MX2013001940A - Dicetonas e hidroxicetonas como activadores de la trayectoria de senalizacion de catenina. - Google Patents

Dicetonas e hidroxicetonas como activadores de la trayectoria de senalizacion de catenina.

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Abstract

La presente invención describe ß-dicetonas, ?-dicetonas o ?-hidroxicetonas o análogos de las mismas, que activan la señalización de Wnt/p-catenina y de esta manera tratan o evitan enfermedades relacionadas con la transducción de señal, tales como osteoporosis y osteoartropatía; osteogénesis imperfecta, defectos óseos, fracturas de hueso, enfermedad periodontal, otosclerosis, sanación de heridas, defectos cráneo-facial, enfermedad ósea oncolítica, daños cerebrales traumáticos relacionados con la diferenciación y desarrollo del sistema nervioso central, que comprende enfermedad de Parkinson, apoplejías, enfermedad cerebral isquémica, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, depresión, trastorno bipolar, esquizofrenia; enfermedades del ojo tales como degeneración macular relacionada con la edad, edema macular diabético o retinitis pigmentosa y enfermedades relacionadas con diferenciación y crecimiento de célula madre, que comprende pérdida del cabello, enfermedades relacionadas con hematopoyesis y enfermedades relacionadas con regeneración de tejido.

Description

DICETON AS E HIDROXICETON AS COMO ACTIVADORES DE LA TRAYECTORIA DE SEÑALIZACION DE CATENINA SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de la Solicitud Provisional de E.U.A. 61/374,687, presentada el 18 de agosto, 2010 y la Solicitud Provisional de E.U.A. No. 61/427,974, presentada el 29 de diciembre, 2010, que se incorporan aquí para referencia en su totalidad.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Campo de la Invención Esta invención se refiere a activadores de una o más proteínas en la trayectoria de Wnt, incluyendo activadores de una o más proteínas Wnt, y composiciones que comprenden las mismas. Más particularmente, se refiere al uso de una ß-dicetona, ?-dicetona o ?-hidroxicetona o sales análogos de las mismas, en el tratamiento de osteoporosis y osteoartropatía; osteogénesis imperfecta, defectos óseos, fracturas de hueso, enfermería periodontal, otosclerosis, sanación de heridas, defectos cráneo-facial, enfermedad ósea oncolítica, daños cerebrales traumáticos relacionados con la diferenciación y desarrollo del sistema nervioso central, que comprende enfermedad de Parkinson, apoplejías, enfermedad cerebral isquémica, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, depresión, trastorno bipolar, esquizofrenia; enfermedades del ojo tales como degeneración macular relacionada con la edad, edema macular diabético o retinitis pigmentosa y enfermedades relacionadas con la diferenciación y crecimiento de célula madre, que comprende pérdida de cabello, enfermedades relacionadas con hematopoyesis y enfermedades relacionadas con regeneración de tejido.
Descripción de la Técnica Relacionada La trayectoria de señalización ??p?/ß-catenina es esencial en muchos procedimientos biológicos. Regula el destino de células aún no desarrolladas en forma de embrión. La trayectoria de señalización de ?/?/??/ß-catenina es esencial para la auto-renovación y proliferación de célula madre así como el desarrollo de células madre en organismos adultos (por ejemplo, célula de piel, célula ósea, célula de hígado, etc.) [Science (2002), 296(5573), 1644-1646]. La trayectoria de señalización de l/Vnf/p-catenina regula el desarrollo, morfología, proliferación, motilidad y destino celular [Annual Review of Cell and Developmental Biology (2004), 20, 781-810]. La trayectoria de señalización de l 7f/p-catenina tiene un papel central en tumorigénesis y activación inapropiada de este sistema se observa en varios cánceres ["Wnt Signaling in Human Cáncer", en Signal Transduction in Cáncer (pp. 169-187). (2006) Springer]. La l/Vnf/ -catenina se describió primero en seres humanos como una proteína que interactúa con el dominio citoplásmico de E-cadherina y con ? /??/ß-catenina, que ancla el complejo de cadherina al citoesqueleto de actina [Science (1991), 254(5036), 1359-1361]. Luego, se descubrió un papel adicional para lVnf/ -catenina de mamífero; principalmente, como el mediador clave de mensajería ? ??/ß-catenina.
La presencia de un ligando Wnt, si no se inhibe por antagonistas secretados, el ligando Wnt se une a un complejo de proteína relacionada con el receptor de lipoproteína (LRP) Frizzled (Fzf)/baja densidad, que activa la proteina citoplásmica confusa (Dsh en dosofila y Dvl en vertebrados). De forma precisa, no se entiende completamente como se a ctiva D sh/Dvl, pero se ha sugerido que la fosforilación de caseína cinasa 1 (CK1) y caseína cinasa 2 (C 2) es en parte responsable [Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA (1999), 96(22), 12548-12552]. Dsh/Dvl entonces inhibe la actividad del complejo de multiproteína (ß-catenina-Axina-poliposis adenomatosa coli (APC)-glicógeno sintasa cinasa (GSK)-3ß), que apunta ß-catenina por fosforilación para degradación por el proteosoma. Se sugiere que Dsh/Dvl se una a CK1 y por ello inhibe cebado de ß-catenina y previene indirectamente la fosforilación de T3?-3ß de ß-catenina [Genes & Development (2002), 16(9), 1066-1076]. Con la estimulación de Wnt, también se ha mostrado que Dvl recluta la proteína de unión GSK-3 (GBP) al complejo de multiproteína. GBP puede titular GSK-33 de axina y de esta forma inhibe la fosforilación de ß-catenina. Finalmente, el secuestro de axina en toda la membrana celular por LRP se ha descrito por [Molecular cell (2001), 7(4), 801-809]. El resultado general es la acumulación de ß-catenina citosólica. La ß-catenina estabilizada luego realizará la translocación al núcleo y se unirá a miembros del factor de célula T (Tcf)/familia de factor potenciador de linfoide (Lef) de proteínas de unión ADN que llevan a la transcripción de genes Wnt objetivo.
En la ausencia de un ligando Wnt, axina recluta CK1 al complejo de multiproteína ocasionando el cebado de ß-catenina e inicio de la cascada de fosforilación de ß-catenina realizada por ?8 -3ß. La ß-catenina fosforilada entonces se reconoce por la proteína que contiene repetición de ß-transducina (ß-TrCP) y se degrada por el proteosoma, reduciendo el nivel de ß-catenina citosólica.
La activación aberrante de la trayectoria de l/ 7f^-catenina ha llevado a varios fenotipos, incluyendo el desarrollo de una variedad de cánceres humanos, y enfermedades que llevan a un desarrollo y funcionamiento anormales de las células madre [Oncogene (2009), 28(27), 2163-2172; Cáncer Cell (2008), 14(6), 471-484; American Journal of Pathology (2003), 162(5), 1495-1502]. La activación crónica de la trayectoria de señalización ??/?G/ß-catenina ha sido implicado en el desarrollo de una variedad de males humanos, incluyendo síndrome de masa ósea alta, esclerosis, carcinomas colorrectales, carcinomas hepatocelulares (HCS), carcinomas y melanomas de ovario, uterino, pancreáticos [BioEssays (1999) 21(72), 1021-1030; Cell (2000), 103(2), 311-320; Genes Dev. (2000), 14(75), 1837-1851]. Ya que la trayectoria lVnf/p-catenina se involucra en miles de procedimientos de crecimiento y desarrollo, la mutación de las proteínas involucradas en el sistema de transducción de señal tVnf/p-catenina s e correlaciona de forma muy cercana con varias enfermedades humanas tales como anormalidades en el desarrollo, morfogénesis de folículo capilar, diferenciación de célula madre, formación ósea y proliferación celular.
Pérdida de Cabello El cabello se forma en una estructura similar a bolsa bajo la piel llamada un folículo capilar. El cabello visible, por ejemplo que se observa sobre un cuero cabelludo humano, realmente es el eje capilar, que es tejido endurecido, queratinizado que crece bajo el folículo capilar. En particular, el eje capilar está compuesto en su mayoría de queratina, que se produce por queratinocitos.
Los folículos capilares normales circulan entre una etapa de crecimiento (anágena), una tapa degenerativa (catágena), y una etapa de descanso (telógena). Los cabellos del cuero cabelludo tienen un ciclo de vida relativamente largo: la etapa de anágena varía de 2 a 6 años, la etapa de catágena varía de pocos días a pocas semanas, y la etapa de telógena es de aproximadamente 3 meses. Cabellos más cortos encontrados en otra parte del cuerpo humano tienen duraciones anágenas más cortas correspondientes. La morfología del cabello y el folículo capilar cambian dramáticamente durante el curso de la vida útil del cabello [Dermatology in General Medicine (Vol. I), McGraw-Hill, Inc., 1993, pp. 290-91; Sperling, L. C; J. Amer. Acad. Dermatology (1991), 25(1, Parte 1), 1-17].
Durante la etapa anágena, el folículo capilar es altamente activo metabólicamente. El folículo comprende una papila dérmica en la base del folículo; y células de matriz epidérmica que rodean la papila dérmica como en la base del eje capilar, que se extiende hacia arriba d esde la papila a través del canal capilar. Las células de matriz son la porción activamente creciente del cabello.
En la etapa catágena, las células de matriz se retraen de la papila, y ocurren otros cambios degenerativos. Por ejemplo, los vasos y los óapilares que suministran sangre y nutrientes al folículo capilar se secan y dejan de funcionar. Una columna de células epiteliales empuja el eje próximo queratinizado del cabello hacia arriba, y ocurre muerte celular dentro del folículo. El eje de cabello entonces se despoja del cuero cabelludo y otra parte del cuerpo y el folículo capilar ingresa a la etapa telógena, la etapa de descanso del ciclo de crecimiento capilar.
Aunque la regulación y crecimiento del folículo capilar no se entienden bien, representan procedimientos dinámicos de proliferación, diferenciación, e interacciones celulares durante la morfogénesis de tejido. Se cree que los folículos capilares se forman únicamente en las etapas tempranas de desarrollo y no se reemplazan. De esa forma, un aumento en folículos capilares dañados o que no funcionan está generalmente asociado con pérdida de cabello.
La calvicie de patrón de hombre o mujer requiere la presencia de hormonas masculinas o femeninas, por ejemplo andrógenos, pero la causa es desconocida. El grado de pérdida de cabello en cualquier hombre depende ampliamente de los genes que hereda de su padre, madre, o ambos. La pérdida de cabello comienza en las sienes o en la parte superior de la cabeza. Si la pérdida de cabello de patrón masculino comienza a mitad de la adolescencia, la pérdida de cabello subsecuente usualmente es bastante extensiva. La calvicie masculina va en ondas. La pérdida de cabello puede comenzar a principios de los años 20, luego se detiene, únicamente para empezar de nuevo en algunos años. A la edad de 20 a 30 años, 30% de los hombres tienen puntos calvos. Esto continúa aumentando hasta la edad de 50-60, cuando el 50% de los hombres están completamente calvos.
La velocidad de pérdida de cabello es afectada a medida que avanza la edad, la tendencia de calvicie temprana debido a genes heredados, y una abundancia excesiva de la hormona masculina, dihidrotestosterona (DHT) dentro del folículo capilar. La DHT actúa como un receptor de hormona dentro del folículo capilar, y con ello disminuye la producción de cabello y produce cabello débil, más corto. Algunas veces la producción de DHT incluso detiene el crecimiento del cabello completamente. Aunque los hombres calvos tienen cantidades sobre el promedio de DHT en sus folículos capilares, usualmente no tienen niveles de testosterona en circulación sobre el promedio.
La calvicie del patrón femenino no es tan común como la calvicie del patrón masculino, pero está en aumento. Está confinada al cabello predominantemente en la parte superior de la cabeza y la calvicie completa es rara en mujeres.
La alopecia tóxica es temporal pero típicamente dura 3 a 4 meses, y frecuentemente es causada por una enfermedad infecciosa. Por ejemplo, la alopecia tóxica puede ocurrir como un resultado de hipotiroidismo, diabetes, problemas hormonales, deficiencias de vitaminas, hipopituitarismo, parásitos, digestión deficiente, etapa temprana de sífilis, sobredosis de vitamina A o retinoide, u otros fármacos citotóxicos.
La alopecia areata es una pérdida de cabello repentina en áreas marcadas. Puede afectar cualquier área velluda, pero muy frecuentemente afecta el cuero cabelludo y la barba. La pérdida de cabello confinada a pocas áreas frecuentemente se revierte en pocos meses incluso sin tratamiento pero la recurrencia es una posibilidad. La alopecia areata usualmente ocurre en gente sin enfermedad de piel obvia o enfermedad sistémica, pero en casos raros las pruebas de laboratorio pueden demostrar anticuerpos anti-microsómicos para tiroglobulina, células parietales gástricas y células adrenales.
La alopecia de cicatrización resulta de la inflamación y destrucción de tejido. Puede ser debido a lesiones tales como quemaduras, trauma físico, destrucción después de rayos X. En estos casos, se espera poco crecimiento nuevo. Otras causas son lupus cutáneo eritematos.o, liquen plano, infecciones bacterianas o fúngicas profundas cónicas, úlceras profundas, sarcoidosis, sífilis, o tuberculosis. Los tumores de crecimiento lento del cuero cabelludo son una causa rara de pérdida de cabello.
Aunque ninguna de estas condiciones es bien conocida, cada condición es estresante debido a que el cabello frecuentemente se considera un factor importante en comunicaciones e interacciones sociales humanas.
Se han sugerido numerosos aspectos para tratar la pérdida de cabello. Dos de los compuestos muy comúnmente utilizados y aceptados para prevenir pérdida de cabello son minoxidil, ingrediente activo de Rogaine® y el inhibidor 5a-reductasa, finasterida, el ingrediente activo de Propecia®. Sin embargo, el testamento cosmético de pérdida de cabello relacionada con la edad en pacientes con solución tópica de minoxidil o finasterida ha resultado únicamente en el crecimiento moderado de cabello en menos del 40% de tales pacientes. De hecho, menos de 10% de los hombres que utilizan Rogaine® logran resultados satisfactorios. De esa forma, existe una necesidad en la técnica de métodos más efectivos de, y composiciones para tratar la pérdida de cabello. Preferiblemente, nuevos métodos y composiciones requerirán menos aplicaciones de ingredientes activos; proporcionarán crecimiento nuevo de cabello más temprano, en más abundancia, y más grueso, que lo actualmente observado con tratamiento de minoxidil o finasterida.
Se ha encontrado que el desarrollo y r egeneración de folículo capilar se regulan por la trayectoria de señalización tVnr/p-catenina [Investigative Dermatology (2008), 128(5), 1081-1087]. En la epidermis, se inicia el desarrollo de folículo capilar cuando las células mesenquimales llenan la piel. Durante este procedimiento, las señales que emanan de la dermis inducen engrosamiento de epitelio, alargamiento de las células epiteliales, y la formación de placodas que contienen células sensibles a Wnt. En respuesta, las placodas señalan células dérmicas para condensado, con lo cual forman el componente de papila del folículo capilar, que también es sensible a la señalización Wnt. Wnt 3a se secreta del epitelio capilar y actúa en una forma autocrina y paracrina, y se ha demostrado que Wnt-3a mantiene la expresión de gen de anágena en células de papila dérmica y media la actividad inductora de cabello en un cultivo de órgano. Este crecimiento de cabello mediado por Wnt-3a puede depender de la trayectoria de señalización de l/Vnr/p-catenina canónica debido a que la eliminación de ß-catenina o el gen Lef1 resultó en la pérdida de cabello en ratones. Por lo tanto, la activación de ß-catenina por Wnt contribuye a la inhibición de diferenciación de queratinocitos, inducción de formación de folículo capilar, y mantenimiento de proliferación de progenitores neuronales.
Enfermedades Neurodegenerativas Las enfermedades neurodegenerativas resultan del deterioro de neuronas y su funda de mielina que con el tiempo llevará a disfunción y discapacidades que resultan de esto. El cerebro de mamífero adulto tiene capacidad limitada para regeneración. Esto hace la reparación de cualquier herida peligrosa y, consecuentemente, los traumas CNS son devastadores.
Se generan nuevas neuronas de células madre neurales, en dos regiones del sistema nervioso central de mamífero adulto: la zona sub-ventrícular del ventrículo lateral, y la zona sub-granular del giro dentado del hipocampo [Current Opinión in Cell Biology (2001), 13, 666-672]. Las señales proporcionadas por el microambiente contribuyen a la regulación del mantenimiento, proliferación y compromiso de destino neuronal de las células madre locales. Muchas de estas señales y trayectorias de señalización son desconocidas.
La enfermedad de Alzheimer (AD) en la causa más común de demencia que destruye gradualmente neuronas y afecta más de 24 millones de personas en el mundo. Ocurre en su mayoría en adultos mayores y pacientes que sufren AD y pierden su capacidad de aprender, recordar, tomar decisiones, comunicarse y llevar a cabo actividades diarias. La etiología y progreso de AD no es bien entendido, pero está asociado con placas de beta amiloide (?ß) y enredos neurofibrilares en el cerebro.
La enfermedad de Parkinson (PD) es un trastorno degenerativo del sistema nervioso central que afecta a más de 6 millones de personas en el mundo y que frecuentemente afecta las habilidades motrices y del habla del que lo sufre. En los síntomas de la enfermedad de Parkinson resultan de la pérdida de células secretoras de dopamina en la región de la substancia negra (literalmente "sustancia negra"). Estas neuronas se proyectan al estrato y su pérdida lleva a alteraciones en la actividad de los circuitos neurales dentro de los ganglios básales que regulan el movimiento.
