MX2012013056A - Nuevas formas de dosis para cineol. - Google Patents

Nuevas formas de dosis para cineol.

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Walter Duchatsch
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Abstract

La invención se refiere a una forma de dosis que contiene cineol, para aplicación per-oral en forma de cápsula, en donde la forma de dosis que contiene cineol se diseña como un sistema de cápsulas en cápsula en donde el sistema de cápsulas en cápsula tiene una cápsula externa (cápsula exterior) que tiene una cubierta de cápsula externa y una pluralidad de cápsulas internas (cápsulas interiores) ubicadas en la cápsula externa, en donde las cápsulas internas se cubren completamente por la cubierta de la cápsula de la cápsula externa y las cápsulas internas se diseñan como microcápsulas, las cuales contienen cada una el ingrediente activo 1,8-cineol. La invención además se relaciona de tal forma con la producción y el uso de de dosis que contiene cineol.

Description

NUEVAS FORMAS DE DOSIS PARA CINEOL La presente invención se relaciona con una forma de dosis que contiene cineol, diseñada en la forma de una cápsula, para aplicación per-oral y a un proceso para su producción y su uso, particularmente en el campo de la medicina humana y veterinaria. Además, la presente invención se relaciona con un fármaco o producto farmacéutico que comprende la forma de dosis que contiene cineol de acuerdo con la invención. 1,8-cineol pertenece a los epoxi-monoterpenos biciclicos, expresa más precisamente los óxidos de limoneno. Sinónimos para 1,8-cineol con la fórmula empírica química CioHigO son eucaliptol, 1,8-óxido de limoneno, 1,8-epoxi-p-metano o 1, 3, 3-trimetil-2-oxobiciclo [2.2.2] octano . Es un líquido incoloro con un olor similar a alcanfor, picante con un punto de fusión de +1.5°C y un punto de ebullición de 176 a 177 °C, el cual es insoluble en agua aunque miscible con la mayoría de los solventes orgánicos.
Naturalmente, el 1,8-cineol tiene lugar como el principal constituyente de aceite de eucalipto (el aceite de eucalipto contiene hasta 85% en peso de 1,8-cineol), aunque también en otras plantas, de este modo por ejemplo, en menta, salvia medicinal, tomillo, albahaca y en árbol de té. Además, el 1,8-cineol se presenta por ejemplo en aceite de niaouli, aceite de junípero, aceite de pimienta, aceite de marihuana, aceite de cayeputi, aceite de salvia, aceite de mirto y otros aceites esenciales.
El 1,8-cineol industrial, el cual es generalmente 99.6 a 99.8% puro, se obtiene generalmente mediante destilación fraccional de aceite de eucalipto.
El 1,8-cineol se utiliza en particular como expectorante en catarros bronquiales y otras enfermedades del tractor respiratorio principalmente en medicina veterinaria, aunque además también como sustancia aromática en la industria del perfume. Además, el 1,8-cineol se utiliza en medicina dental en la revisión de empastes de raíz.
Desde un punto de vista fisiológico, 1,8-cineol tiene un efecto mucolitico y bactericida en los tractos respiratorios superior e inferior, especialmente en los pulmones y los senos nasales. Además, inhibe ciertos neurotransmisores los cuales son responsables del estrechamiento de los bronquios. En enfermedades pulmonares obstructivas crónicas y asma bronquial, la función pulmonar puede mejorarse administrando 1,8-cineol sin purificar. Debido a su efecto similar a corticosteroide, en el caso de enfermedades serias del tracto respiratorio, se utiliza como un sustituto para, o en co-tratamiento con corticosteroides con aplicación sistémica. 1,8-Cineol puede en principio utilizarse tanto tópicamente, por ejemplo, mediante inhalación o incluso de forma sistémica, especialmente en la forma de cápsulas.
Como un ingrediente activo, 1,8-cineol de este modo tiene efectos mucoliticos y anti-inflamatorios . Cuando se utiliza sistémicamente, 1,8-cineol se absorbe fácilmente y pasa a través del torrente sanguíneo que tiene efecto en los órganos respiratorios. De esta forma, 1,8-cineol puede por ejemplo, disolver secreciones inflamatorias y mucosidades viscosas en las vías respiratorias y contrarrestar los procesos inflamatorios en los tractos respiratorios. De este modo se evita una acumulación de secreción lo cual facilita la expectoración, mantiene la función del cilio responsable de limpiar los bronquios y la nariz y de este modo mejora la oxigenación de los tractos respiratorios. En la región de las vías respiratorias superiores, la obstaculización de respiración nasal durante los resfriados y la pesadez de la cabeza desaparecen.
Para detalles adicionales en relación con el ingrediente activo 1,8-cineol, puede hacerse referencia por ejemplo, a Rómpp Chemistry Lexicón, Georg Thieme Verlag, Stuttgart/New York, 10a edición, volumen 1, 1996, página 752, clave: "Cineol", y la literatura referida en la presente.
En los documentos DE 43 19 554 C2, DE 43 19 556 C2 y WO 94/28895 A2, los cuales pertenecen a la misma familia de patentes, una terapia de combinación con compuestos terpeno per-oralmente administrados, en particular 1,8-cineol o mentol, por un lado, y por otro lado así mismo sistémicamente, se describen en particular corticosteroides per-oralmente administrados para el tratamiento anti-inflamatorio de asma bronquial crónico dependiente sistémicamente de esteroides, en donde el uso de los compuestos terpeno per-oralmente administrados en el curso de un tratamiento a largo plazo reducen la necesidad de los corticosteroides sistémicos. Se da preferencia a utilizar cápsulas resistentes generalmente al jugo gástrico, aunque solubles en el intestino delgado con el ingrediente activo basado en terpeno.
Para la aplicación sistémica de 1,8-cineol, varias preparaciones, en particular con base en cápsulas resistentes generalmente al jugo gástrico, aunque solubles en el intestino delgado, están comercialmente disponibles, con ambas mono preparaciones, las cuales comprenden 1,8-cineol como el único ingrediente activo y/o en forma pura, y también preparaciones de combinación asi llamadas, las cuales comprenden 1,8-cineol en una mezcla compleja con una multitud de terpenos adicionales, que están disponibles y/o se conocen.
En la mayoría de las cápsulas comercialmente disponibles con 1,8-cineol como ingrediente activo, una estabilización óptima a largo plazo o una protección óptima contra el medio ambiente circundante, en particular contra oxidación atmosférica, generalmente no se presenta siempre. Además, con los sistemas de cápsulas que contiene cineol conocidos a partir de la técnica anterior, una liberación controlada, retardada o suspendida a menudo no se optimiza y/o no es siempre posible. Similarmente, en el caso de las cápsulas de ingrediente activo que contienen .cineol conocidas a partir de la técnica anterior, una dosis óptima del ingrediente activo a menudo tampoco es siempre posible. Además, con los sistemas de cápsula que contienen cineol conocidos a partir de la técnica anterior, el enmascaramiento óptimo de sabor y/u olor a menudo no es posible. También, se originen ocasionalmente efectos secundarios, especialmente en el caso de dosis relativamente elevadas, tales como problemas gastrointestinales, en particular pesadez gástrica, reflujo, náusea, diarrea o similares.
