CN111094285B - 新型咪唑喹啉化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

一类新的咪唑喹啉化合物以及这类化合物的制备方法。这类由式(I)所表示的化合物或其药学上可接受的盐具有TLR7和TLR8激动活性，可以用于治疗癌症以及预防和治疗病毒感染。

Description

新型咪唑喹啉化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一类新的咪唑喹啉化合物，这类化合物具有TLR7和TLR8激动活性，可以用于治疗癌症以及预防和治疗病毒感染。本发明也涉及到这类化合物的制备方法。
背景技术
固有免疫是机体防御感染性疾病的第一道防线。固有免疫的主要功能有调理作用，激活补体途径，增强吞噬作用，激活炎症信号以及凋亡诱导作用(Janeway etal.Annu.Rev.Immunol.2002，20，197.)。模式识别受体(Pathogen recognitionreceptors，PRRs)是固有免疫系统的重要组成部分，这类受体能够识别病原体的高度保守结构，即病原相关的分子模式(Pathogen-associated molecular pattern，PAMP)。Toll样受体(Toll like receptors，TLRs)最初发现于果蝇，与果蝇固有免疫相关，是模式识别受体中最主要的家族。后来在人体中发现了10种TLRs，其中TLR1、2、4、5、6、10位于细胞表面，而TLR3、7、8、9则位于细胞内体或溶酶体中(Akira Curr Top Microbiol Immunol.2006，311，1.)。TLRs主要表达于脾脏、巨噬细胞、肥大细胞和树突细胞等，每一个TLR能够识别其独特的配体并与之结合而发挥免疫激活作用。TLR7主要在浆细胞样树突细胞中表达，在B细胞和单核细胞/巨噬细胞中有一定程度的表达。病毒或非病毒的单链RNA能够诱导依赖于TLR7的干扰素的产生以发挥抗病毒作用(Hemmi et al.Nat Immunol.2002，3，196.)。TLR7激动剂咪喹莫特已被批准用于治疗基底细胞癌和由HPV感染而引起的生殖器疣。
TLR8主要表达在单核细胞/巨噬细胞和骨髓树突状细胞中。TLR7与TLR8在序列上的高度同源性使得它们识别的配体相同，均为单链RNA病毒。有研究表明，病毒感染时，TLR8能介导I型干扰素的产生。此外，TLR8还能识别细菌释放的RNA。TLR8信号的激活能够上调炎症因子的表达(Cervantes et al.Cell Mol.Immunol.2012，9，434.)。因此，TLR8激动剂具有用于治疗癌症和用作疫苗佐剂的潜力。
3M-052是由3M公司开发的TLR7和TLR8双重激动剂(Wightman US7799800)，与咪喹莫特和瑞喹莫德(resiquimod)相比，3M-052含有一条很长的脂肪链，这使得该化合物在油水混合物溶剂中和脂质体中沉积以持续释放而发挥作用，并且停留在注射给药部位以避免药物进入血液循环，从而避免激烈的全身性炎症反应。用Balb/c小鼠进行实验，将用作佐剂的3M-052与H1N1 A/Perto Rico/8/34病毒的血凝素进行皮下注射，能够诱导很强的Th1应答，产生的抗体能有效地中和H1N1 A/Perto Rico/8/34病毒，但血液中TNF-α和Th1细胞因子的水平并没有升高，表明皮下注射3M-052不会引起激烈的全身性炎症反应(Smirnov etal.Vaccine 2011，29(33)，5434.)。在小鼠B16F10双侧荷瘤模型上，3M-052单侧瘤内注射能够产生系统性的抗肿瘤免疫反应，即不仅能显著性抑制药物注射瘤的生长，而且还能显著性抑制远端无药物注射瘤的生长(Singh et al.J Immunol.2014，193(9)，4722.)。另外，在小鼠CT26荷瘤模型上，3M-052与TLR9激动剂CpG ODN联用瘤内注射，能够显著性增强瘤内CTL活性并促进Th1因子的产生，同时下调免疫抑制性的MDSC细胞活性，从而根除CT26荷瘤，并发挥长效免疫保护作用(Zhao et al.J Immunother.Cancer 2014，2，12.)。该化合物目前已进入抗癌临床试验。
虽然3M-052有希望成为抗癌、抗病毒的新药，但目前仍然存在研发其它治疗或者预防与激动TLR7和/或TLR8相关疾病(如病毒感染或癌症)的药物的需求。
发明内容
本发明的目的之一在于公开了一类新的咪唑喹啉化合物或其药学上可接受的盐。
本发明所述的化合物可用式(I)表示：
Figure GPA0000284744070000041
其中
R为-(CH2)mNR1R2、-(CH2)nOR3或-(CH2)qSR4；
R1和R2独立地选自氢和(C1-C17)烷基，但R1和R2不同时为氢；
R3为(C1-C17)烷基；R4为(C1-C17)烷基；
m为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
n为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
q为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
或者其药学上可以接受的盐。
在另一些实施方案中，R为-(CH2)mNR1R2，其中，R1和R2独立地选自氢和(C1-C17)烷基，但R1和R2不同时为氢；m为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在另一些实施方案中，R为-(CH2)mNR1R2，其中，R1和R2独立地选自氢和(C1-C15)烷基，但R1和R2不同时为氢；m为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，优选为1或3。
在另一些实施方案中，R为-(CH2)mNR1R2，其中，R1和R2独立地选自(C1-C15)烷基；m为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，优选为1或3。
在另一些实施方案中，R为-(CH2)nOR3或-(CH2)qSR4；其中，R3和R4为(C1-C17)烷基，n和q为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在另一些实施方案中，R为-(CH2)nOR3；其中，R3为(C1-C17)烷基；n为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在另一些实施方案中，R为-(CH2)nOR3；其中，R3为(C1-C15)烷基，优选(C3-C15)烷基，更优选(C7-C15)烷基，最优选(C10-C15)烷基；n为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，优选为1或3。
在另一些实施方案中，R为-(CH2)qSR4；其中，R4选自(C1-C17)烷基；q为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10
在另一些实施方案中，R为-(CH2)qSR4，其中，R4选自(C1-C15)烷基，优选(C3-C15)烷基，更优选(C7-C15)烷基，最优选(C10-C15)烷基；q为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，优选为1或3。
更具体地说，所述的化合物式(I)选自：
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-[甲基(十三烷基)氨基]丁酰胺(I-1)；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-[甲基(十二烷基)氨基]丁酰胺(I-2)；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-[甲基(十四烷基)氨基]丁酰胺(I-3)；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-[甲基(十一烷基)氨基]丁酰胺(I-4)；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-[甲基(癸基)氨基]丁酰胺(I-5)；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-[乙基(十二烷基)氨基]丁酰胺(I-6)；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-[丙基(十二烷基)氨基]丁酰胺(I-7)；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-[丁基(十二烷基)氨基]丁酰胺(I-8)；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(二己氨基)丁酰胺(I-9)；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(二庚氨基)丁酰胺(I-10)；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(二辛氨基)丁酰胺(I-11)；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(二壬氨基)丁酰胺(I-12)；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(二癸氨基)丁酰胺(I-13)；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-2-[甲基(十五烷基)氨基]乙酰胺(I-14)；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-2-[甲基(十四烷基)氨基]乙酰胺(I-15)；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-2-[甲基(十三烷基)氨基]乙酰胺(I-16)；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(十三烷氧基)丁酰胺(I-17)；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(十二烷氧基)丁酰胺(I-18)；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(十三烷硫基)丁酰胺(I-19)；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(十一烷硫基)丁酰胺(I-20)；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(十二烷硫基)丁酰胺(I-21)；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(十四烷硫基)丁酰胺(I-22)；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(癸硫基)丁酰胺(I-23)；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-2-(十五烷硫基)乙酰胺(I-24)；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-2-(十三烷硫基)乙酰胺(I-25)；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-2-(十四烷硫基)乙酰胺(I-26)；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(十二烷基氨基)丁酰胺(I-27)；和