La Esclerosis lateral amiotrófica (ALS) es una enfermedad neurodegenerativa fatal que resulta de la muerte de neuronas motrices. Una pérdida progresiva de control muscular afecta la capacidad del individuo para función independiente. ALS golpea las células en el cerebro y la médula espinal (neuronas motrices), que envían señales para mover los músculos. En algunos casos, una mutación en el gen SOD1 resulta en una proteína disfuncional, la proteína dismutasa de superóxido (denominada SOD1), que normalmente "limpia" partículas tóxicas dentro de una célula. Cuando SOD1 muta, las partículas tóxicas se acumulan dentro de neuronas motrices causando que funcionen mal. Pero esta mutación únicamente explica poco porcentaje de casos de ALS. La causa primaria de ALS, que afecta aproximadamente 350,000 adultos en el mundo, es desconocida.
La apoplejía y lesión cerebral traumática también pueden causar pérdida neuronal y llevará a caída cognitiva. La apoplejía puede clasificarse en dos categorías principales: isquémica y hemorrágica. La isquemia es debido a interrupción del suministro sanguíneo, mientras la hemorragia se debe a una ruptura de un vaso sanguíneo o una estructura vascular anormal. La apoplejía puede causar daño neurológico permanente, complicaciones y muerte si no se diagnostica y trata rápidamente. Es la tercera causa principal de muerte y la causa principal de incapacidad en adultos en los Estados Unidos y Europa.
La Demencia Frontotemporal (FTD) representa un 18% de las demencias en gente menor a los 65 años de edad. Frecuentemente se manifiesta como una interrupción del comportamiento, y puede progresar para afectar una capacidad de un individuo para pensamiento y función independiente. Estudios recientes han descubierto factores genéticos que contribuyen a esta demencia; sin embargo no existe aún ningún tratamiento para bloquear el deterioro del cerebro que lo causa.
El sistema de transducción de señal Wnf/p-catenina juega un papel crucial en la diferenciación y desarrollo de células nerviosas para el sistema nervioso central, que sugiere una relación entre proteínas ??/??/ß-catenina y la incidencia de varias enfermedades del sistema nervioso central, incluyendo enfermedades neurodegenerativas [Nature (2005), 437(7063), 1370-1375]. Particularmente, se encontró que la señalización ??/??/ß-catenina está relacionada con enfermedades que resultan de la anormalidad de células nerviosas, tal como daño cerebral, enfermedad de Parkinson, Esclerosis lateral amiotrófica (enfermedad de Lou Gehrig), apoplejía, epilepsia, enfermedad de Alzheimer (AD), depresión, trastorno bipolar, y esquizofrenia.
La enfermedad de Alzheimer es el trastorno neurodegenerativo relacionado con la edad más común. De hecho, una relación entre neurotoxicidad inducida por amiloide-p-péptido (?ß) y una disminución en los niveles citoplásmicos de ß-catenina se ha observado. Aparentemente ?ß se une al dominio rico en cisterna extracelular del receptor Frizzled (Fz) inhibiendo la señalización lVnr/p-catenina. La interacción con otras cascadas de señalización que regulan la señalización l/lnf/p-catenina, incluyendo la activación de receptor muscarínico M1 y PKC, el uso de compuestos bifuncionales de ibuprofeno-ChE, agonistas PPAR a, ?, nicotina y algunos antioxidantes, resulta en la neuroprotección contra ?ß. Estos estudios indican que una pérdida sostenida de función de señalización Wnt puede involucrarse en la neurodegeneración dependiente de ?ß observada en el cerebro con Alzheimer. De esa forma, la activación de la trayectoria de señalización ll/nf^-catenina podría proponerse como un objetivo terapéutico para el tratamiento de AD.
Enfermedades del ojo La degeneración macular relacionada con la edad (AMD) es una condición médica que usualmente afecta a adultos mayores que resulta en la pérdida de visión en el centro del campo visual (la mácula) debido al daño de la retina. Ocurre en formas "secas" y "húmedas". Es una causa principal de daño visual en adultos mayores (mayor que 50 años). La capa interior del ojo es la retina, que contiene nervios que comunican la vista, y detrás de la retina está el coroide, que contiene el suministro de sangre a la mácula (la parte central de la retina). En la forma seca (no exudativa), el desperdicio celular llamado drusas se acumula entre la retina y el coroide, y la retina puede separarse. En la forma húmeda (exudativa), que es más severa, los vasos sanguíneos crecen desde el coroide detrás de la retina, y la retina también puede desprenderse. Puede tratarse con coagulación láser, y con medicamentos que detienen y algunas veces revierten el crecimiento de vasos sanguíneos.
La retinopatía diabética es retinopatía (daño de retina) causada por complicaciones de diabetes mellitus, que puede llevar eventualmente a ceguera. Es una manifestación ocular de enfermedad sistémica que afecta hasta un 80% de todos los pacientes que han tenido diabetes por 10 años o más. Ya que se forman nuevos vasos sanguíneos en la parte detrás del ojo como una parte de retinopatía diabética proliferativa (PDR), pueden sangrar (hemorragia) y causar visión borrosa. Algunas personas d esarrollan una condición llamada edema macular. Ocurre cuando los vasos sanguíneos dañados filtran fluidos y líquidos sobre la mácula, la parte de la retina que nos deja ver detalles. A medida que la enfermedad progresa, la retinopatía diabética no proliferativa severa ingresa a una etapa avanzada, o proliferativa. La falta de oxígeno en la retina causa vasos sanguíneos frágiles, nuevos para crecer a lo largo de la retina en el humor vitreo similar a gel, transparente que llena el interior del ojo. Sin tratamiento a tiempo, estos nuevos vasos sanguíneos pueden sangrar, causar visión borrosa, y destruir la retina.
La retinitis pigmentosa (RP) es un grupo de condiciones oculares genéticas. En la progresión de síntomas para RP, la ceguera nocturna generalmente precede a la visión de túnel por años o incluso décadas. Mucha gente con RP no se vuelve legalmente ciega hasta sus años 40 ó 50 y retiene algo de visión en toda su vida [American Journal of Ophthalmology (2003), 136(4), 678-68]. Otros se vuelven completamente ciegos de RP, en algunos casos tan temprano como en la niñez. El progreso de RP es diferente en cada caso. La RP es un tipo de distrofia retinal progresiva, un grupo de trastornos elevados en donde las anomalías de los fotorreceptores (barras y conos) o el epitelio de pigmento retinal (RPE) de la retina llevan a una pérdida visual progresiva. Los individuos afectados primero experimentan adaptación obscura defectuosa y nictalopia (ceguera nocturna), seguido por reducción del campo visual periférico (conocido como visión de túnel) y, algunas veces, pérdida de visión central posterior en el curso de la enfermedad.
Células gliales de Müller, o células de Müller, son células gliales encontradas en la retina de vertebrados, que normalmente sirven a las funciones de cualquier célula glial normal. Sin embargo, después de una lesión a la retina, se ha observado que la célula glial de Müller se somete a eliminación de diferenciación en células progenítoras multipotentes. En este punto, la célula progenitora puede dirigirse y diferenciarse en un número de tipos de células retínales, incluyendo fotorreceptores, que pudieron haberse dañado durante la lesión. Adicionalmente, la investigación recientemente publicada ha mostrado que las células de Müller actúan como un recolector de luz en el ojo del mamífero, análogo a una placa de fibra óptica, dirigiendo en forma de embudo la luz a las células de barra y cono.
Los progenitores retínales multipotentes deben resolver dos problemas fundamentales. En primer lugar, deben expandir inicialmente sus miembros pero posteriormente limitar su proliferación para que se produzca el número correcto de células diferenciadas en el tiempo de desarrollo apropiado. En segundo lugar, los distintos procedimientos de división y proliferación deben coordinarse para que la diferenciación pueda iniciarse cuando las células dejan de dividirse [Current Opinión in Genetics & Development (1997), 7(5), 651-658; Nature Reviews Neuroscience (2001), (2), 109-118]. Wnt promueve la proliferación celular en múltiples tejidos [Cell and Tissue Research (2008), 331(7), 193-210], en particular en la retina en desarrollo [Stem Cells (2008), 26(5), 2063 -2074; Development (2003), 130(5), 587-598; Development (2005), 132(72), 2759-2770; Development (2005), 132(75), 3027-3043]. La familia SoxB1 de genes (Sox1-3) puede ser efectores clave de señalización Wntlfi-catenina en el sistema nervioso en desarrollo [Development (2006), 133(22), 4451-4461; Neuron (2005), 46(7), 23-36]. Durante la neurogénesis, Sox2 antagoniza genes proneurales y puede mantener progenitores [Nature Neuroscience (2003), (6), 1162 - 1168; Neuron (2003), 39(5), 749-765]. En la retina de rana, la señalización ?/?/?G/ß-catenina a través de Fz5 es necesaria para la expresión de Sox2, que se requiere para la expresión de gen proneural y la transición desde progenitores a neuronas [Neuron (2005), 46(7), 23-36]. Se descubrió que estos factores son componentes de núcleo de una cascada jerárquica conservada y proponen que formen en una red direccional poderosa que impulse a células de un estado proliferativo, no diferenciado a un destino neuronal o de célula glial no proliferativo, diferenciado [Development (2009), 136(7), 3289-3299].
La regeneración en el CNS de mamífero está muy limitada. Diferente en los pollos, los modelos actuales mantienen que las neuronas retínales nunca se regeneraron. Se ha demostrado que, en la retina de mamífero adulto, las células gliales de Müller no se diferencian y producen células retínales, incluyendo fotorreceptores, después de lesión neurotóxica aguda in vivo. Sin embargo, el número de neuronas retínales recientemente generadas está muy limitado. Se ha demostrado que la señalización ???G/ß-catenina promueve la proliferación de progenitores retínales derivados de células gliales de Müller y regeneración neural después de daño o durante degeneración. El tratamiento con Wnt3a aumenta la proliferación de células gliales de Müller no diferenciados mayor que 20 veces en la retina dañada por fotorreceptor. También se ha mostrado que en la retina en degeneración, Wnt3A aumentó la proliferación celular, y tratamiento con RA o VPA promovió la diferenciación de estas células en células de f otorreceptor positivas de rodopsina [Journal of Neuroscience (2007), 27(75), 4210-4219].
Por lo tanto, se propone que la modulación de la trayectoria Wnf/p-catenina es una estrategia terapéutica posible para mejorar el reemplazo de neuronas perdidas al generar células derivadas de progenitores neuronales endógenos.
Formación Ósea Se ha demostrado que la señalización ??/?G/ß-catenina canónica aumenta la formación ósea, y se persiguen componentes de trayectoria Wnt como objetivos de fármacos potenciales para la osteoporosis y otras enfermedades óseas metabólicas [Bone (2009), 44(6), 1063-1068]. En tiempos modernos, las enfermedades óseas están aumentando debido a factores socio-ambientales y genéticos, particularmente debido al aumento de población de personas mayores. Generalmente, las enfermedades óseas ocurren y se desarrollan sin síntomas especiales, y empeoran rápidamente con la edad. Aunque se han desarrollado muchos fármacos para el tratamiento de enfermedades óseas hasta ahora, la mayoría de ellos principalmente apunta a aliviar dolor o a retardar la disminución de densidad ósea. No son efectivos como un medicamento curativo que apunta a aumentar la densidad ósea de pacientes que sufren de osteoporosis. Algunos otros fármacos están usualmente en la forma de inyecciones y se reporta que producen efectos secundarios después de su administración a largo plazo.
La señalización a través de la trayectoria Wnr/p-catenina puede aumentar la masa ósea a través de un número de mecanismos, incluyendo renovación de células madre, estimulación de réplica de preosteoblasto, inducción de osteoblastogénesis, e inhibición de osteoblasto y apoptosis de osteocito. Un mecanismo molecular es a través de la estimulación de la trayectoria Wnt por la interacción Wnt-3a de sus receptores LRP5 5 y Fzd [Journal of Medicinal Chemistry (2009), 52(22), 6962-6965]. Los osteoblastos que forman huesos expresan las proteínas LRP5 y Fzd a través de la membrana de superficie, que sirven como co-receptores para el agonista de péptido soluble Wnt-3a. Una vez estimulado con Wnt-3a, las concentraciones internas de ß-catenina libre se elevan e ingresan al núcleo y recluían el factor T-célula (TCF). Los eventos de transcripción siguen y resultan en la producción de productos de gen anabólicos adicionales. Una proteína extracelular soluble adicional, Dkk-1, antagoniza este procedimiento al unir simultáneamente al receptor de superficie de célula Kr2 y LRP5, inhibiendo efectivamente la unión de Wnt-3a a LRP5. Además, el complejo Kr2/LR P5/Dkk- 1 se somete a endocitosis para remover LRP5 de la membrana celular, anulando con ello su función. Las mutaciones de pérdida de función de antagonistas Wnt secretados como Dkk-1, SOST/esclerostina y proteína relacionada con frizzled secretada (sFRP)-1 resultan en la formación ósea aumentada debido a cambios en una variedad de parámetros de osteoblastos similares a proliferación, diferenciación, reclutamiento/longevidad y función [Journal of Bone and Mineral Research (2009), 21(6), 934-945], mientras la eliminación del factor de transcripción activado por ß-catenina TCF-1 causa osteopenia que surge de una reducción en la expresión de osteoprotegerina por el osteoblasto [Developmental Cell (2005), 8(5), 751-764].
Enfermedades Intestinales El epitelio intestinal de adulto está caracterizado por reemplazo continuo de células epiteliales a través de un sitio estereotipado de división celular, diferenciación, migración y exfoliación que ocurre durante un tiempo de tránsito de cripta/vellosidades de 5-7 días. Los factores de crecimiento putativo que regulan la proliferación dentro del nicho de célula madre intestinal en adulto aún no han sido identificados, aunque los estudios han implicado la acción intrínseca de célula de señalización ß-catenina/Lf/Tcf dentro del compartimento de cripta proliferativa.
Un número de condiciones patológicas afectan las células de los intestinos. La enfermedad de intestino inflamatorio (IBD) puede involucrar cualquiera o tanto el intestino delgado como el grueso. La enfermedad de Crohn y colitis ulcerante son las formas mejor conocidas de IBD, y ambas caen dentro de la categoría de enfermedad de intestino inflamatorio "idiopática" debido a que la histología para ellas es desconocida. La IBD "activa" está caracterizada por inflamación aguda. La IBD "crónica" está caracterizada por cambios arquitectónicos de distorsión y cicatrización de cripta. Los abscesos de cripta pueden ocurrir en muchas formas de IBD.
La colitis ulcerante (UC) involucra el colon como una enfermedad de mucosa de difusión con predominio distal. El recto siempre está virtualmente involucrado, y porciones adicionales del colon pueden involucrarse extendiéndose próximamente desde el recto en un patrón continuo. La etología para UC es desconocida. Los pacientes con UC prolongado están en riesgo aumentado de desarrollar cáncer de colon.
Los pacientes con UC también están en riesgo de desarrollar enfermedades del hígado incluyendo colangitis esclerosante y carcinoma del ducto biliar.
La enfermedad de Crohn puede involucrar cualquier parte del tracto Gl, pero muy frecuentemente involucra el intestino delgado distal y el colon. La inflamación es típicamente transmural y puede producir cualquiera de una úlcera pequeña sobre un folículo linfoide (úlcera aftoide) a una úlcera de fisura profunda a cicatrización transmural e inflamación crónica. Un tercer caso tiene granulomas, y sitios .extracolónicos tales como nodos linfáticos, hígado, y articulaciones también pueden tener granulomas. La inflamación transmural lleva al desarrollo de fístulas entre bucles de intestino y otras estructuras. La inflamación es típicamente segmentada con áreas separadoras de intestino involucradas de intestino involucrado. La etiología es desconocida, aunque se han propuesto mecanismos infecciosos e inmunológicos.
El gluten, una proteína dietética común presente en trigo, cebada y centeno causa a una enfermedad llamada enfermedad celiaca en individuos sensibles. La ingesta de tales proteínas por individuos sensibles produce aplanamiento del revestimiento epitelial de tipo alfombra, normalmente lujoso del intestino delgado.
Otros síntomas clínicos de enfermedad celiaca incluyen fatiga, diarrea crónica, mala absorción de nutrientes, pérdida de peso, distensión abdominal, anemia, así como un riesgo substancialmente aumentado para el desarrollo de osteoporosis y males intestinales tales como linfoma y carcinoma. La enfermedad celiaca generalmente se considera una enfermedad autoinmune y los anticuerpos encontrados en el suero de los pacientes soportan la teoría que la enfermedad es inmunológica por naturaleza.
Los ratones transgénicos que tienen una desactivación del sitio Tcf muestran una pérdida de compartimentos de célula madre proliferativos en el intestino delgado durante embriogénesis tardía [Oncogene (2006) 25(57), 7512-7521]. Sin embargo, la desactivación es letal, y no se ha estudiado en adultos. En ratones transgénicos quiméricos que permiten análisis de adultos, la expresión de p-catenina truncada por NH2 constitutivamente activa estimuló la proliferación en criptas de intestino delgado, aunque cualquiera p-catenina truncada por NH2 o fusiones de Lef-1 /-catenina indujeron también apoptosis de cripta aumentada [The Journal of Cell Biology (1998), 141(5), 765-777; The Journal of Biological Chemistry (2002), 277(75), 15843-15850]. Debido a que diversos factores regulan la transcripción dependiente de P-catenina/Lef/Tcf , incluyendo GPCR sin Frizzled y ????/??-3-cinasa, la causa de defecto de célula madre intestinal no es conocida. Los genes expresados en el tracto gastrointestinal que se controlan por ??G/ß-catenina incluyen CD44, y EphB2.
Medicina Regenerativa Debido a los avances notables hechos en el campo de medicina en años recientes, las oportunidades para salvar vidas continúan aumentando en el área de técnicas de trasplante de donador vivo por tejidos y órganos. Sin embargo, existen limitaciones en el tratamiento dependiendo de trasplantes de donante vivo debido a factores tales como una escasez de donantes de trasplante y la ocurrencia de rechazo. Si fuera posible regenerar un tejido u órgano que se ha perdido debido a tratamiento quirúrgico o un accidente imprevisto, entonces sería posible mejorar considerablemente la calidad de vida para los pacientes. Además, la medicina regenerativa también hace posible resolver los problemas que afrontan los trasplantes de donante vivo. Desde este punto de vista, el grado de expectativas que se colocan sobre la medicina regenerativa es alto.
