con grupos alquenilo que contienen de 2 a 20 átomos de carbono, y los grupos alquinilo que contienen de 2 a 20 átomos de carbono. En algunas modalidades, estos grupos tienen un total de hasta 10 átomos de carbono, hasta 8 átomos de carbono, hasta 7 átomos de carbono, de hasta 6 átomos de carbono, o hasta 4 átomos de carbono. Los grupos cíclicos pueden ser monocíclicos o policíclicos , y tienen preferentemente de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo. Los grupos cíclicos ejemplares incluyen ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilo, ciclohexilo, adamantilo, y bornilo sustituido y no sustituido, norbornilo, y norbornenilo .
A no ser que se especifique de otro modo, "alquileno" , "alquenileno" y "alquinileno" son las formas divalentes de los grupos "alquilo, "alquenilo", y "alquinilo" definidos anteriormente. Los términos, "alquilenilo" , "alquenilenilo" , y "alquinilenilo" se utilizan cuando el "alquileno", "alquenileno", y "alquinileno", respectivamente, están sustituidos. Por ejemplo, un grupo arilalquilenilo comprende una porción alquileno a la cual está enlazado un grupo arilo.
El término "haloalquilo" es incluyente de los grupos que están sustituidos con uno o más átomos de halógeno, incluyendo los grupos perfluorados . Esto también es cierto para otros grupos que incluyen el prefijo "halo-". Los ejemplos de grupos haloalquilo adecuados incluyen clorometilo y trifluorometilo .
Un grupo alquileno con átomos de carbono opcionalmente "interrumpidos" por -0-, se refiere a que tiene átomos de carbono sobre cualquier lado del -0-. Un ejemplo es-CH2-CH2-0-CH2-CH2- .
Un grupo alquileno con átomos de carbono opcionalmente "terminados" por -0- se refiere a que tiene el grupo -O- sobre cualquier extremo del grupo alquileno o la cadena de átomos de carbono. Los ejemplos incluyen -0-CH2-CH2-CH2-CH2- y -CH2-CH2-CH2-CH2-0- . En los compuestos y conjugados de la presente invención, cuando X es alquileno que tiene hasta 8 átomos de carbono terminado por -O-, el -0-puede ser conectado ya sea al nitrógeno del anillo imidazol o al nitrógeno del grupo benzamida o nicotinamida .
La invención es incluyente de los compuestos descritos en el presente (incluyendo los intermediarios) en cualquiera de sus formas farmacéuticamente aceptables, incluyendo los isómeros (por ejemplo, diastereómeros y enantiómeros ) , sales, solvatos, polimorfos, profármacos, y similares. En particular, si un compuesto es ópticamente activo, la invención incluye específicamente cada uno de los enantiómeros del compuesto así como las mezclas racémicas de los enantiómeros. Se debe entender que el término "compuesto" incluye cualquiera o todas las formas tales, ya sea explícitamente establecidas o no (aunque a veces, las "sales" son explícitamente establecidas.
Para cualquiera de los compuestos representados en el presente documento, incluyendo las Fórmulas I, IA, y II, cada una de las siguientes variables (por ejemplo, X, R2/ R, n, y así sucesivamente) en cualquiera de sus modalidades pueden ser combinadas con una o más de las otras variables en cualquiera de sus modalidades y asociadas con cualquiera de las Fórmulas descritas en la presente, y podría ser entendido por una persona de experiencia en la técnica. Cada una de las combinaciones resultantes de variables es una modalidad de la presente invención.
En algunas modalidades, X es alquileno que tiene hasta 8 átomos de carbono opcionalmente interrumpido o terminado por -O- .
En algunas modalidades, X es alquileno que tiene hasta 5 átomos de carbono opcionalmente interrumpido por o terminado con -O- .
En algunas modalidades, X es -O- (alquileno de 2 a 8 átomos de carbono) (por ejemplo, -O- alquileno de 2 a 5 átomos de carbono) . En estas modalidades, el -0- está directamente enlazado al nitrógeno del anillo de imidazol .
En algunas modalidades, X es -0- (alquileno de 3 a 8 átomos de carbono) (por ejemplo, -O-alquileno de 3 a 5 átomos de carbono) . En estas modalidades, el -0- está directamente enlazado al nitrógeno del anillo de imidazol.
En algunas modalidades, X es alquileno de 1 a 8 átomos de carbono (por ejemplo, alquileno de 2 a 5 átomos de carbono) .
En algunas modalidades, X es alquileno de 1 a 8 átomos de carbono (por ejemplo, alquileno de 2 a 5 átomos de carbono) que está interrumpido por -0- .
En algunas modalidades, X es alquileno de 3 a 8 átomos de carbono (por ejemplo, alquileno de 3 a 5 átomos de carbono) .
En algunas modalidades, X es -0-butileno (por ejemplo, -O- CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - ) . En estas modalidades, el -0-está directamente enlazado al nitrógeno del anillo imidazol.
En algunas modalidades, X es - CH2 - CH2-O- CH2 - CH2 - .
En algunas modalidades, incluyendo cualquiera de las modalidades anteriores de las Fórmulas I, I-A, y II donde X es definido, R2 es hidrógeno, alquilo, alcoxialquilenilo , alquilaminoalquilenilo, o hidroxialquilenilo .
En algunas modalidades, incluyendo cualquiera de las modalidades anteriores de las Fórmulas I, I-A, y II donde X es definido, R2 es hidrógeno, alquilo, alcoxialquilenilo, o hidroxialquilenilo .
En algunas modalidades, incluyendo cualquiera de las modalidades anteriores de las Fórmulas I, I-A, y II donde X es definido, R2 es hidrógeno, alquilo, o alcoxialquilenilo .
En algunas modalidades, incluyendo cualquiera de las modalidades anteriores de las Fórmulas I, I-A, y II donde X es definido, R2 es metilo, etilo, propilo, butilo, etoximetilo, metoximetilo, etilaminometilo, o 2 -metoxietilo .
En algunas modalidades, incluyendo cualquiera de las modalidades anteriores de las Fórmulas I, I-A, y II donde X es definido, R2 es metilo, etilo, propilo, butilo, etoximetilo, metoximetilo, o 2 -metoxietilo .
En algunas modalidades, incluyendo cualquiera de las modalidades anteriores de las Fórmulas I, I-A, y II donde X es definido, R2 es etilo, butilo, etoximetilo, o 2-metoxietilo .
En algunas modalidades, incluyendo cualquiera de las modalidades anteriores de las Fórmulas I, I-A, y II donde X es definido, R2 es butilo (por ejemplo, -CH2-CH2-CH2-CH3) .
En algunas modalidades incluyendo cualquiera de las modalidades anteriores de las Fórmulas I, I-A, y II donde X o R2 es definido, A es CH o N.
En algunas modalidades incluyendo cualquiera de las modalidades anteriores de las Fórmulas I, I-A, y II donde X o R2 es definido, A es CH.
En algunas modalidades incluyendo cualquiera de las modalidades anteriores de las Fórmulas I, I-A, y II donde X o R2 es definido, A es N.
En algunas modalidades incluyendo cualquiera de las modalidades anteriores de las Fórmulas I, I-A y II donde X, A, o R2 es definido, R es halógeno, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, o alcoxi .
En algunas modalidades incluyendo cualquiera de las modalidades anteriores de las Fórmulas I, I-A y II donde X, A, o R2 es definido, R es halógeno o hidroxilo.
En algunas modalidades incluyendo cualquiera de las modalidades anteriores de las Fórmulas I, I-A, y II donde X, A, R, o R2 son definidos, n es 1.
En algunas modalidades incluyendo cualquiera de las modalidades anteriores de las Fórmulas I, I-A y II donde X, A, o R2 son definidos, n es 0.
En algunas modalidades incluyendo cualquiera de las modalidades de la Fórmula I donde X, A, R2, R, o n son definidos P es un grupo amino (es decir, NH2) , un grupo amino protegido, o NH3+Y" , en donde Y" es un anión contrario.
En algunas modalidades incluyendo cualquiera de las modalidades de la Fórmula I donde X, A, R2, R, o n son definidos, P es un grupo amino (es decir, NH2) .
En algunas modalidades incluyendo cualquiera de las modalidades de la Fórmula I donde X, A, R2, R, o n son definidos P es NH3+Y~ o un grupo araino protegido.
En algunas modalidades incluyendo cualquiera de las modalidades de la Fórmula I donde X, A, R2, R, o n son definidos P es NH3+Y", en donde Y" es un anión contrario. Y" puede ser cualquier anión contrario farmacéuticamente aceptable que no afecte de manera adversa la solubilidad del compuesto de Fórmula I o interfiera con la reacción del compuesto de Fórmula I con un antígeno que posee aldehido.
En algunas modalidades incluyendo cualquiera de las modalidades de la Fórmula I donde X, A, R2, R, o n son definidos P es NH3+Y" , en la que Y" es un haluro (por ejemplo, fluoruro, cloruro, bromuro, o yoduro), R'-C(0)-0, R' -S02-0, R"-0-S02-0, fosfato, nitrato, sulfato, borato, o tetrafluoroborato, en donde R' y R" son independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, heteroarilo, o heteroarilalquilenilo, en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, heteroarilo, y heteroarilalquilenilo pueden estar no sustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, nitro, hidroxilo, ciano, arilo y ariloxi.
En algunas modalidades incluyendo cualquiera de las modalidades anteriores de Fórmula I en donde X, A, R2 , R, o n son definidos, P es NH3+C1~.
En algunas modalidades incluyendo cualquiera de las modalidades de la Fórmula I donde X, A, R2, R, o n son definidos P es un grupo amino protegido. El grupo amino protegido puede ser cualquier grupo amino protegido que no afecte de manera adversa la solubilidad del compuesto de Fórmula I y pueda ser fácilmente eliminado para permitir la reacción con un antígeno que posee aldehido. Los grupos amino protegidos adecuados, ejemplares incluyen carbamatos e iminas .
En algunas modalidades incluyendo cualquiera de las modalidades de la Fórmula I donde X, A, R2, R, o n son definidos P es un carbamato, el cual puede tener la Fórmula - (H) -C (0) -0-R, en donde R' es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, heteroarilo, y heteroarilalquilenilo, en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, heteroarilo, y heteroarilalquilenilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, nitro, hidroxilo, ciano, arilo y ariloxi .
En algunas modalidades incluyendo cualquiera de las modalidades de la Fórmula I donde X, A, R2, R, o n son definidos P es - (H) -C (0) -0-R' , en donde R' es metilo, etilo, ter-butilo, 9-fluorenilmetilo, 2 , 2 , 2 -tricloroetilo, 2- trimetilsililetilo, 2-feniletilo, 1-adamantilo, o bencilo.
En algunas modalidades incluyendo cualquiera de las modalidades de la Fórmula I donde X, A, R2/ R, o n son definidos P es - (H) -C (0) -O-ter-butilo .
En algunas modalidades incluyendo cualquiera de las modalidades de la Fórmula I donde X, A, R2, R, o n son definidos P es una imina, que puede tener la Fórmula N=C(R' )2» en donde cada uno R' es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, heteroarilo, y heteroarilalquilenilo, en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, heteroarilo, y heteroarilalquilenilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, nitro, hidroxilo, ciano, arilo y ariloxi.
En algunas modalidades incluyendo cualquiera de las modalidades de la Fórmula I donde X, A, R2, R, o n son definidos P es -N=C(CH3)2.
En algunas modalidades incluyendo cualquiera de las modalidades de la Fórmula I donde X, A, R2, R, P o n son definidos, el grupo -NH-P está orto o meta con respecto a A.
En algunas modalidades incluyendo cualquiera de las modalidades de la Fórmula I donde X, A, R2, R, P o n son definidos, el grupo -NH-P está orto con respecto a A.
En algunas modalidades incluyendo cualquiera de las modalidades de la Fórmula I donde X, A, R2, R, P o n son definidos, el grupo -NH-P está meta con respecto a A.
En algunas modalidades incluyendo cualquiera de las modalidades de la Fórmula I-A donde X, A, R2, R, o n son definidos, el grupo -NH-NH2 está orto o meta con respecto a A.
En algunas modalidades incluyendo cualquiera de las modalidades de la Fórmula I-A donde X, A, R2, R, o n son definidos, el grupo -NH-NH2 está orto con respecto a A.
En algunas modalidades incluyendo cualquiera de las modalidades de la Fórmula I-A donde X, A, R2, R, o n son definidos, el grupo -NH-NH2 está meta con respecto a A.
En algunas modalidades incluyendo cualquiera de las modalidades de la Fórmula II donde X, A, R2, R, o n son definidos, el grupo -NH-N=CH- está orto o meta con respecto a A.
En algunas modalidades incluyendo cualquiera de las modalidades de la Fórmula II donde X, A, R2, R, o n son definidos, el grupo -NH-N=CH- está orto con respecto a A.
En algunas modalidades incluyendo cualquiera de las modalidades de la Fórmula II donde X, A, R2, R, o n son definidos, el grupo-NH-N=CH- está meta con respecto a A.
En algunas modalidades incluyendo cualquiera de las modalidades de la Fórmula II donde X, A, R2, R, o n, o la posición del grupo -NH-N=CH- es definida, Z es un enlace. En algunas modalidades, donde Z es un enlace, se debe entender que Z está ausente, y el segmento representado por la Fórmula II puede ser también escrito: En algunas modalidades incluyendo cualquiera de las modalidades anteriores de la Fórmula II donde X, A, R2/ R, n, o la posición del grupo - H-N=CH- es definida, Z es -C(0)-NH-(CH2CH20) P-CH2CH2- . En estas modalidades, se debe entender que el grupo carbonilo está enlazado al anillo aromático, y el segmento representado por la Fórmula II puede ser también escrito: En algunas de estas modalidades, p está en un intervalo de 1 a 50. En otras modalidades, p es está en un intervalo de 2 a 50, 1 a 40, 2 a 40, 1 a 30, 2 a 30, 2 a 24, 2 a 16, 2 a 12, 4 a 24, de 4 a 16, o 4 a 12.
En algunas modalidades de las Fórmulas I, I-A, y II, n es 0, X es -0- (alquileno de 3 a 5 átomos de carbono), y R2 es metilo, etilo, propilo, butilo, etoximetilo, metoximetilo, o 2 -raetoxietilo .
En algunas modalidades de las Fórmulas I, I-A, y II, n es 0, X es -O-butileno, y R2 es butilo.
En algunas modalidades, el compuesto de la Fórmula I es N- (4- { [4-amino-2-butil-lfí-imidazo [4, 5-c] quinolin-1- il] oxi }butil ) -6-hidazinonicotinamida : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas modalidades el compuesto de Formula I es N- (4-{ [4-amino-2-butil-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1- il] oxi }butil) 6- (N' -isopropilidenhidrazino) nicotinamida : una sal farmacéuticamente aceptable del mismo En algunas modalidades el compuesto de Fórmula I es N- (4- { [4-amino-2-butil-lJí-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il] oxi}butil) -4- (N' -isopropilidenhidrazino) benzamida : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas modalidades el compuesto de Fórmula I es N- (4 - { [4 -amino-2 -butil - 1H- imidazo [4 , 5- c] quinolin- 1-il] oxi }butil) -4-hidrazinobenzamida : una sal farmacéuticamente aceptable del mismo Como se definió anteriormente, "antígeno" se refiere a cualquier sustancia que pueda ser enlazada de una manera que sea inmunoespecífica en cierto grado y pueda promover una respuesta inmunitaria humoral, una respuesta mediada por células, o ambas. Los antígenos ejemplares incluyen péptido, polipéptido, proteína, glucoproteína, lípido, glucolípido, polisacárido, carbohidrato, polinucleótido, priones, oligonucleótido (por ejemplo, CpG) , ADN, virus, bacterias, hongos, parásitos, toxina o toxoides) .
En algunas modalidades incluyendo cualquiera de las modalidades anteriores de Fórmula II donde X, A, R2, R, n, p, o la posición del grupo -NH-N=CH- es definida, el antígeno es una proteína.
En algunas modalidades incluyendo cualquiera de las modalidades anteriores de Fórmula II donde X, A, R2, R, n, p, o la posición del grupo -NH-N=CH- es definida, el antígeno es un lípido.
En algunas modalidades incluyendo cualquiera de las modalidades anteriores de Fórmula II donde X, A, R2 , R, n, p, o la posición del grupo -NH-N=CH- es definida, el antígeno es una vacuna .
Preparación de los compuestos Los compuestos de la invención pueden ser sintetizados mediante rutas sintéticas que incluyen procesos análogos a aquellos bien conocidos en las técnicas químicas, particularmente a la luz de la descripción contenida en la presente. Los materiales iniciales son en general disponibles de fuentes comerciales tales como Aldrich Chemicals (Milwaukee, isconsin, USA) o son fácilmente preparados utilizando métodos bien conocidos por aquellos expertos en la materia (por ejemplo, preparados mediante métodos en general descritos en Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, iley, New York, (1967-1999 ed. ) ; Alan R. Katritsky, Otto Meth-Cohn, Charles W. Rees, Comprehensive Organic Functional Group Transformations, v 1-6, Pergamon Press, Oxford, England, (1995); Barry M. Trost and Ian Fleming, Comprehensive Organic Synthesis, v. 1-8, Pergamon Press, Oxford, England, (1991); o Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. Ed. Springer- Verlag, Berlin, Alemania, incluyendo suplementos (también disponibles vía las bases de datos en línea de Beilstein) ) .
