TW201912644A - 新型咪唑喹啉化合物、其藥學上可接受的鹽、醫藥組合物及其製備方法和應用 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一類新的咪唑喹啉化合物以及這類化合物的製備方法。這類由式（I）所表示的化合物或其藥學上可接受的鹽具有TLR7和TLR8激動活性，可以用於治療癌症以及預防和治療病毒感染。其中R為-(CH2)mNR1R2、-(CH2)nOR3或-(CH2)qSR4；R1和R2獨立地選自氫和（C1-C17）烷基，但R1和R2不同時為氫；R3為（C1-C17）烷基；R4為（C1-C17）烷基；m、n及q均為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。

Description

新型咪唑喹啉化合物、其藥學上可接受的鹽、醫藥組合物及其製備方法和應用
本發明涉及一類新的咪唑喹啉化合物，這類化合物具有TLR7和TLR8激動活性，可以用於治療癌症以及預防和治療病毒感染。本發明也涉及到這類化合物的製備方法。
固有免疫是機體防禦感染性疾病的第一道防線。固有免疫的主要功能有調理作用，激活補體途徑，增強吞噬作用，激活炎症訊號以及凋亡誘導作用（Janeway et al. Annu. Rev. Immunol. 2002, 20, 197.）。模式識別受體（Pathogen recognition receptors, PRRs）是固有免疫系統的重要組成部分，這類受體能夠識別病原體的高度保守結構，即病原相關的分子模式（Pathogen-associated molecular pattern, PAMP）。Toll樣受體（Toll like receptors, TLRs）最初發現於果蠅，與果蠅固有免疫相關，是模式識別受體中最主要的家族。後來在人體中發現了10種TLRs，其中TLR1、2、4、5、6、10位於細胞表面，而TLR3、7、8、9則位於細胞內體或溶酶體中（Akira Curr Top Microbiol Immunol. 2006, 311, 1.）。TLRs主要表達於脾臟、巨噬細胞、肥大細胞和樹突細胞等，每一個TLR能夠識別其獨特的配體並與之結合而發揮免疫激活作用。TLR7主要在漿細胞樣樹突細胞中表達，在B細胞和單核細胞/巨噬細胞中有一定程度的表達。病毒或非病毒的單鏈RNA能夠誘導依賴於TLR7的干擾素的產生以發揮抗病毒作用（Hemmi et al. Nat Immunol. 2002, 3, 196.）。TLR7激動劑咪喹莫特已被批准用於治療基底細胞癌和由HPV感染而引起的生殖器疣。
TLR8主要表達在單核細胞/巨噬細胞和骨髓樹突狀細胞中。TLR7與TLR8在序列上的高度同源性使得它們識別的配體相同，均為單鏈RNA病毒。有研究表示，病毒感染時，TLR8能介導I型干擾素的產生。此外，TLR8還能識別細菌釋放的RNA。TLR8訊號的激活能夠上調炎症因子的表達（Cervantes et al. Cell Mol. Immunol. 2012, 9, 434.）。因此，TLR8激動劑具有用於治療癌症和用作疫苗佐劑的潛力。
3M-052是由3M公司開發的TLR7和TLR8雙重激動劑（Wightman US7799800），與咪喹莫特和瑞喹莫德（resiquimod）相比，3M-052含有一條很長的脂肪鏈，這使得該化合物在油水混合物溶劑中和脂質體中沉積以持續釋放而發揮作用，並且停留在注射給藥部位以避免藥物進入血液循環，從而避免激烈的全身性炎症反應。用Balb/c小鼠進行實驗，將用作佐劑的3M-052與H1N1 A/Perto Rico/8/34病毒的血凝素進行皮下注射，能夠誘導很強的Th1應答，產生的抗體能有效地中和H1N1 A/Perto Rico/8/34病毒，但血液中TNF-α和Th1細胞因子的濃度並沒有升高，表示皮下注射3M-052不會引起激烈的全身性炎症反應（Smirnov et al. Vaccine 2011, 29(33), 5434.）。在小鼠B16F10雙側荷瘤模型上，3M-052單側瘤內注射能夠產生系統性的抗腫瘤免疫反應，即不僅能顯著性抑制藥物注射瘤的生長，而且還能顯著性抑制遠端無藥物注射瘤的生長（Singh et al. J Immunol. 2014, 193(9), 4722.）。另外，在小鼠CT26荷瘤模型上，3M-052與TLR9激動劑CpG ODN聯用瘤內注射，能夠顯著性增強瘤內CTL活性並促進Th1因子的產生，同時下調免疫抑制性的MDSC細胞活性，從而根除CT26荷瘤，並發揮長效免疫保護作用（Zhao et al. J Immunother. Cancer 2014, 2, 12.）。該化合物目前已進入抗癌臨床試驗。
雖然3M-052有希望成為抗癌、抗病毒的新藥，但目前仍然存在研發其它治療或者預防與激動TLR7和/或TLR8相關疾病（如病毒感染或癌症）的藥物的需求。
本發明的目的之一在於揭露一類新的咪唑喹啉化合物或其藥學上可接受的鹽。
本發明所述的化合物可用式（I）表示：
其中R為-(CH2 )m NR1 R2 、-(CH2 )n OR3 或-(CH2 )q SR4 ；
R1 和R2 獨立地選自氫和（C1 -C17 ）烷基，但R1 和R2 不同時為氫；
R3 為（C1 -C17 ）烷基；R4 為（C1 -C17 ）烷基；
m為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
n為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
q為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
或者其藥學上可以接受的鹽。
在另一些實施方案中，R為-(CH2 )m NR1 R2 ，其中，R1 和R2 獨立地選自氫和（C1 -C17 ）烷基，但R1 和R2 不同時為氫；m為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在另一些實施方案中，R為-(CH2 )m NR1 R2 ，其中，R1 和R2 獨立地選自氫和（C1 -C15 ）烷基，但R1 和R2 不同時為氫；m為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，較佳為1或3。
在另一些實施方案中，R為-(CH2 )m NR1 R2 ，其中，R1 和R2 獨立地選自（C1 -C15 ）烷基；m為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，較佳為1或3。
在另一些實施方案中，R為-(CH2 )n OR3 或-(CH2 )q SR4 ；其中，R3 和R4 為（C1 -C17 ）烷基，n和q為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在另一些實施方案中，R為-(CH2 )n OR3 ；其中，R3 為（C1 -C17 ）烷基；n為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在另一些實施方案中，R為-(CH2 )n OR3 ；其中，R3 為（C1 -C15 ）烷基，較佳（C3 -C15 ）烷基，更佳（C7 -C15 ）烷基，最佳（C10 -C15 ）烷基；n為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，較佳為1或3。
在另一些實施方案中，R為-(CH2 )q SR4 ；其中，R4 選自（C1 -C17 ）烷基；q為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在另一些實施方案中，R為-(CH2 )q SR4 ，其中，R4 選自（C1 -C15 ）烷基，較佳（C3 -C15 ）烷基，更佳（C7 -C15 ）烷基，最佳（C10 -C15 ）烷基；q為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，較佳為1或3。
更具體地說，所述的化合物式（I）選自：
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-[甲基(十三烷基)氨基]丁醯胺（I-1）；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-[甲基(十二烷基)氨基]丁醯胺（I-2）；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-[甲基(十四烷基)氨基]丁醯胺（I-3）；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-[甲基(十一烷基)氨基]丁醯胺（I-4）；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-[甲基(癸基)氨基]丁醯胺（I-5）；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-[乙基(十二烷基)氨基]丁醯胺（I-6）；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-[丙基(十二烷基)氨基]丁醯胺（I-7）；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-[丁基(十二烷基)氨基]丁醯胺（I-8）；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(二己氨基)丁醯胺（I-9）；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(二庚氨基)丁醯胺（I-10）；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(二辛氨基)丁醯胺（I-11）；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(二壬氨基)丁醯胺（I-12）；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(二癸氨基)丁醯胺（I-13）；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-2-[甲基(十五烷基)氨基]乙醯胺（I-14）；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-2-[甲基(十四烷基)氨基]乙醯胺（I-15）；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-2-[甲基(十三烷基)氨基]乙醯胺（I-16）；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(十三烷氧基)丁醯胺（I-17）；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(十二烷氧基)丁醯胺（I-18）；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(十三烷硫基)丁醯胺（I-19）；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(十一烷硫基)丁醯胺（I-20）；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(十二烷硫基)丁醯胺（I-21）；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(十四烷硫基)丁醯胺（I-22）；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(癸硫基)丁醯胺（I-23）；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-2-(十五烷硫基)乙醯胺（I-24）；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-2-(十三烷硫基)乙醯胺（I-25）；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-2-(十四烷硫基)乙醯胺（I-26）；
