EA022173B1 - Лекарственная форма, содержащая цинеол, способ ее получения и применение - Google Patents

Лекарственная форма, содержащая цинеол, способ ее получения и применение Download PDF

Info

Publication number
EA022173B1
EA022173B1 EA201100616A EA201100616A EA022173B1 EA 022173 B1 EA022173 B1 EA 022173B1 EA 201100616 A EA201100616 A EA 201100616A EA 201100616 A EA201100616 A EA 201100616A EA 022173 B1 EA022173 B1 EA 022173B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
cineole
capsule
capsules
dosage form
active substance
Prior art date
Application number
EA201100616A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201100616A1 (ru
Inventor
Харальд Греве
Вальтер Духач
Original Assignee
Мария Клементине Мартин Клостерфрау Фертрибсгезельшафт Мбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мария Клементине Мартин Клостерфрау Фертрибсгезельшафт Мбх filed Critical Мария Клементине Мартин Клостерфрау Фертрибсгезельшафт Мбх
Publication of EA201100616A1 publication Critical patent/EA201100616A1/ru
Publication of EA022173B1 publication Critical patent/EA022173B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4833—Encapsulating processes; Filling of capsules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5089—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к лекарственной форме, содержащей цинеол, для перорального введения в виде системы капсула-в-капсуле, которая имеет внешнюю капсулу с внешней капсульной оболочкой и множество находящихся во внешней капсуле внутренних капсул, причем внутренние капсулы полностью окружены капсульной оболочкой внешней капсулы и сформированы в виде микрокапсул, которые содержат действующее вещество 1,8-цинеол вместе по меньшей мере с одним смешиваемым с 1,8-цинеолом при 20°С и атмосферном давлении, жидким, физиологически безопасным носителем, выбранным из группы триглицеридов, в количественном соотношении 1,8-цинеола к носителю в пределах от 5:1 до 1:2. Далее изобретение относится к способу получения и применению содержащей цинеол лекарственной формы.