Para fines ilustrativos, los esquemas de reacción descritos más adelante proporcionan las rutas potenciales para sintetizar los compuestos de la presente invención así como los intermedios clave. Para descripción más detallada de los pasos de reacción individuales, ver la sección de EJEMPLOS más adelante. Aquellos expertos en la técnica apreciarán que pueden ser utilizadas otras rutas sintéticas para sintetizar los compuestos de la invención. Aunque los materiales iniciales específicos y los reactivos específicos son descritos en los esquemas de reacción y discutidos más adelante, otros materiales iniciales y reactivos pueden ser fácilmente sustituidos para proporcionar una variedad de derivados y/o condiciones de reacción. Además, muchos de los compuestos preparados por los métodos descritos más adelante pueden ser además modificados a la luz de esta descripción utilizando métodos convencionales bien conocidos por aquellos expertos en la técnica.
En la preparación de los compuestos de la invención puede ser algunas veces necesario proteger un grupo funcional particular mientras que se hacen reaccionar otros grupos funcionales sobre un intermediario. La necesidad para tal protección variará dependiendo de la naturaleza del grupo funcional particular y de las condiciones del paso de reacción. Los grupos protectores de amino adecuados incluyen acetilo, trifluoroacetilo, terc-butoxicarbonilo (Boc) , benciloxicarbonilo, y 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) . Los grupos protectores de hidroxilo adecuados incluyen los grupos acetilo y sililo tales como el grupo ter-butildimetilsililo . Para una descripción general de grupos protectores y su uso, ver T. W Greene y P. G. M Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John iley & Sons, Nueva York, USA, 1991.
Los métodos y técnicas convencionales de separación y purificación pueden ser utilizados para aislar los compuestos de la invención, así como los diversos intermediarios relacionados a estos. Tales técnicas pueden incluir, por ejemplo, todos los tipos de cromatografía (cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) , cromatografía en columna utilizando absorbentes comunes tales como gel de sílice, y cromatografía en capa delgada) , recristalización, y técnicas de extracción diferencial (es decir, líquido-líquido) .
En el Esquema de Reacción I, los compuestos intermediarios útiles para practicar la presente invención son descritos. En el paso (1) del Esquema de Reacción I, el ácido hidrazinobenzoico o el compuesto de ácido hidrazinonicotínico de la Fórmula IV se hace reaccionar con acetona a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto sustituido con hidrazona de la Fórmula V. Los compuestos utilizados con hidrazina, iniciales de la fórmula IV son el ácido -hidrazinobenzoico (IV donde A = CH) y el ácido 6-hidrazinonicotínico (IV donde A = N) . Estos compuestos pueden ser preparados utilizando las condiciones de reacción descritas por Lagisetty, P.; Vilekar, P.; and Awasthi, V. Biorganic and Medicinal Chemistry Letters, 19, pp. 4764-4767 (2009), o Pegurier, C; Collart, P . ; Danhaive, P.; Defays, S . Gillard, M. ; Gilson, F.; Kogej , T . ; Pasau, P.; Van Houtvin, N.; Van Thuyne, M. ; Van Keulen, B. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 17, pp . 4228-4231 (2007), o Solicitud de Patente Internacional Publicación No. WO2006071940 (Flynn et al . ) .
En el paso (2) del Esquema de Reacción I, el compuesto de la fórmula V se hace reaccionar a temperatura ambiente con N-hidroxisuccinimida y un reactivo de acoplamiento estándar tal como 1 , 3 -diciclohexilcarbodiimida (DCC) o 1- [3- (dimetilamino) propil] -3-etilcarbodiimida (EDC) en un solvente adecuado tal como diclorometano o piridina. El producto de la Fórmula VI puede ser aislado utilizando medios convencionales.
En el paso (3) del Esquema de Reacción I, el ácido hidrazinobenzoico o el compuesto de ácido hidrazinonicotínico de Fórmula VII se hace reaccionar con acetona a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto sustituido con hidrazona de la Fórmula VIII . Los compuestos sustituidos con hidrazina, iniciales de la Fórmula VII, son el ácido 3-hidrazinobenzoico (VII donde A = CH) y ácido 5-hidrazinonicotínico (VII donde A = N) . Estos compuestos pueden ser preparados de acuerdo a los procedimientos en las referencias proporcionadas para preparar los compuestos de la Fórmula IV.
En el paso (4) del Esquema de Reacción I, el compuesto de la Fórmula VIII se hace reaccionar a temperatura ambiente con N-hidroxisuccinimida utilizando, por ejemplo, las condiciones descritas anteriormente para el paso (2) .
Esquema de Reacción I Los compuestos de la invención se pueden preparar de acuerdo al Esquema de Reacción II en donde R, R2/ A y n son como se definen anteriormente, y X' es alquileno que tiene hasta 8 átomos de carbono.
En el paso (1) del Esquema de Reacción II, una 4-cloro-3-nitroquinolina de la Fórmula X es reducida para proporcionar la 3-amino-4-cloroquinolina de la Fórmula XI. La reducción puede ser llevada a cabo utilizando un catalizador de hidrogenación heterogénea convencional, tal como platino sobre carbono o paladio sobre carbono. Para algunos compuestos de la fórmula X, por ejemplo, los compuestos en los cuales R es halógeno, es preferido un catalizador de platino. La reacción puede ser llevada a cabo utilizando un aparato Parr en un solvente adecuado tal como tolueno y/o isopropanol. El producto puede ser aislado mediante métodos convencionales. Muchos compuestos de la fórmula X son conocidos o pueden ser preparados utilizando métodos sintéticos conocidos, ver, por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos No. 4,689,338 (Gerster) ; 5,175,296 (Gerster) ; 5,367,076 (Gerster), y 5,389,640 (Gerster et al.), y los documentos citados en éstas. Algunos compuestos de la Fórmula XI son conocidos. Por ejemplo, 3-amino-4-cloroquinolina, 3-amino-4 , 5-dicloroquinolina, y 3-amino-4,7-dicloroquinolina han sido preparadas por Surrey et al. Journal of the American Chemical Society, 73, pp 2413-2416 (1951) .
Alternativamente, el paso de reducción (1) puede ser llevado a cabo utilizando una reducción de ditionato de sodio de una o de dos fases. La reacción es llevada a cabo utilizando las condiciones descritas por Park, K. K; Oh, C. H. y Joung, W. K. Tetrahedron Letters, 34, pp 7445-7446 (1993) por la adición de ditionato de sodio a un compuesto de la Fórmula X en una mezcla de diclorometano y agua a temperatura ambiente en presencia de carbonato de potasio y dibromuro de etil -viológeno, diyoduro de etil -viológeno o dibromuro de 1 , 1 ' -di-í.-octil-4 , 4 ' -bipiridinio . El producto puede ser aislado utilizando métodos convencionales.
En el paso (2) del Esquema de Reacción II, se hace reaccionar una 3 -amino-4 -cloroquinolina de la Fórmula XI con un haluro de acilo de la fórmula R2C(0)C1 o R2C(0)Br para proporcionar una N- (4-cloroquinolin-3-il) amida de Fórmula XII. El haluro de acilo es agregado a una solución de un compuesto de la Fórmula XI en un solvente adecuado tal como diclorometano en presencia de una base tal como trietilamina, piridina, o 4 -dimetilaminopiridina . La reacción puede ser corrida a una temperatura reducida, por ejemplo, 0°C, o a temperatura ambiente. El producto puede ser aislado mediante métodos convencionales tales como recristalización.
En el paso (3) del Esquema de Reacción II, una N-(4-cloroquinolin-3-il) amida de Fórmula XII se hace reaccionar con una hidroxilamina de la fórmula CBZ-NH-X' -0HN2 y es ciclizado para proporcionar la lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina de la fórmula XIII. CBZ es una abreviatura química común para el grupo carboxibencilo . El CBZ-NH-X' -0HN2 es agregado a una solución de un. compuesto de la fórmula XII en un solvente alcohólico. La reacción puede ser llevada a cabo a una temperatura elevada, por ejemplo, a temperatura de reflujo en isopropanol. Una base tal como trietilamina puede ser también agregada a la reacción. El producto puede ser aislado mediante métodos convencionales tales como recristalización .
El compuesto CBZ-NH-X' -0HN2 utilizado en el paso (3) del Esquema de Reacción II puede ser preparado mediante la reacción de un aminoalquilalcohol de la fórmula H2N-X' -OH con cloroformiato de bencilo para proporcionar un compuesto de la Fórmula CBZ-NH-X' -OH. El cloroformiato de bencilo es agregado a una solución de fórmula H2N-X' -OH en un solvente adecuado tal como diclorometano en presencia de una base tal como piridina. La reacción puede ser inicialmente corrida a temperatura reducida, por ejemplo 0°C, luego lentamente calentada hasta la temperatura ambiente. El producto puede ser aislado mediante métodos convencionales tales como recristalización. El compuesto de la Fórmula CBZ-NH-X' -OH se hace reaccionar además utilizando condiciones de Reacción de Mitsunobu para proporcionar un compuesto de la Fórmula CBZ-NH-X'-HN02. La N-hidroxiftalimida , el compuesto de la Fórmula CBZ-NH-X' -OH, y trifenilfosfina se combinan en un solvente adecuado tal como diclorometano y se enfrían hasta 0°C. Se agrega lentamente azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) y la reacción se calienta hasta la temperatura ambiente. Si es necesario, la reacción puede ser llevada a cabo a una temperatura elevada tal como 60 °C. Después de la concentración bajo presión reducida, el grupo protector de ftalimida es eliminado mediante tratamiento con hidrazina (solución acuosa) en un solvente adecuado tal como etanol . El producto de Fórmula CBZ-NH-X' -0HN2 puede ser aislado mediante métodos convencionales tales como recristalización.
En el paso (4) del Esquema de Reacción II, un 1H-imidazo[4, 5-c] quinolina de Fórmula XIII es llevada a través de tres transformaciones para proporcionar una 1H-imidazo [4 , 5 - c] quinolin-4 -amina de la Fórmula XIV.
Primeramente, un compuesto de Fórmula XIII es oxidado utilizando un agente oxidante convencional que es capaz de formar el N-óxido del átomo de nitrógeno en el anillo de piridina. La reacción es llevada a cabo mediante tratamiento de una solución del compuesto de la Fórmula XIII en un solvente adecuado tal como cloroformo o diclorometano con ácido 3 -cloroperoxibenzoico . El producto de reacción N-óxido puede ser opcionalmente aislado, o la segunda transformación puede ser llevada a cabo en el mismo recipiente de reacción con el N-óxido formado in situ. En la segunda trans ormación, el producto N-óxido es aminado por la activación del N-óxido con un agente de activación adecuado, seguido por la aminación con el agente de aminación adecuado. Los agentes de activación adecuados incluyen cloruros de alquilo o de arilsulfonilo (por ejemplo, cloruro de bencensulfonilo, cloruro de metansulfonilo, y cloruro de p-toluensulfonilo) . Los cloruros de arilsulfonilo (por ejemplo cloruro de p-toluensulfonilo) son útiles en algunas modalidades. Los agentes de aminación adecuados incluyen amoniaco (por ejemplo, en la forma de hidróxido de amonio) y sales de amonio (por ejemplo, carbonato de amonio, bicarbonato de amonio, fosfato de amonio) . La reacción puede ser llevada a cabo mediante la disolución del N-óxido de un compuesto de la Fórmula XIII en un solvente adecuado tal como dielorómetaño, 1 , 2 -dicloroetano, o cloroformo y agregando hidróxido de amonio seguido por el cloruro de arilsulfonilo . La reacción puede ser opcionalmente llevada a cabo con calentamiento. Opcionalmente la reacción puede ser llevada a cabo en un recipiente a presión sellado a una temperatura elevada (85-100°C) . En la tercera transformación, el grupo protector CBZ es eliminado bajo condiciones ácidas (por ejemplo ácido clorhídrico concentrado a temperatura elevada) para proporcionar el compuesto de la Fórmula XIV. Un compuesto de la Fórmula XIV puede ser aislado mediante métodos convencionales ya sea como la base libre o como una sal de ácido (por ejemplo, la sal de maleato o de fumarato) .
En el paso (5) del Esquema de Reacción II, un compuesto de Fórmula XIV se hace reaccionar con un compuesto de la Fórmula V (del Esquema de Reacción I, donde A = CH o N) para proporcionar un compuesto de la Fórmula XV. La reacción puede ser conducida a temperatura ambiente en un solvente tal como diclorometano, piridina, o 1-butanol con un reactivo de acoplamiento estándar tal como 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) o 1- [3- (dimetilamino) propil] 3 -etilcarbodiimida (EDC) . Un compuesto de Fórmula XV puede ser aislado utilizando métodos convencionales. Como un método alternativo para el paso (5) del esquema de reacción II, un compuesto de la Fórmula XIV se hace reaccionar con un compuesto de la Fórmula VI (proveniente del Esquema de Reacción I, donde A = CH o N) para proporcionar un compuesto de la Fórmula XV. El compuesto de la Fórmula XIV puede ser disuelto en un solvente alcohólico adecuado, tal un 1-butanol y el compuesto de la Fórmula VI puede ser lentamente agregado temperatura ambiente.
En el paso (6) del Esquema de Reacción II, el grupo protector de acetamina es eliminado bajo condiciones ácidas para proporcionar el compuesto de la Fórmula XVI. La reacción puede ser conducida en ácido clorhídrico a temperatura ambiente o elevada (por ejemplo 60°C) . Un producto de la Fórmula XVI puede ser aislado, por ejemplo, como una sal de clorhidrato mediante 1 iof il ización .
En el paso (7) del Esquema de Reacción II, un compuesto de Fórmula XIV se hace reaccionar con un compuesto de la Fórmula VIII o de la Fórmula IX (proveniente del Esquema de Reacción I, donde A = CH o N) de acuerdo al procedimiento correspondiente descrito en el paso (5) para proporcionar un compuesto de Fórmula XVII.
En el paso (8) del Esquema de Reacción II, el grupo protector de acetamina es eliminado bajo condiciones ácidas para proporcionar el compuesto de Fórmula XVIII. La reacción puede ser conducida de acuerdo al procedimiento descrito en el paso (6) .
Esquema de Reacción II Los compuestos de la invención pueden ser preparados de acuerdo al Esquema de Reacción III en donde R, R2 , A y n son como se definieron anteriormente, y X' es alquileno que tiene hasta 8 átomos de carbono.
En el paso (1) del Esquema de Reacción III, una 4 -cloro- 3 -ni troquinolina de la Fórmula X es tratado con una amina de la Fórmula HO-X' -NH2 para proporcionar un compuesto de la Fórmula XIX. Varias aminas de la Fórmula HO-X'-NH2 son comercialmente disponibles y otras pueden ser preparadas mediante métodos sintéticos conocidos. La reacción es llevada a cabo por la adición de la amina de la Fórmula HO-X'-NH2 a una solución de la 4 - cloro- 3 -ni t roquinol ina de la Fórmula X en un solvente adecuado tal como diclorometano , en presencia de una amina terciaria tal como triet ilamina . La reacción puede ser llevada a cabo a temperatura ambiente o a temperatura sub-ambiente tal como, por ejemplo, 0°C. El producto de reacción puede ser aislado utilizando métodos convencionales.
En el paso (2) del Esquema de Reacción III, un compuesto de la Fórmula XIX es reducido para proporcionar una diamina de la Fórmula XX. La reducción puede ser llevada a cabo, por ejemplo, utilizando los métodos descritos en el paso (1) del Esquema de Reacción II.
En el paso (3) del Esquema de Reacción III, una diamina de la Fórmula XX se hace reaccionar con un equivalente de ácido carboxílico para proporcionar la 1H- imidazo [4 , 5 - c] quinol ina de la Fórmula XXI. Los equivalentes adecuados de ácido carboxílico incluyen ortoésteres de la Fórmula R2C (O-alquilo) 3 , alcanoatos de 1 , 1-dialcoxialquilo de la Fórmula R2C (O-alquil ) 2-0-C (0) -alquilo) , y los cloruros del ácido de la Fórmula R2C(0)C1. La selección del equivalente de ácido carboxílico se determina por el sustituyente deseado en R2. Por ejemplo, el ortoformiato de trietilo proporcionará un compuesto en donde R2 es hidrógeno, y el ortobutirato de trimetilo proporcionará un compuesto en donde R2 es un grupo propilo.