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(十二烷基氨基)丁醯胺（I-27）；和
N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(十三烷基氨基)丁醯胺（I-28）；
或其藥學上可接受的鹽。
在本發明的第二方面，提供了一種藥物組合物，其包含有效劑量的本發明式（I）化合物或者它們藥學上可接受的鹽。本發明藥物組合物中還可以包含與式（I）化合物相容的藥學上適用載體。式（I）化合物的劑型一般為注射劑，本發明的藥物組合物和劑型可以用常用的藥學上適用的溶劑和附加劑經由常用的製劑技術製得，所述藥學上適用的溶劑和附加劑包括無毒性的可配伍的注射用水、蓖麻油、環糊精、脂質體、脂肽和糖脂等。
在本發明的又一方面，提供了式（I）化合物及其藥物組合物在製備用於治療或者預防與激動TLR7和/或TLR8相關的疾病的藥物中的應用。其中所述的疾病為病毒感染或癌症。
在本發明的又一方面，提供了式（I）化合物及其藥物組合物在製備用於治療或者預防病毒感染的藥物中的應用。其中所述的病毒較佳選自乙型肝炎病毒（HBV）、愛滋病病毒（HIV）、呼吸道合胞病毒（RSV）、人類乳頭瘤病毒（HPV）、流感病毒、丙型肝炎病毒（HCV）、乙型腦炎病毒、登革病毒、森林腦炎病毒、黃熱病毒、西尼羅病毒、寨卡病毒、牛病毒性腹瀉病毒、鄂木斯克出血熱病毒、胡寧病毒、墨累山谷腦炎病毒和聖路易腦炎病毒。
在本發明的又一方面，提供了式（I）化合物在製備用於治療癌症的藥物中的應用。其中所述癌症較佳選自骨癌類，包括：尤因肉瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤；腦和中樞神經系統（CNS）腫瘤，包括：聽神經瘤、神經母細胞瘤、神經膠瘤；脊髓腫瘤；乳癌；內分泌癌類，包括：腎上腺皮質癌、胰腺癌、腦垂體癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、胸腺癌、多發性內分泌癌；肺癌類，包括：小細胞肺癌和非小細胞肺癌；胃腸和肝癌類，包括：胃癌、食道癌、小腸癌、結直腸癌、肝癌、肝外膽管癌、胃腸類癌性腫瘤、膽囊癌；泌尿生殖癌類，包括：睾丸癌、陰莖癌、前列腺癌；婦科癌類，包括：子宮頸癌、卵巢癌、陰道癌、子宮/子宮內膜癌、陰部癌、妊娠滋養細胞腫瘤、輸卵管癌、子宮肉瘤；頭部和頸部腫瘤類，包括：口腔癌、唇癌、唾腺癌、喉頭癌、下咽癌、上咽癌、正咽癌、鼻癌、鼻竇癌、鼻咽癌；眼癌類，包括：視網膜母細胞瘤、葡萄膜黑色素瘤；皮膚癌類，包括：黑色素瘤、非黑色素瘤皮膚癌、梅克爾細胞癌；軟組織肉瘤類，包括：兒童軟組織肉瘤、成人軟組織肉瘤、卡波希肉瘤；泌尿系統癌症，包括：腎癌、維爾姆斯瘤、膀胱癌、尿道癌和轉移性細胞癌。
在本發明的又一方面，提供了所述式（I）的新型的咪唑喹啉化合物的製備方法。
在本發明製備方法的一方面，提供了使式（II）所示的化合物與式（III）所示的化合物或其鹽反應製備化合物（I）的方法（如反應式1所示）。該方法適用於當R為-(CH2 )m NR1 R2 、-(CH2 )n OR3 或-(CH2 )q SR4 時，式（I）所示的化合物的製備，其中R1 、R2 、R3 和R4 獨立地選自（C1 -C17 ）烷基；m、n和q為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在本發明製備方法的又一方面，提供了以化合物（IV）為原料，脫除式（IV）所示的化合物的氨基保護基得到化合物（I）的方法（如反應式2所示）。該方法適用於當R為-(CH2 )m NR1 R2 時，式（I）所示的化合物的製備，其中R1 選自（C1 -C17 ）烷基，R2 為氫；R5 為氨基保護基，較佳苄基；m為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在本發明的另一方面，提供了用於製備式（I）化合物所需的新中間體，即式（II）化合物和式（IV）化合物，及其製備方法。
在本發明新中間體的一方面，提供了中間體式（II）化合物。
在本發明新中間體的另一方面，提供了式（II）化合物的製備方法，所述方法包括：
步驟一：使式（VII）所示的化合物與式（VIII）所示的化合物反應得到式（VI）所示的化合物，
其中，R6 為氨基保護基，較佳苄氧羰基（Cbz）。
步驟二：在式（VI）所示的化合物的喹啉環上引入氨基，然後脫除支鏈的氨基保護基，
其中，R6 為氨基的保護基，較佳苄氧羰基（Cbz）。
在本發明新中間體的又一方面，提供了中間體式（IV）化合物。
其中，R1 選自（C1 -C17 ）烷基；R5 為氨基保護基，較佳苄基；
m為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在本發明新中間體的另一方面，提供了式（IV）化合物的製備方法，所述方法包括：使式（II）所示的化合物與式（V）所示的化合物反應，
其中，R1 選自（C1 -C17 ）烷基；R5 為氨基保護基，較佳苄基；
m為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
如無特別定義，本發明中所使用的術語具有本領域普遍所接受的含義，進一步地，本發明所使用的部分術語定義如下：
“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。
“烷基”當作一基團時是指直鏈或者帶有支鏈的飽和脂肪烴基團，在本發明中，其較佳為（C1 -C17 ）烷基，進一步較佳（C3 -C15 ）烷基，更佳為（C7 -C15 ）烷基，最佳為（C10 -C15 ）烷基。（C1 -C17 ）烷基包括甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基及其所有同分異構體、正戊基及其所有同分異構體、正己基及其所有同分異構體、正庚基及其所有同分異構體、正辛基及其所有同分異構體、正壬基及其所有同分異構體、正癸基及其所有同分異構體、正十一烷基及其所有同分異構體、正十二烷基及其所有同分異構體、正十三烷基及其所有同分異構體、正十四烷基及其所有同分異構體、正十五烷基及其所有同分異構體、正十六烷基及其所有同分異構體、正十七烷基及其所有同分異構體；（C1 -C15 ）烷基包括甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基及其所有同分異構體、正戊基及其所有同分異構體、正己基及其所有同分異構體、正庚基及其所有同分異構體、正辛基及其所有同分異構體、正壬基及其所有同分異構體、正癸基及其所有同分異構體、正十一烷基及其所有同分異構體、正十二烷基及其所有同分異構體、正十三烷基及其所有同分異構體、正十四烷基及其所有同分異構體、正十五烷基及其所有同分異構體；（C3 -C15 ）烷基包括正丙基、2-丙基、正丁基及其所有同分異構體、正戊基及其所有同分異構體、正己基及其所有同分異構體、正庚基及其所有同分異構體、正辛基及其所有同分異構體、正壬基及其所有同分異構體、正癸基及其所有同分異構體、正十一烷基及其所有同分異構體、正十二烷基及其所有同分異構體、正十三烷基及其所有同分異構體、正十四烷基及其所有同分異構體、正十五烷基及其所有同分異構體；（C7 -C15 ）烷基包括正庚基及其所有同分異構體、正辛基及其所有同分異構體、正壬基及其所有同分異構體、正癸基及其所有同分異構體、正十一烷基及其所有同分異構體、正十二烷基及其所有同分異構體、正十三烷基及其所有同分異構體、正十四烷基及其所有同分異構體、正十五烷基及其所有同分異構體；（C10 -C15 ）烷基包括正癸基及其所有同分異構體、正十一烷基及其所有同分異構體、正十二烷基及其所有同分異構體、正十三烷基及其所有同分異構體、正十四烷基及其所有同分異構體和正十五烷基及其所有同分異構體。
此外，術語“藥學上可接受的鹽”是指能讓上述化合物保持原有生物活性並且適合於醫藥用途的某些鹽類。式（I）所表示的化合物藥學上可接受的鹽可以為與合適的酸形成的鹽，合適的酸包括無機酸和有機酸，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、蘋果酸、馬來酸、扁桃酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸等。特別較佳的是鹽酸、磷酸和硫酸。
我們已經發現，本發明所提供的化合物是TLR7和TLR8激動劑，能有效地激活免疫系統，可用於治療癌症以及預防和治療病毒感染。
下面藉由實施例進一步闡明本發明。實施例示出式（I）所表示的代表性化合物的製備及結構鑑定數據。必須說明，下述實施例是用於說明本發明而不是對本發明的限制。
在下列實例中，除非另有指示，所有溫度均為攝氏溫度；除非另有指示，各種起始原料和試劑均來自市售。市售原料和試劑均不經進一步純化直接使用，除非另有指示。
玻璃器皿用烘箱乾燥和/或加熱乾燥。反應用玻璃矽膠-60 F254平板（0.25 mm）（TLC）上進行跟蹤。分析性薄層層析並以適當的溶劑比例（v/v）加以展開。以TLC上起始物質耗盡時為反應終點。
1 H NMR圖譜是用Bruker儀器（400MHz）測定而得，化學位移用ppm表示。使用四甲基矽烷內標準（0.00ppm）。1 H NMR的表示方法：s=單峰，d=雙重峰，t=三重峰，m=多重峰，br=變寬的，dd=雙重峰的雙重峰，td=三重峰的雙重峰。若提供偶合常數時，其單位為Hz。
質譜是用LC/MS儀測定得到，離子化方式可為ESI或APCI。
所有熔點均未經修正。
本申請文件中的“室溫”是指20-30℃。
下面的實例僅是用來說明所發明的具體化合物的合成方法，但在合成方法上並沒有任何限制。在下面未列出的化合物，也可以用與下面同樣的合成途徑與合成方法，選擇適當的起始原材料、在有必要的地方稍加適當的常識性的反應條件調整即可加以製備。
下述實施例只是為了進一步說明本發明，而不是對本發明的任何限制。
實施例1：N-(4-氯-3-喹啉基)戊醯胺（化合物VII）的製備：