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(十三烷基氨基)丁酰胺(I-28)；
或其药学上可接受的盐。
在本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，其包含有效剂量的本发明式(I)化合物或者它们药学上可接受的盐。本发明药物组合物中还可以包含与式(I)化合物相容的药学上适用载体。式(I)化合物的剂型一般为注射剂，本发明的药物组合物和剂型可以用常用的药学上适用的溶剂和附加剂通过常用的制剂技术制得，所述药学上适用的溶剂和附加剂包括无毒性的可配伍的注射用水、蓖麻油、环糊精、脂质体、脂肽和糖脂等。
在本发明的又一方面，提供了式(I)化合物及其药物组合物在制备用于治疗或者预防与激动TLR7和/或TLR8相关的疾病的药物中的应用。其中所述的疾病为病毒感染或癌症。
在本发明的又一方面，提供了式(I)化合物及其药物组合物在制备用于治疗或者预防病毒感染的药物中的应用。其中所述的病毒优选选自乙型肝炎病毒(HBV)、艾滋病病毒(HIV)、呼吸道合胞病毒(RSV)、人类乳头瘤病毒(HPV)、流感病毒、丙型肝炎病毒(HCV)、乙型脑炎病毒、登革病毒、森林脑炎病毒、黄热病毒、西尼罗病毒、寨卡病毒、牛病毒性腹泻病毒、鄂木斯克出血热病毒、胡宁病毒、墨累山谷脑炎病毒和圣路易脑炎病毒。
在本发明的又一方面，提供了式(I)化合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用。其中所述癌症优选选自骨癌类，包括：尤因肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤；脑和CNS肿瘤，包括：听神经瘤、神经母细胞瘤、神经胶瘤；脊髓肿瘤；乳癌；内分泌癌类，包括：肾上腺皮质癌、胰腺癌、脑垂体癌、甲状腺癌、富甲状腺癌、胸腺癌、多发性内分泌癌；肺癌类：小细胞肺癌和非小细胞肺癌；胃肠和肝癌类，包括：胃癌、食道癌、小肠癌、结直肠癌、肝癌、肝外胆管癌、胃肠类癌性肿瘤、胆囊癌；泌尿生殖癌类，包括：睾丸癌、阴茎癌、前列腺癌；妇科癌类，包括：子宫颈癌、卵巢癌、阴道癌、子宫/子宫内膜癌、阴部癌、妊娠滋养细胞肿瘤、输卵管癌、子宫肉瘤；头部和颈部肿瘤类，包括：口腔癌、唇癌、唾腺癌、喉头癌、下咽癌、上咽癌、正咽癌、鼻癌、鼻窦癌、鼻咽癌；眼癌类，包括：视网膜母细胞瘤、葡萄膜黑色素瘤；皮肤癌类，包括：黑色素瘤、非黑色素瘤皮肤癌、梅克尔细胞癌；软组织肉瘤类，包括：儿童软组织肉瘤、成人软组织肉瘤、卡波希肉瘤；泌尿系统癌症，包括：肾癌、维尔姆斯瘤、膀胱癌、尿道癌和转移性细胞癌。
在本发明的又一方面，提供了所述式(I)的新型的咪唑喹啉化合物的制备方法。
在本发明制备方法的一方面，提供了使式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物或其盐反应制备化合物(I)的方法(如反应式1所示)。该方法适用于当R为-(CH2)mNR1R2、-(CH2)nOR3或-(CH2)qSR4时，式(I)所示的化合物的制备，其中R1、R2、R3和R4独立地选自(C1-C17)烷基；m、n和q为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
Figure GPA0000284744070000081
在本发明制备方法的又一方面，提供了以化合物(IV)为原料，脱除式(IV)所示的化合物的氨基保护基得到化合物(I)的方法(如反应式2所示)。该方法适用于当R为-(CH2)mNR1R2时，式(I)所示的化合物的制备，其中R1选自(C1-C17)烷基，R2为氢；R5为氨基保护基，优选苄基；m为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
Figure GPA0000284744070000082
在本发明的另一方面，提供了用于制备式(I)化合物所需的新中间体，即式(II)化合物和式(IV)化合物，及其制备方法。
在本发明新中间体的一方面，提供了中间体式(II)化合物。
Figure GPA0000284744070000083
在本发明新中间体的又一方面，提供了式(II)化合物的制备方法，所述方法包括：
步骤一：使式(VII)所示的化合物与式(VIII)所示的化合物反应得到式(VI)所示的化合物，
Figure GPA0000284744070000091
其中，R6为氨基保护基，优选苄氧羰基(Cbz)。
步骤二：在式(VI)所示的化合物的喹啉环上引入氨基，然后脱除支链的氨基保护基，
Figure GPA0000284744070000092
其中，R6为氨基的保护基，优选苄氧羰基(Cbz)。
在本发明新中间体的又一方面，提供了中间体式(IV)化合物。
Figure GPA0000284744070000093
其中，R1选自(C1-C17)烷基；R5为氨基保护基，优选苄基；
m为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在本发明新中间体的另一方面，提供了式(IV)化合物的制备方法，所述方法包括：使式(II)所示的化合物与式(V)所示的化合物反应，
Figure GPA0000284744070000094
其中，
R1选自(C1-C17)烷基；R5为氨基保护基，优选苄基；
m为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
如无特别定义，本发明中所使用的术语具有本领域普遍所接受的含义，进一步地，本发明所使用的部分术语定义如下：
“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
“烷基”当作一基团时是指直链或者带有支链的饱和脂肪烃基团，在本发明中，其优选为(C1-C17)烷基，进一步优选(C3-C15)烷基，更优选为(C7-C15)烷基，最优选为(C10-C15)烷基。(C1-C17)烷基包括甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基及其所有同分异构体、正戊基及其所有同分异构体、正己基及其所有同分异构体、正庚基及其所有同分异构体、正辛基及其所有同分异构体、正壬基及其所有同分异构体、正癸基及其所有同分异构体、正十一烷基及其所有同分异构体、正十二烷基及其所有同分异构体、正十三烷基及其所有同分异构体、正十四烷基及其所有同分异构体、正十五烷基及其所有同分异构体、正十六烷基及其所有同分异构体、正十七烷基及其所有同分异构体；(C1-C15)烷基包括甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基及其所有同分异构体、正戊基及其所有同分异构体、正己基及其所有同分异构体、正庚基及其所有同分异构体、正辛基及其所有同分异构体、正壬基及其所有同分异构体、正癸基及其所有同分异构体、正十一烷基及其所有同分异构体、正十二烷基及其所有同分异构体、正十三烷基及其所有同分异构体、正十四烷基及其所有同分异构体、正十五烷基及其所有同分异构体；(C3-C15)烷基包括正丙基、2-丙基、正丁基及其所有同分异构体、正戊基及其所有同分异构体、正己基及其所有同分异构体、正庚基及其所有同分异构体、正辛基及其所有同分异构体、正壬基及其所有同分异构体、正癸基及其所有同分异构体、正十一烷基及其所有同分异构体、正十二烷基及其所有同分异构体、正十三烷基及其所有同分异构体、正十四烷基及其所有同分异构体、正十五烷基及其所有同分异构体；(C7-C15)烷基包括正庚基及其所有同分异构体、正辛基及其所有同分异构体、正壬基及其所有同分异构体、正癸基及其所有同分异构体、正十一烷基及其所有同分异构体、正十二烷基及其所有同分异构体、正十三烷基及其所有同分异构体、正十四烷基及其所有同分异构体、正十五烷基及其所有同分异构体；(C10-C15)烷基包括正癸基及其所有同分异构体、正十一烷基及其所有同分异构体、正十二烷基及其所有同分异构体、正十三烷基及其所有同分异构体、正十四烷基及其所有同分异构体和正十五烷基及其所有同分异构体。
此外，术语“药学上可接受的盐”是指能让上述化合物保持原有生物活性并且适合于医药用途的某些盐类。式(I)所表示的化合物药学上可接受的盐可以为与合适的酸形成的盐，合适的酸包括无机酸和有机酸，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、苹果酸、马来酸、扁桃酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。特别优选的是盐酸、磷酸和硫酸。
我们已经发现，本发明所提供的化合物是TLR7和TLR8激动剂，能有效地激活免疫系统，可用于治疗癌症以及预防和治疗病毒感染。
下面通过实施例进一步阐明本发明。实施例给出了式(I)所表示的代表性化合物的制备及结构鉴定数据。必须说明，下述实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。
在下列实例中，除非另有指明，所有温度均为摄氏温度；除非另有指明，各种起始原料和试剂均来自市售。市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用，除非另有指明。
玻璃器皿用烘箱干燥和/或加热干燥。反应用玻璃硅胶-60F254平板(0.25mm)(TLC)上进行跟踪。分析性薄层层析并以适当的溶剂比例(v/v)加以展开。以TLC上起始物质耗尽时为反应终点。
1H NMR图谱是用Bruker仪器(400MHz)测定而得，化学位移用ppm表示。使用四甲基硅烷内标准(0.00ppm)。1H NMR的表示方法：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝变宽的，dd＝双重峰的双重峰，td＝三重峰的双重峰。若提供偶合常数时，其单位为Hz。
质谱是用LC/MS仪测定得到，离子化方式可为ESI或APCI。
所有熔点均未经修正。
本申请文件中的“室温”是指20-30℃。
下面的实例仅仅是用来说明所发明的具体化合物的合成方法，但在合成方法上并没有任何限制。在下面未列出的化合物，也可以用与下面同样的合成路线与合成方法，选择适当的起始原材料、在有必要的地方稍加适当的常识性的反应条件调整即可加以制备。