Paso (3) puede ser llevado a cabo por la adición del equivalente de ácido carboxílico a una diamina de la Fórmula XX en un solvente adecuado tal como tolueno o xilenos. Opcionalmente , el clorhidrato de piridina catalítico puede ser agregado. La reacción es típicamente llevada a cabo a una temperatura lo suficientemente alta para eliminar el alcohol o el agua formados durante la reacción. Convenientemente, puede ser utilizada una trampa de Dean-Stark para recolectar los materiales volátiles. El producto de lfí-imidazo [4 , 5 - c] quinol ina de la Fórmula XXI puede ser aislado y opcionalmente purificado utilizando técnicas convencionales. Alternativamente, el paso (3) del Esquema de Reacción III puede ser llevado a cabo en dos pasos cuando un cloruro de ácido de la Fórmula R2C(0)C1 es utilizado como el equivalente de ácido carboxílico.
La parte (i) del paso (3) puede ser llevada a cabo por la adición de cloruro de ácido a una solución de una diamina de la Fórmula XX en un disolvente adecuado tal como diclorometano o acetonitri lo . Opcionalmente , puede ser agregada una amina terciaria tal como triet i lamina , piridina, o 4 -dimetilaminopiridina . La reacción puede sr llevada a cabo a temperatura ambiente. El producto amida puede ser aislado y opcionalmente purificado utilizando técnicas convencionales. La parte (ii) del paso (3) involucra el calentamiento de la amida preparada en la parte (i) en presencia de base para proporcionar lH-imidazo [4,5-c]quinolina de Fórmula XXI. La reacción puede ser llevada a cabo en un solvente adecuado tal como etanol en presencia de una base tal como hidróxido de sodio o carbonato de potasio acuoso, a temperatura elevada. El producto de la Fórmula XXI puede ser aislado utilizando métodos convencionales.
Varios compuestos de la Fórmula XXI, en donde n es 0 son conocidos y han sido preparados mediante otras rutas relacionadas; ver, por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos de América Nos .4 , 689 , 338 (Gerster) , 5,605,899, (Gerster et al.), y 5,175,296 (Gerster) .
En el paso (4) del Esquema de Reacción III, un compuesto sustituido con hidroxilo de la Fórmula XXI es tratado con N-hidroxif talimida bajo condiciones de reacción de Mitsunobu para proporcionar una hidroxi lamina protegida con N-ftalimida de la Fórmula XXII. La reacción puede ser llevada a cabo por la adición de trifenilfosf ina y N-hidroxiftalimida a una solución del alcohol de la Fórmula XXI en un solvente adecuado, tal como t et rahidrofurano o N,N-dimetilf ormamida y luego agregando lentamente azodicarboxi lato de diisopropilo (DIAD) . La reacción puede ser llevada a cabo a temperatura ambiente o a una temperatura elevada tal como 60°C. El producto puede ser aislado utilizando métodos convencionales.
En los pasos (5) y (6) del Esquema de Reacción III, una hidroxi lamina protegida con N-ftalimida de la Fórmula XXII es oxidada para proporcionar el 1H-imidazo [ 4 , 5 - c] quinol in - 5N- óxido de la Fórmula XXIII utilizando un agente oxidante convencional capaz de formar N-óxidos, y luego el 1H- imidazo [ , 5 - c] quinol in-5N-óxido de la Fórmula XXIII es aminado para proporcionar la 1H- imidazo [4 , 5 - c] quinol in- 4 - amina de Fórmula XXIV. Las reacciones pueden ser llevadas a cabo utilizando las condiciones descritas en la primera y segunda transformaciones en el paso (4) del Esquema de Reacción II. Bajo estas condiciones, el grupo protector de N- f tal imida es eliminado para proporcionar la 1H- imidazo [4 , 5- c] quinolina-4 -amina de la Fórmula XXIV. Los compuestos de Fórmula XXIV son conocidos y han sido descritos otros métodos para su preparación; ver por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos de América Nos .7 , 648 , 997 (Kshirsagar, et al.) .
En el paso (7) del Esquema de Reacción III, un compuesto de Fórmula XXIV se hace reaccionar con un compuesto de la Fórmula V o VI (proveniente del Esquema de Reacción I, donde A = CH o N) para proporcionar un compuesto de la Fórmula XXV. La reacción puede ser llevada a cabo de acuerdo al método correspondiente descrito en el paso (5) del Esquema de Reacción II.
En el paso (9) del Esquema de Reacción III, un compuesto de la Fórmula XXIV se hace reaccionar con un compuesto ya sea de la Fórmula VIII o la Fórmula IX (proveniente del Esquema de Reacción I, donde A = CH o N) de acuerdo al procedimiento correspondiente descrito en el paso (5) del Esquema de Reacción II para proporcionar un compuesto de Fórmula XXVII .
En los pasos (8) y (10) del Esquema de Reacción III, el grupo protector acetamina es eliminado bajo condiciones acidas para proporcionar el compuesto de la Fórmula XXVI y XXVIII, respectivamente, como se describe en el paso (6) del Esquema de Reacción II.
Los compuestos invención pueden 25 preparados de acuerdo al Esquema de Reacción IV en donde R, R2/ A y n son como se definieron anteriormente, BOC es ter-butoxicarbonilo, e Y y Z son grupos alquileno que tienen un total de hasta 8 átomos de carbono.
En el paso (1) del Esquema de Reacción IV el grupo amino de un aminoalcohol de la Fórmula XXIX es protegido con un grupo ter-butoxicarbonilo (BOC) para proporcionar un compuesto de Fórmula XXX. Una solución del aminoalcohol en tetrahidrofurano puede ser tratar con dicarbonato de di-ter-butilo en presencia de una base tal como hidróxido de sodio. Muchos aminoalcoholes de la Fórmula XXIX son disponibles comercialmente, y otros pueden ser preparados usando métodos sintéticos conocidos.
En el paso (2) del Esquema de Reacción IV un aminoalcohol protegido de Fórmula XXX es convertido a un yoduro de Fórmula XXXI . El yodo puede ser agregado a una solución de' trifenilfosfina e imidazol en diclorometano y luego una solución del aminoalcohol protegido XXX en diclorometano puede se agregado. La reacción puede ser llevada a temperatura ambiente. El compuesto de la Fórmula XXXI puede ser aislado utilizando métodos convencionales.
En el paso (3) del Esquema de Reacción IV un alcohol lH-imidazo [4 , 5-c] quinolin- 1- ílico de la Fórmula XXXII es alquilado con un yoduro de la Fórmula XXXI para proporcionar el éter lfí-imidazo [4 , 5-c] quinolin-l-ílico de la Fórmula XXXIII. El alcohol IH-imidazo [4 , 5-c] quinolin-l-ílico de la Fórmula XXXII representa un subconjunto de compuestos representados por la Fórmula XXI en el Esquema de Reacción III. El compuesto de la Fórmula XXXII puede ser preparado utilizando el procedimiento descrito para la síntesis del compuesto de la Fórmula XXI en el Esquema de Reacción III. En el paso (3), el alcohol de la Fórmula XXXII se puede hacer reaccionar con hidruro de sodio en un solvente adecuado tal como N, N-dimetilformamida para formar un alcóxido. El yoduro es agregado a la solución de alcóxido a temperatura ambiente y luego agitado a una temperatura elevada (aproximadamente 100°C) .
En el paso (4) del Esquema de Reacción IV, un éster IH-imidazo [4 , 5-c] quinolin-l-ílico de la Fórmula XXXIII es oxido para proporcionar el IH-imidazo [4 , 5-c] quinolin- 5N-óxido de la Fórmula XXXIV. En el paso (5) del Esquema de Reacción IV un IH-imidazo [4 , 5-c] quinolin-5N-óxido de la Fórmula XXXIV es aminado para proporcionar una lfí-imidazo [4 , 5- c] quinolin-4-amina de la Fórmula XXXV. Las reacciones pueden ser llevadas utilizando las condiciones descritas en la primera y segunda transformaciones en el paso (4) del Esquema de Reacción II.
En el paso (6) del Esquema de Reacción IV el grupo protector BOC es eliminado por hidrólisis bajo condiciones ácidas para proporcionar la IH-imidazo [4 , 5-c] quinolin-4-amina de Fórmula XXXVI . El compuesto de la Fórmula XXXV puede ser tratado con ácido clorhídrico en etanol a temperatura ambiente o con calentamiento suave. Los compuestos de la Fórmula XXXVI, en donde n es 0 son conocidos y han sido descritos los métodos de preparación y aislamiento; ver por ejemplo la Patente de los Estados Unidos No. 6,660,747 (Crooks, et al.).
En el paso (7) del Esquema de Reacción IV, un compuesto de la Fórmula XXXVI se hace reaccionar con un compuesto de la Fórmula V o VI (provenientes del Esquema de Reacción I, donde A = CH o N) para proporcionar un compuesto de la Fórmula XXXVII. La reacción puede ser llevada a cabo de acuerdo al método correspondiente descrito en el paso (5) del Esquema de Reacción II.
En el paso (9) del Esquema de Reacción IV, un compuesto de Fórmula XXXVI se hace reaccionar con un compuesto ya sea de la Fórmula VIII o la Fórmula IX (proveniente del Esquema de Reacción I , donde A = CH o N) de acuerdo al procedimiento correspondiente descrito en el paso (5) del Esquema de Reacción II para proporcionar un compuesto de Fórmula XXXIX.
En los pasos (8) y (10) del Esquema de Reacción IV, el grupo protector acetamina es eliminado bajo condiciones ácidas para proporcionar el compuesto de la Fórmula XXXVIII o XL, respectivamente. La reacción puede ser conducida en ácido clorhídrico a temperatura ambiente o elevada (por ejemplo 60°C) . Un producto de la Fórmula XXXVIII o XL puede ser aislado como una sal de clorhidrato mediante liofilización .
Esquema de Reacción IV Los compuestos de la invención pueden ser también elaborados utilizando las modificaciones de los Esquemas de Reacción I al IV que podrían ser evidentes para una persona experta en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de la Fórmula I con un grupo X que contiene hasta 8 átomos de carbono pueden ser elaborados utilizando una modificación del Esquema de Reacción IV comenzando con un compuesto de la Fórmula XXXVI donde -Y-O-Z es remplazado con alquileno de 1 a 8 átomos de carbono. Tales compuestos iniciales pueden ser elaborados utilizando los métodos descritos en la Patente de los Estados Unidos No. 6,069,149 (Nanba) . En otro ejemplo, más los compuestos de Fórmula I con un grupo alquilaminoalquilenilo pueden ser preparados utilizando una modificación de los Esquemas de Reacción II al IV utilizando los métodos descritos en, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos No. 5,389,640 (Gerster et al.). Los compuestos de la invención pueden ser también preparados utilizando las rutas sintéticas descritas en los EJEMPLOS siguientes.
Preparación de los Conjugados Los compuestos de Fórmula I o I-A se pueden hacer reaccionar con un antígeno que posee aldehido para proporcionar los conjugados de la invención. En consecuencia, los conjugados de la presente invención son típicamente productos de reacción del compuesto o la sal de la Fórmula I o IA y un antígeno que posee aldehido. Estos productos de reacción son típicamente hidrazonobenzamida o hidrazononicotinamida, ??-imidazo [4 , 5-c] quinolin-4 -aminas .
Los antígenos que llevan aldehido pueden ser preparados de acuerdo a una variedad de métodos. En algunos casos, un antígeno se puede hacer reaccionar con un compuesto de enlace heterobifuncional que lleva un grupo funcional aldehido y un segundo grupo funcional reactivo. En tales casos, el antígeno tiene típicamente un grupo funcional reactivo que permite una reacción con un compuesto de enlace heterobifuncional (por ejemplo, en el segundo grupo funcional reactivo) . Por ejemplo, un antígeno puede tener uno o más grupos amino terminales (por ejemplo, típicamente múltiples) provenientes de los residuos de lisina que puede ser reactivos, por ejemplo, con un ácido carboxílico o derivados del mismo sobre el compuesto de enlace heterobifuncional . Será apreciado por aquellos de experiencia en la técnica que en las biomoléculas tales como las proteínas que contienen múltiples grupos amino (es decir, lisinas) , tanto grupos amino como se desee se puede hacer reaccionar con los compuestos de enlace heterobifuncionales . El grado de modificación puede ser controlado para el número de equivalentes molares de los compuestos de enlace utilizados.
En algunas modalidades el compuesto de enlace heterobifuncional es aromático. Como un ejemplo específico, los antígenos amino- funcionales se pueden hacer reaccionar con 4 -formilbenzoato de succinimidilo (SFB) para formar un enlace amida y para proporcionar un grupo funcional aldehido covalentemente enlazado al antígeno a través del anillo aromático. La reacción puede ser llevada a cabo en una solución amortiguada apropiada (por ejemplo, en un amortiguador de fosfato a un pH en un intervalo de 7.2 a 7.5). El SFB puede ser disuelto en un solvente polar apropiado (por ejemplo, DMSO o DMF) y combinado con la solución amortiguada que contiene el antígeno. La reacción puede ser convenientemente llevada a cabo a temperatura ambiente.
En algunas modalidades el compuesto de enlace heterobifuncional es aromático e incluye un segmento poli (etilenoxi) . En algunas de estas modalidades, el compuesto de enlace heterobifuncional es » en donde p es como se define anteriormente en cualquiera de sus modalidades. Tales compuestos pueden ser preparados por ejemplo, mediante la reacción del compuesto carboxi-PEG-amina tales como aquellos disponibles de Thermo Scientific, Rockford, IL, con el benzoato de N-succinimidil-4-formilo . Subsecuentemente, el grupo de ácido carboxílico puede ser convertido a un éster activado, por ejemplo, mediante reacción con tetrafluoroborato de N, N, N' , N' -tetrametil -O- (N-succinimidil) uronio (TSTU) . La reacción del compuesto de enlace heterobifuncional con el antígeno puede ser llevada a cabo en una solución amortiguada apropiada (por ejemplo, en un amortiguador de fosfato a un pH en un intervalo de 7.2 a 7.5). El compuesto de enlace heterobifuncional puede ser disuelto en un solvente polar apropiado (por ejemplo, DMSO o DMF) y combinado con la solución amortiguada que contiene el antígeno. La reacción puede ser convenientemente llevada a cabo a temperatura ambiente. Para información adicional respecto a tales compuestos de enlace heterobifuncionales , ver la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Copendiente No. de Serie 61/493,143, presentada el 3 de junio de 2011, la descripción de la cual se incorpora por referencia en la presente en su totalidad.
En otras modalidades el antígeno puede no requerir un compuesto de enlace heterobifuncional. Por ejemplo, el antígeno puede tener un grupo funcional que puede ser fácilmente transformado a un grupo aldehido. Por ejemplo, un grupo hidroxilo primario sobre un carbohidrato de una glucoproteína o glucolípido puede ser fácilmente oxidado a un aldehido .
En algunas modalidades la presente invención proporciona una composición que comprende el compuesto o la sal de Fórmula I, un antígeno que posee aldehido, y un portador farmacéuticamente aceptable. Los conjugados de la invención pueden ser preparados en tales composiciones. En algunas modalidades de elaboración de un conjugado de acuerdo a la presente invención, el compuesto o sal de Fórmula I o IA puede ser disuelto en un solvente polar apropiado (por ejemplo, DIVISO, DMF) y combinado con una solución amortiguada apropiada del antígeno que posee aldehido. Si un compuesto de la Fórmula I es utilizado en donde P es un grupo amino protegido lábil al ácido, por ejemplo, una solución amortiguada ácida (por ejemplo, con un pH en un intervalo 4.7 a 6.2) puede efectuar la desprotección del grupo amino y permitir la reacción con un antígeno que posee aldehido al mismo tiempo. La reacción es típicamente llevada a cabo a temperatura ambiente. En consecuencia, en algunas modalidades, la presente invención proporciona un método de elaboración de un conjugado, el método comprende combinar un compuesto o sal de Fórmula I, en donde P es un grupo amino protegido; un antígeno que posee aldehido, y un portador bajo condiciones donde el grupo amino protegido es desprotegido y se forma el conjugado.
Cuando un, compuesto de enlace heterobifuncional que posee aldehido, aromático es utilizado para preparar el antígeno que lleva aldehido (por ejemplo, cuando los antígenos amino- funcionales se hacen reaccionar con 4-formilbenzoato de succinimidilo (SFB) para formar un enlace amida y para proporcionar un grupo funcional aldehido covalenteraente enlazado al antígeno) , la reacción del grupo aldehido aromático con un compuesto de la Fórmula I puede ser convenientemente seguida utilizando un ensayo espectrofotométrico de UV. El enlace hidrazona-bis aromático que es formado proporciona un cromóforo distintivo con una absorbancia máxima a 354 nm y un coeficiente de extinción molar igual a 29,000. El número de moles de un compuesto de la Fórmula I incorporado dentro del antígeno puede ser calculado al dividir la absorbancia medida del conjugado a 354 nm por el coeficiente de extinción molar de 29,000 como es demostrado en los Ejemplos siguientes.