將20.5 g（0.115 mol）3-氨基-4-氯喹啉和17.4 g（0.173 mol）N-甲基嗎啉溶於200 ml二氯甲烷中，攪拌，冷卻至0℃，逐滴加入20.8 g（0.173 mol）戊醯氯，滴加完畢後，室溫反應2 h，反應完畢，加入200 ml飽和NaHCO3 溶液，攪拌0.5 h，分層，有機相依次用飽和NaHCO3 溶液、飽和食鹽水洗滌，乾燥，濃縮，乙酸乙酯/石油醚（1/1）再結晶，得21.0 g N-（4-氯-3-喹啉基）戊醯胺（化合物VII，淡黃色固體），收率69.4%。
1 H NMR (DMSO-d6 ): 0.94 (t, 3 H,J = 7.3 Hz); 1.37-1.42 (m, 2 H); 1.61-1.66 (m, 2 H); 2.46-2.51 (m, 2 H); 7.77 (t, 1 H,J = 7.3 Hz); 7.84 (t, 1 H,J = 6.9 Hz); 8.08 (d, 1 H,J = 8.2 Hz); 8.19 (d, 1 H,J = 8.3 Hz); 9.04 (s, 1 H); 10.05 (s, 1 H)；ESI-MS: 263、265[M+H]+ 。
實施例2：1-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-4-胺（化合物II）的製備：
步驟一：N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]氨基甲酸苄酯的製備：
將22.1 g（0.21 mol）2-(2-氨乙氧基)乙醇、69 g（0.5 mol）碳酸鉀溶於60 ml水、60 ml乙醇和120 ml丙酮的混合溶液中，冷卻至0℃，逐滴加入溶有34.1 g（0.2 mol）氯甲酸苄酯的丙酮（50 ml）溶液，30 min滴加完畢，室溫反應2 h，TLC檢測反應完畢，加200 ml水和300 ml乙酸乙酯，分層，有機相依次用100 ml鹽酸（1.2 mol/L）、水、飽和食鹽水洗滌，乾燥，濃縮，得39.2 g N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]氨基甲酸苄酯（淡黃色液體），收率81.9%。
1 H NMR (DMSO-d6 ): 3.14 (q, 2 H, J = 5.7 Hz); 3.38-3.41 (m, 4 H); 3.44-3.48 (m, 2 H); 4.56 (t, 1 H, J = 5.3 Hz); 5.00 (s, 2 H, CH2); 7.26-7.37 (m, 6 H). ESI-MS: 240 [M+H]+；262 [M+Na]+ 。
步驟二：N-[2-(2-氨氧基乙氧基)乙基]氨基甲酸苄酯鹽酸鹽（化合物VIII-1）的製備：
將8.96 g（0.375 mol）N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]氨基甲酸苄酯、6.72 g（0.412 mol）N-羥基琥珀醯亞胺和14.82 g（0.56 mol）三苯基膦溶於300 ml 四氫呋喃(THF)中，冷卻至0℃，逐滴加入溶有11.30 g（0.56 mol）偶氮二甲酸二異丙酯的THF（50 ml）溶液，10 min滴加完畢，室溫攪拌反應過夜，再逐滴加入3.26 g水合肼（85%），繼續攪拌5 h，反應完畢，過濾，濃縮除去大部分溶劑，加入200 ml乙醚，攪拌1 h，過濾，向濾液中通入氯化氫氣體，逐漸有大量固體生成，並繼續攪拌1 h，過濾，甲苯（200 ml）再結晶，得4.35 g白色固體（化合物VIII-1），收率39.9%。
1 H NMR (DMSO-d6 ): 3.17 (q, 2 H, J = 5.8 Hz); 3.44 (t, 2 H, J = 6.0 Hz); 3.63 (t, 2 H, J = 4.2 Hz); 4.13 (t, 2 H, J = 4.2 Hz); 5.02 (s, 2 H); 7.29-7.39 (m, 6 H); 10.90 (br s, 3 H,)；ESI-MS: 255 [M-Cl]+ 。
步驟三：N-[2-[2-[(2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸苄酯（化合物VI-1）的製備：
將2.63 g（10 mmol）N-(4-氯-3-喹啉基)戊醯胺（化合物VII），4.06 g（14 mmol）N-[2-(2-氨氧乙氧基)乙基]氨基甲酸苄酯鹽酸鹽（化合物VIII-1）和1.16 g（11.5 mmol）三乙胺溶於80 ml異丙醇中，加熱至80℃反應3 h。反應完畢，濃縮除去異丙醇，加入80 ml二氯甲烷，攪拌0.5 h，過濾，濾液用飽和食鹽水洗滌兩次，乾燥，濃縮，柱層析分離純化，得4.2 g淺紅色油狀液體（化合物VI-1），收率90.9%。
1 H NMR (DMSO-d6 ): 0.95 (t, 3 H,J = 7.3 Hz);1.40-1.48 (m, 2 H); 1.82-1.90 (m, 2 H); 3.06 (t, 2 H,J = 7.4 Hz); 3.30 (q, 2 H,J = 5.7 Hz); 3.58 (t, 2 H,J = 5.9 Hz); 3.89 (br s, 2 H); 4.57 (br s, 2 H); 5.03 (s, 2 H); 7.28-7.40 (m, 6 H ); 7.81 (t, 2 H,J = 3.8 Hz); 8.22 (d, 1 H,J = 9.2 Hz); 8.63 (d, 1 H,J = 8.9 Hz); 9.31 (s, 1 H)；ESI-MS: 463 [M+H]+ 。
步驟四：1-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-4-胺（化合物II）的製備：
將12.0 g（26 mmol）N-[2-[2-[(2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸苄酯（VI-1）溶於170 ml二氯甲烷中，加7.39 g（36.4 mmol）間氯過氧苯甲酸，攪拌，室溫反應5 h，反應完畢，再加入20 ml氨水（25%），充分攪拌，冷卻至0℃，逐滴加入6.79 g（38.5mmol）苯磺醯氯，滴加完畢後室溫反應過夜，加飽和碳酸氫鈉溶液洗滌（75 ml×2），濃縮，濃縮液中加入50 ml正戊醇和50 ml濃鹽酸，80℃反應3 h，反應完畢，加100 ml水，充分攪拌，分層，收集水相，向水相中加入100 ml氯仿和100 ml 二氯甲烷，用碳酸鉀固體調至水相pH＞9，繼續攪拌0.5 h，分層，收集有機相，水洗兩次，乾燥，濃縮，柱層析分離純化得4.75 g淡黃色固體（化合物II），收率53.3%。
1 H NMR (DMSO-d6 ): 0.95 (t, 3 H, J = 7.2 Hz); 1.40-1.46 (m, 2 H); 1.78-1.84 (m, 2 H); 2.79 (t, 2 H, J = 5.4 Hz); 2.98 (t, 2 H, J = 7.3 Hz); 3.51 (t, 2 H, J = 5.6 Hz); 3.86 (br s, 2 H); 4.49 (br s, 2 H); 6.62 (s, 2 H); 7.24 (t, 1 H, J = 7.3 Hz); 7.45 (t, 1 H, J = 7.7 Hz); 7.58 (d, 1 H, J = 8.1 Hz); 8.27 (d, 1 H, J = 7.9 Hz)；ESI-MS: 344 [M+H]+ 。
實施例3：N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-[甲基(十三烷基)氨基]丁醯胺（化合物I-1）的製備：
步驟一：N-苄基-N-甲基十三烷-1-胺的製備：
將2.42 g（0.02 mol）N-甲基苄胺，5.52 g（0.021 mol）1-溴十三烷和6.9 g（0.05 mol）碳酸鉀溶於50 ml丙酮中，50℃回流反應18 h，過濾，濾餅用20 ml丙酮洗滌，合併濾液，濃縮，柱層析分離純化（沖提液為二氯甲烷：甲醇=30：1），得5.42 g N-苄基-N-甲基十三烷-1-胺（無色液體）。收率89.4%。
1 H NMR (CDCl3 -d ): 0.90 (t, 3 H,J = 6.6 Hz); 1.27-1.31 (m, 20 H); 1.51-1.54 (m, 2 H); 2.20 (s, 3 H); 2.38 (t, 2 H,J = 7.4 Hz); 3.50 (s, 2 H); 7.24-7.27 (m, 1 H); 7.30-7.33 (m, 4 H)；ESI-MS: 304 [M+H]+ 。
步驟二：4-[甲基(十三烷基)氨基]丁酸甲酯的製備：
將3.64 g（0.012 mol）N-苄基-N-甲基十三烷-1-胺溶於30 ml甲醇中，加入0.72 g 20% Pd(OH)2 /C，置於H2 氛圍中，室溫反應8 h，過濾，濾餅用20 ml甲醇洗滌，合併濾液，濃縮，將濃縮物、3.26 g（0.018 mol）4-溴丁酸甲酯和4.14 g（0.030 mol）碳酸鉀溶於30 ml丙酮中，50℃迴流反應過夜，過濾，濾餅用10 ml丙酮洗滌，合併濾液，濃縮，柱層析分離純化（沖提液為二氯甲烷：甲醇=30：1），得2.45 g 4-[甲基(十三烷基)氨基]丁酸甲酯（淺黃色液體），收率65.2%。
1 H NMR (CDCl3 -d ): 0.89 (t, 3 H,J = 6.6 Hz); 1.27-1.33 (m, 20 H); 1.50 (m, 2 H); 1.84-1.90 (m, 2 H); 2.31 (s, 3 H); 2.38 (t, 2 H,J = 7.4 Hz); 2.41-2.48 (m, 4 H); 3.69 (s, 3 H)；ESI-MS: 314 [M+H]+ 。
步驟三：4-[甲基(十三烷基)氨基]丁酸鹽酸鹽（III-1）的製備：
將1.67 g（5 mmol）4-[甲基(十三烷基)氨基]丁酸甲酯和1.12 g（20 mmol）氫氧化鉀溶於10 ml甲醇，80℃迴流反應4 h，濃縮，加入20 ml水，用2 mol/L HCl調至pH=1，再用二氯甲烷與甲醇（V/V=10：1）的混合液60 ml分三次萃取，合併有機相，乾燥，濃縮，乙酸乙酯與甲醇的混合溶液再結晶得1.08 g白色固體（化合物III-1），收率64.3%。
1 H NMR (DMSO-d6 ): 0.87 (t, 3 H, J = 6.6 Hz); 1.24 (m, 20 H); 1.65 (m, 2 H); 1.84-1.92 (m, 2 H); 2.33 (t, 2 H, J = 7.3 Hz); 2.68 (s, 3 H); 2.97-3.05 (m, 4 H); 10.57 (s, 1 H); 12.29 (br s, 1 H)；ESI-MS: 300 [M-Cl]+ 。
步驟四：N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-[甲基(十三烷基)氨基]丁醯胺（化合物I-1）的製備：