附图说明
图1是化合物I-17和I-21在B16F10荷瘤模型上的肿瘤生长抑制曲线(与对照组相比，*，p＜0.05；**，p＜0.01；***，p＜0.001)。
图2是化合物I-21在CT26.WT荷瘤模型上的肿瘤生长抑制曲线(与对照组相比，**，p＜0.01；***，p＜0.001)。
图3是化合物I-21在RM-1荷瘤模型上的肿瘤生长抑制曲线(与对照组相比，*，p＜0.05；**，p＜0.01)。
图4是化合物I-17和I-21在CT26.WT双侧荷瘤模型上的肿瘤生长总抑制曲线(给药侧+未给药侧)(与对照组相比，*，p＜0.05；**，p＜0.01)。
图5是化合物I-17和I-21在CT26.WT双侧荷瘤模型上的给药侧肿瘤生长抑制曲线(与对照组相比，*，p＜0.05；**，p＜0.01；***，p＜0.001)。
图6是化合物I-17和I-21在CT26.WT双侧荷瘤模型上的远端(未给药侧)肿瘤生长抑制曲线(与对照组相比，*，p＜0.05；**，p＜0.01)。
图7是化合物I-21对4T1肺转移瘤的抑制作用(与对照组相比，*，p＜0.05；**，p＜0.01)。
图8是化合物I-2和I-21对B16F10肺转移瘤的抑制作用(与对照组相比，**，p＜0.01；***，p＜0.001)。
具体实施方式
下述实施例只是为了进一步说明本发明，而不是对本发明的任何限制。
实施例1：N-(4-氯-3-喹啉基)戊酰胺(化合物VII)的制备：
Figure GPA0000284744070000121
将20.5g(0.115mol)3-氨基-4-氯喹啉和17.4g(0.173mol)N-甲基吗啉溶于200ml二氯甲烷中，搅拌，冷却至0℃，逐滴加入20.8g(0.173mol)戊酰氯，滴加完毕后，室温反应2h，反应完毕，加入200ml饱和NaHCO3溶液，搅拌0.5h，分层，有机相依次用饱和NaHCO3溶液、饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，乙酸乙酯/石油醚(1/1)重结晶，得21.0g N-(4-氯-3-喹啉基)戊酰胺(化合物VII，淡黄色固体)，收率69.4％。
1H NMR(DMSO-d6)：0.94(t，3H，J＝7.3Hz)；1.37-1.42(m，2H)；1.61-1.66(m，2H)；2.46-2.51(m，2H)；7.77(t，1H，J＝7.3Hz)；7.84(t，1H，J＝6.9Hz)；8.08(d，1H，J＝8.2Hz)；8.19(d，1H，J＝8.3Hz)；9.04(s，1H)；10.05(s，1H)；ESI-MS：263、265[M+H]+。
实施例2：1-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(化合物II)的制备：
Figure GPA0000284744070000131
步骤一：N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨基甲酸苄酯的制备：
将22.1g(0.21mol)2-(2-氨乙氧基)乙醇、69g(0.5mol)碳酸钾溶于60ml水、60ml乙醇和120ml丙酮的混合溶液中，冷却至0℃，逐滴加入溶有34.1g(0.2mol)氯甲酸苄酯的丙酮(50ml)溶液，30min滴加完毕，室温反应2h，TLC检测反应完毕，加200ml水和300ml乙酸乙酯，分层，有机相依次用100ml盐酸(1.2mol/L)、水、饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，得39.2g N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨基甲酸苄酯(淡黄色液体)，收率81.9％。
1H NMR(DMSO-d6)：3.14(q，2H，J＝5.7Hz)；3.38-3.41(m，4H)；3.44-3.48(m，2H)；4.56(t，1H，J＝5.3Hz)；5.00(s，2H，CH2)；7.26-7.37(m，6H).ESI-MS：240[M+H]+；262[M+Na]+。
步骤二：N-[2-(2-氨氧基乙氧基)乙基]氨基甲酸苄酯盐酸盐(化合物VIII-1)的制备：
将8.96g(0.375mol)N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨基甲酸苄酯、6.72g(0.412mol)N-羟基琥珀酰亚胺和14.82g(0.56mol)三苯基膦溶于300ml四氢呋喃(THF)中，冷却至0℃，逐滴加入溶有11.30g(0.56mol)偶氮二甲酸二异丙酯的THF(50ml)溶液，10min滴加完毕，室温搅拌反应过夜，再逐滴加入3.26g水合肼(85％)，继续搅拌5h，反应完毕，过滤，浓缩除去大部分溶剂，加入200ml乙醚，搅拌1h，过滤，向滤液中通入氯化氢气体，逐渐有大量固体生成，并继续搅拌1h，过滤，甲苯(200ml)重结晶，得4.35g白色固体(化合物VIII-1)，收率39.9％。
1H NMR(DMSO-d6)：3.17(q，2H，J＝5.8Hz)；3.44(t，2H，J＝6.0Hz)；3.63(t，2H，J＝4.2Hz)；4.13(t，2H，J＝4.2Hz)；5.02(s，2H)；7.29-7.39(m，6H)；10.90(br s，3H，)；ESI-MS：255[M-Cl]+。
步骤三：N-[2-[2-[(2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸苄酯(化合物VI-1)的制备：
将2.63g(10mmol)N-(4-氯-3-喹啉基)戊酰胺(化合物VII)，4.06g(14mmol)N-[2-(2-氨氧乙氧基)乙基]氨基甲酸苄酯盐酸盐(化合物VIII-1)和1.16g(11.5mmol)三乙胺溶于80ml异丙醇中，加热至80℃反应3h。反应完毕，浓缩除去异丙醇，加入80ml二氯甲烷，搅拌0.5h，过滤，滤液用饱和食盐水洗涤两次，干燥，浓缩，柱层析分离纯化，得4.2g浅红色油状液体(化合物VI-1)，收率90.9％。
1H NMR(DMSO-d6)：0.95(t，3H，J＝7.3Hz)；1.40-1.48(m，2H)；1.82-1.90(m，2H)；3.06(t，2H，J＝7.4Hz)；3.30(q，2H，J＝5.7Hz)；3.58(t，2H，J＝5.9Hz)；3.89(br s，2H)；4.57(br s，2H)；5.03(s，2H)；7.28-7.40(m，6H)；7.81(t，2H，J＝3.8Hz)；8.22(d，1H，J＝9.2Hz)；8.63(d，1H，J＝8.9Hz)；9.31(s，1H)；ESI-MS：463[M+H]+。
步骤四：1-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(化合物II)的制备：
将12.0g(26mmol)N-[2-[2-[(2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸苄酯(VI-1)溶于170ml二氯甲烷中，加7.39g(36.4mmol)间氯过氧苯甲酸，搅拌，室温反应5h，反应完毕，再加入20ml氨水(25％)，充分搅拌，冷却至0℃，逐滴加入6.79g(38.5mmol)苯磺酰氯，滴加完毕后室温反应过夜，加饱和碳酸氢钠溶液洗涤(75ml×2)，浓缩，浓缩液中加入50ml正戊醇和50ml浓盐酸，80℃反应3h，反应完毕，加100ml水，充分搅拌，分层，收集水相，向水相中加入100ml氯仿和100ml二氯甲烷，用碳酸钾固体调至水相pH＞9，继续搅拌0.5h，分层，收集有机相，水洗两次，干燥，浓缩，柱层析分离纯化得4.75g淡黄色固体(化合物II)，收率53.3％。
1H NMR(DMSO-d6)：0.95(t，3H，J＝7.2Hz)；1.40-1.46(m，2H)；1.78-1.84(m，2H)；2.79(t，2H，J＝5.4Hz)；2.98(t，2H，J＝7.3Hz)；3.51(t，2H，J＝5.6Hz)；3.86(br s，2H)；4.49(br s，2H)；6.62(s，2H)；7.24(t，1H，J＝7.3Hz)；7.45(t，1H，J＝7.7Hz)；7.58(d，1H，J＝8.1Hz)；8.27(d，1H，J＝7.9Hz)；ESI-MS：344[M+H]+。
实施例3：N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-[甲基(十三烷基)氨基]丁酰胺(化合物I-1)的制备：
Figure GPA0000284744070000141
步骤一：N-苄基-N-甲基十三烷-1-胺的制备：
将2.42g(0.02mol)N-甲基苄胺，5.52g(0.021mol)1-溴十三烷和6.9g(0.05mol)碳酸钾溶于50ml丙酮中，50℃回流反应18h，过滤，滤饼用20ml丙酮洗涤，合并滤液，浓缩，柱层析分离纯化(洗脱剂为二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)，得5.42g N-苄基-N-甲基十三烷-1-胺(无色液体)。收率89.4％。
1H NMR(CDCl3-d)：0.90(t，3H，J＝6.6Hz)；1.27-1.31(m，20H)；1.51-1.54(m，2H)；2.20(s，3H)；2.38(t，2H，J＝7.4Hz)；3.50(s，2H)；7.24-7.27(m，1H)；7.30-7.33(m，4H)；ESI-MS：304[M+H]+。
步骤二：4-[甲基(十三烷基)氨基]丁酸甲酯的制备：
将3.64g(0.012mol)N-苄基-N-甲基十三烷-1-胺溶于30ml甲醇中，加入0.72g20％Pd(OH)2/C，置于H2氛围中，室温反应8h，过滤，滤饼用20ml甲醇洗涤，合并滤液，浓缩，将浓缩物、3.26g(0.018mol)4-溴丁酸甲酯和4.14g(0.030mol)碳酸钾溶于30ml丙酮中，50℃回流反应过夜，过滤，滤饼用10ml丙酮洗涤，合并滤液，浓缩，柱层析分离纯化(洗脱剂为二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)，得2.45g 4-[甲基(十三烷基)氨基]丁酸甲酯(浅黄色液体)，收率65.2％。
1H NMR(CDCl3-d)：0.89(t，3H，J＝6.6Hz)；1.27-1.33(m，20H)；1.50(m，2H)；1.84-1.90(m，2H)；2.31(s，3H)；2.38(t，2H，J＝7.4Hz)；2.41-2.48(m，4H)；3.69(s，3H)；ESI-MS：314[M+H]+。
步骤三：4-[甲基(十三烷基)氨基]丁酸盐酸盐(III-1)的制备：
将1.67g(5mmol)4-[甲基(十三烷基)氨基]丁酸甲酯和1.12g(20mmol)氢氧化钾溶于10ml甲醇，80℃回流反应4h，浓缩，加入20ml水，用2mol/L HCl调至pH＝1，再用二氯甲烷与甲醇(V/V＝10∶1)的混合液60ml分三次萃取，合并有机相，干燥，浓缩，乙酸乙酯与甲醇的混合溶液重结晶得1.08g白色固体(化合物III-1)，收率64.3％。