Para promover la solubilidad y la estabilidad en la reacción para proporcionar los conjugados descritos en la presente, pueden ser útiles diversos aditivos en la mezcla de reacción, dependiendo de las propiedades del antígeno o de la proteína seleccionada. Por ejemplo, el glicerol y/o los tensioactivos (por ejemplo, polisorbato 80) pueden ser útiles para promover la solubilidad y la estabilidad. También, la provisión de un segmento poli (etilenoxi ) en el conjugado puede ser útil para promover la solubilidad y la estabilidad. En algunas de estas modalidades, Z es -C (0) -NH- (CH2CH20) p-CH2CH2-, donde p es como se define en cualquiera de las modalidades anteriores. Para promover la eficiencia de reacción, pueden ser agregados catalizadores (por ejemplo, anilina) en cantidades efectivas (por ejemplo, hasta 200 mm) . Los catalizadores pueden ser útiles, por ejemplo, para facilitar la reacción cuando el glicerol y/o los tensioactivos son agregados a la mezcla de reacción.
En algunas modalidades, el antígeno es una proteína. Las proteínas ejemplares que pueden ser antígenos útiles en los conjugados de la invención incluyen hemaglutinina de H1N1 PR8 , antígeno superficial de la hepatitis B, antígeno de Leishmania, proteína F secretora del virus sincitial respiratorio, antígeno superficial de la malaria, antígeno de cáncer de próstata de fosfatasa alcalina prostática, y el antígeno de cáncer de vejiga fosfoproteína 1 de fase M.
Las condiciones de reacción óptima pueden variar de acuerdo a diversas características de la proteína, incluyendo el punto isoeléctrico, el gran promedio de hidropatía, el índice de inestabilidad (una estimación de la estabilidad de la proteína en un tubo de ensayo) , el volumen relativo ocupado por las cadenas laterales alifáticas (alanina, valina, isoleucina, y leucina) , que es considerado como un factor positivo para el incremento de la termoestabilidad de las proteínas globulares, el número de residuos aniónicos, y el número de residuos catiónicos. Tales características son conocidas para una variedad de proteínas.
La estabilidad de las proteínas y el mantenimiento de sus conformaciones nativas son sometidas a una combinación de interacciones hidrófobicas dentro de sus dominios interiores y el enlace de hidrógeno y las interacciones de carga sobre la superficie exterior de su estructura. Ya que estas interacciones superficiales son alteradas por la modificación con reactivos tales como los compuestos heterobifuncionales que poseen aldehido y los compuestos de la Fórmula I, la conformación nativa de la proteína puede ser alterada. Para proporcionar el conjugado (es decir, el producto de reacción del compuesto o sal de la Fórmula I y la proteína que posee aldehido) , una proporción del compuesto o sal de la proteína que soporte aldehido puede ser variado, tal que la estabilidad de la proteína y la conformación nativa son mantenidas. En algunas modalidades, una proporción del compuesto o la sal para la proteína que posee aldehido está en un intervalo de 30:1 a 1:3. En algunas modalidades una proporción del compuesto o la sal para la proteína que posee aldehido está en un intervalo de 20:1 a 1:2. En algunas modalidades una proporción del compuesto o la sal de la proteína que posee aldehido están en un intervalo de 10:1 a 1:1. El número de equivalentes del compuesto o la sal de la Fórmula I, por ejemplo, pueden ser los mismos o similares al número de equivalentes del compuesto de enlace heterobifuncional utilizado en algunas modalidades. En algunas modalidades en el conjugado, una proporción del segmento conjugado de Fórmula II a la proteína que posee aldehido está en un intervalo de 30:1 a 1:6. En algunas modalidades una proporción del segmento conjugado en la Fórmula II a la proteína que posee aldehido está en un intervalo de 20:1 a 1:5. En algunas modalidades, una proporción del segmento conjugado de la Fórmula II a la proteína que posee aldehido está en un intervalo de 10:1 a 1:1.
Composiciones Farmacéuticas y Métodos Un conjugado elaborado de un compuesto de Fórmula I o I-A y un antígeno que posee aldehido (en algunas modalidades, un conjugado de Fórmula II) pueden ser administradas en una composición farmacéutica descrita en la presente o de cualquier manera adecuada (por ejemplo, no parenteral o parenteral) . Como se utiliza en la presente, no parenteralmente se refiere a la administración a través del tracto digestivo, incluyendo mediante ingestión oral. Parenteralmente se refiere a la administración diferente de a través del tracto digestivo lo cual podría incluir la administración nasal (por ejemplo, transmucosalmente por inhalación), tópica, oftálmica, y bucal, pero en la práctica usualmente se refiere a la inyección (por ejemplo, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intratumoral , o transdérmica) usando, por ejemplo, inyección con aguja convencional, inyección utilizando un arreglo en microagujas, o cualquier otro método conocido de inyección.
Un conjugado elaborado de un compuesto de Fórmula I o I-A y un antígeno que posee aldehido (en algunas modalidades, un conjugado de Fórmula II) puede ser proporcionado en cualquier composición farmacéutica adecuada para la administración a un sujeto y puede estar presente en la composición farmacéutica de cualquier forma adecuada (por ejemplo, una solución, una suspensión, una emulsión, o cualquier forma de mezcla) . La composición farmacéutica puede ser formulada con cualquier excipiente, portador o vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede incluir además uno o más aditivos que incluyen aumentadores de la penetración cutánea, colorantes, fragancias, saborizantes, humectantes, espesantes, agentes suspensores, tensioactivos , y agentes dispersantes.
Además de los antígenos específicamente descritos anteriormente y más adelante, las composiciones farmacéuticas y los métodos de la presente descripción pueden incluir otros agentes activos adicionales, por ejemplo, en mezcla o administrados separadamente. Tales agentes adicionales pueden incluir un agente quimioterapéutico, un agente citotoxoide, un anticuerpo, un agente antiviral, una citocina, un agonista del receptor del factor de necrosis tumoral (TNFR) o un modificador de la respuesta inmunitaria adicional. Los agonistas de TNFR que pueden ser distribuidos en conjunto con el conjugado de la presente invención (en algunas modalidades el conjugado de la Fórmula II) incluyen agonistas del receptor de CD40, tal como se describe en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Publicación No. 2004/0141950 (Noelle et al.). Otros ingredientes activos para el uso en combinación con una preparación IRM de la presente invención incluyen aquellos descritos por ejemplo, en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Publicación No. 2003/0139364 (Krieg et al . ) .
Los conjugados elaborados de un compuesto de Fórmula I o I-A y un antígeno que posee aldehido (en algunas modalidades los conjugados de la Fórmula II) han mostrado que inducen la producción de IFN-cc y TNF-0t en células humanas, como se describe en los Ejemplos más adelante. La habilidad para inducir la producción de INF-OÍ y TNF- indica que los compuestos y los conjugados de la invención pueden modular la respuesta inmunitaria en un número de diferentes formas, haciéndolos útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos. Otras citocinas cuya producción puede ser inducida por la administración de los compuestos y los conjugados descritos en la presente incluyen en general los interferones de tipo I (por ejemplo, INF-a) , IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, MIP-1, MCP-1, y una variedad de otras citocinas. Entre otros efectos, estas y otras citocinas inhiben la producción de virus y el crecimiento de las células tumorales, haciendo al compuesto de la Fórmula I y los conjugados elaborados a partir del mismo, útiles en el tratamiento de trastornos virales y trastornos neoplásicos. Por ejemplo, el factor de necrosis tumoral, los interferones , o las interleucinas han mostrado que estimulan una liberación rápida de ciertas citocinas derivadas de monocitos/macrófagos y son también capaces de estimular células B para secretar anticuerpos que juegan un papel importante en las actividades antivirales y antitumorales .
Además de la habilidad para inducir la producción de citocinas, el conjugado descrito en la presente puede afectar a otros aspectos de la respuesta inmunitaria innata. Por ejemplo, la actividad de células asesinas naturales puede ser estimulada, un efecto que puede ser debido a la inducción de citocina. La actividad de IRM del conjugado de la presente invención puede también incluir la activación de los macrófagos, que a su vez estimulan la secreción de óxido nítrico y la producción de citocinas adicionales. La actividad de IRM del conjugado de la presente invención también puede incluir la inducción de la producción de citocina por las células T, la activación de las células T específicas para un antígeno, y/o la activación de células dendríticas. Además, la actividad de IRM del conjugado puede incluir la proliferación y diferenciación de los linfocitos B. La actividad de IRM del conjugado puede también afectar la respuesta inmunitaria adquirida. Por ejemplo, la actividad de IRM puede incluir la inducción de la producción de la citocina IFN-? tipo 1 de células cooperadoras (TH1) y/o inhibición de la producción de las citocinas tipo 2 de células T cooperadoras (TH2) IL-4, IL-5 y/o IL-13.
En los Ejemplos que siguen, un conjugado preparado a partir de un compuesto de Fórmula I y hemaglutinina 1 (HA) demuestra un efecto adyuvante de vacuna, potente con una fuerte respuesta inmunitaria desviada por TH1 indicada por la proporción incrementada de IgG2a específica de HA, para el anticuerpo IgGl específico de HA. Tales respuestas son típicamente acompañadas por la estimulación de HA de la producción de interferón gamma de células T y la generación de inmunidad de células T citotóxicas, mediada por células, hacia las células que expresan HA, así como otros antígenos de vacuna. Tales antígenos pueden ser aquellos asociados con y destinados para el tratamiento de trastornos infecciosos virales y bacterianos, así como diversos cánceres.
En consecuencia, la invención proporciona un método de inducción de la biosíntesis de citocinas en un animal, que comprende administrar una cantidad efectiva de un conjugado elaborado a partir de un compuesto de la Fórmula I o I-A y un antígeno que posee aldehido (en algunas modalidades los conjugados de la Fórmula II) (por ejemplo, en una composición farmacéutica) al animal.
En algunas modalidades del conjugado elaborado a partir de un compuesto de la Fórmula I o I-A y un antígeno que posee aldehido (en algunas modalidades, los conjugados de la Fórmula II) , el antígeno es una vacuna, y los métodos de acuerdo a la invención incluyen un método de vacunación en un animal, que comprende administrarle al animal un conjugado preparado a partir de un compuesto de la Fórmula I y un antígeno (en algunas modalidades un conjugado de la Fórmula II) . Las vacunas incluyen cualquier material administrado para producir ya sea la respuesta inmunitaria mediada humoralmente y/o celularmente, tales como inmunógenos virales y bacterianos vivos o atenuados, e inmunógenos inactivados, virales, derivados de tumores, de protozoarios , derivados de organismos, fúngicos y bacterianos, toxoides, toxinas, polisacáridos , proteínas, glucoproteínas , péptidos, vacunas celulares (por ejemplo, utilizando células dendríticas) , vacunas de ADN, proteínas recombinantes , glucoproteínas y péptidos. Vacunas ejemplares incluyen vacunas para el cáncer, BCG, cólera, peste, tifoidea, hepatitis A, B y C, influenza A y B, parainfluenza , polio, rabia, sarampión, paperas, rubéola, fiebre amarilla, tétanos, difteria, influenza b por hemofilus, tuberculosis, vacunas meningocócicas y neumocócicas , adenovirus, VIH, viruela aviar, citomegalovirus , dengue, leucemia felina, peste de las aves de corral, HSV-1 y HSV-2, cólera del cerdo, encefalitis japonesa, virus sincitial respiratorio, rotavirus, virus del papiloma, síndrome respiratorio agudo severo (SARS) , ántrax y fiebre amarilla. Ver también, por ejemplo, a las vacunas descritas en la Publicación Internacional No. WO 02/24225 5 (Thomsen et al . ) .
Los métodos de la presente invención pueden ser realizados sobre cualquier sujeto adecuado. Los sujetos adecuados incluyen animales tales como humanos, primates no humanos, roedores, perros, gatos, caballos, cerdos, ovejas, 0 cabras o vacas.
El animal al cual es administrado el conjugado para la inducción de la biosíntesis de citocina o para la vacunación puede tener un trastorno, (por ejemplo, un trastorno viral o neoplásico) , y la administración del compuesto puede proporcionar tratamiento terapéutico. También, el conjugado puede ser administrado al animal antes de que el animal adquiera la enfermedad o trastorno, de modo que la administración del conjugado puede proporcionar un tratamiento profiláctico. Por ejemplo, puede ser elaborado un o conjugado a partir de un compuesto de la Fórmula I o I-A y un antígeno de VIH y puede proporcionar tratamiento terapéutico y/o profiláctico para el VIH. En otro ejemplo más, un conjugado puede ser elaborado a partir de un compuesto de Fórmula I o I-A y un antígeno asociado al tumor y puede proporcionar tratamiento terapéutico y/o profiláctico contra un tumor asociado con el antígeno.
Las condiciones ejemplares que pueden ser tratadas por la administración de un conjugado de IRM incluyen: (a) trastornos virales tales como trastornos que resultan de la infección por un adenovirus, un herpesvirus (por ejemplo, HSV-I, HSV-II, CMV, o VZV) , un poxvirus (por ejemplo, un ortopoxvirus tal como varióla o vaccinia, molusco contagioso) , un picornavirus (por ejemplo, rinovirus o enterovirus) , un ortomixovirus (por ejemplo, influenza virus), un paramixovirus (por ejemplo, parainfluenzavirus , virus del sarampión, virus de las paperas y virus sincitial respiratorio (RSV) , un coronavirus (por ejemplo, SARS) , un papovavirus (por ejemplo, papilomavirus , tales como aquellos que provocan las verrugas genitales, verrugas comunes o verrugas plantares), hepadnavirus (por ejemplo, el virus de la hepatitis B) , un flavivirus (por ejemplo, virus de la hepatitis C o virus del dengue) , o un retrovirus (por ejemplo, un lentivirus tal como el VIH) ; (b) enfermedades bacterianas tales como enfermedades que resultan de la infección por bacterias, de, por ejemplo, los géneros Escherichia, Enterobacter, Salmonella, Staphylococcus, Shigella, Listeria, Aerobacter, Helicobacter, Klebsiella, Proteus, Pseudomonas, Streptococcus, Chlamydia, Mycoplasma, Pneumococcus, Neisseria , Clostridium, Bacillus , Corinebacterium, Mycobacterium, Campylobacter, Vibrio, Serratia, Providencia, Chromobacterium, Brucella, Yersinia, Haemophilus, o Bordetella; (c) otras enfermedades infecciosas tales como clamidia, enfermedades por hongos (por ejemplo, candidiasis, aspergilosis , histoplasmosis o meningitis criptocócica) , o enfermedades por parásitos (por ejemplo, la malaria, neumonía por pneumocystus carnii, leishmaniasis , criptosporidiosis , toxoplasmosis , e infección por tripanosoma); (d) Trastornos neoplásicos, tales como neoplasias intraepiteliales , displasia cervical, queratosis actínica, carcinoma de células básales, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células renales, sarcoma de Kaposi, melanoma, leucemias (por ejemplo, leucemia mielogénica, leucemia linfocítica crónica, mieloma múltiple, linfoma no-Hodgkin, linfoma cutáneo de células T, linfoma de células B, y leucemia de células pilosas) , cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, cáncer de colon, y otros cánceres ; (e) trastornos atópicos mediados por TH2 tales como dermatitis atópicas o eczema, eosinofilia, asma, alergia, rinitis alérgica, y síndrome de Ommen; (f) ciertos trastornos autoinmunitarios tales como lupus eritematoso sistémico, trombocitopenia esencial, esclerosis múltiple, lupus discoide, y alopecia areata; y (g) trastornos asociados con la reparación de heridas, tales como la inhibición de la formación queloide y otros tipos de cicatrización (por ejemplo, mejoramiento del sanado de heridas, incluyendo heridas crónicas) .
Los conjugados de IRM pueden ser también útiles para individuos que tienen función inmunitaria comprometida. Por ejemplo, ciertos conjugados pueden ser útiles para tratar las infecciones oportunistas y los tumores que aparecen después de la supresión de la inmunidad mediada por células en, por ejemplo, pacientes con trasplantes, pacientes con cáncer, y pacientes con VIH.
Se entenderá que en el tratamiento de los trastornos mencionados anteriormente, por ejemplo, el conjugado descrito en la presente puede ser utilizado en combinación con otras terapias tales como los agentes activos mencionados anteriormente y otros procedimientos (por ejemplo, quimioablación, ablación con láser, crioterapia, y extirpación quirúrgica) .