Las tecnologías en las cuales la medicina regenerativa ha sido exitosa están relacionadas principalmente con tejido comparativamente simple en términos de morfología o función en la forma de piel artificial, hueso artificial y dientes artificiales. La piel artificial reconstruida y el hueso artificial se incorporan dentro de células permitiendo la provisión de señales requeridas para la construcción de tejido. Sin embargo, han existido limitaciones en el repertorio de diferenciación de piel artificial y hueso artificial con técnicas de medicina regenerativa. Por ejemplo, aunque queratinocitos alogeneicos o fibroblastos de piel y similares se diferencian en estructuras en la forma de la epidermis, se incorporan por órganos circundantes para tener eventualmente una capa córnea o capa basal teniendo propiedades de barrera, se ha reportado que no hay derivación de derivados secundarios tales como folículos capilares, glándulas sebáceas o glándulas sudoríparas.
El tejido corporal normalmente contiene ambas células que son capaces de auto-replicarse y poseer propiedades de célula madre para mantener homeostasis de tejido al enviar señales a células diferenciadas o al suministrar células diferenciadas, y células que tienen propiedades de células somáticas que ya han sido diferenciadas que reciben varias señales o comandos de tales células, y es capaz de funcionar a través de interacción entre ambos de estos tipos de células. En el caso de vertebrados, por ejemplo, la interacción entre células mesenquimales y células epiteliales es esencial para casi toda la formación de tejido y de órgano. En el caso de folículos capilares, las células mesenquimales en la forma de células de papila capilar son responsables de propiedades similares a célula madre, aunque las células epiteliales en la forma de queratinocitos son equivalentes a células que tienen propiedades similares a célula somática en su capacidad para diferenciarlas en ejes capilares (el mismo cabello).
La dificultad encontrada cuando se forman órganos por medicina regenerativa yace en alcanzar un estado de coexistencia entre células que tienen propiedades similares a célula madre mantenidas en un estado no diferenciado y células que ya han sido diferenciadas como en el tejido corporal real. En la técnica previa, incluso si las células epiteliales y las células mesenquimales son capaces de co-cultivarse, terminan diferenciándose o manteniéndose en un estado no diferenciado, previniendo consecuentemente la reproducción de la coexistencia de células no diferenciadas y células diferenciadas para limitar el tejido corporal real.
El guiar células multipotentes a linajes distintos y controlar su expansión permanecen siendo retos fundamentales en desarrollo y biología de célula madre. Los miembros de la trayectoria Wnt controlan muchos eventos embriónicos pivotales, incluyendo auto-renovación y expansión de células progenitoras.
Las observaciones publicadas sugieren las Wnt c anónicas que juegan distintos papeles durante distintas ventanas de desarrollo, primero regulando positivamente el compromiso mesodérmico y entonces jugando positivamente un papel negativo en la reducción inicial de progenitores cardíacos [Genes & Development (2001), 15(5), 316-327; Ibid., 304-315; Proc Nati Acad Sci USA. (2006), 103(52), 19812-19817; Development (Cambridge, UK) (2006), 133(19), 3787-3796], Los estudios de pérdida y ganancia de función de señalización Wnt canónica en una forma de espacio temporalmente restringida descrita aquí proporcionan evidencia convincente que se requiere señalización lVnf/p-catenina en una forma autónoma de célula para la expansión y desarrollo de mesodermo precardiaco y mesodermo cardiaco en ratón. De esa forma, pueden existir ventanas de desarrollo estrechas durante las cuales la señalización Wnt canónica se inhibe secuencialmente y entonces promueve desarrollo cardíaco. De esa forma se mostró que la señalización Wnt canónica puede manipularse para regular la expansión y diferenciación de células progenitoras.
En contraste a células progenitoras, sin embargo, las células madre son mucho menos específicas. La diferencia más importante entre células madre y células progenitoras es que las células madre pueden replicarse indefinidamente, mientras las células progenitoras únicamente pueden dividirse un número limitado de veces. El término célula madre adulta, también conocido como somática y gametos, se refiere a cualquier célula que se encuentra en un organismo desarrollado que tiene dos propiedades: la capacidad de dividirse y crear otra célula similar a si misma y también dividirse y crear una célula más diferenciada que si misma. Puede encontrarse en niños, así como en adultos [Nature (2002), 418(6893), 41-49]. Todas las células somáticas son de un individuo y son genéticamente idénticas en principio, evolucionan una variedad de características específicas de tejido durante el procedimiento de diferenciación, a través de alteraciones epigenéticas y regulatorias. Las células madre somáticas pluripotentes son raras y generalmente pequeñas en número pero pueden encontrarse en un número de tejido incluyendo sangre del cordón umbilical. Un problema mayor de búsqueda de célula madre somática se ha enfocado en aclarar su capacidad para dividirse o auto-renovarse indefinidamente y su potencial de diferenciación. En ratones, las células madre pluripotentes se generan directamente de cultivos de fibroblasto de adultos. Desafortunadamente, muchos ratones no viven lo suficiente con órganos de célula madre.
Las células somáticas pueden ser reprogramadas a células madre pluripotentes inducidas (iPSC) por transducción retroviral de cuatro factores de transcripción [Cell (2008), 132(4), 567-582]. Aunque se piensa que las células pluripotentes reprogramadas tienen mayor potencial para medicina regenerativa [Proc. Nati. Acad. Sci. USA (2008), 105(75), 5856-5861], las interacciones genómicas de los retrovirus, especialmente c-Myc, aumentan el riesgo de tumorigénesis [Nature (2007), 448(7757), 313-317]. La generación de iPSC para usarse en el ambiente clínico se beneficiaría de la identificación de estímulos alternativos, finalmente más seguros, de inicio, en preferencia a modificación genética. Esto podría ser un tratamiento transitorio con factores definidos, químicos de baja toxicidad, o moléculas pequeñas sintéticas. Ya que la trayectoria Wnt está íntimamente conectada al sistema de circuitos de núcleo de pluripotencia, se ha mostrado que la estimulación de la trayectoria utilizando Wnt3a soluble promueve la generación de iPSC en ausencia del retrovirus c-Myc. Estos datos demuestran que las trayectorias de transducción de señal y los factores de transcripción pueden actuar de forma coordinada para reprogramar células diferenciadas a un estado pluripotente [Cell Stem Cell (2008), 3(2), 132-135; Cell Stem Cell (2008), 3(5), 465-466], Como se discutió anteriormente, los activadores de la trayectoria de señalización lVnf/p-catenina se espera que sean medicamentos útiles contra trastornos de proliferación celular, trastornos" óseos, enfermedades del ojo, enfermedad de Alzheimer e incluso generación de tejido. De esa forma, seria ventajoso tener activadores novedosos de la trayectoria de señalización tVnf/ß-catenina como regímenes de tratamiento potenciales para trastornos relacionados con la trayectoria de señalización Wnf/p-catenina. La presente invención está dirigida a estos y otros fines importantes.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a un método para aumentar la regeneración celular o de tejido en un sujeto vertebrado. La invención se refiere a métodos para aumentar la actividad exitosa de células embriónicas y/o madre de adulto, células progenitoras, células progenitoras/madres mesenquimales y/o células diferenciadas in vivo en un sujeto vertebrado. La invención se refiere a métodos para aumentar la regeneración celular o de tejido en un sujeto vertebrado al administrar un compuesto de acuerdo con las Fórmulas I, II o III, al sujeto vertebrado que lo necesita, y aumentar ¡n vivo una célula madre, célula progenitora, y/o población celular diferenciada en el sujeto vertebrado comparado con la célula madre, célula progenitora, y/o población celular diferenciada en el sujeto vertebrado antes de tratamiento, para aumentar la regeneración celular o de tejido en el sujeto vertebrado. El aumentar la célula madre, la célula progenitora o la población celular diferenciada en el sujeto vertebrado puede ser un resultado de proliferación celular, reinicio celular, apoteosis disminuida, auto-renovación, o supervivencia celular aumentada.
En una modalidad, la regeneración celular o de tejido puede ocurrir en tejidos que incluyen pero no se limitan a, hueso, condrocitos/cartílago, músculo, músculo esquelético, músculo cardíaco, células pancreáticas, células endoteliales, células endoteliales vasculares, células adiposas, hígado, piel, tejido conectivo, células madre hematopoyéticas, células neonatales, glóbulos rojos de cordón umbilical, células de hígado fetal, células adultas, células de médula ósea, glóbulos periféricos, células elitroides, células de granulocito, células de macrófago, células de granulocito-macrófago, células B, células T, tipos de colonia de linaje mezclado multipotente, células madre embriónicas, células progenitoras/madre mesenquimales, células progenitoras/madre mesodérmicas, células progenitoras/madre neurales, o células nerviosas. Los vertebrados pueden ser mamíferos, aves, reptiles, anfibios, osteíctios, condrictios.
En una modalidad, la presente invención es una composición para prevenir o disminuir la pérdida de cabello y/o para estimular o aumentar crecimiento o nuevo crecimiento capilar, en donde la composición comprende un compuesto de acuerdo con las Fórmulas I, II o III.
Una modalidad de la presente invención proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa.
En otras modalidades, el trastorno neurológico es la enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia o trastorno esquizo-afectivo, trastorno bipolar o trastorno unipolar, depresión, abuso de sustancias, enfermedad neurodegenerativa, autismo o trastorno de espectro de autismo, o un trastorno que resulta del daño neural tal como lesiones espinales o lesiones cerebrales. La enfermedad neurodegenerativa puede ser, por ejemplo, esclerosis lateral amiotrófica (enfermedad de Lou Gehrig) u otra enfermedad de Parkinson. En algunas modalidades, la invención proporciona métodos para tratar lesión cerebral que resulta de lesión traumática o apoplejía.
En otras modalidades, el trastorno neurológico es una enfermedad del ojo tal como una degeneración macular relacionada con la edad, edema macular diabético o retinitis pigmentosa.
En una modalidad, la invención se refiere a un método para (i) reducir la pérdida de masa ósea o densidad ósea, (ii) aumentar la masa ósea o densidad ósea, (iii) mantener masa ósea o densidad ósea y/o (iv) reducir pérdida de calcio del hueso, que comprende: administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con las Fórmulas I, II o III. Como se utiliza en esta especificación de patente, el término "masa ósea" y "densidad ósea", se utilizan intercambiablemente.
En una modalidad, la invención se refiere a un método para regular la actividad de osteoblasto o actividad de osteoclasto que comprende el uso de un compuesto de acuerdo con las Fórmulas I, II o III. La actividad de osteoblasto puede regularse al regular la proliferación o función de osteoblastos. La función de osteoblastos y/u osteoclastos puede regularse directa o indirectamente.
En una modalidad, el método es que el tratamiento de una condición ósea o un defecto óseo.
En otra modalidad, la condición ósea que se trata es fragilidad, una fractura osteoporótica, un defecto óseo, pérdida ósea idiopática de la niñez, pérdida ósea alveolar, pérdida ósea mandibular, fractura ósea, osteotomía, pérdida ósea asociada con periodontitis, o invasión prostética.
Incluso en otra modalidad, la condición ósea que se trata es la enfermedad de Paget.
En otra modalidad, la condición ósea que se trata es enfermedad ósea oncolítica.
En otra modalidad, la invención se refiere a un método para promover la sanación de fracturas óseas, defectos óseos, defectos cráneo-faciales, otosclerosis, u osteogénesis imperfecta que comprende: administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con las Fórmulas I, II o III.
En otra modalidad, la invención se refiere a un método para ingeniería de tejido óseo que comprende el uso de un compuesto de acuerdo con las Fórmulas I, II o III. En una modalidad las células utilizadas para ingeniería de tejido óseo se tratan con un compuesto de acuerdo con las Fórmulas I, II o III.
En otr.a modalidad, la invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con las Fórmulas I, II o III como un medicamento para (i) reducir pérdida de masa ósea, (ii) aumentar masa ósea, (iii) mantener masa ósea y/o (iv) reducir pérdida de calcio del hueso en un sujeto que lo necesita. En otra modalidad, la invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con las Fórmulas I, II o III como un medicamento para sanar fracturas óseas o reparar defectos óseos en un mamífero.
En una modalidad, la condición ósea que se trata es osteoporosis. En una modalidad, la osteoporosis que se trata se selecciona del grupo que consiste de: osteoporosis inducida por glucocorticoide, osteoporosis inducida por hipertiroidismo, osteoporosis inducida por inmovilización, osteoporosis inducida por heparina y osteoporosis inducida por inmunosupresor.
En una modalidad, un compuesto de acuerdo con las Fórmulas I, II o III se administra conjuntamente con un agente que aumenta la masa ósea o previene la pérdida de masa ósea. En una modalidad, el agente que aumenta la masa ósea es un factor de crecimiento, un mineral, una vitamina, una hormona, una prostaglandina, un inhibidor de 15-l¡poxigenasa, una proteína morfogénica ósea u. otro miembro de la súper-familia TGF-beta que aumenta la formación ósea, un inhibidor ACE, una proteína Hedgehog, exametasona, calcitonina, o un fragmento activo de los mismos. En una modalidad, el agente que previene la pérdida de masa ósea es progestina, estrógeno, combinaciones de estrógeno/progestina, estrona, estriol, 17a- o 17ß-etinil estradiol, SB242784, polifosfonatos, bifosfonatos o un fragmento activo de los mismos.
En una modalidad de la invención, un compuesto de acuerdo con las Fórmulas I, II o III se administra para mejorar la proliferación de epitelio intestinal, para el tratamiento, o como un auxiliar terapéutico en el tratamiento de enfermedades que comprometen el epitelio intestinal, incluyendo enfermedades de intestino inflamatorio y enfermedad celiaca.
En otra modalidad, la invención se refiere a un método para ingeniería de tejido de órgano que comprende el uso de un compuesto de acuerdo con las Fórmulas I, II o III. En una modalidad las células utilizadas para ingeniería de tejido de órgano se tratan con un compuesto de acuerdo con las Fórmulas I, II o III.
Algunas modalidades aquí descritas incluyen un activador de trayectoria de señalización l/l//7f/p-catenina que contiene una ß-dicetona, ?-dicetona o núcleo de ?-hidroxicetona. Otras modalidades aquí descritas incluyen composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento utilizando estos compuestos.
Una modalidad de un activador de trayectoria de señalización ?^p?/ß-catenina aquí descrito incluye un compuesto que tiene estructura de la Fórmula I: I R1 se selecciona del grupo que consiste de heteroarilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido, con la estipulación que un átomo de carbono esté unido al carbonilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido, con la estipulación que un átomo de carbono esté unido al carbonilo; y R3, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente de un grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 9 átomos de carbono, a I q u i I a r i I o de 1 a 9 átomos de carbono y alquilheteroarilo de 1 a 9 átomos de carbono.
Otra modalidad de un activador de trayectoria de señalización IVní/p-catenina aquí descrito incluye un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula II: II R1 se selecciona del grupo que consiste de heteroarilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido, con la estipulación que un átomo de carbono esté unido al carbonilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido, con la estipulación que un átomo de carbono esté unido al carbonilo; y R3 y R4 se seleccionan independientemente de un grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 9 átomos de carbono, alquilarilo de 1 a 9 átomos de carbono y alquilheteroarilo de 1 a 9 átomos de carbono.
Otra modalidad de un activador de trayectoria de señalización de Wnf/p-catenina aquí descrito incluye un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula III: III R1 se selecciona del grupo que consiste de arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido, con la estipulación que un átomo de carbono esté unido al carbonilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido, con la estipulación que un átomo de carbono esté unido al carbonilo; y R3 y R4 se seleccionan independientemente de un grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 9 átomos de carbono, alquilarilo de 1 a 9 átomos de carbono y alquilheteroarilo de 1 a 9 átomos de carbono.
Algunas modalidades incluyen estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de las Fórmulas I, II o III.
Algunas modalidades incluyen profármacos de un compuesto de las Fórmulas I , II y III.
Algunas modalidades de la presente invención incluyen composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de las Fórmulas I, II o III y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad aquí descrita incluye una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las fórmulas anteriores y un portador farmacéuticamente aceptable, diluyente o excipiente.
Algunas modalidades de la presente invención incluyen métodos para preparar los compuestos de las Fórmulas I, II o III.
Se entenderá que tanto la descripción general anterior como la siguiente descripción detallada son ilustrativas y explicativas únicamente y no son restrictivas de la invención, como se reclama.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Se ha descubierto que ß-dicetonas, ?-dicetonas y ?-hidroxicetonas son capaces de activar la trayectoria de señalización Wnf/p-catenina. Se encontró que la trayectoria de señalización lUnf/ -catenina juega un papel crucial en la diferenciación y desarrollo de células nerviosas para el sistema nervioso central, formación ósea, desarrollo y regeneración de folículo capilar, y estimulación de crecimiento de célula madre, mantenimiento y diferenciación.
La presente invención se refiere a un método para aumentar la regeneración celular o de tejido en un sujeto vertebrado. La invención se refiere a métodos para aumentar la actividad exitosa de células embriónicas y/o madre adultas, células progenitoras, células progenitoras/madre mesenquimales, o células diferenciadas in vivo en un sujeto vertebrado. La invención además se refiere a métodos para aumentar la regeneración celular o de tejido en un sujeto vertebrado al administrar un compuesto de acuerdo con las Fórmulas I, II o lli a un sujeto vertebrado que lo necesita, y aumentar in vivo una célula madre, población de célula progenitora, o célula diferenciada en el sujeto vertebrado comparado con la célula madre o la célula progenitora, o población de célula diferenciada en el sujeto vertebrado antes de tratamiento, para aumentar la regeneración celular o de tejido en el sujeto vertebrado. Un método para aumentar la célula madre o la población de célula progenitora se proporciona para reparar o reemplazar tejido dañado en un sujeto vertebrado, en donde la regeneración celular o de tejido ocurre en hueso, condrocitos/cartílago, músculo, músculo esquelético, músculo cardíaco, células pancreáticas, células endoteliales, células endoteliales vasculares, células adiposas, hígado, piel, tejido conector, células madre hematopoyéticas, células neonatales, glóbulos de cordón umbilical, células de hígado fetal, células adultas, células de médula ósea, células de sangre periféricas, células eritroides, células de granulocito, células de macrófago, células de granulocito/macrófago, células B, células T, tipos de colonia del linaje mezclado multipotente, células madre embriónicas, células progenitoras/madre mesenquimales, células progenitoras/madre mesodérmicas, células progenitoras/madre neurales, o células nerviosas.