將0.74 g（2.2 mmol）化合物III-1，0.45 g（2.2 mmol）N,N’-二環己基碳醯亞胺和0.25 g（2.2 mmol）N-羥基丁二醯亞胺溶於20 ml二氯甲烷中，室溫反應4 h。過濾，濾餅用10 ml二氯甲烷洗滌，合併濾液。並將濾液加入到溶有0.69 g（2.0 mmol）化合物II、0.40 g（2.0 mmol）N-甲基嗎啉的二氯甲烷（20 ml）溶液中，室溫反應過夜。加50 ml水，充分攪拌後，分層，收集有機相，水洗，乾燥，濃縮，柱層析分離純化（二氯甲烷：甲醇=30：1），得0.72 g粗產物，再用製備液相分離純化得0.46 g淡黃色固體（化合物I-1），收率33.6%。
1 H NMR (CDCl3 -d): 0.91 (t, 3 H, J = 6.6 Hz); 1.02 (t, 3 H, J = 7.3 Hz); 1.25 (m, 20 H); 1.47-1.56 (m, 4 H); 1.87-1.96 (m, 4 H); 2.28 (s, 3 H); 2.34-2.50 (m, 6 H); 3.00 (t, 2 H, J = 7.5 Hz); 3.54-3.58 (m, 2 H); 3.67 (t, 2 H, J = 5.2 Hz); 3.93 (t, 2 H, J = 4.4 Hz); 4.50 (t, 2 H, J = 3.6 Hz); 5.47 (br s, 2 H); 6.80 (br s, 1 H); 7.34 (t, 1 H, J = 7.3 Hz); 7.55 (td, 1 H, J = 8.4、1.4Hz); 7.80 (d, 1 H, J = 8.2 Hz); 8.29 (d, 1 H, J = 7.3 Hz)；ESI-MS: 625 [M+H]+ 。
以合適的N-烷基苄胺及烷基溴為原料，按照實施例3方法製備得到了以下化合物
實施例11：N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-（二己氨基）丁醯胺（I-9）的製備
步驟一：4-(二己氨基)丁酸甲酯的製備：
將8.33 g（45 mmol）二己胺、5.43 g（30 mmol）4-溴丁酸甲酯和10.35 g（75 mmol）碳酸鉀溶於80 ml丙酮中，加熱迴流反應過夜，過濾，濾餅用20 ml丙酮洗滌，合併濾液，濃縮，柱層析分離純化（沖提液為二氯甲烷：甲醇=30：1），得5.20 g 4-(二己氨基)丁酸甲酯（淺色液體），收率61.0%。
1 H NMR (CDCl3 -d): 0.88 (t, 6 H, J = 6.6 Hz); 1.25-1.32 (m, 12 H); 1.42-1.43 (m, 4 H); 1.75-1.82 (m, 2 H); 2.35 (t, 2 H, J = 7.4 Hz); 2.41-2.51 (m, 6 H); 3.66 (s, 3 H)；ESI-MS: 286 [M+H]+ 。
步驟二：4-(二己氨基)丁酸鹽酸鹽（化合物III-9）的製備：
將8.60 g（0.03 mol）4-(二己氨基)丁酸甲酯，6.72 g（0.12 mol）氫氧化鉀溶於50 ml甲醇，80℃迴流反應4 h，濃縮，加100 ml水溶解，用2 mol/L HCl調至pH＜2，再用二氯甲烷與甲醇（V/V=10：1）的混合液100 ml分三次萃取，合併有機相，乾燥，濃縮，乙酸乙酯與甲醇的混合溶液再結晶得8.05g白色固體（化合物III-9），收率90.7%。
1 H NMR (DMSO-d): 0.86 (t, 6 H, J = 6.5 Hz); 1.25-1.30 (m, 12 H); 1.38-1.40 (m, 4 H); 1.59-1.63 (m, 2 H); 2.24 (t, 2 H, J = 6.9 Hz); 2.42-2.51 (m, 6 H)；ESI-MS: 272 [M+H]+ 。
步驟三：N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(二己氨基)丁醯胺（化合物I-9）的製備
將0.68 g（2.2 mmol）化合物III-9，0.45 g（2.2 mmol）N,N’-二環己基碳醯亞胺，0.25 g（2.2 mmol）N-羥基丁二醯亞胺溶於20 ml二氯甲烷中，室溫下反應4 h。過濾，濾餅用10 ml二氯甲烷洗滌，合併濾液。並將濾液加入到溶有0.69 g（2.0 mmol）化合物II、0.40 g（2.0 mmol）N-甲基嗎啉的二氯甲烷（20 ml）溶液中，室溫反應過夜。加5 0ml水，充分攪拌後，分層，收集有機相，飽和食鹽水洗滌一次，乾燥，濃縮，柱層析分離純化（二氯甲烷：甲醇=30：1~10：1），得0.72 g粗品，再用製備液相純化分離得0.46 g 淡黃色固體（化合物I-9），收率33.6%。
1 H NMR (CDCl3 -d): 0.88 (t, 6 H, J = 6.6 Hz); 1.02 (t, 3 H, J = 7.4 Hz); 1.26-1.31 (m, 12 H); 1.39-1.43 (m, 4 H); 1.48-1.54 (m, 2 H); 1.77-1.80 (m, 2 H); 1.87-1.95 (m, 2 H); 2.28 (t, 2 H, J = 7.2 Hz); 2.40 (t, 4 H, J = 7.6 Hz); 2.46 (t, 2 H, J = 6.8 Hz); 2.99 (t, 2 H, J = 7.6 Hz); 3.53-3.58 (m, 2 H); 3.67 (t, 2 H, J = 5.4 Hz); 3.92 (t, 2 H, J = 4.2 Hz); 4.48 (t, 2 H, J = 3.9 Hz); 5.46 (br s, 2 H); 6.64 (br s, 1 H); 7.33 (t, 1 H, J = 7.3 Hz); 7.54 (td, 1 H, J =8.3、1.2 Hz); 7.79 (d, 1 H, J = 8.3 Hz); 8.28 (d, 1 H, J = 7.4 Hz)；ESI-MS: 597 [M+H]+ 。
以合適的二取代胺和4-溴丁酸甲酯為原料，按照實施例11方法製備得到了以下化合物
實施例16：N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-2-[甲基(十五烷基)氨基]乙醯胺（化合物I-14）的製備
步驟一：N-苄基-N-甲基十五烷-1-胺的製備
將3.63 g（0.03 mol）N-甲基苄胺，9.61 g（0.033 mol）1-溴十五烷和8.28 g（0.06mol）碳酸鉀溶於50ml 丙酮中，50℃迴流反應18 h，反應結束，過濾，濾餅用50ml丙酮再洗一遍，合併濾液，濃縮，柱層析分離純化（沖提液為二氯甲烷：甲醇=30：1），得8.38 g N-苄基-N-甲基十五烷-1-胺（無色液體），收率84.2%。
1 H NMR (CDCl3 -d): 0.90 (t, 3 H, J = 6.5 Hz); 1.28 (m, 24 H); 1.50-1.55 (m, 2 H); 2.21 (s, 3 H); 2.38 (t, 2 H, J = 7.4 Hz); 3.50 (s, 3 H); 7.25-7.27 (m, 1 H); 7.30-7.34 (m, 4 H)；ESI-MS: 332 [M+H]+ 。
步驟二：2-[甲基(十五烷基)氨基]乙酸甲酯的製備
將6.62 g（0.02 mol）N-苄基-N-甲基十五烷-1-胺溶於30ml甲醇中，加入1.56 g 20% Pd(OH)2 /C，置於H2 氛圍中，室溫下反應8 h。反應結束，過濾，濾餅用50ml甲醇再洗一遍，合併濾液，濃縮；將濃縮物、3.16 g（0.03 mol）氯乙酸甲酯和5.52 g（0.04 mol）碳酸鉀於30ml 丙酮中，50℃迴流反應過夜，過濾，濾餅用50 ml丙酮洗滌，合併濾液，濃縮，柱層析分離純化（沖提液為二氯甲烷：甲醇=30：1），得4.92 g 2-[甲基(十五烷基)氨基]乙酸甲酯（淺黃色液體），收率78.5%。
1 H NMR (CDCl3 -d): 0.89 (t, 6 H, J = 6.6 Hz); 1.26-1.28 (m, 24 H); 1.46-1.48 (m, 2 H); 2.36 (s, 3 H); 2.46 (t, 2 H, J = 7.6 Hz); 3.25 (s, 2 H); 3.73 (s, 3 H)；ESI-MS: 314 [M+H]+ 。
步驟三：2-[甲基(十五烷基)氨基]乙酸鹽酸鹽（化合物III-14）的製備
將3.13 g（0.01 mol）2-[甲基(十五烷基)氨基]乙酸甲酯，2.24 g（0.04 mol）氫氧化鉀溶於15 ml甲醇，80℃迴流反應4 h，濃縮，加20 ml水溶解，用2 mol/L HCl調至pH＜2，再用二氯甲烷與甲醇（V/V=10:1）的混合液60 ml分三次萃取，合併有機相，乾燥，濃縮，乙酸乙酯與甲醇的混合溶液再結晶得2.74 g白色固體（化合物III-14），收率81.5%。
1 H NMR (DMSO-d): 0.87 (t, 3 H, J = 6.4 Hz); 1.22 (m, 24 H); 1.64 (m, 2 H); 2.79 (s, 3 H); 0.87 (t, 3 H, J = 6.0 Hz); 3.99 (s, 3 H); 11.27 (br s, 2 H)；ESI-MS: 300 [M-Cl]+ 。
步驟四：N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-2-[甲基(十五烷基)氨基]乙醯胺（化合物I-14）的製備
將0.74 g（2.2 mmol）化合物III-14，0.44 g（2.2 mmol）N,N’-二環己基碳醯亞胺，0.25 g（2.2 mmol）N-羥基丁二醯亞胺溶於20 ml二氯甲烷中，室溫反應4 h。過濾，濾餅用10ml二氯甲烷再洗一次，合併濾液。並將濾液加入到溶有0.69 g（2.0 mmol）化合物II、0.40 g（2.0 mmol）N-甲基嗎啉的二氯甲烷（20 ml）溶液中，室溫反應過夜。加50 ml水，充分攪拌後，分層，收集有機相，飽和食鹽水洗滌一次，乾燥，濃縮，柱層析分離純化（二氯甲烷：甲醇=20：1），得1.06 g粗品，再用製備液相純化分離得0.44 g淡黃色固體（化合物I-14），收率35.0%。
1 H NMR (CDCl3 -d): 0.89 (t, 3 H, J = 6.1 Hz); 1.02 (t, 3 H, J = 7.3 Hz); 1.19-1.33 (m, 24 H); 1.37 (m, 2 H); 1.49-1.54 (m, 2 H); 1.88-1.96 (m, 2 H); 2.23 (s, 3 H); 2.35 (t, 2 H, J = 7.2 Hz); 3.00 (t, 2 H, J = 7.7 Hz); 3.01 (s, 2 H); 3.62-3.64 (m, 2 H); 3.71 (t, 2 H, J = 5.2 Hz); 3.94 (t, 2 H, J = 3.4 Hz); 4.49 (s, 2 H); 5.71 (br s, 2 H); 7.36 (t, 1 H, J = 7.6 Hz); 7.56 (t, 1 H, J = 7.5 Hz); 7.65 (br s, 1 H); 7.82 (d, 1 H, J = 8.5 Hz); 8.32 (d, 1 H, J = 8.0 Hz)；ESI-MS: 625 [M+H]+ 。