Una cantidad de un conjugado efectiva para inducir la biosíntesis de citocina es una cantidad suficiente para provocar que uno o más tipos celulares, tales como los monocitos, macrófagos, células dendríticas y células B produzcan una cantidad de una o más citocinas tales como, por ejemplo, IFN-a, TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10 e IL-12 que es incrementada en un nivel antecedente de tales citocinas. La cantidad precisa variará de acuerdo a factores conocidos en la técnica, pero se espera que sea una dosis de aproximadamente 100 nanogramos por kilogramos (ng/kg) hasta aproximadamente 50 miligramos por kilogramo (mg/kg) , en algunas modalidades aproximadamente 10 microgramos por kilogramo µg/kg) hasta aproximadamente 5 mg/kg, aproximadamente 100 microgramos/kg hasta aproximadamente 1 mg/kg, o aproximadamente 0.01 mg/m2 hasta aproximadamente 10 mg/m2. Alternativamente, la dosis puede ser calculada utilizando el peso corporal real obtenido justo antes del comienzo de un curso de tratamiento. Para las dosis calculadas de esta manera, el área superficial corporal (m2) es calculada antes del comienzo del curso de tratamiento utilizando el método de Dubois: m2 = (peso en kg0'425 x altura era0,725) x 0.007184. Una cantidad efectiva para tratar o inhibir una infección viral, por ejemplo, es una cantidad que provocará una reducción en una o más de las manifestaciones de la infección viral, tales como lesiones virales, la carga viral, la velocidad de producción del virus, y mortalidad en comparación a los animales control no tratados y puede incluir cualquiera de las dosis anteriormente mencionadas. Una cantidad de un compuesto o composición farmacéutica, efectiva para tratar una condición neoplásica es una cantidad que provocará una reducción en el tamaño del tumor o en el número de focos tumorales, y puede incluir cualquiera de las dosis anteriormente mencionadas.
La composición de una formulación adecuada para practicar la invención, la cantidad precisa de un conjugado efectivo para los métodos de acuerdo a la presente invención, y el régimen de dosificación, por ejemplo, variarán de acuerdo con factores conocidos en la técnica, incluyendo la naturaleza del portador, el estado del sistema inmunitario del sujeto (por ejemplo, suprimido, comprometido, estimulado) , el método de administrar del conjugado, y la especie a la cual está siendo administrada la formulación. En consecuencia, no es práctico describir en general la composición de una formulación que incluye un conjugado elaborado a partir de un compuesto de Fórmula I o I-A, una cantidad del conjugado que constituye una cantidad efectiva, o un régimen de dosificación que sea efectivo para todas las posibles aplicaciones. Aquellas personas expertas en la técnica, no obstante, pueden determinar fácilmente las formulaciones apropiadas, las cantidades del conjugado, y el régimen de dosificación con consideración debida de tales factores .
En algunas modalidades, los métodos de la presente invención incluyen administrar un conjugado a un sujeto en una formulación, por ejemplo, que tiene una concentración del compuesto de aproximadamente 0.0001 % hasta aproximadamente 20 % (a no ser que se indique de otro modo, todos los porcentajes proporcionados en la presente están en peso/peso con respecto a la formulación total) , aunque en algunas modalidades el conjugado puede ser administrado utilizando una formulación que proporciona el compuesto en una concentración fuera de este intervalo. En algunas modalidades, el método incluye administrar a un sujeto una formulación que incluye de aproximadamente 0.01 % hasta aproximadamente 1 % del conjugado, por ejemplo, una formulación que incluye aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 0.5 % compuesto del conjugado.
En algunas modalidades de los métodos descritos en la presente, el conjugado puede ser administrado, por ejemplo, a partir de una dosis simple hasta dosis múltiples por semana, aunque en algunas modalidades los métodos de la presente invención pueden ser realizados por la administración del conjugado a una frecuencia fuera de este intervalo. En algunas modalidades el conjugado puede ser administrado desde aproximadamente una vez por mes hasta aproximadamente cinco veces por semana. En algunas modalidades el conjugado es administrado una vez por semana .
El conjugado puede ser también utilizado como un reforzador después de la inmunización inicial con una vacuna de ADN o ARN que codifica, total o parcialmente, para el mismo antígeno.
Algunas modalidades de la invención: En una primera modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I) : donde : X es alquileno que tiene hasta 8 átomos de carbono opcionalmente interrumpido o terminado por -0-; R2 es hidrógeno, alquilo, alcoxialquilenilo, alquilaminoalquilenilo, o hidroxialquilenilo ; P es un grupo amino, un grupo amino protegido, o NH3+Y" , en donde Y" es un anión contrario,- A es CH o N; R es halógeno, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, o alcoxi; y n es un número entero de 0 a 4 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una segunda modalidad, la presente invención proporciona el compuesto o la sal de acuerdo a la primera modalidad, en donde P es un grupo amino (es decir, -NH2) .
En una tercera modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I-A) : I-A en donde : X es alquileno que tiene hasta 8 átomos de carbono opcionalmente interrumpido o terminado por -0- ; R2 es hidrógeno, alquilo, alcoxialquilenilo, alquilaminoalquilenilo, o hidroxialquilenilo; A es CH o N; R es halógeno, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, o alcoxi; y n es un número entero de 0 a 4 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una cuarta modalidad, la presente invención proporciona el compuesto o la sal de cualquiera de la primera a tercera modalidades, en donde n es 0.
En una quinta modalidad, la presente invención proporciona el compuesto o la sal de cualquiera de la primera a cuarta modalidades en donde R2 es metilo, etilo, propilo, butilo, etoximetilo, metoximetilo, etilaminometilo, o 2- metoxietilo. En algunas de estas modalidades, R2 es metilo, etilo, propilo, butilo, etoximetilo, metoximetilo, o 2-metoxietilo .
En una sexta modalidad, la presente invención proporciona el compuesto o sal de cualquiera de la primera a quinta modalidades en donde X es -0- (alquileno de 3 a 8 átomos de carbono) .
En una séptima modalidad, la presente invención proporciona el compuesto o sal de cualquiera de la primera a quinta modalidades en la que X es -0- (alquileno de 3 a 5 átomos de carbono) .
En una octava modalidad, la presente invención proporciona el compuesto o sal de la segunda o tercera modalidad, la cual es de la Fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una novena modalidad, la presente invención proporciona el compuesto o sal de la primera modalidad, que es de la Fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una décima modalidad, la presente invención proporciona el compuesto o sal de cualquiera de la primera a quinta modalidades en donde X es alquileno de 3 a 8 átomos de carbono.
En una décimoprimera modalidad, la presente invención proporciona el compuesto o sal de cualquiera de la primera a quinta modalidades en donde X es alquileno de 3 a 5 átomos de carbono.
En una décimo segunda modalidad, la presente invención proporciona un conjugado que comprende un producto de reacción del compuesto o la sal de cualquiera de la primera a décima primera modalidades, y un antígeno que posee aldehido.
En una décimotercera modalidad, la presente invención proporciona un conjugado que comprende una 1H-imidazo [4 , 5 -c] quinolin-4 -amina de hidrazonobenzamida o 1H-imidazo [4 , 5 -c] quinolin-4 -amina de hidrazononicotinamida , formadas mediante la reacción del compuesto o la sal de cualquiera de la primera a la décimoprimera modalidades y un antígeno que posee aldehido.
En una decimocuarta modalidad, la presente invención proporciona el conjugado de la décima segunda o decimotercera modalidades, en donde el antígeno que posee aldehido es una proteína que posee aldehido.
En una decimoquinta modalidad, la presente invención proporciona el conjugado de la decimocuarta modalidad, en donde para proporcionar el producto de reacción, una proporción del' compuesto o la sal de la proteína que posee aldehido están en un intervalo de 30:1 a 1:3.
En una decimosexta modalidad, la presente invención proporciona el conjugado de la décima segunda o decimotercera modalidades, en donde el antígeno que posee aldehido es un lípido que posee aldehido.
En una decimoséptima modalidad, la presente invención proporciona un conjugado de un antígeno, teniendo el conjugado al menos un segmento representado por la Fórmula: donde : X es alquileno que tiene hasta 8 átomos de carbono opcionalmente interrumpido o terminado por -0-; R2 es hidrógeno, alquilo, alcoxialquilenilo, alquilaminoalquilenilo, o hidroxialquilenilo; A es CH o N; R es halógeno, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, o alcoxi y n es un número entero de 0 a 4 ; Z es un enlace -C (O) -NH- (CH2CH20) P-CH2CH2- , en donde p está en un intervalo de 1 a 50; y el átomo de nitrógeno indicado por N* está covalentemente enlazado al antígeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una décimooctava modalidad, la presente invención proporciona el conjugado de la decimoséptima modalidad, en donde n es 0.
En una décimo novena modalidad, la presente v invención proporciona el conjugado de la decimoséptima o décimooctava modalidades, en donde R2 es metilo, etilo, propilo, butilo, etoximetilo, metoximetilo, etilaminometilo, o 2 -metoxietilo . En algunas de estas modalidades, R2 es metilo, etilo, propilo, butilo, etoximetilo, metoximetilo, o 2 -metoxietilo .
En una vigésima modalidad, la presente invención proporciona el conjugado de cualquiera de la decimoséptima a décimo novena modalidades en donde X es -O- (alquileno de 3 a 8 átomos de carbono) .
En una vigésimo primera modalidad, la presente invención proporciona el conjugado de la vigésima modalidad, en donde X es -O- (alquileno de 3 a 5 átomos de carbono) .
En una vigésimo segunda modalidad, la presente invención proporciona el compuesto o una sal de cualquiera de la decimoséptima a decimonovena modalidades en donde X es alquileno de 3 a 8 átomos de carbono.
En una vigésimo tercera modalidad, la presente invención proporciona el compuesto o la sal de la vigésimo segunda modalidad, en donde X es alquileno de 3 a 5 átomos de carbono .
En una vigésimo cuarta modalidad, la presente invención proporciona el conjugado de cualquiera de la decimoséptima a vigésimo tercera modalidades, en donde el antígeno es una proteína.
En una vigésimo quinta modalidad, la presente invención proporciona el conjugado de cualquiera de la décimo séptima a vigésimo cuarta modalidad, en donde Z es un enlace.
En una vigésimo sexta modalidad, la presente invención proporciona el conjugado de cualquiera de las décimo séptima a vigésimo cuarta modalidades en donde Z es -C (0) -NH- (CH2CH20) P-CH2CH2- , en donde p está en un intervalo de 1 a 50.
En una vigésimo séptima modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad efectiva del conjugado de cualquiera de la vigésima a vigésimo sexta modalidades.
En una vigésimo octava modalidad, la presente invención proporciona un método de vacunación de un animal, el método comprende administrar una cantidad efectiva del conjugado de cualquiera de la vigésimo a vigésimo sexta modalidades o la composición farmacéutica de la décimo sexta modalidad al animal.
En una décimo novena modalidad, la presente invención proporciona un método de estimulación de una respuesta específica de antígeno en un animal, el método comprende administrar una cantidad efectiva del conjugado de cualquiera de la vigésima a vigésimo sexta modalidades o la composición farmacéutica de la vigésimo séptima modalidad al animal.
En una trigésima modalidad, la presente invención proporciona un método de inducción de la biosíntesis de citocina en un animal, el método comprende administrar una cantidad efectiva del conjugado de cualquiera de la vigésima a vigésima sexta modalidades o la composición farmacéutica de la vigésimo séptima modalidad al animal.
En una trigésimo primera modalidad, la presente invención proporciona un conjugado o una composición farmacéutica para uso en la vacunación de un animal, al administrar una cantidad efectiva del conjugado de cualquiera de la vigésima o vigésima sexta modalidades o la composición farmacéutica de la vigésimo séptima modalidad al animal.
En una trigésima segunda modalidad, la presente invención proporciona un conjugado o una composición farmacéutica para el uso en la estimulación de una respuesta específica de antígeno en un animal, al administrar una cantidad efectiva del conjugado de cualquiera de las vigésima a vigésima sexta modalidades o la composición farmacéutica de la vigésimo séptima modalidad al animal.
En una trigésimo tercera modalidad, la presente invención proporciona un conjugado o una composición farmacéutica para el uso en la inducción de la biosíntesis de citocina en un animal, al administrar una cantidad efectiva del conjugado de cualquiera de la vigésima a vigésimo sexta modalidades de la composición farmacéutica de la vigésimo séptima modalidad al animal.
En una trigésimo cuarta modalidad, la presente invención proporciona una composición que comprende el compuesto o la sal de cualquiera de la primera a la décimoprimera modalidades, un antígeno que posee aldehido, y un portador farmacéuticamente aceptable.
En una trigésimo quinta modalidad, la presente invención proporciona un método de elaboración de un conjugado, el método comprende: combinar un compuesto o la sal de la primera modalidad o cualquiera de la cuarta a séptima o décima modalidades, excepto donde éstas son dependientes de la segunda o tercera modalidades, en donde P es un grupo amino protegido; un antígeno que posee aldehido, y un portador, bajo condiciones donde el grupo amino protegido es desprotegido y el conjugado es formado.
Las modalidades de esta invención son además ilustradas por los siguientes ejemplos no limitantes, pero los materiales particulares y las cantidades de los mismos indicadas en estos ejemplos, así como otras condiciones y detalles, no deben ser considerados como indebidamente limitantes de esta invención.
EJEMPLOS Ejemplo 1 N- (4- { [4-Amino-2-butil-lJí-imidazo [4, 5-c] quinolin-1- il] oxijbutil) -6- (N' - isopropilidenhidrazino) nicotinamida (Compuesto 1) y N- (4- { [4-Amino-2-butil-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1- il] oxi }butil )- 6 -hidrazinonicotinamida (Compuesto 2) Parte A Una solución de anhídrido valérico (6.03 g) y clorhidrato de piridina (0.198 g) en piridina (8.28 g) se agregó una solución de 3 -amino- -cloroquinolina (2.94 g) en piridina (5.0 g) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas seguido de calentamiento a 60°C por 3 horas. La reacción fue concentrada a presión reducida y se agregó carbonato de sodio (15 mi de una solución acuosa al 10 %) . La reacción se agitó por 30 minutos y luego se filtró. El sólido resultante se lavó con agua (60 mi) y se secó a vacío por 4 horas para proporcionar 4.59 g de la N-(4-cloroquinolin-3-il) valeramida como hojuelas café. El producto crudo fue recristalizado a partir de heptano (10 mi) y el producto recuperado fue adicionalmente purificado mediante extracción con soxhlet utilizando heptano a reflujo por 16 horas. El matraz de recolección proveniente del aparato de extracción Soxhlet fue enfriado en un refrigerador por 2 horas. El sólido resultante fue recolectado mediante filtración y secado a vacío para producir 2.00 g de la N- (4-cloroquinolin-3-il) valeramida como un sólido blanco.
Parte B Una solución del 4 -amino- 1-butanol (7.68 g) y piridina (7.00 g) en diclorometano (100 mi) se enfrió en un baño de hielo y se agregó lentamente una solución de cloroformiato de bencilo (14.37 g) en diclorometano (100 mi) con agitación en un periodo de treinta minutos. El baño de hielo fue retirado y la reacción fue agitada por 16 horas adicionales. Se agregó ácido clorhídrico (1.2 M, 200 mi) y las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se recristalizó a partir de tolueno y se secó a vacío para proporcionar 5.15 g de (4-hidroxibutil ) carbamato de bencilo.
Una solución de N-hidroxiftalimida (3.36 g) , (4-hidroxibutil) carbamato de bencilo (4.18 g) y trifenilfosf ina (7.41 g) en diclorometano (100 mi) se enfrió en un baño de hielo y aproximadamente dos tercios de una solución de azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD, 5.68 g) en diclorometano (50 mi) fue agregada lentamente con agitación. La temperatura interna de la reacción fue monitorizada y la adición de la solución DIAD fue detenida cuando ya no pudo ser detectada una exoterma. El baño de hielo fue retirado y la reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. La reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se disolvió en etanol (prueba 200, 100 mi) . Se agregó hidrazina (1.98 g, 35% en agua) y la reacción se agitó por 6 horas. La reacción se enfrió en el refrigerador y la solución resultante se retiró mediante filtración. El sólido fue lavado con etanol (50 mi) . El filtrado combinado se concentró bajo presión reducida y se agregó éter dietílico (100 mi) . Las impurezas insolubles fueron retiradas mediante filtración y se agregó a la solución HC1 2.0 M en éter (10 mi) . Se formó inmediatamente un precipitado. El producto crudo fue agregado al tolueno (100 mi) y se calentó a temperatura de reflujo por una hora. Después del enfriamiento hasta la temperatura ambiente, el producto sólido se recuperó mediante filtración, se lavó con tolueno, y se secó a vacío para producir 3.76 g de (4-aminooxibutil ) carbamato de bencilo.
Parte C Se combinaron N- (4-cloroquinolin-3-il) valeramida (1.97 g) , (4-aminooxibutil) carbamato de bencilo (2.99 g) , trietilamina (0.89 g) y 2-propanol (40.69 g) , y se calentaron a 80°C por 3.5 horas. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Se agregó diclorometano (20 mi) al sólido resultante y la mezcla se agitó por veinte minutos. El sólido no disuelto se retiró mediante filtración y el filtrado se lavó con dos porciones de 10 mi de agua que habían sido hechas ligeramente ácidas por la adición de 20 gotas de ácido clorhídrico (1.2 M) . La fracción orgánica se secó y se concentró bajo presión reducida. El sólido crudo se recristalizó a partir de tetrahidrofurano para proporcionar 2.56 g del 4- { [2 -butil - 1H- imidazo [4 , 5-c] quinolin-l-il] oxi }butilcarbamato de bencilo.