El objeto de la presente invención es por lo tanto proporcionar una forma de dosis eficiente, que tiene por objeto la aplicación per-oral, para 1,8-cineol como ingrediente activo y un proceso de producción correspondiente para esta forma de dosis, por medio de la cual las desventajas y efectos secundarios descritos previamente y que tienen lugar junto con la técnica anterior van a evitarse por lo menos parcialmente o incluso reducirse por lo menos parcialmente.
En particular, el objeto de la presente invención es proporcionar una forma de dosis eficiente, que tiene por objeto la aplicación per-oral para 1,8-cineol como ingrediente activo el cual permite un perfil de liberación mejorado y/o una estabilización mejorada a largo plazo con respecto al ingrediente activo. En particular, el propósito es mejorar también la protección del ingrediente activo contra el medio ambiente circundante, en particular contra oxidación con oxigeno atmosférico, y además asegurar una dosis mejorada y/o manejo del ingrediente activo, en particular también en el curso del proceso de producción para la forma de dosis.
Para solucionar el problema descrito anteriormente, la presente invención propone - de acuerdo con un primer aspecto de la invención - una forma de dosis que contiene cineol para aplicación per-oral en forma de cápsula de acuerdo con la reivindicación 1; además, las modalidades especialmente preferidas y/o ventajosas de este aspecto de la invención son el objeto de las reivindicaciones dependientes con relación a las mismas.
La presente invención además proporciona - de acuerdo con un segundo aspecto de la invención - un proceso para producir la forma de dosis que contiene cineol de acuerdo con la presente invención como se reclama en la reivindicación 16; además, las modalidades especialmente preferidas y/o ventajosas de este aspecto de la invención son el objeto de las reivindicaciones dependientes con relación a las mismas.
A su vez, la presente invención además proporciona -de acuerdo con un tercer aspecto de la invención - el uso de la forma de dosis que contiene cineol de acuerdo con la presente invención como se reclama en la reivindicación 19; además, las modalidades especialmente preferidas y/o ventajosas de este aspecto de la invención son el objeto de las reivindicaciones dependientes con relación a las mismas.
Finalmente, la presente invención además proporciona - de acuerdo con un cuarto aspecto de la invención - un fármaco o producto farmacéutico como se reclama en la reivindicación 31; además, las modalidades especialmente preferidas y/o ventajosas de este aspecto de la invención son el objeto de las reivindicaciones dependientes con relación a las mismas.
Sobra decir que modalidades y configuraciones especificas las cuales se describen solo junto con un aspecto de la invención también se aplican por consiguiente con respecto a los otros aspectos de la invención, incluso sin describirse expresamente.
En todos los datos cuantitativos relativos o en porcentaje, especialmente basados en peso especificados posteriormente, se debe asegurar que estos datos en el curso de la composición de acuerdo con la invención sean seleccionados y/o combinados por la persona experimentada en la técnica, de manera que, en total - opcionalmente tomando en cuenta los componentes y/o ingredientes y/o aditivos y/o constituyentes adicionales, en particular como se define posteriormente siempre resulta 100% ó 100% en peso. Aunque es evidente para la persona experimentada en la técnica.
Además, es el caso en que la persona experimentada en la técnica puede - especialmente dependiendo del uso o especifico con el caso individual - desviarse de los datos cuantitativos listados posteriormente sin apartarse del alcance de la presente invención.
La invención ha encontrado ahora sorprendentemente que el problema dirigido por la presente invención y descrito al principio puede solucionarse proporcionando el ingrediente activo 1,8-cineol en el contexto de un sistema de cápsulas en cápsula, en donde el ingrediente activo 1,8-cineol se presenta en microcápsulas internas de este sistema de cápsulas en cápsula de manera que el 1,8-cineol pueda liberarse en una manera controlada y/o retardada después de la aplicación sistémica .
La presente invención proporciona asi - de acuerdo con un primer aspecto de la presente invención - una forma de dosis que contiene cineol para aplicación per-oral en la forma de una cápsula, en donde la forma de dosis se diseña como un sistema de cápsulas en cápsula, en donde el sistema de cápsulas en cápsula tiene una cápsula externa (cápsula exterior) que tiene una cubierta externa de la cápsula y una pluralidad de cápsulas internas (cápsulas interiores) ubicadas en la cápsula externa, en donde las cápsulas internas se cubren completamente por la cubierta de la cápsula de la cápsula externa y las cápsulas internas se diseñan como microcápsulas las cuales cada una contiene el ingrediente activo 1,8-cineol.
La presente invención se asocia con un gran número de ventajas, mejoras y características especiales las cuales distinguen la presente invención de la técnica anterior: En primer lugar, la forma de dosis de acuerdo con la invención con base en el sistema de cápsulas en cápsula descrito en lo anterior permite una liberación controlada, en particular también retardada o suspendida, de manera que, por ejemplo, existe la posibilidad de proporcionar la cantidad de 1,8-cineol que se aplica para la dosis diaria mediante una sola administración, mientras que en el caso de las cápsulas del ingrediente activo de cineol convencional, se requiere la administración varias veces repartida durante el día. En segundo lugar, la forma de dosis de acuerdo con la invención permite una estabilización eficiente a largo plazo del ingrediente activo 1,8-cineol, especialmente también contra la oxidación por ejemplo mediante oxígeno atmosférico. En particular, el ingrediente activo 1,8-cineol se protege eficientemente contra el medio ambiente circundante, de manera que los tiempos de almacenamiento se extienden significativamente en comparación con cápsulas de cineol convencionales. Además, la forma de dosis que contiene cineol de acuerdo con la invención además, permite también un enmascaramiento de sabor y/u olor mejorados del ingrediente activo. Además, la dosificación y mezclado con respecto al ingrediente activo se optimiza tanto durante la producción de las cápsulas como también en su uso. Además, fenómenos complementarios indeseados y/o efectos secundarios, en particular problemas gastrointestinales, tales como por ejemplo, pesadez gástrica, sobre-acidificación del estómago, reflujo, etc., se reducen también significativamente y/o evitan completamente .
Basándose en la forma de dosis que contiene cineol de acuerdo con la invención en el principio del sistema de cápsulas en cápsulas descrito anteriormente, el ingrediente activo 1,8-cineol de este modo se estabiliza efectivamente durante su almacenamiento y se protege contra influencias ambientales. Por otro lado, se presenta una forma de aplicación la cual permite una liberación controlada o liberación del ingrediente activo dentro del alcance de un efecto de liberación controlada así llamado. En particular, pueden proporcionarse de esta manera preparaciones a largo plazo o de depósito las cuales liberan el ingrediente activo 1,8-cineol durante un periodo prolongado en cantidades precisamente controladas, en particular la liberación del ingrediente activo en una manera orientada en el sitio de acción.
En particular, dentro del contexto de la presente invención, se ha tomado en cuenta por primera vez y ha sido posible por primera vez suministran 1,8-cineol en la forma antes mencionada a una micro-encapsulación y, en la base de las microcápsulas obtenidas de esta manera, para concebir el sistema de cápsulas en cápsula descrito anteriormente el cual permite una dosificación óptima del ingrediente activo y el uso del ingrediente activo 1,8-cineol - junto con las ventajas descritas anteriormente.