1H NMR(DMSO-d)：0.87(t，3H，J＝6.6Hz)；1.24(m，20H)；1.65(m，2H)；1.84-1.92(m，2H)；2.33(t，2H，J＝7.3Hz)；2.68(s，3H)；2.97-3.05(m，4H)；10.57(s，1H)；12.29(br s，1H)；ESI-MS：300[M-Cl]+。
步骤四：N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-[甲基(十三烷基)氨基]丁酰胺(化合物I-1)的制备：
将0.74g(2.2mmol)化合物III-1，0.45g(2.2mmol)N，N’-二环己基碳酰亚胺和0.25g(2.2mmol)N-羟基丁二酰亚胺溶于20ml二氯甲烷中，室温反应4h。过滤，滤饼用10ml二氯甲烷洗涤，合并滤液。并将滤液加入到溶有0.69g(2.0mmol)化合物II、0.40g(2.0mmol)N-甲基吗啉的二氯甲烷(20ml)溶液中，室温反应过夜。加50ml水，充分搅拌后，分层，收集有机相，水洗，干燥，浓缩，柱层析分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)，得0.72g粗产品，再用制备液相分离纯化得0.46g淡黄色固体(化合物I-1)，收率33.6％。
1H NMR(CDCl3-d)：0.91(t，3H，J＝6.6Hz)；1.02(t，3H，J＝7.3Hz)；1.25(m，20H)；1.47-1.56(m，4H)；1.87-1.96(m，4H)；2.28(s，3H)；2.34-2.50(m，6H)；3.00(t，2H，J＝7.5Hz)；3.54-3.58(m，2H)；3.67(t，2H，J＝5.2Hz)；3.93(t，2H，J＝4.4Hz)；4.50(t，2H，J＝3.6Hz)；5.47(br s，2H)；6.80(br s，1H)；7.34(t，1H，J＝7.3Hz)；7.55(td，1H，J＝8.4、1.4Hz)；7.80(d，1H，J＝8.2Hz)；8.29(d，1H，J＝7.3Hz)；ESI-MS：625[M+H]+。
以合适的N-烷基苄胺及烷基溴为原料，按照实施例3方法制备得到了以下化合物：
Figure GPA0000284744070000161
Figure GPA0000284744070000171
Figure GPA0000284744070000181
实施例11：N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(二己氨基)丁酰胺(I-9)的制备
Figure GPA0000284744070000182
步骤一：4-(二己氨基)丁酸甲酯的制备：
将8.33g(45mmol)二己胺、5.43g(30mmol)4-溴丁酸甲酯和10.35g(75mmol)碳酸钾溶于80ml丙酮中，加热回流反应过夜，过滤，滤饼用20ml丙酮洗涤，合并滤液，浓缩，柱层析分离纯化(洗脱剂为二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)，得5.20g 4-(二己氨基)丁酸甲酯(浅色液体)，收率61.0％。
1H NMR(CDCl3-d)：0.88(t，6H，J＝6.6Hz)；1.25-1.32(m，12H)；1.42-1.43(m，4H)；1.75-1.82(m，2H)；2.35(t，2H，J＝7.4Hz)；2.41-2.51(m，6H)；3.66(s，3H)；ESI-MS：286[M+H]+。
步骤二：4-(二己氨基)丁酸盐酸盐(化合物III-9)的制备：
将8.60g(0.03mol)4-(二己氨基)丁酸甲酯，6.72g(0.12mol)氢氧化钾溶于50ml甲醇，80℃回流反应4h，浓缩，加100ml水溶解，用2mol/L HCl调至pH＜2，再用二氯甲烷与甲醇(V/V＝10∶1)的混合液100ml分三次萃取，合并有机相，干燥，浓缩，乙酸乙酯与甲醇的混合溶液重结晶得8.05g白色固体(化合物III-9)，收率90.7％。
1H NMR(DMSO-d)：0.86(t，6H，J＝6.5Hz)；1.25-1.30(m，12H)；1.38-1.40(m，4H)；1.59-1.63(m，2H)；2.24(t，2H，J＝6.9Hz)；2.42-2.51(m，6H)；ESI-MS：272[M+H]+。
步骤三：N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(二己氨基)丁酰胺(化合物I-9)的制备
将0.68g(2.2mmol)化合物III-9，0.45g(2.2mmol)N，N’-二环己基碳酰亚胺，0.25g(2.2mmol)N-羟基丁二酰亚胺溶于20ml二氯甲烷中，室温下反应4h。过滤，滤饼用10ml二氯甲烷洗涤，合并滤液。并将滤液加入到溶有0.69g(2.0mmol)化合物II、0.40g(2.0mmol)N-甲基吗啉的二氯甲烷(20ml)溶液中，室温反应过夜。加50ml水，充分搅拌后，分层，收集有机相，饱和食盐水洗涤一次，干燥，浓缩，柱层析分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1～10∶1)，得0.72g粗品，再用制备液相纯化分离得0.46g淡黄色固体(化合物I-9)，收率33.6％。
1H NMR(CDCl3-d)：0.88(t，6H，J＝6.6Hz)；1.02(t，3H，J＝7.4Hz)；1.26-1.31(m，12H)；1.39-1.43(m，4H)；1.48-1.54(m，2H)；1.77-1.80(m，2H)；1.87-1.95(m，2H)；2.28(t，2H，J＝7.2Hz)；2.40(t，4H，J＝7.6Hz)；2.46(t，2H，J＝6.8Hz)；2.99(t，2H，J＝7.6Hz)；3.53-3.58(m，2H)；3.67(t，2H，J＝5.4Hz)；3.92(t，2H，J＝4.2Hz)；4.48(t，2H，J＝3.9Hz)；5.46(br s，2H)；6.64(br s，1H)；7.33(t，1H，J＝7.3Hz)；7.54(td，1H，J＝8.3、1.2Hz)；7.79(d，1H，J＝8.3Hz)；8.28(d，1H，J＝7.4Hz)；ESI-MS：597[M+H]+。
以合适的二取代胺和4-溴丁酸甲酯为原料，按照实施例11方法制备得到了以下化合物：
Figure GPA0000284744070000191
Figure GPA0000284744070000201
Figure GPA0000284744070000211
实施例16：N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-2-[甲基(十五烷基)氨基]乙酰胺(化合物I-14)的制备
Figure GPA0000284744070000212
步骤一：N-苄基-N-甲基十五烷-1-胺的制备
将3.63g(0.03mol)N-甲基苄胺，9.61g(0.033mol)1-溴十五烷和8.28g(0.06mol)碳酸钾溶于50ml丙酮中，50℃回流反应18h，反应结束，过滤，滤饼用50ml丙酮再洗一遍，合并滤液，浓缩，柱层析分离纯化(洗脱剂为二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)，得8.38g N-苄基-N-甲基十五烷-1-胺(无色液体)，收率84.2％。
1H NMR(CDCl3-d)：0.90(t，3H，J＝6.5Hz)；1.28(m，24H)；1.50-1.55(m，2H)；2.21(s，3H)；2.38(t，2H，J＝7.4Hz)；3.50(s，3H)；7.25-7.27(m，1H)；7.30-7.34(m，4H)；ESI-MS：332[M+H]+。
步骤二：2-[甲基(十五烷基)氨基]乙酸甲酯的制备
将6.62g(0.02mol)N-苄基-N-甲基十五烷-1-胺溶于30ml甲醇中，加入1.56g 20％Pd(OH)2/C，置于H2氛围中，室温下反应8h。反应结束，过滤，滤饼用50ml甲醇再洗一遍，合并滤液，浓缩；将浓缩物、3.16g(0.03mol)氯乙酸甲酯和5.52g(0.04mol)碳酸钾于30ml丙酮中，50℃回流反应过夜，过滤，滤饼用50ml丙酮洗涤，合并滤液，浓缩，柱层析分离纯化(洗脱剂为二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)，得4.92g 2-[甲基(十五烷基)氨基]乙酸甲酯(浅黄色液体)，收率78.5％。
1H NMR(CDCl3-d)：0.89(t，6H，J＝6.6Hz)；1.26-1.28(m，24H)；1.46-1.48(m，2H)；2.36(s，3H)；2.46(t，2H，J＝7.6Hz)；3.25(s，2H)；3.73(s，3H)；ESI-MS：314[M+H]+。
步骤三：2-[甲基(十五烷基)氨基]乙酸盐酸盐(化合物III-14)的制备
将3.13g(0.01mol)2-[甲基(十五烷基)氨基]乙酸甲酯，2.24g(0.04mol)氢氧化钾溶于15ml甲醇，80℃回流反应4h，浓缩，加20ml水溶解，用2mol/L HCl调至pH＜2，再用二氯甲烷与甲醇(V/V＝10∶1)的混合液60ml分三次萃取，合并有机相，干燥，浓缩，乙酸乙酯与甲醇的混合溶液重结晶得2.74g白色固体(化合物III-14)，收率81.5％。
1H NMR(DMSO-d)：0.87(t，3H，J＝6.4Hz)；1.22(m，24H)；1.64(m，2H)；2.79(s，3H)；0.87(t，3H，J＝6.0Hz)；3.99(s，3H)；11.27(br s，2H)；ESI-MS：300[M-Cl]+。
步骤四：N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-2-[甲基(十五烷基)氨基]乙酰胺(化合物I-14)的制备
将0.74g(2.2mmol)化合物III-14，0.44g(2.2mmol)N，N’-二环己基碳酰亚胺，0.25g(2.2mmol)N-羟基丁二酰亚胺溶于20ml二氯甲烷中，室温反应4h。过滤，滤饼用10ml二氯甲烷再洗一次，合并滤液。并将滤液加入到溶有0.69g(2.0mmol)化合物II、0.40g(2.0mmol)N-甲基吗啉的二氯甲烷(20ml)溶液中，室温反应过夜。加50ml水，充分搅拌后，分层，收集有机相，饱和食盐水洗涤一次，干燥，浓缩，柱层析分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得1.06g粗品，再用制备液相纯化分离得0.44g淡黄色固体(化合物I-14)，收率35.0％。