Crecimiento Capilar Pueden utilizarse composiciones que comprenden compuestos de acuerdo con las Fórmulas I, II o III para promover el crecimiento capilar.
"Promover crecimiento capilar" se refiere a mantener, inducir, estimular, acelerar, o revitalizar la germinación de cabello.
El método de la presente invención es útil en el tratamiento de alopecia en mamíferos, y como tal puede utilizarse para promover, aumentar, o ayudar en el crecimiento del cabello. Los sujetos pueden ser hombres o mujeres. El término alopecia se refiere tanto a la ausencia completa de cabello en la piel que típicamente exhibe crecimiento capilar, así como a una pérdida o disminución en la cantidad de cabello. Múltiples tipos y causas de alopecia se reconocen en seres humanos, incluyendo calvicie de patrón masculino, pérdida de cabello inducida por quimioterapia, alopecia congénita, y alopecia areata. El término tratar alopecia se refiere tanto al tratamiento de piel con una ausencia total de crecimiento capilar así como el tratamiento de piel que tiene crecimiento de cabello reducido o disparejo. El tratamiento exitoso resulta en un número aumentado de cabellos.
Los sujetos que se van a tratar de acuerdo con la invención incluye sujetos seres humanos así como otros sujetos mamíferos, tales como perros, gatos, ratones, ratas, cabras, llamas, visones, focas, castores, armiños, y borregos. Estos pueden tratarse por pérdida de cabello debido o simplemente para mejorar producción de lana o piel.
"Tratar alopecia" se refiere a (i) prevenir alopecia en un animal que puede estar predispuesto a alopecia, (i¡) inhibir, retrasar o reducir alopecia, (iii) promover crecimiento capilar y/o (iv) prolongar la fase de anágena del ciclo de cabello.
Un método para promover crecimiento capilar de acuerdo con la presente invención está caracterizado por aplicar una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con las Fórmulas I, II o III, o una sal farmacológicamente aceptable de las mismas sobre la piel de mamíferos y en particular, sobre cuero cabelludo humano.
Trastorno Neurológico Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden modular el destino celular y las células madre neurales y promueven la diferenciación de estos precursores neurales a neuronas funcionales y células gliales.
Las composiciones que comprenden compuestos de acuerdo con las Fórmulas I, II o III pueden utilizarse para tratar enfermedades neurodegenerativas.
Ejemplos no limitantes de enfermedades neurodegenerativas son enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia o trastorno esquizo-afectivo, trastorno bipolar o trastorno unipolar, depresión, abuso de sustancias, enfermedad neurodegenerativa, autismo o trastorno de espectro de autismo, o un trastorno que resulta de daño neural tal como lesiones espinales o lesiones cerebrales. La enfermedad neurodegenerativa puede ser por ejemplo, esclerosis lateral amiotrofica (enfermedad de Lou Gehrig) o enfermedad de Parkinson.
Otros ejemplos no limitantes de enfermedades neurodegenerativas son enfermedades del ojo tales como degeneración macular relacionada con la edad, edema macular diabético o rinitis pigmentosa.
La invención también proporciona un método para tratar lesión cerebral que resulta de lesión traumática o apoplejía.
Otro aspecto de la invención es un método para mejorar proliferación y diferenciación de progenitor neural al contratar una célula progenitora neural con un compuesto de acuerdo con las Fórmulas I, II o III en una cantidad efectiva para mejorar la proliferación y diferenciación de progenitor neural.
En un aspecto la invención proporciona' un método para mejorar generación nerviosa, al contactar un nervio con un compuesto de acuerdo con las Fórmulas I, II o III en una cantidad efectiva para mejorar la generación nerviosa.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad neurodegenerativa en un paciente que requiere tratamiento, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de las Fórmulas I, II o III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define aquí anteriormente.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden administrarse solos o administrarse conjuntamente con compuestos que trabajan a través de un mecanismo diferente, por ejemplo agentes neuroprotectores. En una modalidad, los compuestos son compuestos administrados conjuntamente con un inhibidor de acetilcolinestearasa (por ejemplo Aricept) para enfermedad de Alzheimer o L-DOPA para enfermedad de Parkinson.
Formación Ósea Las composiciones que comprenden compuestos de las Fórmulas I, II o III pueden utilizarse para tratar, prevenir y aliviar condiciones óseas. La presente invención proporciona un método para (i) reducir pérdida de masa ósea, (i¡) aumentar masa ósea, (iii) mantener masa ósea y/o (iv) reducir pérdida de calcio del hueso, que comprende: administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con las Formulas I, II o III. El método puede utilizarse para tratar, prevenir o retrasar una condición ósea. La invención además proporciona un método para promover sanación de fracturas óseas o defectos óseos que comprende: administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con las Fórmulas I, II o III. Cualquiera de los métodos mencionados anteriormente puede involucrar la administración conjunta de un objeto que aumenta masa ósea o previene la pérdida de masa ósea.
La invención también proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con las Fórmulas I, II o III como un medicamento para tratar, prevenir o retrasar una condición ósea.
Como se utiliza aquí, el término "condición ósea" incluye cualquier condición en donde es deseable aumentar la masa ósea o la densidad ósea y/o prevenir la pérdida de masa ósea o densidad ósea. Una condición ósea incluye cualquier condición que aumenta el número de osteoclasto, aumenta la actividad de osteoclasto, aumenta reabsorción ósea, aumenta fibrosis de médula, o altera el contenido de calcio del hueso.
Ejemplos no limitantes de condiciones óseas incluyen condiciones óseas metabólicas tales como osteodistrofia renal, formas primarias de osteoporosis (por ejemplo, osteoporosis pos-menopáusica y senil), y formas secundarias de osteoporosis que se desarrollan como un resultado de un estado de enfermedad subyacente. Por ejemplo, la osteoporosis puede desarrollarse en pacientes que tienen trastornos endocrinos tales como hiperparatiroidismo, hipo- e hipertiroidismo, hipogonadismo, hipercalcemia debido a afección, tumores pituitarios, diabetes tipo I, o enfermedad de Addison. Las neoplasias tales como mielomas múltiples y carcinomatosis pueden llevar al desarrollo de osteoporosis. Además, los problemas gastrointestinales tales como desnutrición, mala absorción, insuficiencia hepática, y deficiencias de vitamina C o D, y la administración crónica de fármacos tales como anticoagulantes, quimioterapéuticos, corticoesteroides, anticonvulsivos, y alcohol puede llevar al desarrollo de osteoporosis.
Ejemplos no limitantes de condiciones óseas también incluyen osteonecrosis, osteoartritis, artritis reumatoide, enfermedad de Page, osteogénesis imperfecta, hiperparatiroidismo crónico, hipertiroidismo, enfermedad de Gorham, síndrome de McCune-Albright, y pérdida ósea de reborde alveolar.
El término "condición ósea" incluye, sin limitación, todas las condiciones que resultan en pérdida ósea, incluyendo, cánceres y tumores (tal como osteosarcoma, y mielomas múltiples), enfermedad renal (incluyendo insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal crónica, distrofia ósea renal y lesión de repercusión renal), enfermedad de riñon, falla de ovario prematuro y otras condiciones.
Los trastornos endocrinos, deficiencias de vitamina e infecciones virales también pueden llevar al desarrollo de condiciones óseas que pueden tratarse con los métodos de la invención. Un ejemplo de una condición ósea causada por un trastorno nutricional es osteomalacia, un trastorno nutricional causado por una deficiencia de vitamina D y calcio. Se denomina como "raquitismo" en niños, y "osteomalacia" en adultos. Se marca por un ablandamiento de los huesos (debido a mineralización desigual, con acumulación excesiva de osteoide), dolor, dolor con palpitación, desgaste y debilidad muscular, anorexia, y pérdida de peso general. Puede resultar de desnutrición, embarazos repetitivos y lactancia (agotar o vaciar almacenamientos de vitamina D y calcio), y resistencia de vitamina D.
Las condiciones óseas incluyen condiciones que resultan del tratamiento del sujeto con fármacos, por ejemplo la osteopenia que resulta del tratamiento con ciclosporina A o FK506.
Las condiciones óseas también incluyen fracturas óseas, trauma óseo, condiciones asociadas con cirugía de hueso pos-traumática, cirugía de articulación pos-prostática, cirugía de hueso pos-plástica, cirugía pos-dental, quimioterapia ósea, cirugía posdental y radioterapia ósea. Las fracturas incluyen todo tipo de fracturas microscópicas y macroscópicas. Ejemplos de fracturas incluyen fractura de avulsión, fractura triturada, fractura transversal, fractura oblicua, fractura espiral, fractura segmentada, fractura desplazada, fractura impactada, fractura rama verde, fractura de toro, fractura de fatiga, fractura intra-articulada (fractura epifisaria), fractura cerrada (fractura simple), fractura abierta (fractura compuesta) y fractura oculta.
Otros ejemplos no limitantes de condiciones óseas incluyen deformación ósea, deformación espinal, aflojamiento de prótesis, displasia ósea, escoliosis, enfermedad y defectos periodontales, reparación de dientes y osteítis fibrosa.
La invención también proporciona un método para tratar un sujeto con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con las Formulas I, II o III, en donde el sujeto necesita reparación ósea después de cirugía, tal como reparación cráneo-maxilofacial después de remoción de tumor, reconstrucción ósea quirúrgica después de lesión traumática, reparación de anormalidades físicas hereditarias y otras, y promoción de sanación ósea en cirugía plástica.
La invención también proporciona un método para tratar un sujeto con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con las Formulas I, II o III, en donde el sujeto necesita reparación ósea después de recibir un implante (incluyendo reemplazos de articulación de implantes dentales), una prótesis o un injerto de hueso.
La invención también proporciona un método para tratar un sujeto con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con las Formulas I, II o III, en donde el sujeto: a) necesita densidad ósea aumentada o sanación ósea; b) se ha sometido o actualmente se está sometiendo a terapias de corticoesteroide, diálisis, quimioterapia para pérdida ósea pos- menopáusica, terapia por radiación para cáncer o terapia de reemplazo hormonal; c) se inmoviliza o somete a descanso en cama extendido debido a lesión ósea; d) sufre de alcoholismo, diabetes, hiperprolactinemia, anorexia nerviosa, amenorrea primaria y secundaria, u o oforectomía; e) sufre de insuficiencia renal, f) tiene 50 años o más; o g) es del sexo femenino.
La invención también proporciona un método para tratar a un sujeto con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con las Fórmulas I, II o III, en donde el sujeto es afectado por una enfermedad seleccionada de calcificación arterial, espondilitis anquilosante, osificación del ligamento longitudinal posterior, miositis osifícanos, hiperostosis esquelética idiopática de difusión, tendinitis calcificada, enfermedad del manguito rotador de los hombros, espolones óseos, degeneración de cartílago o ligamento debido a deposición de cristal de hidroxiapatita, y condrocalcinosis.
Por el término "cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto de acuerdo con las Formulas I, II o III, pretende ser una cantidad suficiente para obtener el efecto fisiológico deseado, por ejemplo, activación de osteoblastos, aumento en número de osteoblasto, aumento en formación ósea, una disminución en número de osteoblastos o la desacti ación de osteoclastos. Una cantidad efectiva de una trayectoria de señalización llní/p-catenina se determina por el cuidador en cada caso con base en los factores normalmente considerados por un experto en la técnica para determinar dosificaciones apropiadas, incluyendo la edad, sexo, el peso del sujeto que se va a tratar, la condición que se trata, y la severidad de la condición médica que se trata.
La invención también proporciona un método para tratar un sujeto con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con las Formulas I, II o III conjuntamente con un agente que aumenta la masa ósea o previene la pérdida de masa ósea. En una modalidad, el agente que aumenta la masa ósea es un factor de crecimiento, un mineral, una vitamina, una hormona, una prostaglandina, un inhibidor de 15-lipoxigenasa, una proteína morfogénica ósea u otro miembro de una súper familia TGF-beta que aumenta la formación ósea, un inhibidor ACE, una proteína Hedgehog, exametasona, calcitonina, o un fragmento activo de los mismos. En una modalidad, el agente que previene la pérdida de masa ósea es progestina, estrógeno, una combinación estrógeno/progestina, estrona, estriol, 17a- o 17 ß- etinil estradiol, SB242784, polifosfonatos, bifosfonatos o un fragmento activo de los mismos.
Enfermedades Intestinales Compuestos de acuerdo con las Formulas I, II o III también se administran para el tratamiento de inflamación gastrointestinal. "Inflamación gastrointestinal" como se utiliza aquí se refiere a la inflamación de una capa mucosa del tracto gastrointestinal, y abarca condiciones inflamatorias agudas y crónicas. La inflamación aguda generalmente se caracteriza por un tiempo corto de inicio e infiltración o entrada de neutrófilos.
"Inflamación gastrointestinal crónica" se refiere a inflamación de la mucosa del tracto gastrointestinal que se caracteriza por un período de inicio relativamente más prolongado, es duradero (por ejemplo, de varios días, semanas, meses, o años y hasta toda la vida del sujeto) y está asociado con infiltración o flujo entrante de células mononucleares y puede asociarse además con periodos de remisión espontánea y ocurrencia espontánea. De esa forma, los sujetos con inflamación gastrointestinal crónica puede esperarse que requieran un periodo prolongado de supervisión, observación, o cuidado. "Condiciones inflamatorias gastrointestinales crónicas" (también denominadas como "enfermedades inflamatorias gastrointestinales crónicas") que tienen tal inflamación crónica incluyen, pero no están limitadas a, enfermedad de intestino inflamatorio (IBD), colitis inducida por insultos ambientales (por ejemplo, inflamación gastrointestinal (por ejemplo, colitis) causada por o asociada con (por ejemplo, como un efecto secundario) un régimen terapéutico, tal como administración de quimioterapia, terapia de radiación, y similares), colitis en condiciones tales como enfermedad granulomatosa crónica, enfermedad celiaca, unión celiaca (una enfermedad hereditaria en donde el revestimiento intestinal se inflama en respuesta a la ingesta de una proteína tal como gluten), alergias alimenticias, gastritis, gastritis infecciosa o enterocolitis (por ejemplo, gastritis activa crónica infectada por helicobacter pilori) y otras formas de inflamación gastrointestinal causada por un agente infeccioso, y otras condiciones similares.
Como se utiliza aquí, "enfermedad de intestino inflamatorio" o "IBD" se refiere a cualquiera de una variedad de enfermedades caracterizadas por inflamación de todo o parte de los intestinos. Ejemplos de enfermedad de intestino inflamatorio incluyen, pero no están limitados a, enfermedad de Crohn y colitis ulcerante. La referencia a IBD a través de la especificación se denomina frecuentemente en la especificación como ilustrativa de condiciones inflamatorias gastrointestinales, y no pretende ser limitante.
Compuestos de acuerdo con las Formulas I, II o III pueden administrarse a un sujeto antes del inicio de síntomas más severos (por ejemplo, antes del inicio de un ataque inflamatorio agudo), o después del inicio de síntomas agudos o crónicos (por ejemplo, después del inicio de un ataque inflamatorio agudo). Como tal, pueden administrarse los agentes en cualquier momento, y pueden administrarse a cualquier intervalo. En una modalidad, los compuestos de acuerdo con las Formulas I, II o III se administran aproximadamente a 8 horas, aproximadamente 12 horas, aproximadamente 24 horas, aproximadamente 2 días, aproximadamente 4 días, aproximadamente 8 días, aproximadamente 16 días, aproximadamente 30 días o 1 mes, aproximadamente 2 meses, aproximadamente 4 meses, aproximadamente 8 meses, o aproximadamente 1 año después del inicio de síntomas asociados con inflamación gastrointestinal y/o después de diagnóstico inflamación gastrointestinal en el sujeto.
Cuando se administran múltiples dosis, se administran dosis subsecuentes dentro de aproximadamente 16 semanas, aproximadamente 12 semanas, aproximadamente 8 semanas, aproximadamente 6 semanas, aproximadamente 4 semanas, aproximadamente 2 semanas, aproximadamente 1 semana, aproximadamente 5 días, aproximadamente 72 horas, aproximadamente 48 horas, aproximadamente 24 horas, aproximadamente 12 horas, aproximadamente 8 horas, aproximadamente 4 horas, o aproximadamente 2 horas o menos de la dosis previa. En una modalidad, se administra ISS a intervalos que varían de al menos cada 2 semanas a cada 4 semanas (por ejemplo, intervalos mensuales) con el fin de mantener el efecto terapéutico deseado máximo (por ejemplo, para proporcionar mantenimiento de liberación de síntomas asociados con BD).
Medicina Regenerativa De acuerdo con la presente invención, se pueden proporcionar células somáticas y son capaces de servir como una estructura similar a órgano primitivo compuesta de una pluralidad de tipos de célula somática.
Las células somáticas se denominan en la presente invención para hacer referencia a células que han alcanzado diferenciación en células que componen varios órganos del cuerpo, y hacen referencia a células que son lo opuesto de células madre no diferenciadas. La presente invención está caracterizada por el uso de dos o más células somáticas, y preferiblemente consiste de varias combinaciones de las mismas, tales como una combinación de una línea celular epitelial y células mesenquimales, una combinación de células endoteliales y células mesenquimales, o una combinación de células epiteliales y células mesenquimales.