En contraste, en la técnica anterior, el suministro del ingrediente activo 1,8-cineol en forma microencapsulada en el contexto de un sistema de cápsulas en cápsula hasta ahora no se han contemplado, ni tal microencapsulación podría alcanzarse realmente. En particular, en la técnica anterior no ha sido posible hasta ahora microencapsular 1,8-cineol en una forma efectiva, la cual ha tenido éxito únicamente dentro del contexto de la presente invención por primera vez. Esto no se esperaba de esta manera.
Como se explica anteriormente, dentro del contexto de la presente invención, el ingrediente activo 1,8-cineol se proporciona en el contexto de un sistema de cápsulas en cápsula el cual tiene una cápsula externa (cápsula exterior) que tiene una cubierta de cápsula externa y una pluralidad de cápsulas internas (cápsulas interiores) ubicadas en la cápsula externa, en donde las cápsulas interiores se cubren completamente por la cápsula exterior y las cápsulas interiores se diseñan como microcápsulas las cuales contienen cada una el ingrediente activo 1,8-cineol.
El término microencapsulación como se utiliza de acuerdo con la invención se refiere en particular al recubrimiento, inserción, etc., del ingrediente activo 1,8-cineol con la ayuda de un material de cápsula adecuado, material de cubierta de material de matriz, como se define en más detalle posteriormente. Durante la microencapsulación, se producen microcápsulas con un tamaño definido y distribución de tamaño. En principio, se hace una diferencia aquí, como también se explica posteriormente, entre la encapsulacion del núcleo/cubierta por un lado y la encapsulacion de la matriz por otro lado.
Por consiguiente, dentro del contexto de la presente invención, las cápsulas interiores pueden presentarse ya sea en la forma de cápsulas de matriz o incluso en la forma de cápsulas de núcleo/cubierta. De acuerdo con una modalidad preferida de acuerdo con la invención, las cápsulas interiores están en la forma de cápsulas de matriz. De igual manera, dentro del contexto de la presente invención, existe la opción para combinar cápsulas de matriz por un lado y cápsulas de núcleo/cubierta por otro lado dentro de un sistema de cápsulas en cápsula.
La encapsulacion de matriz es la terminología utilizada particularmente cuando el ingrediente activo se presenta en forma distribuida sobre la microcápsula o microperla completa de preferencia en distribución homogénea y/o uniforme, mientras que en el caso de una encapsulacion de núcleo/cubierta, el ingrediente activo se ubica en el interior o en la cavidad de una cubierta de cápsula. Se utilizan cápsulas de matriz en particular si una liberación controlada, en particular retardada y/o continua del ingrediente activo encapsulado va a tomar lugar durante un periodo definido, lo que es posible para establecer diferentes Índices de liberación y/o diferentes perfiles de liberación a través de una elección apropiada de los materiales de matriz y los tamaños de cápsulas, mientras que la encapsulación de núcleo/cubierta permiten en particular liberaciones a corto plazo o incluso liberaciones durante un periodo muy largo.
En particular, las cápsulas interiores de las formas de dosis de acuerdo con la invención tienen una cubierta de cápsula o matriz de cápsula la cual cubre completamente el ingrediente activo.
En este sentido, el material de cubierta de la cápsula o matriz de la cápsula de las cápsulas interiores en principio es idéntico o diferente con respecto al material de cubierta de la cápsula de la cápsula exterior. De preferencia, el material de cubierta de la cápsula o matriz de la cápsula de las cápsulas interiores se diseña diferente con respecto al material de cubierta de la cápsula de la cápsula exterior.
En particular, el material de cubierta de la cápsula o matriz de la cápsula de las cápsulas interiores puede comprender por lo menos un polímero farmacológicamente aceptable o consiste del mismo. De acuerdo con la invención, polímeros o polimerisatos sintéticos, naturales y/o idénticos a los naturales se utilizan de preferencia para este propósito. Particularmente de preferencia, el , material de cubierta de la cápsula o matriz de la cápsula de las cápsulas interiores puede comprender por lo menos un polímero farmacológicamente aceptable o consiste del mismo, el cual se selecciona del grupo de (A) polisacáridos, en particular, alginatos, celulosa y derivados de celulosa, quitosanos, almidón y derivados de almidón, agar agar, carrageninas, pectinas, galactomananos, guáranos, dextranos, xantanos, glucanos y goma arábiga; (B) proteínas, en particular gelatina y caseinatos; (C) poliláctidos, en particular homo y copolímeros de ácido láctico; (D) resinas amino; (E) poli (met ) acrilatos ; (F) poliureas; (G) polielectrolitos o complejos de polielectrolitos; (H) ceras; (I) parafinas; (J) coloides e hidrocoloides, en particular con base en polisacárido y/o proteína; y mezclas y combinaciones de los mismos, particularmente de preferencia del grupo de (A) polisacáridos, en particular alginatos, celulosa y derivados de celulosa, quitosanos, almidón y derivados de almidón, agar agar, carrageninas, pectinas, galactomananos, guáranos, dextranos, xantanos, glucanos y goma arábiga; (B) proteínas, en particular gelatina y caseinatos; (C) poliláctidos, en particular homo y copolímeros de ácido láctico; y mezclas y combinaciones de los mismos .
En general, las cápsulas interiores de la forma de dosis de acuerdo con la invención pueden producirse por medio de procesos de formación de gotas, procesos de policondensación interfacial, procesos de poliadición interfacial, procesos de evaporación de solventes, procesos de secado por aspersión o procesos de separación de fases, de preferencia por medio de procesos de formación de gotas. De acuerdo con la invención, se da preferencia a cápsulas interiores las cuales son obtenibles por medio de procesos de formación de gotas; estas cápsulas interiores producen los mejores resultados dentro del contexto de la presente invención. En lo que se refiere al proceso de producción de las cápsulas, explicaciones detalladas se dan posteriormente .
En general, el diámetro, en particular el diámetro promedio de las cápsulas interiores se diseña para ser más pequeño que el diámetro, en particular el diámetro promedio de la cápsula exterior en por lo menos un orden de magnitud.
En general, en este sentido, la relación del diámetro, en particular del diámetro promedio de las cápsulas interiores al diámetro, en particular al diámetro promedio de la cápsula exterior puede ser por lo menos 1:2, en particular por lo menos 1:5, de preferencia por lo menos 1:10, particularmente de preferencia por lo menos 1:15, muy particularmente de preferencia por lo menos 1:20.
Usualmente, la relación del diámetro, en particular del diámetro promedio, de las cápsulas interiores al diámetro, en particular al diámetro promedio, de la cápsula exterior puede ser de hasta 1:100 000, en particular hasta 1:50 000, de preferencia hasta 1:15 000, particularmente de preferencia hasta 1:10 000, muy particularmente de preferencia hasta 1:5000.