1H NMR(CDCl3-d)：0.89(t，3H，J＝6.1Hz)；1.02(t，3H，J＝7.3Hz)；1.19-1.33(m，24H)；1.37(m，2H)；1.49-1.54(m，2H)；1.88-1.96(m，2H)；2.23(s，3H)；2.35(t，2H，J＝7.2Hz)；3.00(t，2H，J＝7.7Hz)；3.01(s，2H)；3.62-3.64(m，2H)；3.71(t，2H，J＝5.2Hz)；3.94(t，2H，J＝3.4Hz)；4.49(s，2H)；5.71(br s，2H)；7.36(t，1H，J＝7.6Hz)；7.56(t，1H，J＝7.5Hz)；7.65(br s，1H)；7.82(d，1H，J＝8.5Hz)；8.32(d，1H，J＝8.0Hz)；ESI-MS：625[M+H]+。
以合适的N-烷基苄胺及烷基溴为原料，按照实施例16方法制备得到了以下化合物：
Figure GPA0000284744070000221
Figure GPA0000284744070000231
实施例19：N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(十三烷氧基)丁酰胺(化合物I-17)的制备
Figure GPA0000284744070000232
步骤一：4-十三烷氧基-1-丁醇的制备
将7.20g(80mmol)1，4-丁二醇溶于40ml DMF中，N2保护，冷却至0℃，加入0.88g(22mmol)NaH，0℃下反应1h后，逐滴加入5.26g(20mmol)1-溴十三烷，滴加完毕，室温反应5h，向反应液中加入100ml水及100ml二氯甲烷，充分搅拌，分层，收集有机相，饱和食盐水洗涤(100ml×3)，Na2SO4干燥，浓缩，柱层析分离纯化(洗脱液为二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)，得4.06g 4-十三烷氧基-1-丁醇(白色固体)，收率75.4％。
1H NMR(CDCl3-d)：0.88(t，3H，J＝6.5Hz)；1.25-1.32(m，20H)；1.54-1.59(m，2H)；1.65-1.70(m，4H)；2.54(s，1H)；3.41-3.47(m，4H)；3.64(t，2H，J＝5.6Hz)；ESI-MS：273[M+H]+
步骤二：4-十三烷氧基丁酸(III-17)的制备：
将9.52g(35mmol)4-十三烷氧基-1-丁醇和52.5g(140mmol)重铬酸吡啶盐溶于120ml DMF中，室温下搅拌60h，向反应液中加入400ml水及400ml二氯甲烷，充分搅拌，分层，收集有机相，饱和盐水洗涤(400ml×3)，Na2SO4干燥，浓缩，柱层析分离纯化(洗脱液为二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)，得1.52g白色固体(化合物III-17)，收率16.0％。
1H NMR(DMSO-d)：0.85(t，3H，J＝5.8Hz)；1.23-1.35(m，20H)；1.44-1.46(m，2H)；1.68-1.71(m，2H)；2.23(t，2H，J＝7.4Hz)；3.29-3.34(m，4H)；12.00(s，1H)；ESI-MS：285[M-H]-
步骤三：N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(十三烷氧基)丁酰胺(I-17)的制备
将0.63g(2.2mmol)化合物III-17，0.45g(2.2mmol)N，N’-二环己基碳酰亚胺，0.25g(2.2mmol)N-羟基丁二酰亚胺溶于20ml二氯甲烷中，室温下反应4h。过滤，滤饼用10ml二氯甲烷再洗一次，合并滤液。并将滤液加入到溶有0.69g(2.0mmol)化合物II、0.40g N-甲基吗啉(2.0mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中，室温反应过夜。加50ml水，充分搅拌后，分层，收集有机相，饱和食盐水洗涤一次，干燥，浓缩，柱层析分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)，得0.80g粗产品，再用制备液相纯化分离得0.46g淡黄色固体(化合物I-17)，收率33.6％。
1H NMR(CDCl3-d)：0.91(t，3H，J＝6.6Hz)；1.04(t，3H，J＝7.6Hz)；1.27(m，20H)；1.49-1.58(m，4H)；1.90-1.98(m，4H)；2.35(t，2H，J＝7.3Hz)；3.02(t，2H，J＝7.6Hz)；3.41(t，2H，J＝6.8Hz)；3.47(t，2H，J＝6.0Hz)；3.53-3.59(m，2H)；3.67(t，2H，J＝5.2Hz)；3.95(t，2H，J＝4.2Hz)；4.52(t，2H，J＝4.0Hz)；5.58(br s，2H)；6.05(br s，1H)；7.36(t，1H，J＝7.2Hz)；7.58(t，1H，J＝7.2Hz)；7.83(d，1H，J＝8.4Hz)；8.30(d，1H，J＝7.9Hz)；ESI-MS：612[M+H]+
实施例20：N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(十二烷氧基)丁酰胺(I-18)的制备
Figure GPA0000284744070000251
以1，4-丁二醇和1-溴十二烷为原料，参照实施例19方法制备(化合物I-18)；
1H NMR(CDCl3-d)：0.87(t，3H，J＝6.6Hz)；1.00(t，3H，J＝7.3Hz)；1.23-1.26(m，18H)；1.45-1.54(m，4H)；1.86-1.94(m，4H)；2.32(t，2H，J＝7.3Hz)；2.97(t，2H，J＝7.6Hz)；3.37(t，2H，J＝6.7Hz)；3.44(t，2H，J＝6.0Hz)；3.52-3.56(m，2H)；3.64(t，2H，J＝5.1Hz)；3.90(t，2H，J＝4.2Hz)；4.47(t，2H，J＝3.8Hz)；5.55(br s，2H)；6.09(br s，1H)；7.31(t，1H，J＝7.2Hz)；7.53(td，1H，J＝8.3、1.2Hz)；7.78(d，1H，J＝8.3Hz)；8.25(d，1H，J＝7.2Hz)；ESI-MS：596[M-H]-
实施例21：N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(十三烷硫基)丁酰胺(I-19)的制备
Figure GPA0000284744070000252
步骤一：1-十三烷硫醇的制备：
将5.26g(20mmol)1-溴十三烷，1.82g(24mmol)硫脲溶于50ml乙醇中，80℃回流反应3h，再加入5ml NaOH溶液(6mol/L)，80℃下继续反应4h。反应完毕，冷却，用1mol/L盐酸调至pH＜1，加入40ml二氯甲烷及40ml水，充分搅拌后，分层，收集有机相，饱和食盐水(40ml)洗涤，Na2SO4干燥，浓缩，柱层析分离纯化(洗脱液为正己烷)，得3.71g1-十三烷硫醇(无色液体)，收率87.1％。
1H NMR(CDCl3-d)：0.90(t，3H，J＝6.6Hz)；1.28-1.41(m，20H)；1.56-1.63(m，2H)；2.52(t，2H，J＝7.4Hz)；ESI-MS：215[M-H]-
步骤二：4-十三烷硫基丁酸(III-19)的制备：
将3.27g(15mmol)1-十三烷硫醇，2.72g(15mmol)4-溴丁酸甲酯和1.85g(33mmol)氢氧化钾溶于30ml甲醇，加热回流反应6h，浓缩，加20ml水溶解，用2mol/L HCl调至pH＜2，过滤，滤饼用正己烷重结晶，得2.95g白色固体(化合物III-19)，收率65.0％。
1H NMR(CDCl3-d)：0.92(t，3H，J＝6.6Hz)；1.28-1.40(m，20H)；1.55-1.63(m，2H)；1.90-1.98(m，2H)；2.50-2.54(m，4H)；2.59(t，2H，J＝7.1Hz)；ESI-MS：301[M-H]-
步骤三：N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(十三烷硫基)丁酰胺(I-19)的制备
将0.67g(2.2mmol)化合物III-19，0.45g(2.2mmol)N，N’-二环己基碳酰亚胺，0.25g(2.2mmol)N-羟基丁二酰亚胺溶于20ml二氯甲烷中，室温反应4h。过滤，滤饼用10ml二氯甲烷再洗一次，合并滤液。并将滤液加入到溶有0.69g(2.0mmol)化合物II、0.40g(2.0mmol)N-甲基吗啉的二氯甲烷(20ml)溶液中，室温反应过夜。加50ml水，充分搅拌后，分层，收集有机相，饱和食盐水洗涤一次，干燥，浓缩，柱层析分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)，得0.72g粗产品，再用制备液相纯化分离得0.42g淡黄色固体(化合物I-19)，收率33.4％。
1H NMR(CDCl3-d)：0.88(t，3H，J＝6.6Hz)；1.01(t，3H，J＝7.3Hz)；1.25-1.35(m，20H)；1.47-1.56(m，4H)；1.89-1.95(m，4H)；2.33(t，2H，J＝7.2Hz)；2.46(t，2H，J＝7.4Hz)；2.54(t，2H，J＝7.0Hz)；2.98(t，2H，J＝7.6Hz)；3.53-3.57(m，2H)；3.64(t，2H，J＝5.1Hz)；3.92(t，2H，J＝4.1Hz)；4.50(t，2H，J＝3.9Hz)；5.89(br s，1H)；6.05(br s，2H)；7.37(t，1H，J＝7.6Hz)；7.55(t，1H，J＝7.2Hz)；7.83(d，1H，J＝8.4Hz)；8.28(d，1H，J＝8.1Hz)；ESI-MS：628[M+H]+。
以合适的1-溴十一烷和硫脲为原料，按照实施例21方法制备化合物I-20；或以市购的1-烷基硫醇为原料，按照实施例21中步骤二和步骤三的方法制备得到了化合物I-21、I-22和I-23。
Figure GPA0000284744070000261
Figure GPA0000284744070000271
Figure GPA0000284744070000281
实施例26：N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-2-(十五烷硫基)乙酰胺(I-24)的制备
Figure GPA0000284744070000282
步骤一：1-十五烷硫醇的制备：
将8.93g(30.0mmol)1-溴十五烷，2.51g(33.0mmol)硫脲溶于50ml乙醇中，80℃回流反应6h，再加入10ml 4mol/L NaOH溶液，80℃下继续反应4h。反应完毕，冷却，用1mol/L盐酸调至pH＜1，加入50ml二氯甲烷及50ml水，充分搅拌后，分层，收集有机相，用50ml饱和食盐水洗涤一次，Na2SO4干燥，浓缩，柱层析分离纯化(洗脱液为纯正己烷)，得7.20g1-十五烷硫醇(无色液体)，收率98.1％。
1H NMR(CDCl3-d)：0.90(t，3H，J＝6.6Hz)；1.27-1.32(m，20H)；1.34-1.41(m，4H)；1.56-1.68(m，2H)；2.49-2.57(m，2H).