No existen limitaciones particulares sobre órganos capaces de ser formados por las células somáticas como se reclama en la presente invención, cuyos ejemplos incluyen varios órganos tales como folículo capilar, pulmón, riñon, hígado, páncreas, bazo, corazón, vesícula biliar, intestino delgado, colon, intestino grueso, articulación, hueso, diente, vaso sanguíneo, ducto linfático, córnea, cartílago, órgano olfativo u órgano auditivo.
Pueden utilizarse varios mamíferos sin limitación como el origen de las células como se reclama en la presente invención correspondiente al propósito de la misma, cuyos ejemplos incluyen chimpancés, otros primates, animales domésticos tales como perros o datos, animales de granja tales como vacas, cerdos, caballos, borregos o cabras, animales de laboratorio tales como conejos, ratas, ratones o conejillos de indias, y más preferiblemente ratones sin pelo, ratones SCID o ratas sin pelo. Además, aunque las combinaciones de los mismos pueden ser combinaciones homogéneas o combinaciones heterogéneas, son preferibles las combinaciones homogéneas.
La presente invención está caracterizada por la adición de un activador de trayectoria de señalización H/nf/p-catenina de acuerdo con las Formulas I, II o III a una mezcla de tipos de células somáticas diferenciadas como se describió anteriormente seguido por cultivo de las mismas. La señalización Wnt se refiere a una serie de acciones que demuestran la función de factores de transcripción al promover la migración nuclear de ß-catenina. Estas señales se originan a partir de la interacción celular que incluye, por ejemplo, una serie de procedimientos en donde una proteína denominada como Wnt3A secretada de ciertas células además actúa sobre otras células causando migración nuclear de ß-catenina intracelular que actúa como un factor de transcripción. Esta serie de procedimientos da surgimiento a I fenómeno inicial de construcción de órgano en el ejemplo de interacción epitelial-mesenquimal. La trayectoria de señalización tVnf/p-catenina es conocida por controlar la proliferación y diferenciación celular, formación de órgano y varias funciones celulares tal como migración celular durante desarrollo inicial. Aunque se utiliza señalización Wnt cuando se cultivan células ES para el propósito de inhibir diferenciación debido a su función de mantener un estado no diferenciado, su utilización y efectos durante cultivo de células somáticas son completamente desconocidos.
Otra característica de la presente invención es someter una mezcla de tipos de células somáticas diferenciadas, al cual se agrega un compuesto de acuerdo con las Formulas I, II o III, a cultivo de contacto sin placa. El cultivo de contacto sin placa se refiere a un método para cultivar células sobre una superficie colindante que tiene una superficie esférica para no permitir la adhesión de células que se adhieren a la placa. Un ejemplo de cultivo de contacto sin placa es un método de gota colgante. El método de gota colgante se refiere a adherir una gota de medio de cultivo que contiene células cultivadas sobre el interior de la tapa superior de un plato de cultivo, cerrar cuidadosamente la tapa para que el medio de cultivo no se caiga o se filtre, y cultivar las células dentro del medio de cultivo para cultivarse en la forma de una gota invertida debido a la tensión de superficie. Como un resultado de cultivar de esta forma, los efectos sobre las células atribuibles al contacto con una superficie plana como en el caso de cultivo de placa pueden minimizarse. Otros ejemplos del método de cultivo de contacto sin placa incluyen un método de formación que utiliza un plato de cultivo de células semiesférico que ha sido tratado en la superficie por adelantado para prevenir la adhesión de célula (por ejemplo, "Esferoide" comercialmente disponible de Sumitomo Bakelite) (denominado como un método de formación esferoide), y un método de suspensión en donde se agregan células en un estado suspendido al cultivar en un medio de nitrocelulosa.
En algunas modalidades, se proporcionan composiciones farmacéuticas que son efectivas para tratamiento de una enfermedad de un animal, por ejemplo, un mamífero, causado por la activación patológica o mutaciones en la trayectoria Wnt. La composición incluye un portador farmacéuticamente aceptable y un activador de trayectoria Wnt como se describe aquí.
Definiciones A menos que se defina de esta forma, todos los términos técnicos y científicos aquí utilizados tienen el mismo significado como se entiende comúnmente por un experto en la técnica al cual pertenece está descripción. Todas las patentes, solicitudes, solicitudes publicadas, y otras publicaciones se incorporan por referencia en su totalidad. En el caso que exista u na pluralidad de definiciones para un término aquí, aquellos en esta sección prevalecen a menos que se mencione de otra forma.
En esta especificación y en las reivindicaciones, los siguientes términos tienen los significados como se define. Como se utiliza aquí, "alquilo" significa un grupo químico de cadena ramificada o recta que contiene únicamente carbono e hidrógeno, tal como metilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo y pentilo. Los grupos alquilo pueden ser sustituidos con uno o más sustitutos, por ejemplo, halógeno, alcoxi, aciloxi, amino, amido, ciano, nitro, hidroxi, mercapto, carboxi, carbonilo, benciloxi, arilo, heteroarilo, u otra funcionalidad que puede bloquearse adecuadamente, si es necesario para los propósitos de la invención, con un grupo protector. Los grupos alquilo pueden ser saturados o no saturados (por ejemplo, que contienen subunidades C = C- o -C=C-), en una o varias posiciones. Típicamente, los grupos alquilo comprenderán 1 a 9 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 6, y más preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono.
Como se utiliza aquí, "carbociclilo" significa un sistema de anillo cíclico que contiene únicamente átomos de carbono en la columna de sistema de anillo, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y ciclohexenilo. Los carbociclilos pueden incluir múltiples anillos fusionados. Los carbociclilos pueden incluir cualquier grado de saturación siempre que al menos un anillo en el sistema de anillo no sea aromático. Los grupos de carbociclilos son no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes, por ejemplo, halógeno, alcoxi, aciloxi, amino, amido, ciano, nitro, hidroxilo, mercapto, carboxi, carbonilo, benciloxi, arilo, heteroarilo, u otra funcionalidad que pueda bloquearse adecuadamente, si es necesario para los propósitos de la invención, con un grupo protector. Típicamente, los grupos de carbociclilo comprenderán 3 a 10 átomos de carbono, preferiblemente 3 a 6.
Como se utiliza aquí, "alquilo inferior" significa un subgrupo de alquilo, y de esa forma es un sustituyente hidrocarburo que es lineal, 0 ramificado. Los alquilos inferiores preferidos son de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono, y pueden ser ramificados o lineales. Ejemplos de alquilo inferior incluyen butilo, propilo, isopropilo, etilo, y metilo. De forma similar, los radicales que utilizan la terminología "inferior" se refieren a radicales preferiblemente con 1 a aproximadamente 4 carbonos en la porción de alquilo del radical.
Como se utiliza aquí, "amido" significa un grupo H-CON- o alquilo-CON-, carbociclilo-CON-, arilo-CON-, heteroarilo-CON- o heterociclilo-CON en donde el grupo de alquilo, carbociclilo, arilo o heterociclilo es como se describe aquí.
Como se utiliza aquí, "arilo" significa un radical aromático que tiene un anillo individual (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, naftilo o antrilo) únicamente con átomos de carbono presentes en la columna de anillo. Los grupos de arilo pueden ser no sustituidos o sustituidos con uno de sustituyentes, por ejemplo, amino, ciano, hidroxilo, alquilo inferior, haloalquilo, alcoxi, nitro, halo, mercapto, y otros sustituyentes. Un arilo carbocíclico preferido es fenilo.
Como se utiliza aquí, el término "heteroarilo" significa un radical aromático que tiene uno o más átomos heterogéneos (por ejemplo, N, O, o S) en la columna de anillo y puede incluir un solo anillo (por ejemplo, piridina) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, quinolina). Los grupos de heteroarilo pueden ser no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes, por ejemplo, amino, ciano, hidroxilo, alquilo inferior, haloalquilo, alcoxi, nitro, halo, mercapto, y otros sustituyentes. Ejemplos de heteroarilo incluyen tienilo, pirridilo, furilo, oxazolilo, oxadiazolilo, pirolilo, imidazolilo, triazolilo, tiodiazolilo, pirazolilo, ¡soxazolilo, tiadiazolilo, piranilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, tiazolilo y otros.
En estas definiciones se contempla claramente que la sustitución en los anillos arilo y heteroarilo está dentro del alcance de ciertas modalidades. Cuando ocurre la sustitución, el radical se llama arilo sustituido o heteroarilo sustituido. Preferiblemente de 1 a 3 y más preferiblemente uno o dos sustituyentes ocurren en el anillo arilo. Aunque serán útiles muchos sustituyentes, los sustituyentes preferidos incluyen aquellos comúnmente encontrados en compuestos arilo, tales como alquilo, ciclo alquilo, hidroxi, alcoxi, ciano, halo, haloalquilo, mercapto y similares.
Como se utiliza aquí, "amida" que incluye tanto RNR'CO- (en el caso de R = alquilo, alcaminocarbonilo-) y RCONR'- (en el caso de R = alquilo, alquil-carbonilamino-).
Como se utiliza aquí, el término "éster" incluye tanto ROCO- (en el caso de R = alquilo, alcoxicarbonilo-) como RCOO- (en el caso de R = alquilo, alquilo, alquilcarboniloxi-).
Se utiliza aquí, "acilo" significa un grupo H-CO- o alquilo-CO-, carbociclilo-CO-, arilo-CO-, heteroarilo-CO- o heterociclilo-CO- en donde el grupo alquilo, carbociclilo, arilo o heterociclilo es como se describe aquí. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Los grupos alquil-acilo ilustrativos incluyen formilo, acetilo, propanoilo, 2-metilpropanoilo, t-butilacetilo, butanoilo y palmitoilo.
Como se utiliza aquí, "halo o "halogenuro" es un radical de átomo de cloro, bromo, flúor, cloro o yodo. Cloro, bromo y fluoro son halogenuros preferidos. El término "halo" también contempla términos algunas veces denominados como "halógeno", o "haluro".
Como se utiliza aquí, "haloalquilo" significa un sustituyeme hidrocarburo, el cual es un alquilo, alquenilo o alquinilo cíclico lineal o ramificado sustituido con átomo(s) de cloro, bromo, flúor o yodo.
Muy preferido de estos son fluoroalquilos, en donde uno o más de los átomos de hidrógeno han sido sustituidos por flúor. Haloalquilos preferidos son de uno a aproximadamente 3 carbonos de longitud, haloalquilos muy preferidos son de 1 a aproximadamente 2 carbonos, y muy preferidos son un carbono de longitud. El experto en la técnica reconocerá entonces que como se utiliza aquí, "haloalquileno" significa una variante de di-radical de haloalquilo, tales di-radicales pueden actuar como separadores entre radicales, otros átomos, o entre el anillo padre y otro grupo funcional.
Como se utiliza aquí como "heterociclilo" significa un sistema de anillo cíclico que comprende al menos un átomo heterogéneo en la columna de sistema de anillo. Los heterociclos pueden incluir múltiples anillos fusionados. Los heterociclos pueden tener cualquier grado de saturación siempre que al menos un anillo en el sistema de anillo no sea aromático. Los heterociclos pueden ser sustituidos o no sustituidos con uno o más sustituyentes, por ejemplo, halógeno, alcoxi, aciloxi, amino, amido, ciano, nitro, hidroxilo, mercapto, carboxi, carbonilo, benciloxi, arilo, heteroarilo, y otros sustituyentes, y se une a otros grupos a través de cualquier valencia disponible, preferiblemente cualquier carbono o nitrógeno disponible. Los heterociclos más preferidos son de 5-7 miembros. En seis heterociclos monocíclicos con miembros, el átomo heterogéneo(s) se selecciona de hasta tres de O, N o S, y en donde, cuando el heterociclo tiene cinco miembros, preferiblemente tiene 1 ó 2 átomos heterogéneos seleccionados de O, N, o S.
Como se utiliza aquí, "amino sustituido" significa un radical de amino que está sustituido por uno o dos grupos alquilo, cicloalquilo, a r i 1 o , heteroarilo o heterociclilo, en donde el alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo se definen como anteriormente.
Como se utiliza aquí, "tiol sustituido" significa un grupo RS- en donde R es un grupo de alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo se definen como anteriormente.
Como se utiliza aquí, "sulfonilo" significa un grupo alquiloS02, ariloS02, heteroariloS02, carbocicl¡loS02, o heterociclilo-S02 en donde el alquilo, carbociclilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo se definen como anteriormente.
Como se utiliza aquí, "sulfamido" significa un grupo de alquilo-N-S(0)2N-, arilo-NS(0)2N-, heteroarílo-NS(0)2N-, carbociclilo-NS(0)2N o heterociclilo-NS(0)2N, en donde el grupo alquilo, carbociclilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo es como se describe aquí.
Como se dice aquí, "sulfonamido" significa un grupo alquilo-S(0)2N-, arilo-S(0)2N-, heteroarilo-S(0)2N-, carbociclilo-S(0)2N- o heterocicl¡lo-S(0)2N- en donde el alquilo, carbociclilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo en donde el grupo de alquilo, carbociclilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo es como se describe aquí.
Como se utiliza aquí, "ureído" significa un grupo de alquilo-NCON-, arilo-NCON-, heteroarílo-NCON-, carbocíclilo-NCON- o heterociclilo-NCON- en donde el grupo de alquilo, carbociclilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo es como se describe aquí.
Como se utiliza aquí, cuando e indica que dos grupos se van a "enlazar" o "unir" para formar un "anillo", se entiende que una unión se forma entre los dos grupos y puede involucrar el reemplazo de un átomo de hidrógeno en uno o ambos grupos con la unión, formando así un anillo de carbociclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo. El experto en la técnica reconocerá que tales anillos pueden y se forman fácilmente mediante reacciones químicas habituales, y está dentro del campo del experto en la técnica prever tales anillos y los métodos de sus formaciones. Preferidos son los anillos que tienen de 3-7 miembros, más preferiblemente 5 o 6 miembros. Como se utiliza aquí el término "anillo" o "anillos" cuando se forman por la combinación de dos radicales se refiere a anillos heterocíclicos, carbocíclicos, arilo, o heteroarilo.
Los expertos en la técnica reconocerán que algunas estructuras aquí descritas pueden ser formas de resonancia o tautomeros de compuestos que pueden representarse bastante bien por otras estructuras químicas, incluso cuando es cinéticamente, el experto reconoce que tales estructuras son únicamente una porción muy pequeña de una muestra del compuesto(s). Tales compuestos se contemplan claramente dentro del alcance de esta invención, aunque tales formas o tautomeros de resonancia no se representan aquí.
Los compuestos aquí proporcionados pueden abarcar varias formas estereoquímicas. Los compuestos también abarcan diaestereómeros así como isómeros ópticos, por ejemplo mezclas de enantiómeros incluyendo mezclas racémicas, así como enantiómeros y d iaestereómeros individuales, que surgen como una consecuencia de asimetría estructural en ciertos compuestos. La separación de los isómeros individuales o síntesis selectiva de los isómeros individuales se realiza mediante la aplicación de varios métodos que son bien conocidos para expertos en la técnica. A menos que se indique de otra forma, cuando un compuesto descrito se nombra e ilustra con una estructura sin especificar la estereoquímica y tiene uno o más centros quirales, se entiende que representa todos los estereoisómeros sobre los posibles del compuesto.
El término "administración" o "administrar" se refiere a un método para dar una dosificación de un compuesto o composición farmacéutica a un vertebrado o invertebrado, incluyendo mamífero, una ave, un pez, o un anfibio, en donde el método es, por ejemplo, intra-respiratorio, tópico, oral, intravenoso, intraperitoneal, intramuscular, bucal, sublingual. El método preferido de administración puede variar dependiendo de varios factores por ejemplo, los componentes de la composición farmacéutica, el sitio de la enfermedad, la enfermedad involucrada y la severidad de la enfermedad.
Un "diagnóstico" como se utiliza aquí es un compuesto, método, sistema, o dispositivo que ayuda en la identificación y caracterización de un estado de salud o enfermedad. El diagnóstico puede utilizarse en ensayos estándares como se conoce en la técnica.
El término "mamífero" se utiliza en su sentido biológico usual. De esa forma, específicamente incluye seres humanos, ganado, caballos, monos, perros, y gatos, pero también incluye muchas otras especies.
El término "portador farmacéuticamente aceptable" o "excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los solventes, medios de dispersión, revestimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes de retraso isotónico y de absorción y similares. El uso de tales medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Excepto hasta que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas. Los ingredientes activos complementarios también pueden incorporarse en las composiciones. Además, se pueden incluir varios auxiliares tales como los comúnmente usados en la técnica. Estos y otros compuestos se describen en la literatura, por ejemplo en el índice de Merck, Merck & Company, Rahway, NJ. Se describen consideraciones para la inclusión de varios componentes en composiciones farmacéuticas, por ejemplo, en Gilman y otros (Eds.) (2006); Goodman y Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11o. E d., The M cGraw-Hill Companies.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales que retienen la efectividad biológica y propiedades de los compuestos de las modalidades preferidas y, que no son biológicamente de otra forma indeseables. En muchos casos, los compuestos de las modalidades preferidas son capaces de formar sales ácidas y/o de base en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a estos. Las sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables pueden formarse con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos. Los ácidos inorgánicos de donde pueden derivarse las sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares. Los ácidos orgánicos de los cuales pueden derivarse las sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácidos succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácidos cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico, y similares. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables pueden formarse con bases inorgánicas y orgánicas. Las bases inorgánicas de las cuales pueden derivarse las sales incluyen, por ejemplo, sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio, y similares; particularmente preferidos son las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las bases orgánicas de las cuales pueden derivarse las sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias, y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas de existencia natural, aminas cíclicas, resinas de intercambio de ion básico, y similares, específicamente tales como ¡sopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, y etanolamina. Muchas de tales sales son conocidas en la técnica, como se describe en la Publicación de Patente Mundial 87/05297, Johnson y otros, publicada el 11 de septiembre, 1987 (incorporada aquí para referencia).
"Solvato" se refiere a compuesto formado por la interacción de un solvente y un inhibidor de trayectoria Wnt, un metabolito, o sal del mismo. Los solvatos adecuados son solvatos farmacéuticamente aceptables incluyendo hidratos.