En general, la relación del diámetro, en particular del diámetro promedio, de las cápsulas interiores al diámetro, en particular al diámetro promedio, de la cápsula exterior puede variar en el intervalo de 1:2 a 1:100 000, en particular en el intervalo de 1:5 a 1:50 000, de preferencia en el intervalo de 1:10 a 1:15 000, particularmente de preferencia en el intervalo de 1:15 a 1:10 000, muy particularmente de preferencia en el intervalo de 1:20 a 1:5000.
El diámetro, en particular el diámetro promedio, de las cápsulas interiores puede variar dentro de amplios intervalos. Usualmente, el diámetro, en particular el diámetro promedio, de las cápsulas interiores puede variar en el intervalo de 0.1 a 10 mm, en particular en el intervalo de 1 µp? a 8 mm, de preferencia en el intervalo de 5 um a 7 mm, particularmente de preferencia en el intervalo de 10 um a 5 mm, muy particularmente de preferencia en el intervalo de 25 um a 4 mm, incluso más preferiblemente en el intervalo de 50 µ?? a 3 mm.
En este sentido, las cápsulas interiores pueden tener de preferencia una granulación monomodal y/o distribución de tamaño .
El diámetro, en particular el diámetro promedio, de la cápsula exterior puede también variar dentro de amplios rangos. Usualmente, el diámetro, en particular el diámetro promedio, de la cápsula exterior puede variar en el intervalo de 50 µ? a 100 mm, en particular en el intervalo de 100 µt? a 75 mm, de preferencia en el intervalo de 250 µp? a 60 mm, particularmente de preferencia en el intervalo de 500 um a 50 mm, muy particularmente de preferencia en el intervalo de 750 µ?? a 30 mm, incluso más preferiblemente en el intervalo de 1000 µp? a 25 mm.
Como se explicó en el inicio, el sistema de cápsulas en cápsula de acuerdo con la invención comprende una pluralidad de microcápsulas interiores ubicadas en una cápsula exterior. En particular, la cápsula exterior puede comprender por lo menos dos cápsulas interiores, en particular por lo menos cinco cápsulas interiores, de preferencia por lo menos diez cápsulas interiores, particularmente de preferencia por lo menos 15 cápsulas interiores, muy particularmente de preferencia por lo menos 20 cápsulas interiores. Usualmente, la cápsula exterior puede comprender hasta 10 000 cápsulas interiores, en particular hasta 5000 cápsulas interiores, de preferencia hasta 1000 cápsulas interiores, particularmente de preferencia hasta 500 cápsulas interiores, muy particularmente de preferencia hasta 100 cápsulas interiores.
Con respecto al ingrediente activo 1,8-cineol, la forma de dosis de acuerdo con la invención o las cápsulas interiores puede comprender asi 1,8-cineol como el único ingrediente activo o incluso - de acuerdo con una modalidad alternativa, aunque menos preferida - puede comprender el ingrediente activo 1,8-cineol por lo menos con al menos un ingrediente activo adicional, seleccionado de preferencia de terpenos. De acuerdo con la invención, se prefiere, si la forma de dosis de acuerdo con la invención y/o las cápsulas interiores comprenden 1,8-cineol como el único ingrediente activo .
De acuerdo con una modalidad especifica, las cápsulas interiores comprenden 1,8-cineol junto con por lo menos un portador (excipiente) fisiológicamente aceptable el cual es miscible con 1,8-cineol y/o soluble en el mismo, y en particular es liquido a 20 °C y a presión atmosférica. El portador o excipiente mismo no es farmacológicamente activo, aunque forma de preferencia una mezcla o solución homogénea, con el ingrediente activo 1,8-cineol. De esta forma, dentro del alcance de la presente invención, es posible una microencapsulacion del ingrediente activo 1,8-cineol, lo cual de otra forma no podría ser posible con métodos de microencapsulacion habituales.
De acuerdo con una modalidad preferida de acuerdo con la invención, el portador o excipiente puede seleccionarse del grupo que consiste de aceites grasos, de preferencia triglicéridos, particularmente de preferencia triglicéridos de cadena media (MCT) , muy particularmente de preferencia triglicéridos con radicales de ácido graso de C6-Ci2- De acuerdo con la invención, se prefiere si se utiliza el portador o excipiente en una relación cuantitativa de 1, 8-cineol/portador en el intervalo de 1000:1 a 1:1000, e particular 100:1 a 1:100, de preferencia 50:1 a 1:50, de preferencia 10:1 a 1:10, muy particularmente de preferencia 5:1 a 1:2, incluso más preferiblemente 3:1 a 1:1; de está manera, es posible una microencapsulación particularmente buena del ingrediente activo 1,8-cineol.
El término aceites como se utiliza de acuerdo con la invención para los portadores o excipientes anteriores es un nombre común para líquidos los cuales no pueden mezclarse con agua. El término aceites grasos como se utiliza en este sentido de acuerdo con la invención se refiere específicamente a grasas, es decir, mezclas de triglicéridos de ácido graso, los cuales son líquidos a temperatura ambiente (en particular 20°C) y la presión atmosférica; en particular, este término se refiere a ésteres del glicerol alcohol trivalente (propan-1,2,3-triol) con tres ácidos monocarboxílicos alifáticos, no ramificados, predominantemente en pares, en su mayor parte diferentes, los ácidos grasos así llamados. Los compuestos de este tipo se llaman también triglicéridos (de acuerdo con la recomendación de IUPAC: Triacilglicerinas) . Los triglicéridos, también referidos con sinónimos como glicerol triésteres, son de este modo ésteres triples del glicerol alcohol trivalente con tres moléculas de ácido, el prefijo "tri" se refiere a tres radicales de acil ácido esterificados con glicerol.
Específicamente, los triglicéridos de cadena media, como se utilizan de preferencia de acuerdo con la invención como portador o excipiente para el ingrediente activo 1,8-cineol, son en particular glicerol ésteres neutros semi-sintéticos de ácidos monocarboxílicos generalmente no ramificados, saturados de longitud de cadena media (es decir, C6-C12) . En particular, el término triglicéridos de cadena media se refiere a mezclas de triglicéridos de ácidos grasos saturados, principalmente ácido caprílico (ácido octanoico) y ácido cáprico (ácido decanoico) . Los triglicéridos de cadena media pueden producirse generalmente de aceite el cual se extrae de la parte sólida y seca del endospermo de Cocos nucífera L. y/o del endospermo seco de Elaeis guineenses Jacq. Para detalles adicionales con relación al término triglicéridos de cadena media, puede hacerse referencia por ejemplo a la monografía Ph. Eur. 6a. edición, basic work 2008, páginas 4224 a 4226, y a Zeitschriftz für Ernáhrungswis-senschaft , volumen 13, libre ½, 1973, páginas 6 ff., D. Sailer et al. "Mittelkettige Triglyceride - Klinische Physiologie und Anvendung") [ triglicéridos de cadena media - fisiología clínica y su uso] ) .