Description

Настоящее изобретение относится к лекарственной форме, содержащей цинеол, в виде капсулы для перорального введения и к способу ее получения, а также к ее применению в медицине или ветеринарии.
1,8-цинеол относится к бициклическим эпокси-монотерпенам, точнее к оксидам лимонена. Синонимическими обозначениями для 1,8-цинеола с химической суммарной формулой С10Н18О являются эвкалиптол, лимонен-1,8-оксид, 1,8-эпокси-п-ментан или 1,3,3-триметил-2-оксабицикло[2.2.2]октан. Речь идет о бесцветной жидкости с пряным, похожим на камфору запахом с точкой плавления 1,5°С и точкой кипения от 176 до 177°С, которая нерастворима в воде, но смешивается с большинством органических растворителей.
Конечно, 1,8-цинеол как основной компонент находится в эвкалиптовом масле (эвкалиптовое масло содержит до 85 мас.% 1,8-цинеола), но также и в других растениях, так, например, в мяте, лекарственном шалфее, тимьяне, базилике и в чайном дереве. Кроме того, 1,8-цинеол содержится, например, в масле ниаули, можжевельника, перца черного, конопляном масле, масле мелалеуки (каепутовое масло), шалфейном масле, миртовом масле и других эфирных маслах.
Технический 1,8-цинеол, который, в общем, является от 99,6 до 99,8%, вообще получают посредством фракционированной дистилляции эвкалиптового масла.
1,8-цинеол применяется, в частности, как отхаркивающее средство при бронхитах и других заболеваниях дыхательных путей преимущественно в ветеринарии, но, кроме того, также как ароматическое вещество в парфюмерной промышленности. Сверх того, 1,8-цинеол используют в стоматологии при проверке пломб корневого канала.
С физиологической точки зрения 1,8-цинеол оказывает растворяющее слизь и бактерицидное действие в верхних и нижних дыхательных путях, в частности в легких и придаточных полостях. Кроме того, он ингибирует определенные нейромедиаторы, которые отвечают за сужение бронхов. При хронических обструктивных заболеваниях легких и бронхиальной астме при приеме чистого 1,8-цинеола может быть улучшена легочная функция. На основе его кортикостероидного действия он применяется в случае серьезных заболеваний дыхательных путей как заменитель к или в совместном медикаментозном лечении с кортикостероидами при системном введении. В принципе 1,8-цинеол может применяться как местно, например ингаляционно, или же системно, в частности в виде капсул.
Как действующее вещество 1,8-цинеол обладает как растворяющим слизь, так и противовоспалительным действием. При системном применении 1,8-цинеол легко всасывается и через кровеносное русло достигает действия в органах дыхания. Таким образом, 1,8-цинеол может разжижать, например, воспалительные выделения, а также вязкую слизь в дыхательных путях и противодействовать воспалительным процессам в дыхательных путях. Устраняется слизистая пробка так, что облегчается откашливание, поддерживается функция отвечающих за очистку ресничек мерцательного эпителия в бронхах и носе и тем самым улучшается вентиляция дыхательных путей. В области верхних дыхательных путей исчезают затруднение носового дыхания при насморке и помутнение в голове.
Относительно других подробностей, касающихся действующего вещества 1,8-цинеол, может быть сделана ссылка, например, на Кбтрр СЬет1е1ех1кои, Оеогд ТЫете Ует1ад, δΙιιΙΙβαη/ΝολΥ Уогк, 10-е изд., т. 1, 1996, с. 752, ключевое слово Сшео1, а также на процитированные там литературные источники.
В принадлежащих к той же патентной семье печатных изданиях ΌΕ 4319554 С2, ΌΕ 4319556 С2 и νθ 94/28895 А2 описана комбинационная терапия соединениями терпена, которые вводят перорально, в частности 1,8-цинеол или ментол, с одной стороны и равным образом системно, в частности, вводимыми перорально кортикостероидами, с другой стороны, для противовоспалительного лечения хронической бронхиальной астмы, подлежащей обязательному системному лечению стероидами, причем использование перорально вводимых соединений терпена в рамках длительной терапии должно снизить потребность в системных кортикостероидах. Предпочтительно используют устойчивые к действию желудочного сока, но растворимые в тонком кишечнике капсулы с действующим веществом на основе терпена.
Для системного применения 1,8-цинеола в продаже имеются различные препараты, в частности, на основе в общем устойчивых к действию желудочного сока, но растворимых в тонком кишечнике капсул, причем имеющиеся в распоряжении соответственно известны как монопрепараты, которые содержат 1,8цинеол как единственное действующее вещество, или в чистом виде, так и называемые комбинированные препараты, которые содержат 1,8-цинеол в сложной смеси со множеством других терпенов.
В большинстве коммерчески доступных капсул с 1,8-цинеолом как действующим веществом, в общем, не всегда имеется оптимальная долговременная стабилизация или оптимальная защита от окружающей среды, в частности от окисления воздухом. Далее с помощью известных из уровня техники содержащих цинеол капсульных систем часто не является оптимальным или не всегда возможным контролируемое, или задержанное, или замедленное высвобождение. Равным образом в известных из уровня техники содержащих цинеол капсулах действующего вещества часто также не всегда является возможной оптимальная дозировка действующего вещества. Сверх того, с известными из уровня техники содержащими цинеол капсульными системами часто не удается достичь оптимальной маскировки вкуса и/или запаха. Также при случае, в частности при приеме более высоких доз, встречаются побочные действия, такие как расстройства желудочно-кишечного тракта, в частности чувство тяжести в области же- 1 022173 лудка, рефлюкс, тошнота, диарея или т.п.
Поэтому в основе настоящего изобретения лежит задача предоставить эффективную, предназначенную для перорального введения лекарственную форму, содержащую 1,8-цинеол в качестве действующего вещества и соответствующий способ получения этой лекарственной формы, вследствие чего должны быть, по меньшей мере, частично устранены или же, по меньшей мере, частично смягчены изображенные выше, связанные с уровнем техники, встречающиеся недостатки и побочные действия.
В частности, в основе настоящего изобретения лежит задача предоставить эффективную предназначенную для перорального введения лекарственную форму, содержащую 1,8-цинеол в качестве действующего вещества, которая способствует улучшенному профилю высвобождения и/или улучшенной долговременной стабилизации относительно действующего вещества. В частности, при этом также должна быть улучшена защита действующего вещества от окружающей среды, в частности от окисления атмосферным кислородом, и, кроме того, гарантироваться улучшенная дозировка и/или обращение с действующим веществом, в частности, также в рамках способа получения лекарственной формы.
Для решения представленной выше проблемы настоящее изобретение согласно первому аспекту изобретения предлагает лекарственную форму, содержащую цинеол, для перорального введения в виде системы капсула-в-капсуле по п.1; другие, в частности предпочтительные и/или выгодные, формы осуществления этого аспекта изобретения являются объектом соответствующих зависимых пунктов.
Другим объектом настоящего изобретения согласно второму аспекту изобретения является способ получения содержащей цинеол лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением по п.7.
В свою очередь, другим объектом настоящего изобретения согласно третьему аспекту изобретения является применение содержащей цинеол лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением по п.8.
Само собой разумеется, что особые формы выполнения и формы осуществления, которые описаны только в связи с одним аспектом изобретения, соответствующим образом также имеют силу относительно других аспектов изобретения, даже без того, что это определенно описано.
Во всех указанных ниже относительных или процентных, в частности относящихся к весу, указаниях количества следует обратить внимание, что эти указания в рамках композиции согласно изобретению специалисту в данной области техники следует выбирать или комбинировать таким образом, что в сумме, при необходимости включая другие компоненты, или ингредиенты, или добавки, или составные части, в частности, как определено в дальнейшем, всегда получается 100% или 100 мас.%. Но для специалиста в данной области техники это является очевидным.
Впрочем, считается, что специалист в данной области техники, в частности, практически направлено или обусловлено единичным случаем может отклоняться от приведенных в дальнейшем указаний количества, не выходя за рамки настоящего изобретения.
Теперь неожиданно заявителем было обнаружено, что представленная в начале проблема, лежащая в основе настоящего изобретения, может быть решена посредством того, что действующее вещество 1,8цинеол приготавливают в пределах системы капсула-в-капсуле, причем действующее вещество 1,8цинеол находится во внутренних микрокапсулах этой системы капсула-в-капсуле, так что 1,8-цинеол после системного применения может высвобождаться контролированно или замедленно.
Объектом настоящего изобретения согласно первому аспекту настоящего изобретения, таким образом, является лекарственная форма, содержащая цинеол, для перорального введения в виде системы капсула-в-капсуле, которая имеет внешнюю капсулу с внешней капсульной оболочкой и множество находящихся во внешней капсуле внутренних капсул, причем внутренние капсулы полностью окружены капсульной оболочкой внешней капсулы и сформированы в виде микрокапсул, которые содержат действующее вещество 1,8-цинеол.