"Sujeto" como se utiliza aquí, significa un mamífero ser humano o no ser humano, por ejemplo, un perro, un gato, un ratón, una rata, una vaca, un borrego, un cerdo, una cabra, un primate no ser humano o un ave, por ejemplo, un pollo, así como cualquier otro vertebrado o invertebrado.
Por "cantidad terapéuticamente efectiva" o "cantidad farmacéuticamente efectiva" típicamente es una que es suficiente para lograr el efecto deseado y puede variar de acuerdo con la naturaleza y severidad de la condición de la enfermedad, y la potencia del compuesto. Se apreciará que pueden emplearse diferentes condiciones para profilaxis que para el tratamiento de una enfermedad activa. Esa cantidad además puede depender de la altura, peso, sexo, edad e historial médico del paciente.
Un efecto terapéutico alivia, a cierto grado, uno o más de los síntomas de la enfermedad, e incluye curar una enfermedad. "Curar" significa que los síntomas de la enfermedad activa se eliminan. Sin embargo, pueden existir ciertos efectos a largo plazo o permanentes de la enfermedad incluso después que se obtiene una cura (tal como daño extenso de tejido).
"Tratar", "tratamiento", o "que trata", como se utilizan aquí se refiere a administrar una composición farmacéutica para propósitos terapéuticos. El término "tratamiento terapéutico" se refiere a administrar el tratamiento a un paciente que sufre de una enfermedad causando de esa forma un efecto terapéuticamente benéfico, tal como mejorar síntomas existentes, prevenir síntomas adicionales, mejorar o prevenir las causas metabólicas subyacentes de síntomas, posponer o prevenir el desarrollo adicional de un trastorno y/o reducir la severidad de síntomas que se desarrollarán o esperan desarrollarse.
La expresión "elución de fármacos" debe entenderse que se refiere a cualquier y todos los mecanismos, por ejemplo, difusión, migración, permeación, y/o desorción por los cuales el fármaco(s) incorporado en el material de elución de fármaco pasa del mismo con el tiempo dentro el tejido del cuerpo circundante.
La expresión "material de elución de fármacos" debe entenderse aquí que significa cualquier material natural, sintético o semi-sintético capaz de adquirir retener una forma o configuración deseada y dentro del cual puede incorporarse uno o más fármacos y del cual el fármaco(s) incorporado es capaz de ser eluido con el tiempo.
La expresión "fármaco capaz de elución" se debe entender que gnifica cualquier fármaco o combinación de fármacos que tienen la pacidad de pasar con el tiempo del material de elución de fármaco donde se incorpora dentro de las áreas circundantes del cuerpo.
Las siguientes abreviaturas tienen los significados indicados: ?ß = beta amiloide ACE = enzima convertidora de angiotensina I AD = enfermedad de Alzheimer ALS = Esclerosis Lateral amiotrófica AMD = degeneración macular relacionada con la edad APC = poliposis adenomatosa coli ß-TrCP = proteína que contiene repetición de ß-transducina CD44 = glicoproteína de superficie celular C 1,2 = caseína cinasa 1 y 2 DHT = dihidrotestosterona Dkk = dickkopf DME = edema macular diabético Dsh/Dvl = Dishevelled (familia de proteínas) EphB2 = receptor 2 de efrina tipo-B Células ES = células madre embriónicas FTD = Demencia f rontotemporal Fzd = frizzled GBP = proteína de unión GSK-3 Gl = gastrointestinal GPCR = receptor acoplado a proteína G GSK-3 = glucógeno sintasa cinasa-3 HCC = carcinoma hepatocelular IBD = enfermedad de intestino inflamatorio Kr2 = dominio k ringle 2 L-DOPA = L-3,4-dihidroxifenilalanina Lef = factor potenciador de linfoide LRP = proteína relacionada con receptor de lipoproteína de densidad MMTV = virus de tumor mamario de ratón PD = enfermedad de Parkinson PKC = proteína cinasa C P I - 3 = de fosfatidilinositol cinasa-3 PPAR = receptores activados por proliferador de peroxisoma PTEN = homólogo de fosfatasa y tensina RP = retinitis pigmentosa SCID = inmunodeficiencia combinada severa SOD1 = superóxido dismutasa proteína SOST = esclerostina sFRP = proteína relacionada con frizzled secretada TCF = factor de célula T TGF = factor de crecimiento de transformación UC = colitis ulcerante Wg = áptero Wnt = miembro de familia de sitio de integración MMTV áptero Compuestos Los compuestos y las composiciones aquí descritos son capaces de activar la trayectoria de señalización Wnf/p-catenina. Se encontró que la trayectoria de señalización l/Vnf/p-catenina juega un papel crucial en la diferenciación y desarrollo de células nerviosas para el sistema nervioso central, formación ósea, desarrollo y regeneración de folículo capilar, y estimulación de crecimiento de célula madre, mantenimiento y diferenciación. Tales compuestos y composiciones por lo tanto se espera que sean útiles contra trastornos de proliferación celular, trastornos óseos, enfermedad de Alzheimer e incluso generación de tejido.
Algunas modalidades de la presente invención incluyen compuestos, sales, sales farmacéuticamente aceptables o profármaco de los mismos de la fórmula (I): I En algunas modalidades, R se selecciona del grupo que consiste de heteroarilo sustituido o no sustituido y eterociclilo sustituido o no sustituido, con la estipulación que un átomo carbono esté unido al carbonilo.
En algunas modalidades, R2 se selecciona del grupo que consiste de arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, ca.rbociclilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido, con la estipulación que un átomo de carbono esté unido al carbonilo.
En algunas modalidades, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente de un grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 9 átomos de carbono, alquilarilo de 1 a 9 átomos de carbono y alquiiheteroarilo de 1 a 9 átomos de carbono.
En modalidades más específicas, R1 se selecciona del grupo que consiste de: En otras modalidades específicas, R2 se selecciona del grupo que consiste de arilo sustituido o no sustituido, y En otras modalidades específicas, R3, R4, R5 y R6 son H.
Algunas modalidades de la presente invención incluyen compuestos, sales, sales farmacéuticamente aceptables o profármaco de los mismos de la fórmula (II): En algunas modalidades, R1 se selecciona del grupo que consiste de heteroarilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido, con la estipulación que un átomo de carbono esté unido al carbonilo.
En algunas modalidades, R2 se selecciona del grupo que consiste de arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido, con la estipulación que un átomo de carbono esté unido al carbonilo.
En algunas modalidades, R3 y R4 se seleccionan independientemente de un grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 9 átomos de carbono, alquilarilo de 1 a 9 átomos de carbono y alquilheteroarilo de 1 a 9 átomos de carbono.
En modalidades más específicas, R1 se selecciona del grupo que consiste de En otras modalidades específicas, R2 se selecciona del grupo que consiste de arilo sustituido o no sustituido, En otras modalidades específicas, R3 y R4 son H.
Algunas modalidades de la presente invención incluyen compuestos, sales, sales farmacéuticamente aceptables o profármaco de los mismos de la fórmula (III): m En algunas modalidades, R1 se selecciona del grupo que consiste de arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido, con la estipulación que un átomo carbono esté unido al carbonilo.
En algunas modalidades, R2 se selecciona del grupo que consiste de arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido, con la estipulación que un átomo de carbono esté unido al carbonilo.
En algunas modalidades, R3 y R4 se seleccionan independientemente de un grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 9 átomos de carbono, a I q u i I a r i I o de 1 a 9 átomos de carbono y alquilheteroarilo de 1 a 9 átomos de carbono.
Compuestos ilustrativos de las Fórmulas I, II y III se muestran en el Cuadro 1.
?? Preparación de compuesto Los materiales de partida utilizados para preparar los compuestos de la invención son conocidos, hechos mediante métodos conocidos, o están comercialmente disponibles. Será evidente para el experto en la técnica que los métodos para preparar precursores y funcionalidad relacionada con los compuestos aquí reclamados se describen generalmente en la literatura. El experto en la técnica dada la literatura y esta descripción está bien equipado para preparar cualquiera de los compuestos.
Se reconoce que el experto en la técnica de química orgánica puede llevar a cabo fácilmente manipulaciones sin dirección adicional, es decir, está dentro del alance y práctica del experto en la técnica llevar a cabo estas manipulaciones. Estas incluyen reducción de compuestos carbonilo a sus alcoholes, oxidaciones, acilaciones, sustituciones aromáticas, tanto electrof ¡Meas como nucleof ílicas, eterificaciones, esterificación y saponificación correspondientes y similares. Estas manipulaciones se discuten en los textos estándares tal como March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, y Structure 6o. Ed., John Wiley & Sons (2007), Carey y Sundberg, Advanced Organic Chemistry 5o. Ed., Springer (2007), Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Transformations, 2o. Ed., John Wiley & Sons (1999) (incorporados aquí para referencia en su totalidad) y similares.
El experto en la técnica apreciará fácilmente que ciertas reacciones se llevan a cabo mejor cuando otra funcionalidad se cubre o se protege en la molécula, evitando de esa forma cualquier reacción secundaria indeseable y/o aumentando el rendimiento de reacción. Frecuentemente el experto en la técnica utiliza grupos de protección para lograr tales rendimientos aumentados para evitar las reacciones no deseadas. Estas reacciones se encuentran en la literatura y también están dentro del alcance del experto en la técnica. Pueden encontrarse ejemplos de muchas de estas manipulaciones por ejemplo en T. Greene y P. Wuts Protecting Groups in Organic Synthesis, 4o. Ed., John Wiley & Sons (2007), incorporada aquí para referencia en su totalidad.
Se proporcionan los siguientes esquemas ilustrativos para la guía del lector, y representan métodos preferidos para hacer los compuestos aquí ejemplificados. Estos métodos no son limitantes, y será evidente que pueden emplearse otras rutas para preparar estos compuestos. Tales métodos incluyen específicamente químicas basadas en fase sólida, incluyendo química de combinación. El experto en la técnica está completamente equipado para preparar estos compuestos mediante esos métodos dada la literatura y esta descripción. Las numeraciones de compuesto utilizadas en los esquemas sintéticos ilustrados a continuación se pretenden para esos esquemas específicos únicamente, y no deben interpretarse como o confundirse con las mismas numeraciones en otras secciones de la solicitud.
Para además ilustrar esta invención, se incluyen los siguientes ejemplos. Los ejemplos no deben, por supuesto, interpretarse como limitando específicamente la invención. Variaciones de estos ejemplos dentro del alcance de las reivindicaciones están dentro del campo de un experto en la técnica y se considera que caen dentro del alcance de la invención como se describe, y se reclama aquí. El lector reconocerá que el experto en la técnica, armado con la presente descripción, y el experto en la técnica es capaz de preparar y utilizar la invención sin ejemplos exhaustivos.
Las marcas comerciales aquí utilizadas son ejemplos únicamente y reflejan materiales ilustrativos utilizados al momento de la invención. El experto en la técnica reconocerá que se esperan las variaciones en muchos procedimientos de fabricación, y similares. Por lo tanto, los ejemplos, y las marcas registradas utilizadas en ellos no son limitantes, y no pretenden ser limitantes, sino simplemente una ilustración de cómo un experto en la técnica puede elegir realizar una o más modalidades de la invención.
Se midieron espectros de resonancia magnética nuclear (NMR) en los solventes indicados en un espectrómetro Bruker NMR (Avance TM DRX300, 300 MHz para 1H). Se expresaron posiciones pico en partes por millón (ppm) hacia abajo a partir de tetrametilsilano. Las multiplicidades pico se denotan como a continuación, s, banda individual; d, banda doble; t, banda triple; m, bandas múltiples.
Las siguientes abreviaturas tienen los significados indicados: Bi(OTf)3 = triflato de bismuto (III) salmuera = cloruro de sodio acuoso saturado CDCI3 = cloroformo deuterado DMSO-d6 = sulfóxido de dimetilo deuterado ESIMS = espectrometría de masa de pulverización electrónica EtOAc = acetato de etilo HCI = ácido clorhídrico MgS04 = sulfato de magnesio NaH = hidruro de sodio NMR = resonancia magnética nuclear Ph = fenílo K2C03 = carbonato de potasio rt = temperatura ambiente TFA = ácido trif luoroacético THF = tetrahidrofurano TLC = cromatografía de capa delgada Se proporcionan los siguientes ejemplos para la guía del lector, y representan colectivamente un método ilustrativo para hacer los compuestos aquí proporcionados. Además, otros métodos para preparar los compuestos de la invención serán fácilmente evidentes para el experto en la técnica en vista de los siguientes esquemas de reacción y ejemplos. A menos que se indique de otra forma, todas las variables son como se definió anteriormente.
Procedimientos Generales Los compuestos de la Fórmula I de la presente invención pueden prepararse como se ilustra en el Esquema 1.
Esquema 1 El Esquema 1 describe un método para la preparación de derivados de 1 ,4-dicetonas no sustituidas (VII) mediante la reacción de Stetter modificada de una base Mannich como un precursor de vinil cetona con aldehido. La base Mannich se forma al hacer reaccionar primero una metil cetona (IV) con paraformaldehído y clorhidrato de dimetilamina para formar la 3-dimet¡lamino-propan-1 -ona (V). Después, la base Mannich (V) se hizo reaccionar con varios aldehidos (VI) bajo las condiciones estándares de Stetter utilizando una sal de tiazolio como el catalizador genera derivados de 1,4-dicetona no sustituida (VII).
Los compuestos de la Fórmula I de la presente invención en donde se sustituyen las posiciones alfa y/o beta pueden prepararse como se ilustra en el Esquema 2.
Esquema 2 El Esquema 2 describe un método para la preparación de derivados de 1 ,4-dicetonas sustituidas (IX) mediante el método de Kel'in y Kulinkovich [Synthesis (1996), (3), 330-2] que se basa en la aplicación de reactivos de magnesio en la condensación de aldol cruzado de metil cetonas con a-bromo cetonas. Se hizo reaccionar una metil cetona (IV) con una a-bromo cetona sustituida (VIII) en la presencia de bromuro de dietilamidomagnesio y ácido seguido por el tratamiento con trietilamina para producir los derivados de 1,4-dicetona sustituida (IX).
Los compuestos de la Fórmula II de la presente invención pueden prepararse como se ilustra en el Esquema 3.
Esquema 3 El Esquema 3 describe un método para la preparación de derivados de ß-dicetona (VII) a través de una condensación cruzada de Claisen. Una m etil c etona (IV) se condensa con un éster (X) e n presencia de hidruro de sodio para generar derivados de ß-dicetona (XI). La posición ot además puede sustituirse con alquilbromuros y base o por alcoholes de alquilo en la presencia de un catalizador de ácido de Lewis para generar derivados de ß-dicetona (XII).
Los compuestos de la Fórmula III de la presente invención pueden prepararse como se ilustra en el Esquema 4.
Esquema 4 El Esquema 4 describe un método para la preparación de derivados de ?-hidroxicetona (XIII) mediante el método de Xue, y otros [Journal of Organic Chemistry (2006), 71(1), 215-218]. Una mezcla de especies de zinc formadas de 4.0 equivalentes de Et2Zn, 2.0 equivalentes de TFA, y 4.0 equivalentes de CH2I2 convierte eficientemente ß-dicetonas en ?-hidroxicetonas. Los grupos R que contienen sustitutos donantes de electrón tienden a insertar el ciclopropano cerca de R2 (XIII) en donde los grupos R1 que contienen sustituyentes de retiro de electrón tienden a insertar el ciclopropano cerca de R1 (XIV).
Ejemplos de Compuesto Ilustrativos Ejemplo 1 La preparación del compuesto (1) se ilustra a continuación en el Esquema 5.
Esquema 5 Reactivos y condiciones: a) Etanol, HCHO, HCI, a reflujo, durante la noche; b) Dioxano, PhCHO, bromuro de 3-Etil-5-(2-hidroxietil)-4-metiltiazolio, 95°C, durante la noche.
Paso a Una solución de 1 -(2,3-dihidrobenzo[b][1 ,4]dioxin-6-il)etanona (XV) (11 mmoles), clorhidrato de dimetilamina (14 mmoles), paraformaldeh ido (16 mmoles) y 12 N HCI (2 gotas) en etanol (5 mi) se llevó a reflujo durante la noche. L a solución se enfrió a temperatura ambiente y el etanol se evaporó bajo vacío. El residuo se trató con acetato de etilo, ligeramente se calentó y se le aplicó sonido para dispersarse en partículas finas. Los sólidos se filtraron y se secaron a temperatura ambiente para producir 1 -(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-3-(dimetilamino)propan-1-ona (XVI) como un sólido blanco, (82% de rendimiento), 1H N MR (CDCI3, 400 MHz): d ppm 2.77 (s, 6H), 3.41 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 4.25 (m, 4H), 6.85 (m, 1 H), 7.45 (m, 2H).
Paso b Se agregaron trietilamina (3.61 mmoles) y benzaldeh ido (4.3 mmoles) en dioxano seco (10 mi) a una solución de 1-(2,3-dihidrobenzo[b][1 ,4]dioxin-6-il)-3-(dimetilamino)propan-1-ona (XVI) (5.4 mmoles) y bromuro de 3-etil-5-(2-hidroxietil)-4-metiltiazolio (0.43 mmoles) en dioxano calentado a 95°C bajo nitrógeno. La solución se calentó adicionalmente durante la noche a 95°C. La solución se enfrió y solvente excedente se evaporó bajo vacío. El residuo se dividió entre CH2CI2 y agua. La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea eluyendo con acetato de etilo en gradiente de hexano para generar 1-(2,3-dlhidrobenzo[b][1 ,4]dioxin-6-il)-4-fenilbutan-1 ,4-diona 1 como un sólido blanco (12% de rendimiento). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d ppm 3.33-3.37 (m, 4H), 4.29 (m, 2H), 4.34 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 7.48 (m, 1 H), 7.55 (m, 3H), 7.64 (m, 1 H), 8.00-8.02 (m, 2H); ESIMS encontró Ci8H1604 m/z 297 (M + H).