步骤二：2-十五烷硫基乙酸(化合物III-24)的制备：
将4.89g(20mmol)1-十五烷硫醇，2.16g(20mmol)氯乙酸甲酯和3.36g(60mmol)氢氧化钾溶于40ml甲醇，加热回流反应6h，浓缩，加50ml水溶解，用2mol/L HCl调至pH＜2，过滤，滤饼用正己烷重结晶，得0.87g白色固体(化合物III-24)，收率14.5％。
1H NMR(CDCl3-d)：0.90(t，3H，J＝6.6Hz)；1.27-1.32(m，22H)；1.36-1.41(m，2H)；1.59-1.66(m，2H)；2.67(t，2H，J＝7.4Hz)；3.27(s，2H)；ESI-MS：301[M-H]-
步骤三：N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-2-(十五烷硫基)乙酰胺(化合物I-24)的制备
将0.66g(2.2mmol)化合物III-24，0.45g(2.2mmol)N，N’-二环己基碳酰亚胺，0.25g(2.2mmol)N-羟基丁二酰亚胺溶于20ml二氯甲烷中，室温反应4h。过滤，滤饼用10ml二氯甲烷再洗一次，合并滤液。并将滤液加入到溶有0.69g(2.0mmol)化合物II、0.40g(2.0mmol)N-甲基吗啉的二氯甲烷(20ml)溶液中，室温反应过夜。加50ml水，充分搅拌后，分层，收集有机相，饱和食盐水洗涤一次，干燥，浓缩，柱层析分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)，得0.93g粗产品，再用制备液相纯化分离得0.52g淡黄色固体(化合物I-24)，收率41.4％。
1H NMR(CDCl3-d)：0.89(t，3H，J＝6.5Hz)；1.02(t，3H，J＝7.4Hz)；1.21-1.26(m，24H)；1.47-1.56(m，4H)；1.88-1.96(m，2H)；2.50(t，2H，J＝7.4Hz)；3.00(t，2H，J＝7.6Hz)；3.25(s，2H)；3.62-3.64(m，2H)；3.70(t，2H，J＝5.0Hz)；3.95(s，2H)；4.50(s，2H)；5.87(brs，2H)；7.28(br s，1H)；7.38(t，1H，J＝7.6Hz)；7.57(t，1H，J＝7.8Hz)；7.83(d，1H，J＝8.2Hz)；8.29(d，1H，J＝8.0Hz)；ESI-MS：628[M+H]+
分别以1-十三烷硫醇、1-十四烷硫醇为原料，按照实施例26中步骤二和步骤三的方法制备得到了以下化合物：
Figure GPA0000284744070000291
Figure GPA0000284744070000301
实施例29：N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(十二烷基氨基)丁酰胺(I-27)的制备
Figure GPA0000284744070000302
步骤一：4-[苄基(十二烷基)氨基]丁酸甲酯的制备
将2.12g(20.0mmol)苯甲醛，3.62g(20.0mmol)1-十二胺溶于40ml乙醇中，80℃回流反应3h，冷却，降温至0℃，分两次加入1.80g(60.0mmol)硼氢化钠，室温反应5h，浓缩，加入50ml二氯甲烷和50ml水，充分搅拌，分层，有机相经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，浓缩液中加入5.43g(30.0mmol)4-溴丁酸甲酯，6.9g碳酸钾和80ml丙酮，50℃下搅拌过夜，反应完毕，停止加热，过滤，滤饼用50ml丙酮洗涤，合并滤液，浓缩，柱层析分离纯化(洗脱剂为二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)，得4.57g 4-[苄基(十二烷基)氨基]丁酸甲酯(无色液体)，收率61.0％。
1H NMR(CDCl3-d)：0.90(t，3H，J＝6.0Hz)；1.26-1.32(m，18H)；1.46(m，2H)；1.80(m，2H)；2.35(t，2H，J＝7.4Hz)；2.43(m，4H)；3.56(s，2H)；3.65(s，3H)；7.24-7.33(m，5H)；ESI-MS：376[M+H]+。
步骤二：4-[苄基(十二烷基)氨基]丁酸盐酸盐(化合物V-27)的制备
将3.76g(0.01mol)4-[苄基(十二烷基)氨基]丁酸甲酯，2.24g(0.04mol)氢氧化钾溶于15ml甲醇，80℃回流反应4h，浓缩，加20ml水溶解，用2mol/L HCl调至pH＜1，再用二氯甲烷与甲醇(V/V＝10∶1)的混合液60ml分三次萃取，合并有机相，干燥，浓缩，乙酸乙酯重结晶得3.85g 4-[苄基(十二烷基)氨基]丁酸盐酸盐(化合物V-27，白色固体)，收率96.7％。
1H NMR(DMSO-d)：0.86(t，3H，J＝5.8Hz)；1.23-1.27(m，18H)；1.70(m，2H)；1.92-1.96(m，2H)；2.30(t，2H，J＝7.0Hz)；2.90-3.00(m，4H)；4.29(s，2H)；7.44-7.65(m，5H)；ESI-MS：362[M+H]+。
步骤三：N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-[苄基(十二烷基)氨基]丁酰胺(化合物IV-27)的制备
将0.88g(2.2mmol)4-[苄基(十二烷基)氨基]丁酸盐酸盐，0.45g(2.2mmol)N，N’-二环己基碳酰亚胺和0.25g(2.2mmol)N-羟基丁二酰亚胺溶于20ml二氯甲烷中，室温反应4h，过滤，滤饼用10ml二氯甲烷洗涤，合并滤液，将滤液加入到溶有0.69g(2.0mmol)化合物II和0.40g(2.0mmol)N-甲基吗啉的二氯甲烷(20ml)溶液中，室温反应过夜。加50ml水，充分搅拌后，分层，收集有机相，水洗，干燥，浓缩，柱层析分离纯化(洗脱剂为二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得1.15g浅红色油状液体(化合物IV-27)，收率83.8％。
1H NMR(CDCl3-d)：0.89(t，3H，J＝6.1Hz)；1.01(t，3H，J＝7.4Hz)；1.23-1.30(m，18H)；1.47-1.52(m，4H)；1.78-1.94(m，4H)；2.22(t，2H，J＝7.2Hz)；2.40-2.47(m，4H)；2.97(t，2H，J＝7.6Hz)；3.49-3.50(m，2H)；3.55(s，2H)；3.61-3.63(m，2H)；3.90(m，2H)；4.46-4.47(m，2H)；5.90(br s，1H)；6.12(s，1H)；7.22-7.33(m，5H)；7.37(t，1H，J＝7.0Hz)；7.54(t，1H，J＝7.2Hz)；7.80(d，1H，J＝8.4Hz)；8.27(t，1H，J＝8.1Hz)；ESI-MS：687[M+Na]+。
步骤四：N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(十二烷基氨基)丁酰胺(化合物I-27)的制备
将1.10g(1.6mmol)化合物IV-27溶于甲醇中，加入0.22g Pd(OH)2/C，置于H2氛围中，室温反应6h。反应结束，过滤，滤液浓缩，所得油状粘稠液体用制备液相分离纯化，得532mg白色固体(化合物I-27)，收率55.7％。
1H NMR(CDCl3-d)：0.88(t，3H，J＝6.6Hz)；1.00(t，3H，J＝7.4Hz)；1.24-1.31(m，18H)；1.42-1.54(m，4H)；1.77-1.85(m，2H)；1.86-1.94(m，2H)；2.29(t，2H，J＝7.3Hz)；2.55(t，2H，J＝7.2Hz)；2.64(t，2H，J＝6.8Hz)；2.97(t，2H，J＝7.5Hz)；3.50-3.54(m，2H)；3.63(t，2H，J＝5.2Hz)；3.90(t，2H，J＝4.0Hz)；4.47(t，2H，J＝3.7Hz)；5.60(br s，2H)；6.50(br s，1H)；7.31(t，1H，J＝7.7Hz)；7.52(t，1H，J＝8.2Hz)；7.77(d，1H，J＝8.3Hz)；8.25(d，1H，J＝8.1Hz)；ESI-MS：597[M+H]+。
实施例30：N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(十三烷基氨基)丁酰胺(I-28)的制备
Figure GPA0000284744070000321
步骤一：4-[苄基(十三烷基)氨基]丁酸甲酯的制备
将1.59g(15.0mmol)苯甲醛，2.99g(15.0mmol)1-十三胺溶于20ml乙醇中，80℃回流反应3h，冷却并降温至0℃，分两次加入1.35g(45.0mmol)硼氢化钠，室温反应5h，浓缩，加入50ml二氯甲烷和50ml水，充分搅拌，分层，有机相经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，浓缩液中加入1.07g(22.5mmol)4-溴丁酸甲酯，5.18g(37.5mmol)碳酸钾和50ml丙酮，50℃下搅拌过夜，反应完毕，过滤，滤饼用20ml丙酮洗涤，合并滤液，浓缩，柱层析分离纯化(洗脱剂为二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)，得3.64g 4-[苄基(十三烷基)氨基]丁酸甲酯(无色液体)，收率64.6％。
1H NMR(CDCl3-d)：0.90(t，3H，J＝6.3Hz)；1.26-1.32(m，20H)；1.46(m，2H)；1.77-1.81(m，2H)；2.35(t，2H，J＝7.3Hz)；2.42-2.43(m，4H)；3.55(s，2H)；3.65(s，3H)；7.24-7.28(m，1H)；7.31-7.32(m，4H).ESI-MS：390[M+H]+。
步骤二：4-[苄基(十三烷基)氨基]丁酸盐酸盐(化合物V-28)的制备
将3.60g(9.3mmol)4-[苄基(十三烷基)氨基]丁酸甲酯，2.24g(37.2mmol)氢氧化钾溶于15ml甲醇，80℃回流反应4h，浓缩，加20ml水溶解，用2mol/L HCl调至pH＜1，再用二氯甲烷与甲醇(V/V＝10∶1)的混合液60ml分三次萃取，合并有机相，干燥，浓缩，乙酸乙酯重结晶得3.72g 4-[苄基(十三烷基)氨基]丁酸盐酸盐(化合物V-28，白色固体)，收率97.3％。