Parte D El clorhidrato del 4- { [2-butil-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolin-l-il] oxi }butilcarbamato de bencilo (10.05 g) se disolvió en diclorometano (80 mi) y se extrajo con una solución de carbonato de sodio (2.02 g) en 30 mi de agua. La capa orgánica se enfrió en un baño de hielo y se agregó lentamente una solución de ácido m-cloroperbenzoico (5.93 g, 1.24 eq) disuelto en diclorometano (30 mi). Después de 6 horas, a la reacción se agregó hidróxido de amonio (10 mi de una solución acuosa al 28-30%) . Se agregó lentamente con agitación vigorosa una solución de cloruro de bencensulfonilo (6.96 g) disuelta en 10 mi de diclorometano. El baño de enfriamiento fue retirado y la reacción se agitó por 12 horas adicionales. La reacción se diluyó con agua (100 mi) y las fracciones orgánicas y acuosas se separaron. La fracción acuosa se extrajo con diclorometano (30 mi) . Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con dos porciones de 90 mi de carbonato de sodio al 5%.
La solución de diclorometano fue transferida a un aparato de destilación y se agregó 1-pentanol (50 mi) . Ésta se calentó a 40°C y el diclorometano fue eliminado bajo presión reducida. Se agregó luego ácido clorhídrico concentrado (50 mi) y la reacción se agitó y se calentó a 80°C. Después de 11 horas, la solución se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con agua (100 mi) . La fracción acuosa se separó del 1-pentanol y el 1-pentanol fue extraído con agua (25 mi) . Las fracciones acuosas se combinaron. Se agregó 1-pentanol (50 mi) a la fracción acuosa combinada, y ésta se enfrió en un baño de hielo. Con agitación vigorosa, se agregó carbonato de sodio sólido para llevar el pH a 9-10. La mezcla se transfirió a un embudo de separación y las fracciones se separaron. La fracción acuosa se extrajo con dos porciones de 25 mi de 1-pentanol. Las fracciones combinadas de 1-pentanol fueron secadas sobre sulfato de sodio y filtradas para proporcionar la l-(4-aminobutoxi) -2-butil-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolin-4 -amina disuelta en 1-pentanol.
La sal de maleato de la 1- (4 -aminobutoxi ) -2-butil-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolin-4 -amina fue preparada mediante la disolución de ácido maleico (4.83 g) en 1-pentanol (50 mi) y agregándola con agitación a la solución de 1- (4 -aminobutoxi ) -2 -butil-??- imidazo [4 , 5-c] quinolin-4 -amina en 1-pentanol. El precipitado resultante fue recolectado mediante filtración y secado para producir 7.69 g de 1- (4 -aminobutoxi ) -2 -bu il - 1H-imidazo [4 , 5-c] quinolin-4 -amina como la sal de bis maleato. 1H RMN (DMS0-d6) : d 0.96 (t, 3H) , 1.44 (m, 2H) , 1.7-1.95 (m, 4H) , 2.02 (m, 2H) , 2.8-3.1 (m, 4H) , d 4.43 (t, 2H) , 6.07 (s, 4H) , 7.57 (t, 1H) , 7.73 (t, 1H) , 7.80 (d, 1H) , 8.16 (d, 1H) . Picos amplios para los protones de amonio son observados aproximadamente a d 7.8 y d 8.7.
Parte E La sal de bis-maleato de 1- (4-aminobutoxi) -2-butil-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolin-4-amina (0.2 g) se suspendió en 1-butanol (5 mi) y se lavó secuencialmente con 2 porciones de 5 mi de una solución de carbonato de sodio al 5%, seguido por 5 mi de una solución saturada de cloruro de sodio. La acetona-hidrazona de la 4 -hidrazinonicotinato de succinimidilo (SANH, 0.0216 g) ; disponible de Thermo Scientific, Rockford, IL; fue agregada y la solución se agitó a temperatura ambiente por 17.5 horas. El análisis de reacción mediante cromatografía en capa delgada (gel de sílice, eluyente de éter ter-butílico de metilo : etanol 1:1) mostró únicamente la presencia de la 1-(4-aminobutoxi) -2-butil-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolin-4 -amina (Rf <0.05) y el producto deseado (N- (4- { [4-amino-2-butil-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolin-l-il] oxi}butil) -6- (?' -isopropilidenhidrazino) nicotinamida (Rf 0.30). La reacción se concentró bajo presión reducida y se agregaron 5 mi de diclorometano al residuo. Pequeñas cantidades de material insoluble fueron retiradas mediante filtración y la muestra fue purificada mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente éter ter-butílico de metilo : etanol 1:1). Las fracciones que contenían el producto fueron combinadas y el solvente eliminado bajo presión reducida para proporcionar la N- (4 - { [4 -amino-2 -butil -1H- imidazo [4 , 5-c] quinolin-l-il] oxi}butil) -6- ( ' -isopropilidenhidrazino) nicotinamida como un sólido amarillo claro (compuesto 1) .
*H R N (cloroformo-d) d: 8.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.81-8.15 (m, 3H) , 7.75 (d, J = 8.1 Hz , 1H) , 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 6.57 (t, J = 5.6 Hz, 1H) , 5.61 (s amplio, 2H) , 4.24 (t, J = 6.1 Hz, 2H) , 3.55 (q, J = 6.3 Hz , 2H) , 2.88 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 1.93-2.12 (m, 5H) , 1.74-1.93 (m, 7H) , 1.37-1.54 (m, 2H) , 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Parte F La N- (4- { [4-amino-2-butil-lH-imidazo [4,5-c] quinolin-l-il] oxi }butil) -6- ( ' -isopropilidenhidrazino) nicotinamida de la Parte E fue suspendida en 1 mi de ácido clorhídrico (0.6 M) y calentada a 60°C por 90 minutos. La solución homogénea resultante fue enfriada hasta la temperatura ambiente y la reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en agua y se liofilizó para proporcionar 43.6 mg de la sal de clorhidrato de la N- (4 - { [4 -amino-2 -butil- 1H-imidazo [4 , 5-c] quinolin-l-il] oxi }butil) -6-hidrazinonicotinamida como un sólido amarillo (Compuesto 2) .
MS (ESI) m/z 463.25661 (463.25645 calculado para C24H3iN802, M+H+) .
Ejemplo 2 La hemaglutinina recombinante 1 (HA) proveniente del H1N1 PR8 fue clonada, expresada en E. col i, y purificada utilizando procedimientos estándares. La HA, de peso molecular 32083.11 daltones, que posee 6 histidinas en el extremo C, fue colocada en un amortiguador de fosfato 0.1 M, de pH 7.5, que contenía NaCl 0.15 M. Con base en el peso molecular de la HA y la masa de la proteína, fue establecida la molaridad de la solución de HA. El 4-formilbenzoato de succinimidilo (SFB) (Thermo Scientific, Rockford, IL) disuelto en sulfóxido de dimetilo (DMSO) fue agregado a HA a un exceso molar de 10 veces. La solución fue luego incubada por 2 horas a temperatura ambiente. Una muestra control de HA fue incubada con un volumen equivalente de DMSO de una manera similar. La HA modificada con SFB (representada como HA-SFB) fue separada de SFB libre mediante el uso de una columna giratoria ZEBA (Thermo Scientific, Rockford, IL) pre-equilibrada con amortiguador de fosfato 0.1 M de pH 6.0, que contenía NaCl 0.15 M. Este paso cambió la solución de HA-SFB a pH 6.0 en la preparación para la reacción de conjugación.
Con el fin de determinar la eficiencia de la conjugación covalente, la N- (4 - { [4 -amino-2 -butil - 1H-imidazo [4 , 5-c] quinolin-l-il] oxijbutil) -6- (N' isopropilidenhidrazino) nicotinamida (Compuesto 1 del Ejemplo 1) fue disuelta en DMSO y agregada a la solución de HA-SFB amortiguada, en cantidades de un exceso molar de 30, 10, 3 y 1 vez. La condición ácida del medio de reacción dio como resultado la desprotección del grupo protector acetimina del compuesto 1, para formar el Compuesto 2 in si tu. Cada una de las cuatro muestras de prueba fueron incubadas por 2 horas a temperatura ambiente. La muestra de HA-SFB fue incubada con un volumen equivalente de DMSO de una manera similar. HA-SFB covalentemente conjugado al Compuesto 2 del Ejemplo 1 (representado como HA-SFB-Compuesto 2) fue separada de los componentes no conjugados mediante el uso de una columna giratoria ZEBA pre-equilibrada con solución salina amortiguada con fosfato de Dulbecco (PBS) (Sigma-Aldrich, St . Louis, MO) .
La eficiencia de la incorporación del Compuesto 2 en HA a través de la conjugación covalente fue determinada mediante el uso de un ensayo espectrofotométrico de UV y los resultados son registrados en la Tabla 1. El enlace de hidrazona bis-aromático que se forma mediante conjugación covalente de HA-SFB con el Compuesto 2 proporciona un cromóforo distintivo. El cromóforo tiene una absorbancia máxima de un 354 nm y un coeficiente de extinción molar igual a 29,000. El número de moles del compuesto 1 incorporado dentro de la proteína HA fue calculado al dividir la absorbancia medida del conjugado HA-SFP-Compuesto 2 a 354 nm entre el coeficiente de extinción molar de 29.000. Los resultados se muestran en la Tabla 1, siguiente .
Tabla 1 Ejemplo 3 Un producto covalentemente conjugado (HA-SFB-Compuesto 2) fue preparado mediante la adición de un exceso molar de 10 veces del Compuesto 1 a HA-SFB de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 2. Fue determinada la inducción in vitro de interferón-a (IFN) y la producción del factor de necrosis tumoral (TNF) en células mononucleares periféricas humanas (PBMC) por el producto conjugado. Las PBMC fueron preparadas a partir de voluntarios humanos y colocadas en cultivo en placas de microtitulación de 96 pozos. HA, HA-SFB, y HA-SFB-Compuesto 2 conjugado, fueron agregados a los pozos a una concentración final de proteína 1 µ? . Las células fueron luego incubadas toda la noche a 37°C. El medio fue retirado y se midieron la concentración de IFN (pg/ml) y la concentración de TNF (ng/ml) mediante un ensayo de ELISA. Los resultados del ensayo son reportados en la Tabla 2, siguiente.
Tabla 2 5 Ejemplo 4 0 La actividad adyuvante de vacuna del Compuesto 2 covalentemente conjugado a la hemaglutinina 1 (HA) (HA-SFB- Compuesto 2) evaluada en ratones machos Balb/C (Charles River Laboratories, International, Wilmington, MA) . Grupos de 5 ratones cada uno fueron inmunizados subcutáneamente con 10 microgramos del antígeno HA en PBS (control) , 10 microgramos del antígeno HA conjugado a SFB (control) , o el antígeno HA modificado con SFB y luego conjugado al Compuesto 2 del Ejemplo 1. El producto conjugado fue preparado mediante la adición de un exceso molar de 10 veces del Compuesto 1 a HA- SFB de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 2. Los ratones fueron reforzados con las mismas combinaciones 2 semanas y 4 semanas después de la inmunización inicial. Tres semanas y nuevamente a las 12 semanas después del refuerzo final, los ratones fueron sangrados y fueron determinados los ^ títulos de anticuerpo específico de HA. Esta determinación fue realizada mediante dilución serial de las muestras de suero por ELISA en suero estándar en placas de microtitulación recubiertas con HA. Los datos del anticuerpo son presentados como la dilución en suero que alcanza el punto final (2X el valor inicial) y es la media geométrica para los 5 ratones por cada grupo. Como un índice de la desviación de TH1 de la respuesta inmunitaria, los subtipos de IgGl e IgG2a, específicos de HA fueron medidos, además de la IgG total específica de HA. Los resultados experimentales son reportados en la Tabla 3.
El compuesto 2 covalentemente conjugado a HA a través de los grupos de enlace a la hidrazona demuestra un efecto adyuvante de vacuna potente con una fuerte respuesta inmunitaria desviada por TH1, indicada por la proporción incrementada de IgG2a específica de HA al anticuerpo IgGl específico de HA.
Tabla 3 Preparación de (Compuesto 3) Parte A CA (PEG) 12 (fórmula de H2N-CH2CH2- (OCH2CH2) i2-C02H; Peso Molecular (PM) = 617.7; disponible de Thermo Scientific, Rockford, IL, 115 mg) disuelto en diclorometano anhidro (5 mi) , 4 -formilbenzoato de N-Succinimidilo (52 mg disuelto en diclorometano anhidro (0.5 mi); disponible de EMD Chemicals, Gibbstown, NJ) , trietilamina anhidra (52 µ? , y una cantidad catalítica de DMAP se combinaron bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó por 3 horas y después se diluyó con diclorometano (25 mi) . La fracción orgánica se lavó con fosfato de sodio 0.1 M (2 x 10 mi) seguido de salmuera. La fracción orgánica fue secada sobre sulfato de sodio, filtrada y concentrada bajo presión reducida. Las fracciones orgánicas de lavado acuoso fueron combinadas y extraídas con varias porciones de diclorometano. La fracción acuosa se acidificó luego a pH aproximadamente 2 con ácido clorhídrico diluido y se extrajo con dos porciones adicionales de diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El material resultante fue combinado con el material obtenido de la primera extracción, y purificado utilizando una columna pequeña de gel de sílice. La elución con 10 a 25 % del metanol/cloroformo, saturado con agua produjo 58 mg del producto amida como un sólido incoloro ""?-??? (cloroformo-d, 500 MHz) d 10.08 (s, 1H) , 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7,95 (d, J M, 1H) , 3.77 (t, J = 6.1 Hz, 2H) , 3.70-3.60 (m, 48H) , 2.60 (t, J = 6.1 Hz, 2H) .
Parte B El material de la Parte A fue disuelto en N,N-dimetilformamida anhidra (0.5 mi) y piridina anhidra (0.5 mi) . Se agregó tetrafluoroborato de O- (N-succinimidil) -1,1,3,3-tetrametiluronio (TSTU; 46 mg; disponible de Sigma-Aldrich, St . Louis, MO) y la reacción se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno por 3 horas . La mayor parte del solvente fue eliminada bajo presión reducida. El material resultante se disolvió en cloroformo (25 mi) y metanol (5 mi) y se colocó en un embudo de separación. Se agregó una solución amortiguadora (10 mi de una solución de cloruro de sodio 0.10 M, fosfato de sodio 0.05 M, EDTA 1.0 mM ajustada a pH 7.5 con hidróxido de sodio) y la mezcla se agitó por 2 minutos. La fracción orgánica se recolectó y se lavó secuencialmente con una porción adicional de la solución amortiguadora (10 mi) , agua (3 x 10 mi), y salmuera. La fracción orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 55 mg del Compuesto 3 como un jarabe incoloro. 1U-RMN (cloroformo-d, 500 MHz) d 10.08 (s, 1H) , 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.10 (m, 1H) , 3.85 (t, J = 6.5 Hz, 2H) , 3.70-3.60 (m, 48H) , 2.90 (t, J = 6.9 Hz, 2H) 2.84 (s amplio, 4H) .
Ejemplo 5 El Ejemplo 5 fue preparado de acuerdo al método del Ejemplo 2, con la modificación de que el compuesto 3 disuelto en sulfóxido de dimetilo (DMSO) fue agregado a HA a un exceso molar de 10 veces para proporcionar HA modificado con el Compuesto 3 (representado como HA-Compuesto 3) .
La N- (4- { [4-amino-2-butil-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolin- 1- il] oxi}butil) -6- ( ' -isopropilidenhidrazino) nicotinamida (Compuesto 1 del Ejemplo 1) se disolvió en DMSO y se agregó a la solución amortiguadora de HA-Compuesto 3 en un exceso molar de 10 veces. Las condiciones ácidas del medio de reacción dieron como resultado la desprotección del grupo protector acetimina del Compuesto 1, para formar el Compuesto 2 in situ. La muestra fue incubada por 2 horas a temperatura ambiente. El HA-Compuesto 3, covalentemente conjugado al Compuesto 2 del Ejemplo 1 (representado como HA-Compuesto-3 -Compuesto 2) fue separado de los componentes no conjugados mediante el uso de una columna giratoria ZEBA pre-equilibrada con solución salina amortiguada con sulfato de Dulbecco (PBS) (Sigma- Aldrich, St . Louis, MO) .
El compuesto 1 fue disuelto en DMSO y agregado a la solución amortiguadora de HA-SFB en un exceso molar de 10 veces de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 2 para proporcionar HA-SFB covalentemente conjugado al Compuesto 2 del Ejemplo 1 (representado como HA-SFB-Compuesto 2) .
El efecto de utilizar el Compuesto 3 en el producto covalentemente conjugado, en comparación a SFB, sobre la solubilidad de la proteína final y la recuperación porcentual se muestra en la Tabla 4. La medición de la proteína soluble fue determinada como la cantidad de HA-SFB-Compuesto 2 o HA-Compuesto-3 -Compuesto-2 recuperado en el sobrenadante de una muestra centrifugada a 100K x g. La medición de la proteína total fue determinada como la cantidad de HA-SFB-Compuesto 2 o HA-Compuesto-3 -Compuesto-2 en la muestra antes de la centrifugación. Las mediciones de proteína soluble y proteína total fueron realizadas utilizando un ensayo de proteína de ácido bicinconínico (BCA) Proteína (obtenido de Thermo Scientific, Rockford, IL) .