Настоящее изобретение обладает множеством преимуществ, улучшений и особенностей, которые отличают настоящее изобретение от уровня техники.
С одной стороны, лекарственная форма согласно изобретению на основе описанной выше системы капсула-в-капсуле способствует контролируемому, в частности, также задержанному или замедленному высвобождению, так что, например, существует возможность применяемое для суточной дозы количество 1,8-цинеола предоставить посредством однократного введения, в то время как в обычных капсулах с действующим веществом цинеол необходимо многократное введение раздельно в течение суток. С другой стороны, лекарственная форма согласно изобретению способствует эффективной долговременной стабилизации действующего вещества 1,8-цинеол, в частности, также против окисления, например, атмосферным кислородом. В особенности, действующее вещество 1,8-цинеол эффективным способом защищено от окружающей среды, так что существенно удлиняются сроки хранения по сравнению с обычными капсулами с цинеолом. Кроме того, лекарственная форма, содержащая цинеол, согласно изобретению также способствует улучшенной маскировке вкуса и/или запаха действующего вещества. Впрочем, как при получении капсул, так и при их применении дозировка и смешивание относительно действующего вещества являются оптимальными. Далее также существенно снижены или полностью предотвращены нежелательные сопутствующие явления или побочные эффекты, в частности расстройства желудочно-кишечного тракта, такие как, например, чувство тяжести в области желудка, перекисление желуд- 2 022173 ка, рефлюкс и т.д.
На основе лекарственной формы, содержащей цинеол, согласно изобретению на основании описанной выше системы капсула-в-капсуле действующее вещество 1,8-цинеол при его хранении эффективно стабилизируется и защищается от влияния окружающей среды. С другой стороны, существует лекарственная форма, которая способствует контролируемому высвобождению или выдаче действующего вещества в пределах так называемого эффекта контролируемого высвобождения (Сои1то11еб Ке1еа§е). В частности, таким образом можно изготовить препараты длительного действия или депо-препараты, которые выдают действующее вещество 1,8-цинеол в течение более длительного промежутка времени в точно контролируемых количествах, в частности высвобождают действующее вещество целенаправленно в месте действия.
В частности, в рамках настоящего изобретения впервые было принято во внимание и впервые удалось вышеупомянутым способом подвергнуть 1,8-цинеол микроинкапсуляции и на основе полученных таким образом микрокапсул разработать описанную ранее систему капсула-в-капсуле, которая содействует оптимальной дозировке действующего вещества и использованию действующего вещества 1,8цинеол - вместе с изображенными преимуществами.
Зато в уровне техники приготовление действующего вещества 1,8-цинеол в микроинкапсулированной форме в пределах системы капсула-в-капсуле до сих пор не принималось во внимание и такая микроинкапсуляция вообще не могла быть реализована. В особенности, до сих пор в уровне техники не удавалось эффективным способом заключить 1,8-цинеол в микрокапсулы, что впервые получилось только в рамках настоящего изобретения. Таким образом - это было неожиданным.
Как указано ранее, в рамках настоящего изобретения предоставляется действующее вещество 1,8цинеол в пределах системы капсула-в-капсуле, которая имеет внешнюю капсулу с внешней капсульной оболочкой и множество находящихся во внешней капсуле внутренних капсул, причем внутренние капсулы полностью окружены капсульной оболочкой внешней капсулы и сформированы в виде микрокапсул, которые содержат действующее вещество 1,8-цинеол.
Понятие микроинкапсуляции, как оно используется согласно изобретению, в частности, обозначает покрытие оболочкой, запрессовку и т.д. действующего вещества 1,8-цинеол с помощью приемлемого капсульного, оболочечного или матричного материала, который более подробно определен в дальнейшем. При микроинкапсуляции получают микрокапсулы определенного размера и распределения величины, что еще показано в дальнейшем. При этом, в принципе, как равным образом еще приведено в дальнейшем, существуют различия между инкапсуляцией ядро/оболочка, с одной стороны, и матричной инкапсуляцией, с другой стороны.
В соответствии с этим в рамках настоящего изобретения внутренние капсулы могут находиться или в форме матричных капсул, или же в виде капсул ядро/оболочка. В соответствии с одной предпочтительной формой осуществления согласно изобретению внутренние капсулы представлены в виде матричных капсул. Равным образом в рамках настоящего изобретения в пределах системы капсула-в-капсуле существует возможность комбинировать друг с другом матричные капсулы, с одной стороны, и капсулы ядро/оболочка, с другой стороны.
В частности, речь идет о матричной инкапсуляции тогда, когда действующее вещество находится распределенным по всей микрокапсуле или по всему микрошарику предпочтительно в гомогенном и/или равномерном распределении, тогда как при инкапсуляции ядро/оболочка действующее вещество находится внутри или в полом пространстве капсульной оболочки. Матричные капсулы применяются, в частности, тогда, когда контролируемое, в частности, задержанное и/или непрерывное высвобождение инкапсулированного действующего вещества должно происходить в течение определенного промежутка времени, причем благодаря приемлемому выбору матричных материалов и размеров капсул можно установить различные скорости высвобождения и/или разные профили высвобождения, в то время как инкапсуляция ядро/оболочка способствует, в частности, краткосрочным высвобождениям или же высвобождениям в течение очень длительного периода времени.
В частности, внутренние капсулы лекарственной формы согласно изобретению имеют капсульную оболочку или капсульную матрицу, которая полностью заключает действующее вещество.
При этом в принципе материал капсульных оболочек или капсульный матричный материал внутренних капсул относительно материала капсульных оболочек внешней капсулы могут быть идентичными или различными. Предпочтительно материал капсульных оболочек или материал капсульной матрицы внутренних капсул относительно материала капсульных оболочек внешней капсулы имеет различное строение.
В частности, материал капсульных оболочек или материал капсульной матрицы внутренних капсул может включать, по меньшей мере, один фармакологически безопасный полимер или состоять из него. Согласно изобретению для этой цели предпочтительно используют синтетические, природные и/или идентичные природным полимеры и продукты полимеризации. Особенно предпочтительно материал капсульных оболочек или материал капсульной матрицы внутренних капсул может включать по меньшей мере один фармакологически безопасный полимер или состоять из него, который выбран из группы (А) полисахаридов, в частности альгинатов, целлюлозы и производных целлюлозы, хитозанов, крахмала
- 3 022173 и производных крахмала, агар-агара, каррагинанов, пектинов, галактоманнанов, гуаранов, декстранов, ксантанов, глюканов и аравийской камеди; (В) белков, в частности желатина и казеинатов; (С) полилактидов, в частности гомополимеров и сополимеров молочной кислоты; (Ό) аминосмол; (Е) поли(мет)акрилатов; (Р) полимочевин; (О) полиэлектролитов или комплексов полиэлектролитов; (Н) восков; (I) парафинов; (1) коллоидов и гидроколлоидов, в частности; на полисахаридной и/или белковой основе; а также их смесей и комбинаций, особенно предпочтительно из группы (А) полисахаридов, в частности альгинатов, целлюлозы и производных целлюлозы, хитозанов, крахмала и производных крахмала, агар-агара, каррагинанов, пектинов, галактоманнанов, гуаранов, декстранов, ксантанов, глюканов и аравийской камеди; (В) белков, в частности желатина и казеинатов; (С) полилактидов, в частности гомополимеров и сополимеров молочной кислоты; а также их смесей и комбинаций.
В общем, внутренние капсулы лекарственной формы согласно изобретению получены посредством капельного способа, способа межфазной поликонденсации, способа межфазного полиприсоединения, способа выпаривания растворителей, способа распылительной сушки или способа разделения фаз, предпочтительно с помощью капельного способа. Согласно изобретению предпочтительными являются внутренние капсулы, которые получены путем капельного способа; в рамках настоящего изобретения эти внутренние капсулы показывают лучшие результаты. Способ получения капсул детальнее еще описан в дальнейшем посредством форм осуществления.
В общем, диаметр, в частности средний диаметр, внутренних капсул, является меньше по меньшей мере на один порядок величины, чем диаметр, в частности средний диаметр, внешней капсулы.
При этом, в общем, соотношение диаметра, в частности среднего диаметра, внутренних капсул к диаметру, в частности к среднему диаметру, внешней капсулы может составлять, по меньшей мере 1:2, в частности по меньшей мере 1:5, преимущественно по меньшей мере 1:10, особенно предпочтительно по меньшей мере 1:15, в высшей степени предпочтительно по меньшей мере 1:20.
Обычно соотношение диаметра, в частности среднего диаметра, внутренних капсул к диаметру, в частности к среднему диаметру, внешней капсулы может составлять до 1:100000, в частности до 1:50000, преимущественно до 1:15000, особенно предпочтительно до 1:10000, в высшей степени предпочтительно до 1:5000.