1H NMR(DMSO-d)：0.87(t，3H，J＝6.5Hz)；1.22-1.29(m，20H)；1.71(m，2H)；1.91-1.99(m，2H)；2.30(t，2H，J＝7.2Hz)；2.89-2.98(m，4H)；4.29(s，2H)；7.43-7.44(m，3H)；7.66-7.69(m，2H).ESI-MS：376[M+H]+。
步骤三：N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-[苄基(十三烷基)氨基]丁酰胺(化合物IV-28)的制备
将0.91g(2.2mmol)4-[苄基(十三烷基)氨基]丁酸盐酸盐，0.45g(2.2mmol)N，N’-二环己基碳酰亚胺和0.25g(2.2mmol)N-羟基丁二酰亚胺溶于20ml二氯甲烷中，室温反应4h，过滤，滤饼用10ml二氯甲烷洗涤，合并滤液，将滤液加入到溶有0.69g(2.0mmol)化合物II及0.40g(2.0mmol)N-甲基吗啉的二氯甲烷(20ml)溶液中，室温反应过夜。加50ml水，充分搅拌后，分层，收集有机相，水洗，干燥，浓缩，柱层析分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得1.15g浅红色油状液体(化合物IV-28)，收率82.0％。
1H NMR(CDCl3-d)：0.89(t，6H，J＝6.6Hz)；1.00(t，3H，J＝7.4Hz)；1.23-1.31(m，20H)；1.45-1.52(m，4H)；1.80-1.92(m，4H)；2.23(t，2H，J＝7.3Hz)；2.40-2.48(m，4H)；2.97(t，2H，J＝7.6Hz)；3.49-3.51(m，2H)；3.55(s，2H)；3.61-3.63(m，2H)；3.89-3.91(m，2H)；4.45-4.47(m，2H)；6.18(m，2H)；7.22-7.33(m，5H)；7.37(t，1H，J＝7.4Hz)；7.53(t，1H，J＝8.4Hz)；7.80(d，1H，J＝8.3Hz)；8.26(t，1H，J＝7.2Hz).ESI-MS：701[M+Na]+
步骤四：N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(十三烷基氨基)丁酰胺(化合物I-28)的制备
将1.15g(1.6mmol)化合物IV-28溶于甲醇中，加入0.23g Pd(OH)2/C，置于H2氛围中，室温反应6h。反应结束，过滤，滤液浓缩，所得油状粘稠液体用制备液相分离纯化，得367mg白色固体(化合物I-28)，收率36.0％。
1H NMR(DMSO-d)：0.86(t，3H，J＝6.5Hz)；0.95(t，3H，J＝7.3Hz)；1.21-1.24(m，22H)；1.31-1.34(m，2H)；1.40-1.45(m，2H)；1.59-1.63(m，2H)；1.80-1.84(m，2H)；2.12(t，2H，J＝7.4Hz)；2.39-2.45(m，4H)；2.97(t，2H，J＝7.6Hz)；3.56(t，2H，J＝6.1Hz)；3.86(t，2H，J＝3.8Hz)；4.48(t，2H，J＝3.5Hz)；6.58(br s，2H)；7.26(t，1H，J＝7.0Hz)；7.44(t，1H，J＝8.4Hz)；7.58(d，1H，J＝8.0Hz)；7.89(t，1H)；8.23(d，1H，J＝8.1Hz)；ESI-MS：611[M+H]+。
本发明化合物的药效学筛选，按下列方式进行
一.体外药效学筛选
1.体外抗肿瘤活性实验：鼠源黑色素瘤细胞B16F10，鼠源结肠癌细胞CT26.WT，人结肠癌细胞HCT-116，人肺癌细胞A549，人卵巢癌细胞OVCAR-5，人前列腺癌细胞PC-3，人肺癌细胞NCI-H460，人乳腺癌细胞MCF-7，人肾透明细胞癌细胞Caki-2，人肝癌细胞HepG2，人神经母细胞瘤细胞SH-Y5Y，人口腔表皮样癌细胞KB，人食管癌细胞EC109，人成骨肉瘤细胞MG-63购自ATCC，采用含10％胎牛血清的DMEM培养基或RPMI1640培养基培养。取增殖良好处于对数生长期的细胞，制成细胞悬液，细胞以2000-6000个细胞/孔接种至96孔板中，置37℃，5％CO2，100％相对湿度培养箱中培养24h。对照孔加入不含药物的培养基50μl，其他孔加入50μl培养基配制的不同浓度梯度药物，置于CO2培养箱中培养72h。采用SRB方法检测细胞活率，Graphpad prism 5.0软件统计试验数据，计算GI50。以3M-052作为对照药，实验结果见表1。
Figure GPA0000284744070000351
Figure GPA0000284744070000361
2.HEK-TLR7和HEK-TLR8激动实验
实验方法：化合物用pH 7.2 PBS进行梯度稀释，试验各组按试验设计加入20μl化合物或PBS于96孔板中。将处于对数生长期稳转细胞株HEK-TLR7或HEK-TLR8细胞机械吹散，并加入SEAP反应液，制成220000个/ml的细胞溶液，试验每孔加入180μl细胞溶液。CO2培养箱中培养16h，在MD 5酶标仪上检测620nm吸收值，Graphpad prism 5.0软件统计试验数据，计算EC50。实验结果见表2。
表2化合物对人TLR 7和TLR 8的激动作用
Figure GPA0000284744070000371
“-”表示未测试
结果显示：所有的化合物均表现出对人TLR7和TLR8的激动作用。
二.体内药效学筛选
1.化合物(I-17和I-21)对鼠源黑色素B16F10荷瘤增殖抑制作用
实验方法：收集指数生长期的B16F10细胞，RPMI1640培养基重悬至适合浓度用于C57BL/6鼠皮下接种，荷瘤长至约100mm3后分组，分别于第0天，第4天，第8天瘤内给药25μl(50μg)，对照组瘤内注射等体积溶剂。每周测量三次小鼠肿瘤体积，试验结束后计算抑瘤率。其中，肿瘤体积计算公式：肿瘤体积(mm3)＝0.5×(肿瘤长径×肿瘤短径2)。抑瘤率(％)＝(1-T(药物组瘤体积)/C(溶剂组瘤体积))*100。
化合物I-17和I-21在B16F10荷瘤模型上具有很好肿瘤生长抑制作用(表3)，其抑制B16F10肿瘤的生长能力显著优于3M-052(图1)。
表3化合物在B16F10荷瘤模型上的抑瘤率
B16F10瘤株 抑瘤率
I-17 75.8％
I-21 85.1％
3M-052 45.7％
2.化合物I-21对鼠源结肠癌CT26.WT荷瘤增殖抑制作用
实验方法：收集指数生长期的CT26.WT细胞，RPMI1640培养基重悬至适合浓度用于BABL/C鼠皮下接种，荷瘤长至约100mm3后分组，分别于第0天，第4天，第8天，第12天瘤内给药25μl(3M-052和I-21各设6.25μg，12.5μg，25μg和50μg剂量组)，对照组瘤内注射等体积溶剂。每周测量三次小鼠肿瘤体积，试验结束后计算抑瘤率。肿瘤体积计算公式：肿瘤体积(mm3)＝0.5×(肿瘤长径×肿瘤短径2)。抑瘤率(％)＝(1-T(药物组瘤体积)/C(溶剂组瘤体积))*100。
化合物I-21在小鼠CT26.WT荷瘤模型上6.25μg，12.5μg，25μg，50μg剂量组的抑瘤率分别为61.4％，96.2％，91.5％，86.6％；3M-052在CT26.WT荷瘤模型上6.25μg，12.5μg，25μg，50μg剂量组的抑瘤率分别为23.1％，86.7％，94.7％，80.1％。(图2)，同时3M-052和I-21各个剂量组均有荷瘤小鼠用药后，肿瘤彻底消失，达到治愈，I-21低剂量6.25μg组的治愈率达到40％，远优于3M-052在6.25μg剂量下10％的治愈率(表4)。
表4化合物I-21在CT26.WT荷瘤模型上的治愈数
Figure GPA0000284744070000381
Figure GPA0000284744070000391
3.化合物对鼠源前列腺癌RM-1荷瘤增殖抑制作用
实验方法：收集指数生长期的RM-1细胞，RPMI1640培养基重悬至适合浓度用于C57BL/6鼠皮下接种，荷瘤长至约100mm3后分组，分别于第0天，第4天，第8天瘤内给药25μl(50μg)，对照组瘤内注射等体积溶剂。每周测量三次小鼠肿瘤体积，试验结束后计算抑瘤率。肿瘤体积计算公式：肿瘤体积(mm3)＝0.5×(肿瘤长径×肿瘤短径2)。抑瘤率(％)＝(1-T(药物组瘤体积)/C(溶剂组瘤体积))*100。
化合物3M-052和I-21在小鼠RM-1荷瘤模型上抑瘤率分别为29.2％和47.1％。显然，I-21优于3M-052(图3)。
4.化合物对CT26.WT鼠源结肠癌皮下双侧荷瘤的增殖抑制作用
实验方法：收集指数生长期的CT26.WT细胞，RPMI1640培养基重悬至适合浓度用于BABL/C鼠皮下接种左右两侧各接种1×106细胞，总瘤体积在150mm3左右进行分组，药物处理组仅在一侧分别于第0天，第4天，第8天，和第12天瘤内给药25μl(50μg)。每周测量三次小鼠肿瘤体积，试验结束后计算抑瘤率。肿瘤体积计算公式：肿瘤体积(mm3)＝0.5×(肿瘤长径×肿瘤短径2)。抑瘤率(％)＝(1-T(药物组瘤体积)/C(溶剂组瘤体积))*100。
化合物3M-052，I-17和I-21在小鼠CT26.WT双侧荷瘤模型上总抑瘤率分别为20.4％，52.8％和64.3％(图4)，I-17和I-21在鼠源结肠癌荷瘤模型上给药侧药效均显著优于3M-052(图5)，且I-17和I-21对远端(未给药侧)肿瘤的生长抑制作用也显著优于3M-052(图6)。
5.化合物对4T1肺转移瘤的抑制作用
实验方法：雌性BabL/C小鼠在乳腺脂肪垫原位接种20μl的1×106的4T1细胞，当平均肿瘤体积约达到80-120mm3时分组，分别于第0天，第4天，第8天瘤内给药25μl(各测试药设置50μg和12.5μg剂量组)，对照组瘤内注射等体积溶剂。于第14天麻醉处死动物，取出动物肺脏，解剖显微镜下计算肺结节数，并进行统计学分析。
相对于对照组，化合物I-2112.5μg和50μg剂量组对4T1肺转移瘤的抑制率分别为39％和57％，而3M-05212.5μg和50μg剂量组不仅不能减少4T1肺转移瘤的形成，反而显著性地促进了4T1细胞向肺部的转移，肺部转移结节数显著性多于对照组(图7)。
6.化合物对B16F10肺转移瘤的抑制作用
实验方法：C57BL/6小鼠第0天右侧后腿部肌肉接种肿瘤细胞(无水乙醇灭活)和药物的混合液(1.5×105B16F10细胞+50μg药物)，第3天尾静脉注射3x105B16F10细胞。尾静脉肿瘤细胞接种后，于第21天麻醉处死动物，取出动物肺脏，解剖显微镜下计数肺结节数，并进行统计学分析。