Tabla 4 Las descripciones completas de las patentes, documentos de patente, y publicaciones citadas en la presente son incorporadas por referencia en su totalidad como si cada una fuera individualmente incorporada. Diversas modificaciones y alteraciones a esta invención se volverán aparentes para aquellos · expertos en la técnica sin apartarse del alcance y espíritu de esta invención. Se debe entender que esta invención no está destinada a ser indebidamente limitada por las modalidades ilustrativas y los ejemplos descritos en la presente, y que tales ejemplos y modalidades son presentados a manera de ejemplo únicamente, con el alcance de la invención destinado a ser limitado únicamente por el grupo de reivindicaciones descritas en la presente como sigue.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (15)

I 95 REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de la fórmula: caracterizado porque: X es alquileno que tiene hasta 8 átomos de carbono opcionalmente interrumpido o terminado por -O- R2 es hidrógeno, alquilo, alcoxialquilenilo , alquilaminoalquilenilo, o hidroxialquilenilo ; P es un grupo amino, un grupo amino protegido, o NH3+Y" , en donde Y" es un anión contrario; A es CH o N; R es halógeno, hidroxilo, alquilo, haloalquilo o alcoxi; y n es un número entero de 0 a 4 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto o la sal de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque P es un grupo amino.
3. El compuesto o la sal de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porgue n es 0, y en donde R2 es metilo, etilo, propilo, butilo, etoximetilo, metoximetilo, etilaminometilo o 2 -metoxietilo .
4. El compuesto o la sal de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es -0- (alquileno de 3 a 8 átomos de carbono) .
5. El compuesto o la sal de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es de fórmula: 0 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. El compuesto de la sal de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es C3-8alquelino .
7. Un conjugado caracterizado porque comprende un producto de reacción de un compuesto de sal o de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y un antígeno que posee aldehido.
8. El conjugado de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el antígeno portador de aldehido es una proteína que posee aldehido, o donde el antígeno que posee aldehido es un lipido que posee aldehido.
9. El conjugado de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el antígeno que posee aldehido es una proteína que posee aldehido, y donde para proporcionar el producto de reacción, la relación de un compuesto o sal a la proteína que posee aldehido está en un intervalo de 30:1 a 1:3.
10. Un conjugado de un antígeno, el conjugado tiene al menos un segmento representado por la fórmula: caracterizado porque: X es alquileno que tiene hasta 8 átomos de carbono opcionalmente interrumpido o terminado por -O- ; R2 es hidrógeno, alquilo, alcoxialquilenilo, alquilaminoalquilenilo, o hidroxialquilenilo; A es CH o N; R es halógeno, hidroxilo, alquilo, haloalquilo o alcoxi ,- n es un número entero de 0 a ; Z es un enlace -C (0) -NH- (CH2CH0) P-CH2CH2- , en donde p está en un intervalo de 1 a 50; y el átomo de nitrógeno indicado por N* está covalentemente enlazado al antígeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
11. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad efectiva del conjugado de conformidad con la reivindicación 7.
12. Un método para vacunar un animal, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva del conjugado de conformidad con la reivindicación 7 al animal .
13. Un método para inducir la síntesis de citocina en un animal, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva del conjugado de conformidad con la reivindicación 7 al animal.
14. Una composición, caracterizada porque comprende el compuesto o la sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, un antígeno que posee aldehido, y un portador farmacéuticamente aceptable.
15. Un método de elaboración de un conjugado, caracterizado porque comprende: combinar un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, en donde P es un grupo amino protegido; un antígeno que posee aldehido, y un portador, bajo condiciones donde el grupo amino protegido es desprotegido y el conjugado es formado.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5043435B2 (ja) 2003-10-03 2012-10-10 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー アルコキシ置換イミダゾキノリン
US8541438B2 (en) 2004-06-18 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
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BR112013031039B1 (pt) * 2011-06-03 2020-04-28 3M Innovative Properties Co compostos de hidrazino 1h-imidazoquinolina-4-aminas, conjugados feitos destes compostos, composição e composição farmacêutica compreendendo ditos compostos e conjugados, usos dos mesmos e método de fabricação do conjugado
JP6460789B2 (ja) 2011-06-03 2019-01-30 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー ポリエチレングリコールセグメントを有するヘテロ２官能性リンカー及び該リンカーから調製された免疫反応調節複合体
WO2014152818A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 The University Of Massachusetts Methods of inhibiting cataracts and presbyopia
WO2015023649A2 (en) 2013-08-12 2015-02-19 3M Innovative Properties Company Peptides for enhancing transdermal delivery
CN105873587B (zh) 2013-11-05 2020-07-21 3M创新有限公司 基于芝麻油的注射配制品
AR100137A1 (es) 2014-04-22 2016-09-14 Hoffmann La Roche Compuestos 4-amino-imidazoquinolina
CN107295798B (zh) 2015-03-06 2020-10-30 豪夫迈·罗氏有限公司 苯并氮杂*二甲酰胺化合物
WO2016183371A1 (en) 2015-05-13 2016-11-17 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Methods for the treatment or prevention of ischemic tissue damage
WO2017046112A1 (en) 2015-09-17 2017-03-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Sulfinylphenyl or sulfonimidoylphenyl benzazepines
EP3356371A4 (en) * 2015-09-29 2020-06-24 The University of Chicago POLYMER CONJUGATE VACCINE
ES2745291T3 (es) * 2015-11-13 2020-02-28 Univ Massachusetts Moléculas difuncionales que contienen PEG para su uso en la inhibición de cataratas y presbicia
JP7022702B2 (ja) 2016-05-23 2022-02-18 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 第二級アミド基を有するベンズアゼピンジカルボキサミド化合物
CN109153648B (zh) 2016-05-23 2022-07-22 豪夫迈·罗氏有限公司 具有叔酰胺官能团的苯并氮杂卓二甲酰胺化合物
EP3468963B1 (en) 2016-06-12 2021-10-27 F. Hoffmann-La Roche AG Dihydropyrimidinyl benzazepine carboxamide compounds
CN115317603A (zh) 2016-07-07 2022-11-11 小利兰·斯坦福大学托管委员会 抗体佐剂缀合物
US10729763B2 (en) 2017-06-10 2020-08-04 Inventprise, Llc Mixtures of polysaccharide-protein pegylated compounds
WO2019047824A1 (zh) * 2017-09-05 2019-03-14 浙江海正药业股份有限公司 新型咪唑喹啉化合物及其制备方法和用途
EP3728255B1 (en) 2017-12-20 2022-01-26 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with a branched chain linking group for use as an immune response modifier
KR20210141461A (ko) 2019-02-01 2021-11-23 캔웰 바이오테크 리미티드 이미다조퀴놀린 아민 유도체, 약제학적 조성물, 이의 용도
WO2020190725A1 (en) 2019-03-15 2020-09-24 Bolt Biotherapeutics, Inc. Immunoconjugates targeting her2
US20220305115A1 (en) 2019-06-18 2022-09-29 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and pyridopyrimidine derivatives
EP4051270A4 (en) * 2019-10-29 2024-02-28 Prime Reach Trading Ltd 4-AMINO-IMODAZOCINOLINE COMPOUNDS AND USES THEREOF
CN116368135A (zh) * 2020-07-08 2023-06-30 3M创新有限公司 N-1支化咪唑并喹啉、其缀合物和方法

Family Cites Families (228)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3314941A (en) 1964-06-23 1967-04-18 American Cyanamid Co Novel substituted pyridodiazepins
IL73534A (en) 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
ZA848968B (en) 1983-11-18 1986-06-25 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
US5238944A (en) 1988-12-15 1993-08-24 Riker Laboratories, Inc. Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine
US5206370A (en) 1989-02-24 1993-04-27 Johnson Matthey, Inc. Certain pyridyl hydrazines and hydrazides useful for protein labeling
US5756747A (en) 1989-02-27 1998-05-26 Riker Laboratories, Inc. 1H-imidazo 4,5-c!quinolin-4-amines
US5037986A (en) 1989-03-23 1991-08-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US4929624A (en) 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
NZ232740A (en) 1989-04-20 1992-06-25 Riker Laboratories Inc Solution for parenteral administration comprising a 1h-imidazo(4,5-c) quinolin-4-amine derivative, an acid and a tonicity adjuster
US4988815A (en) 1989-10-26 1991-01-29 Riker Laboratories, Inc. 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines
ES2071340T3 (es) 1990-10-05 1995-06-16 Minnesota Mining & Mfg Procedimiento para la preparacion de imidazo(4,5-c)quinolin-4-aminas.
US5389640A (en) 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5175296A (en) 1991-03-01 1992-12-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation
US5268376A (en) 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5266575A (en) 1991-11-06 1993-11-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines
IL105325A (en) 1992-04-16 1996-11-14 Minnesota Mining & Mfg Immunogen/vaccine adjuvant composition
GB9223168D0 (en) * 1992-11-05 1992-12-16 Johnson Matthey Plc Improvements in molecule labelling
US5395937A (en) 1993-01-29 1995-03-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing quinoline amines
JPH09500128A (ja) 1993-07-15 1997-01-07 ミネソタ マイニング アンド マニュファクチャリング カンパニー イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−アミン
US5648516A (en) 1994-07-20 1997-07-15 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
US5352784A (en) 1993-07-15 1994-10-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
US6239116B1 (en) 1994-07-15 2001-05-29 University Of Iowa Research Foundation Immunostimulatory nucleic acid molecules
CA2194761C (en) 1994-07-15 2006-12-19 Arthur M. Krieg Immunomodulatory oligonucleotides
US6207646B1 (en) 1994-07-15 2001-03-27 University Of Iowa Research Foundation Immunostimulatory nucleic acid molecules
US5644063A (en) 1994-09-08 1997-07-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine intermediates
US5482936A (en) 1995-01-12 1996-01-09 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-C]quinoline amines
JPH09176116A (ja) 1995-12-27 1997-07-08 Toray Ind Inc 複素環誘導体およびその医薬用途
JPH09208584A (ja) 1996-01-29 1997-08-12 Terumo Corp アミド誘導体、およびそれを含有する医薬製剤、および合成中間体
US5741908A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
US5693811A (en) 1996-06-21 1997-12-02 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing tetrahdroimidazoquinolinamines
ES2232871T3 (es) 1996-07-03 2005-06-01 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Nuevos derivados de purina.
US6387938B1 (en) 1996-07-05 2002-05-14 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
US6039969A (en) 1996-10-25 2000-03-21 3M Innovative Properties Company Immune response modifier compounds for treatment of TH2 mediated and related diseases
US5939090A (en) 1996-12-03 1999-08-17 3M Innovative Properties Company Gel formulations for topical drug delivery
JP4101302B2 (ja) 1997-01-09 2008-06-18 テルモ株式会社 新規アミド誘導体および合成中間体
US6406705B1 (en) 1997-03-10 2002-06-18 University Of Iowa Research Foundation Use of nucleic acids containing unmethylated CpG dinucleotide as an adjuvant
US6426334B1 (en) 1997-04-30 2002-07-30 Hybridon, Inc. Oligonucleotide mediated specific cytokine induction and reduction of tumor growth in a mammal
US6303347B1 (en) 1997-05-08 2001-10-16 Corixa Corporation Aminoalkyl glucosaminide phosphate compounds and their use as adjuvants and immunoeffectors
US6113918A (en) 1997-05-08 2000-09-05 Ribi Immunochem Research, Inc. Aminoalkyl glucosamine phosphate compounds and their use as adjuvants and immunoeffectors
EP1003531B1 (en) 1997-05-20 2007-08-22 Ottawa Health Research Institute Processes for preparing nucleic acid constructs
JPH1180156A (ja) 1997-09-04 1999-03-26 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １−（置換アリール）アルキル−１ｈ−イミダゾピリジン−４−アミン誘導体
US6329381B1 (en) 1997-11-28 2001-12-11 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Heterocyclic compounds
UA67760C2 (uk) 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
TW572758B (en) 1997-12-22 2004-01-21 Sumitomo Pharma Type 2 helper T cell-selective immune response inhibitors comprising purine derivatives
JPH11222432A (ja) 1998-02-03 1999-08-17 Terumo Corp インターフェロンを誘起するアミド誘導体を含有する外用剤
US6110929A (en) 1998-07-28 2000-08-29 3M Innovative Properties Company Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
CA2361936C (en) 1999-01-08 2009-06-16 3M Innovative Properties Company Formulations comprising imiquimod or other immune response modifiers for treating mucosal conditions
US6486168B1 (en) 1999-01-08 2002-11-26 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier
US20020058674A1 (en) 1999-01-08 2002-05-16 Hedenstrom John C. Systems and methods for treating a mucosal surface
US6551600B2 (en) * 1999-02-01 2003-04-22 Eisai Co., Ltd. Immunological adjuvant compounds compositions and methods of use thereof
US6558951B1 (en) 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
JP2000247884A (ja) 1999-03-01 2000-09-12 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
WO2000075304A1 (fr) 1999-06-08 2000-12-14 Aventis Pasteur Oligonucleotide immunostimulant
US6756382B2 (en) 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6573273B1 (en) 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6451810B1 (en) * 1999-06-10 2002-09-17 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
EP2314693A3 (en) 1999-08-13 2012-11-28 Idera Pharmaceuticals, Inc. Modulation of oligonucleotide CpG-mediated immune stimulation by positional modification of nucleosides
US6376669B1 (en) 1999-11-05 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6916925B1 (en) 1999-11-05 2005-07-12 3M Innovative Properties Co. Dye labeled imidazoquinoline compounds
WO2001070663A2 (en) 2000-03-17 2001-09-27 Corixa Corporation Novel amphipathic aldehydes and their use as adjuvants and immunoeffectors
WO2001070685A2 (en) 2000-03-22 2001-09-27 Solulink, Incorporated Hydrazine-based and carbonyl-based bifunctional crosslinking reagents
US6894060B2 (en) 2000-03-30 2005-05-17 3M Innovative Properties Company Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation
US6651132B1 (en) 2000-07-17 2003-11-18 Microsoft Corporation System and method for emulating the operation of a translation look-aside buffer
US20020055517A1 (en) 2000-09-15 2002-05-09 3M Innovative Properties Company Methods for delaying recurrence of herpes virus symptoms
GB0023008D0 (en) 2000-09-20 2000-11-01 Glaxo Group Ltd Improvements in vaccination
JP2002145777A (ja) 2000-11-06 2002-05-22 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤
US6677347B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US6664260B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
US6664264B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6677348B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
US6660747B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
WO2006091720A2 (en) * 2000-12-08 2006-08-31 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for targeted delivery of immune response modifiers
UA74852C2 (en) 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6545016B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6664265B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US20020107262A1 (en) 2000-12-08 2002-08-08 3M Innovative Properties Company Substituted imidazopyridines
US6667312B2 (en) 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6660735B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6545017B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
KR100455713B1 (ko) 2001-01-29 2004-11-06 호남석유화학 주식회사 올레핀 중합용 다중핵 메탈로센 촉매 및 이를 이용한중합방법
US7226928B2 (en) 2001-06-15 2007-06-05 3M Innovative Properties Company Methods for the treatment of periodontal disease
JP2005501550A (ja) 2001-08-30 2005-01-20 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫反応調整剤分子を用いた形質細胞様樹状細胞を成熟させる方法
ATE511840T1 (de) 2001-10-09 2011-06-15 Amgen Inc Imidazolderivate als entzündungshemmende mittel
US20030139364A1 (en) 2001-10-12 2003-07-24 University Of Iowa Research Foundation Methods and products for enhancing immune responses using imidazoquinoline compounds
DE60230340D1 (de) 2001-11-16 2009-01-22 3M Innovative Properties Co N-Ä4-(4-Amino-2-ethyl-1H-imidazoÄ4,5-cÜchinolin-1-yl)butylÜmethanesulfonamide, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung und deren Verwendung
CN101033242A (zh) 2001-11-27 2007-09-12 安那迪斯药品股份有限公司 3－β－呋喃核糖基噻唑并[4，5－d]嘧啶核苷及其应用
NZ532769A (en) 2001-11-29 2005-12-23 3M Innovative Properties Co Pharmaceutical formulations comprising an immune response modifier
US6677349B1 (en) 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6525028B1 (en) 2002-02-04 2003-02-25 Corixa Corporation Immunoeffector compounds
ES2541132T3 (es) 2002-02-22 2015-07-16 Meda Ab Método para reducir y tratar la inmunosupresión inducida por UV-B
ATE491471T1 (de) 2002-03-19 2011-01-15 Powderject Res Ltd Adjuvantien für dns impstoffe basierend auf imidazochinoline
GB0211649D0 (en) 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
WO2003101949A2 (en) 2002-05-29 2003-12-11 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
MXPA04012199A (es) 2002-06-07 2005-02-25 3M Innovative Properties Co Imidazopiridinas sustituidas con eter.