El contenido de ingrediente activo (es decir, el contenido de 1,8-cineol) de la forma de dosis de acuerdo con la invención puede variar igualmente dentro de los límites amplios: usualmente, la forma de dosis de acuerdo con la invención comprende el ingrediente activo 1,8-cineol en cantidades absolutas a partir de 10 a 1000 mg, en particular 25 a 750 mg, de preferencia 50 a 500 mg, particularmente de preferencia 75 a 300 mg. En general, la forma de dosis de acuerdo con la invención comprende el ingrediente activo 1,8-cineol con relación a cantidades a partir de 0.01 a 99% en peso, en particular 0.1 a 95% en peso, de preferencia 1 a 90% en peso, particularmente de preferencia 5 a 80% en peso.
Dentro del contexto de la presente invención, la forma de dosis de acuerdo con la invención se presenta en general en una forma soluble en el intestino delgado, resistente al jugo gástrico, es decir la dosis de acuerdo con la invención se diseña usualmente para ser resistente al jugo gástrico pero soluble en el intestino delgado. Esto significa que el ingrediente activo 1,8-cineol se libera, en el caso de aplicación sistémica, sólo en el sitio actual de absorción, es decir, el intestino delgado. Para este propósito, la cápsula exterior y/o las cápsulas interiores pueden presentarse en una forma soluble en el intestino delgado, resistente al jugo gástrico, de preferencia proporcionarse con un recubrimiento o cubierta soluble en el intestino delgado, resistente al jugo gástrico. Tales materiales de recubrimiento o cubierta resistentes al jugo gástrico, aunque solubles en el intestino delgado se conocen per se por la persona experimentada en la técnica: para este propósito, por ejemplo, pueden utilizarse polímeros de ácido (met ) acrílico, en particular copolímeros de ácido metacrílico/acrilato de etilo (por ejemplo, Eudragit®) ; para detalles adicionales que se relacionan con copolímeros de ácido metacrílico/acrilato de etilo utilizados para este propósito, puede hacerse referencia por ejemplo a la monografía Ph. Eur., 6a. edición, basic work 2008, páginas 3215 a 3217. Alternativamente, de acuerdo con una modalidad preferida de acuerdo con la invención, puede utilizase para este propósito una mezcla de ácido oleico, ácido esteárico y etilcelulosa como un recubrimiento o cobertura soluble en el intestino delgado, resistente al jugo gástrico.
Propiedades ventajosas adicionales, aspectos y características de la presente invención se originan de la siguiente descripción de una modalidad mostrada en las figuras. La figura muestra: una sección transversal diagramática a través de una forma de dosis que contiene cineol de acuerdo con la invención como por una modalidad de la presente invención.
La única figura muestra una forma 1 de dosis que contiene cineol de acuerdo con la invención, tiene como objeto la aplicación per-oral y el diseño en la forma de una cápsula, de acuerdo con una modalidad de la presente invención. Como la representación de la figura lo divulga, la forma 1 de dosis se diseña como un sistema de cápsulas en cápsula en donde el sistema de cápsulas en cápsula tiene una cápsula externa (cápsula interior) 2 con una cubierta de cápsula externa y una pluralidad de cápsulas internas (cápsulas interiores) 3 ubicadas en la cápsula externa, en donde las cápsulas 3 internas se cubren completamente por la cubierta de la cápsula de la cápsula 2 externa y las cápsulas 3 internas se diseñan como microcápsulas las cuales contienen el ingrediente activo 1 , 8-cineol .
Para detalles adicionales que se relacionan con la modalidad mostrada en la representación de la figura, puede hacerse referencia, para los propósitos de evitar repetición innecesaria, a las declaraciones anteriores, las cuales se aplican por consiguiente con respecto a la presentación de la figura .
La presente invención además proporciona - de acuerdo con un segundo aspecto de la presente invención - u proceso para producir una forma de dosis que contiene cineol de acuerdo con la presente invención, la cual se ha descrito anteriormente, en donde, de acuerdo con el proceso de la invención, en primer lugar, las microcápsulas las cuales contienen cada una el ingrediente activo 1,8-cineol se producen y luego en cada caso una pluralidad de las microcápsulas producidas de antemano se cubre completamente por una cubierta de cápsula externa y se combina y/o integra para proporcionar un sistema de cápsulas en cápsula de acuerdo con la invención con las microcápsulas como cápsulas internas (cápsulas interiores) .
Como se describe anteriormente, las microcápsulas y/o cápsulas interiores pueden producirse por medio de procesos de formación de gotas, procesos de policondensación interfacial, procesos de poliadición interfacial, procesos de evaporación de solventes, procesos de secado por aspersión o procesos de separación de fase. En una manera preferida de acuerdo con la invención, un proceso de formación de gotas se utiliza para producir las microcápsulas y/o cápsulas interiores. Los procesos antes mencionados se conocen per se en principio por la persona experimentada en la técnica, aunque hasta ahora no se han utilizado para el ingrediente activo, 1,8-cineol ni junto con el proceso total de acuerdo con la invención en combinación con las otras etapas del proceso.
Hasta ahora, en la técnica anterior, no ha sido posible producir un sistema de cápsulas en cápsula que contenga 1,8-cineol con microcápsulas que contenga 1,8-cineol como cápsulas internas (cápsulas interiores) ya que 1,8-cineol o puede procesarse directamente de manera homogénea para proporcionar microcápsulas correspondientes, especialmente debido a su punto de fusión relativamente elevado de +1.5°C.
Sin embargo, la invención ha encontrado, en una forma completamente sorprendente e inesperada, que la producción de microcápsulas que contienen 1,8-cineol, en particular como cápsulas internas (cápsulas interiores) de un sistema de cápsulas en cápsula es posible si la producción de las microcápsulas se lleva a cabo en la presencia de un portador o excipiente como se describe anteriormente para el 1,8-cineol, es decir, se lleva a cabo la microencapsulación de una mezcla o de una solución de 1,8-cineol por un lado y un portador o excipiente del tipo antes mencionado por otro lado.
Dentro del contexto de la presente invención, las microcápsulas o cápsulas internas (cápsulas interiores) que contienen 1,8-cineol se producen de preferencia aquí por medio de un proceso de formación de gotas, en donde un material de partida que forma microcápsulas (por ejemplo, alginatos) se forma en gotas en la presencia de 1,8-cineol y opcionalmente por lo menos un portador fisiológicamente aceptable (excipiente) el cual es liquido a 20°C y a presión atmosférica, en particular como se describe anteriormente, y se solidifica para proporcionar microcápsulas que contienen 1,8-cineol. Para detalles adicionales en este sentido con relación al portador o excipiente, puede hacerse referencia a las declaraciones anteriores con el fin de evitar repeticiones innecesarias.
En el curso del proceso de producción de acuerdo con la invención, en la etapa del proceso de microencapsulacion del ingrediente activo 1,8-cineol, el procedimiento puede ser en particular como sigue: El ingrediente activo 1,8-cineol se pone en contacto con el portador o excipiente descrito previamente y mezclado intimamente y/o de forma homogénea. La mezcla o solución resultante de 1,8-cineol y portador o excipiente se somete subsiguientemente a microencapsulacion.