以合適的N-烷基苄胺及烷基溴為原料，按照實施例16方法製備得到了以下化合物
實施例19：N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(十三烷氧基)丁醯胺（化合物I-17）的製備
步驟一：4-十三烷氧基-1-丁醇的製備
將7.20 g（80 mmol）1,4-丁二醇溶於40 ml DMF中，N2 保護，冷卻至0℃，加入0.88 g（22 mmol）NaH，0℃下反應1 h後，逐滴加入5.26 g（20 mmol）1-溴十三烷，滴加完畢，室溫反應5 h，向反應液中加入100 ml水及100 ml二氯甲烷，充分攪拌，分層，收集有機相，飽和食鹽水洗滌（100 ml×3），Na2 SO4 乾燥，濃縮，柱層析分離純化（沖提液為二氯甲烷：甲醇=30：1），得4.06 g 4-十三烷氧基-1-丁醇（白色固體），收率75.4%。
1 H NMR (CDCl3 -d): 0.88 (t, 3 H, J = 6.5 Hz); 1.25-1.32 (m, 20 H); 1.54-1.59 (m, 2 H); 1.65-1.70 (m, 4 H); 2.54 (s, 1 H); 3.41-3.47 (m, 4 H); 3.64 (t, 2 H, J = 5.6 Hz)；ESI-MS: 273 [M+H]+
步驟二：4-十三烷氧基丁酸（III-17）的製備：
將9.52 g（35 mmol）4-十三烷氧基-1-丁醇和52.5 g（140 mmol）重鉻酸吡啶鹽溶於120 ml DMF中，室溫下攪拌60 h，向反應液中加入400 ml水及400 ml二氯甲烷，充分攪拌，分層，收集有機相，飽和鹽水洗滌（400 ml×3），Na2 SO4 乾燥，濃縮，柱層析分離純化（沖提液為二氯甲烷：甲醇=50：1），得1.52 g白色固體（化合物III-17），收率16.0%。
1 H NMR (DMSO-d): 0.85 (t, 3 H, J = 5.8 Hz); 1.23-1.35 (m, 20 H); 1.44-1.46 (m, 2 H); 1.68-1.71 (m, 2 H); 2.23 (t, 2 H, J = 7.4 Hz); 3.29-3.34 (m, 4 H); 12.00 (s, 1 H)；ESI-MS: 285 [M-H]-
步驟三：N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(十三烷氧基)丁醯胺（I-17）的製備
將0.63 g（2.2 mmol）化合物III-17，0.45 g（2.2 mmol）N,N’-二環己基碳醯亞胺，0.25 g（2.2 mmol）N-羥基丁二醯亞胺溶於20 ml二氯甲烷中，室溫下反應4 h。過濾，濾餅用10 ml二氯甲烷再洗一次，合併濾液。並將濾液加入到溶有0.69 g（2.0 mmol）化合物II、0.40 g N-甲基嗎啉（2.0 mmol）的二氯甲烷（20 ml）溶液中，室溫反應過夜。加50 ml水，充分攪拌後，分層，收集有機相，飽和食鹽水洗滌一次，乾燥，濃縮，柱層析分離純化（二氯甲烷：甲醇=30：1），得0.80 g粗產物，再用製備液相純化分離得0.46 g淡黃色固體（化合物I-17），收率33.6%。
1 H NMR (CDCl3 -d): 0.91 (t, 3 H, J = 6.6 Hz); 1.04 (t, 3 H, J = 7.6 Hz); 1.27 (m, 20 H); 1.49-1.58 (m, 4 H); 1.90-1.98 (m, 4 H); 2.35 (t, 2 H, J = 7.3 Hz); 3.02 (t, 2 H, J = 7.6 Hz); 3.41 (t, 2 H, J = 6.8 Hz); 3.47 (t, 2 H, J = 6.0Hz); 3.53-3.59 (m, 2 H); 3.67 (t, 2 H, J = 5.2 Hz); 3.95 (t, 2 H, J = 4.2 Hz); 4.52 (t, 2 H, J = 4.0 Hz); 5.58 (br s, 2 H); 6.05 (br s, 1 H); 7.36 (t, 1 H, J = 7.2 Hz); 7.58 (t, 1 H, J = 7.2 Hz); 7.83 (d, 1 H, J = 8.4 Hz); 8.30 (d, 1 H, J = 7.9 Hz)；ESI-MS: 612 [M+H]+
實施例20：N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(十二烷氧基)丁醯胺（I-18）的製備
以1,4-丁二醇和1-溴十二烷為原料，參照實施例19方法製備（化合物I-18）；
1 H NMR (CDCl3 -d): 0.87 (t, 3 H, J = 6.6 Hz); 1.00 (t, 3 H, J = 7.3 Hz); 1.23-1.26 (m, 18 H); 1.45-1.54 (m, 4 H); 1.86-1.94 (m, 4 H); 2.32 (t, 2 H, J = 7.3 Hz); 2.97 (t, 2 H, J = 7.6 Hz); 3.37 (t, 2 H, J = 6.7 Hz); 3.44 (t, 2 H, J = 6.0 Hz); 3.52-3.56 (m, 2 H); 3.64 (t, 2 H, J = 5.1 Hz); 3.90 (t, 2 H, J = 4.2 Hz); 4.47 (t, 2 H, J = 3.8 Hz); 5.55 (br s, 2 H); 6.09 (br s, 1 H); 7.31 (t, 1 H, J = 7.2 Hz); 7.53 (td, 1 H, J = 8.3、1.2 Hz); 7.78 (d, 1 H, J = 8.3 Hz); 8.25 (d, 1 H, J = 7.2 Hz)；ESI-MS: 596 [M-H]-
實施例21：N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(十三烷硫基)丁醯胺（I-19）的製備
步驟一：1-十三烷硫醇的製備：
將5.26 g（20 mmol）1-溴十三烷，1.82 g（24 mmol）硫脲溶於50 ml乙醇中，80℃迴流反應3 h，再加入5 ml NaOH溶液（6 mol/L），80℃下繼續反應4 h。反應完畢，冷卻，用1 mol/L鹽酸調至pH＜1，加入40 ml二氯甲烷及40 ml水，充分攪拌後，分層，收集有機相，飽和食鹽水（40 ml）洗滌，Na2 SO4 乾燥，濃縮，柱層析分離純化（沖提液為正己烷），得3.71 g 1-十三烷硫醇（無色液體），收率87.1%。
1 H NMR (CDCl3 -d): 0.90 (t, 3 H, J = 6.6 Hz); 1.28-1.41 (m, 20 H); 1.56-1.63 (m, 2H); 2.52 (t, 2 H, J = 7.4 Hz)；ESI-MS: 215 [M-H]-
步驟二：4-十三烷硫基丁酸（III-19）的製備：
將3.27 g（15 mmol）1-十三烷硫醇，2.72 g（15 mmol）4-溴丁酸甲酯和1.85 g（33 mmol）氫氧化鉀溶於30 ml甲醇，加熱迴流反應6 h，濃縮，加20 ml水溶解，用2 mol/L HCl調至pH＜2，過濾，濾餅用正己烷再結晶，得2.95 g白色固體（化合物III-19），收率65.0%。
1 H NMR (CDCl3 -d): 0.92 (t, 3 H, J = 6.6 Hz); 1.28-1.40 (m, 20 H); 1.55-1.63 (m, 2 H); 1.90-1.98 (m, 2 H); 2.50-2.54 (m, 4 H); 2.59 (t, 2 H, J = 7.1 Hz)；ESI-MS: 301 [M-H]-
步驟三：N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(十三烷硫基)丁醯胺（I-19）的製備
將0.67g（2.2 mmol）化合物III-19，0.45 g（2.2 mmol）N,N’-二環己基碳醯亞胺，0.25 g（2.2 mmol）N-羥基丁二醯亞胺溶於20 ml二氯甲烷中，室溫反應4 h。過濾，濾餅用10 ml二氯甲烷再洗一次，合併濾液。並將濾液加入到溶有0.69 g（2.0 mmol）化合物II、0.40 g（2.0 mmol）N-甲基嗎啉的二氯甲烷（20 ml）溶液中，室溫反應過夜。加50 ml水，充分攪拌後，分層，收集有機相，飽和食鹽水洗滌一次，乾燥，濃縮，柱層析分離純化（二氯甲烷：甲醇=30：1），得0.72 g粗產物，再用製備液相純化分離得0.42 g淡黃色固體（化合物I-19），收率33.4%。
1 H NMR (CDCl3 -d): 0.88 (t, 3 H, J = 6.6 Hz); 1.01 (t, 3 H, J = 7.3 Hz); 1.25-1.35 (m, 20 H); 1.47-1.56 (m, 4 H); 1.89-1.95 (m, 4 H); 2.33 (t, 2 H, J = 7.2 Hz); 2.46 (t, 2 H, J = 7.4 Hz); 2.54 (t, 2 H, J = 7.0 Hz); 2.98 (t, 2 H, J = 7.6 Hz); 3.53-3.57 (m, 2 H); 3.64 (t, 2 H, J = 5.1 Hz); 3.92 (t, 2 H, J = 4.1 Hz); 4.50 (t, 2 H, J = 3.9 Hz); 5.89 (br s, 1 H); 6.05 (br s, 2 H); 7.37 (t, 1 H, J = 7.6 Hz); 7.55 (t, 1 H, J = 7.2 Hz); 7.83 (d, 1 H, J = 8.4 Hz); 8.28 (d, 1 H, J = 8.1 Hz)；ESI-MS: 628 [M+H]+ 。
以合適的1-溴十一烷和硫脲為原料，按照實施例21方法製備化合物I-20；或以市售的1-烷基硫醇為原料，按照實施例21中步驟二和步驟三的方法製備得到了化合物I-21、I-22和I-23
實施例26：N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-2-(十五烷硫基)乙醯胺（I-24）的製備
步驟一：1-十五烷硫醇的製備：
將8.93 g（30.0 mmol）1-溴十五烷，2.51 g（33.0 mmol）硫脲溶於50 ml乙醇中，80℃迴流反應6 h，再加入10 ml 4mol/L NaOH溶液，80℃下繼續反應4 h。反應完畢，冷卻，用1 mol/L鹽酸調至pH＜1，加入50 ml二氯甲烷及50 ml水，充分攪拌後，分層，收集有機相，用50 ml飽和食鹽水洗滌一次，Na2 SO4 乾燥，濃縮，柱層析分離純化（沖提液為純正己烷），得7.20 g 1-十五烷硫醇（無色液體），收率98.1%。
1 H NMR (CDCl3 -d): 0.90 (t, 3 H, J = 6.6 Hz); 1.27-1.32 (m, 20 H); 1.34-1.41 (m, 4 H); 1.56-1.68 (m, 2 H); 2.49-2.57 (m, 2 H).