化合物I-2和I-21能够显著性地抑制B16F10肺部转移瘤的形成，抑制率分别为78.3％和79.6％(图8)。
本发明提供一类新的咪唑喹啉化合物，这类化合物是有效的TLR7和TLR8激动剂，并可以停留在注射部位以避免进入血液循环而产生激烈的全身性炎症反应。含在这类化合物的脂肪长链中的杂原子(氧、氮、硫)产生了预料不到的生物活性，使得这类新的咪唑喹啉化合物具有远强于3M-052的体外抗癌活性和体内抗癌药效。尤其令人惊讶的是，在4T1自发性转移瘤模型上，3M-052不仅不能抑制肿瘤向肺部的转移，反而促进其转移；与之相反，本发明提供的咪唑喹啉化合物在很大的程度上能抑制肿瘤向肺部的转移。这类新的咪唑喹啉化合物作为抗癌和抗病毒药物，前景非常光明。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (20)

1.式(I)所表示的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003538515380000011
其中
R为-(CH2)mNR1R2、-(CH2)nOR3或-(CH2)qSR4；
R1和R2独立地选自氢和(C1-C17)烷基，但R1和R2不同时为氢；
R3为(C7-C15)烷基；
R4为(C7-C15)烷基；
m为1、2或3；
n为1、2或3；
q为1、2或3。
2.如权利要求1所述的化合物，其中，R为-(CH2)mNR1R2；R1和R2独立地选自氢和(C1-C15)烷基，但R1和R2不同时为氢；m为1、2或3。
3.如权利要求2所述的化合物，其中，R1和R2独立地选自氢和(C1-C15)烷基，但R1和R2不同时为氢；m为1或3。
4.如权利要求3所述的化合物，其中，R1和R2独立地选自(C1-C15)烷基。
5.如权利要求1所述的化合物，其中，R为-(CH2)nOR3或-(CH2)qSR4；R3和R4为(C10-C15)烷基，n和q为1、2或3。
6.如权利要求5所述的化合物，其中，R为-(CH2)nOR3；R3为(C10-C15)烷基；n为1、2或3。
7.如权利要求6所述的化合物，其中，n为1或3。
8.如权利要求5所述的化合物，其中，R为-(CH2)qSR4；R4选自(C10-C15)烷基；q为1、2或3。
9.如权利要求8所述的化合物，其中，q为1或3。
10.如权利要求1所述的化合物，其选自：
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-[甲基(十三烷基)氨基]丁酰胺(I-1)；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-[甲基(十二烷基)氨基]丁酰胺(I-2)；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-[甲基(十四烷基)氨基]丁酰胺(I-3)；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-[甲基(十一烷基)氨基]丁酰胺(I-4)；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-[甲基(癸基)氨基]丁酰胺(I-5)；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-[乙基(十二烷基)氨基]丁酰胺(I-6)；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-[丙基(十二烷基)氨基]丁酰胺(I-7)；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-[丁基(十二烷基)氨基]丁酰胺(I-8)；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(二己氨基)丁酰胺(I-9)；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(二庚氨基)丁酰胺(I-10)；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(二辛氨基)丁酰胺(I-11)；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(二壬氨基)丁酰胺(I-12)；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(二癸氨基)丁酰胺(I-13)；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-2-[甲基(十五烷基)氨基]乙酰胺(I-14)；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-2-[甲基(十四烷基)氨基]乙酰胺(I-15)；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-2-[甲基(十三烷基)氨基]乙酰胺(I-16)；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(十三烷氧基)丁酰胺(I-17)；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(十二烷氧基)丁酰胺(I-18)；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(十三烷硫基)丁酰胺(I-19)；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(十一烷硫基)丁酰胺(I-20)；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(十二烷硫基)丁酰胺(I-21)；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(十四烷硫基)丁酰胺(I-22)；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(癸硫基)丁酰胺(I-23)；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-2-(十五烷硫基)乙酰胺(I-24)；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-2-(十三烷硫基)乙酰胺(I-25)；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-2-(十四烷硫基)乙酰胺(I-26)；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(十二烷基氨基)丁酰胺(I-27)；和
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(十三烷基氨基)丁酰胺(I-28)；
或其药学上可接受的盐。
11.药物组合物，其包含有效剂量的权利要求1～10中任一项的式(I)化合物或者它们药学上可接受的盐。
12.如权利要求1～10中任一项所述的化合物或如权利要求11所述的药物组合物在制备用于治疗或者预防与激动TLR7和/或TLR8相关的疾病的药物中的应用。
13.如权利要求12所述的应用，其中所述的疾病为癌症。
14.如权利要求13所述的应用，其中所述癌症选自骨癌类，包括：尤因肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤；脑和CNS肿瘤，包括：听神经瘤、神经母细胞瘤、神经胶瘤；脊髓肿瘤；乳癌；肺癌类：小细胞肺癌和非小细胞肺癌；胃肠和肝癌类，包括：胃癌、食道癌、小肠癌、结直肠癌、肝癌、肝外胆管癌、胃肠类癌性肿瘤；泌尿生殖癌类，包括：前列腺癌；妇科癌类，包括：子宫颈癌、卵巢癌；头部和颈部肿瘤类，包括：口腔癌、唇癌、唾腺癌、喉头癌；眼癌类，包括：葡萄膜黑色素瘤；皮肤癌类，包括：黑色素瘤、非黑色素瘤皮肤癌、梅克尔细胞癌；软组织肉瘤类，包括：成人软组织肉瘤；泌尿系统癌症，包括：肾癌、膀胱癌。
15.权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法，包括使式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物或其盐反应，
Figure FDA0003538515380000041
其中
R为-(CH2)mNR1R2、-(CH2)nOR3或-(CH2)qSR4；
R1、R2独立地选自(C1-C17)烷基；
R3、R4、m、n、q如权利要求1所定义。
16.权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法，包括脱除式(IV)所示的化合物的氨基保护基，
Figure FDA0003538515380000042
其中，
R为-(CH2)mNR1R2，R1选自(C1-C17)烷基，R2为氢；
R5为苄基；
m如权利要求1所定义。
17.如权利要求16所述的制备方法，其中式(IV)化合物通过以下方法进行制备，包括使式(II)所示的化合物与式(V)所示的化合物反应，
Figure FDA0003538515380000051
其中，
R1选自(C1-C17)烷基；R5为苄基；
m如权利要求1所定义。
18.如权利要求15或17所述的制备方法，其中式(II)化合物通过以下方法进行制备，包括：
步骤一：使式(VII)所示的化合物与式(VIII)所示的化合物反应得到式(VI)所示的化合物，
Figure FDA0003538515380000052
其中，R6为苄氧羰基(Cbz)。
步骤二：在式(VI)所示的化合物的喹啉环上引入氨基，然后脱除支链的氨基保护基，
Figure FDA0003538515380000053
其中，R6为苄氧羰基(Cbz)。
19.式(II)化合物：
Figure FDA0003538515380000061
20.式(IV)化合物：
Figure FDA0003538515380000062
其中，R1选自(C1-C17)烷基；R5为苄基；
m如权利要求1所定义。
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