CN1315828C (zh) 2002-07-23 2007-05-16 特瓦药厂私人有限公司 通过1h－咪唑并[4,5－c]喹啉－4－邻苯二甲酰亚胺类中间体制备1h－咪唑并[4,5－c]喹啉－4－胺类化合物
JP2005537287A (ja) 2002-07-26 2005-12-08 テバ ジョジセルジャール レースベニュタールシャシャーグ 新規１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−シアノ及び１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−カルボキサミド中間体による１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン類の製造
EP1545597B1 (en) * 2002-08-15 2010-11-17 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory compositions and methods of stimulating an immune response
CA2499075A1 (en) 2002-09-16 2004-03-25 Elusys Therapeutics, Inc. Production of bispecific molecules using polyethylene glycol linkers
AU2003299082A1 (en) 2002-09-26 2004-04-19 3M Innovative Properties Company 1h-imidazo dimers
WO2004053452A2 (en) 2002-12-11 2004-06-24 3M Innovative Properties Company Assays relating to toll-like receptor activity
AU2003287324A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 3M Innovative Properties Company Gene expression systems and recombinant cell lines
WO2004058759A1 (en) 2002-12-20 2004-07-15 3M Innovative Properties Company Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines
CA2511538C (en) 2002-12-30 2013-11-26 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory combinations
US7375180B2 (en) 2003-02-13 2008-05-20 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to IRM compounds and Toll-like receptor 8
EP1599726A4 (en) 2003-02-27 2009-07-22 3M Innovative Properties Co SELECTIVE MODULATION OF TLR-MEDIATED BIOLOGICAL ACTIVITY
CA2517528A1 (en) 2003-03-04 2004-09-16 3M Innovative Properties Company Prophylactic treatment of uv-induced epidermal neoplasia
US7163947B2 (en) 2003-03-07 2007-01-16 3M Innovative Properties Company 1-Amino 1H-imidazoquinolines
EP1605943A4 (en) 2003-03-07 2008-01-16 3M Innovative Properties Co 1-AMINO-1H-imidazoquinolines
AU2004220465A1 (en) 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Method of tattoo removal
CA2518282C (en) 2003-03-13 2012-11-06 3M Innovative Properties Company Methods of improving skin quality
US7699057B2 (en) 2003-03-13 2010-04-20 3M Innovative Properties Company Methods for treating skin lesions
WO2004087049A2 (en) 2003-03-25 2004-10-14 3M Innovative Properties Company Selective activation of cellular activities mediated through a common toll-like receptor
US20040192585A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
US7893096B2 (en) 2003-03-28 2011-02-22 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Use of small molecule compounds for immunopotentiation
US20040202720A1 (en) 2003-04-10 2004-10-14 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds using metal-containing particulate support materials
US20040265351A1 (en) 2003-04-10 2004-12-30 Miller Richard L. Methods and compositions for enhancing immune response
US20040214851A1 (en) 2003-04-28 2004-10-28 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for induction of opioid receptors
US7731967B2 (en) 2003-04-30 2010-06-08 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Compositions for inducing immune responses
WO2004110991A2 (en) 2003-06-06 2004-12-23 3M Innovative Properties Company PROCESS FOR IMIDAZO[4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES
AR044466A1 (es) 2003-06-06 2005-09-14 3M Innovative Properties Co Proceso para la preparacion de imidazo [4,5-c] piridin-4-aminas
MY157827A (en) 2003-06-27 2016-07-29 3M Innovative Properties Co Sulfonamide substituted imidazoquinolines
US20050106300A1 (en) 2003-06-30 2005-05-19 Purdue Research Foundation Method for producing a material having an increased solubility in alcohol
CA2534042A1 (en) 2003-07-31 2005-02-10 3M Innovative Properties Company Compositions for encapsulation and controlled release
CA2534313C (en) 2003-08-05 2013-03-19 3M Innovative Properties Company Formulations containing an immune response modifier
TW200510412A (en) 2003-08-12 2005-03-16 3M Innovative Properties Co Oxime substituted imidazo-containing compounds
CA2535338C (en) 2003-08-14 2013-05-28 3M Innovative Properties Company Substituted 1h-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines,1h-imidazo[4,5-c]quinolin -4-amines and 1h-imidazo[4,5-c]naphthyridin-4-amines as immune response modifiers
JP2007504145A (ja) 2003-08-25 2007-03-01 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫刺激性の組み合わせおよび治療
US8961477B2 (en) 2003-08-25 2015-02-24 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
CA2536136C (en) 2003-08-27 2012-10-30 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines
CN1842336A (zh) * 2003-08-27 2006-10-04 3M创新有限公司 芳氧基和芳基亚烷氧基取代的咪唑并喹啉
JP2007504172A (ja) 2003-09-02 2007-03-01 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 粘膜に関連した症状の処置に関する方法
JP2007504269A (ja) 2003-09-05 2007-03-01 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｃｄ５＋ｂ細胞リンパ腫の治療方法
NZ545536A (en) 2003-09-05 2010-04-30 Anadys Pharmaceuticals Inc TLR7 ligands for the treatment of hepatitis C
EP1664342A4 (en) 2003-09-17 2007-12-26 3M Innovative Properties Co SELECTIVE MODULATION OF TLR GENE EXPRESSION
WO2005033049A2 (en) 2003-10-01 2005-04-14 Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. METHOD OF PREPARING 4-AMINO-1H-IMIDAZO(4,5-c)QUINOLINES AND ACID ADDITION SALTS THEREOF
US20090075980A1 (en) 2003-10-03 2009-03-19 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and Analogs Thereof
NZ546274A (en) 2003-10-03 2009-12-24 3M Innovative Properties Co Pyrazolopyridines and analags thereof
JP5043435B2 (ja) 2003-10-03 2012-10-10 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー アルコキシ置換イミダゾキノリン
US7544697B2 (en) 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
AU2004285575A1 (en) 2003-10-31 2005-05-12 3M Innovative Properties Company Neutrophil activation by immune response modifier compounds
ITMI20032121A1 (it) 2003-11-04 2005-05-05 Dinamite Dipharma Spa In Forma Abbr Eviata Dipharm Procedimento per la preparazione di imiquimod e suoi intermedi
AU2004291122A1 (en) 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds
CN1906193A (zh) 2003-11-14 2007-01-31 3M创新有限公司 肟取代的咪唑环化合物
AR046845A1 (es) 2003-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Derivados de 1h-imidazo[4,5-c]quinolina para tratamiento de enfermedades dependientes de las proteino-quinasas
CN1902200A (zh) 2003-11-21 2007-01-24 诺瓦提斯公司 用做蛋白激酶抑制剂的1h－咪唑并喹啉类衍生物
EP1686992A4 (en) 2003-11-25 2009-11-04 3M Innovative Properties Co HYDROXYLAMINE, AND IMIDAZOQUINOLEINS, AND IMIDAZOPYRIDINES AND IMIDAZONAPHTYRIDINE SUBSTITUTED WITH OXIME
AR046781A1 (es) 2003-11-25 2005-12-21 3M Innovative Properties Co Derivados de imidazoquinolinas. composiciones farmaceuticas.
EP1689361A4 (en) 2003-12-02 2009-06-17 3M Innovative Properties Co THERAPEUTIC COMBINATIONS AND PROCESSES WITH IRM COMPOUNDS
WO2005076783A2 (en) 2003-12-04 2005-08-25 3M Innovative Properties Company Sulfone substituted imidazo ring ethers
US20050175630A1 (en) * 2003-12-23 2005-08-11 Eyal Raz Immunogenic compositions and methods of use thereof
CA2552101A1 (en) 2003-12-29 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Piperazine, [1,4]diazepane, [1,4]diazocane, and [1,5]diazocane fused imidazo ring compounds
WO2005066170A1 (en) 2003-12-29 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines
US20050239735A1 (en) 2003-12-30 2005-10-27 3M Innovative Properties Company Enhancement of immune responses
WO2005065678A1 (en) 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Immunomodulatory combinations
WO2005066169A2 (en) 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides
AU2005222995B2 (en) 2004-03-15 2010-08-26 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations and methods
WO2005094531A2 (en) 2004-03-24 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
EP1735010A4 (en) 2004-04-09 2008-08-27 3M Innovative Properties Co METHODS, COMPOSITIONS AND PREPARATIONS FOR ADMINISTRATION OF IMMUNE RESPONSE MODIFIERS (MRI)
JP2008505857A (ja) 2004-04-28 2008-02-28 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 粘膜ワクチン接種のための組成物および方法
US20080015184A1 (en) 2004-06-14 2008-01-17 3M Innovative Properties Company Urea Substituted Imidazopyridines, Imidazoquinolines, and Imidazonaphthyridines
US8017779B2 (en) 2004-06-15 2011-09-13 3M Innovative Properties Company Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
WO2006009832A1 (en) 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo ring systems and methods
WO2006009826A1 (en) 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
US7915281B2 (en) 2004-06-18 2011-03-29 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and method
EP1765348B1 (en) 2004-06-18 2016-08-03 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
US7897609B2 (en) 2004-06-18 2011-03-01 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
WO2006093514A2 (en) 2004-06-18 2006-09-08 3M Innovative Properties Company Aryl and arylalkylenyl substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
EP1799256A4 (en) * 2004-08-27 2009-10-21 3M Innovative Properties Co METHOD FOR PROVIDING AN IMMUNE RESPONSE AGAINST HIV
US20060045886A1 (en) 2004-08-27 2006-03-02 Kedl Ross M HIV immunostimulatory compositions
AU2005282523A1 (en) 2004-09-02 2006-03-16 3M Innovative Properties Company 2-amino 1H imidazo ring systems and methods
US20090270443A1 (en) 2004-09-02 2009-10-29 Doris Stoermer 1-amino imidazo-containing compounds and methods
AU2005282726B2 (en) 2004-09-02 2011-06-02 3M Innovative Properties Company 1-alkoxy 1H-imidazo ring systems and methods
WO2006028451A1 (en) 2004-09-03 2006-03-16 3M Innovative Properties Company 1-amino 1-h-imidazoquinolines
US20080193468A1 (en) 2004-09-08 2008-08-14 Children's Medical Center Corporation Method for Stimulating the Immune Response of Newborns
US20080213308A1 (en) 2004-09-14 2008-09-04 Nicholas Valiante Imidazoquinoline Compounds
JP2008515928A (ja) 2004-10-08 2008-05-15 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｄｎａワクチンのためのアジュバント
WO2006063072A2 (en) 2004-12-08 2006-06-15 3M Innovative Properties Company Immunomodulatory compositions, combinations and methods
US20100113565A1 (en) 2004-12-08 2010-05-06 Gorden Keith B Immunostimulatory combinations and methods
US8080560B2 (en) 2004-12-17 2011-12-20 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods
JP5197016B2 (ja) 2004-12-23 2013-05-15 デシファラ ファーマスーティカルズ， エルエルシー 酵素モジュレータ及び治療
US8034938B2 (en) 2004-12-30 2011-10-11 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds
US8436176B2 (en) 2004-12-30 2013-05-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine
JP2008526765A (ja) 2004-12-30 2008-07-24 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 皮膚転移の処置
WO2006074003A2 (en) 2004-12-30 2006-07-13 3M Innovative Properties Company CHIRAL FUSED [1,2]IMIDAZO[4,5-c] RING COMPOUNDS
EP1830880A4 (en) 2004-12-30 2008-03-26 Coley Pharm Group Inc MULTI-CHANNEL ADMINISTRATION OF IMMUNE RESPONSE MODIFIER COMPOUNDS
CA2592897A1 (en) 2004-12-30 2006-07-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine ethanesulfonate and 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine methanesulfonate
WO2006083400A2 (en) 2005-02-02 2006-08-10 Mocon, Inc. Instrument and method for detecting and reporting the size of leaks in hermetically sealed packaging
WO2006084251A2 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Aqueous gel formulations containing immune reponse modifiers
AU2006338521A1 (en) 2005-02-09 2007-10-11 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted thiazolo(4,5-c) ring compounds and methods
AU2006212765B2 (en) 2005-02-09 2012-02-02 3M Innovative Properties Company Alkyloxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
JP2008530113A (ja) 2005-02-11 2008-08-07 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド オキシムおよびヒドロキシラミン置換イミダゾ［４，５−ｃ］環化合物および方法
AU2006213745A1 (en) 2005-02-11 2006-08-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds and methods
CA2597446A1 (en) 2005-02-11 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
JP2008531567A (ja) 2005-02-23 2008-08-14 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド ヒドロキシアルキル置換イミダゾキノリン化合物および方法
US8178677B2 (en) 2005-02-23 2012-05-15 3M Innovative Properties Company Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines
AU2006216686A1 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon
AU2006216799A1 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines
MX2007011112A (es) 2005-03-14 2007-11-07 Graceway Pharmaceuticals Llc Metodo para tratar queratosis actinica.
WO2006107771A2 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. PYRAZOLO[3,4-c]QUINOLINES, PYRAZOLO[3,4-c]NAPHTHYRIDINES, ANALOGS THEREOF, AND METHODS
US7943636B2 (en) 2005-04-01 2011-05-17 3M Innovative Properties Company 1-substituted pyrazolo (3,4-C) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
CA2602853A1 (en) 2005-04-01 2006-11-16 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Ring closing and related methods and intermediates
US7943610B2 (en) 2005-04-01 2011-05-17 3M Innovative Properties Company Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
JP2008539252A (ja) 2005-04-25 2008-11-13 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫活性化組成物
RS20080128A (en) 2005-09-02 2009-05-06 Pfizer Inc., Hydroxy substituted 1h-imidazopyridines and methods
ZA200803029B (en) 2005-09-09 2009-02-25 Coley Pharm Group Inc Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods
EA200800782A1 (ru) 2005-09-09 2008-08-29 Коли Фармасьютикал Груп, Инк. ПРОИЗВОДНЫЕ АМИДА И КАРБАМАТА N-{2-[4-АМИНО-2-(ЭТОКСИМЕТИЛ)-1Н-ИМИДАЗОЛО[4,5-c]ХИНОЛИН-1-IL]-1,1-ДИМЕТИЛЭТИЛ}МЕТАНСУЛЬФОНАМИДА И СПОСОБЫ
US8889154B2 (en) 2005-09-15 2014-11-18 Medicis Pharmaceutical Corporation Packaging for 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amine-containing formulation
AU2006292119A1 (en) 2005-09-23 2007-03-29 3M Innovative Properties Company Method for 1H-imidazo[4,5-c]pyridines and analogs thereof
JP5247458B2 (ja) 2005-11-04 2013-07-24 スリーエム・イノベイティブ・プロパティーズ・カンパニー ヒドロキシ及びアルコキシ置換１ｈ−イミダゾキノリン及び方法
EP1968582A4 (en) 2005-12-28 2011-02-16 3M Innovative Properties Co TREATMENT OF LYMPHOMA T CUTANE
US20090306388A1 (en) 2006-02-10 2009-12-10 Pfizer Inc. Method for substituted ih-imidazo[4,5-c] pyridines
WO2007097934A2 (en) 2006-02-17 2007-08-30 Elusys Therapeutics, Inc. Methods and compositions for using erythrocytes as carriers for delivery of drugs
WO2007100634A2 (en) * 2006-02-22 2007-09-07 3M Innovative Properties Company Immune response modifier conjugates
WO2007106854A2 (en) 2006-03-15 2007-09-20 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazonaphthyridines and methods
US8088788B2 (en) 2006-03-15 2012-01-03 3M Innovative Properties Company Substituted fused[1,2] imidazo[4,5-c] ring compounds and methods
US20100028381A1 (en) 2006-06-19 2010-02-04 3M Innovative Properties Company Formulation for delivery of immune response modifiers
US7906506B2 (en) 2006-07-12 2011-03-15 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods
US8124096B2 (en) 2006-07-31 2012-02-28 3M Innovative Properties Company Immune response modifier compositions and methods
JP2008037799A (ja) 2006-08-07 2008-02-21 Fujifilm Corp 生体物質固定化能を有する化合物
US8178539B2 (en) 2006-09-06 2012-05-15 3M Innovative Properties Company Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5H-1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes and methods
US20080149123A1 (en) 2006-12-22 2008-06-26 Mckay William D Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles
PL2125007T3 (pl) * 2007-02-07 2014-07-31 Univ California Koniugaty syntetycznych agonistów TLR i ich zastosowania
JP6460789B2 (ja) 2011-06-03 2019-01-30 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー ポリエチレングリコールセグメントを有するヘテロ２官能性リンカー及び該リンカーから調製された免疫反応調節複合体
BR112013031039B1 (pt) 2011-06-03 2020-04-28 3M Innovative Properties Co compostos de hidrazino 1h-imidazoquinolina-4-aminas, conjugados feitos destes compostos, composição e composição farmacêutica compreendendo ditos compostos e conjugados, usos dos mesmos e método de fabricação do conjugado

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