步驟二：2-十五烷硫基乙酸（化合物III-24）的製備：
將4.89 g（20 mmol）1-十五烷硫醇，2.16 g（20 mmol）氯乙酸甲酯和3.36 g（60 mmol）氫氧化鉀溶於40 ml甲醇，加熱迴流反應6 h，濃縮，加50 ml水溶解，用2 mol/L HCl調至pH＜2，過濾，濾餅用正己烷再結晶，得0.87 g白色固體（化合物III-24），收率14.5%。
1 H NMR (CDCl3 -d): 0.90 (t, 3 H, J = 6.6 Hz); 1.27-1.32 (m, 22 H); 1.36-1.41 (m, 2 H); 1.59-1.66 (m, 2 H); 2.67 (t, 2 H, J = 7.4 Hz); 3.27 (s, 2 H)；ESI-MS: 301 [M-H]-
步驟三：N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-2-(十五烷硫基)乙醯胺（化合物I-24）的製備
將0.66 g（2.2 mmol）化合物III-24，0.45 g（2.2 mmol）N,N’-二環己基碳醯亞胺，0.25 g（2.2 mmol）N-羥基丁二醯亞胺溶於20 ml二氯甲烷中，室溫反應4 h。過濾，濾餅用10 ml二氯甲烷再洗一次，合併濾液。並將濾液加入到溶有0.69 g（2.0 mmol）化合物II、0.40 g（2.0 mmol）N-甲基嗎啉的二氯甲烷（20 ml）溶液中，室溫反應過夜。加50 ml水，充分攪拌後，分層，收集有機相，飽和食鹽水洗滌一次，乾燥，濃縮，柱層析分離純化（二氯甲烷：甲醇=30：1），得0.93 g粗產物，再用製備液相純化分離得0.52 g淡黃色固體（化合物I-24），收率41.4%。
1 H NMR (CDCl3 -d): 0.89 (t, 3 H, J = 6.5 Hz); 1.02 (t, 3 H, J = 7.4 Hz); 1.21-1.26 (m, 24 H); 1.47-1.56 (m, 4 H); 1.88-1.96 (m, 2 H); 2.50 (t, 2 H, J = 7.4 Hz); 3.00 (t, 2 H, J = 7.6 Hz); 3.25 (s, 2 H); 3.62-3.64 (m, 2 H); 3.70 (t, 2 H, J = 5.0 Hz); 3.95 (s, 2 H); 4.50 (s, 2 H); 5.87 (br s, 2 H); 7.28 (br s, 1 H); 7.38 (t, 1 H, J = 7.6 Hz); 7.57 (t, 1 H, J = 7.8 Hz); 7.83 (d, 1 H, J = 8.2 Hz); 8.29 (d, 1 H, J = 8.0 Hz)；ESI-MS: 628 [M+H]+
分別以1-十三烷硫醇、1-十四烷硫醇為原料，按照實施例26中步驟二和步驟三的方法製備得到了以下化合物:
實施例29：N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(十二烷基氨基)丁醯胺（I-27）的製備
步驟一：4-[苄基(十二烷基)氨基]丁酸甲酯的製備
將2.12 g（20.0 mmol）苯甲醛，3.62 g（20.0 mmol）1-十二胺溶於40ml乙醇中，80℃迴流反應3 h，冷卻，降溫至0℃，分兩次加入1.80 g（60.0 mmol）硼氫化鈉，室溫反應5 h，濃縮，加入50 ml二氯甲烷和50 ml水，充分攪拌，分層，有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮，濃縮液中加入5.43 g（30.0 mmol）4-溴丁酸甲酯，6.9 g碳酸鉀和80 ml丙酮，50℃下攪拌過夜，反應完畢，停止加熱，過濾，濾餅用50 ml丙酮洗滌，合併濾液，濃縮，柱層析分離純化（沖提液為二氯甲烷：甲醇=30：1），得4.57 g 4-[苄基(十二烷基)氨基]丁酸甲酯（無色液體），收率61.0%。
1 H NMR (CDCl3 -d): 0.90 (t, 3 H, J = 6.0 Hz); 1.26-1.32 (m, 18 H); 1.46 (m, 2 H); 1.80 (m, 2 H); 2.35 (t, 2 H, J = 7.4 Hz); 2.43 (m, 4 H); 3.56 (s, 2 H); 3.65 (s, 3 H); 7.24-7.33 (m, 5 H)；ESI-MS: 376 [M+H]+ 。
步驟二：4-[苄基(十二烷基)氨基]丁酸鹽酸鹽（化合物V-27）的製備
將3.76 g（0.01 mol）4-[苄基(十二烷基)氨基]丁酸甲酯，2.24 g（0.04 mol）氫氧化鉀溶於15 ml甲醇，80℃迴流反應4 h，濃縮，加20 ml水溶解，用2 mol/L HCl調至pH＜1，再用二氯甲烷與甲醇（V/V=10：1）的混合液60 ml分三次萃取，合併有機相，乾燥，濃縮，乙酸乙酯再結晶得3.85 g 4-[苄基(十二烷基)氨基]丁酸鹽酸鹽（化合物V-27，白色固體），收率96.7%。
1 H NMR (DMSO-d): 0.86 (t, 3 H, J = 5.8 Hz); 1.23-1.27 (m, 18 H); 1.70 (m, 2 H); 1.92-1.96 (m, 2 H); 2.30 (t, 2 H, J = 7.0 Hz); 2.90-3.00 (m, 4 H); 4.29 (s, 2 H); 7.44-7.65 (m, 5 H)；ESI-MS: 362 [M+H]+ 。
步驟三：N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-[苄基(十二烷基)氨基]丁醯胺（化合物IV-27）的製備
將0.88 g（2.2 mmol）4-[苄基(十二烷基)氨基]丁酸鹽酸鹽，0.45 g（2.2mmol）N,N’-二環己基碳醯亞胺和0.25 g（2.2mmol）N-羥基丁二醯亞胺溶於20 ml二氯甲烷中，室溫反應4 h，過濾，濾餅用10 ml二氯甲烷洗滌，合併濾液，將濾液加入到溶有0.69 g（2.0 mmol）化合物II和0.40 g（2.0 mmol）N-甲基嗎啉的二氯甲烷（20 ml）溶液中，室溫反應過夜。加50 ml水，充分攪拌後，分層，收集有機相，水洗，乾燥，濃縮，柱層析分離純化（沖提液為二氯甲烷：甲醇=20：1），得1.15 g淺紅色油狀液體（化合物IV-27），收率83.8%。
1 H NMR (CDCl3 -d): 0.89 (t, 3 H, J = 6.1 Hz); 1.01 (t, 3 H, J = 7.4 Hz); 1.23-1.30 (m, 18 H); 1.47-1.52 (m, 4 H); 1.78-1.94 (m, 4 H); 2.22 (t, 2 H, J = 7.2 Hz); 2.40-2.47 (m, 4 H); 2.97 (t, 2 H, J = 7.6 Hz); 3.49-3.50 (m, 2 H); 3.55 (s, 2 H); 3.61-3.63 (m, 2 H); 3.90 (m, 2 H); 4.46-4.47 (m, 2 H); 5.90 (br s, 1 H); 6.12 (s, 1 H); 7.22-7.33 (m, 5 H); 7.37 (t, 1 H, J = 7.0 Hz); 7.54 (t, 1 H, J = 7.2 Hz); 7.80 (d, 1 H, J = 8.4 Hz); 8.27 (t, 1 H, J = 8.1 Hz)；ESI-MS: 687 [M+Na]+ 。
步驟四：N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(十二烷基氨基)丁醯胺（化合物I-27）的製備
將1.10 g（1.6 mmol）化合物IV-27溶於甲醇中，加入0.22 g Pd(OH)2 /C，置於H2 氛圍中，室溫反應6 h。反應結束，過濾，濾液濃縮，所得油狀黏稠液體用製備液相分離純化，得532 mg白色固體（化合物I-27），收率55.7%。
1 H NMR (CDCl3 -d): 0.88 (t, 3 H, J = 6.6 Hz); 1.00 (t, 3 H, J = 7.4 Hz); 1.24-1.31 (m, 18 H); 1.42-1.54 (m, 4 H); 1.77-1.85 (m, 2 H); 1.86-1.94 (m, 2 H); 2.29 (t, 2 H, J = 7.3 Hz); 2.55 (t, 2 H, J = 7.2 Hz); 2.64 (t, 2 H, J = 6.8 Hz); 2.97 (t, 2 H, J = 7.5 Hz); 3.50-3.54 (m, 2 H); 3.63 (t, 2 H, J = 5.2 Hz); 3.90 (t, 2 H, J = 4.0 Hz); 4.47 (t, 2 H, J = 3.7 Hz); 5.60 (br s, 2 H); 6.50 (br s, 1 H); 7.31 (t, 1 H, J = 7.7 Hz); 7.52 (t, 1 H, J = 8.2 Hz); 7.77 (d, 1 H, J = 8.3 Hz); 8.25 (d, 1 H, J = 8.1 Hz)；ESI-MS: 597 [M+H]+ 。
實施例30：N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(十三烷基氨基)丁醯胺（I-28）的製備
步驟一：4-[苄基(十三烷基)氨基]丁酸甲酯的製備
將1.59 g（15.0 mmol）苯甲醛，2.99 g（15.0 mmol）1-十三胺溶於20 ml乙醇中，80℃迴流反應3 h，冷卻並降溫至0℃，分兩次加入1.35 g（45.0 mmol）硼氫化鈉，室溫反應5 h，濃縮，加入50 ml二氯甲烷和50 ml水，充分攪拌，分層，有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮，濃縮液中加入1.07 g（22.5 mmol）4-溴丁酸甲酯，5.18 g（37.5 mmol）碳酸鉀和50 ml丙酮，50℃下攪拌過夜，反應完畢，過濾，濾餅用20 ml丙酮洗滌，合併濾液，濃縮，柱層析分離純化（沖提液為二氯甲烷：甲醇=30：1），得3.64 g 4-[苄基(十三烷基)氨基]丁酸甲酯（無色液體），收率64.6%。
1 H NMR (CDCl3 -d): 0.90 (t, 3 H, J = 6.3 Hz); 1.26-1.32 (m, 20 H); 1.46 (m, 2 H); 1.77-1.81 (m, 2 H); 2.35 (t, 2 H, J = 7.3 Hz); 2.42-2.43 (m, 4 H); 3.55 (s, 2 H); 3.65 (s, 3 H); 7.24-7.28 (m, 1 H); 7.31-7.32 (m, 4 H). ESI-MS: 390 [M+H]+ 。
步驟二：4-[苄基(十三烷基)氨基]丁酸鹽酸鹽（化合物V-28）的製備
將3.60 g（9.3mmol）4-[苄基(十三烷基)氨基]丁酸甲酯，2.24 g（37.2mmol）氫氧化鉀溶於15 ml甲醇，80℃迴流反應4 h，濃縮，加20 ml水溶解，用2 mol/L HCl調至pH＜1，再用二氯甲烷與甲醇（V/V= 10：1）的混合液60ml分三次萃取，合併有機相，乾燥，濃縮，乙酸乙酯再結晶得3.72 g 4-[苄基(十三烷基)氨基]丁酸鹽酸鹽（化合物V-28，白色固體），收率97.3%。
1 H NMR (DMSO-d): 0.87 (t, 3 H, J = 6.5 Hz); 1.22-1.29 (m, 20 H); 1.71 (m, 2 H); 1.91-1.99 (m, 2 H); 2.30 (t, 2 H, J = 7.2 Hz); 2.89-2.98 (m, 4 H); 4.29 (s, 2 H); 7.43-7.44 (m, 3 H); 7.66-7.69 (m, 2 H). ESI-MS: 376 [M+H]+ 。
步驟三：N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-[苄基(十三烷基)氨基]丁醯胺（化合物IV-28）的製備
將0.91 g（2.2 mmol）4-[苄基(十三烷基)氨基]丁酸鹽酸鹽，0.45 g（2.2 mmol）N,N’-二環己基碳醯亞胺 和0.25 g（2.2 mmol）N-羥基丁二醯亞胺溶於20 ml二氯甲烷中，室溫反應4 h，過濾，濾餅用10 ml二氯甲烷洗滌，合併濾液，將濾液加入到溶有0.69 g（2.0 mmol）化合物II及0.40 g（2.0 mmol）N-甲基嗎啉的二氯甲烷（20 ml）溶液中，室溫反應過夜。加50 ml水，充分攪拌後，分層，收集有機相，水洗，乾燥，濃縮，柱層析分離純化（二氯甲烷：甲醇=20：1），得1.15 g淺紅色油狀液體（化合物IV-28），收率82.0%。
1 H NMR (CDCl3 -d): 0.89 (t, 6 H, J = 6.6 Hz); 1.00 (t, 3 H, J = 7.4 Hz); 1.23-1.31 (m, 20 H); 1.45-1.52 (m, 4 H); 1.80-1.92 (m, 4 H); 2.23 (t, 2 H, J = 7.3 Hz); 2.40-2.48 (m, 4 H); 2.97 (t, 2 H, J = 7.6 Hz); 3.49-3.51 (m, 2 H); 3.55 (s, 2 H); 3.61-3.63 (m, 2 H); 3.89-3.91 (m, 2 H); 4.45-4.47 (m, 2 H); 6.18 (m, 2 H); 7.22-7.33 (m, 5 H); 7.37 (t, 1 H, J = 7.4 Hz);7.53 (t, 1 H, J = 8.4 Hz); 7.80 (d, 1 H, J = 8.3 Hz); 8.26 (t, 1 H, J = 7.2 Hz). ESI-MS: 701 [M+Na]+
步驟四：N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(十三烷基氨基)丁醯胺（化合物I-28）的製備.