Para este propósito, el liquido que se microencapsula que consiste de 1 , 8-cineol/portador o excipiente se suministra junto con el material que forma cápsulas (por ejemplo, alginatos) bajo presión a una cabeza de tobera adecuada y se forma en gotas por medio de esta cabeza de tobera para proporcionar microperlas, las cuales pueden tener lugar por ejemplo por medio de oscilación adecuada, como una consecuencia de la cual el chorro de liquido que deja a la cabeza de la tobera se corta y divide en segmentos individuales o perlas pequeñas, las cuales subsiguientemente, en particular como una consecuencia de la tensión superficial, adopta una configuración esférica y se solidifican entonces en un medio adecuado (por ejemplo, una solución iónica adecuada.
Un proceso de microencapsulación el cual puede utilizarse para estos propósitos se describe por ejemplo, en FR 2 645 439 Al o en EP 0 391 803 Bl, las cuales pertenecen a la misma familia de patentes, y la descripción de la cual en cada caso se incorpora por consiguiente para referencia: de acuerdo con este proceso, se proporcionan microcápsulas basadas en alginatos provistas por un proceso de formación de gotas, el cual en el caso de la presente invención puede utilizarse específicamente en la microencapsulación de la mezcla de 1,8-cineol/portador descrita anteriormente. En este sentido, las gotas de alginato que cargan con el ingrediente activo 1,8-cineol se solidifican en un líquido iónico adecuado (por ejemplo, solución de cloruro de calcio) .
De acuerdo con la invención, de igual adaptabilidad para producir las microcápsulas o cápsulas interiores es el proceso de formación de gotas descrito en WO 93/02785 Al y DE 41 25 133 Al, la descripción de la cual en cada caso se incorpora por consiguiente para referencia. De acuerdo con este proceso, las microcápsulas basadas en alginato se producen según lo cual, para este propósito, las perlas de alginato basadas en alginato que contienen la mezcla de 1,8-cineol/portador ya descrita se producen de gotas de solución de alginato distribuidas desde una tobera mediante solidificación de las gotas agregando esta formación de gotas a una solución iónica y el lavado subsiguiente opcional de perlas de alginato removidas de la solución iónica, en donde la solución de alginato puede formarse en gotas mediante estímulo vibratorio y las gotas esencialmente son móviles de forma libre hasta la solidificación deseada en la solución iónica.
La descripción de todos los documentos antes mencionados, mencionados junto con la microencapsulación se incorpora en la presente para referencia, significando que puede hacerse referencia a los documentos antes mencionados con respecto a detalles adicionales que se relacionan con la producción de las microcápsulas que se producen en el curso del proceso de acuerdo con la invención.
El proceso de microencapsulación se lleva a cabo de este modo en una manera conocida per se por la persona experimentada en la técnica, aunque en particular con la condición de que una solución o mezcla de 1,8-cineol descrita anteriormente y excipientes o portadores especiales se utilizan para la encapsulación.
Las etapas del proceso para producir microcápsulas de ingrediente activo que contienen 1,8-cineol son seguidas entonces por la aplicación de la cubierta externa o capa externa en cada caso sobre y/o alrededor de una pluralidad de microcápsulas producidas de esta forma. Esta es una etapa del proceso conocida per se por la persona experimentada en la técnica, lo que significa que los detalles adicionales en este sentido son superfluos.
Con respecto a los detalles adicionales con relación al proceso de acuerdo con la invención, con el fin de evitar una repetición innecesaria, puede hacerse referencia a las declaraciones anteriores con relación a la forma de dosis de acuerdo con la invención, la cual se aplica por consiguiente con respecto al proceso de acuerdo con la invención.
La presente invención además proporciona - de acuerdo con un tercer aspecto de la presente invención - el uso de una forma de dosis que contiene cineol como se describe anteriormente de acuerdo con la presente invención en medicina en seres humanos y en medicina veterinaria.
De este modo, la forma de dosis que contiene cineol de acuerdo con la invención puede utilizarse para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de enfermedades inflamatorias, agravadas por infecciones o alérgicas del cuerpo humano o animal.
De igual manera, por ejemplo, la forma de dosis que contiene cineol de acuerdo con la invención puede utilizarse para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de enfermedades autoinmunes del cuerpo humano o animal.
Además, la forma de dosis que contiene cineol de acuerdo con la invención puede utilizarse para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de resfriados e infecciones y enfermedades por gripe e infecciones asociadas con la misma, en particular infecciones de los tractos respiratorios superior e inferior, tal como en rinitis, sinusitis y enfermedades broncopulmonares particulares.
Además, la forma de dosis que contiene cineol de acuerdo con la invención puede utilizarse para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de enfermedades del tracto respiratorio, en particular de enfermedades broncopulmonares, en particular bronquitis, asma bronquial y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD) . En este sentido, es también posible un co-medicamento con otros terapéuticos o medicamentos, en particular corticosteroides .
De igual manera, la forma de dosis que contiene cineol de acuerdo con la invención puede también utilizarse para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de enfermedades inflamatorias de los conductos biliares, en particular colecistitis y colangitis.
Además, la forma de dosis que contiene cineol de acuerdo con la presente invención puede también utilizarse para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de enfermedades inflamatorias del tracto urinario inferior, en particular glomerulonefritis, pielonefritis, cistitis y uritritis.
La forma de dosis que contiene cineol de acuerdo con la invención puede de igual manera utilizarse para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de enfermedades inflamatorias del intestino, en particular enfermedades de Crohn y colitis ulcerosa.
De igual manera, la forma de dosis de acuerdo con la invención puede también utilizarse para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de enfermedades cutáneas inflamatorias o alérgicas, en particular eczemas y dermatitis.
Además, la forma de dosis de acuerdo con la invención pude también utilizarse para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de enfermedades reumatoides (es decir, enfermedad reumática o reumatismo, y también todas las enfermedades de la categoría reumática) .
Finalmente, la forma de dosis de acuerdo con la invención puede también utilizarse para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de enfermedades dependientes sistémicamente de corticosteroides (es decir, todas las enfermedades las cuales tienen que tratarse con coricosteroides sistémicamente administrados) . Esto puede explicarse por el perfil de efecto farmacológico similar a corticosteroides de 1, 8-cineol .
Para todos los usos anteriores, es posible un co-medicamento con por lo menos un agente y/o fármaco terapéutico adicional .
Dentro del contexto del uso de acuerdo con la invención, la forma de dosis que contiene cineol de acuerdo con la presente invención se administra usualmente en cantidades de manera que el 1, 8-cineol se administra en dosis diaria de 50 a 3000 mg/dieta, en particular 100 a 2000 mg/dieta, de preferencia 200 a 1000 mg/dieta, y/o se proporciona 1, 8-cineol para administración en una dosis diaria de 50 a 3000 mg/dieta, en particular 100 a 2000 mg/dieta, de preferencia 200 a 1000 mg/dieta.
Para detalles adicionales en este sentido que se relacionan con el uso de acuerdo con la invención, con el fin de evitar repetición innecesaria, puede hacerse referencia a las declaraciones anteriores con relación a la forma de dosis de acuerdo con la invención y al proceso de producción de acuerdo con la invención, el cual se aplica por consiguiente con respecto al uso de acuerdo con la invención.
Finalmente, la presente invención proporciona - de acuerdo con un cuarto aspecto de la presente invención - un fármaco o producto farmacéutico el cual comprende la forma de dosis que contiene cineol descrita anteriormente de acuerdo con la presente invención.