В общем, соотношение диаметра, в частности среднего диаметра, внутренних капсул к диаметру, в частности к среднему диаметру, внешней капсулы составляет от 1:2 до 1:100000, в частности от 1:5 до 1:50000, преимущественно от 1:10 до 1:15000, особенно предпочтительно от 1:15 до 1:10000, в высшей степени предпочтительно от 1:20 до 1:5000.
Диаметр, в частности средний диаметр, внутренних капсул находится в широком диапазоне. Как правило, диаметр, в частности средний диаметр, внутренних капсул составляет от 0,1 мкм до 10 мм, в частности от 1 цм до 8 мм, преимущественно от 5 цм до 7 мм, особенно предпочтительно от 10 мкм до 5 мм, в высшей степени предпочтительно от 25 мкм до 4 мм, еще более предпочтительно от 50 мкм до 3 мм.
При этом внутренние капсулы предпочтительно могут иметь мономодальный гранулометрический состав и/или распределение величины.
Также диаметр, в частности средний диаметр, внешней капсулы находится в широком диапазоне. Обычно диаметр, в частности средний диаметр, внешней капсулы составляет от 50 мкм до 100 мм, в частности от 100 мкм до 75 мм, преимущественно от 250 мкм до 60 мм, особенно предпочтительно от 500 мкм до 50 мм, в высшей степени предпочтительно от 750 мкм до 30 мм, еще более предпочтительно от 1000 мкм до 25 мм.
Как представлено вначале, система капсула-в-капсуле согласно изобретению включает множество внутренних микрокапсул, находящихся во внешней капсуле. В частности, внешняя капсула может содержать по меньшей мере две внутренние капсулы, в частности по меньшей мере пять внутренних капсул, преимущественно по меньшей мере десять внутренних капсул, особенно предпочтительно по меньшей мере пятнадцать внутренних капсул, в высшей степени предпочтительно по меньшей мере двадцать внутренних капсул. Как правило, внешняя капсула может содержать до 10000 внутренних капсул, в частности до 5000 внутренних капсул, преимущественно до 1000 внутренних капсул, особенно предпочтительно до 500 внутренних капсул, в высшей степени предпочтительно до 100 внутренних капсул.
Что касается действующего вещества 1,8-цинеол, то лекарственная форма согласно изобретению или внутренние капсулы соответственно могут содержать 1,8-цинеол как единственное действующее вещество или же в соответствии с альтернативной, но менее предпочтительной форме осуществления содержать действующее вещество 1,8-цинеол по меньшей мере с одним другим действующим веществом, предпочтительно выбранным из терпенов. Согласно изобретению является предпочтительным, если лекарственная форма согласно изобретению или внутренние капсулы содержат 1,8-цинеол как единственное действующее вещество.
Согласно особой форме осуществления внутренние капсулы содержат 1,8-цинеол вместе по меньшей мере с одним смешиваемым с 1,8-цинеолом при 20°С и атмосферном давлении жидким, физиологически безопасным носителем, выбранным из группы триглицеридов. Сам носитель не является фармако- 4 022173 логически эффективным, однако с действующим веществом 1,8-цинеол он образует преимущественно гомогенную смесь или раствор. Таким образом, в рамках настоящего изобретения удается микроинкапсуляция действующего вещества 1,8-цинеол, что в противном случае не было бы возможным с обычными способами микроинкапсуляции.
В соответствии с одной предпочтительной формой осуществления согласно изобретению носитель может быть выбран из группы жирных масел, предпочтительно триглицеридов, особенно предпочтительно триглицеридов с цепочками средней длины (МСТ), в высшей степени предпочтительно триглицеридов с остатками С6-С12-кислот жирного ряда.
Согласно изобретению является предпочтительным, если носитель или наполнитель применяется в количественном соотношении 1,8-цинеол/носитель в пределах от 1000:1 до 1:1000, в частности от 100:1 до 1:100, преимущественно от 50:1 до 1:50, особенно предпочтительно от 10:1 до 1:10, в высшей степени предпочтительно от 5:1 до 1:2, еще больше предпочтительно от 3:1 до 1:1; таким образом получается особенно хорошая микроинкапсуляция действующего вещества 1,8-цинеол.
Понятие масел, как оно используется согласно изобретению для вышеуказанных носителей, представляет собой собирательное понятие для жидкостей, которые не могут смешиваться с водой. Понятие жирных масел, как оно используется в этой связи согласно изобретению, особенно обозначает жиры, т.е. смеси триглицеридов жирных кислот, которые являются жидкими при комнатной температуре (в частности, 20°С) и атмосферном давлении; в частности, это понятие обозначает сложные эфиры трехатомного спирта глицерина (пропан-1,2-3-триол) с тремя, в большинстве случаев различными, преимущественно четными и неразветвленными алифатическими монокарбоновыми кислотами, так называемыми кислотами жирного ряда. Соединения этого вида также называются триглицеридами (по рекомендации ИЮПАК: триацилглицерины). Триглицериды, синонимически также обозначаются как триэфиры глицерина, представляют собой тройные сложные эфиры трехатомного спирта глицерин с тремя молекулами кислоты, причем приставка три указывает на три ацильных кислотных остатка, которые этерифицированы глицерином.
Особенно триглицериды с цепочками средней длины, которые согласно изобретению предпочтительно используют в качестве носителя для действующего вещества 1,8-цинеол, представляют собой, в частности, полусинтетические нейтральные сложные эфиры глицерина насыщенных, в общем, неразветвленных монокарбоновых кислот средней длины цепи (т.е. С6-С12). В частности, понятие триглицериды с цепочками средней длины обозначает смеси триглицеридов насыщенных жирных кислот, преимущественно каприловой кислоты (октановая кислота) и каприновой кислоты (декановая кислота). Среднецепочечные триглицериды, в общем, могут быть получены из масла, которое экстрагируется из твердой и высушенной части эндосперма Сосок писгГсга Ь. и/или из высушенного эндосперма Е1ас1к дитсепкек 1асс|. Относительно других подробностей понятия триглицеридов с цепочками средней длины может быть сделана ссылка, например, на монографию Рй. Еиг. 6-е изд., Сгипб\усгк 2008, с. 4224-4226, а также на ΖαΝΟιπΠ Гиг Егпайгипдкдаккспксйай, т. 13, вып. 1/2, 1973, с. 6 и на др. ее, И. Забег е1 а1. МШсПюПще Тг1д1уссг1бс - Кйшксйс Рйукю1одю ипб Аптепбипд).
Содержание действующего вещества (т.е. содержание 1,8-цинеола) лекарственной формы согласно изобретению равным образом находится в широких пределах. Как правило, лекарственная форма согласно изобретению содержит действующее вещество 1,8-цинеол в количестве от 10 до 1000 мг, в частности от 25 до 750 мг, преимущественно от 50 до 500 мг, особенно предпочтительно от 75 до 300 мг. В общем, лекарственная форма согласно изобретению содержит действующее вещество 1,8-цинеол в количестве от 0,01 до 99 мас.%, в частности от 0,1 до 95 мас.%, преимущественно от 1 до 90 мас.%, особенно предпочтительно от 5 до 80 мас.%.
В рамках настоящего изобретения лекарственная форма согласно изобретению, в общем, находится в устойчивой к действию желудочного сока, растворимой в тонком кишечнике форме, т.е. лекарственная форма согласно изобретению обычно является устойчивой к действию желудочного сока, но растворимой в тонком кишечнике. Таким образом, достигают того, что действующее вещество 1,8-цинеол при системном введении высвобождается только в непосредственном месте всасывания, т.е. тонком кишечнике. С этой целью внешняя капсула и/или внутренние капсулы, находящиеся в устойчивой к действию желудочного сока, растворимой в тонком кишечнике форме, предпочтительно может или могут быть снабжены устойчивым к действию желудочного сока, растворимым в тонком кишечнике покрытием или оболочкой. Подобные устойчивые к действию желудочного сока, но растворимые в тонком кишечнике покровные или оболочечные материалы как таковые известны специалисту в данной области техники. С этой целью могут использоваться, например, полимеры (мет-)акриловой кислоты, в частности сополимеры метакриловой кислоты и этилакрилата (например, Еибгадй®); относительно других подробностей, касающихся применяемых для этой цели сополимеров метакриловой кислоты и этилакрилата, может быть сделана ссылка, например, на монографию Рй. Еиг., 6-е изд., Сгипб\усгк. 2008, с. 3215-3217. Альтернативно, в соответствии с одной предпочтительной формой осуществления согласно изобретению для этой цели также можно применять смесь из олеиновой кислоты, стеариновой кислоты и этилцеллюлозы в качестве устойчивого к действию желудочного сока, растворимого в тонком кишечнике покрытия или
- 5 022173 оболочки.
Другие выгодные свойства, аспекты и признаки настоящего изобретения вытекают из следующего описания, представленного на чертеже примера осуществления. На чертеже показано схематическое изображение в разрезе содержащей цинеол лекарственной формы согласно изобретению в соответствии с одной формой осуществления настоящего изобретения.
Чертеж показывает содержащую цинеол лекарственную форму 1 согласно изобретению, предназначенную для перорального введения, сформированную в виде капсулы в соответствии с одной формой осуществления настоящего изобретения. Как видно из изображения чертежа, лекарственная форма 1 сформирована как система капсула-в-капсуле, причем система капсула-в-капсуле имеет внешнюю капсулу (наружная капсула) 2 с внешней капсульной оболочкой и множество находящихся во внешней капсуле внутренних капсул (внутренние капсулы) 3, причем внутренние капсулы 3 полностью окружены капсульной оболочкой внешней капсулы 2 и внутренние капсулы 3 сформированы как микрокапсулы, которые соответственно содержат действующее вещество 1,8-цинеол.