將1.15 g（1.6 mmol）化合物IV-28溶於甲醇中，加入0.23 g Pd(OH)2 /C，置於H2 氛圍中，室溫反應6 h。反應結束，過濾，濾液濃縮，所得油狀黏稠液體用製備液相分離純化，得367 mg白色固體（化合物I-28），收率36.0%。
1 H NMR (DMSO-d): 0.86 (t, 3 H, J = 6.5 Hz); 0.95 (t, 3 H, J = 7.3 Hz); 1.21-1.24 (m, 22 H); 1.31-1.34 (m, 2 H); 1.40-1.45 (m, 2 H); 1.59-1.63 (m, 2 H); 1.80-1.84 (m, 2 H); 2.12 (t, 2 H, J = 7.4 Hz); 2.39-2.45 (m, 4 H); 2.97 (t, 2 H, J = 7.6 Hz); 3.56 (t, 2 H, J = 6.1 Hz); 3.86 (t, 2 H, J = 3.8 Hz); 4.48 (t, 2 H, J = 3.5 Hz); 6.58 (br s, 2 H); 7.26 (t, 1 H, J = 7.0 Hz); 7.44 (t, 1 H, J = 8.4 Hz); 7.58 (d, 1 H, J = 8.0 Hz); 7.89 (t, 1 H); 8.23 (d, 1 H, J = 8.1 Hz)；ESI-MS: 611 [M+H]+ 。
本發明化合物的藥效學篩選，按下列方式進行
一．體外藥效學篩選
1. 體外抗腫瘤活性實驗：鼠源黑色素瘤細胞B16F10，鼠源結腸癌細胞CT26.WT，人結腸癌細胞HCT-116，人肺癌細胞A549，人卵巢癌細胞OVCAR-5，人前列腺癌細胞PC-3，人肺癌細胞NCI-H460，人乳腺癌細胞MCF-7，人腎透明細胞癌細胞Caki-2，人肝癌細胞HepG2，人神經母細胞瘤細胞SH-Y5Y，人口腔表皮樣癌細胞KB，人食管癌細胞EC109，人成骨肉瘤細胞MG-63購自ATCC，採用含10%胎牛血清的DMEM培養基或RPMI1640培養基培養。取增殖良好處於對數生長期的細胞，製成細胞懸液，細胞以2000-6000個細胞/孔接種至96孔盤中，置37℃，5% CO2 ，100%相對濕度培養箱中培養24h。對照孔加入不含藥物的培養基50µl，其他孔加入50µl培養基配製的不同濃度梯度藥物，置於CO2 培養箱中培養72h。採用SRB方法檢測細胞活率，Graphpad prism 5.0軟體統計試驗數據，計算GI50。以3M-052作為對照藥，實驗結果見表1。 表1 化合物體外抑制腫瘤細胞增殖活性 “-”表示未測試
結果顯示：所有化合物均具有體外抗腫瘤作用，且均優於3M-052。
2. HEK-TLR7和HEK-TLR8激動實驗
實驗方法：化合物用pH 7.2 PBS進行梯度稀釋，試驗各組按試驗設計加入20µl化合物或PBS於96孔盤中。將處於對數生長期穩轉細胞株HEK-TLR7或HEK-TLR8細胞機械吹散，並加入SEAP反應液，製成220000個/ml的細胞溶液，試驗每孔加入180µl細胞溶液。CO2 培養箱中培養16h，在MD 5酶標儀上檢測620nm吸收值，Graphpad prism 5.0軟體統計試驗數據，計算EC50 。實驗結果見表2。 表2 化合物對人TLR 7和TLR 8的激動作用 “-”表示未測試
結果顯示：所有的化合物均表現出對人TLR7和TLR8的激動作用。
二．體內藥效學篩選
1. 化合物（I-17和I-21）對鼠源黑色素B16F10荷瘤增殖抑制作用
實驗方法：收集指數生長期的B16F10細胞，RPMI1640培養基重懸至適合濃度用於C57BL/6鼠皮下接種，荷瘤長至約100mm3 後分組，分別於第0天，第4天，第8天瘤內給藥25µl（50µg），對照組瘤內注射等體積溶劑。每週測量三次小鼠腫瘤體積，試驗結束後計算抑瘤率。其中，腫瘤體積計算公式：腫瘤體積（mm3 ）=0.5×（腫瘤長徑×腫瘤短徑2 ）。抑瘤率（%）=（1-T（藥物組瘤體積）/C（溶劑組瘤體積））*100。
化合物I-17和I-21在B16F10荷瘤模型上具有很好腫瘤生長抑制作用（表3），其抑制B16F10腫瘤的生長能力顯著優於3M-052（第1圖）。 表3 化合物在B16F10荷瘤模型上的抑瘤率
2. 化合物I-21對鼠源結腸癌CT26.WT荷瘤增殖抑制作用
實驗方法：收集指數生長期的CT26.WT細胞，RPMI1640培養基重懸至適合濃度用於BABL/C鼠皮下接種，荷瘤長至約100mm3 後分組，分別於第0天，第4天，第8天，第12天瘤內給藥25µl（3M-052和I-21各設6.25µg，12.5µg，25µg和50µg劑量組），對照組瘤內注射等體積溶劑。每週測量三次小鼠腫瘤體積，試驗結束後計算抑瘤率。腫瘤體積計算公式：腫瘤體積（mm3 ）=0.5×（腫瘤長徑×腫瘤短徑2 ）。抑瘤率（%）=（1-T（藥物組瘤體積）/C（溶劑組瘤體積））*100。
化合物I-21在小鼠CT26.WT荷瘤模型上6.25µg，12.5µg，25µg，50µg劑量組的抑瘤率分別為61.4%，96.2%，91.5%，86.6%；3M-052在CT26.WT荷瘤模型上 6.25µg，12.5µg，25µg，50µg劑量組的抑瘤率分別為23.1%，86.7%，94.7%，80.1%。（第2圖），同時3M-052和I-21各個劑量組均有荷瘤小鼠用藥後，腫瘤徹底消失，達到治癒，I-21 低劑量6.25µg組的治癒率達到40%，遠優於3M-052在6.25µg劑量下10%的治癒率（表4）。 表4化合物I-21在CT26.WT荷瘤模型上的治癒數
3. 化合物對鼠源前列腺癌RM-1荷瘤增殖抑制作用
實驗方法：收集指數生長期的RM-1細胞，RPMI1640培養基重懸至適合濃度用於C57BL/6鼠皮下接種，荷瘤長至約100mm3 後分組，分別於第0天，第4天，第8天瘤內給藥25µl（50µg），對照組瘤內注射等體積溶劑。每週測量三次小鼠腫瘤體積，試驗結束後計算抑瘤率。腫瘤體積計算公式：腫瘤體積（mm3 ） =0.5×（腫瘤長徑×腫瘤短徑2 ）。抑瘤率（%）=（1-T（藥物組瘤體積）/C（溶劑組瘤體積））*100。
化合物3M-052和I-21在小鼠RM-1荷瘤模型上抑瘤率分別為29.2%和47.1%。顯然，I-21優於3M-052（第3圖）。
4. 化合物對CT26.WT鼠源結腸癌皮下雙側荷瘤的增殖抑制作用
實驗方法：收集指數生長期的CT26.WT細胞，RPMI1640培養基重懸至適合濃度用於BABL/C鼠皮下接種左右兩側各接種1×106 細胞，總瘤體積在150mm3 左右進行分組，藥物處理組僅在一側分別於第0天，第4天，第8天，和第12天瘤內給藥25µl（50µg）。每週測量三次小鼠腫瘤體積，試驗結束後計算抑瘤率。腫瘤體積計算公式：腫瘤體積（mm3 ） =0.5 ×（腫瘤長徑×腫瘤短徑2 ）。抑瘤率（%）=（1-T（藥物組瘤體積）/C（溶劑組瘤體積））*100。
化合物3M-052，I-17和I-21在小鼠CT26.WT雙側荷瘤模型上總抑瘤率分別為20.4%，52.8%和64.3%（第4圖），I-17和I-21在鼠源結腸癌荷瘤模型上給藥側藥效均顯著優於3M-052（第5圖），且I-17和I-21對遠端（未給藥側）腫瘤的生長抑制作用也顯著優於3M-052（第6圖）。
5. 化合物對4T1肺轉移瘤的抑制作用
實驗方法：雌性BabL/C小鼠在乳腺脂肪墊原位接種20µl的1 × 106 的 4T1細胞，當平均腫瘤體積約達到80-120 mm3 時分組，分別於第0天，第4天，第8天瘤內給藥25µl（各測試藥設置50µg和12.5µg劑量組），對照組瘤內注射等體積溶劑。於第14天麻醉處死動物，取出動物肺臟，解剖顯微鏡下計算肺結節數，並進行統計學分析。
相對於對照組，化合物I-21 12.5µg和50µg劑量組對4T1肺轉移瘤的抑制率分別為39%和57%，而3M-052 12.5µg和50µg劑量組不僅不能減少4T1肺轉移瘤的形成，反而顯著性地促進了4T1細胞向肺部的轉移，肺部轉移結節數顯著性多於對照組（第7圖）。
6. 化合物對B16F10肺轉移瘤的抑制作用
實驗方法：C57BL/6小鼠第0天右側後腿部肌肉接種腫瘤細胞（無水乙醇消毒）和藥物的混合液（1.5×105 B16F10細胞+50µg藥物），第3天尾靜脈注射3x105 B16F10細胞。尾靜脈腫瘤細胞接種後，於第21天麻醉處死動物，取出動物肺臟，解剖顯微鏡下計數肺結節數，並進行統計學分析。
化合物I-2和I-21能夠顯著性地抑制B16F10肺部轉移瘤的形成，抑制率分別為78.3%和79.6%（第8圖）。
本發明提供一類新的咪唑喹啉化合物，這類化合物是有效的TLR7和TLR8激動劑，並可以停留在注射部位以避免進入血液循環而產生激烈的全身性炎症反應。包含在這類化合物的脂肪長鏈中的雜原子（氧、氮、硫）產生了預料不到的生物活性，使得這類新的咪唑喹啉化合物具有遠強於3M-052的體外抗癌活性和體內抗癌藥效。尤其令人驚訝的是，在4T1自發性轉移瘤模型上，3M-052不僅不能抑制腫瘤向肺部的轉移，反而促進其轉移；與之相反，本發明提供的咪唑喹啉化合物在很大的程度上能抑制腫瘤向肺部的轉移。這類新的咪唑喹啉化合物作為抗癌和抗病毒藥物，前景非常光明。
在本發明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發明的上述內容之後，本領域具有通常知識者可以對本發明作各種改動或修改，這些均等形式同樣落於本申請所附申請專利範圍所限定的範圍。
無。
第1圖是化合物I-17和I-21在B16F10荷瘤模型上的腫瘤生長抑制曲線（與對照組相比，*：p ＜ 0.05；**：p ＜0.01；***：p ＜0.001）。
第2圖是化合物I-21在CT26.WT荷瘤模型上的腫瘤生長抑制曲線（與對照組相比，**：p ＜ 0.01；***：p ＜0.001）。
第3圖是化合物I-21在RM-1荷瘤模型上的腫瘤生長抑制曲線（與對照組相比，*：p ＜ 0.05；**：p ＜0.01）。
第4圖是化合物I-17和I-21在CT26.WT雙側荷瘤模型上的腫瘤生長總抑制曲線（給藥側+未給藥側）（與對照組相比，*：p ＜ 0.05；**：p ＜0.01）。
第5圖是化合物I-17和I-21在CT26.WT雙側荷瘤模型上的給藥側腫瘤生長抑制曲線（與對照組相比，*：p ＜ 0.05；**：p ＜0.01； ***：p ＜0.001）。
第6圖是化合物I-17和I-21在CT26.WT雙側荷瘤模型上的遠端（未給藥側）腫瘤生長抑制曲線（與對照組相比，*：p ＜ 0.05；**：p ＜0.01）。
第7圖是化合物I-21對4T1肺轉移瘤的抑制作用（與對照組相比，*：p ＜ 0.05；**：p ＜0.01）。
第8圖是化合物I-2和I-21對B16F10肺轉移瘤的抑制作用（與對照組相比，**：p ＜ 0.01； ***：p ＜0.001）。

Claims (21)

  1. 一種式（I）所表示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：R為-(CH2 )m NR1 R2 、-(CH2 )n OR3 或-(CH2 )q SR4 ； R1 和R2 獨立地選自氫和（C1 -C17 ）烷基，但R1 和R2 不同時為氫； R3 為（C1 -C17 ）烷基； R4 為（C1 -C17 ）烷基； m為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； n為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；以及 q為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R為-(CH2 )m NR1 R2 ；R1 和R2 獨立地選自氫和（C1 -C17 ）烷基，但R1 和R2 不同時為氫；m為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1 和R2 獨立地選自氫和（C1 -C15 ）烷基，但R1 和R2 不同時為氫；m為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，較佳為1或3。