Dentro del contexto del fármaco o producto farmacéutico de acuerdo con la invención, se proporciona el fármaco o producto farmacéutico en particular para una administración de 1,8-cineol en una dosis diaria de 50 a 3000 mg/dieta, en particular 100 a 2000 mg/dieta, de preferencia 200 a 1000 mg/dieta.
Para detalles adicionales en este sentido que se relacionan con el fármaco o producto farmacéutico de acuerdo con la invención, con el fin de evitar repetición innecesaria, puede hacerse referencia a las declaraciones anteriores con respecto a la forma de dosis de acuerdo con la invención, el proceso de producción de acuerdo con la invención y el uso de acuerdo con la invención, el cual se aplica por consiguiente en cuanto al fármaco o producto farmacéutico de acuerdo con la invención.
Modalidades, modificaciones y variaciones y también ventajas adicionales de la presente invención son directamente evidentes y factibles para la persona experimentada en la técnica al leer la descripción, sin que con esto se aparte de la esencia de la presente invención.
La presente invención se ilustra mediante referencia a los siguientes ejemplos de trabajo, aunque de este modo no limiten la presente invención.
Ejemplos de trabajo: Producción de una forma de dosis de acuerdo con la invención Se produce como sigue una forma de dosis de acuerdo con la invención basada en un sistema de cápsulas en cápsula: en primer lugar, se prepara una mezcla homogénea basada en 1,8-cineol por un lado y triglicéridos de cadena media por otro lado en una relación en peso de aproximadamente 2:1.
En la base de esta mezcla de 1,8-cineol/triglicéridos, las microcápsulas de matriz basadas en alginato las cuales contienen el ingrediente activo 1,8-cineol se producen subsiguientemente de acuerdo con el proceso y aparato para FR 2 645 436 Al por medio del proceso de formación de gotas descrito en la presente.
Para este propósito, se produce opcionalraente una solución de alginato de sodio acuoso la cual comprende la mezcla de 1, 8-cineol/triglicéridos descrita anteriormente junto con aditivos habituales y subsiguientemente esta solución de alginato de sodio acuosa que contiene 1,8-cineol se forma en gotas en una manera conocida per se dentro de una solución de reticulación que contiene cloruro de calcio, el cual además puede contener aditivos habituales (por ejemplo, tensioactivos, etc . ) .
Se originan microcápsulas de matriz que contienen 1,8-cineol como ingrediente activo y con alginato como material de matriz. Las microcápsulas obtenidas de esta manera se purifican subsiguientemente y opcionalmente se aislan.
Alternativamente al procedimiento descrito anteriormente, es también posible, de acuerdo con FR 2 645 439 Al, para producir en primer lugar microcápsulas de matriz basadas en alginato puro (es decir, microcápsulas de matriz sin el ingrediente activo 1,8-cineol), los cuales se introducen subsiguientemente dentro de una solución con base en la mezcla de 1, 8-cineol/triglicéridos descrita anteriormente y cargada a continuación de esta forma.
Las cápsulas de micromatriz cargadas con el ingrediente activo 1,8-cineol obtenido de esta forma se procesan entonces además en una manera conocida per se para proporcionar un sistema de cápsulas en cápsula de acuerdo con la invención rodeando en cada caso una pluralidad de las microcápsulas descritas anteriormente con una cubierta exterior .
La cubierta exterior se proporciona finalmente con un recubrimiento soluble en el intestino delgado, resistente al jugo gástrico. Para este propósito, por ejemplo, pueden utilizarse polímeros del ácido (met ) acrílico, en particular copolímeros de ácido metacrílico/acrilato de etilo (por ejemplo, Eudragit®) . Alternativamente a esto, una mezcla de ácido oleico, ácido esteárico y etilcelulosa, sin embargo, pueden también utilizarse para este propósito.
Observaciones de aplicación clínica y estudios de estabilidad La forma de dosis descrita anteriormente que contiene 1,8-cineol como ingrediente activo de acuerdo con la presente invención basada en un sistema de cápsulas en cápsula se utiliza en el curso del tratamiento de asma bronquial en comedicación para corticosteroides .
La comparación utilizada es cápsulas comerciales estándares que contienen 1,8-cineol la cual en cada caso comprende 200 mg de 1,8-cineol por cápsula, en donde las cápsulas comerciales estándares tienen un núcleo que contiene 1,8-cineol líquido y una capa de cubierta externa, resistente al jugo gástrico, aunque soluble en el intestino delgado.
En el curso de las observaciones de aplicación clínica, en cada caso se trataron a 15 sujetos con cápsulas comerciales estándares que contienen 1,8-cineol con una triple dosis de 200 mg/dieta por un lado y con la forma de dosis de acuerdo con la invención con una sola dosis de 500 mg/ dieta por otro lado. Después del tratamiento por solo cuatro días con 1,8-cineol, la función pulmonar (incremento en FeVi, disminución en la resistencia de las vías respiratorias, al natural) se mejora de la misma forma, y en todos los casos el requerimiento diario de corticosteroides puede reducirse por aproximadamente 50% a 60% como un resultado de una estabilización en aumento del asma bronquial. Dentro del contexto de la forma de dosis de acuerdo con la invención, la administración una vez al día con una dosis efectiva reducida por 100 mg/ dieta lleva a cabo el mismo efecto como la triple dosis en cada caso de 200 mg/dieta con cápsulas comerciales estándares las cuales contienen el ingrediente activo sin microencapsulación .
El tratamiento a largo plazo con 1,8-cineol es tolerado significativamente mejor en el caso del sistema de cápsulas en cápsula de acuerdo con la invención; en particular, los efectos secundarios, tales como problemas gastrointestinales, en particular pesadez gástrica, sobre-acidificación gástrico y reflujo, se reducen significativamente aquí .
En el caso de la forma de dosis de acuerdo con la invención, se mejora también la estabilidad de almacenamiento bajo condiciones de almacenamiento estandarizadas por más del 70% en comparación con las cápsulas comerciales estándares que contienen 1,8-cineol y de este modo se optimiza.
En el curso del proceso de producción de acuerdo con la invención, además, el ajuste de la cantidad de ingrediente activo por cápsula en comparación con la producción de cápsulas que contienen 1,8-cineol convencional se mejora significativamente y por consiguiente se optimiza.
Como un resultado, la forma de dosis de acuerdo con la invención basada en el sistema de cápsulas en cápsulas que contiene 1,8-cineol conduce a una mejora y a un proceso de fabricación de optimización y también a las propiedades de aplicación de sistemas de cápsulas que contienen 1,8-cineol.
Observaciones de aplicación clínica adicional La forma de dosis descrita anteriormente que contiene 1,8-cineol como un ingrediente activo de acuerdo con la presente invención basada en un sistema de cápsulas en cápsula se utiliza en el curso de tratamiento de enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa en co-medicamento para corticosteroides .