Относительно дальнейших подробностей, касающихся представленной на чертеже форме осуществления для предотвращения ненужного повторения, можно сделать ссылку на указанные выше формы осуществления, которые соответствующим образом относятся к изображению чертежа.
Другим объектом настоящего изобретения согласно второму аспекту настоящего изобретения является способ получения содержащей цинеол лекарственной формы согласно настоящему изобретению, который было описан ранее, причем способом согласно изобретению получают микрокапсулы, каждые из которых содержат действующее вещество 1,8-цинеол, а затем полученные микрокапсулы полностью окружают внешней капсульной оболочкой с получением системы капсула-в-капсуле с микрокапсулами в качестве внутренних капсул.
Как описано ранее, получение микрокапсул или внутренних капсул происходит посредством капельного способа, способа межфазной поликонденсации, способа межфазного полиприсоединения, способа выпаривания растворителей, способа распылительной сушки или способа разделения фаз. Предпочтительно согласно изобретению для получения микрокапсул или внутренних капсул используют капельный способ. Указанные выше способы как таковые, в принципе, известны специалисту в данной области техники, однако до сих пор не применялись ни для действующего вещества 1,8-цинеол, ни в связи с общим способом согласно изобретению в комбинации с остальными стадиями технологического процесса.
До сих пор в уровне техники не удавалось получение содержащей 1,8-цинеол системы капсула-вкапсуле с содержащими 1,8-цинеол микрокапсулами как внутренними капсулами (внутренние капсулы), так как 1,8-цинеол невозможно обрабатывать гомогенно без затруднений до получения соответствующих микрокапсул, в частности, из-за его относительно высокой температуры плавления 1,5°С.
Однако теперь заявитель абсолютно поразительным и неожиданным способом обнаружил, что получение содержащих 1,8-цинеол микрокапсул, в частности, в качестве внутренних капсул (внутренние капсулы) системы капсула-в-капсуле удается, если получение микрокапсул проводится в присутствии описанного ранее носителя для 1,8-цинеола, т.е. осуществляется микроинкапсуляция смеси соответственно раствора 1,8-цинеола, с одной стороны, и носителя вышеуказанного вида, с другой стороны.
При этом получение содержащих 1,8-цинеол микрокапсул или внутренних капсул (внутренние капсулы) в рамках настоящего изобретения предпочтительно происходит посредством капельного способа, причем образующий микрокапсулы исходный материал (например, альгинаты) в присутствии 1,8цинеола и вместе по меньшей мере с одним смешиваемым с 1,8-цинеолом при 20°С и атмосферном давлении, жидким, физиологически безопасным носителем, в частности, как описано ранее, вытекает по каплям и затвердевает до получения содержащих 1,8-цинеол микрокапсул. Относительно других соответствующих подробностей, касающихся носителя или наполнителей, для предотвращения ненужных повторений может быть сделана ссылка на вышеописанное.
В рамках способа получения согласно изобретению в стадии процесса микроинкапсуляции действующего вещества 1,8-цинеол может происходить, в частности, как указано ниже.
Действующее вещество 1,8-цинеол соединяют с указанным ранее носителем и тщательно или гомогенно смешивают. Затем полученную смесь или раствор из 1,8-цинеола и носителя в дальнейшем подвергают микроинкапсуляции.
С этой целью жидкость для микроинкапсуляции из 1,8-цинеола/носителя вместе с образующим капсулы материалом (например, альгинатами) под давлением подают к пригодной распыляющей головке и с помощью этой распыляющей головки каплями стекают микрошарики, что может происходить, например, посредством приемлемого колебания, вследствие которого выходящая из распыляющей головки струя жидкости сжимается и делится на отдельные сегменты или шарики, которые в дальнейшем, в частности, вследствие поверхностного натяжения принимают сферическую форму и затем затвердевают в приемлемой среде (например, пригодном ионном растворе).
Используемый для этих целей способ микроинкапсуляции описан, например, в документе РК 2645439 А1 или в относящемся к той же патентной семье ЕР 0391803 В1, соответствующее содержание которых включено путем ссылки. Согласно этому способу предоставляются микрокапсулы на основе
- 6 022173 альгината путем капельного метода, который может быть применен в случае настоящего изобретения особенно для микроинкапсуляции описанной ранее смеси 1,8-цинеола и носителя. При этом наполненные действующим веществом 1,8-цинеол капельки альгината отверждаются в приемлемой ионной жидкости (например, растворе хлорида кальция).
Согласно изобретению для получения микрокапсул или внутренних капсул равным образом является пригодным капельный способ, описанный в \УО 93/02785 А1 и ЭЕ 4125133 А1, соответствующее содержание которых включено путем ссылки. Согласно этому способу получают микрокапсулы на альгинатной основе, причем для этой цели получают уже описанную смесь на альгинатной основе 1,8-цинеола и носителя, содержащую альгинатные шарики из капель из передающегося насадкой альгинатного раствора путем затвердевания капель посредством его введения по каплям в ионный раствор и при необходимости последующего промывания извлеченных из ионного раствора альгинатных шариков, причем альгинатный раствор благодаря колебательному импульсу может распадаться на капли и капли до желаемого затвердевания в ионном растворе, по существу, являются свободноподвижными.
Содержание всех вышеуказанных, упомянутых в связи с микроинкапсуляцией печатных публикаций включено путем ссылки, так что относительно других подробностей, которые касаются получения производимых в рамках способа согласно изобретению микрокапсул, может быть сделана ссылка на указанные ранее печатные публикации.
Таким образом, способ микроинкапсуляции проводится известным специалисту в данной области техники способом, однако, в частности, при условии, что для инкапсуляции используют описанный ранее раствор или смесь из 1,8-цинеола и специальных наполнителей или носителя.
На стадиях процесса получения содержащих 1,8-цинеол микрокапсул действующего вещества затем присоединяется нанесение внешней оболочки соответственно на или вокруг множества полученных таким образом микрокапсул. При этом речь идет об известном специалисту в данной области технике технологическом процессе, так что дальнейшие соответствующие подробности являются излишними.
Относительно других подробностей, касающихся способа согласно изобретению, для предотвращения ненужных повторений может быть сделана ссылка на вышеуказанные формы осуществления формы применения согласно изобретению, которые соответствующим образом относятся к способу согласно изобретению.
Другим объектом настоящего изобретения согласно третьему аспекту настоящего изобретения является применение содержащей цинеол лекарственной формы в медицине или в ветеринарии.
Таким образом, содержащая цинеол лекарственная форма согласно изобретению может использоваться, например, для профилактического и/или терапевтического лечения воспалительных, острых инфекционных или аллергических заболеваний человека или животного.
Также содержащая цинеол лекарственная форма согласно изобретению может использоваться, например, для получения лекарственного средства для профилактического или терапевтического лечения воспалительных, острых инфекционных или аллергических заболеваний человека или животного.
Дальше содержащая цинеол лекарственная форма согласно изобретению может применяться для профилактического и/или терапевтического лечения простудных заболеваний и гриппозных инфекций и связных с этим заболеваний и инфекций, в частности инфекций верхних и нижних дыхательных путей, как, в частности, ринита, синусита и бронхопульмональных заболеваний.
Кроме того, содержащая цинеол лекарственная форма согласно изобретению может применяться для профилактического и/или терапевтического лечения заболеваний дыхательных путей, в частности бронхопульмональных заболеваний, в особенности бронхита, бронхиальной астмы и хронических обструктивных заболеваний легких (ХОЗЛ). В связи с этим также возможно совместное медикаментозное лечение с другими терапевтическими или лекарственными средствами, в частности кортикостероидами.
Равным образом содержащая цинеол лекарственная форма согласно изобретению может также применяться для профилактического и/или терапевтического лечения воспалительных заболеваний желчных путей, в частности холецистита и холангита.
Далее содержащая цинеол лекарственная форма согласно изобретению также может применяться для профилактического и/или терапевтического лечения воспалительных заболеваний мочевыводящих путей, в частности гломерулонефрита, пиелонефрита, цистита и уретрита.
Также содержащая цинеол лекарственная форма согласно изобретению равным образом может использоваться для профилактического и/или терапевтического лечения воспалительных заболеваний кишечника, в частности болезни Крона и язвенного колита.
Равным образом содержащая цинеол лекарственная форма согласно изобретению может также применяться для профилактического и/или терапевтического лечения воспалительных или аллергических заболеваний кожи, в частности экзем и дерматита.