  4. 如申請專利範圍第3項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1 和R2 獨立地選自（C1 -C15 ）烷基。
  5. 如申請專利範圍第1項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R為-(CH2 )n OR3 或-(CH2 )q SR4 ；R3 和R4 為（C1 -C17 ）烷基，n和q為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
  6. 如申請專利範圍第5項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R為-(CH2 )n OR3 ；R3 為（C1 -C17 ）烷基；n為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
  7. 如申請專利範圍第6項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R3 選自（C1 -C15 ）烷基，較佳（C3 -C15 ）烷基，更佳（C7 -C15 ）烷基，最佳（C10 -C15 ）烷基；n為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，較佳為1或3。
  8. 如申請專利範圍第5項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R為-(CH2 )q SR4 ；R4 選自（C1 -C17 ）烷基；q為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
  9. 如申請專利範圍第8項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R4 選自（C1 -C15 ）烷基，較佳（C3 -C15 ）烷基，更佳（C7 -C15 ）烷基，最佳（C10 -C15 ）烷基；q為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，較佳為1或3。
  10. 如申請專利範圍第1項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其選自： N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-[甲基(十三烷基)氨基]丁醯胺（I-1 ）； N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-[甲基(十二烷基)氨基]丁醯胺（I-2 ）； N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-[甲基(十四烷基)氨基]丁醯胺（I-3 ）； N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-[甲基(十一烷基)氨基]丁醯胺（I-4 ）； N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-[甲基(癸基)氨基]丁醯胺（I-5 ）； N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-[乙基(十二烷基)氨基]丁醯胺（I-6 ）； N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-[丙基(十二烷基)氨基]丁醯胺（I-7 ）； N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-[丁基(十二烷基)氨基]丁醯胺（I-8 ）； N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(二己氨基)丁醯胺（I-9 ）； N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(二庚氨基)丁醯胺（I-10 ）； N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(二辛氨基)丁醯胺（I-11 ）； N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(二壬氨基)丁醯胺（I-12 ）； N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(二癸氨基)丁醯胺（I-13 ）； N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-2-[甲基(十五烷基)氨基]乙醯胺（I-14 ）； N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-2-[甲基(十四烷基)氨基]乙醯胺（I-15 ）； N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-2-[甲基(十三烷基)氨基]乙醯胺（I-16 ）； N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(十三烷氧基)丁醯胺（I-17 ）； N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(十二烷氧基)丁醯胺（I-18 ）； N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(十三烷硫基)丁醯胺（I-19 ）； N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(十一烷硫基)丁醯胺（I-20 ）； N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(十二烷硫基)丁醯胺（I-21 ）； N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(十四烷硫基)丁醯胺（I-22 ）； N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(癸硫基)丁醯胺（I-23 ）； N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-2-(十五烷硫基)乙醯胺（I-24 ）； N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-2-(十三烷硫基)乙醯胺（I-25 ）； N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-2-(十四烷硫基)乙醯胺（I-26 ）； N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(十二烷基氨基)丁醯胺（I-27 ）；以及 N-[2-[2-[(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)氧基]乙氧基]乙基]-4-(十三烷基氨基)丁醯胺（I-28 ）； 或其藥學上可接受的鹽。
  11. 一種藥物組合物，其包含有效劑量的如申請專利範圍第1項至第10項中之任一項所述的式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽。
  12. 一種如申請專利範圍第1項至第10項中之任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，或如申請專利範圍第11項所述的藥物組合物在製備用於治療或者預防與激動TLR7及/或TLR8相關的疾病的藥物中的應用。
  13. 如申請專利範圍第12項所述的應用，其中，該疾病為病毒感染或癌症。
  14. 如申請專利範圍第13項所述的應用，其中，該病毒選自乙型肝炎病毒（HBV）、愛滋病病毒（HIV）、呼吸道合胞病毒（RSV）、人類乳頭瘤病毒（HPV）、流感病毒、丙型肝炎病毒（HCV）、乙型腦炎病毒、登革病毒、森林腦炎病毒、黃熱病毒、西尼羅病毒、寨卡病毒、牛病毒性腹瀉病毒、鄂木斯克出血熱病毒、胡寧病毒、墨累山谷腦炎病毒和聖路易腦炎病毒。
  15. 如申請專利範圍第13項所述的應用，其中，該癌症選自骨癌類，包括：尤因肉瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤；腦和中樞神經系統（CNS）腫瘤，包括：聽神經瘤、神經母細胞瘤、神經膠瘤；脊髓腫瘤；乳癌；內分泌癌類，其包括：腎上腺皮質癌、胰腺癌、腦垂體癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、胸腺癌、多發性內分泌癌；肺癌類，包括：小細胞肺癌和非小細胞肺癌；胃腸和肝癌類，包括：胃癌、食道癌、小腸癌、結直腸癌、肝癌、肝外膽管癌、胃腸類癌性腫瘤、膽囊癌；泌尿生殖癌類，其包括：睾丸癌、陰莖癌、前列腺癌；婦科癌類，其包括：子宮頸癌、卵巢癌、陰道癌、子宮/子宮內膜癌、陰部癌、妊娠滋養細胞腫瘤、輸卵管癌、子宮肉瘤；頭部和頸部腫瘤類，其包括：口腔癌、唇癌、唾腺癌、喉頭癌、下咽癌、上咽癌、正咽癌、鼻癌、鼻竇癌、鼻咽癌；眼癌類，包括：視網膜母細胞瘤、葡萄膜黑色素瘤；皮膚癌類，包括：黑色素瘤、非黑色素瘤皮膚癌、梅克爾細胞癌；軟組織肉瘤類，包括：兒童軟組織肉瘤、成人軟組織肉瘤、卡波希肉瘤；泌尿系統癌症，包括：腎癌、維爾姆斯瘤、膀胱癌、尿道癌和轉移性細胞癌。
  16. 一種如申請專利範圍第1項所述的式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽的製備方法，其包括使式（II）所示的化合物與式（III）所示的化合物或其鹽反應，其中：R為-(CH2 )m NR1 R2 、-(CH2 )n OR3 或-(CH2 )q SR4 ； R1 、R2 、R3 和R4 獨立地選自（C1 -C17 ）烷基；以及 m、n、q如申請專利範圍第1項所定義。
  17. 一種如申請專利範圍第1項所述的式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽的製備方法，其包括脫除式（IV）所示的化合物的氨基保護基，其中：R為-(CH2 )m NR1 R2 ，R1 選自（C1 -C17 ）烷基，R2 為氫； R5 為氨基保護基，較佳苄基；以及 m如申請專利範圍第1項所定義。
  18. 如申請專利範圍第17項所述的製備方法，其中，式（IV）化合物經由以下方法進行製備，其包括使式（II）所示的化合物與式（V）所示的化合物反應，其中：R1 選自（C1 -C17 ）烷基；R5 為氨基保護基，較佳苄基；以及 m如申請專利範圍第1項所定義。
  19. 如申請專利範圍第16項或第18項所述的製備方法，其中，式（II）化合物經由以下方法進行製備，其包括： 步驟一：使式（VII）所示的化合物與式（VIII）所示的化合物反應得到式（VI）所示的化合物，其中：R6 為氨基保護基，較佳苄氧羰基（Cbz）；以及 步驟二：在式（VI）所示的化合物的喹啉環上引入氨基，然後脫除支鏈的氨基保護基，其中：R6 為氨基保護基，較佳苄氧羰基（Cbz）。
  20. 一種如式（II）所示之化合物，。
  21. 一種如式（IV）所示之化合物，其中：R1 選自（C1 -C17 ）烷基； R5 為氨基保護基，較佳苄基；以及 m如申請專利範圍第1項所定義。
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