La comparación utilizada es a su vez cápsulas comerciales estándares que contienen 1,8-cineol las cuales en cada caso comprenden 200 mg de 1,8-cineol por cápsula, en donde las cápsulas comerciales estándares tienen un núcleo liquido que comprende 1,8-cineol y una capa de cubierta externa, resistente al jugo gástrico, aunque soluble en el intestino delgado.
En el curso de las observaciones de aplicación clínica, en cada caso se tratan 12 sujetos con cápsulas comerciales estándares que contienen 1,8-cineol con una triple dosis de 200 mg/dieta por un lado y con la forma de dosis de acuerdo con la invención con una sola dosis de 500 mg/dieta por otro lado.
Debido al componente inflamatorio, en el curso de la aplicación clínica es posible también tratar la enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa de forma análoga al tratamiento de asma bronquial utilizando el mismo régimen de tratamiento.
También aquí, el mismo efecto clínico positivo puede llevarse a cabo con la forma de dosis de acuerdo con la invención con la dosis más baja, la cual se expresa por el hecho de que la frecuencia de deposiciones se reduce por al menos la mitad. Así mismo, también aquí, la dosis de corticosteroides sistémicos puede reducirse aproximadamente 60% a 70%. En el contexto de la forma de dosis de acuerdo con la invención, sólo una administración diaria con una dosis efectiva reducida por 100 mg/dieta lleva a cabo el mismo efecto como la triple administración en cada caso de 200 mg/dieta con cápsulas comerciales estándares las cuales contienen el ingrediente activo sin microencapsulacion.
Resultados comparables se obtienen también durante el tratamiento de enfermedades reumáticas . o reumatoides dependientes sistémicamente de corticosteroides : también aquí, la dosis de los corticosteroides sistémicos puede reducirse aproximadamente 50% a 70%, en donde también en este sentido, en el contexto de la forma de dosis de acuerdo con la invención, sólo una administración diaria con una dosis efectiva reducida por 100 mg/dieta lleva a cabo el mismo efecto como la triple administración en cada caso de 200 mg/dieta con cápsulas comerciales estándares las cuales contienen el ingrediente activo sin microencapsulacion.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Una forma de dosis que contiene cineol para aplicación per-oral en la forma de una cápsula, caracterizada porque la forma de dosis se diseña como un sistema de cápsulas en cápsula, en donde el sistema de cápsulas en cápsulas tiene una cápsula externa (cápsula exterior) que tiene una cubierta de cápsula externa y una pluralidad de cápsulas internas (cápsulas interiores) ubicadas en la cápsula externa, en donde las cápsulas internas se cubren completamente por la cubierta de cápsula de la cápsula externa y las cápsulas internas se diseñan como microcápsulas las cuales contienen cada una el ingrediente activo 1,8-cineol y en donde las cápsulas internas comprenden 1-8-cineol junto con al menos un portador fisiológicamente aceptable que es miscible con 1,8-cineol y/o soluble en la misma, y es liquido a 20 °C y a presión atmosférica, en donde el portador se seleccionad del grupo de triglicéridos .
2. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque las cápsulas interiores se presentan en la forma de cápsulas de matriz o en la forma de cápsulas de núcleo/cubierta, en donde el material de cubierta de cápsula o el material de matriz de cápsula de las cápsulas internas comprende por lo menos un polímero farmacológicamente aceptable o que consiste del mismo, cuyo polímero se selecciona de polímeros sintéticos, naturales o de idéntica naturaleza y se polimeriza a partir del grupo que consiste de (A) polisacáridos, alguinatos, celulosa y derivados de celulosa, quitosan, almidón y derivados de almidón, agar-agar, carrageninas, pectinas, galactomananos, guáranos, dextranos, xantano, glucanos, y goma arábiga; (B) proteínas, gelatina, y caseinatos; (C) poliláctidos, homo y copolímeros de ácido láctico; (D) resinas amino; (E) poli (met) acrilatos; (F) poliureas; (G) polielectrolitos o complejos de polielectrolitos; (H) ceras; (I) parafinas; (J) coloides e hidrocoloides, coloides e hidrocoloides a base de polisacárido y/o proteína; y mezclas y combinaciones de los mismos.
3. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque las cápsulas interiores se pueden obtener por medio de procesos de formación de gotas, procesos de policondensación interfacial, procesos de poliadición interfacial, procesos de evaporación de solvente, procesos de secado pro aspersión o procesos de separación de fase .
4. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque la forma de dosis y/o las cápsulas interiores comprende o comprenden 1,8-cineol como el único ingrediente activo.
5. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque el portador se selecciona del grupo de triglicéridos de cadena media ( CT) , y triglicéridos con radicales de ácidos grasos de C6-Ci2.
6. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque el portador se utiliza en una proporción de 1, 8-cineol/portador cuantitativo en el margen de 1000:1 a 1:1000.
7. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque la forma de dosis comprende el ingrediente activo 1,8-cineol en cantidades absolutas de desde 10 hasta 1000 mg.
8. La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque la forma de dosis se diseña para ser resistente a los jugos gástricos, pero soluble en el intestino delgado.
9. Un proceso para producir una forma de dosis que contiene cineol de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque en primer lugar las microcápsulas las cuales contienen cada una el ingrediente activo 1,8-cineol junto con por lo menos un portador fisiológicamente aceptable que es miscible con 1,8-cineol y/o soluble con el mismo, y es liquido a 20 °C y se producen a presión atmosférica, en donde el portador se selecciona del grupo de triglicéridos, y en donde una pluralidad de las microcápsulas producidas de antemano se cubren completamente por una cubierta de cápsula externa y se combina y/o integra para proporcionar un sistema de cápsulas en cápsula con las microcápsulas como cápsulas internas (cápsulas interiores) .
10. Uso de una forma de dosis que contiene cineol de conformidad con la reivindicación 1, para preparar un medicamento útil en el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de enfermedades inflamatorias, agravadas por infecciones o alergias del cuerpo humano o animal.
11. El uso como se reclama en la reivindicación 10, en donde las enfermedades se seleccionan del grupo que consiste de enfermedades autoinmunes del cuerpo humano o animal; infecciones por resfriados o gripe y enfermedades e infecciones asociadas con las mismas, infecciones de los tractos respiratorios superior e inferior, rinitis, sinusitis y enfermedades broncopulmonares ; enfermedades del tracto respiratorio, enfermedades broncopulmonares, bronquitis, asma bronquial y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD) ; enfermedades inflamatorias de los conductos biliares, colecistitis y colangitis; enfermedades inflamatorias del tracto urinario inferior, glomerulonefritis, pielonefritis, cistitis y uritritis; enfermedades inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa; enfermedades cutáneas inflamatorias o alérgicas, eczemas y dermatitis; enfermedades reumatoides, enfermedades reumáticas y reumatismo, y enfermedades de categoría reumática; enfermedades dependientes sistémicamente de corticosteroides y enfermedades las cuales se tratan con corticosteroides sistémicamente administrados.
12. El uso como se reclama en la reivindicación 10, en donde el medicamento está adaptado para proporcionar 1,8-cineol en dosis diaria de 50 a 3000 mg/dieta.
13. Un fármaco o producto farmacéutico, caracterizado porque comprende una forma de dosis que contiene cineol de conformidad con la reivindicación 1.
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