Далее содержащая цинеол лекарственная форма согласно изобретению может также применяться для профилактического и/или терапевтического лечения ревматоидных заболеваний (т.е. ревматических заболеваний или ревматизма, а также всех заболеваний ревматической клинико-морфологической группы).
В заключение, содержащая цинеол лекарственная форма согласно изобретению может также при- 7 022173 меняться для профилактического и/или терапевтического лечения системных заболеваний, связанных с приемом кортикостероидов (т.е. всех заболеваний, которые должны поддаваться лечению путем системного приема кортикостероидов). Это может поясняться подобным кортикостероидам фармакологическим профилем действия 1,8-цинеола.
При всех вышеуказанных применениях возможно совместное медикаментозное лечение по меньшей мере с одним другим терапевтическим и/или лекарственным средством.
В рамках применения согласно изобретению содержащую цинеол лекарственную форму в соответствии с настоящим изобретением, как правило, вводят в таких количествах, что 1,8-цинеол применяется в суточных дозах от 50 до 3000 мг/день, в частности от 100 до 2000 мг/день, преимущественно от 200 до 1000 мг/день, и/или что 1,8-цинеол приготовлен для введения в суточной дозе от 50 до 3000 мг/день, в частности от 100 до 2000 мг/день, преимущественно от 200 до 1000 мг/день.
Относительно соответствующих подробностей, касающихся применения согласно изобретению для предотвращения ненужных повторений, может быть сделана ссылка на описанные выше формы осуществления формы применения согласно изобретению и способа получения согласно изобретению, которые соответствующим образом относятся к применению согласно изобретению.
Другие формы осуществления, модификации и вариации, а также преимущества настоящего изобретения без затруднения узнаваемы и реализуемы для специалиста в данной области техники при чтении описания, при этом не выходя за рамки настоящего изобретения.
Данное изобретение наглядно поясняется при помощи следующих примеров осуществления, однако которые ни в коем случае не ограничивают настоящее изобретение.
Примеры осуществления
Получение содержащей цинеол лекарственной формы согласно изобретению.
Лекарственную форму согласно изобретению на основе системы капсула-в-капсуле получают следующим образом.
Сначала получают гомогенную смесь на основе 1,8-цинеола с одной стороны и триглицеридов с цепочками средней длины с другой стороны в весовом соотношении примерно 2:1.
Затем на основе этой смеси 1,8-цинеола и триглицеридов в соответствии со способом и устройством согласно РК 2645436 А1 получают матричные микрокапсулы на основе альгината, которые содержат действующее вещество 1,8-цинеол, с помощью описанного там капельного способа.
С этой целью получают водный раствор альгината натрия, который содержит описанную ранее смесь 1,8-цинеола и триглицеридов, при необходимости вместе с обычными добавками и затем этот, содержащий 1,8-цинеол водный раствор альгината натрия, известным по себе способом стекает по каплям в сшивающий, содержащий хлорид кальция раствор, который, кроме того, может содержать обычные добавки (например, тензиды и т.д.).
Получают матричные микрокапсулы, содержащие 1,8-цинеол как действующее вещество, с альгинатом в качестве матричного материала. Полученные таким образом микрокапсулы затем очищают и при необходимости выделяют.
Альтернативно описанному выше способу осуществления согласно РК 2645439 А1 также сначала могут быть получены чистые матричные микрокапсулы на основе альгината (т.е. матричные микрокапсулы без действующего вещества 1,8-цинеол), которые затем вводят в раствор на основе описанной ранее смеси 1,8-цинеола и триглицеридов и таким образом им наполняются.
Полученные таким образом, наполненные действующим веществом 1,8-цинеол матричные микрокапсулы затем известным по себе способом подвергают дальнейшей переработке до получения системы капсула-в-капсуле согласно изобретению, в то время как соответственно множество описанных ранее микрокапсул окружается внешней оболочкой.
В заключение внешняя оболочка снабжается устойчивым к действию желудочного сока, но растворимым в тонком кишечнике покрытием. Для этой цели могут применяться, например, полимеры (мет-)акриловой кислоты, в особенности сополимеры метакриловой кислоты и этилакрилата (например, ЕиДгадй®). Однако альтернативно этому для этой цели может использоваться смесь из олеиновой кислоты, стеариновой кислоты и этилцеллюлозы.
Клинические наблюдения применения и исследования устойчивости.
Описанная ранее, содержащая 1,8-цинеол в качестве действующего вещества лекарственная форма согласно настоящему изобретению на основе системы капсула-в-капсуле используется в рамках лечения бронхиальной астмы при совместном медикаментозном лечении с кортикостероидами.
В качестве сравнения служат стандартные, содержащие 1,8-цинеол капсулы, которые соответственно содержат 200 мг 1,8-цинеола в капсуле, причем стандартные капсулы имеют жидкое, содержащее 1,8цинеол ядро и внешний, устойчивый к действию желудочного сока, но растворимый в тонком кишечнике оболочечный слой.
В рамках клинических наблюдений применения каждый раз 15 участников исследования подвергают лечению стандартными содержащими 1,8-цинеол капсулами с трехкратным приемом 200 мг/день, с одной стороны, и лекарственной формой согласно изобретению с однократным приемом 500 мг/день. Уже после 4-дневной терапии 1,8-цинеолом равным образом улучшается легочная функция (повышение
- 8 022173
РеУь уменьшение сопротивления дыхательных путей, Кате), и во всех случаях вследствие возрастающей устойчивости бронхиальной астмы может быть снижена суточная потребность в кортикостероидах приблизительно на от 50 до 60%. В рамках лекарственной формы согласно изобретению только однократное суточное введение со сниженной на 100 мг/день действующей дозой вызывает тот же самый эффект, как и трехкратный прием каждый раз 200 мг/день со стандартными капсулами, которые не содержат действующее вещество с микроинкапсуляцией.
Длительная терапия 1,8-цинеолом в системе капсула-в-капсуле согласно изобретению переносится явно лучше, в частности там значительно снижаются побочные эффекты, такие как расстройства желудочно-кишечного тракта, в частности чувство тяжести в области желудка, перекисление желудка и рефлюкс.
Также более чем на 70% улучшается и таким образом оптимизируется стабильность при хранении при стандартных условиях хранения в случае формы применения согласно изобретению по сравнению со стандартными содержащими 1,8-цинеол капсулами.
Кроме того, в рамках способа получения согласно изобретению установление количества действующего вещества на капсулу по сравнению с получением стандартных содержащих 1,8-цинеол капсул явно улучшено и, следовательно, оптимизировано.
В результате лекарственная форма согласно изобретению на основе содержащей 1,8-цинеол системы капсула-в-капсуле приводит к улучшению и оптимизации, принимая во внимание способность к получению, а также свойства применения содержащих 1,8-цинеол капсульных систем.
Другие клинические наблюдения применения.
Описанная ранее, содержащая 1,8-цинеол в качестве действующего вещества лекарственная форма согласно настоящему изобретению на основе системы капсула-в-капсуле используется для лечения болезни Крона и язвенного колита для совместного медикаментозного лечения с кортикостероидами.
В качестве сравнения снова служат стандартные содержащие 1,8-цинеол капсулы, которые каждый раз содержат 200 мг 1,8-цинеола на капсулу, причем стандартные капсулы имеют жидкое, содержащее 1,8-цинеол ядро и внешний, устойчивый к действию желудочного сока, но растворимый в тонком кишечнике оболочечный слой.
В пределах клинических наблюдений применения каждый раз 12 участников исследования подвергают лечению стандартными, содержащими 1,8-цинеол капсулами с трехкратным приемом 200 мг/день, с одной стороны, и лекарственной формой согласно изобретению с однократным приемом 500 мг/день, с другой стороны.
На основе воспалительного компонента в рамках клинического применения по аналогии с терапией бронхиальной астмы также можно лечить болезнь Крона и язвенный колит с тем же самым терапевтическим режимом.
Также здесь с помощью лекарственной формы согласно изобретению с меньшей дозировкой может быть вызван тот же самый положительный клинический эффект, который выражается посредством того, что почти наполовину сокращается частота стула. Равным образом здесь также может быть снижена доза системных кортикостероидов примерно на 60-70%. В рамках лекарственной формы согласно изобретению только однократное суточное введение со сниженной примерно на 100 мг/день действующей дозой вызывает тот же самый эффект, как и трехкратное введение каждый раз 200 мг/день со стандартными капсулами, которые не содержат действующее вещество с микроинкапсуляцией.
Сравнимые результаты также получают при терапии системных, требующих обязательного лечения кортикостероидами ревматических или ревматоидных заболеваний. Здесь также может быть снижена доза системных кортикостероидов примерно на 50-70%, причем также относительно этого в рамках лекарственной формы согласно изобретению только однократное суточное введение со сниженной примерно на 100 мг/день действующей дозой вызывает тот же самый эффект, как и трехкратное введение каждый раз 200 мг/день со стандартными капсулами, которые не содержат действующее вещество с микроинкапсуляцией.