Se prepararon los siguientes compuestos de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo anterior 1. 2 1-(2,3-dihidrobenzo[b][1 ,4]dioxin-6-il)-4-(piridin-2-il)butan-1 ,4-diona 2.
Sólido blanco. H NMR (CDCI3, 400 MHz): d ppm 3.37 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 4.31 (m, 4H), 6.92 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 8.71 (m, 1H); ESIMS encontró C17H15N04 m/z 298 (M + H). 3 1-(2,3-dihidrobenzo[b][1 ,4]dioxin-6-il)-4-(tiofen-2-il)butan-1 ,4-diona 3.
Sólido amarillo. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d ppm 4.29 (m 2H), 4.34 (m, 2H), 6.97 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.52 (m 1H), 8.00-8.03 (m, 2H)¡ ESIMS encontró C16H1404S m/z 303 (M + H). 5 1-(piridin-2-¡l)-4-(tiofen-2-il)butan-1,4-diona 5.
Sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d ppm 3.40 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 4.8, 3.8 Hz, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.00-8.05 (m, 3H), 8.76 (d, J= 4.3 Hz, 1H); ESIMS encontró dsH NC^S m/z 246 (M + H). 7 1 -(2,3-d¡hidrobenzo[b][1 ,4]dioxin-6-il)-4-(4-fluorofenil)butan-1 ,4-diona 7.
Sólido blanquecino. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): d ppm 3.40 (s, 4H), 4.30 (m, 4H), 6.92 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.57 (m, 2H), 8.04 (m, 2H); ESIMS encontró C18Hl5F04 m/z 315 (M + H). 1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-4-(4-metoxifenil)butan-1 ,4-diona 10.
Sólido blanco (19% de rendimiento). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d ppm 3.85 (s, 3H), 4.30 (m, 2H), 4.34 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H); ESIMS encontró C19H1805 m/z 327 (M + H). 11 1 -(2,3-dihid.robenzo[b][1 ,4]dioxin-6-il)-4-(4-((2-metoxietoxi) metoxi)fenil)butan-1 ,4-diona 11.
Sólido blanquecino. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d ppm 3.33 (m, 4H), 3.46 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.34 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 6.99 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 8.8 Hz, 2H) ESIMS encontró C22H2407 m/z 401 (M + H) 12 1-(2,3-dihidrobenzo[b][1 ,4]dioxin-6-il)-4-(3-((2-metoxietoxi) metoxi)fenil)butan-1 ,4-diona 12.
Sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d ppm 3.21 (s, 3H), 3.35 (m, 4H), 3.48 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.67 (d, J= 7.8 Hz, 1H); ESIMS encontró C22H2407 m/z 401 (M + H). 13 1 -(2,3-dihidrobenzo[b][1 ,4]diox¡n-6-il)-4-(2-((2-metox¡etox¡) metoxi)fenil)butan-1 ,4-diona 13.
Aceite viscoso (14 % de rendimiento). H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d ppm 3.21 (s, 3H), 3.25-3.29 (m, 4H), 3.46-3.48 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 4.29 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.25 (dd, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H); ESIMS encontró C22H2407 m/z 401 (M + H). 14 1,4-bis(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-¡l)butan-1,4-diona 14. Sólido blanquecino. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): d ppm 3.35 (s, 4H), 4.30 (m, 8H), 6.92 (m, 2H), 7.57 (m, 4H); ESIMS encontró C20H18O6 m/z 355 (M + H).
Ejemplo 2 La preparación del compuesto (4) se ilustra a continuación en el Esquema 6. 11 Reactivos y condiciones: a) CH2CI2, TFA, rt, durante la noche.
Paso a Se agregó TFA neto (0.5 mi) a una solución de 1-(2,3-dihidrobenzo[b][1 ,4]d¡ox¡n-6-¡l)-4-(4-((2-metoxietoxi)metoxi)fenil)-butan-1 ,4-diona 11 (0.35 mmoles) en CH2CI2 (5 mi) agitada a temperatura ambiente. La solución además se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los volátiles se evaporaron bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 1% de metanol en CH2CI2 para obtener 1 -(2,3-dihidrobenzo[6][1 ,4]dioxin-6-il)-4-(4-hidroxifenil)-butan-1 ,4-diona 4 como un sólido blanquecino (21% de rendimiento). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): d ppm 3.37 (m, 4H), 4.29 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 6.87 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.93 (m, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H); ESIMS encontró Ci8H1605 m/z 313 (M + H).
Se prepararon los siguientes compuestos de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo anterior 2. 6 1 - (2,3 -dihid robe nzo[b][1, 4]dioxin-6-il)-4-(3-hidroxifenil)butan-1 ,4-diona 6.
Sólido blanquecino (27% de rendimiento). H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d ppm 3.27 (m, 4H), 4.30 (m, 2H), 4.34 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.45 (m, = 8.8 Hz, 1H). 8 1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-4-(2-hidroxifenil)butano- 1 ,4-diona 8.
Sólido blanquecino (62% de rendimiento). H NMR (DMSO-d6 400 MHz): d ppm 3.43 (m, 4H), 4.00 (m, 4H), 4.34 (m, 2H), 6.96 (m 3H), 7.48-7.56 (m, 3H), 7.97 (m, 1H).
Ejemplo 3 La preparación del compuesto (9) se ilustra a continuación el Esquema 7.
Reactivos y condiciones: a) i) Et2NMgBr.Et20, Tolueno, 0°C, 3 h ii) H2S04, H20, 0°C-rt, iii) Et3N , rt.
Paso a En un matraz de 3 cuellos equipado con un agitador magnético y condensador se colocó magnesio de metal (12 mmoles) y éter (1.8 mi). Se agregó bromoetano neto (2.5 mmoles) a través de una jeringa y la reacción se agitó inmediatamente. Se agregó una solución de bromoetano (10.5 mmoles) en tolueno (30 mi) a la solución lentamente. Después del término de la adición, la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos bajo nitrógeno antes de agregar dietilamina neta (24 mmoles). La solución además se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La solución se enfrió a 0°C y se agregó a la solución una mezcla de 1 -(piridin-2-il)etanona (XVIII) (12 mmoles) y 2-bromoisobutirofenona (XVII) (13 mmoles). La solución además se agitó durante 3 horas a 0°C bajo nitrógeno. Se agregó a la solución 5% de H2S04 acuoso (20 mi) y la solución se calentó a temperatura ambiente. La capa orgánica se separó, se secó sobre gS04 y se filtró. La capa orgánica entonces se trató con Et3N (10 mmoles) y se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. La solución luego se lavó con agua, se secó sobre gS04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea eluyendo con 1-5 % de EtOAc en gradiente de hexano para dar 2,2-dimetil-1 -fenilo-4-(piridin-2-il)butan-1 ,4-diona 9 como un aceite viscoso incoloro (11% de rendimiento). 1H NMR (CDCI3l 400 MHz): d ppm 1.47 (s, 6H), 3.80 (s, 2H), 7.34-7.50 (m, 4H), 7.65-7.75 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 8.67 (m, 1H); ESIMS encontró C17H17N02 m/z 268 (M + H).
Ejemplo 4 La preparación del compuesto (15) se ilustra a continuación en el Esquema 8.
Esquema 8 Reactivos y condiciones: a) THF, NaH, rt-reflujo, durante la noche.
Paso a Una solución de 1 -(2,3-dihidrobenzo[b][1 ,4]dioxin-6-il)etanona (XV) (1 eq) en THF se agregó lentamente a una suspensión de NaH (1.5 eq) en THF se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente. La solución además se dejó agitar a temperatura ambiente hasta que se detuvo la evolución de gas. Se agregó a la solución picolinato de etilo (XIX) (1.1 eq) y se llevó a reflujo durante la noche bajo nitrógeno. La solución se enfrió, se vertió en agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice para producir 1 -(2,3-dihidrobenzo[6][1,4]dioxin-6-il)-3-(piridin-2-il)propano-1,3-diona 15 como un sólido amarillo (71% de rendimiento), 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): d ppm 4.13-4.43 (m, 4H), 6.94 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.44 (m, 1H) 7.59 (m, 2H), 7.85 (m, 1H), 8.14 (d, J = 7.81, 1H), 8.65 (m, 1H); ESIMS encontró C16H13N04 m/z 284(M + H).
Se prepararon los siguientes compuestos de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo anterior 4. 16 1 -(2,3-dihidrobenzo[b][1 ,4]dioxin-6-il)-3-(tiofen-2-il)propan-1 ,3-diona 16.
Sólido amarillo. H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d ppm 4.34 (m, 4H), 6.98 (m, 1H), 7.15 (br. s, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 8.01 (m, 1H), 8.28 (m, 1H); ESIMS encontró C15H1204S m/z 289 (M + H).
Ejemplo 5 La preparación de los compuestos (17) y (18) se ilustran a continuación en el Esquema 9.
Esquema 9 Reactivos y condiciones: a) DMSO, bromoetano, K2C03, rt, durante la noche.
Paso a Se agregó lentamente bromoetano (0.87 mmoles) a una solución de 1 -(2,3-dihidrobenzo[b][1 ,4]dioxin-6-il)-3-fenilpropan-1,3-diona (XX) (0.39 mmoles) y K2C03(1.58 mmoles) en DMSO (4 ml) se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La solución además se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La solución se vertió dentro de una mezcla de agua y éter. La capa etérica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna para obtener 1-(2,3-dihidro enzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-etil-3-fen¡lpropan-1,3-diona 17 como aceite viscoso incoloro (35% de rendimiento). H NMR (DMSO-d5, 400 MHz): d ppm 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.93 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 5.60 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.51-7.55 (m, 4H), 7.66 (m, 1H), 7.98 (d, J = 7.3 Hz, 2H)¡ ESIMS encontró C19H1804 m/z 311 (M + H) y 1 -(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2,2-dietil-3-fenilpropan-1,3-diona 18 como un sólido blanco. ESIMS encontró C21H22O4 m/z 339 (M + H).
Ejemplo 6 La preparación del compuesto (19) se ilustra a continuación en el Esquema 10.
Esquema 10 Reactivos y condiciones: a) CH3N02, Bi(OTf)3, 100°C, 2 horas Paso a Una solución de naftalen-1 -ilmetanol (XXII) (0.75 mmoles) en CH3NO2 (1 mi) se agregó lentamente durante un periodo de 45 minutos a una solución de dibenzoilmetano (XXI) (2.27 mmoles) y Bi(OTf)2 (0.008 mmoles) en CH3N02 calentado a 100°C. La solución además se agitó a 100°C durante 2 horas. La solución se enfrió y el solvente se removió bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna para producir 2-(naftalen-1 - i I m et i I ) - 1 ,3- difenilpropan-1 ,3-diona 19 como un sólido amarillo (75% de rendimiento). 1H NMR (D SO-d6, 400 MHz): d ppm 3.75 (d, J = 7 Hz, 2H), 6.23 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.24-7.38 (m, 6H), 7.50-7.55 (m, 4H), 7.57 (m, 1H), 7.81-7.87 (m, 5H), 8.14 (m, 1H); ESIMS encontró C26H20O2 m/z 365 (M + H).
Administración y Composiciones Farmacéuticas Algunas modalidades incluyen composiciones farmacéuticas que comprenden: (a) una cantidad segura y terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con las Fórmulas I, II o III, o su enantiómero, diaesteroisómero o tautómero correspondiente, o sal farmacéuticamente aceptable; y (b) un portador farmacéuticamente aceptable.
La administración de los compuestos aquí descritos o las farmacéuticamente aceptables de los mismos puede ser a través de cualquiera de los modos aceptados de administración para agentes que sirven para utilidades similares que incluyen, pero no se limitan a, oral, subcutánea, intravenosa, intranasal, tópica, transdérmica, intraperitoneal, intramuscular, intrapulmonar, vaginal, rectal o intraocularmente. Las administraciones orales y parenterales son habituales para tratar las indicaciones.
Los compuestos de la invención destinados para uso farmacéutico pueden administrarse como productos cristalinos o amorfos. Las composiciones farmacéuticamente aceptables incluyen formas de dosificación sólidas, semi-sólidas, líquidas y en aerosol, tales como, por ejemplo, tabletas, cápsulas, polvos, líquidos, suspensiones, supositorios, aerosoles o similares. Pueden obtenerse, por ejemplo, como películas mediante métodos tales como precipitación, cristalización, secado por congelamiento, secado por aspersión, o secado por evaporación. El secado por microondas o radiofrecuencia puede utilizarse pare este propósito. Los compuestos también pueden administrarse en formas de dosificación de liberación sostenida o controlada, incluyendo inyecciones de depósito, bombas osmóticas, pildoras, parches transdérmicos (incluyendo electrotransporte), y similares, para administración prolongada y/o cronometrada, pulsada a una velocidad predeterminada. Preferiblemente, las composiciones se proporcionan en formas de dosificación unitaria adecuadas para administración única de una dosis precisa.
Los compuestos pueden administrarse ya sea solos o más típicamente en combinación con un portador farmacéutico convencional, excipiente o similares. El término "excipiente" se utiliza aquí para describir cualquier ingrediente diferente al compuesto(s) de la invención. Los excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitados a, intercambiadores de ion, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de suministro de fármaco auto-emulsionantes (SEDDS) tales como succinato de d-a-tocoferol polietilen glicol 1000, agentes tensoactivos utilizados en formas de dosificación farmacéutica tales como Tweens u otras matrices de suministro polimérico similares, proteína de suero, tal como albúmina de suero humano, sustancias reguladoras de pH tales como fosfatos, glicina, ácidos sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicérido parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, fosfato ácido disódico, fosfato ácido de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trísilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilen glicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, y grasa de lana.
Ciclodextrinas tales como a-, ß, y ?-ciclodextrina, o derivados químicamente modificados tales como hidroxialquilciclodextrinas, incluyendo 2- y 3-hidroxipropil-b-ciclodextrinas, u otros derivados solubilizados también pueden utilizarse ventajosamente para mejorar el suministro de los compuestos de las fórmulas aquí descritas. Pueden prepararse formas de dosificación o composiciones que contengan un compuesto como se describe aquí en el rango de 0.005% a 100% el resto hecho de portador no tóxico. Las composiciones contempladas pueden contener 0.001%-100% de ingrediente activo, en una modalidad 0.1-95%, en otra modalidad 75-85%. Los métodos reales para preparar tales formas de dosificación son conocidos, o serán evidentes, para aquellos expertos en la técnica; por ejemplo, ver Remington: The Science y Practice of Pharmacy, 21o. Edición (Lippincott Williams & Wilkins. 2005).
En una modalidad preferida, las composiciones tomarán la forma de una forma de dosificación unitaria t al como una pildora o tableta y de esa forma la composición puede contener, junto con el ingrediente activo, un diluyente tal como lactosa, sacarosa, fosfato dicálcico, o similares; un lubricante tal como estearato de magnesio o similares; y un aglutinante tal como almidón, goma acacia, polivinilpirrolidina, gelatina, celulosa, derivados de celulosa o similares. En otra forma de dosificación sólida, se encapsula un polvo, marume, solución o suspensión (por ejemplo, en carbonato de propileno, aceites vegetales o triglicéridos) en una cápsula de gelatina. También se contemplan formas de dosificación unitaria e n donde los dos ingredientes activos están físicamente separados; por ejemplo, cápsulas con gránulos de cada fármaco; tabletas de dos capas; cápsulas de gel de dos compartimentos, etc.
En otra modalidad preferida, las composiciones aquí descritas se utilizan como revestimientos de elución de fármaco para un dispositivo médico que incluye, pero no se limita' a implantes temporales o permanentes, esponja, polímero, o gel.
El implante de acuerdo con una modalidad de la invención es un implante ortopédico que incluye, pero no se limita a (i) una articulación de cadera, (ii) tornillos, tornillos ranurados, clavos, mallas, cajas, cables, pasadores, tornillos intramedulares, barras, postes, anclas, y placas hechas para unir o fijar fragmentos de hueso, piezas, o partes entre sí, (iíi) fijadores esqueléticos externos tales como fijadores monolaterales, multiplanos o híbridos, (iv) implantes hechos para el tratamiento de inestabilidades degenerativas, fracturas, tumores, y deformidades con respecto a la columna, (v) implantes cráneo-maxilofaciales hechos para el tratamiento de fracturas, reconstrucción, y corrección de deformidades, de mandíbula, media cara, o cráneo, (vi) stents quirúrgicos, stents de colágeno, stents óseos intramedulares, (vií) Sistemas de Reconstrucción de ligamento cruzado anterior (ACL) y ligamento cruzado posterior (PCL), (viii) implantes dentales.
En algunos casos, se administra un compuesto de acuerdo con las Fórmulas I, II o III en combinación con uno o más agentes terapéuticos, por ejemplo, agentes terapéuticos útiles en el tratamiento de trastornos o condiciones óseas aquí descritos. Por ejemplo, ciertos segundos agentes terapéuticos pueden promover el crecimiento o infiltración de tejido, tales como factores de crecimiento. Los factores de crecimiento ilustrativos para este propósito incluyen, sin limitación, factor de crecimiento epidérmico (EGF), factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento de fibroblasto (FGF), factor de crecimiento derivado de plaqueta (PDGF), factores de crecimiento de transformación (TGF), hormona paratiroidea (PTH), factor inhibidor de leucemia (LIF), y factores de crecimiento similares a insulina (IGF). Otros segundos agentes terapéuticos promueven el crecimiento óseo, tales como proteínas morfogenéticas óseas (Patente de E.U.A. No 4,761,471; PCT Pub. WO 90/11366), osteogenina (Sampath, y otros, Proc. Nati. Acad. Sci. USA (1987), 84(20), 7109-7113), NaF (Tencer, y otros, Journal of Biomedical Materials Research (1989), 23(6), 571-589), pueden agregarse secuencias de péptido tales como IKVAV para fijar nervios y hacer que esos nervios expresen neuritis (Tashiro, y otros, The Journal of Biological Chemistry (1989), 264(27), 16174-16182).
Las composiciones farmacéuticamente administrables líquidas pueden, por ejemplo, prepararse al disolver, dispersar, etc., un compuesto activo como se definió anteriormente y adyuvantes farmacéuticos opcionales en un portador (por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, glicoles, etanol o similares) para formar una solución o suspensión. Si se desea, la composición farmacéutica también puede contener cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes, agentes solubilizantes, agentes reguladores de pH y similares (por ejemplo, acetato de sodio, citrato de sodio, derivados de ciclodextrina, monolaurato de sorbitán, acetato de trietanolamina, oleato de trietanolamina y similares). Los productos inyectables pueden prepararse en formas convencionales, ya sea como soluciones líquidas o suspensiones, como emulsiones, o en formas sólidas adecuadas para disolución o suspensión en líquido antes de inyección. El porcentaje de compuesto activo contenido en tales composiciones parenterales es altamente dependiente de la naturaleza específica del mismo, así como la actividad del compuesto y las necesidades del sujeto. Sin embargo, se pueden emplear porcentaje de ingrediente activo de 0.01% a 10% en solución, y serán superiores si la composición es un sólido, que se diluirá subsecuentemente a los porcentajes anteriores. En algunas modalidades, la composición comprenderá 0.2-2% de la gente activo en solución.
Se observará que las concentraciones y los valores de dosificación también pueden variar con la severidad de la condición que se va aliviar. Además se entenderá que para cualquier paciente particular, deben ajustarse los regímenes de dosificación específicos con el tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones, y que los rangos de concentración establecidos aquí son ilustrativos únicamente y no pretende limitar el alcance o práctica de las composiciones reclamadas.
Las composiciones sólidas pueden proporcionarse en varios tipos diferentes de formas de dosificación, dependiendo de las propiedades fisicoquímicas del fármaco, la velocidad de disolución deseada, consideraciones de costo, y otros criterios. En una de las modalidades, la composición sólida es una sola unidad. Esto implica que una dosis de unidad del fármaco está comprendida en una forma sólida o artículo individual, físicamente formado. En otras palabras, la composición sólida es coherente, que está en contraste a una forma de dosificación unitaria múltiple, en donde las unidades son incoherentes.
Ejemplos de unidades individuales que pueden utilizarse como formas de dosificación para la composición sólida incluyen tabletas, tales como tabletas comprimidas, unidades similares a película, unidades similares a revestimiento, obleas, unidades de matriz liofilizadas, y similares. En una modalidad preferida, la composición sólida es otra forma liofilizada altamente porosa. Tales liofilizados, algunas veces también llamados obleas o tabletas liofilizadas, son particularmente útiles por su rápida desintegración, que también permite la rápida disolución del compuesto activo.
Por otro lado, para algunas aplicaciones, la composición sólida también puede formarse como una forma de dosis de unidad múltiple como se definió anteriormente. Ejemplos de múltiples unidades son polvos, gránulos, m ¡cropartículas, pellas, perlas, polvos liofilizados, y similares. En una modalidad, la composición sólida es un polvo liofilizado. Dicho sistema liofilizado disperso comprende una multitud de partículas en polvo, y debido al procedimiento de liofilización utilizado en la formación de polvo, cada partícula tiene una microestructura irregular, porosa a través de la cual el polvo es capaz de absorber agua muy rápidamente, lo que resulta en una rápida disolución.
Otro tipo de sistema de partículas múltiples que también es capaz de lograr rápida disolución de fármaco es aquel de polvos, gránulos, o pellas de excipientes solubles en agua que están revestidos con el fármaco, para que el fármaco esté localizado en la superficie exterior de las partículas individuales. En este tipo de sistema, el excipiente de bajo peso molecular soluble en agua es útil para preparar los núcleos de tales partículas revestidas, que pueden revestirse subsecuentemente con una composición de revestimiento que comprende el fármaco y, preferiblemente, uno o más excipientes adicionales, tales como un aglutinante, un formador de poro, un sacárido, un alcohol de azúcar, un polímero formador de película, un plastif ¡cante, u otros excipientes utilizados en composiciones farmacéuticas de revestimiento.
También se proporcionan aquí equipos. Típicamente, un equipo incluye uno o más compuestos o composiciones como se describe aquí. En ciertas modalidades, un equipo puede incluir uno o más sistemas de suministro, por ejemplo, para suministrar o administrar un compuesto como se proporciona anteriormente, y direcciones para el uso del equipo (por ejemplo, instrucciones para tratar a un paciente). En otra modalidad, el equipo puede incluir un compuesto o composición como se describe aquí y una etiqueta que indica qué contenidos se van administrar a un paciente con cáncer. En otra modalidad, el equipo puede incluir un compuesto composición como se describe aquí y una etiqueta que indica que los contenidos se van administrar a un paciente con uno o más de osteoporosis y osteoartropatía; osteogénesis imperfecta, defectos óseos, fracturas óseas, enfermedad periodontal, otosclerosis, sanación de herida, defectos cráneo-facial, enfermedad ósea oncolítica, lesiones cerebrales traumáticas relacionadas con la diferenciación y desarrollo del sistema nervioso central, que comprende enfermedad de Parkinson, apoplejías, enfermedad cerebral isquémica, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, depresión, trastorno bipolar, esquizofrenia; enfermedades del ojo tales como degeneración macular relacionada con la edad, edema macular diabético, vitreorretinopatía exudativa familiar o retinitis pigmentosa y enfermedades relacionadas con la diferenciación y crecimiento de célula madre, que comprende pérdida de cabello, enfermedades relacionadas con hematopoyesis, enfermedades relacionadas con regeneración de tejido y otras enfermedades asociadas con anormalidades en desarrollo, diferenciación de célula madre y proliferación celular.
La dosis real de los compuestos activos de la presente invención depende del compuesto específico, y de la condición que se va tratar; la selección de la dosis apropiada está dentro del conocimiento del experto la técnica.
Métodos de Tratamiento Los compuestos y las composiciones aquí proporcionados pueden utilizarse como activadores de uno o más miembros de la trayectoria Wnt, incluyendo una o más proteínas Wnt, y de esa forma pueden utilizarse para tratar una variedad de trastornos y enfermedades en donde se implica señalización Wnt aberrante, tales como osteoporosis y osteoartropatía; osteogénesis imperfecta, defectos óseos, fracturas óseas, enfermedad periodontal, otosclerosis, sanación de herida, defectos cráneo-facial, enfermedad ósea oncolítica, lesiones cerebrales traumáticas relacionadas con la diferenciación y desarrollo del sistema nervioso central, que comprende enfermedad de Parkinson, apoplejías, enfermedad cerebral isquémica, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, depresión, trastorno bipolar, esquizofrenia; enfermedades del ojo tales como degeneración macular relacionada con la edad, edema macular diabético, vitreorretinopatía exudativa familiar o retinitis pigmentosa y enfermedades relacionadas con la diferenciación y crecimiento de célula madre, que comprende pérdida de cabello, enfermedades relacionadas con hematopoyesis, enfermedades relacionadas con regeneración de tejido y otras enfermedades asociadas con anormalidades en desarrollo, diferenciación de célula madre y proliferación celular.
Con respecto a la pérdida del cabello, se sabe que la trayectoria de señalización ??/pG/ß-catenina canónica regula el desarrollo y regeneración de folículo capilar. En la epidermis, se inicia el desarrollo de folículo capilar cuando las células mesenquimales llenan la piel. Durante este proceso, las señales que emanan de la dermis inducen engrosamiento de epitelio, alargamiento de las células epiteliales, y la formación de placodas que contienen células sensibles a Wnt. En respuesta, las placodas señalan células dérmicas para condensarse, formando consecuentemente el componente de papila dérmica del folículo capilar, que también es sensible a la señalización Wnt. Se secreta Wnt3a desde el epitelio capilar y actúa en una forma autocrina y paracrina, y se ha demostrado que Wnt-3a mantiene la expresión de gen anágena en células de papila dérmica y media la actividad inductiva de cabello en un cultivo de órgano. Este crecimiento capilar mediado por Wnt-3a puede depender de la trayectoria de señalización Wnf/p-catenina canónica debido a que la eliminación de ß-catenina del gen Lef1 resultó en pérdida de cabello en ratones. Por consiguiente, los compuestos y composiciones aquí descritos pueden utilizarse tópicamente para tratar la pérdida de cabello por modulación de la trayectoria de señalización Wnf/p-catenina.
Con respecto a enfermedades neurodegenerativas, el sistema de transducción de señal Wnf/^-catenina juega un papel crucial en la diferenciación y desarrollo de células nerviosas para el sistema nervioso central. Particularmente, se encontró que la señalización W/7f//p-caten i na está relacionada con enfermedades que resultan de la anormalidad de células nerviosas.
Más particularmente en la enfermedad de Alzheimer, los estudios indican que una pérdida sostenida de función de señalización Wnt puede estar involucrada en la neurodegeneración dependiente de ?ß observada en el cerebro con Alzheimer. Consecuentemente, los compuestos y las composiciones aquí descritas pueden utilizarse para reactivar la función de señalización Wnt perdida involucrada en neurodegeneración.
Otras enfermedades neurodegenerativas también pueden tratarse con los compuestos y las composiciones aquí descritas.
Más particularmente, las enfermedades neurodegenerativas que pueden tratarse con el compuesto, composiciones y métodos aquí descritos incluyen, pero no están limitados a, las siguientes: Enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (Enfermedad de Lou Gehrig), esclerosis lateral primaria (PLS), atrofia muscular progresiva (PMA), trastorno bipolar, depresión, apoplejías, enfermedad cerebral isquémica, epilepsia, daño cerebral y ataxia espinocerebelar tipo 1(SCA1).
Con respecto a enfermedades del ojo, el sistema de traducción de señal ll/ 7í//p-catenina regula el mantenimiento de una población de progenitor retinal en la zona marginal ciliar (CMZ), y de esa forma funcionan como un factor de célula madre putativo en la retina. Particularmente, se encontró que las trayectorias WV7r//p-catenina median un proceso de reparación retinal y que la aplicación de activadores Wnt puede promover la regeneración de neurona retinal. En el ambiente de lesión, Wnts pueden servir como un papel protector. Se ha mostrado recientemente que Wnt3a protege fotorreceptores. Los resultados de este estudio pueden ser bien interpretados como una regulación ascendente de auto-renovación de células madre en el ambiente de lesión.
Por consiguiente, los compuestos y las composiciones aquí descritos pueden utilizarse para mejorar el reemplazo de neuronas perdidas causado por enfermedad y proteger fotorreceptores durante lesión por modulación de la trayectoria de señalización Wntl/ß-catenina.
Otras enfermedades del ojo también pueden tratarse con los compuestos y las composiciones aquí descritas.
Más particularmente, las enfermedades del ojo que pueden tratarse por el compuesto, composiciones y métodos aquí descritos incluyen, pero no están limitados a, las siguientes: Degeneración macular relacionada con la edad, edema macular diabético, vitreorretinopatía exudativa familiar y retinitis pigmentosa.
Con respecto a las enfermedades asociadas con diferenciación y crecimiento de célula madre, la señalización Wnf//p-catenina es crítica en la auto-renovación de células madre en muchos tejidos diferentes, incluyendo la piel, intestino, cerebro y sangre. Por lo tanto, los compuestos y composiciones aquí descritas pueden utilizarse para tratar trastornos y enfermedades relacionadas con anormalidades en el desarrollo.
Evaluación de Actividad Biológica La actividad biológica de los compuestos aquí descritos puede probarse utilizando cualquier ensayo adecuado conocido por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, WO 2001/053268 o WO 2005/009997. Por ejemplo, la actividad de un compuesto puede probarse utilizando uno o más de los métodos de prueba descritos a continuación.
Ejemplo 7 Los compuestos que mejoran la actividad de Wnt, o Activadores, se analizaron como se describe continuación. Se generaron líneas de célula de reporte mediante la transducción estable de células de líneas de célula de cáncer (por ejemplo, cáncer de colon) con una construcción lentiviral que incluye una expresión impulsora de promotor sensible a Wnt del gen de luciferasa de luciérnaga.
Se hicieron construcciones lentivirales en donde el promotor SP5, un promotor que tiene ocho sitios de unión TCF/LEF se derivó del promotor SP5, se enlazó corriente arriba del gen de luciferasa de luciérnaga. Las construcciones lentivirales también pueden incluir un gen de resistencia a higromicina como un marcador seleccionable. La construcción de promotor SP5 se utilizó para la transducción de células SW480, una línea de célula de cáncer de colon que tiene un gene APC mutado que genera una proteína APC truncada, que lleva a la acumulación des-regulada de ß-catenina.
Las células SW480 cultivadas que portan una construcción de reporte pueden distribuirse en aproximadamente 10,000 células por cavidad dentro de placas de cavidades múltiples de 384 o 96 cavidades. Los compuestos de una biblioteca de compuesto de molécula pequeña entonces pueden agregarse a las cavidades en diluciones de medio registro utilizando tres o diez concentraciones superiores micromolares. Una serie de cavidades de control para cada tipo de célula recibió únicamente regulador de pH y solvente de compuesto DMSO. Veinticuatro horas después de la adición del compuesto, la actividad de reporte para luciferasa puede analizarse, por ejemplo, a través de la adición del reactivo de luminiscencia BrightGlo (Promega) y el lector de placa VictoR3 (Perkin Elmer). Las lecturas se normalizan a células únicamente tratadas con DMSO, y cualquiera de las actividades sobre DMSO se consideró activación. Los compuestos se consideran activadores si las actividades de redactor son 2x veces o más de DMSO. La EC50 es la concentración de activación máxima media. El Cuadro 2 muestra la actividad de activadores seleccionados.
Cuadro 2 El término "que comprende" como se utiliza aquí es sinónimo de "que incluye", "que contiene", o "caracterizado por", y es inclusivo o de extremo abierto y no excluye elementos o pasos de método adicionales, no mencionados.

Claims (28)

REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo que tienen la estructura de a fórmula I: en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de heteroarilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido, con la estipulación que un átomo de carbono esté unido al carbonilo; 2 se selecciona del grupo que consiste de arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido, con la estipulación que un carbono esté unido al carbonilo; y R3, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente de un grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 9 átomos de carbono, a I q u i I a r i I o de 1 a 9 átomos de carbono y alquilheteroarilo de 1 a 9 átomos de carbono.
2.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde R se selecciona del grupo que consiste de:
3.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste de arilo sustituido o no sustituido, y
4. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R3, R4, R5 y R6 son H.
5. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene una estructura seleccionada del grupo que consiste de:
6.- Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo que tiene la estructura de la fórmula II: II en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de heteroarilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido, con la estipulación que un átomo de carbono esté unido al carbonilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido, con la estipulación que un carbono esté unido al carbonilo; y R3 y R4 se seleccionan independientemente de un grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 9 átomos de carbono, a I q u i I a r i I o de 1 a 9 átomos de carbono y alquilheteroarilo de 1 a 9 átomos de carbono.
7.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de 00000000 oo CO 00 00 CO 00 ·
8.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste de arilo sustituido o no sustituido, y
9.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde R3 y R4 son H.
10.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 que tiene una estructura seleccionada del grupo que consiste de:
11. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo que tiene la estructura de la fórmula III: III en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de aril.o sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido, con la estipulación que un átomo de carbono esté unido al carbonilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, carbociclilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido, con la estipulación que un átomo de carbono esté unido al carbonilo; y R3 y R4 se seleccionan independientemente de un grupo que consiste de H, alquilo de 1 a 9 átomos de carbono, alquilarilo de 1 a 9 átomos de carbono y alquilheteroarilo de 1 a 9 átomos de carbono.
12.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 que tiene una estructura seleccionada del grupo que. consiste de:
13.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 6 u 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
14.- Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la composición es adecuada para usarse como o incluirse en un revestimiento de elución de fármaco para un dispositivo médico.
15.- Un método para activar la señalización de Wnt con el fin de tratar un trastorno o enfermedad en un paciente, el método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 6 u 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16.- Un método de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el trastorno o la enfermedad es una enfermedad neurodegenerativa.
17. - Un método de acuerdo con la reivindicación 16, en donde la enfermedad neurodegenerativa es enfermedad de Parkinson, apoplejía, enfermedad cerebral isquémica, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, depresión, trastorno bipolar o esquizofrenia.
18. - Un método de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el trastorno o la enfermedad es una enfermedad del ojo.
19. - Un método de acuerdo con la reivindicación 18, en donde la enfermedad del ojo es degeneración macular relacionada con la edad, edema macular diabético, vitreorretinopatia exudativa familiar o retinitis pigmentosa.
20. - Un método de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el trastorno o la enfermedad está relacionado con la diferenciación y crecimiento de células madre tal como pérdida de cabello, enfermedades relacionadas con hematopoyesis, enfermedades relacionadas con regeneración de tejido y otras enfermedades asociadas con anormalidades en desarrollo, diferenciación de célula madre y proliferación celular.
21. Un método de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el trastorno o la enfermedad es osteoporosis, osteoartropatía, osteogénesis imperfecta, defectos óseos, fracturas óseas, enfermedad periodontal, otosclerosis, sanación de herida, defectos cráneo-facial y enfermedad ósea oncolítica.
22. - El método de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el paciente es un ser humano.
23. - El método de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el compuesto activa una o más proteínas en la trayectoria de Wnt.
24. - El método de acuerdo con la reivindicación 23, en donde el compuesto activa la señalización inducida por una o más proteínas Wnt.
25. - El método de acuerdo con la reivindicación 24, en donde las proteínas Wnt se eligen de: WNT1, WNT2, WNT2B, WNT3, WNT3A, WNT4, WNT5A, WNT5B, WNT6, WNT7A, WNT7B, WNT8A, WNT8B, WNT9A, WNT9B, WNT10A, WNT10B, WNT11, y WNT16.
26 - Un revestimiento de elución de fármaco que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 6, u 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
27. - Un dispositivo médico que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 6, u 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
28. - Un implante, esponja, polímero, o composición de gel adecuado para usarse in vivo que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 6 u 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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