Claims (10)

1. Лекарственная форма, содержащая цинеол, для перорального введения в виде системы капсула-вкапсуле, которая имеет внешнюю капсулу с внешней капсульной оболочкой и множество находящихся во внешней капсуле внутренних капсул, причем внутренние капсулы полностью окружены капсульной оболочкой внешней капсулы и сформированы в виде микрокапсул, которые содержат действующее вещество 1,8-цинеол вместе по меньшей мере с одним смешиваемым с 1,8-цинеолом при 20°С и атмосферном давлении жидким, физиологически безопасным носителем, выбранным из группы триглицеридов, в количественном соотношении 1,8-цинеола к носителю в пределах от 5:1 до 1:2.
2. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что внутренние капсулы находятся в форме матричных капсул или в виде капсул ядро/оболочка и что материал капсульных оболочек или материал капсульной матрицы внутренних капсул включает по меньшей мере один фармакологически безопасный полимер или состоит из него.
- 9 022173
3. Лекарственная форма по одному из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что внутренние капсулы получены посредством капельного способа, способа межфазной поликонденсации, способа межфазного полиприсоединения, способа выпаривания растворителей, способа распылительной сушки или способа разделения фаз, предпочтительно посредством капельного способа.
4. Лекарственная форма по одному из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что соотношение диаметра внутренних капсул к диаметру внешней капсулы составляет от 1:2 до 1:100000, в частности от 1:5 до 1:50000, преимущественно от 1:10 до 1:15000, особенно предпочтительно от 1:15 до 1:10000, в высшей степени предпочтительно от 1:20 до 1:5000.
5. Лекарственная форма по одному из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что носитель выбран из группы триглицеридов с цепочками средней длины (МСТ), предпочтительно триглицеридов с остатками С6-С12-кислоты жирного ряда.
6. Лекарственная форма по одному из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что лекарственная форма содержит действующее вещество 1,8-цинеол в количестве от 0,01 до 99 мас.%, в частности от 0,1 до 95 мас.%, преимущественно от 1 до 90 мас.%, особенно предпочтительно от 5 до 80 мас.% в перерасчете на лекарственную форму.
7. Способ получения содержащей цинеол лекарственной формы по одному из предыдущих пунктов, включающий получение микрокапсул, каждая из которых содержит действующее вещество 1,8-цинеол вместе по меньшей мере с одним смешиваемым с 1,8-цинеолом при 20°С и атмосферном давлении жидким, физиологически безопасным носителем, выбранным из группы триглицеридов, в количественном соотношении 1,8-цинеола к носителю в пределах от 5:1 до 1:2, полученные микрокапсулы полностью окружают внешней капсульной оболочкой с получением системы капсула-в-капсуле с микрокапсулами в качестве внутренних капсул.
8. Применение содержащей цинеол лекарственной формы по одному из пп.1-6 в медицине или в ветеринарии.
9. Применение по п.8 для профилактического и/или терапевтического лечения воспалительных, острых инфекционных или аллергических заболеваний человека или животного.
10. Применение по п.8 для получения лекарственного средства для профилактического или терапевтического лечения воспалительных, острых инфекционных или аллергических заболеваний человека или животного.
EA201100616A 2010-05-12 2011-05-10 Лекарственная форма, содержащая цинеол, способ ее получения и применение EA022173B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102010020425 2010-05-12
DE102010022174A DE102010022174A1 (de) 2010-05-12 2010-05-21 Neue Darreichungsformen für Cineol

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201100616A1 EA201100616A1 (ru) 2012-02-28
EA022173B1 true EA022173B1 (ru) 2015-11-30

Family

ID=44263270

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201100616A EA022173B1 (ru) 2010-05-12 2011-05-10 Лекарственная форма, содержащая цинеол, способ ее получения и применение

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20160000722A1 (ru)
EP (1) EP2386296B1 (ru)
BR (1) BR112012028868A2 (ru)
CA (1) CA2798068C (ru)
DE (1) DE102010022174A1 (ru)
EA (1) EA022173B1 (ru)
GE (1) GEP20156409B (ru)
HR (1) HRP20150230T1 (ru)
HU (1) HUE024521T2 (ru)
MX (1) MX2012013056A (ru)
PL (1) PL2386296T3 (ru)
RS (1) RS53881B1 (ru)
SI (1) SI2386296T1 (ru)
WO (1) WO2011141108A2 (ru)
ZA (1) ZA201208268B (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102014218857B4 (de) * 2014-09-19 2018-05-03 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Formaldehyd-freies Polymer auf der Basis von Aminoharz für die Mikroverkapselung, Verfahren zu dessen Herstellung sowie dieses umfassendes geformtes Polymererzeugnis
CN109432042B (zh) * 2018-12-24 2022-04-22 石药集团恩必普药业有限公司 一种软胶囊囊壳及其制备方法
CN115518061A (zh) * 2022-10-09 2022-12-27 深圳弘汇生物医药有限公司 桉叶油醇及其组合物在制备治疗肾炎的药物中的应用
CN115611916B (zh) * 2022-10-09 2024-02-02 深圳弘汇生物医药有限公司 一种治疗IgA肾病的中药提取物和组合物及其医药用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0640906A (ja) * 1992-07-22 1994-02-15 Suntory Ltd 眠気抑制剤
RU2161482C2 (ru) * 1993-06-13 2001-01-10 Др.мед. Уве Р. ЮРГЕНС Применение терпеновых соединений для уменьшенного выделения арахидоновой кислоты и медиаторов воспаления
RU2356540C2 (ru) * 2003-09-03 2009-05-27 Фарматон С.А. Капсулы, содержащие пеллеты с действующими веществами, различающиеся между собой профилями высвобождения из них действующих веществ

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2539626B2 (fr) * 1983-01-25 1985-06-21 Lafon Labor Nouveau procede de preparation de formes galeniques utiles notamment en therapeutique, dietetique, cosmetique et diagnostic, et formes obtenues selon ce procede
FR2645439B1 (fr) 1989-04-07 1991-06-21 Oreal Procede de preparation de capsules d'alginate(s) particulierement adaptees a un usage cosmetique, appareil pour sa mise en oeuvre et composition cosmetique contenant lesdites capsules
JPH02268205A (ja) 1989-04-08 1990-11-01 Yoshida Dental Mfg Co Ltd 医科・歯科用自動椅子の移動位置検出装置
DE4125133C2 (de) 1991-07-30 1993-09-30 Nukem Gmbh Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung von Alginatkugeln
DE4319556C2 (de) 1993-06-13 1998-12-10 Uwe R Dr Med Juergens Verwendung von 1,8-Cineol zur entzündungshemmenden Behandlung von steroidpflichtigem Asthma bronchiale
DE4319554C2 (de) 1993-06-13 2002-03-14 Uwe R Juergens Verwendung von Menthol zur peroralen entzündungshemmenden Behandlung von Asthma bronchiale
US5667806A (en) * 1995-06-07 1997-09-16 Emisphere Technologies, Inc. Spray drying method and apparatus
FR2762994B1 (fr) * 1997-05-12 2000-02-11 Jacques Vernin Composition a base d'extraits vegetaux et d'huiles essentielles, utilisable en therapeutique, en cosmetique et en dietetique
US7838037B2 (en) * 1999-11-17 2010-11-23 Tagra Biotechnologies Ltd. Method of microencapsulation
US20040013723A1 (en) * 2002-07-16 2004-01-22 PARIKH Rita M. Oral care capsules
US7670627B2 (en) * 2002-12-09 2010-03-02 Salvona Ip Llc pH triggered targeted controlled release systems for the delivery of pharmaceutical active ingredients
WO2006133518A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-21 Australian Nuclear Science And Technology Organisation Particles having hydrophobic material therein
EP2120891B9 (en) * 2006-12-28 2019-04-24 Dow Silicones Corporation Polynuclear microcapsules
CN101181393A (zh) * 2007-11-22 2008-05-21 张树球 治疗感冒的中药制剂及其生产方法
DE202009010937U1 (de) * 2008-09-04 2010-02-11 Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebsgesellschaft Mbh Monoterpene für die Behandlung von Atemwegserkrankungen, insbesondere von bronchopulmonalen Erkrankungen

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0640906A (ja) * 1992-07-22 1994-02-15 Suntory Ltd 眠気抑制剤
RU2161482C2 (ru) * 1993-06-13 2001-01-10 Др.мед. Уве Р. ЮРГЕНС Применение терпеновых соединений для уменьшенного выделения арахидоновой кислоты и медиаторов воспаления
RU2356540C2 (ru) * 2003-09-03 2009-05-27 Фарматон С.А. Капсулы, содержащие пеллеты с действующими веществами, различающиеся между собой профилями высвобождения из них действующих веществ

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ivan R. Lawler et al. Problems encountered in feeding microencapsulated oils to a folivorous marsupial, the common ringtail possum (Pseudocheirus peregrinus), Journal of Chemical Ecology, Vol. 25, No. 5, 1999, с. 1196, 1199 *
Soledum capsules 100 mg. Cassella-med GmbH & Co. KG [он-лайн], July 2008 [найдено 2011-11-07]. Найдено из Интернет: *

Also Published As

Publication number Publication date
EP2386296A2 (de) 2011-11-16
PL2386296T3 (pl) 2015-06-30
EA201100616A1 (ru) 2012-02-28
US20160000722A1 (en) 2016-01-07
HUE024521T2 (hu) 2016-01-28
BR112012028868A2 (pt) 2016-07-26
HRP20150230T1 (en) 2015-06-05
EP2386296A3 (de) 2012-05-30
CA2798068C (en) 2014-11-25
CA2798068A1 (en) 2011-11-17
WO2011141108A2 (de) 2011-11-17
DE102010022174A1 (de) 2011-11-17
GEP20156409B (en) 2015-12-10
EP2386296B1 (de) 2014-12-24
SI2386296T1 (sl) 2015-04-30
ZA201208268B (en) 2013-07-31
MX2012013056A (es) 2013-03-05
RS53881B1 (en) 2015-08-31
WO2011141108A3 (de) 2012-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11654111B2 (en) Oral solid cannabinoid formulations, methods for producing and using thereof
CA3108214A1 (en) Extended release formulations of cannabinoids
RU2590979C2 (ru) Составы l-ментола, состоящие из множества частиц, и связанные с ними способы
WO2015193788A1 (en) Formulation for oral administration containing mesalazine
CA2424751A1 (en) Pharmaceutical compositions of acetylsalicylic acid and omega-3 oils
CN104013592A (zh) 盐酸美金刚缓释药丸及其制备方法
JP2018083825A (ja) ツーピース硬カプセル用の耐酸性バンド溶液
EA022173B1 (ru) Лекарственная форма, содержащая цинеол, способ ее получения и применение
JP2020059744A (ja) 肥満を処置するための化合物およびその使用方法
JP2014514307A (ja) 乳化シロップを含むカプセル剤およびその製造方法
CN107982241B (zh) 一种炎琥宁肠溶制剂及制备方法
EP2804595B1 (de) Systemische darreichungsformen mit kontrollierter freisetzung und verbesserter stabilität
Gupta et al. Microspheres based on herbal actives: the less-explored ways of disease treatment
UA101688C2 (en) Normal;heading 1;heading 2;heading 3;NEW APPLICATION FORM FOR CINEOLE
EP4405047A1 (en) Cannabinoid formulation for oral administration
CN107823182B (zh) 一种药效稳定的炎琥宁肠溶胶囊及制备方法
JP5632835B2 (ja) 口腔用薬剤組成物およびそれを封入した口腔用薬剤カプセル
US20090123552A1 (en) Spheroids prepared from an isolated active principle of vegetable origin and a solution of vegetable origin containing the active principle or a precursor thereof
ITMI20070234A1 (it) Formulazione di prodotti solidi a pronto rilascio per uso orale in bustine monodosi e relativo procedimento di preparazione

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU