MX2011008059A - Derivado del acido n-acil antranilico o sal del mismo. - Google Patents

Derivado del acido n-acil antranilico o sal del mismo.

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MX2011008059A
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MX
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MX2011008059A
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Yukie Tada
Hiroshi Kato
Junichi Yokotani
Arihiro Takatori
Minori Yanai
Yoichi Taniguchi
Chiharu Tanabe
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Toyama Chemical Co Ltd
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Abstract

Un derivado del ácido N - acil antranílico representado por la fórmula general (1) o una sal del mismo es útil para la prevención o tratamiento de enfermedades asociadas con la producción excesiva de colágeno. (en la fórmula, R1 representa un grupo carboxilo o similar; R2 representa un átomo de hidrógeno o similar; R3 representa un grupo arilo sustituido de manera opcional o similar; X1 representa un grupo carbonilo; X2 representa un brazo de enlace; X3 representa un brazo de enlace; X4 representa un grupo fenilo sustituido de manera opcional o similar).

Description

DERIVADO DEL ÁCIDO N - ACIL ANTRANÍLICO O SAL DEL MISMO Campo Técnico La presente invención se refiere a un derivado del ácido N - acil antranílico que posee una acción inhibidora de la producción de colágeno ó una sal del mismo.
Técnica Anterior La fibrogénesis, que produce matrices extracelulares incluyendo el colágeno como un ejemplo típico, es un mecanismo para la curación de heridas. Sin embargo, si la lesión es prolongada, se desvía de un proceso habitual, y la matriz extracelular se deposita en forma excesiva sobre un rango amplió, kj) que da como resultado el desarrollo de fibrosis. La fibrosis se observa en diversos órganos, pero los orígenes de las células productoras de la matriz extracelular se consideran los mismos. Estos orígenes se consideran como fibroblastos endógenos, células epiteliales que han sufrido una transición epitelio -mesenquimal, y fibrocitos (Documento 1 Distinto a la Patente). La fibrosis es una enfermedad en la cual el trastorno funcional ocurre como resultado del daño de un tejido en sí debido a una enfermedad causal y la formación posteriores de fibra, lo que da como resultado una falla en el órgano. Esta enfermedad tiene un pronóstico deficiente.
A la fecha, se ha intentado la supresión de la respuesta inflamatoria para tratar la fibrosis, pero no han podido obtenerse efectos suficientes a partir de este tratamiento. Se han llevado a cabo estudios para desarrollar un agente antifibrósico que se enfoca en los factores regulatorios de la fibrosis, cómo por ejemplo el TGF (Factor de Crecimiento Transformante) - ß1 , VEGF (Factor de Crecimiento Endotelial Vascular), PDGF (Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas) y angiotensina II (Documento 2 Distinto a la Patente).
La pirfenidona se ha aplicado únicamente como un agente antifibrótico mencionado para la fibrosis pulmonar idiopática. La eficacia de la pirfenidona ¡ reconocida en pruebas clínicas sólo ha sido la supresión de una disminución; en la capacidad vital. Además, la pirfenidona ha presentado efectos secundarios como la fotosensibilidad en 87.9% de sujetos (Documento 3 Distinto a la Patente). Por lo tanto, la aplicación de la pirfenidona no constituye un método terapéutico suficiente en términos tanto de eficacia como de seguridad.
Un ingrediente principal de una matriz extracelular que se deposita en forma excesiva en la fibrosis es el colágeno. Entre otros, el colágenoj más abundante es el colágeno tipo I. De acuerdo con esto, una sustancia que inhibe la producción de colágeno es útil para la prevención o tratamiento de enfermedades afectadas con lesión de fibrosis.
A la fecha, se ha reportado que un derivado del ácido antranílico posee una acción para inhibir la producción de metaloproteasa - 13 de la matriz (Documento 1 de la Patente). Sin embargo, es completamente desconocido el hecho de que el derivado del ácido antranílico posee una acción para suprimir la producción de colágeno.
Lista de Citación Documento de la Patente Documento 1 de la Patente: Publicación Internacional WO2006 / 062093, panfleto. Documento Distinto a la Patente Documento 1 Distinto a la Patente: Biología y Medicina Experimental, Vol. 233, páginas 109 - 122, 2008.
Documento 2 Distinto a la Patente: Boletín de Patología, Vol. 214, páginas 199 - 210, 2008.
Documento 3 Distinto a la Patente: Inserto del Empaque de Pirespa 200 mg, Vol. 1 , Shionogi & Co., Ltd., preparado en octubre de 2008.
Resumen de la Invención Problema Teórico Se ha deseado desarrollar un agente, que posea una acción inhibidora de la producción de colágeno y se utiliza para la prevención, tratamiento y aspectos similares de enfermedades asociadas con la producción excesiva de colágeno.
Solución al Problema Bajo las circunstancias antes mencionadas, los inventores actuales han llevado a cabo estudios intensivos. Como resultado, los inventores han descubierto que un derivado del ácido N - acril antranílico representado ¿or la siguiente fórmula general [1] o una sal del mismo: [Fórmula 1] donde R1 representa un grupo carboxilo protegido opcionalmente o un grupo 1H - tetrazol - 5 - ilo protegido opcionalmente; R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un Qrupo ciano, un grupo nitro, un grupo hidroxilo protegido opcionalmente, un grupo amino protegido opcionalmente, un grupo alquilamino protegido opcionalmente o sustituido, un grupo dialquilamino sustituido opcionalmente, un grupo alquil sustituido opcionalmente o un grupo alcoxi sustituido opcionalmente; R3 representa un grupo cicloalquilo sustituido opcionalmente, un grupo cicloalquenilo sustituido opcionalmente, un grupo arilo sustituido opcionalmente o un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente; X1 representa un grupo carbonilo; X2 representa un grupo alquileno sustituido opcionalmente, un grupo alquenileno sustituido opcionalmente, un grupo alquinileno sustituido opcionalmente o un enlace; X3 representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un enlace; X4 representa un grupo representado por una formula general - xj - X6 - ó X6 - X5 - (con la condición de que el enlace del lado izquierdo de cada fórmula general se enlace a R3), donde X5 representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo ¡mino protegido opcionalmente, un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo o un enlace; y X6 representa un grupo alquileno sustituido opcionalmente, un grupo alquenileno sustituido opcionalmente, un grupo alquinileno sustituido opcionalmente o un enlace; y A representa un grupo fenilo sustituido opcionalmente, un grupo cicloalquilo sustituido opcionalmente o un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente, posee acción inhibidora de la producción de colágeno, y es útil para la prevención, tratamiento y aspectos similares de enfermedades asociadas con la producción excesiva de colágeno.
Además, los inventores actuales también han encontrado que un nuevo derivado del ácido N - acil antranílico representado por la siguiente fórmula general [1] o una sal del mismo: [Fórmula 2] donde j R representa un grupo carboxilo protegido opcionalmente o un grupo 1 H - tetrazol— 5 - ilo protegido opcionalmente; R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo hidroxilo protegido opcionalmente, un grupo ámino protegido opcionalmente, un grupo alquilamino protegido opcionalmente o sustituido, un grupo dialquilamino sustituido opcionalmente, un grupo alquil sustituido opcionalmente o un grupo alcoxi sustituido opcionalmente; R3 representa un grupo arilo sustituido opcionalmente o un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente; X1 representa un grupo carbonilo; X2 representa un enlace; X3 representa un enlace; X4 representa un átomo de oxigeno, un grupo ¡mino protegido opcionalmente, un grupo alquileno sustituido opcionalmente o un enlace; y A representa un grupo representado por la siguiente fórmula general: [Fórmula 3] donde presenta un átomo de hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo fenólico; uno de R5, R6, R7 y R8 representa un grupo representado por una j fórmula general - Y - R9: donde R9 representa un átomo de halógeno, un grupo daño, un grupo nitro, un grupo hidroxilo protegido opcionalmente, un grupo amino protegido opcionalmente, un grupo alquilamino protegido opcionalmente sustituido, un grupo dialquilámino sustituido opcionalmente, un grupo alquilo sustituido opcionalmente, un †rupo alcoxi sustituido opcionalmente, un grupo arilo sustituido opcionalmente, un grupo arilo sustituido opcionalmente, un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente, un grupo oxi heterocíclico sustituido opcionalmente, un grupo acilo sustituido opcionalmente o un grupo aciloxi sustituido opcionalmente; Y representa un grupo alquileno sustituido opcionalmente, un grupo alquenileno sustituido opcionalmente, un grupo alquinileno sust tuido opcionalmente, un enlace, un grupo representado por una formula general -(CH2)m - 0 - (CH2)n -: donde m representa un número entero de 0 a 4; y n representa un número entero de 1 a 4, o una fórmula general - (CH2)m - NR10 - (CH2)n -: donde R10 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo menor sustituido opcionalmente o un grupo protector ¡mino; y m y n tienen los mismos significados que se indicaron anteriormente, y los demás restantes representan cada uno de manera idéntica o diferente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidfoxilo protegido opcionalmente, un grupo amino protegido opcionalmente, un grupo alquilamino protegido opcionalmente sustituido o un grupo dialquilamino sustituido opcionalmente; o R5 y R8 representan cada uno de manera idéntica o diferente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo protegido opcionalmente o un grupo amino protegido opcionalmente, y R6 y R7 representan cada uno, junto con los átomos de carbono a los cuales se fijan, un grupo heterociclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituidos, o un grupo representado por la siguiente fórmula general: [Fórmula 4] donde uno de Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 representa un átomo de nitrógeno, uno de los cuatro restantes representa un grupo representado por una fórmula general C - R11: 11 donde R representa un grupo arilo sustituido opcionalmente, un grupo heterociclico aromático de 6 miembros que contiene nitrógeno y sustituido opcionalmente, un grupo heterociclico aromático de 5 miembros que contiene oxígeno sustituido opcionalmente, un grupo heterociclico aromático de 5 mierjibros que contiene oxígeno y que contiene nitrógeno sustituido opcionalmente o un grupo heterociclico aromático de 5 miembros que contiene azufre y que contiene nitrógeno sustituido opcionalmente, los tres restantes representan cada uno de i manera idéntica o diferente un grupo representado por una fórmula general C -R 2: donde R12 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, posee una acción inhibidora de la producción de colágeno, y es útil para la prevención, tratamiento y efectos similares de enfermedades asociadas con la producción excesiva de colágeno, y es excelente en términos de seguridad y cinética, completando de esta manera la presente invención.
Efectos benéficos de la invención Debido a que el derivado del ácido N - acil antranílico de la presente invención o una sal del mismo posee una acción inhibidora de la producción de colágeno y es excelente en términos de seguridad y cinética, es útil para la prevención, tratamiento, y aspectos similares de enfermedades asociadas don la producción excesiva de colágeno, como por ejemplo fibrosis pulmonar, escleroderma, nefrosclerosis y hepatocirrosis.
Descripción de las Formas de Realización ¦ El compuesto de la presente invención será descrito con detalle a continuación.
En la presente especificación, cada término tiene los siguientes significados, a menos que se especifique otra cosa. j El átomo de halógeno significa un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo.
El grupo alquilo significa un grupo alquilo Ci - 12 lineal o ramificado como por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec - butilo, isobutiló, tierc -butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, heptilo y octilo.
El grupo alquilo inferior significa un grupo alquilo C1 _ 6 lin$al o ramificado como por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec - butilo, isobutiló, tere - butilo, pentilo e isopentilo.
El grupo alquenilo significa un grupo alquenilo C 2 - 12 lineal o ramificado como por ejemplo vinilo, alilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo y octenilo.
El grupo alquinilo significa un grupo alquinilo C 2 - 12 lineal o ramificado como por ejemplo etinilo - 2 - propinilo y 2 - butinilo.
El grupo cicloalquilo significa un grupo cicloalquilo C 3 _ 8 como por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El grupo arilo significa un grupo como por ejemplo fenilo o naftilo.
El grupo aralquilo significa un grupo alquilo ar - C 1 _6 como por ejemplo bencilo, difenilmetilo, trifilo, fenetilo y naftilmetilo.
El grupo alquileno significa un grupo alquileno C 1 - 6 lineal o ramificado como por ejemplo metileno, etileno, profileno, butilenos y hexileno.
El grupo alquenileno significa un grupo alquenileno C 2 - 6 lineal o ramificado como por ejemplo vinileno, propenileno, 1 - butenileno y 2 - butenileno.
El grupo alquinileno significa un grupo alquinileno C 2 - 6 lineal o i ramificado como por ejemplo etinileno, propinileno, 1 - butinileno y 2 - butinileno.
El grupo alcoxi significa un grupo alquiloxi C 1 _ 6 lineal o ramificado como por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec - butoxi, tere - butoxi, pentiloxi e isopentiloxi.
El grupo ariloxi significa un grupo como por ejemplo fenoxi o naftoxi.
El grupo alcoxialquilo significa un grupo C 1-6 alquiloxi C 1-6 alquilo como por ejemplo metoximetilo y 1- hetoxietilo.
El grupo aralquiloxialquilo significa un grupo ar-C 1.6 alquiloxi C 1-6 alquilo como por ejemplo benciloximetilo y fenetiloximetilo.
El grupo acilo significa, por ejemplo, un grupo formilo, un grupo alcanoilo C 2--12 lineal o ramificado como por ejemplo acetilo, proplonilo e isovalerilo, un grupo alquilcarbonilo ar-C 1-6 como por ejemplo bencilcarbonllo, un grupo hidrocarburo cíclico - carbonilo como por ejemplo benzoilo y naftoilp, un grupo carbonilo heterocíclico como por ejemplo nicotinoilo, terioilo, pirrolidinocarbonilo y furoilo, un grupo succinilo, un grupo glutarilo, un grupo maleoilo, un grupo ftaloilo, un grupo a-aminoalcaloilo lineal o ramificado que posee un término N protegido opcionalmente, que se deriva de un aminoácido (de los cuales los ejemplos del aminoácido incluyen glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina, clsteína, metionina, ácido aspártico, ácido glutámico, asparagina, glutamina, arginina, lisina, histidina, hidroxilisina, fenilalanina, tirosina, triptófano, prolina e hidroxiprolina).
El grupo acilalquilo significa un grupo como por ejemplo acetilnietilo, benzoilmetilo, p - nitrobenzoilmetilo, p - bromobenzoilmetilo, p -metoxibenzoilmetilo o 1 - benzoiletilo.
El grupo aciloxi significa un grupo alcanoiloxi C 2-6 lineal o ramificado como por ejemplo acetiloxi y propioniloxi, o un grupo aroiloxi como por ejemplo benzoiloxi. j El grupo aciloxialquilo significa un grupo como por ejemplo acetoximetilo, propioniloximetilo o pivaloiloximetilo.
El grupo alquiloxicarbonilo significa un grupo alquiloxicarbonilo C 1-12 lineal o ramificado como por ejemplo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 1 , 1 -dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, 2 - etilhexiloxicarbonilo, tere -butoxicarbonilo y tere - pentiloxicarbonilo.
El grupo aralquiloxi carbonilo significa un grupo alquiloxicarbonilo a'r-C i. 6 como por ejemplo benciloxicarbonilo y fenetiloxicarbonilo.
El grupo ariloxlcarbonllo significa un grupo como por ejemplo feniloxicarbonilo.
El grupo alquilamino significa un grupo mono (C i-6 alquil) amino como por ejemplo metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamíno, butilamino, tere -butilamino y pentilamino.
El grupo dialquilamino significa un grupo di (C i-6 alquil) amino corrió por ejemplo dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, dibutilamino, (etil) (metil) amino, (metil) (propil) amino, (butil) (metil) amino y (metil) (pentil) amino.
El grupo alquiltioalquilo significa un grupo C i-6 alquiltio C i_6 alquilo como por ejemplo metiltiometilo, etiltiometilo y propiltiometilo.
El grupo ariltio significa un grupo como por ejemplo feniltio.
El grupo ariltioalquilo significa un grupo como por ejemplo fenilsulfenilmetilo o 2 - (p - nitrofenilsulfenilo) etilo.
El grupo alquilsulfonilo significa un grupo C 1-6 alquilsulfonilo comp por ejemplo metilsulfonilo, etilsulfonilo y propilsulfonilo.
El grupo arilsulfonilo significa un grupo como por ejemplo bencenosulfonilo, p - toluenosulfonilo o naftanelosulfonilo.
El grupo arilsulfonialquilo significa un grupo como por ejemplo p - i toluenosulfoniletilo.
El grupo alquilsulfoniloxi significa un grupo alquilsulfoniloxi C 1-6 como por ejemplo metilsulfoniloxi y etilsulfoniloxi.
El grupo arilsulfoniloxi significa un grupo como por ejemplo bencenosulfoniloxi o p - toluenosulfoniloxi.
El grupo alquilsulfonilamino significa un grupo alquilsulfonilamino|C -?-ß como por ejemplo metilsulfonilamino y etilsulfonilamino.
El grupo sililo sustituido significa un grupo como por ejemplo trimetil sililo, trietilsililo o tributilsililo.
El grupo alquilsililalquilo significa un grupo como por ejemplo 2 -(trimetilsilil) etilo.
El grupo heterocíclico aromático de 6 miembros que contienen nitrógeno significa un grupo piridilo, pirazinilo, pirimidinilo o piridazinilo, etc. J El grupo heterocíclico aromático de 5 miembros que contiene oxígeno significa un grupo furanilo, etc.
El grupo heterocíclico aromático de 5 miembros que contiene oxígeno y contiene nitrógeno significa un grupo de oxazolilo, oxadiazolilo o isoxazoliló, ^tc.
El grupo heterocíclico aromático de 5 miembros que contiene azufre y contiene nitrógeno significa un grupo tiazolilo, tiadiazolilo o isotiazolilo, etc.
El grupo heterocíclico que contiene oxígeno significa un grupo como 2 -tetrahidropiranido o 2 - tetrahidrofuranilo.
El grupo heterocíclico que contiene azufre significa un grupo como por ejemplo tetrahidrotiopiranilo.
El grupo oxicarbonilo heterocíclico significa un grupo como por ejemplo 2 - furfuriloxicarbonilo u 8 - quinoliloxicarbonilo.
El grupo alquilo heterocíclico que contiene nitrógeno significa un ¿jrupo i como por ejemplo ftalimidemetilo o succínimidemetilo. j El grupo heterocíclico monocíclico significa: un grupo heterocíclicó que contiene nitrógeno monocíclico, que incluye únicamente un átomo de nitrógeno como un heteroátomo para formar el anillo, como por ejemplo los grupos azetidinilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azepanilo, diazepanilo, octahidroazocinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, tetrahidropiridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, tetrazolilo, imidazolilo, imidazolidinilo, pirazolinilo y pirazolidinilo; un grupo heterocíclico que contiene oxígeno monocíclico, que incluye únicamente un átomo de oxígeno como un heteroátomo para formar el anillo, como por ejemplo los grupos tetrahidrofuranilo, furanilo y piranilo; un grupo heterocíclico que contiene azufre monocíclico, que incluye únicamente un átomo de azufre como un heteroátomo para formar el anillo, como por ejemplo un grupo tienilo; un grupo heterocíclico que contiene oxígeno y nitrógeno monocíclico, que incluye únicamente un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno como heteroátomos para formar el anillo, como por ejémplo los grupos oxazoilo, oxadiazolilo, isoxazolilo y morfolinilo; un grupo heterocíclico que contiene azufre y nitrógeno monocíclico, que incluye únicamente un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre como heteroátomos para formar el anillo, como por ejemplo los grupos tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, tiomorfolinilo, 1 -óxidotiomorfolinilo y 1 , 1 - dióxidotíomorfolinilo; un grupo heterocíclico que contiene azufre y oxígeno monocíclico, que incluye únicamente un átomo de oxígeno y un átomo de azufre como heteroátomos para formar el anillo, como por ejemplo un grupo tioxianilo; o similares.
El grupo heterocíclico bicíclico significa: un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno bicíclico muestrado con un anillo condensado o un anilló de enlace cruzado, que incluye únicamente un átomo de nitrógeno como un heteroátomo para formar el anillo, como por ejemplo los grupos de indolilo, indolinilo, 2 - oxoindolinilo, isoindolilo, indolidinilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, imidazolilo, quinolilo, tetrahiroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinolidinilo, isoquinolilo, ftaladinilo, naftillidinilo, quinoxalinilo, dihidroquinoxalinilo, quinazojlinilo, cinnolinilo, quinuclidinilo y 2, 3 - dihidrobenzopirrolilo; un grupo heterocíclico que contiene oxígeno bicíclico mostrado con un anillo condensado o anillo de enlace cruzado, que incluye únicamente un átomo de oxígeno como un heteroátomo para formar el anillo, como por ejemplo los grupos de benzofuranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, cromanilo, isocromanilo, venzo - 1 , 3 - dioxolilo, venzo - 1 4 -dioxanilo y 2, 3 - dihidrobenzofuranilo; un grupo heterociclico que contiene zufre bicíclico mostrado con un anillo condensado o un anillo de enlace cruzado, que incluye únicamente un átomo de azufre como un heteroátomo para formar el anillo, como por ejemplo los grupos de benzotienilo y 2, 3 - dihidrobenzotienilo; un grupo heterociclico que contiene oxígeno y nitrógeno bicíclico mostrado con un anillo condensado o un anillo de enlace cruzado, que forma el anillo con 10 o más átomos y que incluye un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno ^omo heteroátomo, como por ejemplo los grupos de benzomorfolinilo y benzomorfolonilo; o un grupo heterociclico que contiene azufre y nitrógeno bicíclico mostrado con un anillo condensado o un anillo de enlace cruzado1, que incluye un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre como heteroátomos para formar el anillo, como por ejemplo los grupos de benzotiazolilo y benzotiadiazplilo.
El grupo heterociclico significa: un grupo heterociclico monocícüc ; un grupo heterociclico bicíclico; o un grupo heterociclico tricíclico como por ejemplo el tiantolenilo, xantenilo, fenoxatiinilo, carbazoilo, ß-carbolinilo, fenantrinidilo, acridinio, perimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo y fenoxazinilo.
El grupo heterociclico de 5 a 7 miembros significa un grupo como por ejemplo el imidazolilo, triazolilo, pirrolilo, furanilo, dioxolilo, dioxanilo, tienilo, morfolinilo, morfolonilo o tiazolilo. ! El grupo oxi heterociclico significa un grupo como por ejemplo el pirrolidiniloxi, piperidiniloxi, piperaziniloxi, morfoliniloxi, tiomorfoliniloxi, tretrahidrofuraniloxi, tetrahidropiraniloxi, tetrahidrotiopiraniloxi, piridiloxi o pirimidiniloxi.
El grupo amino cíclico puede ser ya sea un grupo amino cíclico j saturado o no saturado. Además, puede incluir adicionalmente, en el anillo del mismo, uno o más heteroátomos como por ejemplo un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, y un carbono carbonilo. Además, puede ser un grupo monocíclico, bicíclico o tricíclico. De manera más específica, el grupo amino cíclico significa: un grupo amino cíclico de 3 a 7 miembros monocíclicos saturado o no saturado que posee un átomo de nitrógeno, como por ejemplo azirídin - 1 - ilo, azetidin - 1 - ilo, pirrolidin - 1 - ilo, pirrolin - 1 - ilo, pirrol 1 -ilo, dihidropiridin - 1 - ilo, tetrahidropiridin - 1 - ilo, piperidin - 1 - ilo, dihidroazepin - 1 — ilo y perhidroazapin - 1 - ilo; un grupo aminocíclico de 3 a 7 miembros monocíclicos saturado o no saturado que posee dos átomos de nitrógeno, como por ejemplo ¡midazol - 1 - ¡lo, imidzolidin - 1 - ¡lo, imidazolin - 1 - ¡lo, pirazolidin - 1 - ilo, piperazin - 1 - ilo, 1 , 4 - dihidropirazin - 1 - ¡lo, 1, 2 -dihidropirimidin - 1 - ilo, perhídropirazin - 1 - ¡lo y homopiperazin - 1 - ilo; un grupo amino cíclico de 3 a 7 miembros monocíclicos saturado o no saturadb que posee tres o más átomos de nitrógeno, como por ejemplo 1 , 2, 4 - triazol - 1 - ¡lo, 1 , 2, 3 - triazol - 1 - ilo, 1 , 2 - dihidro - 1 , 2, 4 - triazin - 1 - ilo y perhidro t- S -tirazin - 1 - ilo; un grupo amino cíclico de 3 a 7 miembros monocíclicos saturado o no saturado que posee de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, así como un átomo de nitrógeno, como por ejemplo oxazolidin - 3 - ¡lo, isoxazolidin - 2 - ilo, morfolin - 4 - ilo, tiazolidin - 3 - ilo, ¡sotiazolidin - 2 - ilo, tiomorfolin - 4 - ¡lo, homotiomorfolin - 4 - ¡lo y 1 , 2, 4 -tiadiazolin - 2 - ¡lo; un grupo amino cíclico bicíclico o tricíclico saturado o no saturado, como por ejemplo ¡soindolin - 2 - ¡lo, indolin - 1 - ¡lo, 1 H - indazol - 1 -ilo, 1H indol - 1 - ¡lo, 1 H - benzimidazol - 1 - ¡lo, purin - 7 - ¡lo, tetrahidroquinolin - 1 - ¡lo y tetrahidroisoquinolin - 2 - ilo; o un grupo amino cíclico de 5 a 12 miembros saturado o no saturado tipo espiro o de enlace cruzado, como por ejemplo 5 - azaspiro [2.4] heptan - 5 - ilo, 2, 8 - diazabiciclo [4.3.0] nonan - 8 -¡lo, 3 - azabiciclo [3.1.0] hexan - 3 - ilo, 2 - oxa - 5, 8 - diazabiciclo [4.3.0] nonan - 8 - ilo, 2, 8 - diazaspiro [4.4] nonan - 2 - ilo y 7 - azabiciclo [2.2.1] heptan - 7 -¡lo.
El grupo protector amino incluye todos los grupos que pueden ser utilizados como grupos protectores amino comunes. Los ejemplos de este grupo protector amino incluyen los descritos en W. Greene y colab., Grupos Protectores en la Síntesis Orgánica, 4a edición, páginas 696— 868, 2007, John Wiley & Sons, INC. Los ejemplos específicos incluyen un grupo acilo, un grupo alquiloxicarbonilo, un grupo aralquiloxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo aralquiló, un grupo alcoxialquilo, un grupo aralquiloxialquilo, un grupo ariltio, un grupo alquiisulfonilo, un grupo ariisulfonilo y un grupo silil sustituido.
El grupo protector imino incluye todos los grupos que pueden ser utilizados como grupos protectores imino comunes. Los ejemplos de este grupo protector imino incluyen los descritos en W. Greene y colab., Grupos Protectores en la Síntesis Orgánica, 4a edición, páginas 696 - 868, 2007, John Wiley & Sons, INC. Los ejemplos específicos incluyen un grupo acilo, un grupo alquiloxicarbonilo, un grupo aralquiloxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo aralquiló, un grupo alcoxialquilo, un grupo ariltio, un grupo alquiisulfonilo, un grupo ariisulfonilo y un grupo sililo sustituido. | El grupo protector hidroxilo incluye todos los grupos que pueden utilizarse como grupos protectores hidroxilo comunes. Los ejemplos de este grupo protector hidroxilo incluyen los descritos en W. Greene y colab., Grupos Protectores en la Síntesis Orgánica, 4a edición, páginas 16 - 299, 2007, John Wiley & Sons, INC. Los ejemplos específicos incluyen un grupo acilo, un grupo alquiloxicarbonilo, un grupo aralquiloxicarbonilo, un grupo oxicarbonilo heterocíclico, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo aralquilo, un grupo heterocíclico que contiene oxígeno, un grupo heterocíclico que contiene azufre, un grupo alcoxialquilo, un grupo aralquiloxialquilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo y un grupo sililo sustituido.
El grupo protector carboxilo incluye todos los grupos que pijeden utilizarse como grupos protectores carboxilo comunes. Los ejemplos de este grupo protector carboxilo incluyen los descritos en W. Greene y colab., Grupos Protectores en la Síntesis Orgánica, 4a edición, páginas 533 - 643, 2007, John Wiley & Sons, INC. Los ejemplos específicos incluyen un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo acilalquilo, un grupo ariltioalquilo, un rupo arilsulfonialquilo, un grupo heterocíclico que contiene oxígeno, un cjrupo alquilsililalquilo, un grupo alquilaciloxi, un grupo alquilo heterocíclico que contiene nitrógeno, un grupo cicloalquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo aralquiloxialquilo, un grupo alquíltioalquilo, un grupo alquenilo y un grupo sililo sustituido.
El grupo protector hidroxilo fenólico incluye todos los grupos que pueden ser utilizados como grupos protectores hidroxilo fenólicos comunes. Los ejemplos de este grupo protector hidroxilo fenólico incluyen los descritos en W. Greene y colab., Grupos Protectores en la Síntesis Orgánica, 4a edición, páginas 370 - 424, 2007, John Wiley & Sons, INC. Los ejemplos específicos incluyen un grupo acilo, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo aralquilo, un grupo heterocíclico que contiene oxígeno, un grupo heterocíclico que contiene azufre, un grupo alcoxialquilo, un grupo alquiisulfonilo, un grupo arilsulfonilo y un grupo sililo sustituido.
El grupo protector tetrazol incluye todos los grupos que puedeji ser utilizados como grupos protectores tetrazol comunes. Los ejemplos de este grupo protector tetrazol incluyen aquellos descritos en W. Greene y colab., Grupos Protectores en la Síntesis Orgánica, 4a edición, páginas 872 - 894, 2007, John Wiley & Sons, INC. Los ejemplos específicos incluyen un grupo acilo, un grupo alquiloxicarbonilo, un grupo aralquiloxicarbonílo, un grupo ariloxicarboniló, un grupo aralquilo, un grupo acilalquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo arilsulfonilo y un grupo sililo sustituido.
Los ejemplos del grupo saliente incluyen un átomo de halógeno, un grupo alquilsulfoniloxí y un grupo arilsulfoniloxi.
Los ejemplos del hidrocarburo alifático incluyen pentano, hexano y ciclohexano.
Los ejemplos del hidrocarburo halogenado incluyen cloruro de metjleno, cloroformo y diclorohetano. j Los ejemplos del alcohol incluyen metanol, etanol, propanol, 2 -propanol, butanol y 2 - metil - 2 - propanol.
Los ejemplos del éter incluyen éter dietílico, éter díisopropílico, dioxano, tetrahidrofurano, anisol, éter dimetílico de etilenglicol, éter dimetílicp de dietilenglicol y éter dietílico de dietilenglicol.
Los ejemplos de la cetona incluyen acetona, 2 - butanona y 4 - metil -2 - penanona.
Los ejemplos del éster incluyen acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo y acetato de butilo.
Los ejemplos de la amida incluyen N, N - dimetilformamida, N, N -dimetilacetamida y 1 - metil - 2 - pirrolidona.
Los ejemplos del hidrocarburo aromático incluyen benceno, toluéno y xileno.
Los ejemplos de la sal del compuesto de la fórmula general [1] incluyen: las sales de los grupos básicos como un grupo amino conocido de manera general; o las sales de los grupos ácidos como por ejemplo un grupo hid oxilo fenólico o grupo carboxilo. ] j Los ejemplos de las sales de los grupos básicos incluyen: sales con ácidos minerales como por ejemplo ácido clorhídrico, bromuro de hidrógeno y ácido sulfúrico; sales con ácidos carboxílicos orgánicos como por ejemplo ácido tartárico, ácido fórmico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tricloroacético y ácido trifluoroacético; y sales con ácidos sulfónicos como por ejemplo ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p - toluenosulfónico, ácido mesitilenesulfónico y ácido naftalenosulfónico.
Los ejemplos de las sales de los grupos acidácidos incluyen: saleé con metales alcalinos como por ejemplo sodio y potasio; sales con metales alquilotérreos como por ejemplo calcio y magnesio; sales de amonio; y sales con bases orgánicas que contienen nitrógeno como por ejemplo trimetilamino, trietilamino, dibutilamino, piridina, N, N - dimetilanidina, N - metil piperidina, N -metilmorfolina, dietilamina, diciclohexilamina, procaína, dibencilamina, N - be cil -ß - fenetilamina y N, N' - dibenciletilenediamina.
Además, entre las sales antes mencionadas, las sales preferidas del compuesto representado por una fórmula general [1] incluyen sales aceptables a nivel farmacológico.
El grupo alquilamino como R2 y el grupo dialquilamino como R2 pueden ser sustituidos de manera opcional por uno o más grupos seleccionados de entre un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo y un grupo alcoxi.
El grupo alquilo como R2 y el grupo alcoxi como R2 pueden ser sustituidos de manera opcional con uno o más grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo; y un grupo alcoxi.
El grupo cicloalquilo como R3, el grupo cicloalquenilo como R3, el grupo arilo como R3, el grupo heterocíclico monocíclico como R3, el grupo heterocíclico bicíclico como R3, y el grupo heterocíclico como R3 pueden ser sustituidos de manera opcional por uno o más grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo acilo, un grupo aciloxi, un grupo sulfo, un grupo fosforilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfonilamida, un grupo acetamida, un grupo carbamoilo, un grupo oxo, los grupos carboxilo, amino, alquilamino e hidroxilo protegidos de manera opcio al, y los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, alquilamino, dialquilamino, aminocíclico, aralquilo y heterocíclicos sustituidos de manera opcional.
Los grupos alquilamino como R5, R6, R7 y R8 y los grupos dialquilamino como R5, R6, R7 y R8 pueden ser sustituidos de manera opcional por uno o más grupos seleccionados de entre un grupo amino, un grupo hidroxilo y un grupo alcoxi.
El grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros formado por R6 y R7 juntó con átomos de carbono, a los cuales se fijan, pueden ser sustituidos de manera opcional por uno o más grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo acilo, un grupo aciloxi, un grupo sulfo, un grupo fosforilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquiisulfonilamino, un grupo acetamida, un grupo carbamoilo, un grupo oxo, los grupos carboxilo, afnino, alquilamino e hidroxilo protegidos de manera opcional, y los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, alquilamino, dialquilamino, amino cíclico, aralquilo y heterocíclicos sustituidos de manera opcional.
Los grupos alquilamino como R9 y R9a y los grupos dialquilamino como R9 y R9a pueden ser sustituidos de manera opcional por uno o más grupos seleccionados de entre un grupo hidroxilo, los grupos carboxilo, amino y alquilamino protegidos de manera opcional, y los grupos alquilo, alqujenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, alquilamino, dialquilamino, amino cíclico, aralquilo y heterocíclicos sustituidos de manera opcional.
Los grupos alquilo como R9 y R9a y los grupos alcoxi como R9 y R9a pueden ser sustituidos de manera opcional por uno o más grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxilo y un grupo alcoxi.
Los grupos arilo como R9 y R9a, el grupo ariloxi como R9 y los grupos heterocíclicos como R9 y R9a y R9b, y los grupos oxi heterocíclicos como R9 y R9a pueden ser sustituidos de manera opcional por uno o más grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo acilo, un grupo aciloxi, un grupo sulfo, un grupo fosforilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquiisulfonilamino, un grupo acetamida, un grupo carbamoilo, un grupo oxo, los grupos carboxilo, amino, alquilamino e hidroxilo protegidos de manera opcional, y los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, alquilamino, dialquilamino, amino cíclico, aralquilo y heterocíclicos sustituidos de manera opcional.
Los grupos acilo como R9 y R9a y los grupos aciloxi como R9 y R9a pueden ser sustituidos de manera opcional por uno o más grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxilo y un alcoxi.
El grupo alquilo inferior como R 0 puede ser sustituido de manera opcional por uno o más grupos seleccionados de entre un grupo hidroxilo, los grupos carboxilo, amino y alquilamino protegidos de manera opcional, y los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arito, alquilamino, dialquilamino, amino cíclico, aralquilo y heterocíclicos sustituidos de manera opcional.
Los grupos arilo como R1 y R11a, los grupos heterocíclicos aromáticos de 6 miembros que contienen nitrógeno como R1 y R11a, los grupos heterocíclicos aromáticos de 5 miembros que contienen oxígeno como R11 y R1 a, el grupo heterocíclico aromático de 5 miembros que contienen oxígeno y contiene nitrógeno como R 1, y el grupo heterocíclico aromático de cinco miembros que contiene azufre y contiene nitrógeno como R pueden ser sustituidos de manera opcional por uno o más grupos seleccionados de entre un átomo de halógeHo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo acilo, un grupo aciloxi, un grupo sulfp, un grupo fosforilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo acetamida, un grupo carbamoilo, un grupo oxo, los grupos carboxilo, amino, alquilamino e hidroxilo protegidos de manera opcional, y los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, alquilamino, dialquilamino, amino cíclico, aralquilo y heterocíclicos sustituidos de manera opcional.
Los grupos alquileno como X2 y X6, los grupos alquenileno como X2 y X6, y los grupos alquinileno como X2 y X6, pueden ser sustituidos de minera opcional por uno o más grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno, y los grupos alquilo, fenilo, amino cíclico y heterocíclicos sustituidos de manera opcional.
El grupo alquileno como X4 puede ser sustituido de manera opcional por uno o más grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxilo y un grupo alcoxi.
Los grupos alquileno como Y y Ya, el grupo alquenileno como Y, y el grupo alquinileno como Y pueden ser sustituidos de manera opcional por uno o más grupos seleccionados de entre un grupo hidroxilo y un grupo alcoxi.
El grupo fenilo como A, el grupo cicloalquilo como A, y el grupo heterocíclico como A pueden ser sustituidos de manera opcional por uno cj más grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo acetamida, un grupo carbamoilo, los grupos carboxilo, amino e hidroxilo protegidos de manera opcional, y los grupos alquilo, alcoxi, fenilo, amino cíclico y heterocíclicos sustituidos de manera opcional.
Los ejemplos de un sustituto para los antes descritos, grupos de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, arilo, alquilamino, dialquilamino, amino cíclico, aralquilo y heterocíclicos sustituidos de manera opcional, incluyen un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo acilo, un grupo sulfo, un grupo fosforilo, un grupo amino cíclico, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo acetamida, un grupo aralquilo, un grupo carbamoilo, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo alcoxi, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, y los grupos carboxilo, amino e hidroxilo protegidos de manera opcional.
El compuesto representado por una fórmula general [1 ] de la presente invención de preferencia incluye los siguientes compuestos.
Se prefiere un compuesto donde R1 es un grupo carboxilo protegido de manera opcional.
Se prefiere un compuesto, donde R2 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, y se prefiere más un compuesto donde R2 es un átomo de halógeno.
Se prefiere un compuesto, donde R3 es un grupo fenilo sustituido de manera opcional, un grupo furanilo sustituido de manera opcional, o un grupo tienilo sustituido de manera opcional, y se prefiere más un compuesto donde R3 es un grupo fenilo sustituido de manera opcional o un grupo fenilo sustituido de manera opcional.
Se prefiere un compuesto, donde R3 es un grupo cicloalquilo sustituido de manera opcional, un grupo cicloalquenilo sustituido de manera opcional, un grupo fenilo sustituido de manera opcional, un grupo heterocíclico monocíclico sustituido de manera opcional, o un grupo heterocíclico bicíclico sustituido de manera opcional; Se prefiere más un compuesto, donde R3 es un grupo fenilo sustituido de manera opcional o un grupo heterocíclico bicíclico sustituido de manera opcional; y se prefiere aún más un compuesto donde R3 es un grupo fenilo sustituido de manera opcional.
Se prefiere un compuesto, donde R4 es un átomo de hidrógeno.
Se prefiere un compuesto, donde uno de R5, R6, R7 y R8 representa un grupo representado por una fórmula general - Y - R9a [donde R9a representa un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo hidroxilo protegido de manera opcional, un grupo amino protegido de manera opcional, un grupo alqüilamino protegido de manera opcional o sustituido, un grupo dialquilamino sustituido de manera opcional, un grupo alquilo sustituido de manera opcional, un grupo alcoxi sustituido de manera opcional, un grupo arilo sustituido de manera opcional, un grupo arilo sustituido de manera opcional, un grupo heterocíclico sustituido de manera opcional, un grupo oxi heterocíclico sustituido de manera opcional, un grupo acilo sustituido de manera opcional o un grupo aciloxi sustituido de manera opcional; Ya representa un grupo alquileno sustituido de manera opcional, un enlace, un grupo representado por una fórmula general - O - (CH2)n-[dohde n representa un número entero de 1 al 4], o un grupo representado por una fórmula general - NR 10a - (CH2)n-[donde R10 representa un grupo alquilo inferior; y n tiene el mismo significado que anteriormente]], y los otros restantes representan cada uno un átomo de hidrógeno. Se prefiere más un compuesto, donde R5, R6 y R8 representan cada uno un átomo de hidrógeno, y R7 representa un grupo representado por una fórmula general - O - (CH2)n - [donde R9b representa un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente; Yb representa un grupo alquileno, un enlace, o un grupo representado por una fórmula general - Yb - R9b [donde n representa un número entero de 1 al 4]]. Se prefiere aún más un compuesto, donde R5, R6 y R8 representan cada uno un átomo de hidrógeno, y R7 representa un grupo representado por una fórmula general - Yc - R9c [donde R9c representa un grupo heterocíclico que puede ser sustituido de manera opcional por un grupo alquilo inferior; y Yc representa un grupo metileno, un enlace, o un grupo representado por una fórmula general - O - (CH2)2 -]¦ Se prefiere un compuesto, donde X2 es un grupo alquileno sustituto de manera opcional, un grupo alquenileno sustituido de manera opcional, b un enlace, y se prefiere más un compuesto donde X2 es un enlace.
Se prefiere un compuesto donde X3 es un enlace.
Se prefiere un compuesto donde X4 es un átomo de oxígeno, un grupo imino protegido de manera opcional, o un enlace, y se prefiere más un compuesto donde R4 es un enlace. I Se prefiere un compuesto donde X4 es un átomo de oxígeno, un grupo alquileno, un grupo alquenileno, o un enlace, y se prefiere más un compuesto donde X4 es un enlace.
Se prefiere un compuesto donde Z1 representa CH, Z2 representa un átomo de nitrógeno, Z3 representa CH, Z4 representa un grupo representado por i una fórmula general C - R11a [donde R1 a representa un grupo arilo sustituido de manera opcional, un grupo heterocíclico aromático de 6 miembros que contiene nitrógeno y sustituido de manera opcional, o un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros que contiene oxígeno sustituido de manera opcional], y Z5 representa CH. Se prefiere más un compuesto donde Z1 representa CH, Z2 representa un átomo de nitrógeno, Z3 representa CH, Z4 representa C - C6H5, y Z5 representa CH.
Se prefiere un compuesto donde A es un grupo fenilo sustituido de manera opcional o un grupo heterocíclico sustituido de manera opcional, ¡y se prefiere más un compuesto donde A es un grupo fenilo sustituido opcionalménte o un grupo piridilo sustituido opcionalménte.
Los ejemplos de las enfermedades asociadas con la producción excesiva de colágeno incluyen fibrosis pulmonar, esclerodermia, nefrosclerosis y hepatocirrosis. De éstas, una enfermedad preferida es la fibrosis pulmonar.
Los ejemplos preferidos del compuesto representado por una fórmula general [1] de la presente invención incluyen los siguientes compuestos: Ácido 2 - (2 - hidroxi - 5 - (piridin - 4 - ilo) benzamido) 4 -fenilbenzóico, Ácido 2 - (2 - hidroxi - 5 - (piridin - 3 - ilo) benzamido) - 4 -fenilbenzóico, Ácido 2 - (2 - hidroxi - 5 - (piridin - 2 - ilo) benzamido) -† 4 -fenilbenzóico, Ácido 2 - (2 - hidroxi - 5 - (piridin - 1 - ilo) benzamido)? 4 -fenilbenzóico, Ácido 2 - (2 hidroxi - 5-1 metilpiperidin - 4 - ilo) - benzamido) t- 4 -fenilbenzóico, Ácido 2 - (5 - 1 etilpiperidin - 4 - ilo) - 2 - hidroxibenzamido) - 4 fenilbenzóico, Ácido 2 - (2-hidroxi - 5 - (piperidin 1 - ilo) benzamido) - 4 - (3 -metilfenil) benzoico Ácido 2 - (2 hidroxi - 5 - (morfolin - 4 - ilo) - benzamido) 4 4 -fenilbenzóico, Ácido 4 - (3 - fluorfenil) - 2- (2 - hidroxi - 5 - (morfolin - 4 - i¡o) -benzamido) benzoico Ácido 2 - (2 - hidroxi - 5 - (morfolin - 4 - ilo) benzamido) - 4 - (3 -metoxifenil) benzoico Ácido 2 - (2 - hidroxi - 5 - (morfolin - 4 - ilo) benzamido) - 4 - (3 -metilfenil) benzoico Ácido 2 - (2 - hidroxi - 5 - (metil (2 - pirrolidin - 1 il) etil) amino) benzamido) - 4 - fenilbenzóico, Ácido 2 - (2 - hidroxi - 5 - (2-(4-metilpiperazin - 1 il) etil) benzamido) -4 - fenilbenzóico, Ácido 2 - (2 hidroxi - 5 - ((4 - metilpiperazin - 1 - ilo) metil) benzamido) - 4 - fenilbenzóico, Ácido 2 - (5-(2 - (4 - etilpiperazin - 1 il) etoxi) - 2 - hidroxibenzamido) - 4 fenilbenzóico Ácido 2 - (2 - hidroxi - 5 - (2 - (1 - metilpiperidin - 4 - ilo) etoxi) benzamido) - 4 - fenilbenzóico, Ácido benzoico 4 - (2 - (metilamino) fenil) - 2 - (5 - fenilpiridin - 3 -carboxamido) Ácido benzoico 4 - (2 - (etilamino) fenil) - 2 - (5 - fenilpiridin - 3-carboxamido), y Ácido benzoico 4 - (furan - 2 - ilo) - 2 - (5 - fenilpiridin? 3 -carboxamido.
Los ejemplos representativos del compuesto de la presente invención incluyen los compuestos mostrados en las Tablas 1a, 1 b, 1c, 2a y 2b. Éstos son compuestos nuevos. Estos compuestos poseen una acción inhibidora de la producción de colágeno y son útiles para la prevención, tratamiento y aspectos similares de enfermedades asociadas con la producción excesiva de colágeno.
[Tabla 1a] Cl Pirimidin - 5 - ilo Metilo Furan - 3 - ilo Metoxi 1 H - Pirazol - 1 - ilo Dimetilamino 1 H - Imidazol - 1 - ilo Fenilo Piperidin - 1 - ilo Piridin— 2— ílo 1 - Metilpiperidin - 4 - ilo Piridin— 3— ifo Morfolin - 4 - ilo Piridin - 4 - ílo Amino (2 - Dimetilamino) etil) (metil) Pirimidin - 2 - ilo Etoxi 2 - (Morfolin - 4 - ilo) Etoxi 2 - (4 - Metilpiperazin - 1 - ¡lo) [Tabla 1b] R7 R7 Cl 1 ,4 - Oxazepan - 4 - ¡lo Br 4 - Metil - 3 - oxopiperazin - 1 - ilo Acetilo 4- Etil - 3 - oxopiperazin - 1 - ilo Metilo Amino Metil (2 - (pirrolidin -1- ilo) etil) Metoxi Amino Metil (2 - (piperidin -1- ilo) etil) Etoxi Amino Metil(2 - (Morfolin-4il) etil Propoxi Amino (2 - Dimetilamino) etil) (metil) Isopropoxi Amino (2- (Dietilamino) etil) (metil) · Dimetilamino Amino (3 - (Dimetilamino) propil)(metil) Dietilamino Amino (2- (Dimetilamino) etil)(etil Fenil Met 4 - Metilpiperazin - 1 - ilo) Fenoxi Met 4 - Etilpiperazin - 1 il) Fenoxi Metí 4 - Propilpiperazin - 1 - ilo) Piperidin - 1 - ilo Met 4 - Isopropilpiperazin - 1 - ilo) Piperidin - 2 - ¡lo Met Piperidin) - 1 il) Piperidin - 3 - ilo Met Piperazin - 1 - ilo) 1 - Metilpiperidin - 4 - ilo Met Morfolin - 4 - ilo) 2 - Metilpiperidin - 1 - ¡lo Met 4 - metilhomopiperizan - 1 il) 3 - Metilpiperidin - 1 - ilo Metí 4 - Aminopiperidin - 1 - ilo) ' 4 - Metilpiperidin - 1 - ¡lo Met 4 - Metilamino) piperidin - 1? ilo) 1 - Etilpiperidin - 4 - ¡lo Met 4 - Dimetilamino) piperidin - 1 - ilo) 1 - Propilpiperidin - 4 - ¡lo Met (2- Dimetilamino) etil) metil) amino) 1 - (2 - Hidroxietil) piperidin - 4 - ilo Etil 2 - (Piperazin - 1 - ilo) j 3 - Hidroxipiperidin - 1 - ilo Etil 2 - (4 - Metilpiperazin - 1 - ilo) 4 - (Hidroximetil) piperidin - 1 - ilo Etil 2 - (4 - Etilpiperazin - 1 - ilo) 4 - (Dietilamino)piperidin - 1 - ilo 1 - Metilpipperidin -4 - iloxi Acetidin - 1 - 1 - ilo Etoxi 2 - (Dimetilamino) Tiomorfolin - 4 - ¡lo Etoxi 2 - (Dimetilamino) Morfolin - 4 - ilo Etoxi 2 - (Morfolin - 4 - ilo) 4 - Metilpiperazin - 1 - ilo Etoxi 2 - (Pirrolidin 1 - ilo) 4 - etilpiperazin - 1 - ilo Etoxi 2 - (Piperazin - 1 -il) Piridin - 2 - ¡lo Etoxi 2 - (Tiomorfolin - 4 - ilo) Piridin - 3 - ¡lo Etoxi 2 - (Acetidin— 1 — ilo ) Piridin - 4 - ¡lo Etoxi 2 - (4 - Hidroxipiperidin - 1 - ilo) Pirimidin - 2 - ¡lo Etoxi 2 - (4 - (Hidroximetil) piperidin - 1 -Pirimidin - 5 - ¡lo Etoxi 2 -(4-(2- Hidroxietil) piperidin-1- ilo) 6 - Aminopiridin - 2 Etoxi 2 - (4 - Metilpiperazin - 1 - iló) Furan - 2 - ilo Etoxi 2 - (4 - Etilpiperazin - 1 - ilo) Furan - 3 - ilo Propoxi 3 - (4 Metilpiperazin - 1 - ilo) Tetrahidrofuran - 3 Etoxi 2 - (4 - (2 - Hidroxietil) piperazin - 1 1H - Pirazol - 1 - il Etoxi 2- (4 -(3 - Hidroxipropil) piperazin -1H - lmidazol - 1 - Metoxi (1 - Metilpiperidin - 4 - ilo) j Oxazol - 5 - ilo Etoxi 2 - (1 - Metilpiperidin - 4 - ilo) H Fenil Metoxi H H H H Fenil Metal H H H H Fenil H H H Metoxi H Fenil Piridin - 3 - ilo H H H H Fenil Piridin - 4 - ilo H H H H 2-Metoxifenil H H Metoxi H H 2-Metoxifenil H H Piridin - 2 - ilo H H 2-Metoxifenil H H Piridin - 3 - ilo H H 2-Metoxifenil H H Piridin - 4 - ilo H H 2-Metoxifenil H H Piperidin - 1 - ¡lo H H 3-Metoxifenil H H Piperidin - 1 - ilo H H 4 - Metoxifenil H H Piperidin - 1 - ¡lo H H 2 - Metilfenil H H Piperidin - 1 - ilo H H 3 - Metilfenil H H Piperidin - 1 - ilo H H 4 - Metilfenil H H Piperidin - 1 - ilo H H 2 - Fluorofenil H H Piperidin - 1 - ¡lo H H 3 - Fluorofenil H H Piperidin - 1 - ilo H H 4— Fluorofenil H H Piperidin - 1 - ilo H F Fenil H H Piperidin - 1 - ilo H Metoxi Fenil H H Piperidin - 1 - ilo H H Fenoxi H H Piperidin - 1 - ilo H H Fenetil H H Piperidin - 1 - ilo H H Furan - 2 - ilo H H Metoxi H H Furan - 2 - ilo H H Piridin - 3 - ilo H H Furan - 2 - ilo H H Piperidin - 1 - ilo H H Furan - 3 - ilo H H Piridin - 3 - ilo H H Tiofen - 2 - ilo H H Piperidin - 1 - ilo H H 1 H - Pirrol - 2 -il H H Piperidin - 1 - ilo H H 2- (Metilamino) H H Metoxi H H fenil H H Piridin - 3 - ¡lo H H 2- (Metilamino) H H Piridin - 3 - ilo H H fenil H H Morfolin - 4 - iló i H H 2- (Etilamino) fenil H H Morfolin - 4 - ¡lo H H 2 - Fluorfenil H H Morfolin - 4 - ilo H H 3 - Fluorfenil H H Morfolin - 4 - ilo H H 4-Fluorfenil H H Morfolin - 4 - ilo H H 2 - Metilfenil H H Morfolin - 4 - ilo H H 3 - Metilfenil H H Morfolin - 4 - ilo H H 4 - Metilfenil H H Morfolin - 4 - ilo H H 2 - Metoxifenil H H Morfolin - 4 - ilo H H 3 - Metoxifenil H H Morfolin - 4 - ilo H H 4 - Metoxifenil H H Morfolin - 4 - ilo H H 3,4 - Dimetoxifenil H H Morfolin - 4 - ilo ! H H 3,5 - Dimetoxifenil H H Morfolin - 4 - ilo H H Furan - 2 -. ¡1 H H Morfolin— 4— ilo H H Tiofen - 2 - ilo H H Morfolin - 4 - ilo j H H Tiofen - 3 - ¡lo H H Morfolin - 4 - ilo 1 H Fenil 2 - Metoxifenil Añilo 3 - Metoxifenil Piperidin - 1 - ilo 4 - Metoxifenil Morfolin - 4 - ilo 2, 3 - Dimetoxifenil Furan - 2 - ilo 2 - Etoxifenil ¡ Furan - 3 - ilo 3 - Etoxifenil Tetrahidrofuran - 2 - ilo 2 - Metilfenil Tiofen - 2 - ¡lo 2 - (Difluorometoxi) fenilo Tiofen - 3 - ilo 3 - (Difluorometroxi) fenilo Piridin 2 - ilo 4 - (Difluorometroxi) fenilo 1 H - Pirrol - 1 - ilo 2 - (Trifluorometoxi) fenilo 1 - Metil - 1 H - pirrol - 2 - ilo 3 - (Trifluorometoxi) fenilo 1H - pirazol - 1 il 2 - (Metilamino) fenilo 2 - Aminofenil 3 - (Metilamino) fenilo 2 - Fluorofenil 4 - (Metilamino) fenilo 2 - Fenil (Trifuorometil) 2 - (Etilamino) fenilo 3 - Fenil (Triflourometil) 3 - (Etilamino) fenilo 2 - Nitrofenil 3 - (Dimetilamino) fenilo 2-Hidroxifenil 3 - (Dietilamino) fenilo i Tetrazol - 5 - ¡lo H 5 - Fenilpiridin - 3 - ¡lo CO2H Metoxi 5 - Fenilpiridin - 3 - ilo C02H H 2 - Fenilpiridin - 4 - ilo CO2H H 6 - Fenilpiridin - 3 - ilo C02H H 6 - Fenilpiridin - 2 - ilo CO2H H 5 - Fenilpiridin - 2 - ilo C02H H 4 - Fenilpiridin - 2 - ilo CO H H 5 - ( 2 - Fluorofenil) piridin - 3 - ilo CO2H H 5 - (Furan - 2 - ilo) piridin - 3¦ - ilo ! C02H H 5 - (Furan - 3 - ilo) piridin - 3¦ - ilo C02H H 5 - (Piridin - 3 - ilo) piridin - 3 - ilo C02H H 5 - (Piridin - 4 - ¡lo) piridin - 3 - ilo C02H H 6 - (Piridin - 2 - ¡lo) piridin - 3 - ilo C02H H 5 - (Pirimidin - 2 - ilo) piridin - 3 - ilo Los ejemplos representativos del compuesto utilizado en la presente invención incluyen además los compuestos mostrados en la Tabla 3a. Éstos son compuestos que se describen en el Documento 1 de la Patente. Sin embargo, es completamente desconocido el hecho de que estos compuestos poseen una acción inhibidora de la producción de colágeno. Estos compuestos son útiles para la prevención, tratamiento y aspectos similares de enfermedades asociadas óon la producción excesiva de colágeno.
[Tabla 3a] Componente R3 X4 X2-X3 A Número 1c Fenilo Enlace Enlace 2,3-Dihidrobenzo [1 , 4] dioxin-6-il 2c Fenilo Enlace Enlace 5 - (1 H-Pirrol-1-ilo) piridin - 3 - il 3c Fenilo Enlace Enlace Benzotiazól - 2 - ilo 4c Fenilo Enlace Enlace 1 - Fenilo-1 H-pirázol - 5 - ilo 5c Fenilo Enlace Enlace 6 - (Piperidin-1- ilo) piridin - 3 - il 6c Fenilo Enlace Enlace 2 - (1 H-Pirrol-1-il) piridin - 4 - il< 7c Fenilo Enlace Enlace 2 - Hidróxifenilo 8c Fenilo Enlace Enlace 3 - Bifenjlo 9c Fenilo Enlace Enlace 4 - Bifenilo 10c Fenilo Enlace Enlace 3 - (1 H - Pirrol - 1 - ilo) Fenilo 11c Fenilo Enlace Enlace 4 - (1 H - Pirrol - 1 - ilo) Fenilo 12c Fenilo Enlace Enlace 3, 4-Dimetoxifenil 13c Fenilo (CH2)2 CH = 5 - (1 H-Pirrol-1-ilo) piridin - 3 - il 14c Benzofuran - 2- ilo Enlace CH(E) 5 - (1 H-Pirrol-1-ilo) piridin - 3 - il 5c 3 - Clorofenilo Enlace Enlace 5 - - (1 H -Pirro 1-1 -ilo) piridin - 3 - i 16c 2, 4 - Diclorofenilo Enlace Enlace 5 - (1 H— Pirrol— 1-ilo) piridin - 3 - il 17c 3 -Metoxifenilo (CH2) 2 Enlace 5 - - (1 H-Pirrol-1- ¡lo) piridin - 3 - i 18c Fenilo O Enlace 2 - (1 H— Pirrol— 1-ilo) piridin - 4 - il 19c Fenilo 0 Enlace 2 - Hidróxifenilo 20c Fenilo (CH2)2 Enlace 2 - Hidróxifenilo 21c 1 H - lndol - 1 - ilo Enlace Enlace Fenilo 22c 1 H - Benzimidazol - 1 - ilo Enlace Enlace Fenilo 23c Fenilo 4-(1 H- Pirrol - 1-il Enlace Enlace Fenilo Cuando están presentes isómeros (por ejemplo, un isómero óptico, un isómero geométrico, un tautómero) en el compuesto de la fórmula general [1] o una sal del mismo, la presente invención incluye estos isómeros. Además, la presente invención también incluye un solvato, un hidrato y diferentes formas de cristales.
A continuación, se describirá un método para producir el compuesto de la presente invención.
El compuesto de la presente invención se produce combinando métodos conocidos. Por ejemplo, puede producirse a través de los siguientes donde, R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; R22 representa un grupo alquileno sustituido de manera opcionál; L1 representa un grupo saliente; y R\ R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 representan los mismos significados que se indicaron antes.
Como compuestos de la fórmula general [3a], se conocen por ejejnplo, el ácido piridina - 3 - borónico, ácido 3 - (metanosulfonamido) fenil borónico, ácido tiofeno - 2 - borónico, ácido benzofuran - 2 borónico, y ácido 3 -metoxifenilborónico.
Como compuesto de la fórmula general [3b], se conoce por ejemplo el 3 - (4, 4, 5, 5 - tetrametil - 1 , 3, 2 - dioxaborolan - 2 - il) furano.
Los compuestos de la fórmulas generales [1 a] pueden producirse, por ejemplo, a partir de los compuestos de halógeno correspondientes, de acuerdo con el método descrito en la JP 2003 - 206290 A o el Boletín de Química Orgánica, 1995, vol. 60, páginas 7508 - 7510.
El compuesto de la fórmula general [1 a] puede producirse sometiendo a reacción un compuesto de la fórmula general [2a] con un compuesto de la fórmula general [3a] ó [3b] en la presencia o ausencia de una base, en la presencia de un catalizador de paladio, y en la presencia o ausencia de un ligando.
El disolvente utilizado en esta reacción no se limita de manera particular en la medida en que no afecte adversamente la reacción, y los ejemplos de éstos incluyen agua, alcoholes, hidrocarburos aromáticos, amidas, hidrocarburos halogenados, éteres, cetonas, acetonitrilo, ésteres, y sulfóxido de dimetilo. Éstos pueden utilizarse como una mezcla. j Los ejemplos de la base utilizada como adecuada en esta reacción incluyen bases inorgánicas como bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, y fosfato tripotásico; y las bases orgánicas como trietilamina como N, N - diisopropiletilamina. La cantidad de la base utilizada puede ser de 1 a 50 veces mol, de preferencia 2 a 5 veces mól, del compuesto de la fórmula general [2a].
Los ejemplos del catalizador de paladio utilizado en esta reacción incluyen catalizadores de paladio metálicos como paladio carbono y paladio negro; sales de paladio inorgánicas como cloruro de paladio; sales de paladio orgánicas como acetato de paladio; y complejos de paladio orgánicos como tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0), dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II), dicloruro de 1 , 1 ' - bis (difenilfosfino) ferroceno - paladio (II), tris (dibencilidenoeacetona) 38 ! i dipaladio (0), y dicloruro de bis (di - tere - butil (4 - dimetilaminofenil) fosfina) paladio (II). Éstos pueden utilizarse en una combinación. La cantidad del catalizador de paladio utilizada puede ser de 0.00001 a 1 veces mol, de preferencia 0.001 a 0.1 veces mol, del compuesto de la fórmula general [2a].
Los ejemplos del ligando utilizado como adecuado en esta reacción incluyen trialquilsosfinas como la trimetilfosfina y tri - tere - butilfosfina; tricicloalqiulfosfinas como la triciciohexilfosfina; triarilfosfinas como la trifehilfpsfina y tritolilfosfina; fosfito de trialquilo como el fosfito trimetílico, fosfito trieílico, y fosfito triptílico; fosfitos de tricicloalquilo como el fosfito triciclohexílico; fosfitos de triarilo como el fosfito trifenílico; sales de imidazolio como el cloruro de 1 , 3 - bis (2, 4, 6 -trimetilfenil) imidazolio; dicetonas como la acetilacetona y octafluoroacetilacetona; aminas como la trimetilamina, trietilamina, tripopilamina, y triisopropilamina; 1 , 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno, 2, 2' - bis (difenilfosfino) - 1 , 1' - binaftilo, 2 -diciclohexilfosfino - 2', 6' - dimetoxidifenilo, 2 - diciclohexilfosfino - 2', 4'j 6' -triisopropilbifenilo, y 2 - (di - tere - butilfosfino) - 2', 4', 6' - triisopropilbifenilo; y 2 - (di - tere - butilfosfino) bifenilo. Éstos pueden utilizarse en una combinación. La cantidad del ligando utilizada puede ser de 0.00001 a 1 veces mol, de preferencia de 0.001 a 0.1 veces mol, del compuesto de la fórmula general [2a].
La cantidad del compuesto de la fórmula general [3a] ó [3b] utilizada puede ser de 1 a 50 veces mol, de preferencia de 1 a 2 veces mol, del compuesto de la fórmula general [2a].
Esta reacción puede ser llevada a cabo de preferencia bajo una atmósfera de gas inerte (por ejemplo, nitrógeno o argón) a 40 - 170°C durante un minuto a 96 horas.
[Método de Producción 2] donde X representa un átomo de oxígeno o un grupo ¡mino protegido de manera opcional; y R\ R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y L1 representan los mismos significados que se indicaron antes.
Como compuestos de la fórmula general [4a], por ejemplo, se cohocen la anilina, bencilamina, y fenol. El compuesto de la fórmula general [4a] puede producirse, por ejemplo, a partir del compuesto de halógeno correspondiente por medio de un método común.
El compuesto de la fórmula general [1b] puede producirse de acuerdo con el Método de Producción 1 sometiendo a reacción un compuesto de la fórmula general [2a] con un compuesto de la fórmula general [4a].
[Método de Producción 3] donde, R\ R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, y X4 representan los mi mos significados que se indicaron anteriormente.
Como compuestos de la fórmula general [5], se conocen por ejemplo, el metil 2 - amino - 4 - fenilbenzoato (Documento 1 de la Patente); y tere - butjl 2 -amino - 4 - fenilbenzoato, tere - butil 2 - amino - 4 - fenoxibenzoato, y tere butil 2 - amino - 4 - fenetilbenzoato (WO2006 / 098308).
El compuesto de la fórmula general [1 c] puede producirse mediante la acilación de un compuesto de la fórmula general [5]. Los ejemplos específicos de lo anterior incluyen un método se utiliza un haluro de ácido en la presencia o ausencia de una base.
El disolvente utilizado en esta reacción no se limita de manera particular en la medida en que no afecta adversamente la reacción, y los ejemplos de éstos incluyen amidas, hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos, éteres, acetonitrilo, cetonas, ésteres, sulfolano, y sulfóxido de dimetilo. Éstos pueden ser utilizados como una mezcla.
El haluro de ácido utilizado en esta reacción puede producirse sometiendo a reacción un compuesto representado por una fórmula general [6]: [Fórmula 5] (donde, R4, R5, R6, R7, y R8 representan los mismos significados que se indicaron anteriormente) con, por ejemplo, cloruro de tionilo o cluror de oxálilo.
La cantidad del haluro de ácido utilizada puede ser de 1 a 50 veces mol, de preferencia de 1 a 5 veces mol, del compuesto de la fórmula general [5j.
Como compuestos de la fórmula general [6], se conocen por ejemplo, el 2 - acetoxi - 3 - ácido clorobenzóico, ácido 2 - acetoxi - 5 - bromo benzoico, ! ácido 2 - acetoxi - 5 - yodobenzóico, ácido 2 - acetoxi - 5 - metilbenzóico, ácido 2 - acetoxi - 5 - nitrobenzóico, ácido 2 - (benciloxi) - 5 - bromobenzóico, ácido 2 - (benciloxi) - 5 - nitrobenzóico, ácido 2 - (benciloxi) - 5 - (piridin - 2 - il) benzoico, y ácido 2 - (benciloxi) - 5 - (piridin - 3 - il) benzoico.
Los ejemplos de la base utilizada como adecuada en esta reacción incluyen bases inorgánicas como hidróxido de sodio, hidróxido de pótaóio, e hidróxido de litio; bases orgánicas como por ejemplo metóxido de sodio, etóxido de sodio, tere - butóxido de potasio, trietilamina, N, N - diisopropiletilamjna, y piridina; y carbonatos como bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, y carbonato de cesio. La cantidad de la base utilizada puede ser de 1 a 5 veces mol, de preferencia de 1 a 5 veces mol, del compuesto de la fórmula general [5].
Esta reacción puede ser llevada a cabo por lo general a - 78 a 100°C, de preferencia a 0 a 80°C, durante 10 minutos a 24 horas. I [Método de Producción 4] donde, R4 representa un grupo protector hidroxilo fenólico; y R R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, y X4 representan los mismos significados que se indicaron con anterioridad.
El compuesto de la fórmula general [1 e] puede producirse por medio de la desprotección de un compuesto de la fórmula general [1d]. i Los ejemplos del método incluyen el descrito en W. Greene, y cólab., Grupos Protectores en la Síntesis Orgánica, 4a Edición, páginas 370 - 424, 2007 (John Wiley & Sons, Inc.).
Los ejemplos específicos de lo anterior incluyen una reacción de hidrólisis utilizando un ácido o una base, una reacción de desalquilación utiliziando una sal, y una reacción de desalquilación reductiva incluyendo una reacción de hidrogenación catalítica utilizando un catalizador metálico. (4 - 1 ) Los ejemplos del ácido utilizado en la reacción de hidrólisis utilizando un ácido incluyen ácido fórmico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, cloruro de aluminio y yoduro de trimetilsilano. La cantidad del ácido utilizada puede ser de 1 a 100000 veces mol, de preferencia de 1 a 1000 veces mol, del compuesto de la fórmula general [Id].
Los ejemplos de la base utilizada en la reacción de hidrólisis utilizando una base incluyen bases inorgánicas como por ejemplo hidróxido de $odio, hidróxido de potasio, e hidróxido de litio; bases orgánicas como por ejemplo metóxido de sodio, etóxido de sodio, y tere - butóxido de potasio; carbonates como por ejemplo carbonato de potasio y carbonato de sodio; y fluoruro de tetrabutilamonio. La cantidad de la base utilizada puede ser de 1 a 1000 veces mol, de preferencia de 1 a 50 veces mol, del compuesto de la fórmula general [1d].
Los ejemplos de la sal utilizada en la reacción de desalquilación utilizando una sal incluyen yoduro de litio y cloruro de sodio. La cantidad de la sal utilizada puede ser de 1 a 100 veces mol, de preferencia de 1 a 10 veces mol, del compuesto de la fórmula general [1d].
El disolvente utilizado en esta reacción no se limita de manera particular en la medida en que no afecta adversamente la reacción, y los ejemplos de éstos incluyen agua, alcoholes, amidas, hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos, éteres, acetonitrilo, cetonas y ésteres. Éstos pueden ser utilizados como una mezcla. (4 - 2) El disolvente utilizado en la reacción de hidrogenación catalítica utilizando un catalizador metálico no se limita de manera particular en la medida en que no afecte adversamente la reacción, y los ejemplos de éstos incluyen agua, alcoholes, amidas, hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos, éteres, acetonitrilo, cetonas, ésteres, ácido acético, y piridina. Éstos pueden ser utilizados como una mezcla.
Los ejemplos del catalizador metálico utilizado en esta reacción incluyen catalizadores de paladio metálicos como por ejemplo paladio, carbono y paladio negro; sales de paladio como el óxido de paladio e hidróxido de paladio; catalizadores metálicos de níquel como el níquel Raney; y sales de platino pomo por ejemplo óxido de platino. La cantidad del catalizador metálico utilizada puede ser de 0.001 a 5 veces la cantidad (Peso / Peso), de preferencia de 0.01 a 1 veces la cantidad (Peso / Peso), del compuesto de la fórmula general [1d].
Los ejemplos de la fuente de hidrógeno incluyen hidrógenos; ácido fórmico; formatos como el formato de sodio, formato de amonio, y formato de trietilamonio; ciclohexeno; y ciclohexadieno. La cantidad de la fuente de hidrógeno utilizada puede ser de 2 a 100 veces mol, de preferencia de 2 a 10 veces mol, del compuesto de la fórmula general [1d].
Esta reacción puede ser llevada a cabo en 0 a 200°C, de preferencia de 0 a 100°C, durante un minuto a 24 horas.
[Método de Producción 5] donde, R a representa un grupo carboxilo protegido o un grupo ? -tetrazol - 5 - ilo protegido; R1b representa un grupo carboxilo o un grupo 1 H -tetrazol - 5 - ilo; y R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, y X4 representan los mismos significados que se indican anteriormente.
El compuesto de la fórmula general [1g] puede producirse desprotegiendo un compuesto de la fórmula general [1f].
La desprotección del grupo protector carboxilo puede llevarse a cabo por medio de, por ejemplo, el método que se describe en W. Greene, y cplab., Grupos Protectores en la Síntesis Orgánica, 4a Edición, páginas 533 - 643, 2007 (John Wiley & Sons, Inc.).
La desprotección del grupo protector de tetrazol puede ser llevada a cabo por medio de, por ejemplo, el método descrito en W. Greene, y cólab., Grupos Protectores en la Síntesis Orgánica, 4a Edición, páginas 872 - 894, 2007 (John Wiley & Sons, Inc.).
De manera específica, el compuesto de la fórmula general [1g] puede ser producido de acuerdo con el Método de Producción 4.
[Método de Producción 6] donde R representa un grupo 1 H - tetrazol - 5 - ilo protegido de manera opcional; y R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, y X4 representan los mismos significados indicados con anterioridad.
El compuesto de la fórmula general [1h] puede ser producido por medios de, por ejemplo, el método que se describe en Shinpen Heterokan Kagobutsu, Oyó - hen (Nuevos Compuestos Heterocíclicos, Avanzados), páginas 98 - 100, 2004, Kodansha, o un método de acuerdo con el mismo. De manera específica, el compuesto de la fórmula general [1 h] puede ser producido sometiendo un compuesto de la fórmula general [7a] a una reacción de cicloadición con una azida en la presencia o ausencia de una sal.
Los disolventes utilizados en estas reacciones no están limitados de manera particular en la medida en que no afecten adversamente las reacciones, y los ejemplos de éstos incluyen éteres, hidrocarburos halogenados, hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos aromáticos, sulfóxido de dimetilo, y amidas. Éstos pueden ser utilizados en forma de mezcla.
Los ejemplos de la azida utilizada incluyen azida de sodio y azida de trimetilsililo. La cantidad de la azida utilizada puede ser de 1 a 100 veces mol, de preferencia de 1 a 10 veces mol, del compuesto de la fórmula general [7a].
Los ejemplos de la sal utilizada incluyen cloruro de amonio. La cantidad de la sal utilizada puede ser de 1 a 100 veces mol, de preferencia de 1 a 10 veces mol, del compuesto de la fórmula general [7a].
Esta reacción puede ser llevada a cabo por lo general a - 78 a 150°C, de preferencia de 0 a 120°C, durante 10 minutos a 24 horas.
[Métod donde, R\ R2, R3, R21, R , L , Z\ Z2, Z3, Z y Z5 representan los mismos significados que se indicaron con anterioridad.
Como compuestos de la fórmula general [3a], por ejemplo, se conocen el ácido de piridina - 3 - borónico, ácido 3 - (metanosulfonamido) fenilborónico, ácido de tiofeno - 2 - borónico, ácido de benzofurano - 2 - borónico, y ácido 3 -metoxifenilborónico. Como un compuesto de la fórmula general [3b], se cónoce por ejemplo el 3 - (4, 4, 5, 5 - tetrametil - 1 , 3, 2 - dioxaborolan - 2 - ilo) furano. Además, los compuestos de las formulas generales [3a] y [3b] puedeh ser producidos, por ejemplo, a partir de los compuestos de halógeno correspondientes, de acuerdo con el método que se describe en la Pétente Japonesa JP 2003 - 206290 A o El Boletín de Química Orgánica, 1995, vól. 60, páginas 7508 - 7510.
El compuesto de la fórmula general [1 ¡] puede ser producido sometiendo a reacción un compuesto de la fórmula general [2b] con un compuesto i de la fórmula general [3a] ó [3b] en la presencia o ausencia de una base, en la presencia de un catalizador de paladio, y en la presencia o ausencia de un ligando. i El disolvente utilizado en esta reacción, no está limitado de manera particular en la medida en que no afecte adversamente la reacción, y los ejemplos de éste incluyen agua, alcoholes, hidrocarburos aromáticos, amidas, hidrocarburos halogenados, éteres, cetonas, acetonitrilo, ésteres, y sulfóxido de dimetilo. Éstos pueden ser utilizados en forma de mezcla.
Los ejemplos de la base utilizada como adecuada en esta reacción incluyen bases orgánicas como por ejemplo bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, y fosfato tripotásico; y las bases orgánicas como la trietilamina y N, N - diisopropiletilamina. La cantidad de la base utilizada puede ser de 1 a 50 veces mol, de preferencia de 2 a 5 veces mol, del compuesto de la fórmula general [2b].
Los ejemplos del catalizador de paladio utilizado en esta reacción incluyen catalizadores de paladio metálicos como por ejemplo paladio carbono y paladio negro; sales de paladio inorgánicas como por ejemplo cloruro de paladio; sales de paladio orgánicas como por ejemplo acetato de paladio; y complejos de paladio orgánicos como por ejemplo tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0), dicjóruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II), dicloruro de 1 , 1 ' - bis (difenilfosfino) ferroceno -paladio (II), tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0), y dicloruro de bis (di - tere -butil (4 - dimetilaminofenil) fosfina) paladio (II). Éstos pueden ser utilizados en una combinación. La cantidad del catalizador de paladio utilizada puede ser de 0.00001 a 1 veces mol, de preferencia 0.001 a 0.1 veces mol, del compuesto de la fórmula general [2b].
Los ejemplos del ligando utilizado como adecuado en esta reacción incluyen trialquilfosfinas como por ejemplo trimetilfosfina y tri - tere - butilfosfina; tricicloalquilfosfinas como por ejemplo triciciohexilfosfina; triarilfosfinas comp por ejemplo trifenilfosfina y triptolilfosfina; fosfitos de trialquilo como por ejemplo fosfito de trimetilo, fosfito de trietilo, y fosfito de tributilo; fosfitos de tricicloalquilo como por ejemplo fosfito de triciclohexilo; fosfitos de triarilo como por ejemplo fosfito de trifenilo; sales de imidazolio como por ejemplo cloruro de 1 , 3 - bis (2, 4, 6 -trimetilfenil) imidazolio; dicetonas como por ejemplo acetilacetona y octafluoroacetilacetona; aminas como por ejemplo trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, y triisopropilamina; 1 , 1 ' - bis (difenilfosfino) ferroceno, 2, 2' - bis (difenilfosfino) - 1 , Y - binaftilo, 2 - diciclohexilfosfino - 2', 6' - dimetoxibifenilo, 2 - diciclohexilfosfino - 2', 4', 6' - triisopropilbifenilo, y 2 - (di - tere - butilfosfino) - 2', 4', 6' - triisopropilbifenilo; y 2 - (di - tere - butilfosfino) bifenilo. Éstos pueden ser utilizados en una combinación. La cantidad del ligando utilizada puede ser de 0.00001 a 1 vez mol, de preferencia de 0.001 a 0.1 veces mol, del compue$to de la fórmula general [2b].
La cantidad del compuesto de la fórmula general [3a] ó [3b] utilizada puede ser de 1 a 50 veces mol, de preferencia de 1 a 2 veces mol, del compuesto de la fórmula general [2b]. ¡ Esta reacción puede ser realizada de preferencia bajo una atmósfera de gas inerte (por ejemplo, nitrógeno o argón) de 40 a 170°C durante un minutó a 96 horas. donde, R1, R2, R3, Z\ Z2, Z3, Z4, Z5, L\ y X4a representan los mismos significados que se indicaron con anterioridad.
Como el compuesto de la fórmula general [4a], se conocen por ejemplo la anilina, bencilamina, y fenol. Además, el compuesto de la fórmula general [4a] puede ser producido, por ejemplo, a partir del compuesto de halógeno correspondiente por medio de un método común.
El compuesto de la fórmula general [1j] puede ser producido de acuerdo con el Método de Producción 7 sometiendo a reacción un compuesto de la fórmula general [2b] con un compuesto de la fórmula general [4a].
[Método de Producción 9] donde, R3a representa un anillo heterocíclico monocíclico o un anillo heterocíclico bicíclico, que se fija a través del átomo de nitrógeno formando el anillo, y R1, R2, Z\ Z2, Z3, Z4, Z5, y L1 representan los mismos significados que se indicaron con anterioridad.
Como el compuesto de la fórmula general [4b], se conocer , por ejemplo, la piperidina, morfolina, tiomorfolina, y 1 H - pirazol.
El compuesto de la fórmula general [1k] puede ser producido sometiendo a reacción un compuesto de la fórmula general [2b] con un comp uesto de la fórmula general [4b]. Los ejemplos específicos de la reacción incluyen una reacción utilizando un catalizador de paladio y una reacción utilizando un catalizador de cobre.
En la reacción que utiliza un catalizador de paladio, el compuesto de la fórmula general [1k] puede ser producido de acuerdo con el Método de Producción 7 sometiendo a reacción un compuesto de la fórmula general [2b] con un compuesto de la fórmula general [4b]. i En la reacción se utiliza un catalizador de cobre, el compuesto j de la fórmula general [1k] puede ser producido sometiendo a reacción un compuesto de la fórmula general [2b] con un compuesto de la fórmula general [4b] en la presencia o ausencia de una base, en la presencia o ausencia de un ligaijidc-, y en la presencia de un catalizador de cobre. | El disolvente utilizado en esta reacción no está limitado de manera particular en la medida en que no afecte adversamente la reacción, y los ejemplos de éste incluyen agua, alcoholes, hidrocarburos aromáticos, amidas, hidrocarburos halogenados, éteres, cetonas, acetonitrilo, ésteres, y sulfóxido de dimetilo. Éstos pueden ser utilizados en forma de una mezcla.
Los ejemplos de la base utilizada como adecuada en esta reacción incluyen bases inorgánicas como por ejemplo bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, y carbonato de cesio; y bases orgánicas como por ejemplo trietilamina N, N - diisopropiletilamina, y N - metilmorfolina. La cantidad de la base utilizada puede ser de 1 a 50 veces mol, de preferencia de 2 a 5 veces mol, del compuesto de la fórmula general [2b].
Los ejemplos del ligando utilizado como adecuado en esta reacción incluyen aminoácido como la prolina, N, N - dimetilglicina, y alanina. La cantidad del ligando utilizada puede ser de 1 a 50 veces mol, de preferencia de 2 a 5 Veces mol, del compuesto de la fórmula general [2b].
Los ejemplos del catalizador de cobre utilizado en esta reacción incluyen cobre, bromuro de cobre y yoduro de cobre. Éstos pueden ser utilizados en una combinación. La cantidad del catalizador de cobre utilizada puedé ser de 0.01 a 50 veces mol, de preferencia de 0.1 a 5 veces mol, del compuesto de la fórmula general [2b].
La cantidad del compuesto de la fórmula general [4b] utilizada puede ser de 1 a 50 veces mol, de preferencia de 1 a 2 veces mol, del compuesto de la fórmula general [2b].
Esta reacción puede ser llevada a cabo de preferencia bajo una atmósfera de gas inerte (por ejemplo, nitrógeno o argón) de 10 a 180°C durante un minuto a 24 horas.
[Método de Producción 10] donde, uno de Z1a, Z2a, Z3a, Z a y Z5a representa un átomo de nitrógeno, uno de los cuatro restantes representa un grupo representado por una fórmula general C - L2 (donde L2 representa un grupo saliente), y los tres restantes cada uno representa CH; uno de Z b, Z2b, Z3b, Z b y Z5b representa un átorrta de nitrógeno, uno de los cuatro restantes representa un grupo representado por una fórmula general C - R1 (donde R11 representa los mismos significados que se indicaron con anterioridad), y los tres restantes representan cada uno CH; y R\ R2, R3, R 1, R21, R22, y X4 representan los mismos significados que se indicaron con anterioridad.
El compuesto de la fórmula general [11] puede ser producido de acuerdo con el Método de Producción 7 sometiendo a reacción un compuesto de la fórmula general [2c] con un compuesto de la fórmula general [3c] ó [3d].
[Método de Producción 11] donde, R\ R2, R3, Z1, Z2, Z3, Z Z5, y X4 representan los mismos significados que se indicaron con anterioridad.
Como compuestos de la fórmula general [5], se conocen por ejemplo, el metil 2 - amino - 4 - fenilbenzoato (Documento 1 de la Patente) y tere - butil - 2 -amino - 4 - fenilbenzoato (WO2006 / 098308).
El compuesto de la fórmula general [1m] puede ser producido mediante la acilación de un compuesto de la fórmula general [5]. Los ejemplos específicos de éste incluyen un método que utiliza un haluro de ácido en la preserjeia o ausencia de una base.
El disolvente utilizado en esta reacción no está limitado de manera particular en la medida en que no afecte adversamente la reacción, y los ejemplos de éste incluyen amidas, hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos, éteres, acetonitrilo, cetonas, ésteres, sulfolano, y sulfóxido de dimetilo. Éstos pueden ser utilizados en forma de mezcla.
El haluro de ácido utilizado en esta reacción puede ser producido sometiendo a reacción un compuesto representado por una fórmula general [8]: [Fórmula 6] J (donde, Z\ Z2, Z3, Z4, y Z5 representan los mismos significados qüe se indicaron con anterioridad) con, por ejemplo, cloruro de tionilo o cloruro de ox†ililo.
La cantidad del haluro de ácido utilizada puede ser de 1 a 50 veces mol, de preferencia de 1 a 5 veces mol, del compuesto de la fórmula general [5].
Los ejemplos de la base utilizada como adecuada en esta reacción incluyen bases inorgánicas como por ejemplo bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, y carbonato de cesio; y bases orgánicas como por ejemplo trietilamina, piridina y N, N - diisopropiletilamina.
La cantidad de la base utilizada puede ser de 1 a 50 veces mol, de j preferencia de 1 a 5 veces mol, del compuesto de la fórmula general [5].
Esta reacción puede ser llevada a cabo por lo general de - 78 a 100°C, de preferencia de 0 a 80°C, durante 10 minutos a 24 horas.
[Método de Producción 12] significados que se indicaron con anterioridad. j El compuesto de la fórmula general [1o] puede ser producido desprotegiendo un compuesto de la fórmula general [1n].
La desprotección del grupo protector carboxilo puede ser llevada a cabo por medio de, por ejemplo, el método que se describe en W. Greene, y colab., Grupos Protectores en la Síntesis Orgánica, 4a Edición, páginas 533 - 643, 2007 (John Wiley & Sons, Inc.). ' La desprotección del grupo protector tetrazol puede ser llevada a cabo i por medio de, por ejemplo, el método que se describe en W. Greene, y cplab., Grupos Protectores en la Síntesis Orgánica, 4a Edición, páginas 872 - 894, 2007 (John Wiley & Sons, Inc.).
Los ejemplos específicos de lo anterior incluyen una reacción de hidrólisis que utiliza un ácido o una base, una reacción de desalquilación que utiliza una sal, y una reacción de desalquilación reductiva que incluye una reacción de hidrogenación catalítica utilizando un catalizador metálico. (12 - 1 ) Los ejemplos del ácido utilizado en la reacción de hidrólisis que utiliza un ácido incluyan ácido fórmico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, cloruro de aluminio, y yoduro de trimetilsilano. La cantidad del ácido utilizada puede ser de 1 a 100000 veces mol, de preferencia de 1 a 1000 veces mol, del compuesto de la fórmula general [1n].
Los ejemplos de la base utilizada en la reacción de hidrólisis que utiliza una base incluyen bases inorgánicas como por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, e hidróxido de litio; bases orgánicas como por ejemplo metóxido de sodio, etóxido de sodio, y tere - butóxido de potasio; carbo atos como por ejemplo carbonato de potasio y carbonato de sodio; y fluoruro de tetrabutilamonio.
La cantidad de la base utilizada puede ser de 1 a 1000 veces mol, de preferencia de 1 a 50 veces mol, del compuesto de la fórmula general [1 n].
Los ejemplos de la sal utilizada en la reacción de desalquilación que utiliza una sal incluyen yoduro de litio y cloruro de sodio. La cantidad de la sal utilizada puede ser de 1 a 100 veces mol, de preferencia de 1 a 10 veces mól, del compuesto de la fórmula general [1 n].
El disolvente utilizado en esta reacción no está limitado de manera particular en la medida en que no afecte adversamente la reacción, y los ejemplos de éste incluyen agua, alcoholes, amidas, hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos, éteres, acetonitrilo, cetonas, y ésteres. Éstos pueden ser utilizados en forma de mezcla.
[0114] El disolvente utilizado en la reacción de hidrogenación catalítica que utiliza un catalizador metálico no está limitado de manera particular en la medida en que no afecte adversamente la reacción, y los ejemplos de éste incluyen agua, alcoholes, amidas, hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos, éteres, acetonitrilo, cetonas, ésteres, ácido acético y piridina. Éstos pueden ser utilizados como en forma de mezcla.
Los ejemplos del catalizador metálico utilizado en esta reacción incluyen catalizadores de paladio metálicos como por ejemplo paladio - carbono y paladio negro; sales de paladio como por ejemplo óxido de paladio e hidróxido de paladio; catalizadores metálicos de níquel como por ejemplo níquel Raney; y sales de platino como por ejemplo óxido de platino. La cantidad del catalizador metálico utilizada puede ser de 0.001 a 5 veces la cantidad (Peso / Peso), de preferencia 0.01 a 1 veces la cantidad (Peso / Peso), del compuesto de la fórmula general [1 n].
Los ejemplos de la fuente de hidrógeno incluyen hidrógenos; ácido fórmico; formatos como el formato de sodio, formato de amonio, y formato de trietilamonio; ciclohexeno; y ciclohexadieno. La cantidad de la fuente de hidrógeno utilizada puede ser de 2 a 100 veces mol, de preferencia 2 a 10 veces mol, del compuesto de la fórmula general [1n].
Esta reacción puede ser llevada a cabo de 0 a 200°C, de preferencia de 0 a 100°C, durante un minuto a 24 horas.
[Método de Producción 13] donde, R1c, R2, R3, Z\ Z2, Z3, Z4, Z5 y X4 representan los mismos significados que se indicaron con anterioridad.
El compuesto de la fórmula general [1 p] puede ser producido por medio de, por ejemplo, el método que se describe en Shinpen Heterokan Kogobutsu, Oyó - hen (New Heterocyclic Compounds, Advanced) [(Compuestos Heterocíclicos Nuevos, Avanzados)], páginas 98 - 100, 2004, Kodansha, o un método de acuerdo con el mismo. De manera específica, el compuesto de la fórmula general [1p] puede ser producido sometiendo un compuesto de la fórmula general [7b] a una reacción de cicloadicion con una azida en la presencia o ausencia de una sal.
Los disolventes utilizados en estas reacciones no están limitados de manera particular en la medida en que no afecten adversamente las reacciones, y los ejemplos de éstos incluyen éteres, hidrocarburos halogenados, hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos aromáticos, sulfóxido de dimetilo, y amidas. Éstos pijeden ser utilizados en forma de mezcla.
Los ejemplos de la azida utilizada incluyen azida de sodio y azida de trimetilsililo. | La cantidad de la azida utilizada puede ser de 1 a 100 veces mol, de preferencia de 1 a 10 veces mol, del compuesto de la fórmula general [7b]. j Los ejemplos de la sal utilizada incluyen cloruro de amonio. La cantidad de la sal utilizada puede ser de 1 a 100 veces mol, de preferencia de 1 a 10 veces mol, del compuesto de la fórmula general [7b].
Esta reacción puede ser llevada a cabo por lo general a - 78 a 150°C, de preferencia de 0 a 120°C, durante 10 minutos a 24 horas.
Los compuestos obtenidos de esta manera de la fórmula general [1] o tales de los mismos pueden derivarse a otros compuestos de la fórmula general [1 ] o sus sales por medio de una reacción conocida como por ejemplo la condensación, adición, oxidación, reducción, restructuración, sustitución, halogenación, deshidratación, o hidrólisis, o por medio de una combinación adecuada de estas reacciones.
A continuación, se describirán los métodos para producir los materiales para producir los compuestos de la presente invención.
[Método de Producción A] donde, R\ R2, R4, R5, R6, R7, R8, y L1 representan los mismos significados que se indicaron con anterioridad.
Como compuestos de la fórmula general [9a], por ejemplo, se conocen el metil 2 - amino - 4 - bromobenzoato y tere - butil - 2 - amino -i 4 -bromobenzoato (Documento 1 de la Patente).
El compuesto de la fórmula general [2a] puede ser producido de acuerdo con el Método de Producción 3 mediante la acilación de un compuesto de la fórmula general [9a].
[Método de Producción B] donde, R1, R2, R3, R21, R22, y L1 representa los mismos significados que se indican con anterioridad.
Como compuestos de la fórmula general [9b], se conocen por ejemplo el metil 4 - bromo - 2 - nitrobenzoato - tere - butil - 4 - cloro - 2 - nitrobenzoato, y tere - butil - 4 - bromo - 2 - nitrobenzoato (Documento 1 de la Patente).
El compuesto de la fórmula general [10a] puede ser producido de acuerdo con el Método de Producción 1 sometiendo a reacción un compuesto de la fórmula general [9b] con un compuesto de la fórmula general [3a] ó [3b]. j [Método de Producción C] donde, R\ R2, R3, X4a, L1 representan los mismos significados que se indicaron con anterioridad.
El compuesto de la fórmula general [10b] puede ser producido de acuerdo con el Método de Producción 2 sometiendo a reacción un compuesto de la fórmula general [9b] con un compuesto de la fórmula general [4b].
[Método de Producción D] donde, R\ R2, R3, y X4 representan los mismos significados que se indicaron con anterioridad.
El compuesto de la fórmula general [5] puede ser producido reduciendo un compuesto de la fórmula general [10]. Esta reacción puede ser llevada a cabo por medio del método que se describe en Richard C. Larock, y colab., Transformaciones Orgánicas Integrales, 2a Edición, páginas 823 - 827, 1999 (John Wiley & Sons, Inc.) o un método de acuerdo con el mismo. Los ejemplos específicos de lo anterior incluyen una reacción de hidrogenación catalítica utilizando un catalizador metálico y una reacción de reducción utilizando un metal como por ejemplo hierro o zinc.
La reacción de hidrogenación catalítica de un compuesto de la fórmula general [10] puede ser llevada a cabo de acuerdo con el Método de Producción (4 - 2).
En el caso de someter un compuesto de la fórmula general [10] a una reacción de reducción utilizando un metal, el disolvente utilizado no está lii iitado de manera particular en la medida en que no afecte la reacción, y los ejemplos de éste incluyen agua, alcoholes, amidas, hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos, éteres, acetonitrilo, cetonas, y ésteres. Éstos pueden ser utilizados en forma de mezcla.
Los ejemplos del metal utilizado en esta reacción incluyen hierro, zinc, estaño, y cloruro de estaño (II). La cantidad del metal utilizada puede ser de 1 a 50 veces mol, de preferencia de 1 a 10 veces mol, del compuesto de la fórmula general [10].
Los ejemplos del ácido utilizado como adecuado en esta reacción incluyen cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, y ácido acético. La cantidad del ácido utilizada puede ser de 0.001 a 100 veces la cantidad (Volumen / Peso), de preferencia de 0.01 a 20 veces la cantidad (Volumen / Peso), del compuesto de la fórmula general [10].
Esta reacción puede ser llevada a cabo de 0 a 200°C, de preferencia de 0 a 100°C, durante un minuto a 24 horas.
[Método de Producción E] [6a] [6b] donde, R4a, R5, R6, R7, y R8 representan los mismos significados que se i indicaron con anterioridad.
Como compuestos de la fórmula general [6a], se conocen, por ejemplo, el ácido 5 - etoxisalicílico y el ácido 5 - isopropoxisalicílico.
El compuesto de la fórmula general [6b] puede ser producido por medio de, por ejemplo, la protección del grupo hidroxilo fenólico de un compuesto de la fórmula general [6a] a través del método que se describe en W. Greene, y qolab., Grupos Protectores en la Síntesis Orgánica, 4a Edición, páginas 370 - 424, 2007 (John Wiley & Sons, Inc.).
[Método de Producción F] [6a] [6b] donde, R 3 representa un grupo carboxilo protegido; y R5, R6, R7, y R8 representan los mismos significados que se indicaron con anterioridad.
Como compuestos de la fórmula general [11], se conocen por ejémplo el metil 2 - hidroxi - 4 - yodobenzoato y metil 2 - hidroxi - 5 -isopropoxibenzoato.
El compuesto de la fórmula general [6a] puede ser producido de acuerdo con el Método de Producción 4 desprotegiendo el grupo protector carboxilo de un compuesto de la fórmula general [11].
[Método de Producción G] [ 1 2] [ 1 3] [6b] donde, R4a, R5, R6, R7, y R8 representan los mismos significados qüe se indicaron con anterioridad.
Como compuestos de la fórmula general [12], se conocen por ejémplo el 7 - hidroxi - 2, 3 - Dihidrobenzo [1 , 4] dioxina - 6 - carbaldehído y el acetato de 3 - formil - 4 - hidroxifenetilo).
(G - 1 ) El compuesto de la fórmula general [13] puede ser producido de acuerdo con el Método de Producción E mediante la protección del grupo hidroxilo fenólico de un compuesto de la fórmula general [12].
El compuesto de la fórmula general [6b] puede ser producido sometiendo a reacción un compuesto de la fórmula general [13] con un agente de oxidación en la presencia o ausencia de un ácido y en la presencia o ausencia de una sal.
El disolvente utilizado en esta reacción no está limitado de manera particular en la medida en que no afecte adversamente la reacción, y los ejemplos de éste incluyen agua, hidrocarburos halogenados, hidrocarburos alifaticos, acetonitrilo, y piridina. Éstos pueden ser utilizados en forma de mezcla.
Los ejemplos del ácido utilizado como adecuado en esta reacción incluyen ácidos minerales como el ácido clorhídrico y el ácido sulfúrico; y ácidos orgánicos como el ácido acético. La cantidad del ácido utilizada puede ser de 1 a 1000 veces mol del compuesto de la fórmula general [13].
Los ejemplos de la sal utilizada como adecuada en esta reacción incluyen fosfato de dihidrógeno de sodio, sulfato de magnesio, sulfato de amonio y cloruro de magnesio. La cantidad de la sal utilizada es de 1 a 50 veces mol, de preferencia de 1 a 10 veces mol, del compuesto de la fórmula general [13].
Los ejemplos del agente de oxidación utilizado en esta reacción incluyen cromatos como por ejemplo el dicromato de sodio, y el óxido de cromo (VI); permanganatos como el permanganato de potasio, permanganato de bario, permanganato de calcio, y permanganato de magnesio; solución de peróxido de hidrógeno; y clorito de sodio. Éstos pueden ser utilizados en forma de mezcla. La cantidad del agente de oxidación utilizada puede ser de 1 a 50 veces mol, de preferencia de 1 a 10 veces mol, del compuesto de la fórmula general [13].
Esta reacción puede ser llevada a cabo por lo general de 0 a 150°C, de preferencia de 40 a 130°C, durante 30 minutos a 48 horas.
[Método de Producción H] donde, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, y X4, y L1 representan los mismos significados que se indicaron con anterioridad.
Como un compuesto de la fórmula general [14], se conoce por ejemplo, el 2 - amino - 4 - clorobenzonitrilo.
(H - ) El compuesto de la fórmula general [15] puede ser producido de acuerdo con el Método de Producción 3 mediante la acilación de un compuesto de la fórmula general [14].
(H - 2) Cuando X4 es una mano de enlace, el compuesto de la fórmula general [7a] puede ser producido de acuerdo con el Método de Producción 1 sometiendo a reacción un compuesto de la fórmula general [15] con un compuesto de la fórmula general [3a] o [3b].
(H - 3) Cuando X4 es un átomo de oxígeno o un grupo imino protegido de manera opcional, el compuesto de la fórmula general [7a] puede ser producido de acuerdo con el Método de Producción 2 sometiendo a reacción un compuesto de la fórmula general [15] con un compuesto de la fórmula general [4a].
[Método de Producción I] donde, R\ R2, Z\ Z2, Z3, Z , Z ,y L1 representan los mismos significados que se indicaron con anterioridad.
Como compuestos de la fórmula general [9a], se conocen por ejemplo el metil 2 - amino - 4 - bromobenzoato y el tere - butil 2 - amino 4 - bromobenzoato (Documento 1 de la Patente).
El compuesto de la fórmula general [2b] puede ser producido de acuerdo con el Método de Producción 11 mediante la acilación de un compuesto de la fórmula general [9a].
[Método de Producción J] [9b] [ 1 0c] donde, R1, R2, R3a, y L1 representan los mismos significados que se indicaron con anterioridad.
El compuesto de la fórmula general [10c] puede ser produciejo de acuerdo con el Método de Producción 9 sometiendo a reacción un compuesto de la fórmula general [9b] con un compuesto de la fórmula general [4b].
[Método de Producción K] donde, R , R2, R22, y L1 representan los mismos significados qúe se indicaron con anterioridad.
Como compuestos de la fórmula general [17], se conocen por ejemplo el bis (pinacolato) diboro, bis (neopentilglilato) diboro, y bis (hexilenoglicolato) diboro.
El compuesto de la fórmula general [16] puede ser producido de acuerdo con el Método de Producción 7 sometiendo a reacción un compuesto de la fórmula general [9b] con un compuesto de la fórmula general [17].
[Método de Producción L] donde, L3 representa un grupo saliente; y R\ R2, R3, y R22 representan los mismos significados que se indicaron con anterioridad.
Como compuestos de la fórmula general [18], se conocen, por ejemplo, 2 - bromopiridina y 1 - bromo - 2 - (Difluorometoxi) benceno.
El compuesto de la fórmula general [10a] puede ser producido de acuerdo con el Método de Producción 7 sometiendo a reacción un compuesto de la fórmula general [16] con un compuesto de la fórmula general [18].
[Método de Producción M] donde, R\ R2, R3, X4, Z a, Z2a, Z3a, Z4a, y Z a representan los mismos significados que se indicaron con anterioridad.
El compuesto de la fórmula general [2c] puede ser producido mediante la acilación de un compuesto de la fórmula general [5]. Los ejemplos específicos de éste incluyen un método que utiliza un haluro de ácido en la presencia o i ausencia de una base.
El disolvente utilizado en esta reacción no está limitada de manera particular en la medida en que no afecte adversamente la reacción, y los ejemplos de éste incluyen amidas, hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos, éteres, acetonitrilo, cetonas, ésteres, sulfolano, y sulfóxido de dimetilo. Éstos pueden ser utilizados en forma de mezcla.
El haluro de ácido utilizado en esta reacción puede ser producido sometiendo a reacción un compuesto representado por una fórmula general [8a]: [Fórmula 7] (donde, Z1a, Z2a, Z3a, Z4a, y Z5a representan los mismos significados que se indicaron con anterioridad) con, por ejemplo, cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo.
La cantidad del haluro de ácido utilizada puede ser de 1 a 50 veceá mol, de preferencia de 1 a 5 veces mol, del compuesto de la fórmula general [5].
Los ejemplos de la base utilizada como adecuada en esta reacción incluyen bases inorgánicas como por ejemplo el bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, y carbonato de cesio; y bases orgánicas como la trietilamina, piridina, y N, N - diisopropiletilamina.
La cantidad de la base utilizada puede ser de 1 a 50 veces mol, de preferencia de 1 a 5 veces mol, del compuesto de la fórmula general [5].
Esta reacción puede ser llevada a cabo por lo general de - 78 a 100°C, de preferencia de 0 a 80°C, durante 10 minutos a 24 horas.
[Método de Producción N] donde, R13, Z1, Z2, Z3, Z4, y Z5 representan los mismos significados que se indicaron con anterioridad.
Como un compuesto de la fórmula general [8b], se conoce por ejemplo el metil 5 - (furan - 3 - il) piridina - 3 - carboxilato.
El compuesto de la fórmula general [8] puede ser producido de acuerdo con el Método de Producción 12 desprotegiendo el grupo protector carboxilo de un compuesto de la fórmula general [8b].
[Método de Producción O] donde, R2, R3, Z\ Z2, Z3, Z4, Z5, X4, y L1 representan los mismos significados que se indicaron con anterioridad.
Como compuesto de la fórmula general [14], se conoce por ejemplo el 2 - amino - 4 - clorobencilo. (0 - 1 ) El compuesto de la fórmula general [19] puede ser producido de acuerdo con el Método de Producción 11 mediante la acilación de un compuesto de la fórmula general [14]. (0 - 2) Cuando X4 es una mano de enlace, el compuesto de la fórmula general [7b] puede ser producido de acuerdo con el Método de Producción 7 sometiendo a reacción un compuesto de la fórmula general [19] con un compuesto de la fórmula general [3a] ó [3b]. (0 - 3) Cuando X4 es un átomo de oxígeno o un grupo ¡mino protegido de manera opcional, el compuesto de la fórmula general [7b] puede ser producido de acuerdo con el Método de Producción 8 sometiendo a reacción un compuesto de la fórmula general [19] con un compuesto de la fórmula general [4a].
[Método de Producción P] [20] [9c] [ 10d] donde, R14 representa un grupo protector amino, y R2, R3, R2 , R22, y L1 representan los mismos significados que se indicaron con anterioridad.
Como un compuesto de la fórmula general [20], se conoce por ejemplo, N - (5 - bromo - 4 - metoxi - 2 - metilfenil) acetamida.
(P - 1 ) El compuesto de la fórmula general [9c] puede ser producido sometiendo a reacción un compuesto de la fórmula general [20] con un agente de oxidación en la presencia o ausencia de un ácido o una base y en la presencia o ausencia de una sal.
El disolvente utilizado en esta reacción no está limitado de manera particular en la medida en que no afecte adversamente la reacción, y los ejemplos de éste incluyen agua, hidrocarburos halogenados, hidrocarburos alifáticos, y piridina. Éstos pueden ser utilizados en forma de mezcla.
Los ejemplos del ácido utilizado como adecuado en esta reacción incluyen ácido minerales como por ejemplo ácido clorhídrico y ácido sulfúrico; y ácidos orgánicos como el ácido acético.
La cantidad del ácido utilizada puede ser de 1 a 1000 veces mol del compuesto de la fórmula general [20].
Los ejemplos de la base utilizada como adecuada en esta reacción incluyen bases inorgánicas como por ejemplo hidróxido de sodio e hidróxido de potasio; y bases orgánicas como la piridina.
La cantidad de la base utilizada puede ser de 1 a 1000 veces mol del compuesto de la fórmula general [20].
Los ejemplos de la sal utilizada como adecuada en esta reacción j incluyen el sulfato de magnesio, sulfato de amonio y cloruro de magnesio.
La cantidad de la sal utilizada es de 1 a 50 veces mol, de preferencia de 1 a 10 veces mol, del compuesto de la fórmula general [20].
Los ejemplos del agente de oxidación utilizado en esta reacción incluyen cromatos como por ejemplo óxido de cromo (VI) y dicromato de sodio; y permanganatos como por ejemplo permanganato de potasio, permanganato de bario, permanganato de calcio y permanganato de magnesio.
La cantidad del agente de oxidación utilizado puede ser de 1 a 50 veces mol, de preferencia de 1 a 10 veces mol, del compuesto de la fórmula general [20].
Esta reacción puede ser llevada a cabo por lo general de 0 a ? d?^?, de preferencia de 40 a 130°C, durante 30 minutos a 48 horas.
(P - 2) El compuesto de la fórmula general [10d] puede ser producido de acuerdo con el Método de Producción 7 sometiendo a reacción un compuesto de la fórmula general [9c] con un compuesto de la fórmula general [3a] ó [3b].
[Método de Producción Q] [ T Od] [I 0e] [ l Of] j donde, R d representa un grupo carboxilo protegido; y R2, R3 y R14 representan los mismos significados que se indicaron con anterioridad.
(Q - 1 ) El compuesto de la fórmula general [10e] puede ser producido desprotegiendo el grupo protector amino de un compuesto de la fórmula general [10d].
La desprotección del grupo protector amino puede ser llevada a cabo por medio de, por ejemplo, el método que se describe en W. Greene, y cplab., Grupos Protectores en la Síntesis Orgánica, 4a Edición, páginas 696 - 868, 2007 (John Wiley & Sons, Inc.).
(Q - 2) El compuesto de la fórmula general [10f] puede ser producido protegiendo el grupo carboxilo de un compuesto de la fórmula general [10e].
La protección del grupo carboxilo puede ser llevada a cabo por medio de, por ejemplo, el método que se describe en W. Greene, y colab., Grupos Protectores en la Síntesis Orgánica, 4a Edición, páginas 533 - 643, 2007 (John Wiley & Sons, Inc.).
En los compuestos utilizados en los métodos de producción descritos con anterioridad, el compuesto que puede formar una sal también puede ser utilizado como sal. Los ejemplos de esta sal incluyen las mismas sales que l^s del compuesto de la fórmula general [1].
Cuando están presentes isómeros (por ejemplo, isómero óptico, isómero geométrico, y tautómero) para los compuestos utilizados en los métodos de producción descritos con anterioridad, estos isómeros también pueden ser utilizados. Además, cuando están presentes solvatos, hidratos, y cristales de diferentes formas, estos solvatos, hidratos y cristales de diferentes formas también pueden utilizarse. Además, cuando los compuestos utilizados en los métodos de producción descritos con anterioridad tienen sustituyentes que puedei ser protegidos, por ejemplo, en un compuesto que posee un grupo amino, un grupo hidroxilo, o un grupo carboxilo, este grupo es protegido con anticipación cón un grupo protector común, y el grupo protector puede ser desprendido por medio de un método conocido después de la reacción.
Los compuestos obtenidos por medio de los métodos de producción descritos con anterioridad o las sales de los mismos pueden derivarse a otros compuestos o sus sales por medio de una reacción conocida como por ejemplo la condensación, adición, oxidación, reducción, reestructuración, sustitución, i halogenación, deshidratación, o hidrólisis, o por medio de una combinación adecuada de estas reacciones.
Cuando el compuesto de la presente invención se utiliza como un medicamento farmacéutico, los auxiliares farmacéuticos que se utilizan por lo general para la formulación farmacéutica, como por ejemplo un excipiente, un portador, y un diluyente, pueden mezclarse de manera apropiada. El compuesto puede ser administrado de manera oral o parenteral en forma de tableta, cápsula, polvo, jarabe, gránulo, comprimido, suspensión, emulsión, solución, preparación en polvo, supositorio, gota para los ojos, gota para la nariz, gota para el oído, parche, ungüento, o inyección, de acuerdo con un método común. El método de administración, dosificación y frecuencia de la administración púeden seleccionarse de forma adecuada dependiendo de la edad, peso y condiciones de j un paciente. Por lo general, pueden administrarse de 0.01 a 1000 mg / kg por día a un adulto por vía oral o parenteral (por ejemplo, inyección, perfusión intravenosa, o administración a una parte rectal) en una sola vez o dividida en varias veces.
A continuación, se describirá la utilidad de los compuestos típicos de la presente invención en los siguientes Ejemplos de Prueba. i Ejemplo de Prueba I: Prueba de inhibición de la expresión de cadenas de mARN de a1 de colágeno Tipo I Las células Wl - 38 de la línea celular de fibroblastos pulmonares embriónicos humanos fueron suspendidas en un medio de Eagle modificado de Dulbecco que contiene 10% de suero de bovino fetal, y 7.5 x 104 células fueron inoculadas en una placa de 12 pocilios y cultivadas durante 3 días, o 1.5 X 105 células fueron inoculadas y cultivadas durante 2 días. Después del crecimiento de las células a un estado subconfluente, el medio del cultivo se cambió a un medio de Eagle modificado de Dulbecco que contenía 0.4% de suero de bovino fetal y 50 pg I ml_ de ácido ascórbico, y las células se cultivaron adicionalmente durante 24 horas. Después, se agregó un compuesto de prueba al mismo, y, una hora después, se agregó TGF - ß1 en una concentración final de 1 ng / ml_. Veinticuatro horas después de la adición, el ARN total se extrajo de las células utilizando un paquete de extracción de ARN (Sistema de Aislamiento de ARN Total SV, Promega), y el cADN se sintetizó utilizando una transcriptasa inversa (ReverTra Ace, TOYOBO). El nivel de expresión del mRAN de cadena de ot1 de colágeno tipo I se analizó con un instrumento PCR de tiempo real (Sistema de Detección de Secuencia ABI PRISM 7700, Applied Biosystems) por medio de un método PCR de tiempo real utilizando un reactivo premezclado de PCR de tiempo real (SYBR Premix Ex Taq ó SYBR Premix Ex Taq II (Tiempo Real Perfecto), TaKaRá). Se llevó a cabo una reacción de PCR con cADN diluido como plantilla, utilizando iniciadores específicos para un gen de las cadenas a1 del colágeno tipo I ó un gen GAPDH como un estándar interno, y se midió el producto de la reacción. La reacción de PCR fue llevada a cabo por medio de una incubación a 95°C durante 10 segundos y 45 ciclos de desnaturalización a 95°C durante 5 segundos y recocido / extensión a 60°C durante 30 segundos. El nivel de expresión del mARN de cadena de 1 del colágeno tipo I fue corregido con GAPDH y fue expresado como un valor relativo cuando el nivel de expresión obtenido en la ausencia del compuesto de prueba se definió como 100%.
Los resultados se muestran en las Tablas 4a, 4b, y 4c.
[Tabla 4a] No. de Ejemplo Porcentaje de No. de Ejemplo Porcentaje de inhibición (%) a 10 inhibición (%) a µ???? / L 10 pmol / L 2a 99 108a 94 ¡ 4a 97 109a 91 6a 95 115a 98 7a 94 117a 90 13a 93 122a 88 16a 80 126a 79 19a 83 134a 90 22a 97 139a 85 23a 91 141a 92 27a 98 142a 90 29a 90 143a 89 34a 82 144a 96 35a 90 148a 93 37a 94 149a 97 41a 99 150a 93 44a 89 157a 84 46a 91 166a 95 50a 75 174a 86 65a 71 177a 82 68a 98 180a 85 73a 96 181a 74 76a 72 182a 82 80a 95 183a 81 83a 88 189a 95 i 86a 85 190a 86 89a 98 193a 85 92a 84 198a 81 95a 88 201a 94 97a 83 204a 89 100a 99 207a 83 102a 89 217a 91 104a 92 222a 85 225a 86 [Tabla 4b] Porcentaje de inhibición (%) a 10 No. de Ejemplo pmol / L 1 b 72 3b 83 4b 93 5b 72 9b 84 11 b 80 12b 87 13b 92 13b 84 19b 90 27b 72 29b 86 32b 81 33b 78 35b 96 38b 94 40b 96 44b 93 45b 90 46b 69 51 b 92 57b 84 58b 78 61 b 86 63b 65 I I [Tabla 4c] Porcentaje de inhibición (%) a 10 No. de Ejemplo pinol / L ! 2c 82 6c 89 7c 94 8c 92 9c 76 11c 75 16c 89 18c 82 23c 78 Los compuestos utilizados en la presente invención mostraron una actividad inhibitoria de la producción de colágeno excelente.
Ejemplo de Prueba 2: Fibrosis pulmonar inducida por bleomicina en ratón La prueba se llevó a cabo utilizando ratones macho de 8 a 10.5 semanas de edad C57BL / 6N (Charles River Laboratories Japan, Inc.). La bleomicina (Nippon Kayaku Co., Ltd.) se disolvió en salina fisiológica en una concentración de 1.0 ó 1.5 mg / mL, y 2 pL / g de la misma se administró de manera ¡ntranasal a cada ratón para evocar la fibrosis pulmonar. Un compuesto de prueba se disolvió o suspendió en una solución acuosa al 10% de aceite de ricino i polioxietileno (nombre comercial: Cremophor EL) o en agua y se administró pór vía oral en una cantidad de 10 mg / kg dos veces al día desde el día 14 hasta él día 28 de la evocación. En un grupo de control, se administró una solución acuosa al 10% de aceite de ricino polioxietileno o agua de la misma manera. El pulmón se extrajo de cada ratón el día 28 posterior a la evocación, y el colágeno se midió en forma cuantitativa. El pulmón extraído se homogeneizó en una solución acuosa de 0.5 mol / L de ácido acético que contenía un coctel inhibidor de protéasa (Completo, libre de EDTA, Roche Diagnostics) en una cantidad de una tableta / 50 mL, y el colágeno soluble en agua se extrajo en presencia de 10 mg / mL de pepsina (Sigma) toda la noche. La cantidad de colágeno se midió utilizando un paquete (Paquete de Ensayo de Colágeno Soluble Sircol, Biocolor).
El porcentaje de inhibición fue determinado a través de la siguiente expresión: Porcentaje de inhibición (%) = [1 - (cantidad de colágeno en el pulmón en el grupo de administración del compuesto de prueba) / (cantidad de colágeno en el pulmón en el grupo de control)] x 100.
Las cantidades de colágeno en el pulmón de los grupos de administración en los que se administró el compuesto del Ejemplo 23a, 80af 83a, 108a, 122a, 143a, 1 b, 16b, 19b, 57b, ó 7c fueron bajas en un 30% o más en comparación con las del grupo de control.
Observar que los compuestos de los Ejemplos 23a, 1 b y 7c se utilizaron en las formas de sus sales de sodio.
Además, los compuestos de los Ejemplos 122a y 143a se utilizaron en las formas de sales de ácido clorhídrico.
Ejemplo de Prueba 3: Prueba de toxicidad de administración repetida en rata i (administración oral, dos semanas).
Como compuestos de prueba, se utilizaron los compuestos dé los Ejemplos 80a, 122a, 139a, b, 16b y 19b. Observar que los Ejemplos 80a y I b se utilizaron en las formas de sales de sodio.
Cada compuesto de prueba se suspendió en una solución de metilcelulosa al 0.5% o agua destilada para preparar una suspensión de 10 mg / mL. La suspensión del compuesto de prueba se registró en forma oral (10 mL / kg, compuesto de prueba: 1000 mg / kg) a ratas macho de la línea SD (6 semanas de edad, 5 ratas para cada grupo). Como resultado, todas las ratas sobrevivieron en el día 14 de la administración.
Ejemplo de Prueba 4: Actividad inhibitoria de las enzimas hepáticas metabolizadoras de fármacos en humanos (CYP2C9).
Como compuestos de prueba, se utilizaron los compuestos de los Ejemplos 80a, 83a, 108a, 117a, 123a, 128a, 139a, 142a, y 143a. Observar que el j compuesto del Ejemplo 80a se utilizó en la forma de base libre.
Se utilizaron microsomas de hígado humano agrupados, y se utilizó tobultamida como sustrato. La reacción se llevó a cabo en una solución amortiguadora de fosfato (100 mmol / L, pH 7.4), y las concentraciones finales en el sistema de la reacción se ajustaron a 0.5 mg / mL de la proteína microsomal de hígado humano, 200 prnol / L del sustrato, 1.55 mmol / L de la nicotinamida adenina y nucleótido fosfato oxidada (NADP +), 3.3 mmol / L de glucosa - 6 -fosfato, 3.3 mmol / L de cloruro de magnesio, y 0.4 Unidades / mL de glucosa - 6 - fosfato deshidrogenasa (G6PDH). La concentración La concentración firjal de cada compuesto en la solución de la reacción se ajustó a 0.08 a 50 pg / mL. Éstas soluciones de la reacción fueron sometidas cada una a reacción a 37°C durante 30 minutos. La reacción terminó con una cantidad equivalente de aceto itrilo. Después de la centrifugación, se midió de manera cuantitativa la concentración de un metabolito de solbutamida en el sobrenadante por medio de LC - MS / MS. La actividad inhibitoria fue determinada como IC50. Como control positivo, se utilizó sulfafenazol.
Los compuestos de los Ejemplos 8a, 83a, 108a, 117a, 123a, 128a, 139a, 142a, y 143a cada uno tenía un IC50 mayor a 50 pg / mL. ¡ Los compuestos de la presente invención eran bajos en la actividad inhibitoria de las enzimas hepáticas metabolizadoras de fármacos, y por lo tanto, excelentes en cuestión de seguridad.
A continuación, la presente invención será descrita con referencia a Ejemplos de Referencia y Ejemplos, pero no se limita a los mismos.
Las relaciones de mezclado en los eluyentes son relaciones de volumen. A menos que se indique de otro modo, el portador en la cromatografía de la columna de gel de sílice es Purif - Pack SI (60 pm), fabricado por Fuji Silysia Chemical Ltd.
Cada uno de los símbolos en cada Ejemplo tiene el siguiente significado: Ac: acetilo, Bn: bencilo, Boc: tere - butoxícarbonilo, *Bu: tere - butilo, Bz: benzoilo, Et: etilo, 'Pr: isopropilo, Me: metilo, Pr: propilo, y DMSO - d6: sulfóxido de dimetilo deuterado.
Ejemplo de Referencia 1a Se agregaron de manera secuencial piridina (0.034 mL) y anhídrido acético (0.034 mL) a una solución de cloruro de metileno (0.54 mL) de ácido 5 -tere - butilsalicílico (0.054 g), seguido por agitación a una temperatura ambiental durante 2 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron 1 mol / L de ácido clorhídrico y acetato de etilo al residuo. La capa orgánica se separó, se levó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 100 - 90% de cloroformo / metanol] para obtener 0.049 g de ácido 2 - acetoxi - 5 - tere - butilbenzóico en forma de sólido blanco.
? - NMR (CDCI3) d: 1.35 (9H, s), 2.35 (3H, s), 7.06 (1 H,d, J = 8.3Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 8.12 (1 H,d, J = 2.4 Hz).
Ejemplos de Referencia 2a a 4a Al igual que en el Ejemplo de Referencia 1a, se prepararon los compuestos que aparecen en la Tabla 5a.
[Tabla 5al .
No. Ejemplo de No. Ejemplo de No. Ejemplo de Referencia Referencia Referencia Ácido 2 - acetoxi - 5 - etoxibenzóico 1H - NMR (DMSO - d6) d: 1.33 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.21 (3H, s), 4.06 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.09 (IH, d, J = 8.8 Hz), 7.17 (1 H, dd, J = 8.8, 3.2 Hz), 7.37 (1 H, d, J = 3,2Hz), 13.16 (1 H, amplio). Ácido 2- Acetoxi - 5 - isopropoxibenzóico 1H - NMR (DMSO- d6) d: 1.27 (6H, d, J = 6.1 Hz), 2.21 (3H, s) 4.56 - 4.68 (1 H, m) 7.08 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.16 (1 H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 7.35 (1 H, d, J = 2.8). Ácido 2- Acetoxi - 5 - acetilbenzóico H - NMR (CDCI3) d: 2.38 (3H, s), 2.66 (3H, s), 7.26 (1 H, d, J = 8.6Hz), 8.23 (*1 H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 8.69 (1 H, d, J = 2.2 Hz). i Ejemplo de Referencia 5a Al igual que en el Ejemplo de Referencia 1a, se preparó el siguiente compuesto: Ácido 5 - acetoxi - 2 - (benciloxi) benzoico. 1H - NMR (CDC13) d: 2.30 (3H, s), 5.29 (2H, s), 7.13 (1 H, d, J = 8.9Hz), 7.30 (1 H, dd, J = 8.9, 3.0 Hz), 7.38 - 7.48 (5H, m) 7.91 (1 H, d, J = 3.0 Hz) 10.60 - 10.95 (1 H, m).
Ejemplo de Referencia 6a Al igual que en el Ejemplo de Referencia 1a, se preparó el siguiente compuesto. Ácido 4 - acetoxi - 2 - (benciloxi) benzoico.
H - NMR (DMSO- d6) d: 2.28 (3H, s), 5.17 (2H, s) 6.77 - 6.84 (1 H, m), 7.04 (1 H, d, J = 1 .7 Hz). 7.29-7.35 (1 H, m) 7.36 - 7.43 (2H, m) 7.46 - 7.53 2(H, m) 7.72 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 12.68 (1 H, s).
Ejemplo de Referencia 7a Se agregaron de manera secuencial carbonato de potasio (1.9 g) y bromuro de bencilo (1.2 mL) a una solución de N, N - dimetilacetamida (20 mL) de metil 2 - hidroxi - 4 - yodobenzoato (2.5 g), seguido por agitación a 80°C durante 1 hora. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregó 1 mol / L de ácido clorhídrico y acetato de etilo a la misma. La capa orgánica se separó, se lavó con 1 mol / L de ácido clorhídrico y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio en forma secuencial, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Fuji Silysia Chemical Ltd., PSQ100B (esférica), éluyente: 90 - 80% de hexano / acetato de etilo] para obtener 3.3 g de metil 2 - (benciloxi) - 4 - yodobenzoato en forma de una sustancia aceitosa color amarillo. 1H - NMR (CDC13) d: 3.88 (3H, s), 5.15 (2H, s), 7.30 - 7.43 (5H, m), 7.47 - 7.51 (2H, m), 7.53 (1 H, d, J = 8.1 Hz).
Ejemplo de Referencia 8a Se agregó una solución acuosa de 2.0 mol / L de hidróxido de sodio (4.1 mL) a una mezcla de solución de metil 2 - (benciloxi) - 4 - yodobenzoato (1.0 g) en dioxano (5.0 mL) y metanol (5.0 mL), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 2 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó agua al residuo. Después de ajusfar el pH a 2.5 con 6.0 mol / L de ácido clorhídrico bajo enfriamiento con hielo, se agregó el acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregaron hexano y éter diisopropílico al residuo obtenido, y la sustancia sólida resultante fue recolectada por medio de filtración para obtener 0.93 g de ácido 2 - (benciloxi) - 4 - yodobenzóico en forma de sólido blanco. 1H - NMR (CDC13) d: 5.27 (2H, s), 7.40 - 7.55 (7H, m), 7.88 (1H, d, J = 8,3Hz), 10.35 - 10.55 (1H, amplio).
Ejemplo de Referencia 9a Se agregó una solución acuosa de 4 mol / L de hidróxido de sodio (0.67 mL) a una solución de dioxano (3.0 mL) de metil - 2 - hidroxi - 5 -propoxibenzoato (0.19 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora y 30 minutos y después de 55 a 60°C durante 3 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregó a la misma una solución acuosa al 10% de ácido cítrico (15 mL). El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó acetato de etilo al residuo. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó hexano al residuo obtenido, y la sustancia sólida fue recopilada mediante filtración para obtener 0.13 g de ácido 2 - hidroxi - 5 -propoxibenzóico en forma de un sólido color amarillo pálido.
Se agregó anhídrido acético (0.069 mL) a una mezcla de la solución del ácido 2 - hidroxi - 5 - propoxibenzóico (0.12 g) obtenido en cloruro de metileno (3.0 mL) y piridina (0. 2 mL) bajo un enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 2 horas y 30 minutos. Se agregaron piridina (0.050 mL) y anhídrido acético (0.058 mL) a la mezcla de la reacción, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 50 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida y se agregó 1 mol / L de ácido clorhídrico y acetato de etilo al residuo obtenido. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 65 - 55% de hexano / acetato de etilo] para obtener 0.091 g de ácido 2 - acetoxi† 5 -propoxibenzóico en forma de sólido blanco. 1H - N R (DMSO- d6) d: 0.98 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.67-1.79 (2H, m), 2.21 (3H, s) 3.96 (2H, t, J = 6.5 Hz), 7.09 (IH, d, J = 8.8 Hz), 7.17 (1 H, dd, J = 8.8, 3.2 Hz), 7.37 (1 H, d, J = 3.2Hz), 13.00 - 13.24 (1 H, amplio).
Ejemplo de Referencia 10a Se agregaron de manera secuencial carbonato de potasio (0.40 g) y bromuro de bencilo (0.25 ml_) a una solución de 2 - butanona (4.0 mL) de acetato de 3 - formil - 4 - hidroxifenetilo (0.40 g), seguido por un calentamiento para reflujo durante 2 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y después se agregaron a la misma una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Kanto Chemical Co., Inc., gel de sílice 60 (esférica), eluyente: 95 - 85% de hexano / acetato de etilo] para obtener 0.36 g de acetato de 4 - (benciloxi) ? 3 -formilfenetilo en forma de una sustancia aceitosa incolora.
Se agregó de manera secuencial una solución de peróxido de hidrógeno al 30% (0.21 ml_) y una solución de agua (0.5 ml_) de clorito de sodio (0.18 g) a una mezcla de la solución de acetonitrilo (3.6 ml_) que contenía el acetato de 4 - (benciloxi) - 3 - formilfenetilo (0.36 g) obtenido y agua (1.5 mL) que contenía dihidrato de fosfato de dihidrógeno sódico (0.51 g) bajo un enfriamiento con hielo, seguido por agitación a la misma temperatura durante 10 minutos y después a temperatura ambiental durante 1 hora. Se agregaron agua y cloruro de metileno a la mezcla de la reacción. Después de ajustar el pH a 3.5 con 6.0 mol / L de ácido clorhídrico, la capa orgánica se separó, se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio en forma secuencia, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó bajo presión reducida para obtener 0.38 g de ácido 5 - (2 - ecetoxietil) - 2 - (benciloxi) benzoico en forma de una sustancia aceitosa incolora. 1H - NMR (CDC13) d: 2.03 (3H, s), 2.94 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.27 (2H, t, J = 6.8 Hz), 5.29 (2H, s), 7.08 (1 H,d, J = 8.6 Hz), 7.38 - 7.46 (6H, m) 8.08 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 10.75 - 10.90 (1 H, amplio).
Ejemplo de Referencia 11a O Se agregó de manera secuencial carbonato de potasio (0.27 g) y bromuro de bencilo (0.17 mL) a una solución de N, N - dimetilformamida (2 mL) de 7 - hidroxi - 2, 3 - Dihidrobenzo [1 , 4] dioxina - 6 - carbaldehído (0.23 g), seguido por agitación a 65°C durante 2 horas. Se agregó bromuro de bencilo (0.077 m i L) a la mezcla de la reacción, seguido por agitación a 65°C durante 30 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregó agua y acetato de etilo a la misma. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de cjel de sílice [eluyente: 75 - 60% de hexano / acetato de etilo] para obtener 0.32 g de 7 -(benciloxi) - 2, 3 - dihidrobenzol [1 , 4] dioxina - 6 - carbaldehído en forma de sólido color amarillo pálido.
Una solución de agua (0.60 mL) de dihidrato de fosfato de dihidrógeno sódico (0.50 g) se agregó a una suspensión de acetonitrilo (1.6 mL) del 7 -(benciloxi) - 2, 3 - Dihidrobenzo [1 , 4] dioxina - 6 - carbaldehído obtenido (0.32 g), y una solución de peróxido de hidrógeno al 30% (0.20 mL) y una solución de agua (0.30 mL) de clorito de sodio (0.17 g) se agregaron de manera secuencial a la misma bajo un enfriamiento con hielo, seguido por agitación a la misma temperatura durante 15 minutos y después a temperatura ambiental durante 1 hora y 30 minutos. La mezcla de la reacción se ajusto a un pH de 1.4 con 1 mol / L de ácido clorhídrico, y se agregó agua y acetato de etilo a la misma. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida para obtener 0.34 g de ácido 7 - (benciloxi) - 2, 3 - dihidrobenzo [1 , 4] dioxina - 6 - carboxílico en forma de sólido blanco. 1H - NMR (DMSO- d6) d: 4.17 - 4.24 (2H, m), 4.25 - 4.32 (2H, m), 5.11 (2H, s), 6.70 (1 H, s), 7.23 (1 H, s), 7.27 - 7.34 (1 H, m), 7.34 - 7.42 (2H, m), 7.45 - 7.53 (2H, m), 12.34 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 12a Al igual que en el Ejemplo de Referencia 11a, se preparó el siguiente compuesto. Ácido 6 - (benciloxi) benzo [1 , 3] dioxol - 5 - cabroxílico H - N R (CDC13) d: 5.23 (2H, s), 6.04 (2H, s), 7.38 - 7.46 (5H, m) 7.59 (1 H, s), 10.64 - 10.96 (1 H, amplio).
E emplo de Referencia 13a Se agregaron 3 - (4, 4, 5, 5 - Tetrametil - 1 , 3, 2 - dioxaborolan - 2 - il) - piridina (0.24 g), fosfato tripotásico (0.46 g), acetato de paladio (II) (4.5 mg) y 2 -diciclohexilfosfino - 2', 6' - dimetoxibifenilo (4.1 mg) a una solución de tolueno (5.3 ml_) de bencil - 2 - (benciloxi) - 4 - clorobenzoato (0.35 g), seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas y 30 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregaron 3 - (4, 4, 5, 5 - tetrametil - 1 , 3, 2 - dioxaborolan - 2 i - il) - piridina (0.16 g), fosfato tripotásico (0.25 g), acetato de paladio (II) (4.5 mg) y 2 - diciclohexilfosfino - 2', 6' - dimetoxibifenilo (4.1 mg) a la misma, seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3 hqras y 30 minutos. Después de enfriar la mezcla de la reacción a temperatura ambiental, se agregó una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y acetato de etilo a la misma, y la sustancia insoluble se eliminó por medio de filtración. La capa orgánica se separó, se levó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Fuji Silysia Chemical Ltd., PSQ100B (esférica), eluyente: 90 - 50% de hexano / acetato de etilo] para obtener 0.35 g de bencil - 2 - (benciloxi) - 4 - (piridin - 3 - ilo) benzoato.
Se agregó una solución acuosa de 2 mol / L de hidróxido de sodio (1.3 mL) a una mezcla de la solución del bencil 2 - (benciloxi) - 4 - (piridin - 3 - ilo) benzoato obtenido (0.35 g) en dioxano (1.8 mL) y metanol (1.8 mL) seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora. Se agregó agua a la mezcla de la reacción. Después de ajustar el pH a 4.5 con 6 mol / L de ácido clorhídrico, se agregó acetato de etilo al mismo. La capa orgánica se separó, se lavó coh una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se ajgregó éter diisopropílico al residuo obtenido, y la sustancia sólida se recolectó por medio de filtración para obtener 0.20 g de ácido 2 - (benciloxi) - 4 - (piridin - 3 - ilo) benzoico en forma de un sólido color amarillo pálido.
H - NMR (DMSO- d6) d: 5.15 (2H, s), 7.29 - 7.44 (4H, m), 7.50 - 7.57 (4H, rr )[ 7.78 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 8.12-818 (1 H, m), 8.62 (1 H, dd, J = 4.6, 1.5 Hz), 8.96 (1 H, d, J = 2.2 Hz). ¡ Ejemplo de Referencia 14a a 16a Al igual que en el Ejemplo de Referencia 13a, se prepararon los compuestos que aparecen en la Tabla 6a.
[Tabla 6a] No. Ejemplo No. Ejemplo Ácido 2 - (Benciloxi) - 4 - fenilbenzóico H - NMR (CDC13) d: 5.37 (2H, s), 7.32 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 7.34-7.52 (9H, m) 7.55- 7.61 (2H, m), 8.26 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 10.62-10.96 (1 H, amplio). Ácido 2 - (Benciloxi) - 4 - (furan - 3 - il) benzoico.
H - NMR (DMSO- d6) d: 5.29 (2H, s), 7.04-7.07 (1 H, m), 7.27 (1 H, dd, J = 8.1 , 1.0 Hz) 7.28 - 7.36 (1 H, m), 7.37 - 7.46 (3H, m), 7.52 - 7.58 (2H, m), 7.70 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.76 - 7.81 (1 H, m) 8.31 - 8.35 (1 H, m), 12.56 (1 H, s). Ácido 2 - (Benciloxi) - 4 - (piridin - 4 - il) benzoico 1H - NMR (DMSO- d6) d: 5.36 (2H, s), 7.30 - 7.36 (1 H, m), 7.38 - 7.47 (3H, m) 7.51 - 7.57 (2H, m), 7.59 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 7.75 - 7.81 (3H, m), 8.66 - 8.71 (2H, m). Ejemplo de Referencia 17a Se agregaron agua (1.2 ml_), 4 - (4, 4, 5, 5 - tetrametil— 1 , 3, 2— dioxaborolan - 2 - ilo) piridina (0.25 g), bicarbonato de sodio (0.21 g), y dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (14 mg) a una solución de éter dimetílicó de etilenglicol (4 ml_) de bencil 2 - (benciloxi) - 5 - bromobenzoato (0.40 g), seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregaron 4 - (4, 4, 5, 5 - tetrametil - 1 , 3, 2 - dioxabórolan - 2 - ¡lo) piridina (0.12 g), bicarbonato de sodio (0.10 g), y dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (14 mg) a la misma, seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. Después de enfriar la mezcla de la reacción a temperatura ambiental, se agregaron agua y acetato de etilo a la misma, y la sustancia insoluble fue eliminada mediante filtración. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Fuji Silysia Chemical Ltd., PSQ100B (esférica), eluyente: 90 - 45% de hexano / acetato de etilo] para obtener 0.29 g de bencil 2 -(benciloxi) - 5 - (piridin - 4 - il) benzoato en forma de un sólido blanco.
Se agregó una solución acuosa de 2 mol / L de hidróxido de sodio (1.1 mL) a una mezcla de la solución del bencil 2 - (benciloxi) - 5 - (piridin - 4 - ¡I) benzoato (0.29 g) obtenido en dioxano (2.9 mL) y metanol (2.9 mL), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó agua al residuo. Después de ajustar el pH a 4 con 6 mol / L de ácido clorhídrico, se agregó acetato de etilo al mismo. La mezcla de la reacción se filtró para recolectar la sustancia sólida con la finalidad de obtener 0.19 g de ácido 2 - (benciloxi) - 5 - (piridin - 4 - il) benzoico en forma de un sólido blanco. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 5.30 (2H, s), 7.30 - 7.44 (4H, m), 7.49 - 7.55 (2H, m) 7.69 - 7.74 (2H, m), 7.96 (1 H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.7 Hz). 8.58 - 8.64 (2H, m), 12.85 - 13.00 (1 H, amplio).
Ejemplo de Referencia 18a Se agregaron bis (pinacolato) diboro (0.41 g), acetato de potasio (0.25 g), tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) (46 mg), y una solución de tolueno de triciclohexilfosfina al 15% (0.25 ml_) a una solución de dioxano (3.5 ml_) dé béncil 2 - (benciloxi) - 4 - clorobenzoato (0.35 g), seguido por agitación bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiental durante 30 minutos y posteriormente a 80°C durante 5 horas y 30 minutos. Después de enfriar la rrjiezcla de la reacción a temperatura ambiental, se agregaron tris (dibencilidenoacétona) dipaladio (0) (46 mg) y una solución de tolueno de triciclohexilfosfina al 15% (0.25 ml_) a la misma, seguido por agitación bajo una atmósfera de nitrógeno a 90°C durante 8 horas. Después de enfriar la mezcla de la reacción a temperatura ambiental, se agregó una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo a la misma, y la sustancia insoluble se eliminó por medio de filtración. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Fuji Silysia Chemical Ltd., j PSQ100B (esférica), eluyente: 100 - 75% de hexano / acetato de etilo] para obtener bencil 2 - (benciloxi) - 4 - (4, 4, 5, 5 - tetrametil - 1 , 3, 2 - dioxaborólan -2 - il) benzoato.
Se agregaron agua (1.1 mL), 2 - bromopiridina (0.11 mL), carbonato de sodio (0.21 g), y dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (14 mg) a una solución de éter dimetílico de etilenglicol (3.5 mL) del bencil 2 - (benciloxi) - 4 - (4, 4, 5, 5 -tetrametil - 1 , 3, 2 - dioxaborolan - 2 - ¡I) benzoato obtenido, seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora y 30 minutos. Después de enfriar la mezcla de la reacción a temperatura ambiental, se agregaron 2 - bromopiridina (0.11 mL), carbonato de sodio (0.21 g), y dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (14 mg) a la misma, seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora y 30 minutos. Después de enfriar la mezcla de la reacción a temperatura ambiental, se agregaron agua y acetato de etilo a la misma, y la sustancia insoluble fue j eliminada por medio de filtración. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Fuji Silysia Chemical Ltd., PSQ100B (esférica), eluyente: 100 - 80b/o de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 0.18 g de bencil 2 -(benciloxi) - 4 - (piridín - 2 - ¡I) benzoato.
Una solución acuosa de 2 mol / L de hidróxido de sodio (0.69 mL) se agregó a una mezcla de la solución del bencil 2 - (benciloxi) - 4 - (piridín - 2 - il) benzoato obtenido (0.18 g) en dioxano (0.9 mL) y metanol (0.9 mL), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 2 horas. Se agregó agua a la mezcla de la reacción. Después de ajusfar el pH a 4 con 6 mol / L de ácido clorhídrico, se agregó acetato de etilo a la misma. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregaron éter diisopropílico y hexano al residuo obtenido, y la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.12 g de ácido 2 - (benciloxi) - 4 - (piridin - 2 - il) benzoico en forma de un sólido blanco. 1H - NMR (CDC13) d: 5.43 (2H, s), 7.31 - 7.36 (1 H, m), 7.40 - 7.53 (5H, m) 7.69 (1 H, dd, J = 8.2, 1.5 Hz), 7.78 - 7.86 (2H, m) 8.02 (1 H, d, J = 1.5Hz), 8.30 (1M, d, J = 8.2 Hz), 8.71 - 8.77 (1 H, m), 10.70 - 10.95 (1 H, amplio).
Ejemplos de Referencia 19a y 20a Al igual que en el Ejemplo de Referencia 18a, se prepararon los compuestos mostrados en la Tabla 7a.
[Tabla 7a] , .
No. Ejemplo de No. Ejemplo de Referencia Referencia + Ácido 2 - (benciloxi) - 4 - (Pirimidin - 2 - il) benzoico. 1H - NMR (CDCI3) d: 5.44 (2H, s), 7.30 (1 H, t, J = 4.9 Hz), 7.40 - 7.53 (5H, m), 8.27 (1 H, dd, J = 8.3, 1.2 Hz), 8.31 - 8.36 (2H, m), 8.87 (2H, d J = 4.9 Hz), 10.75 -10.95 (1 H, amplio). Ácido 2 - (benciloxi) - 4 - (Pirimidin - 5 - ¡I) benzoico.
H - NMR (CDCI3) d: 5.41 (2H, s), 7.28 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 7.37 (1 H, dd, J = 8.1 , 1.7 Hz), 7.42 - 7.50 (5H, m), 8.36 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 8.94 (2H, s), 9.28 (1 H, s), 10.55 - 10.70 (1 H, amplio).
Ejemplo de Referencia 21a Se agregaron dioxano (53 ml_), bis (pinacolato) diboro (4.0 g), acetato de potasio (2.6 g), y complejo de cloruro de metileno de dicloruro de (1 , 1' - bis (difenilfosfino) ferroceno) paladio (II) 0.54 g) a bencil 2 - (benciloxi) f 5 -bromobenzoato (5.3 g), seguido por un calentamiento para reflujo bajó una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas y 30 minutos. Después de enfriar la mezcla de la reacción a temperatura ambiental, la sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Fuji Silysia Chemical Ltd., PSQ100B (esférica), eluyente: 98 - 82% de hexano / acetato de etilo] para obtener 5.3 g de bencil 2 - (benciloxi) - 5 - (4, 4, 5, 5 - tetrametil - 1 , 3, 2 - dioxaborolan - 2 - il) benzoato.
Se agregó agua (5.3 mL), 2 - bromopiridina (0.95 g), carbonato de sodio (1.3 g), y dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (0.14 g) a una solución de éter dimetílico de etilenglicol (18 mL) del bencil 2 - (benciloxi) - 5 - (4, 4, 5, 5 -tetrametil - 1 , 3, 2 - dioxaborolan - 2 - il) benzoato obtenido (1.8 g), seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregó dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (0.14 g) a la misma, seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 5 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregó agua y acetato de etilo a la misma. La capa orgánica se separó, se levó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 80 - 50% de hexano / acetato de etilo] para obtener 1.4 g de bencil 2 - (benciloxi) - 5 - (pirimidin - 2 - ¡I) benzoato.
Se agregó una solución acuosa de 2 mol / L de hidróxido de sodio (8.6 mL) a una mezcla de la solución del bencil 2 - benciloxi) - 5 - pirimidin - 2 - il) benzoato obtenido (1.4 g) en dioxano (10 mL) y metanol (5 mL), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 4 horas. Se agregó tolueno a la mezcla de la reacción, y se separó la capa acuosa. Después de ajustar el pH a 1 con 6 mol / L de ácido clorhídrico, la sustancia sólida se recolectó por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.65 g de ácido 2 - (benciloxi) - 5 - (pirimidin - 2 - ¡I) benzoico en forma de un sólido blanco. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 5.31 (2H, s), 7.30 - 7.45 (5H, m), 7.50 - 7.57 (2H, m) 8.50 (1 H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 8.74 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 8.88 (2H, d, J = 4.9 Hz), 12.82 -12.88 (1H, amplio).
Ejemplo de Referencia 22a Al igual que en el Ejemplo de Referencia 21a, se preparó el siguiente compuesto. Ácido 2 - (benciloxi) - 5 - (pirimidin - 5 - il) benzoico. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 5.30 (2H, s), 7.29 - 7.45 (4H, m), 7.49 - 7.55 (2H, m) 7.94 (1 H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 8.04 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 9.13 (2H, s), 9.15 (1 H, s), 12.93 (1 H, s).
Ejemplo de Referencia 23a Se agregó 1 H - Pirazol (0.044 g), D - prolina (0.013 g), carbonato de potasio (0.15 g), y yoduro de cobre (I) (0.010 g) a una solución de sulfóxido de dimetilo (1.5 mL) de metil 2 - (benciloxi) - 4 - yodobenzoato (0.20 g), seguido por agitación bajo una atmósfera de nitrógeno a 90°C durante 2 horas. La mezcla de i la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregó D -prolina (0.013 g) y yoduro de cobre (I) (0.010 g) a la misma, seguido por agitación bajo una atmósfera de nitrógeno a 100°C durante 2 horas. Después de enfriar la mezcla de la reacción a temperatura ambiental, se agregó agua y acetato dé etilo a la misma, y la sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio de manera secuencial, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidró, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Fuji Silysia Chemical Ltd., PSQ100B (esférica), eluyente: 100 - 60% de hexano / acetato de etilo] para obtener 0.12 g de metil 2 - (benciloxi) - 4 - (1 H - pirazol - 1 - il) benzoato en forma de un sólido blanco.
Se agregó una solución acuosa de 2 mol / L de hidróxido de sodio (0.56 mL) a una mezcla de la solución del metil 2 - (benciloxi) - 4 - (1 H - pirazol - 1 - i il) benzoato obtenido (0.11 g) en dioxano (1.1 mL) y metanol (1.1 mL), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 2 horas. Se agregó agua a la mezcla de la reacción. Después de ajustar el pH a 3 con 6 mol / L de ácido clorhídrico, se agregó acetato de etilo a la misma. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregaron i éter diisopropílico y hexano al residuo obtenido, y la sustancia sólida se recolectó por medio de filtración para obtener 0.10 g de ácido 2 - (benciloxi) - 4 - (1 H -pirazol - 1 - il) benzoico en forma de un sólido blanco. 1H - NMR (CDC13) d: 5.39 (2H, s), 6.50 - 6.57 1 H, m), 7.34 (1 H, dd, J = 8^6, 2.2 Hz), 7.40 - 7.51 (5H, m) 7.74 - 7.80 (2H, m), 8.01 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.28 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 10.50 - 10.70 (1H, amplio).
Ejemplo de Referencia 24a Al igual que en el Ejemplo de Referencia 23a, se preparó el siguiente compuesto. Ácido 2 - (benciloxi) - 5 - (1 H - pirazol - 1 - il) benzoico.
H - NMR (CDCI3) d: 5.35 (2H, s), 6.49 (1 H, dd, J = 2.4, 1.9 Hz), 7.23 - 7.28 (1 H, m), 7.41 - 7.48 (5H, m), 7.72 (1 H, d, J = 1.4 Hz), 7.95 - 7.99 (1 H, m) 8.07 (1 H, dd, J = 9.0, 2.9 Hz), 8.39 (1 H, d, J = 2.9 Hz), 10.75 - 10.90 (1 H, amplio). 1 Ejemplo de Referencia 25a Se agregó 1 H - imidazol (0.044 g), D - prolina (0.013 g), carbonato de potasio (0.15 g), y yoduro de cobre (I) (0.010 g) a una solución de sulfóxido de i dimetilo (1 ml_) de metil 2 - (benciloxi) - 4 - yodobenzoato (0.20 g), seguido por agitación a una atmósfera de nitrógeno a 90°C durante 1 hora. La mezcla ele la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregó sulfóxido de dimetilo (0.5 mL), D - prolina (0.013 g), y yoduro de cobre (I) (0.010 g) a la misma, seguido por agitación bajo una atmósfera de nitrógeno a 90°C durante 2 horas. Después de enfriar la mezcla de la reacción a temperatura ambiental, se agregaron agua y acetato de etilo a la misma, y la sustancia soluble se eliminó por medio de filtración. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio de manera secuencial, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Fuji Silysia Chemical Ltd., PSQ100B (esférica), eluyente: 90 - 20% de hexano / acetato de etilo] para obtener 0.13 g de metil 2 - (benciloxi) - 4 - (1 H -imidazol - 1 - il) benzoato en forma de un sólido blanco.
Se agregó una solución acuosa de 2 mol / L de hidróxido de sodio (0.63 mL) a una mezcla de la solución del metil 2 - (benciloxi) - 4 - (1 H - imidazol - 1 -il) benzoato obtenido (0.13 g) en dioxano (0.65 mL) y metanol (0.65 mL), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 3 horas. Bajo un enfriamiento con hielo, se agregaron 6 mol / L de ácido clorhídrico (0.21 mL) a la mezcla de la reacción, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó agua al residuo obtenido, y la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración. Se agregó dioxano (1 mL) y una solución de 4 mol / L de cloruro de hidrógeno -dioxano (0.5 mL) a la sustancia sólida obtenida, seguido por una agitación a temperatura ambiental durante 1 hora. La sustancia sólida se recolectó de la mezcla de la reacción por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.097 g de clorhidrato de ácido 2 - (benciloxi) - 4 - (1 H - imidazol - 1 - il) benzoico en forma de un sólido blanco. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 5.33 (2H, s), 7.32 - 7.38 (1 H, m), 7.39 - 7.45 (2H, m) 7.47 (1 H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.50 - 7.55 (2H, m), 7.71 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.86 i 7.91 (2H, m), 8.35 (1 H, s), 9.68 (1 H, s).
Ejemplo de Referencia 26a Se agregaron de manera secuencial N, N - Dimetilacetamida (9.2 mL), carbonato de potasio (2.2 g), y bromuro de bencilo (1.4 mL) a ácido 3 -clorosalicílico (0.92 g) seguido por agitación a 80°C durante 1 hora. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregaron de manera secuencial carbonato de potasio (0.37 g) y bromuro de bencilo (0.19 mL) a la misma, seguido por agitación a 80°C durante 1 hora. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregó a la misma una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio de manera secuencial, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel i de sílice [Fuji Silysia Chemical Ltd., PSQ100B (esférica), eluyente: 100 - 95% de hexano / acetato de etilo] para obtener 1.8 g de bencil 2 - (benciloxi) ·? 3 -clorobenzoato en forma de una sustancia aceitosa incolora.
Se agregaron 3 - (4, 4, 5, 5 - Tetrametil - 1 , 3, 2 - dioxaborolan - 2 - il) - piridina (0.25 g), fosfato tripotásico (0.47 g), acetato de paladio (II) (4.5 mg), y 2 - dicíclohexilfosfino - 2', 6' - dimetoxibifenilo (4.1 mg) a una solución de tolueno (5.3 mL) del bencil 2 - (benciloxi) - 3 - clorobenzoato obtenido (0.35 g), seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora y 40 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregaron a la misma 3 - (4, 4, 5, 5 - tetrametil - 1 , 3, 2 -dioxaborolan - 2 - il) piridina (0.12 g), fosfato tripotásico (0.23 g), acetato de paladio (II) (4.5 mg), y 2 - diciclohexilfosfino - 2', 6' - dimetoxibifenilo (4.1 mg), seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. Después de enfriar la mezcla de la reacción a temperatura ambiental, se agregó una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y acetato de etilo, y la sustancia insoluble se eliminó por medio de filtración. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Fuji Silysia Chemical Ltd., PSQ100B (esférica), eluyente: 90 - 65% de hexano / acetato de etilo] para obtener 0.35 g de bencil 2 - (benciloxi) - 3 - (piridin - 3 - il) benzoato.
Se agregó una solución acuosa de 2 mol / L de hidróxido de sodio (1.3 mL) a una mezcla de la solución del bencil 2 - (benciloxi) - 3 - (piridin - 3 - il) benzoato obtenido (0.35 g) en dioxano (3.5 mL) y metanol (3.5 mL), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora. Se agregó una solución acuosa de 2 mol / L de hidróxido de sodio (1 .3 mL) a la mezcla de la reacción, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó agua al residuo. Después de ajusfar el pH a 4.5 con 6 mol / L de ácido clorhídrico, se agregó acetato de etilo al mismo. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro dé sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó éter diisopropílico al residuo obtenido, y la sustancia sólida se recolectó por medio de filtración para obtener 0.18 g de ácido 2 - (benciloxi) - 3 - (piridin - 3 - il) benzoico en forma de sólido blanco. 1H - NMR (CDCI3) d: 4.61 (2H, s), 7.02 - 7.08 (2H, m), 7.22 - 7.39 (3H, m), 7.39 -7.47 (2H, m), 7.62 (1 H, dd, J = 7.6, 2.0 Hz), 7.95 (1 H, ddd, J = 7.8, 2.0, 2.0 Hz), 8.21 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 8.72 (1 H, dd, J = 4.9, 1.4 Hz), 8.85 - 8.90 (1 H, m). Ejemplo de Referencia 27a Al igual que en el Ejemplo de Referencia 26a, se preparó el siguiente compuesto: Ácido 2 - (benciloxi) - 3 - (piridin - 4 - il) benzoico. 1H - NMR (CDCI3) d: 4.62 (2H, s), 7.03 - 7.08 (2H, m), 7.23 - 7.38 (3H, m), 7.43 (1 H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.54 - 7.58 (2H, m), 7.62 (1 H, dd, J = 7.7, 1.8 Hz), 8.23 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8Hz), 8.74 - 8.78 (2Hm).
Ejemplo de Referencia 28a Se agregó de manera secuencial carbonato de potasio (1.2 g) y bromuro de bencilo (0.79 ml_) a una solución de N, N - dimetilformamida (5 ml_) de ácido 5 - formil - 2 - hidroxibenzóico (0.50 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 10 minutos y posteriormente a 100°C durante 2 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregó agua y acetato de etilo a la misma. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó éter diisopropílico al residuo obtenido, la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración para obtener 0.93 g de bencil 2 - (benciloxi) - 5 -formilbenzoato en forma un sólido blanco.
Se agregó isocianuro de p - Toluenosulfonilmetilo (0.55 g) y carbonato de potasio (0.39 g) a una suspensión de metanol (9 ml_) del bencil 2 - (benciloxi) -5 - formilbenzoato obtenido (0.93 g), seguido por un calentamiento para reflujo durante 1 hora y 40 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregó isocianuro de p - toluenosulfonilmetilo (0.079 g) y carbonato de potasio (0.058 g) a la misma, seguido por un calentamiento para reflujo durante 1 hora y 30 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregó agua y acetato de etilo a la misma. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 70 - 50% de hexano / acetato de etilo] para obtener 0.56 g de metil 2 - (benciloxi) - 5 - (oxazol - 5 - il) benzoato en forma de un sólido color amarillo pálido.
Se agregó una solución acuosa de 2 mol / L de hidróxido de sodio (4.5 mL) a una solución de dioxano (5 mL) del metil 2 - (benciloxi) - 5 - (oxazol - 5 -il) benzoato obtenido (0.55 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 2 horas y 40 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó agua al residuo. Después de ajustar el pH a 4.0 con 6 mol / L de ácido clorhídrico, la sustancia sólida se recolectó por medio de filtración para obtener 0.46 g de ácido 2 - (benciloxi) - 5 - (oxazol - 5 - il) benzoico en forma de un sólido color amarillo pálido.
H - NMR (DMSO - d6) d: 5.27 (2H, s), 7.28 - 7.45 (4H, m), 7.47 - 7.55 (2H, m) 7.65 (1 H, s), 7.84 (1 H, dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 7.99 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.41 (1 H, s), 12.95 (1 H, s).
Ejemplo de Referencia 29a Se agregó N, N - Dimetilformamida (0.01 1 mL) y cloruro de oxalilo (0.18 ml_) a una suspensión de cloruro de metileno (5 ml_) de ácido 4 - (benciloxi) - 3 -(benciloxicarbonil) benzoico (0.50 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó tolueno al residuo. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó dioxano (5 ml_) al residuo. La mezcla resultante se agregó a una solución de agua (6.7 mL) de monohidrato de hidracina (0.67 mL), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 30 minutos. La sustancia sólida se recolectó de la mezcla de la reacción por medio de filtración, y el sólido obtenido se lavó con etanol con la finalidad de obtener 0.38 g de bencil 2 - (benciloxi) - 5 -(hidrazinocarbonil) benzoato en forma de un sólido color amarillo pálido.
Se calentó una suspensión de ortoformato de trimetilo (2 mi) del bencil 2 - (benciloxi) - 5 - (hidrazinocarbonil) benzoato obtenido (0.20 g) hasta el reflujo durante 1 hora y 30 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregaron acetato de etilo y éter diisopropílico al residuo obtenido, y 0.16 g de la sustancia sólida se recolectaron por medio de filtración. La sustancia sólida obtenida (0.1 1 g) fue agitada a 200°C durante 15 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental y posteriormente se purificó por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Kanto Chemical Co., Inc., gel de sílice 60 (esférica), eluyente: 90 - 50% de hexano / acetato de etilo] para obtener 0.079 g de bencil 2 - (benciloxi) - 5 - (1 , 3, 4 - oxadiazol - 2 - il) benzoato en forma de un sólido blanco. 1H - NMR (CDC13) d: 5.26 (2H, s), 5.38 (2H, s), 7.16 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.30 -7.47 (10H, m), 8.18 (1H, dd, J = 8.8, 2.3 Hz), 8.43 (1 H, s), 8.53 (1 H, d, J = 2.3 Hz). Ejemplo de Referencia 30a Al igual que en el Ejemplo de Referencia 8a, se preparó el siguiente compuesto. Ácido 2 - (benciloxi) - 5 - (1 , 3, 4 - oxadiazol - 2 - il) benzoico.
H - NMR (DMSO - d6) d: 5.33 (2H, s), 7.30 - 7.37 ( H, m), 7.38 - 7.47 (3H, m) 7.49 - 7.55 (2H, m), 8.13 (1 H, dd, J = 8.8, 2.3 Hz), 8,28 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 9.31 (1 H, s). Ejemplo de Referencia 31a (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) (0.069 g), 2 - diciclohexilfosfino - 2', 4', 6' -triisopropilbifenilo (0.18 g), y acetato de paladio (II) (0.034 g) a una solución de tolueno (30 mL) de bencil 2 - (benciloxi) - 5 - bromobenzoato (3.0 g), seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregó a la misma piperidina (0.37 mL), carbonato de cesio (1.2 g), tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) (0.069 g), 2 - diciclohexilfosfino - 2', 4', 6' -triisopropilbifenilo (0.18 g), y acetato de paladio (II) (0.034 g), seguido ppr un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 5 horas y 30 minutos. Después de enfriar la mezcla de la reacción a temperatura ambiental, se agregó agua y acetato de etilo a la misma, y la sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Kanto Chemical Co., Inc. gel de sílice 60 (esférica), eluyente: 100 - 80% de he ano / acetato de etilo] para obtener 2.4 g de bencil 2 - (benciloxi) - 5 - (piperidin - 1 - il) benzoato en forma de un sólido color amarillo pálido.
A una mezcla de la solución del bencil 2 - (benciloxi) - 5 - (piperidin - 1 - ¡I) benzoato obtenido (2.2 g) en dioxano (11 ml_), acetato de etilo (17 ml_), y metanol (5.5 ml_), se agregó paladio - carbono al 10% (1.1 g), seguido por agitación bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiental durante 2 horas. Se agregó tetrahidrofurano a la mezcla de la reacción, y la sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración. El disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó éter diisopropílico al residuo obtenido, y la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración para obtener 1.1 g de ácido 2 -hidroxi - 5 - (piperidin - 1 - il) benzoico en forma de un sólido color amarillo pálido. ! Se agregaron de manera secuencial cloruro de metileno (9.0 ml_), piridina (0.82 mL), y anhídrido acético (0.46 ml_), al ácido 2 - hidroxi ·* 5 -(piperidin - 1 - il) benzoico obtenido (0.90 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 2 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y acetato de etilo al mismo. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, y la mezcla resultante se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio de manera secuencial, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó éter diisopropílico al residuo obtenido. La sustancia sólida se recolectó por medio de filtración para obtener 0.55 g de ácido 2 - acetoxi - 5 -(piperidin - 1 - il) benzoico en forma de un sólido color amarillo pálido. 1H - NMR (CDC13) d: 1 .55 - 1.63 (2H, m), 1.67 - 1 .77 (4H, m), 2.31 (3H, s), 3.15 -3.22 (4H, m), 6.99 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.1 1 - 7.20 (1 H, m), 7.60 (1 H, d, J = 2.9 Hz). Ejemplo de Referencia 32a Se agregó carbonato de potasio (0.31 g) y 1 - (metilsulfonil) piperidin -4 - il metanosulfonato (0.46 g) a una solución de N, N - dimetilacetamida (5 mL) de metil 2, 4 - dihidroxibenzoato (0.25 g), seguido por agitación a 90°C durante 1 hora. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregó yoduro de sodio (0.045 g) a la misma, seguido por agitación a 90°C durante 1 hora. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregó carbonato de potasio (0.10 g) y 1 -(metilsulfonil) piperidin - 4 - il metanosulfonato (0.12 g) a la misma, seguido por agitación a 90°C durante 1 hora. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregó una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y acetato de etilo a la misma. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y solución acuosa saturada de cloruro de sodio de manera secuencial, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Fuji Silysia Chemical Ltd., PSQ100B (esférica), eluyente: 90 - 60% de hexano / acetato de etilo] para obtener 0.19 g de metil 2 - hidroxi - 4 - ((1 - metilsulfonil) piperidin - 4 - i|) oxi) benzoato en forma de un sólido blanco.
Se agregó una solución acuosa de 2 mol / L de hidróxido de sodio (0.87 mL) a una mezcla de la solución del metil 2 - hidroxi - 4 - ((1 - (metilsulfonil) piperidin - 4 - il) oxi) benzoato obtenido (0.19 g) en dioxano (0.95 mL) y métanol (0.95 mL), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 3 horas. Se agregó una solución acuosa de 2 mol / L de hidróxido de sodio (0.58 mL) a la mezcla de la reacción, seguido por un calentamiento para reflujo durante 1 hora y 30 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregó agua a la misma. Después de ajusfar el pH a 3 con 6 mol / L de ácido clorhídrico, se agregó acetato de etilo al mismo. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó bajo presión reducida para obtener 0.18 g de ácido 2 - hidroxi - 4 - ((1 - (metilsulfonil) piperidin - 4 - il) oxi) benzoico en forma de un sólido blanco.
Bajo un enfriamiento con hielo, se agregó piridina (0.12 mL) y anhídrido acético (0.065 mL) de manera secuencial a una suspensión de cloruro de metileno (1.8 mL) del ácido 2 - hidroxi - 4 - ((1 - (metilsulfonil) piperidin - 4 - i|) oxi) benzoico obtenido (0.18 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora. Bajo un enfriamiento con hielo, se agregó piridina (0.023 mL) y anhídrido acético (0.016 mL) de manera secuencial a la mezcla de la reacción, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 2 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó 1 mol / L de ácido clorhídrico y acetato de etilo al residuo. La capa orgánica se separó, se lavó con 1 mol / L de ácido clorhídrico, agua, y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio de manera secuencial, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó éter diisopropílico al residuo obtenido, y la sustancia sólida se recolectó por medio de filtración para obtener 0.18 g de ácido 2 - acetoxi - 4 - ((1 - metilsulfonil) piperidin - 4 - il) oxi) benzoico en forma de un sólido blanco. 1 H - NMR (CDC13) d: 1 .97 - 2.13 (4H, m), 2.34 (3H, s), 2.82 (3H, s), 3.27 3.47 (4H, m), 4.59 - 4.67 (1 H, m) 6.63 (1 H, d, J = 2.5Hz), 6.84 (1 H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 8.07 (1 H, d, J = 8.8 Hz).
Ejemplo de Referencia 33a Se agregó una solución acuosa de 2.0 mol / L de hidróxido de sodio (25 mL) y (di - tere - butil) dicarbonato (2.1 g) a ácido 2 - hidroxi - 5 - (piperidin - 4 -il) benzoico (1.6 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 19 horas. La mezcla de la reacción se ajustó a un pH de 3.0 con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico, y posteriormente la sustancia sólida se recolectó por medio de filtración. Se agregaron de manera secuencial carbonato de potasio (2.6 g) y bromuro de bencilo (1 .6 mL) a una solución de N, N - dimetilacetamida (20 mL) de la sustancia sólida obtenida, seguido por agitación a 55°C durante 1 Hora y 45 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregó agua y cloroformo a la misma. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [AB., KP - Sil, eluyente: 97 - 80% de cloroformo / metanol] y posteriormente se purificó por medio de una cromatografía de columna j de gel de sílice [Biotage AB, KP - Sil, eluyente: 95 - 80% de hexano / acetato de etilo] para obtener 0.42 g de tere - butil - 4 - (4 - (benciloxi) - 3 -(benciloxicarbonil) fenilpiperidina - 1 - carboxilato en forma de una sustancia aceitosa incolora. 1H - NMR (CDC13) d: 1.48 (9H, m), 1.50 - 1.65 (2H, m), 1.72 - 1.83 (2H, m), 2.54 -2.66 (1 H, m), 2.68 - 2.86 (2H, m) 4.14 - 4.32 (2H, m), 5.14 (2H, s), 5.35 (2H, s), 6.96 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.21 - 7.45 (11 H, m), 7.67 (1 H, d, J = 2.4 Hz).
Ejemplo de Referencia 34a Al igual que en el Ejemplo de Referencia 8a, se preparó el siguiente compuesto. Ácido 2 - (Benciloxi) - 5 - (1 - (tere - butoxicarbonil) piperidin - 4 - il) benzoico. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 1.34 - 150 (2H, m), 1.41 (9H, s), 1.67 - 1.79 (2H, m), 2.60 - 2.90 (3H, m), 3.97 - 4.13 (2H, m), 5.17 (2H,s), 7.11 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.27 -7.42 (4H, m), 7.44 - 7.52 (3H, m), 12.62 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 35a Se agregó agua (9.0 ml_), carbonato de sodio (2.6 g), ácido 2 - metoxifenilborónico (1.8 g), y dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (0.14 g) a una solución de éter dimetílico de etilenglicol (30 mL) de tere - butil 4 - bromo - 2 - nitrobenzoato (3.0 g), seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas y 30 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregó una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y acetato de etilo a la misma. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 99 - 91% de hexano / acetato de etilo] para obtener 3.3 g de tere - butil 4 - (2 - metoxifenil) - 2 - nitrobenzoato en forma de una sustancia aceitosa color amarillo pálido. 1H - NMR (CDC13) d: 1.58 (9H, s), 3.83 (3H, s), 6.99 - 7.04 (1 H, m), 7.04 n 7.10 (1 H, m), 7.32 (1 H, dd, J = 7.6, 1.7 Hz), 7.40 (1 H, ddd, J = 8.3, 7.6, 1.7 Hz), 7.73 - 7.77 (1 H, m), (1 H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 8.01 (1 H, d, J = 1.0 Hz).
Ejemplo de Referencia 36a Se agregó agua (0.6 mL), carbonato de sodio (0.16 g), tere - butil 2 - (4, 4, 5, 5 - tetrametil - 1 , 3, 2 - dioxaborolan - 2 - il) fenilcarbamato (0.19 g), y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (29 mg) a una solución de éter dimetílico de etilenglicol (2.0 mL) de tere - butil 4 - bromo - 2 - nitrobenzoato (0.15 g), seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas y 30 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregó acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico a la misma. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 91 - 80% de hexano / acetato de etilo] para obtener 0.21 g de tere - butil 4 - (2 - tere -butoxicarbonilamino) fenil) - 2 - nitrobenzoato en forma de un sólido amarillo. 1H - NMR (CDC13) d: 1.46 (9H, s), 1.60 (9H, s), 6.14 - 6.22 (1 H, amplio), 7.16 -7.23 (2H, m), 7.38 - 7.45 (1 H, m), 7.67 (1H, dd, J = 8.1 , 1.7 Hz), 7.84 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.85 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 7.96 (1 H, d, J = 8.5 Hz).
Ejemplo de Referencia 37a Al igual que en el Ejemplo de Referencia 36a, se preparó el siguiente compuesto.
Metil 4 - (furan - 2 - ¡I) - 2 - nitrobenzoato.
H - NMR (CDCI3) d: 3.92 (3H, s), 6.55 (1 H, dd, J = 3.4, 1.7 Hz), 6.87 (1 H, d, J = 3.4 Hz), 7.57 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 7.80 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.88 (1 H, dd, J = 8.1 , 1.7 Hz) 8.08 (1 H, d, J = 1.7 Hz).
Ejemplo de Referencia 38a Se agregó agua (3.0 ml_), carbonato de sodio (1.1 g), tere - butil 2 - (4, 4, 5, 5 - tetrametil - 1 , 3, 2 - dioxaborolan - 2 - il) fenilcarbamato (1 .5 g), y dicloruro de bis (di - tere - butil (4 - dimetilaminofenil) fosfina) paladio (II) (30 mg) a una solución de éter dimetílico de etilenglicol (10 ml_) de metil 4 - cloro 2 - nitrobenzoato (0.90 g), seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora y 30 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregó acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico a la misma. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 95 - 85% de hexano / acetato de etilo] para obtener 1 .5 g de metil 4 - (2 - (tere - butoxícarbonilamino) fenil) - 2 - nitrobenzoato en forma de un sólido amarillo pálido. 1H - NMR (CDC13) d: 1 .45 (9H, s), 3.97 (3H, s) 6.13 - 6.21 (1 H, amplio), 7.17 - 7.25 (2H, m), 7.40 - 7.46 (1 H, m), 7.71 (1 H, dd, J = 8.1 , 1 ,7 Hz), 7.86 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.91 - 7.97 (2H, m).
Ejemplo de Referencia 39a Al igual que en el Ejemplo de Referencia 38a, se preparó el siguiente compuesto.
Metil 4 - (furan - 3 - il) - 2 - nitrobenzoato. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 3.85 (3H, s), 7.15 - 7.22 (1 H, m), 7.84 (1 H, dd, J = 1 .7, 1.7 Hz), 7.92 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 8.07 (1 H, dd, J = 8.1 , 1 .7 Hz), 8.30 (1 H, d, J = 1.7 Hz) 8.49 - 8.55 (1 H, m).
Ejemplo de Referencia 40 a Bajo un enfriamiento con hielo, se agregó hidruro de sodio al 60% (0.21 g) a una solución de N, N - dimetilformamida (15 ml_) de metil 4 - (2 - (tere -butoxicarbonilamino) fenil) - 2 - nitrobenzoato (1.3 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 10 minutos. Posteriormente, se agregó yoduro de metilo (0.32 mL) a la misma bajo un enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora. Se agregó agua, una solución acuosa al 10% de ácido cítrico, y éter dietílico a la mezcla de la reacción. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo prjesión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 95 - 98% de hexano / acetato de etilo] para obtener 1.1 g de metil 4 - (2 - ((tere - butoxicarbonil) (metil) amino) fenil) *- 2 -nitrobenzoato en forma de un sólido color amarillo pálido. 1H - NMR (CDCI3) d: 1.17 - 1.43 (9H, m), 2.94 - 3.08 (3H, m), 3.94 (3H, s), 7.24 -7.31 (1 H, m), 7.33 - 7.41 (2H, m), 7.42 - 7.49 (1 H, m), 7.60 - 7.72 (1 H, m), 7.80 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.89 (1 H, d, J = 1.5 Hz).
Ejemplo de Referencia 41 a Al igual que en el Ejemplo de Referencia 40a, se preparó el siguiente compuesto.
Metil 4 - (2 - ((tere - butoxicarbonil) (etil) amino) fenil) - 2 -nitrobenzoato.
H - NMR (CD3OD) d: 1.06 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1 .22 - 1 .45 (9H, m), 2.85 - 3.05 (1 H, m), 3.50 - 3.70 (1 H, m), 3.91 (3H, s), 7.26 - 7.39 (1 H, m), 7.42 - 7.54 (3H, m), 7.72 - 7.80 (1 H, m), 7.88 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.90 - 7.98 (1 H, m).
Ejemplo de Referencia 42a Se agregó carbonato de potasio (0.16 g) y sulfato de dimetilo (0.094 ml_) a una solución de acetona (4.0 ml_) de tere - butil 4 - (2 - (tere -butoxicarbonilamino) fenil) - 2 - nitrobenzoato (0.27 g), seguido pór un i calentamiento para reflujo durante 2 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregó agua y acetato de etilo a la misma. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solverle se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 95 - 85% de hexano / acetato de etilo] y posteriormente se purificó por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 91 - 85% de hexano / acetato de etilo] qon la finalidad de obtener 0.061 g de tere - butil 4 - (2 - ((tere - butoxicarbonil) (metil) amino) fenil) - 2 - nitrobenzoato en forma de una sustancia aceitosa incolora. 1H - NMR (DIVISO - d6) d: 0.99 - 1.28 (9H, m), 1.51 (9H, m), 3.00 - 3.11 (3H, m), 7.39 - 7.54 (4H, m), 7.74 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.83 - 7.94 (2H, m).
Ejemplo de Referencia 43a Se agregó de manera secuencial formato de sodio (2.7 g) y paládio -carbono al 10% (0.65 g) a una mezcla de la solución de tere - butil 4 - (2 -metoxifenil) - 2 - nitrobenzoato (3.3 g) en 2 - propanol (40 ml_), agua (10 mL), y ácido acético (2.6 mL), seguido por un calentamiento para reflujo durante 2 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente la sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo al residuo. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 99 - 91 % de hexano / acetato de etilo] para obtener 3.0 g de tere - butil 2 - amino - 4 - (2 - metoxifenil) benzoato en forma de una sustancia aceitosa color blanco. 1H - NMR (CDC13) d: 1.59 (9H, s), 3.80 (3H, s) 5.65 - 5.78 (2H, amplio), 6.77 * 6.83 (2H, m), 6.97 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 7.01 (1 H, dd, J = 7.4, 7.4 Hz), 7.27 - 7.36 (2H, m), 7.81 - 7.87 (1 H, m).
Ejemplo de Referencia 44a A una mezcla de la solución de tere - butil 4 - (2 - ((térc -butoxicarbonil) (metil) amino) fenil) - 2 - nitrobenzoato (0.057 g) en acetato de etilo (2.5 ml_) y metanol (2.5 ml_) se agregó paladio - carbón al 10% (0.011 g). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiental durante 3 horas. La sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 95 - 85% de hexano / acetato de etilo] para obtener 0.048 g de tere - butilo 2 - amino - 4 - (2 -((tere - butoxicarbonil) (metil) amino) fenil) benzoato en forma de un sólido blanco. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 1.02 - 1.38 (9H, m), 1.54 (9H, s), 2.83 - 3.05 (3H, m) 6.44 (1 H, dd, J = 8.2, 1.3Hz), 6.56 - 6.74 (3H, m), 7.26 - 7.43 (4H, m), 7.61 - 7.70 (1 H, m). | Ejemplo de Referencia 45a y 46a Al igual que en el Ejemplo de Referencia 44a, se prepararan los compuestos mostrados en la Tabla 8a.
No. Ejemplo No. Ejemplo de Referencia R3 de Referencia R3 45a ( 46a ( "^X^ (Boc)Et ? Metil 2 - amino - 4 - (2 - ((tere - butoxicarbonil) (etil) amino) fenil) benzoato. ! H - NMR (CD3OD) d: 0.96 - 1.11 (3H, m), 1.24 - 1.50 (9H, m), 2.77 - 2.95 (1 H, m), 3.45 - 3.75 (1 H, m), 3.86 (3H, s), 6.56 (1 H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 6.73 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 7.17 - 7.27 (1 H, m), 7.33 - 7.42 Hz), (3H, m), 7.75 - 7.83 (1 H, m).
Metil 2 - amino - 4 - (2 - ((terc - butoxicarbonil) (metil) amino) fenil) benzoato. 1H - NMR (CDCI3) d: 1.21 - 1.49 (9H, m), 2.80 - 3.04 (3H, m), 3.89 (3H, s), 6 i .60 -6.72 (2H, m), 7.17 - 7.23 (1 H, m), 7.24 - 7.40 (3H, m), 7.83 - 7.91 (1 H, m).
Ejemplo de Referencia 47a Se agregó agua (0.56 mL), cloruro de amonio (18 mg), y polvo de hierro (94 mg) a una suspensión de etanol (2.1 ml_) de metil 4 - (furan— 2— il) 2— nitrobenzoato (0.14 g), seguido por un calentamiento para reflujo durante 2 horas y 30 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregó cloruro de amonio (18 mg), polvo de hierro (31 mg), y agua (0.28 mL) a la misma, seguido por un calentamiento para reflujo durante 1 hora. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo al residuo obtenido, y la sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se elaboró; bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 99 - 95% de hexano / acetato de etilo] para obtener 78 mg de metil 2 - amino - 4 - (furan - 2 - il) benzoato en forma de un sólido color amarillo pálido.
H - NMR (CDCb) d: 3.88 (3H, s), 5.72 - 5.86 (2H, amplio), 6.49 (1 H, dd, J *= 3.3, 1.8 Hz), 6.72 (1 H, d, J = 3.3 Hz), 6.94 (1 H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 6.99 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 7.47 - 7.51 (1H, m), 7.86 (1 H, d, J = 8.5 Hz).
Ejemplo de Referencia 48a Al igual que en el Ejemplo de Referencia 47a, se preparó el siguiente compuesto.
Metil 2 - amino - 4 - (furan - 3 - il) benzoato. 1H - NMR (DIVISO - d6) d: 3.78 (3H, s), 6.61 - 6.70 (2H, amplio) 6.80 (1 H, d^, J = 8.6, 1.7 Hz), 6.84 (1 H, dd, J = 1.8.0.7 Hz), 6.97 (1 H, d, J = .7 Hz) 7.70 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.76 (1 H, dd, J = 1.8, 1.7 Hz), 8.15 - 8.19 (1 H, m).
Ejemplo de Referencia 49a Se agregaron de manera secuencial carbonato de potasio (5.1 g) y 1 , 5 - dibromopentano (2.5 ml_) a una solución de N, N - dimetilformamida (23 ml_) de metil 5 - amino - 2 - (benciloxi) benzoato (4.6 g), seguido por agitación de 50 a 55°C durante 1 hora, de 50 a 60°C durante 1 hora, a 70°C durante 1 hora| y 30 minutos, y más tarde de 75 a 80°C durante 1 hora y 30 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregó agua y acetato de etilo a la misma. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Kanto Chemical Co., Inc., gel de sílice 60 (esférica), eluyente: 95 - 65% de hexano / acetato de etilo] para obtener 4.3 g de metil 2 - (benciloxi) - 5 - (piperidin - 1 - il) benzoato en forma de una sustancia aceitosa color amarillo pálido.
Se agregó una solución acuosa de 4 mol / L de hidróxido de sodio (9.8 ml_) a una solución de dioxano (45 ml_) del metil 2 - benciloxi) - 5 - (piperidjn - 1 - il) benzoato obtenido (4.3 g), seguido por una agitación a temperatura ambiental durante 1 hora más tarde de 50 a 55°C durante 2 horas. Después de enfriar la mezcla de la reacción a temperatura ambiental, la mezcla de la reacción se ajustó a un pH de 6.3 con ácido acético, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó agua al residuo obtenido, y la sustancia sólida se recolectó por medio de filtración para obtener 3.7 g de ácido 2 - (benciloxi) - 5 - (piperidin - 1 - il) benzoico en forma de un sólido color blanco. 1H - NMR (CDC13) d: 1.52 - 1 .62 (2H, m), 1 .65 - 1 .76 (4H, m) 3.08 - 3.16 (4H, m), 5.23 (2H, s), 7.03 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.08 (1 H, m) 7.36 - 7.45 (5H, m), 7.75 (1 H, d, i J = 3.2 Hz).
Ejemplo de Referencia 50a Bajo un enfriamiento con hielo, se agregó cloruro de oxalilo (0.96 mL) a una mezcla de la solución de ácido 2 - (benciloxi) - 5 - (piperidin - 1 - il) benzoico (2.5 g) en cloruro de metileno (25 ml_) y N, N - dimetilformamida (0.050 mL), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 30 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó cloruro de metileno (25 mL) al residuo. Posteriormente, bajo un enfriamiento con hielo, la mezcla resultante se agregó a una mezcla de la solución de tere - butil - 2 - amino - 4 -bromobenzoato (2.0 g) en piridina (0.89 mL) y cloruro de metileno (20 ml_), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora y 30 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó una solución apuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo al residuo. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 80 - 70% de hexano / acetato de etilo] para obtener 3.8 g de tere - butil 2 - (2 - (benciloxí) - 5 - (piperidin - 1 - ¡I) benzamido) - 4 - bromobenzoato en forma de un sólido color amarillo. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 1 .44 - 1 .54 (2H, m), 1 .46 (9H, s), 1 ,57 - 1 .66 (4H, m) 2.99 - 3.08 (4H, m) 5.39 (2H, s), 7.04 - 7.14 (2H, m) 7.21 - 7.34 (3H, m), 7.38 - 7.50 (4H, m), 7.86 - 7.92 (1 H, m) 9.00 - 9.05 (1 H,m), 12.17 (1 H, s).
Ejemplo de Referencia 51 a Se agregó ácido trifluoroacético (6.0 mL) al ácido 2 - (benciloxi) 4- 5 - (piridin - 3 - il) benzoico (0.31 g), seguido por agitación a temperatura ambjental durante 3 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó acetato de etilo al residuo obtenido. La sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración para obtener ácido 2 - hidroxi - 5 - (piridin - 3 - il) benzoico en forma de un sólido blanco.
Se agregaron de manera secuencial cloruro de metileno (5.0 mL), piridina (0.25 mL), y anhídrido acético (0.19 mL) al ácido 2 - hidroxi - 5 - (piridin -3 - il) benzoico obtenido, seguido por un calentamiento para reflujo durante 1 hora. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregó piridina (0.082 mL) y anhídrido acético (0.095 mL) a la misma, seguido por un calentamiento para reflujo durante 30 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Kanto Chemical Co., Inc., gel de sílice 60 (esférica), eluyente: 99 - 93% de cloroformo / metanol] para obtener 0.035 g de ácido 2 - acetoxi - 5 - (piridin - 3 - il) benzoico en forma de un sólido blanco. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 2.28 (3H, m), 7.35 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 8.0, 4.80 Hz). 8.00 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 8.13 (1 H, ddd, J = 8.0, 2.2, 1.Éj Hz), 8.19 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 8.62 (1 H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz), 8.92 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 13.10 - 13.60 (1 H, amplio).
Ejemplo de Referencia 52a Se agregaron de manera secuencial piridina (1.0 mL) y cloruro de acetilo (0.67 mL) a una solución de cloruro de metileno (17 mL) de 5 - bromo - 4 -fluoro - 2 - metilanilina (1.74 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora. Se agregaron agua, 1 mol / L de ácido clorhídrico y cloroformo a la mezcla de la reacción. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó hexano al residuo obtenido, y la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtraciórj para obtener 1.83 g de N - (5 - bromo - 4 - fluoro - 2 - metilfenil) acetamida en forma de un sólido color blanco. 1H - NMR (DMSO - d6) 5: 2.06 (3H, s), 2.18 (3H, s), 7.27 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 7.74 (1 H, d, J = 6.8 Hz), 9.38 (1 H, s).
Ejemplo de Referencia 53a Bajo un calentamiento para reflujo, se agregó permanganato de potasio (0.98 g) a una mezcla de la solución de N - (5 - bromo - 4 - metoxi ÷ 2 -metilfenil) acetamida (1.0 g) en agua (10 ml_), alcohol tere - butílico (10 rhl_), y sulfato de magnesio (0.79 g), seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 6 horas y 20 minutos. Después de enfriar la j mezcla de la reacción a temperatura ambiental, la sustancia ¡nsolublé fue i eliminada por medio de filtración. El solvente se evaporó bajo presión reduqda, y se agregaron agua y acetato de etilo al residuo. La capa acuosa se separó, y se agregó 1 mol / L de ácido clorhídrico (4 mL) y cloroformo a la misma. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa fue extraída con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, y la mezcla resultante se lavó cori una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó éter diisopropílico al residuo obtenido. La sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración para obtener 0.36 g de ácido 2 - (acetamido) - 4 - bromo *· 5 - metoxibenzóico en forma de un sólido blanco. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 2.11 (3H, s), 3.86 (3H, s), 7.53 (1 H, s), 8.68 (1 H, s), 10.78 (1 H, s). | Ejemplo de Referencia 54a Al igual que en el Ejemplo de Referencia 53a, se preparó el siguiente compuesto. Ácido 2 - (Acetamido) - 4 - bromo - 5 - fluorobenzóico. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 2.14 (3H, s), 7.81 (1 H, d, J = 9.3 Hz), 8.77 (1 H, d, J = 6.8 Hz), 10.92 (1 H, s), 13.70 - 14.44 (1 H, amplio).
Ejemplo de Referencia 55a Se agregó 4 - (Dimetilamino) piridina (63 mg) y ácido 2 - (acetamido) -4 - bromo - 5 - metoxibenzóico (0.49 g) a una solución de tetrahidrdofurancj) (1.5 ml_) de dicarbonato de di - tere - butilo (0.75 g) a temperatura ambiental, seguido por agitación a la misma temperatura durante 4 horas y 15 minutos. Se agregó tetrahidrofurano (2 mL) a la mezcla de la reacción a temperatura ambiental, seguido por agitación a la misma temperatura durante 3 días. Se agregó dicarbonato de (Di - tere - butilo) (0.37 g) a la mezcla de la reacción a temperatura ambiental, seguido por agitación a la misma temperatura durante un día. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron acetato dé etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio al residuo. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio de manera secuencial, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión red cida. Se agregaron hexano y éter diisopropílico al residuo obtenido, y la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración para obtener 0.40 g de 7 - bromo <- 6 -metoxi - 2 - metil - 4H - 3, 1 - benzoxazin - 4 - ona en forma de un sólido color café.
Se agregaron agua (1 .2 ml_), ácido fenilboránico (0.22 g), carbonato de sodio (0.38 g), y dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (21 mg) g una suspensión de éter dimetílico de etilenglicol (4 mL) de la 7 - bromo - 6 - metoxi -2 - metil - 4H - 3, 1 - benzoxazin - 4 - ona obtenida (0.40 g), seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas y 30 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregaron agua y acetato de etilo a la misma. La capa acuosa se separó, y la capa orgánica se extrajo con una solución acuosa de 2 mol / L de hidróxido de sodio. La capa acuosa y el extracto se combinaron. La mezcla resultante se ajustó a un pH de 1 con 6 mol / L de ácido clorhídrico, y se agregó acetato de etilo a la misma. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó éter diisopropílico al residuo obtenido, y la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración para obtener 0.27 g de ácido 2 - (acetamido) - 5 - metoxi ·*- 4 -fenilbenzóico en forma de un sólido color amarillo. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 2.1 1 (3H, s), 3.78 (3H, s), 7.35 - 7.52 (5H, m), 7.57 (1 H, s), 8.39 (1 Hs), 10.79 (1 H, s).
Ejemplo de Referencia 56a Al igual que en el Ejemplo de Referencia 55a, se preparó el sigúiente compuesto. Ácido 2 - (Acetamido) - 5 - fluoro - 4 - fenilbenzoico. 1H - N R (DMSO - d6) d: 2.15 (3H, s), 7.45 - 7.59 (5H, m), 7.79 (1 H, d, J = 11 .2 Hz), 8.60 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 10.93 (1 H, s), 13.60 - 14.28 (1 H, amplio).
Ejemplo de Referencia 57a Una mezcla de la solución de ácido 2 - (acetamido) - 5 - metoxi¦<- 4 -fenilbenzoico (0.41 g) en dioxano (1.2 mL) y ácido clorhídrico concentrado (1.2 mL) se calentó para reflujo durante 3 horas y 40 minutos. Después de enfriar la mezcla de la reacción a temperatura ambiental, el disolvente se evaporó bajo i presión reducida, y se agregó agua al residuo. Después de ajusfar el pH a ? con una solución acuosa de 1 mol / L de hidróxido de sodio, se agregó cloroformó a la misma. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida para obtener ácido 2 - amino - 5 - metoxi - 4 - fenilbenzoico en forma de un sólido color café.
Bajo un enfriamiento con hielo, se agregó ácido sulfúrico concentrado (1 i mL) a una suspensión de metanol (10 mL) del ácido 2 - amino - 5 - metoxi j- 4 -fenilbenzoico obtenido, seguido por calentamiento para reflujo durante 6 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental y se ajustó a un pH de 8.0 con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y posteriormente se agregó cloroformo a la misma. La capa orgánica se separó y secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó hexano al residuo obtenido, y la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración para obtener 0.24 g de metil 2 - amino - 5 - metoxi - 4 - fenilbenzoato en forma de un sólido color café. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 3.65 (3H, s), 3.82 (3H, s), 6.35 (2H, s), 6.78 (1 H, s), 7.30 (1 H, s) 7.32 - 7.49 (5H, m).
Ejemplo de Referencia 58a Al igual que en el Ejemplo de Referencia 57a, se preparó el siguiente compuesto.
Metil 2 - amino - 5 - fluoro - 4 - fenilbenzoato. 1H - NMR (CDC13) d: 3.90 (3H, s), 5.42 - 5.81 (2H, amplio), 6.71 (1 H, d, J = 6.3 Hz), 7.36 - 7.47 (3H, m) 7.51 - 7.56 (2H, m), 7.63 (1 H, d, J = 1 1.5 Hz).
Ejemplo de Referencia 59a Al igual que en el Ejemplo de Referencia 50a, se preparó el siguiente compuesto.
Tere - butil 2 - (2 - acetoxi - 5 - (piperidin - 1 - il) benzamido) j- 4 - t bromobenzoato.
H - NMR (DMSO - d6) d: 1 .52 - 1 .67 (6H, m), 1.54 (9H, s), 2.19 (3H, s), 3.18 » 3.26 (4H, m), 7.09 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.17 (1 H, dd, J = 8.5, 2.9 Hz), 7.32 (1 H, d, J = 2.9 Hz), 7.41 - 7.48 (1 H, m), 7.89 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 8.78 (1 H, d, J = 1.7 Hz). 11.47 (1 H, s).
Ejemplo de Referencia 60a Se agregaron de manera secuencial N, N - Dimetilformamida (0.010 mL) y cloruro de oxalilo (0.21 mL) a una suspensión de cloruro de metilenó (3.0 mL) de ácido 2 - (benciloxi) - 5 - (piperidin - 1 - il) benzoico (0.56 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora y 20 minutos. Bajo un enfriamiento con hielo, la mezcla de la reacción se agregó a una mezcla de la solución de 2 - amino - 4 - clorobenzonitrilo (0.23 g) en cloruro de metilenó (3.0 mL) y piridina (0.30 mL), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 2 horas y 30 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y cloroformo al residuo. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 95 - 85% de hexano / acetato de etilo] para obtener 2 - (benciloxi) - N - (5 - cloro - 2 - cianofenil) - 5 -(piperidin - 1 - il) benzamida en forma de un sólido color amarillo.
Se agregaron agua (0.74 mL), ácido fenilboránico (0.12 g), carbonato de sodio (0.21 g), y dicloruro de bis (di - tere - butil (4 - dimetilaminofenil) fosfina) paladio (II) (3.0 mg) a una suspensión de éter dimetílico de etilenglicol (3.0 mL) de la 2 - (benciloxi) - N - (5 - cloro - 2 - cianofenil) - 5 - (piperldin - 1 - il) benzamida obtenida, seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. Después de enfriar la mezcla de la reacción a ' j temperatura ambiental, se agregaron ácido fenilboránico (0.12 g), carbonato de sodio (0.21 g), y dicloruro de bis (di - tere - butil (4 - dimetilaminofenil) fosfina) paladio (II) (3.0 mg) a la misma, seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 40 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregó cloroformo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico a la misma. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 90 - 50% de hexano / acetato de etilo] para obtener 0.32 g de 2 - (benciloxi) - N - (4 - cianobifenil - 3 - il) - 5 - (piperidín - 1 - il) benzamida en forma de un sólido color amarillo. 1H - NMR (CDC13) 6: 1 .50 - 1 .59 (2H, m), 1 ,65 - 1 .73 (4H, m), 3.07 - 3.12 (4H, m), 5.54 (2H, s), 6.92 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.01 (1 H, dd, J = 9.0, 3.2 Hz), 7.26 - 7.50 (9H, m), 7.64 - 7.71 (3H, m), 7.87 (1 H, d, J = 3.2 Hz), 9.05 (1 H, d, J =1.4 Hz), 1 1 .08 (1 H, s).
Ejemplo de Referencia 61 a Se agregaron de manera secuencial carbonato de potasio (0.54 g), yoduro de potasio (0.1 1 g), y bis (2 - cloroetil) éter (0.22 mL) a una solución de N, N - dimetilacetamida (3.2 mL) de metil 5 - amino - 2 - (benciloxi) benzoato (0.40 g), seguida por agitación a 100°C durante 3 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregó agua y acetato de etilo a la misma. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro;, y el t disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 85 - 60% de hexano / acetato de etilo] para obtener 0.27 g de metil 2 - (benciloxi) 5 -(morfolin - 4 - il) benzoato en forma de una sustancia aceitosa color amarillo pálido.
Se agregó una solución acuosa de 4 mol / L de hidróxido de sodio (0.3 ml_) a una solución de etanol (2.1 ml_) del metil 2 - (benciloxi) - 5 - (morfolin |- 4 -il) benzoato obtenido (0.26 g), seguido por agitación a 50°C durante 1 hora. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregó de manera secuencial a la misma una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó éter diisopropílico al residuo obtenido, y la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración para obtener 0.17 g de ácido 2 - (benciloxi) - 5 - (morfolin - 4 - il) benzoico en forma de un sólido color blanco. 1H - NMR (CDC13) d: 3.10 - 3.16 (4H, m), 3.82 - 3.89 (4H, m), 5.25 (2H, s), 7.04 -7.13 (2H, m), 7.39 - 7.45 (5H, m) 7.73 (1 H, d, J = 2.9 Hz), 10.80 - 11 .20 (1 H, amplio).
Ejemplo de Referencia 62a Se agregó cloruro de oxalilo (3.4 ml_) a una mezcla de la solución de ácido 2 - (benciloxi) - 5 - (morfolin - 4 - il) benzoico (11.4 g) en tetrahidrofurano (57 mL) y N, N - dimetilformamida (0.013 ml_), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 40 minutos y posteriormente un calentamiento para reflujo durante 1 hora. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregó tetrahidrofurano (23 mL) a la misma, seguido por un calentamiento para reflujo durante 30 minutos. Después de enfriar la mezcla de la reacción a temperatura ambiental, el disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó tolueno al residuo. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó tetrahidrofurano (23 mL) al residuo. La mezcla resultante se agregó a una mezcla de la solución de tere - butil 2 - amino - 4 - bromobenzoato (9.0 g) en piridina (6.7 mL) y tetrahidrofurano (45 mL) bajo un enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 30 minutos y posteriormente a 50°C durante 30 minutos. Después de enfriar la mezcla de la reacción a temperatura ambiental, el disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo al residuo. La sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración, y la capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio de manera secuencial, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Kanto Chemical Co., Inc., gel de sílice 60 (esférica), eluyente: 90 -* 60% de hexano / acetato de etilo] para obtener 13.8 g de tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - (morfolin - 4 - il) benzamido) - 4 - bromobenzoato en forma de un sólido color amarillo pálido. 1H - NMR (DMSO - d6) 6: 1.46 (9H, s), 3.00 - 3.07 (4H, m), 3.69 - 3.77 (4M, m), 5.41 (2H, s), 7.09 - 7.17 (2H, m), 7.22 - 7.34 (3H, m), 7.40 - 7.50 (4H, m), 7.89 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 9.03 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 12.19 (1 H,s).
Ejemplo de Referencia 63a Bajo un enfriamiento con hielo, se agregó cloruro de oxalilo (0.29 mL) a una mezcla de la solución de ácido 2 - (benciloxi) - 5 - (1 - (tere - butoxicarbonil) piperidin - 4 - il) benzoico (0.93 g) en cloruro de metileno (9.0 mL) y N¡ N -dimetilformamida (0.017 mL), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 30 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó tolueno al residuo. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó cloruro de metileno (4.5 mL) al residuo. La mezcla resultante se agregó á una mezcla de la solución de metil 2 - amino - 4 - bromobenzoato (0.45 g) en piridina (0.40 mL) y cloruro de metileno (9.0 mL) bajo un enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora. Se agregaron cloroformo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico a la mezcla de la reacción. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Kanto Chemical Co., Inc., gel de sílice 60 (esférica), eluyente: 100 - 70% de hexano / acetato de etilo] para obtener 0.65 g de metil 2 - (2 - benciloxi) - 5 - (1 - (tere - butoxicarbonil) piperidin - 4 - il) benzamido) - 4 - bromobenzoato en forma de un sólido color blanco. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 1 .35 - 1 .51 (2H, m), 1 .41 (9H, s), 1 .7 - 1 .79 (2H, m), 2.65 - 2.90 (3H, m), 3.73 (3H, s), 4.00 - 4.12 (2H, m), 5.43 (2H, s), 7.18 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.24 - 7.36 (3H, m), 7.38 - 7.48 (4H, m), 7.78 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.90 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 8.99 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 12.00 (1 H, s).
Ejemplo de Referencia 64a Bajo un enfriamiento con hielo, se agregó ácido trifluoroacético (1.$ mL) a una solución de cloruro de metileno (6.5 mL) de metil 2 - (2 - (benciloxi) - $ - (1 - (tere - butoxicarbonil) piperidin - 4 - il) benzamido) - 4 - bromobenzoato (0.65 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 30 minutos. La mezcla de la reacción se agregó a una solución acuosa saturada de bicarbonato de Sodio bajo un enfriamiento con agua. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó bajo presión reducida para obtener 0.5 g de metil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - (piperidin - 4 - il) benzamido) -H 4 -bromobenzoato en forma de un sólido blanco.
Se agregaron de manera secuencial ácido acético (0.12 mL), una solución acuosa al 37% de formaldehido (0.10 mL), y triacetoxiborohidruro de sodio (0.54 g) a una solución de tetrahidrofurano (5.4 mL) del metil 2 - (2 -(benciloxi) - 5 - (piperidin - 4 - il) benzamido) - 4 - bromobenzoato obtenido (0.54 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo al residuo. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 100 - 90% de cloroformo / metanol] para obtener 0.48 g de metil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - (1 - metilpiperidin - 4 - il) benzamido) - 4 - bromobenzoato en forma de un sólido color amarillo pálido.
? - NMR (CD3OD) d: 1 .70 - 1 .91 (4H, m), 2.14 - 2.24 (2H, m), 2.34 (3H, s)¡ 2.52 - 2.62 (1 H, m), 2.97 - 3.05 (2H, m), 3.75 (3H, s), 5.43 (2H, s) 7.12 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.22 - 7.40 (5H, m), 7.41 - 7.46 (2H, m), 7.89 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.93 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 9.09 (1 H, d, J = 2.0 Hz). \ Ejemplo de Referencia 1 b Se agregaron agua (15 ml_), carbonato de sodio (4.6 g), 4 - (4, 4, 5, 5 -tetrametil - 1 , 3, 2 - dioxaborolan - 2 - il) isoquinolina (5.1 g), y dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (0.24 g) a una solución de éter dimetílico de etileriglicol (50 ml_) de tere - butil 4 - bromo - 2 - nitrobenzoato (5.0 g), seguido pór un calentamiento para reflujo de una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregó acetato de etilo y agua a la misma. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de giel de sílice [eluyente: 85 - 75% de hexano / acetato de etilo] para obtener 5.8 g d$ tere - butil - 4 - (isoquinolin - 4 - ¡I) - 2 - nitrobenzoato en forma de una sustancia aceitosa color café.
? - NMR (DMSO - d6) d: 1.55 (9H, s), 7.76 - 7.83 (1 H, m), 7.83 - 7.88 (2H, m), 7.99 - 8.02 (2H, m), 8.21 (1 H, s), 8.28 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 8.55 (1 H, s), 9.44 (1 H, s).
Ejemplo de Referencia 2b Se agregaron agua (0.6 mL), carbonato de sodio (0.16 g), ácidó 3 -(tere - butoxicarbonilamino) fenilborónico (0.14 g), y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (29 mg) a una solución de éter dimetílico de etilenglicol (2.0 ml_) de tere - butil 4 - bromo - 2 - microbenzoato (0.15 g), seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregaron acetato de éftilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la misma. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por medio de una cromatografía í de columna de gel de sílice [eluyente: 95 - 91 % de hexano / acetato de etilo] para obtener 0.17 g de tere - butil 4 - (3 - (tere - butoxicarbonilamino) fenil) t 2 -nitrobenzoato en forma de un sólido color amarillo pálido. 1H - NMR (CDCI3) d: 1.54 (9H, s), 1.58 (9H, s), 6.55 - 6.63 (1 H, amplio), 7¡.24 - t 7.28 (1 H, m), 7.33 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.39 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.74 (1 H, s),j 7.80 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.84 (1 H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 7.99 (1 H, d, J = 1.7 Hz).
Ejemplo de Referencia 3b ! Al igual que en el Ejemplo de Referencia 2b, se preparó el siguiente compuesto. (furan - 2 - il) - 2 - nitrobenzoato.
? - NMR (CDCI3) d: 3.92 (3H, s), 6.55 (1 H, dd, J = 3.4, 1.7 Hz), 6.87 (1 H, d, J = 3.4 Hz), 7.57 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 7.80 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.88 (1 H, dd, J = 8.1 , 1.7 Hz), 8.08 (1 H, d, J = 1.7 Hz) Ejemplo de Referencia 4b Se agregó agua (0.6 mL), carbonato de sodio (0.16 g), tere - butil 2 -(4, 4, 5, 5 - tetrametil - 1 , 3, 2 - dioxaborolan - 2 - ¡I) - fenilcarbamato (0.19 g), y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (29 mg) a una solución de éter dimetílico de etilenglicol (2.0 mL) de tere - butil 4 - bromo - 2 - nitrobenzoato (0.15 g), seguido por calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 hóras y 30 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregó acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico a la misma. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 91 - 80% de hexano / acetato de etilo] para obtener 0.21 g de tere - butil 4 - (2 - (tere -butoxicarbonilamino) fenil) - 2 - nitrobenzoato en forma de un sólido color amarillo. 1H - NMR (CDC ) d: 1.46 (9H, s), 1.60 (9H( s), 6.14 - 6.22 (1 H, amplio), 7.16 -7.23 (2H, m), 7.38 - 7.45 (1 H, m), 7.67 (1 H, dd, J = 8.1 , 1.7 Hz), 7.84 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.85 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 7.96 (1 H, d, J = 8.5 Hz).
Ejemplo de Referencia 5b Se agregaron agua (3.0 ml_), carbonato de sodio (1.1 g), tere - but.il 2 -(4, 4, 5, 5 - tetrametil - 1 , 3, 2 - dioxaborolan - 2 - il) fenilcarbamato (1.5 g), y dicloruro de bis (di - tere - butil (4 - dimetilaminofenil) fosfina) paladio (II) (30 mg) 1 a una solución de éter dimetílico de etilenglicol (10 ml_) de metil 4 - cloro? 2 -nitrobenzoato (0.90 g), seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora y 30 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregaron acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico a la misma. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 95 - 85% de hexano / acetato de etilo] para obtener 1.5 g de metil 4 - (2 - (tere - butoxicarbonilamino) fenil) - 2 - nitrobenzoato en fornjia de un sólido color amarillo pálido.
'H - NMR (CDCI3): 1.45 (9H, s), 3.97 (3H, s), 6.13 - 6.22 (1 H, amplio), 7.17? 7.25 (2H, m), 7.40 - 7.46 (1 H, m), 7.71 (1 H, dd, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.86 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.91 - 7.97 (2H, m).
Ejemplo de Referencia 6b Se agregaron ácido fenilboránico (88 mg), fosfato tripotásico (0.28 g), 2 - diciclohexilfosfino - 2', 6' - dimetoxibifenilo (2.5 mg), y acetato de paladio (II) (2.7 mg) a una suspensión de tolueno (3.0 mL) de N - (5 - cloro - 2 - cianofénil) -5 - fenilpiridina - 3 - carboxamida (0.20 g), seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora y 30 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregaron 2 -diciclohexilfosfino - 2', 6' - dimetoxibifenil (2.5 mg) y acetato de paladio (II) (2.7 mg) a la misma, seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 6 horas. Después de enfriar la mezcla de la reacción a temperatura ambiental, se agregaron acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico a la misma, y la sustancia insoluble fue eliminada por i†iedio de filtración. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución aéuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó éter diisopropílico al residuo obtenido, y la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración para obtener 0.23 g de N - (2 - ciano - 5 - fenilfenil) - 5 - fenilpiridina - 3 - carboxamida en forma de un sólido color amarillo pálido. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 7.45 - 7.62 (6H, m), 7.75 - 7.83 (3H, m), 7.84 ? 7.90 (2H, m), 7.96 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 8.01 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 8.65 (1H, dd, J = 2.2, 2.2 Hz), 9.13 - 9.18 (2H, m), 11.01 (1 H, s). ¡ Ejemplo de Referencia 7b Se agregaron acetato de potasio (2.0 g), bis (pinacolato) diboro (3.4 g), y un complejo de cloruro de metileno de dicloruro de (1 , 1 ' - bis (difenilfosfino) ferroceno) paladio (II) (0.27 g) a una solución de dioxano (20 ml_) de tere - butil 4 i - bromo - 2 - nitrobenzoato (2.0 g), seguido por agitación bajo una atmósfera de nitrógeno de 95 a 100°C durante 2 horas. Después de enfriar la mezcla de la reacción a temperatura ambiental, la sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 80% de hexano / acetato de etilo] y posteriormente se purificó por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 95 - 90% de hexano / acetato de etilo] para obtener 2.0 g de tere - butil 2 - nitro - 4 - (4, 4, 5, 5 -tetrametil - 1 , 3, 2 - dioxaborolan - 2 - il) benzoato en forma de un sólido color blanco. 1H - NMR (CDDI3) 6: 1.26 (12H, s), 1.36 (9H, s), 7.69 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 7.99 -8.06 (1 H, m), 8.23 - 8.27 (1 H, m).
Ejemplo de Referencia 8b Al igual que en el Ejemplo de Referencia 7b, se preparó el siguiente compuesto.
N, N - Dietil - 3 - (4, 4, 5, 5 - tetrametil - 1 , 3, 2 - dioxaborolan - 2 - il) anilina. 1H - NMR (CDC ) d: 1.15 (6H, t, J = 7.1 Hz), 1.33 (12H, s), 3.37 (4H, q, J = 7.1 Hz), 6.75 - 6.84 (1 H, m), 7.07 - 7.17 (2H, m), 7.18 - 7.25 (1 H, m).
Ejemplo de Referencia 9b Se agregó agua (3 mL), carbonato de sodio (0.76 g), 2 - bromopiridina (0.42 mL), y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.17 g) a una solución dé éter dimetílico de etilenglicol (10 mL) de tere - butil 2 - nitro - 4 - (4, 4, 5, 5 - tetrametil - 1 , 3, 2 - dioxaborolan - 2 - il) benzoato (1.0 g), seguido por un calentarriiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas y 30 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregó una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y acetato de etilo a la misma. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 90 - 85% de hexano / acetato de etilo] [eluyente: 90 - 85% de hexano / acetato de etilo] para obtener 0.32| g de tere - butil 2 - nitro - 4 - (piridin - 2 - il) benzoato en forma de una sustancia aceitosa color amarillo pálido.
H - NMR (CDCb) d: 1.59 (9H, s), 7.32 - 7.38 (1 H, m), 7.78 - 7.87 (3H, m), 8.28 (1 H, dd, J = 8.1 , 1.7 Hz), 8.50 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.72 - 8.77 (1 H, m).
Ejemplo de Referencia 10b Al igual que en el Ejemplo de Referencia 9b, se preparó el siguiente compuesto.
Tere - butil 4 - (2 - (Difluorometoxi) fenil) - 2 - nitrobenzoato. 1H - NMR (CDCI3): 1.59 (9H, s), 6.44 (1 H, t, J = 73.5 Hz), 7.24 - 7.37 (2H, m), 7.39 - 7.49 (2H, m), 7.74 - 7.82 (2H, m), 7.93 - 7.97 (1 H, m).
Se agregaron 1 H - Pirazol (0.14 g), carbonato de potasio (0.46 g), D -prolina (38 mg), y yoduro de cobre (I) (32 mg) a una solución de sulfóxido de dimetilo (5 ml_) de tere - butil 4 - bromo - 2 - nitrobenzoato (0.50 g), seguido por agitación bajo una atmósfera de nitrógeno a 100°C durante 3 horas. Después de enfriar la mezcla de la reacción a temperatura ambiental, se agregaron acetado de etilo y agua a la misma, y la sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio de manera secuencial, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Fuji Silysia Chemical Ltd., PSQ100B (esférica), eluyente: 100 - 80% de hexano / acetato de etilo] para obtener 0.20 g de tere - butil 2 - nitro - 4 - (1 H -pirazol - 1 - il) benzoato en forma de un sólido color blanco. 1H - NMR (CDCI3) d: 1.57 (9H, s), 6.56 (1 H, dd, J = 2.6, 1.8 Hz), 7.79 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.88 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.95 (1 H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 8.01 (1 H, d, J = 2.6 i Hz), 8.15 (1H, d, J = 2.1 Hz).
Ejemplo de Referencia 12b Bajo un enfriamiento con hielo, se agregó hidruro de sodio al 60% (43 mg) a una solución de tetrahidrofurano (5.0 mL) de tere - butil 4 - (3 - (tere -butoxicarbonilamino) fenil) - 2 - microbenzoato (0.30 g), seguido por agitación a la misma temperatura durante 20 minutos. Se agregó yoduro de etilo (0.087 mL) a la mezcla de la reacción bajo un enfriamiento con hielo, seguido por agitación a la misma temperatura durante 30 minutos y posteriormente a temperatura ambiental durante 2 horas y 40 minutos. Se agregó N, N - Dimetilformamida (3.0 mL) a la mezcla de la reacción a temperatura ambiental, y posteriormente se agregó hidruro de sodio al 60% (14 mg) y yoduro de etilo (0.058 mL) de manera secuencial a la misma bajo un enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora. Se agregaron agua y éter dietílico a la mezcla de la reacción, y la capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa al 0% de ácido cítrico y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio de manera secuencial, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El soliente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 85 - 60% de hexano / acetato de etilo] para obtener 0.16 g de tere - butil 4 - (3 - ((tere - butoxicarboníl) (etil) amino) fenil) - 2 - nitrobenzoato en forma de una sustancia aceitosa incolora. H - NMR (CDC13) d: 1 .19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1 .46 (9 H, s), 1.58 (9H, s), 3.73 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.26 - 7.32 (1 H, m), 7.38 - 7.50 (3H, m), 7.80 - 7.83 (2H, m), 7.98 (1 H, s).
Ejemplo de Referencia 13b I Bajo un enfriamiento con hielo, se agregó hidruro de sodio al 60% (24 mg) a una solución de N, N - Dimetilformamida (3.0 mL) de tere - butil 4 * (3 -(tere - butoxicarbonilamino) fenil) - 2 - nitrobenzoato (0.17 g), seguido por agitación a la misma temperatura durante 15 minutos y posteriorrtiente temperatura ambiental durante 20 minutos. Se agregó yoduro de metilo (0.087 mL) a la mezcla de la reacción bajo un enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora. Se agregaron agua y éter dietílico a la mezcla de la reacción, y la capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica y el extracto se combinaron, y la mezcla resultante se lavó con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio de manera secuencial, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 95 - 85% de hexano / acetato de etilo] para obtener 0.17 g de tere - butil 4 - (3 - ((tere - butoxicarbonil) (metil) amino) fenil) - 2 - nitrobenzoato en forma de una sustancia aceitosa color café. 1H - NMR (CDC13) d: 1 .48 (9H, s), 1 .58 (9 H, s), 3.32 (3H, s), 7.30 - 7.36 (1 M, m), 7.36 - 7.41 (1 H, m), 7.42 - 7.53 (2H, m), 7.80 - 7.84 (2 H, m), 7.99 (1 H, s).
Ejemplo de Referencia 14b Al igual que en el Ejemplo de Referencia 13b, se preparó el siguiente ¡ compuesto. | Metil 4 - (2 - ((tere - butoxicarbonil) (etil) amino) fenil) - 2 - nitrobenzoato. 1H-NMR (CD3OD) d: 1.06 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.22 - 1.45 (9H, m), 2.85 - 3.05 (1 H, amplio), 3.50 - 3.70 (1 H, amplio), 3.91 (3H, s), 7.26 - 7.39 (1 H( m), 7.42 « 7.54 (3H, m), 7.72 - 7.80 (1 H, m), 7.88 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.90 - 7.98 (1 H, amplio). Ejemplo de Referencia 15b Al igual que en el Ejemplo de Referencia 13b, se preparó el sigüiente compuesto. 1 Metil 4 - (2 - ((tere - butoxicarbonil) (isopropil) amino) fenil) 4- 2 - nitrobenzoato.
H-NMR (CD3OD) d: 0.73 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.05 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.26 - 1.50 (9H, amplio), 3.91 (3H, s), 3.89 - 4.05 (1 H, amplio), 7.21-7.30 (1 H, m), 7.46 - 7.54 (3H, m), 7.78 (1 H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 7.88 (1 H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 7.99 (1 H, s). Ejemplo de Referencia 16b Bajo un enfriamiento con hielo, se agregó hidruro de sodio al 60% (54 mg) a una solución de N, N - dimetilformamida (3.0 mL) de metil 4 - (2 - (etilamino) fenil) - 2 - nitrobenzoato (0.27 g), seguido por agitación a la misma temperatura durante 5 minutos y posteriormente a temperatura ambiental durante i 15 minutos. Se agregó yoduro de metilo (0.083 mL) a la mezcla de la reacción bajo un enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora y posteriormente a 50°C durante 1 hora. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregó yoduro de metilo (0.11 mL) a la misma, seguido por agitación de 40 a 50°C durante 2 horájs. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregaron agua y éter dietílico a la misma. La capa orgánica se separó, sé lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio de manera secuencial, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 99 - 95% de hexano / acetato de etilo] para obtener 0.12 g dé¡ metil 4 - (2 - ((etil) (metil) amino) fenil) - 2 - nitrobenzoato en forma de una sustancia aceitosa color amarillo. 1H - NMR (CDC13) d: 0.92 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.58 (3H, s), 2.80 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.94 (3H, s), 7.05 - 7.15 (2H, m), 7.23 (1 H, dd, J = 7.6, 1.7 Hz), 7.31 - 7.39 (1 H, m), 7.78 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 7.88 (1 H, dd, J = 8.0, 1.7 Hz), 8.18 (1 H, d, J = 1.7 Hz).
Ejemplo de Referencia 17b Se agregó carbonato de potasio (0.16 g) y sulfato de dimetilo (0.094 mL) a una solución de acetona (4.0 mL) de tere - butil 4 - (2 - (tere -butoxicarbonilamino) fenil) - 2 - nitrobenzoato (0.27 g), seguido por un calentamiento para reflujo durante 2 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregaron agua y acetato de etilo a la misma. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 95 - 85% de hexano / acetato de etilo] y después se purificó por medio de una cromatografía de colümna de gel de sílice [eluyente: 91 - 85% de hexano / acetato de etilo] para obtener 0.061 g de tere - butil 4 - (2 - ((tere - butoxicarbonil) (metil) amino) fenil)? 2 -nitrobenzoato en forma de una sustancia aceitosa incolora.
H - NMR (DMSO - d6) d: 0.99 - 1.28 (9H, m), 1.51 (9H, s), 3.00 - 3.11 (3H, m), 7.39 - 7.54 (4H, m), 7.74 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.83 - 7.94 (2H, m).
Ejemplo de Referencia 18b Se agregó ácido trifluoroacético (4.5 ml_) a una solución de cloruro de metileno (2.0 ml_) de metil 4 - (2 - ((tere - butoxicarbonil) (etil) amino) fenil) - 2 -nitrobenzoato (0.39 g) a temperatura ambiental, seguido por agitación a la misma temperatura durante 1 hora. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato de I sodio al residuo. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 91 - 85% de hexano / acetato de etilo] para obtener 0.27 g de metil 4 - (2 - (etilamino) fenil) - 2 - nitrobenzoato en forma de una sustancia aceitosa color anaranjada. 1H - NMR (CDC13) d: 1.16 - 1.23 (3H, m), 3.15 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.52 - 3.68 (1 H, amplio), 3.93 - 3.97 (3H, m), 6.74 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 6.76 - 6.83 (1 H. m), 7.03 - 7.09 (1 H, m), 7.27 - 7.33 (1 H, m), 7.74 - 7.79 (1 H, m),7.80 - 7.86 (1 H, m), 7.95 -7.99 (1 H, m).
Ejemplo de Referencia 19b Bajo un calentamiento para reflujo, se agregó permanganato de potasio (0.98 g) a una mezcla de la solución de N - (5 - bromo - 4 - metoxi 2 -metilfenll) acetamida (1.0 g) en agua (10 mL), alcohol tere - butílico (10 rriL), y sulfato de magnesio (0.79 g), seguido por un calentamiento para reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 6 horas y 20 minutos. Después de enfriar la mezcla de la reacción a temperatura ambiental, la sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron agua y acetato de etilo al residuo. La capa acuosa se separó, y se agregó 1 mol / L de ácido clorhídrico (4 mL) y cloroformo a la misma. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa fue extraída con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, y la mezcla resultante se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó éter diisopropílíco al residuo obtenido. La sustancia sólida fue recolectada por rpedio de filtración para obtener 0.36 g de ácido 2 - (acetamido) - 4 - bromo ¦÷ 5 -metoxibenzóico en forma de un sólido color blanco. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 2.11 (3H, s), 3.86 (3H, s), 7.53 (1 H, s), 8.68 (1 H, s), 10.78 (1 H, s).
Ejemplo de Referencia 20b Se agregaron 4 - (Dimetilamino) piridina (63 mg) y ácido 2 - acetámida - 4 - bromo - 5 - metoxibenzóico (0.49 g) a una solución de tetrahidrofurano (1.5 mL) de dicarbonato de di - tere - butilo (0.75 g) a temperatura ambiental, seguido por agitación a la misma temperatura durante 4 horas y 15 minutos. Se agregó tetrahidrofurano (2 mL) a la mezcla de la reacción a temperatura ambiental, seguido por agitación a la misma temperatura durante 3 días. Se agregó dicarbonato de di - tere - butilo (0.37 g) a la mezcla de la reacción a temperatura ambiental, seguido por agitación a la misma temperatura durante 1 díja. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron acetato de etilo y una solución acuosa saturada de dicarbonato de sodio al residuo. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio de manera secuencial, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregaron hexano y éter diisopropílico al residuo obtenido, y la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.40 g de 7 - ¦í bromo - 6 - metoxi - 2 - metil - 4H - 3, 1 - benzoxazin - 4 - ona en forma de un sólido color café. ! Se agregaron agua (1 .2 mL), ácido fenilboránico (0.22 g), carbonato de sodio (0.38 g), y dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (21 mg) a; una suspensión de éter dimetílico de etilenglicol (4 mL) de la 7 - bromo - 6 - metoxi -2 - metil - 4H - 3, 1 - benzoxazin - 4 - ona obtenida (0.40 g), seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas! y 30 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregó agua y acetato de etilo a la misma. La capa acuosa se separó, y la capa orgánica se extrajo con una solución acuosa de 2 mol / L de hidróxido de sodio. La capa acuosa y el extracto se combinaron, y la m|ezcla resultante se ajustó a un pH de 1 con 6 mol / L de ácido clorhídrico, y se agregó acetato etílico a la misma. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó éter diisopropílico al residuo obtenido, y la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración para obtener 0.27 g de ácido 2 - acetamida - 5 - metoxi ÷ 4 -fenilbenzóico en forma de un sólido color amarillo. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 2.1 1 (3H, s), 3.78 (3H, s), 7.35 - 7.52 (5H, m), 7.57 (1 H, s), 8.39 (1 H, s), 10.79 (1 H, s).
Ejemplo de Referencia 21 b Se calentó para reflujo una mezcla de la solución de ácido 2 -acetamida - 5 - metoxi - 4 - fenilbenzóico (0.41 g) en dioxano (1.2 mL) y acido clorhídrico concentrado (1.2 mL) durante 3 horas y 40 minutos. Después de enfriar la mezcla de la reacción a temperatura ambiental, el disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó agua al residuo. Después de ajustar el pH a 7 con una solución acuosa de 1 mol / L de hidróxido de sodio, se agregó cloroformó a la misma. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida con la finalidad de obtener ácido 2 - amino - 5 - metoxi - 4 - fenilbenzóico en forma de un sólido color café.
Bajo un enfriamiento con hielo, se agregó ácido sulfúrico concentrado (1 ml_) a una suspensión de metanol (10 mL) del ácido 2 - amino - 5 - metoxi? 4 -fenilbenzóico obtenido, seguido por un calentamiento para reflujo durante 6 horas.
? La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental y se ajustó a un pH de 8.0 con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y se agregó cloroformo a la misma. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó hexano al residuo obtenido, y la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración para obtener 0.24 g de metil 2 - amino - 5 - metoxi - 4 - fenilbenzoato en forma de un sólido color café. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 3.65 (3H, s), 3.82 (3H, s), 6.35 (2H, s), 6.78 (1 H, s), 7.30 (1 H, s), 7.32 - 7.49 (5H, m).
Ejemplo de Referencia 22b Se agregaron 2 - Bromopirimidina (73 mg), carbonato de sodio (811 mg), agua (0.3 mL), y dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (5.3 mg) a una soljjción de éter dimetílico de etilenglicol (1 mL) de metil 5 - (4, 4, 5, 5 - tetrametil - 1 , 3, 2 - dioxaborolan - 2 - il) piridina - 3 - carboxilato (0.10 g), seguido pór un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora y 30 minutos. Después de enfriar la mezcla de la reacción a temperatura ambiental, se agregaron acetato de etilo y agua a la misma, y la sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración. La capa orgánica se separó, se lavó cori una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Fuji Silysia Chemical Ltd., PSQ100B (esférica), eluyente: 90 - SOP/o de hexano / acetato de etilo] para obtener 30 mg de metil 5 - (pirimidin - 2 - il) piridina - 3 - carboxilato en forma de un sólido color amarillo.
Se agregó una solución acuosa de 2 mol / L de hidróxido de sodio (0.21 mL) a una mezcla de la solución del metil 5 - (pirimidin - 2 - il) piridina +- 3 -carboxilato obtenido (30 mg) en dioxano (0.3 mL) y metanol (0.3 mL) a temperatura ambiental, seguido por agitación a la misma temperatura durajnte 1 hora y 30 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron agua y tolueno al residuo. La capa acuosa se separó y se ajustó a un pH de 3.8 con 1 mol / L de ácido clorhídrico. La sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración para obtener 7.0 mg de ácido 5 - (pirimidin - 2 - il) piridina ÷- 3 -carboxílico en forma de un sólido color blanco.
? - NMR (DMSO - d6) d: 7.58 (1 H, t, J = 4.9 Hz), 9.00 (2H, d, J = 4.9 Hz), 9.13 (1 H, dd, J = 2.0, 2.0 Hz), 9.20 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 9.68 (1 H, d, J = 2.0 Hz).
Ejemplo de Referencia 23b Se agregó una solución acuosa de 4 mol / L de hidróxido de sodio (2.0 mL) a una solución de metanol (10 mL) de metil 5 - (furan - 3 - il) piridina - 3 -carboxilato (0.54 g) a temperatura ambiental, seguido por agitación a la misma temperatura durante 2 horas y 50 minutos. Se agregó una solución acuosa al! 10% de ácido cítrico (8 mL) a la mezcla de la reacción a temperatura ambiental!, y e' solvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó agua al residuo obtenido, y la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración para obtener 0.33 g de ácido 5 - (furan - 3 - il) piridina - 3 - carboxílico en forma de un sólido color amarillo pálido. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 7.13 - 7.17 (1H, m), 7.80 - 7.84 (1 H, m), 8.41 - 8.48 (2H, m), 8.92 - 8.96 (1 H, m), 9.05 - 9.11 (1 H, m).
Ejemplo de Referencia 24b Se agregaron N, N - Dimetilformamida (8.6 µ1_) y cloruro de oxalilo (0.14 ml_) a una suspensión de cloruro de metileno (5 ml_) de ácido 5 -bromopiridina - 3 - carboxílico (0.23 g) a temperatura ambiental, seguido por agitación a la misma temperatura durante 1 hora. El disolvente fue evaporado bajo presión reducida, y se agregó cloruro de metileno (2.5 ml_) al residuo. La mezcla de la reacción se agregó a una mezcla de la solución de tere - butil 2 - amino - 4 - fenilbenzoato (0.25 g) en cloruro de metileno (5 mL) y piridina (0.19 mL) a temperatura ambiental, seguido por agitación a la misma temperatura durante 1 hora. Se agregó una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla de la reacción. La capa orgánica se separó, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Fuji Silysia Chemical Ltd., PSQ100B (esférica), eluyente: 100 - 80% de hexano / acetato de etilo] para obtener 0^.39 g de tere - butil 2 - (5 - bromopiridina - 3 - carboxamido) - 4 - fenilbenzoato en forma de un sólido color blanco.
H - NMR (CDCI3) d: .65 (9?, s), 7.37 - 7.45 (2?, m), 7.45 - 7.53 (2H, m), 7.68 - 7.74 (2H, m), 8.10 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 8.52 (1H, dd, J = 2.1, 2.1 Hz), 8.86 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.17 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 9.22 (1 H, d, J = 1.9 Hz), 12.52 (1 H, s).
Ejemplo de Referencia 25b a 27b Al igual que en el Ejemplo de Referencia 24b, se prepararon los compuestos que se muestran en la Tabla 5b.
[Tabla 5b] No. Ejemplo de A No. Ejemplo de A No. Ejemplo A Tere - butil 2 - (5 - bromopiridina - 2 - carboxamido) - i 4 - fenilbenzoato. 1H - NMR (CDC ) d: 1.67 (9H, s), 7.35 - 7.43 (2H, m), 7.43 - 7.50 (2H, m), 7.69 - 7.75 (2H, m), 8.04 ( H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.19 ( H, d, J = 8.3 Hz), 8.84 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 9.24 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 12.90 (1 H, s).
Tere - butil 2 - (4 - cloropiridina - 2 - carboxamido) - | 4 - fenilbenzoato. 1H - NMR (CDCI3) d: 1.68 (9H, s), 7.36 - 7.44 (2H, m), 7.44 - 7.53 (3H, m), 7,69 - 7.75 (2H, m), 8.09 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.31 (1 H, d, J = 1.4 Hz), 8.67 (1 H, d, J f 5.2 Hz), 9.25 (1H, d, J = 1.9 Hz), 2.94 (1 H, s). i Tere - butil 2 - (6 - cloropiridina - 3 - carboxamido) - 4 -fenilbenzoato.
? - NMR (DMSO - d6) d: 1.55 (9H, s), 7.43 - 7.50 (1H, m), 7.51 - 7.58 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.71 - 7.76 (2H, m), 7.81 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.02 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.37 (1H, dd, J = 8.3, 2.6 Hz), 8.60 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.99 (1H, d, J = 2.6 Hz), 11.56(1H, s).
Ejemplo de Referencia 28b rencia 24b, se preparó el siguiente compuesto.
Tere— butil 4— bromo - 2 - (5— fenilpiridina - 3— carboxamido) benzoato.
? - NMR (CDCIs) d: 1.64 (9H, s), 7.24 - 7.31 (1 H, m), 743 - 7.49 (1 H, m), 7.50 -7.58 (2H, m), 7.66 - 7.73 (2H, m), 7.89 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.56 (1H, dd, J * 2.2, 2.2 Hz), 9.04 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.17 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.24 (1H, d, J = 2.2 Hz), 12.52 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 29b ferencia 24b, se preparó el siguiente compuesto.
N - (5 - cloro - 2 - cianofenil) - 5 - fenilpiridina - 3 - carboxamida 1H - NMR (DMSO - d6) d: 7.46 - 7.64 (4H, m), 7.78 - 7.90 (3H, m), 7.98 (1H, d, J =8.3 Hz), 8.59 -8.64(1 H, m), 9.09 -9.19 (2H, m), 11.03(1 H, s).
Ejemplo de Referencia 30b A una mezcla de la solución de tere - butil 4 - (2 - ((térc -butoxicarbonil) (metil) amino) fenil) - 2 - nitrobenzoato (57 mg) en acetato dé etilo (2.5 ml_) y metanol (2.5 ml_), se agregó paladio - carbono al 10% (11 mg). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiental durante 3 horas bajó una atmósfera de hidrógeno. La sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 95 - 85% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 48 mg de tere -butil 2 - amino - 4 - (2 - ((tere - butoxicarbonil) (metil) amino) fenil) benzoato en forma de un sólido color blanco.
? - NMR (DMSO - d6) d: 1.02 - 1.38 (9H, m), 1.54 (9H, s), 2.83 - 3.01 (3M, m), 6.44 (1 H, dd, J = 8.2, 1.3 Hz), 6.56 - 6.74 (3H, m), 7.26 - 7.43 (4H, m), 7.61 - 7.70 (1 H, m). ¡ Ejemplo de Referencia 31b a 34b Al igual que en el Ejemplo de Referencia 30b, se prepararon los compuestos que aparecen en la Tabla 6b.
[Tabla 6b] No. Ejemplo de Referencia No. Ejemplo de Referencia Tere - butil 2 - amino - 4 - (piridin - 2 - ¡I) benzoato. 1H - NMR (CDCI3) d: 1.61 (9H, s), 5.74 - 5.86 (2H, amplio), 7.18 (1 H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 7.23 - 7.29 (1 H, m), 7.36 (1 H, d, J = 1.4 Hz), 7.69 - 7.79 (2H, m), 7.90 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.67 - 8.72 (1 H, m).
Tere - butil 2 - amino - 4 - (1 H - pirazol - 1 - il) benzoato ? - NMR (CDCI3) d: 1.60 (9H, s), 5.82 - 5.95 (2H, amplio), 6.47 (1 H, dd, J = 2.3, 2.0 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.08 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.72 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.88 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.93 (1 H, d, J = 2.3 Hz).
Tere - butil 2 - amino - 4 - (3 - ((tere - butoxicarbonil) (etil) amino) fenil) benzoato. I ? - NMR (CDCI3) d: 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.45 (9H, s), 1.60 (9H, s), 3.7l (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.78 (2H, s), 6.81 - 6.87 (2H, m), 7.15 - 7.24 (1 H, m), 7.34 -I 7.44 (3H, m), 7.84 - 7.90 (1 H, m).
Tere - butil 2 - amino - 4 - (3 - ((tere - butoxicarbonil) (metil) amino) fenil) benzoato.
? - NMR (CDCI3): 1.47 (9H, s), 1.60 (9H, s), 3.30 (3H, s), 5.72 - 5.83 (2H, amplio), 6.81 - 6.86 (2H, m), 7.21 - 7.27 (1 H, m), 7.34 - 7.41 (2H, m), 7.42 - 7.45 (1 H, m), 7.84 - 7.89 (1 H, m).
Ejemplo de Referencia 35b Al igual que en el Ejemplo de Referencia 30b, se preparó el siguiente compuesto.
Metil 2 - amino - 4 - (2 - ((tere - butoxicarbonil) (etil) amino) fenil) benzoato. 1H - NMR (CD3OD): 0.96 - 1.11 (3H, m), 1.24 - 1.50 (9H, m), 2.77 - 2.95 (1 ti, m), 3.45 - 3.75 (1 H, m), 3.86 (3H, s), 6.56 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 6.73 (1 H, cjl, J = 1.7 Hz), 7.17 - 7.27 (1 H, m), 7.33 - 7.42 (3H, m), 7.75 - 7.83 (1 H, m). ! Ejemplo de Referencia 36b Al igual que en el Ejemplo de Referencia 30b, se preparó el siguiente i compuesto. j Metil 2 - amino - 4 - (2 - ((tere - butoxicarbonil) (isopropil) amino) fenil) benzoato.
? - NMR (CD3OD): 0.82 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.93 - 1.13 (3H, m), 1.22 - 1.57 (9H, m), 3.80 - 4.07 (1 H, m), 3.86 (3H, s), 6.60 - 6.70 (1 H, m), 6.77 (1 H, d, J = 1.4 Hz), 7.08 - 7.24 (1 H, amplio), 7.33 - 7.44 (3H, m), 7.77 (1 H, d, J = 8.3 Hz). j Ejemplo de Referencia 37b Al igual que en el Ejemplo de Referencia 30b, se preparó el siguiente compuesto.
Metil 2 - amino - 4 - (2 - ((etil) (metil) amino) fenil) benzoato. ? - NMR (CDCI3): 0.90 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.61 (3H, s), 2.84 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.88 (3H, s), 6.85 - 6.91 (2H, m), 6.99 (1 H, dd, J = 7.4, 7.4 Hz), 7.03 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.20 (1 H, dd, J = 7.6, 1 .7 Hz), 7.23 - 7.30 (1 H, m), 7.86 (1 H, d, J p 8.6 Hz).
Ejemplo de Referencia 38b Se agregaron agua (0.53 ml_), formato de sodio (0.13 g), ácido acético (0.13 ml_), y paladio - carbono al 10% (35 mg) a una solución de 2— propanol (2.1 ml_) de tere - butil 4 - (2 - (difluorometoxi) fenil) - 2 - nitrobenzoato (0.18 g), seguido por un calentamiento para reflujo durante 2 horas. La mezcla lie la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente la sustancia ¡nsoluble fue eliminada por medio de filtración. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la misma. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfató de i magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 99 - 91 % de hexano / acetato de etilo] para obtener 0.15 g dé tere - butil 2 - amino - 4 - (2 - (difluorometoxi) fenil) benzoato en forma de una sustancia aceitosa color amarillo.
? - NMR (CDCI3): 1.60 (9H, s), 6.33 (1 H, t, J = 74.2 Hz), 6.72 - 6.78 (2H, m) 7.20 - 7.32 (2H, m), 7.33 - 7.42 (2H, m), 7.83 - 7.90 (1 H, m).
Ejemplo de Referencia 39b Al igual que en el Ejemplo de Referencia 38b, se preparó el siguiente compuesto.
Metil 2 - amino - 4 - (tetrahidrofuran - 2 - il) benzoato.
? - NMR (CDCI3): 1.70 - 1.82 (1 H, m), 1.93 - 2.03 (2H, m), 2.25 - 2.37 (1 H, m), 3.85 (3H, s), 3.89 - 3.97 (1 H, m), 4.02 - 4.11 (1 H, m), 4.82 (1 H, dd, J = 7.2, 7.2 Hz), 5.65 - 5.82 (2H, amplio), 6.53 - 6.60 (1 H, m), 6.64 - 6.70 (1 H, m), 7.80 (1 H, d, J = 8.3 Hz).
Ejemplo de Referencia 40b Se agregaron agua (0.56 ml_), cloruro de amonio (18 mg), y polvo de hierro (94 mg) a una suspensión de etanol (2.1 ml_) de metil 4 - (furan- 2 il) -nitrobenzoato (0.14 g), seguido por un calentamiento para reflujo durante 2 horas y 30 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregaron a la misma cloruro de amonio (18 mg), poiyo de hierro (31 mg), y agua (0.28 mL), seguido por un calentamiento para reflujo durante 1 hora. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregq una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo al residuo obtenido, y la sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de j una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 99 - 95% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 78 mg de metil 2 - amino - 4 - (furan 2 - il) benzoato en forma de un sólido color amarillo pálido.
? - NMR (CDCI3): 3.88 (3H, s), 5.72 - 5.86 (2H, amplio), 6.49 (1 H, dd, J = 3.3, 1.8 Hz), 6.72 (1 H, d, J = 3.3 Hz), 6.94 (1 H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 6.99 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 7.47 - 7.51 (1 H, m), 7.86 (1 H, d, J = 8.5 Hz).
Ejemplo de Referencia 41 b Al igual que en el Ejemplo de Referencia 40b, se preparó el siguiente compuesto.
Tere - butil 2 - amino - 4 - (isoquinolin - 4 - il) benzoato. 1H - NMR (DMSO - d6): d: 1.58 (9H, s), 6.64 - 6.72 (1 H, m), 6.72 - 6.84 (2H, amplio), 6.91 (1 H, s), 7.72 - 7.96 (4H, m), 8.23 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 8.42 (1 H, d, J = 1.0 Hz), 9.35 (1 H, s).
Ejemplo 1a Se agregaron de manera secuencial N, N - Dimetilformamida (2.7 pL) y cloruro de oxalilo (0.046 mL) a una suspensión de cloruro de metileno (1.6 mL) de ácido 2 - acetoxi - 4 - clorobenzóico (0.076 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó tolueno al residuo. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó cloruro de metileno (1 mL) al residuo. La mezcla resultante se agregó a una mezcla de la solución de tere - butil 2 - amino - 4 - fenilbenzoato (0.080 g) en piridina (0.060 mL) y cloruro de metileno (1.6 mL), seguidó por agitación a temperatura ambiental durante 2 horas. La mezcla de la reacción fue purificada por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Fuji Silysia Chemical Ltd., PSQ100B (esférica), eluente: 100 - 85% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 0.13 g de g de tere - butil 2 - (2 - acetoxi ÷- 4— clorobenzamido) - 4 - fenilbenzoato.
Se agregó carbonato de potasio (0.12 g) a una mezcla de la solución del tere - butil 2 - (2 - acetoxi - 4 - clorobenzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.13 g) en metanol (2.5 mL) y dioxano (2.5 mL), seguido por agitación a i temperatura ambiental durante 2 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y acetato de etilo al residuo. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución aduosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro^ y el disolvente se evaporó bajo presión reducida con la finalidad de obtener 0.11 g de tere - butil 2 - (4 - cloro - 2 - hidroxibenzamido) - 4 - fenilbenzoato en forma de un sólido color blanco. j Una mezcla de la solución del tere - butil 2 - (4 - cloro -! 2 -hidroxibenzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.11 g) en ácido trifluoroacético (5 mL) y cloruro de metileno (2.5 mL) se agregó a temperatura ambiental durante 3 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó éter diisopropílico al residuo. La sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.077 g de ácido 2 - (4 - cloro - 2 - hidroxibenzaínido) - 4 - fenilbenzóico en forma de un sólido color blanco.
? - NMR (DMSO - d6) d: 7.03 - 7.09 (2H, m), 7.43 - 7.58 (4H, m), 7.70 H 7.76 (2H, m), 7.93 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 8.10 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 9.02 (1 H, d, J = 1.7, Hz), 11.75 - 12.05 (1H, amplio), 12.15 - 12.40 (1 H, amplio), 13.30 - 13.60¡ (1H, amplio).
Ejemplo 2a a 10a Al igual que en el Ejemplo 1a, se prepararon los compuestos! que aparecen en la Tabla 9a. Ácido 2 - (5 - Cloro - 2 - hidroxibenzamido) - 4 - fenilbenzóico IH - NMR (DMSO - d6) d: 7.05 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.43 - 7.58 (5H, m), 7.70 - 7.76 (2H, m), 7.90 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.00 (1H, d, J = 1.7 Hz), 11.60 - 11.75 (1H, amplio), 12.25 - 12.40 (1H, amplio), 13.35 - 13.6Q (1H, amplio). Ácido 2 - (3 - Cloro - 2 - hidroxibenzamido) - 4 - fenilbenzóico.
IH - NMR (DMSO - d6) d: 7.08 (1H, dd, 7.9, 7.9 Hz), 7.44 - 7.50 (1H, m), 7.51 - 7.58 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 7.9, 1.1 Hz), 7.72 -7.78 (2H, m), 7.82 - 7.88 (1H, m), 8.14 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.80 (1H, d, J = 1.8 Hz), 12.25 - 12.50 (2H, amplio). Ácido 2 - (2 - Hidroxi - 5 - metilbenzamido) - 4 - fenilbenzóico. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 2.28 (3H, s), 6.92 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 7.43 - 7.58 (4H, m), 7.69 - 7.76 (3H, m), 8.10 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.01 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 11.24 (1 H, s), 12.30 (1 H, s), 13.40 - 13.65 (1 H, amplio). Ácido 2 - (2 - Hidroxi - 3 - metoxibenzamido) - 4 - fenilbenzóico. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 3.81 - 3.87 (3H, m), 6.91 - 6.95 (1 H, m), 7.17 - 7.23 (1 H, m), 7.40 - 7.50 (2H, m), 7.50 - 7.58 (3H, m), 7.70 - 7.77 (2H, m), 8.11 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 8.92-8.96 (1H, m), 11.25 (1H, s), 12.27 (1H, s). Ácido 2 - (2 - Hidroxi - 4 - metoxibenzamido) - 4 - fenilbenzóico.
? - NMR (DMSO - d6) 6: 3.80 (3H, s), 6.53 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.42 - 7.57 (4H, m), 7.70 - 7.75 (2H, m), 7.85 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.97 (1H, d, J = 1.7 Hz), 11.82 (1H, s), 12.21 (1H, s). Ácido 2 - (2 - Hidroxi - 5 - metoxibenzamido) - 4 - fenilbenzóico. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 3.76 (3H, s), 6.96 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.08 (1H, di, J = 8.9, 3.1 Hz), 7.43 - 7.49 (2H, m), 7.49 - 7.58 (3H, m), 7.71 - 7.76 (2H, m), 8.10 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.03 (1H, d, J = 1.7 Hz), 11.00 (1H, s), 12.33 (1H, s), 13.35 -13.65 (1H, amplio). Ácido 2 - (2 - Hidroxi - 6 - metoxibenzamido) - 4 - fenilbenzóico. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 3.98 (3H, s), 6.59 (1 H, dd, J = 8.3, 1.0 Hz), 6.66 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.4, 8.3 Hz), 7.43 - 7.50 (1H, m), 7.51 - 7.58 (3l , m), 7.70 - 7.76 (2H, m), 8.11 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.94 (1H, s), 12.35 (1H, s), 12.62 (1H, s), 13.60- 13.78 (1H, amplio). Ácido 2 - (5 - acetil - 2 - hidroxibenzamido) - 4 - fenilbenzóico.
? - NMR (DMSO - d6) d: 2.57 (3H, s), 7.12 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.43 - 7.50 - (1 H, m), 7.51 - 7.58 (3H, m), 7.71 - 7.78 (2H, m), 8.04 (1 H, dd, J = 8.7, 2.2 Hz), 8.11 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.58 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 9.06 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 12.25 - 12.48 (2H, m), 13.40 - 13.65 (1H, amplio). Ácido 2 - (2 - Hidroxi - 4 - (1 - (metilsulfonil) piperidin - 4 - iloxi) benzamido) - 4 - fenilbenzóico.
? - NMR (DMSO - d6) (40°C) 6: 1.70 - 1.84 (2H, m), 1.96 - 2.10 (2H, m)k 2.90 (3H, s), 3.10 - 3.22 (2H, m), 3.30 - 3.42 (2H, m), 4.59 - 4.70 (1 H, m), 6.57 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.65 (1 H, dd, J = 8.9, 2.4 Hz), 7.42 - 7.57 (4H, m), 7.69 - 7.75 (2H, m), 7.84 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 8.10 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.95 (1 H, d, J = 1.7¡ Hz), 11.79 (1H, s), 12.19 (1H, s).
Ejemplo de 11a Al igual que en el Ejemplo 1a, se preparó el siguiente compuesto. Ácido 2 - (2 - Hidroxi - 5 - metoxibenzamido) - 4 - (2 - metoxifenil) benzoico.
H - NMR (DMSO - d6) d: 3.75 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.95 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.04 -7.12 (2H, m), 7.16 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.30 - 7.45 (4H, m), 8.03 (1 H, d, J k 8.3 Hz), 8.78 (1H, d, J = 1.7 Hz), 11.00 (1 H, s), 12.28 (1 H, s).
Bajo un enfriamiento con hielo, se agregaron de manera secuencial N, N - dimetilformamida (0.010 mL) y cloruro de oxalilo (0.044 mL) a una suspensión de cloruro de metileno (2.0 mL) de ácido 2 - acetoxi - 5 - (piperidin - 1 - il) benzoico (0.1 1 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 30 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó cloruro de metileno (2.0 mL) al residuo. La mezcla resultante se agregó a una solución de cloruro de metileno (1 .0 mL) de tere - butil 2 - amino - 4 - (2 - metoxifenil) benzoato (0.10 g) y piridina (0.054 mL) bajo un enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora 30 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo al residuo. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna eje gel de sílice [Kanto Chemical Co., Inc., gel de sílice 60 (esférica), eluyente: 91 -÷j 80% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 0.11 g de tere - butil† - (2 - acetoxi - 5 - (piperidin - 1 - ¡I) benzamido) - 4 - (2 - metoxifenil) benzoato en forma de un sólido color amarillo pálido.
Se agregaron dioxano (4.0 mL) y una solución acuosa de 4 mol / L de hidróxido de sodio (0.25 mL) al tere - butil 2 - (2 - acetoxi - 5 - (piperidin - 1 - il) benzamido) - 4 - (2 - metoxifenil) benzoato obtenido (0.1 1 g), seguidó por agitación de 50 a 55°C durante 2 horas. La mezcla de la reacción se en no a temperatura ambiental, y se agregó a la misma una solución acuosa al 10 ½ de ácido cítrico y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 95 - 60% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 0.025 g de tere - butil 2 - (2 - hidroxi - 5 - (piperidin - 1 - il) benzamido) - 4 - (2 - metoxifenil) benzoato en forma de un sólido color amarillo.
Se agregó una solución de 4 mol / L de cloruro de hidrógeno - díóxano (3.0 mL) al tere - butil 2 - (2 - hidroxi - 5 - (piperidin - 1 - il) benzamido) - k - (2 - metoxifenil) benzoato obtenido (0.025 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 3 horas y posteriormente de 50 a 55°C durante 1 hora. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormerite el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó éter diisopropílico al residuo obtenido, y la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración para obtener 0.020 g de clorhidrato de ácido 2 - (2 - hidroxi - 5 - (piperidin - 1 - il) benzamido) - 4 - (2 - metoxifenil) benzoico en forma de un sólido color blancb. H - NMR (CD3OD) d: 1.72 - 1.84 (2H, m), 1.96 - 2.06 (4H, m), 3.52 - 3.62 (4H, m), 3.85 (3H, s), 7.03 - 7.16 (3H, m), 7.35 - 7.43 (3H, m), 7.64 (1 H, dd, J ¿ 8.8, i 2.7 Hz), 8.04 - 8.09 (1 H, m), 8.15 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.88 (1 H, d, J = 1.5 Hz). Ejemplo 13a c oruro e oxa o 0.040 m a una suspens n e coruro e met eno . m e ácido 2 - (benciloxi) - 4 - (piridin - 3 - il) benzoico (0.095 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 2 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó tolueno al residuo. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó cloruro de metileno (1.4 ml_) al residuo. La mezcla resultante se agregó a una mezcla de la solución de tere - butil 2 - amino t- 4 -fenilbenzoato (0.070 g) en piridina (0.053 mL) y cloruro de metileno (1.4 mL), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora. Se agrego una una cromatografía de columna de gel de sílice [Fuji Silysia Chemical Ltd., PSQ100B (esférica), eluyente: 90 - 50% de hexano / acetato de etilo] con el fin de obtener 0.13 g de tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) - 4 - (piridin - 3 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato en forma de un sólido color blanco.
A una mezcla de la solución del tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) - 4 -(piridin - 3 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.13 g) en metanol (2 mL), dioxano (4 mL), y acetato de etilo (4 mL), se agregó paladio - carbono al 10% (63 mg), seguido por agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiental durante 2 horas. La sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Fuji $†lysia Chemical Ltd., PSQ100B (esférica), eluyente: 90 - 40% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 0.077 g de tere - butil 2 - (2 - hidroxi - 4 - (piridin - 3 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato en forma de un sólido color blanco, i Una solución de ácido trifluoroacético (5 ml_) del tere - butil 2 - (2-hidroxi - 4 - (piridin - 3 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.077 g) se agitó a temperatura ambiental durante 2 horas y 30 minutos. El disolvente fue evaporado bajo presión reducida, y se agregaron agua y acetato de etilo al residuo obtenido. Después de ajustar el pH a 6.5 con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración. Se agregaron metanol (3 mL), dioxano (3 mL), y una solución acuosa de 2 mol / L de hidróxido de sodio (0.073 mL) a la sustancia sólida obtenida. La sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración, y el disolvente se evaporój bajo presión reducida. Se agregó éter diisopropílico al residuo obtenido. La sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.Ó63 g de 2 - (2 - hidroxi - 4 - (piridin - 3 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato de sodio en forma de un sólido color amarillo pálido.
H - NMR (DIVISO - d6) d: 7.31 - 7.43 (4H, m), 7.47 - 7.55 (3H, m), 7.66 - 7.72 (2H, m), 8.10 - 8.22 (3H, m), 8.60 - 8.65 (1 H, m), 8.91 (1 H, d, J = 2.0 Hz) ¡ 8.99 (1 H, d, J = 1.9 Hz).
Ejemplos 14a a 17a Al igual que en el Ejemplo 13a, se prepararon los compuestos que aparecen en la Tabla 10a.
[Tabla 10a] No. Ejemplo A No. Ejemplo 2 - (2 - hidroxi - 4 - (piridin - 4 - ¡I) benzamido) - 4 - fenilbenzoato de sodio.
H - NMR (DMSO - d6) d: 7.33 - 7.44 (4H, m), 7.47 - 7.54 (2H, m), 7.66 -¡ 7.72 (2H, m), 7.76 - 7.83 (2H, m), 8.12 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 8.15 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.60 - 8.76 (2H, m), 8.91 (1 H, d, J = 1.7 Hz). | 2 - (2 - hidroxi - 4 - (pirimidin - 5 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato de sodio.
? - NMR (DMSO - d6) d: 7.34 - 7.54 (6H, m), 7.66 - 7.72 (2H, m), 8.12 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 8.16 1 H, d, J = 8.1 Hz), 8.91 (1 H, d, J = .7 Hz), 9.22 - 9.26 (3H, m). 2 - (2 - hidroxi - 3 - (piridin - 3 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato de sodio.
H - NMR (DMSO - d6) d: 7.12 (1 H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.34 - 7.43 (2H, m),1 7.45 - 7.53 (3H, m), 7.61 (1 H, dd, J = 7.4, 1.1 Hz), 7.65 - 7.71 (2H, m), 8.00 - 8.06 (1 H, m), 8.10 - 8.16 (2H, m), 8.52 - 8.59 (1H, m), 8.79 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 8.88 (1 H, d, J = 1.7 Hz). 2 - (2 - hidroxi - 3 - (piridin - 4 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato de sodio. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 7.04 - 7.21 (1 H, m), 7.32 - 7.43 (2H, m), 7.46? 7.54 (2H, m), 7.61 - 7.72 (5H, m), 8.06 - 8.22 (2H, m), 8.56 - 8.70 (2H, m), 8.86 - 8.92 (1 H, m).
Ejemplo 18a Se agregaron de manera secuencial N, N - Dimetilformamida (2.4 pL) y cloruro de oxalilo (0.040 mL) a una suspensión de cloruro de metileno (1.4 mL) de ácido 2 - (benciloxi) - 4 - (piridin - 2 - il) benzoico (0.095 g), seguidó por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó tolueno al residuo. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó cloruro de metileno (1.4 mL) al residuo. La mezcla resultante se agregó a una mezcla de la solución de tere - butil 2 - amino f 4 -fenilbenzoato (0.070 g) en piridina (0.053 mL) y cloruro de metileno (1.4 mL), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 2 horas. Se agregó una solución acuosa de 1 mol / L de hidróxido de sodio a la mezcla de la reacción. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa de 1 mol / L de hidróxido de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Fuji Silysia Chemical [ Ltd., PSQ100B (esférica), eluyente: 90 - 60% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 0.13 g de tere - butil 2 - (2 - benciloxi) - 4 - (piridin - 2 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato en forma de un sólido color blanco.
A una mezcla de la solución del tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) r- 4 -(piridin - 2 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.13 g) en metanol (2 ml_), dioxano (2 ml_), y acetato de etilo (4 ml_), se agregó paladio - carbono a 10% (67 mg), seguido por agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiental durante 2 horas y 30 minutos. Se agregó cloroformo a la mezcla ¡de la reacción. La sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Fuji Silysia Chemical Ltd., PSQ100B (esférica), eluyente: cloroformo] con la finalidad de obtener 0.11 g de tere - butil 2 - (2 - hidroxi - 4 - (piridin - 2 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato en forma de un sólido color blanco.
Un solución de ácido trifluoroacético (5 mL) del tere - butil 2 - (2 -hidroxi - 4 - (piridin - 2 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.1 g) se agitó a temperatura ambiental durante 3 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó agua y acetato de etilo al residuo obtenido. Después de ajustar el pH a 6.0 con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración. Se agregó agua (4 mL), metanol (4 mL), y dioxano (4 mL) a la sustancia sólida obtenida, y se introdujo gas de dióxido de carbono a la misma a temperatura ambiental. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó agua al residuo obtenido. La sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración para obtener 0.072 g de ácido 2 - (2 - hidroxi - 4 - (piridin - 2 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzóico en forma de un sólido color amarillo pálido. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 7.40 - 7.58 (5H, m), 7.69 (1 H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 7.72 - 7.77 (2H, m), 7.80 (1 H, d, J = 1.4 Hz), 7.93 (1 H, ddd, J = 7.8, 7.8, 1.8 Hz), 7.98 -8.06 (2H, m), 8.11 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.69 - 8.74 (1 H, m), 9.05 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 11.55 - 11.78 (1 H, amplio), 12.40 - 12.62 (1H, amplio).
Ejemplo 19a Se agregaron de manera secuencial N, N - Dimetilformamida (2.4 pl_) y cloruro de oxalilo (0.040 mL) a una suspensión de cloruro de metileno (2 mL) de ácido 2 - (benciloxi) - 5 - (piridin - 4 - il) benzoico (0.095 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 2 horas y 30 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó tolueno al residuo. El disolvenle se evaporó bajo presión reducida, y se agregó cloruro de metileno (1.5 mL) al residuo. La mezcla resultante se agregó a una mezcla de la solución de tere -4 butil 2 - amino - 4 - fenilbenzoato (0.070 g) en piridina (0.053 mL) y cloruro de metileno (2 mL), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora. Se agregó una solución acuosa de 1 mol / L de hidróxido de sodio a la mezcla de la reacción. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa de 1 Imol / L de hidróxido de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Fuji Silysia Chemical Ltd., PSQ100B (esférica), eluyente: 90 - 40% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 0.11 g de tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - (piridin - 4 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato. 1H - N R (DMSO - d6) d: 1.51 (9H, s), 5.59 (2H, s), 7.26 - 7.42 (4H, m), 7.44 -7.62 (6H, m), 7.67 - 7.80 (4H, m), 7.97 (1 H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 8.07 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.39 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 8.58 - 8.67 (2H, m), 9.14 (1 H, s), 12.25 (1 H, s).
A una solución de ácido acético (2 mL) del tere - butil 2 - (2 -(benciloxi) - 5 - (piridin - 4 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.11 g), se agregó paladio - carbono al 10% (0.11 g), seguido por agitación bajó una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiental durante 2 horas. La sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración, y el solvente se evaporó! bajo presión reducida. Se agregaron acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio al residuo. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de dicarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio de manera secuencial, y se secó sobre sulfato de magnesio i anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó ácido trifluoroacético (5 mL) al residuo obtenido, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 5 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron agua y acetato de etilo al residuo. Después de ajustar el pH a 6.5 con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración, y se agregó metanol (10 mL), dioxano (10 mL), y una solución acuosa de 2 mol / L de hidróxido de sodio (0.078 mL) a la sustancia sólida obtenida. Posteriormente, la sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó j éter diisopropílico al residuo obtenido, y la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración para obtener 0.067 g de 2 - (2 - hidroxi - 5 - (piridin - 4 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato de sodio en forma de un sólido color amarillo. 1H - NMR (DMSO - d6) d 7.08 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.1 , 1.7 Hz), 7.35 - 7.43 (1 H, m), 7.47 - 7.54 (2H, m) 7.66 - 7.72 (2H, m), 7.73 - 7.79 (2 H, m) 7.92 - 8.00 (1 H, m), 8.12 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 8.54 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.60 - 8.70 (2H, m) 8.91 (1H, d, J = 1.7 Hz).
Ejemplo 20a cloruro de oxalilo (0.040 mL) a una suspensión de cloruro de metileno (1.4 mL) de ácido 2 - (benciloxi) - 4 - (1 H - pirazol - 1 - il) benzoico (0.092 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó tolueno al residuo. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó cloruro de metileno (1.4 mL) al residuo. La m|ezcla resultante se agregó a una mezcla de la solución de tere - butil 2 - amino f- 4 -fenilbenzoato (0.070 g) en piridina (0.053 mL) y cloruro de metileno (1.4j mL), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora. Se agregó una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla de la reacción, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica obtenida fue purificada por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Fuji Silysia Chemical Ltd., PSQ100B (esférica), eluyente: 95 - 70% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 0.098 g de tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) - 4 - (1 H - pirazol - I 1 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato en forma de un sólido color blanco.
A una mezcla de la solución del tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) - 4 - (1 H - pirazol - 1 - ¡I) benzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.098 g) en acetato de etilo (2 ml_), metanol (1 ml_), y dioxano (1 mL), se agregó paladio - carbóno al 10% (49 mg), seguido por agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiental durante 2 horas. Se agregó cloroformo a la mezcla de la reacción, y la sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Fuji Silysia Chemical Ltd., PSQ100B (esférica), eluyente: cloroformo] con la finalidad de obtener tere - t il 2 - (2 - hidroxi - 4 - (1 H - pirazol - 1 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato. ¡ i Una solución de ácido trifluoroacético (5 mL) del tere - butil 2 ^ (2 -hidroxi - 4 - (1 H - pirazol - 1 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido se agitó a temperatura ambiental durante 3 horas y 30 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó metanol al residuo obtenido. La sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración para obtener 0.056 g de ácido 2 - (2 - hidroxi - 4 - (1 H - pirazol - 1 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzóico en forma de un sólido color blanco.
H - NMR (DMSO - d6) d: 6.60 (1 H, dd, J = 2.6, 1 .8 Hz), 7.43 - 7.58 (6H, m)j 7.71 - 7.77 (2H, m), 7.81 (1 H, d, J = 1 .7 Hz), 8.03 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 8.1 1 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.58 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 9.02 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 11 .90 (1 H, s), 12.33 (1 H, s), 13.38 - 13.64 (1 H, amplio).
Ejemplos 21 a y 22a Al igual que en el Ejemplo 20a, se prepararon los compuestos que aparecen en la Tabla 1 1 a.
Ejemplo No. A Ejemplo No. A Ácido 2 - (2 - Hidroxi - 4 - (pirimidin - 2 - ¡I) benzamido) - 4 - fenilbenzóico. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 7.43 - 7.58 (5H, m), 7.71 - 7.77 (2H, m), 7.99 (1H, dd, J = 8.4; 1.6 Hz), 8.04 - 8.14 (3H, m), 8.96 (2H, d, J = 4.9 Hz), 9.07 (1H, d, J = 1.7 Hz), 11.62 (1H, s), 12.42 (1H, s), 13.35-13.60 (1H, amplio). Ácido 2 - (2 - hidroxi - 5 - (1H - pirazol - 1 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzóico. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 6.53 (1H, dd, J = 2.1, 2.1 Hz), 7.14 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.43 - 7.50 (1H, m), 7.51 - 7.58 (3H, m), 7.71 - 7.77 (3H, m), 7.90 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.34 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.06 (1H, d, J = 1.7 Hz), 11.52 - 11.70 (1H, amplio), 12.35 - 12.50 (1H, amplio).
Ejemplo 23a Se agregaron de manera secuencial N, N - Dimetilformamida (2.4 µ?_) y cloruro de oxalilo (0.040 mL) a una suspensión de cloruro de metileno (2 mL) de ácido 2 - (benciloxi) - 5 - (piridin - 3 - il) benzoico (0.095 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 2 horas y 30 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó tolueno al residuo. El disolvente se evaporó presión reducida, y se agregó cloruro de metileno (1.5 mL) al residuo. La mezcla resultante se agregó a una mezcla de la solución de tere - butil 2 - amino - 4 - fenilbenzoato (0.070 g) en piridina (0.053 mL) y cloruro de metileno (2 mL), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora. Se agregó una solución acuosa de 1 mol / L de hidróxido de sodio a la mezcla de la reacción. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa de 1 mol / L de hidróxido de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvérite se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Fuji Silysia Chemical Ltd., PSQ100B (esférica), eluyente: 90 - 50% la finalidad de obtener 0.14 g de tere - butil 2 il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 1.51 (9H, s), 5.58 (2H, s), 7.26 - 7.42 (4H, m), 7.44 -7.63 (7H, m), 7.70 - 7.78 (2H, m), 7.89 (1 H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 8.04 - 8.13 (2H, m), 8.28 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 8.56 (1 H, dd, J = 4.6, 1.4 Hz), 8.89 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 9.12 - 9.17 (1 H, m); 12.25 (1 H, s).
A una mezcla de la solución del tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) f 5 - (piridin - 3 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.14 g) en aceta o de etilo (1 mL) y metanol (1 mL), se agregó paladio - carbono al 10% (14 mg), seguido por agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiental durante 1 hora y 30 minutos. A la mezcla de la reacción, se agregó paladio -carbono al 10% (14 mg). La mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiental durante 2 horas y 30 minutos. Se agregó ácido acético (2 mL) y paladio - carbono al 10% (0.1 g) a la mezcla de la reaóción, seguido por agitación bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiental durante 2 horas. La sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregaron acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio al residuo. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio de manera secuencial, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó ácido trifluoroacético (5 mL) al residuo obtenido, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 5 horas. El disolvente se evaporó! bajo presión reducida, y se agregó agua y acetato de etilo al residuo. Después de ajustar el pH 5 con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración para obtener 0.070 g de ácido 2 - (2 - hidroxi - 5 - (piridin - 3 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzóico en forma de un sólido color blanco.
'H - NMR (DMSO - d6) d: 7.16 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.43 - 7.59 (5H, m), 7.70 - 7.78 (2H, m), 7.86 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 8.05 - 8.11 (1 H, m), 8.12 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 8.26 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.53 - 8.59 (1 H, m), 8.91 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 9.03 (1 H, d, J = 1.5 Hz).
Ejemplo 24a Se agregaron de manera secuencial N, N - Dimetilformamida (8.8 mL) y cloruro de oxalilo (0.15 mL) a una suspensión de cloruro de metileno (3.0 mL) de ácido 7 - (benciloxi) - 2, 3 - dihidrobenzo [1 , 4] dioxina - 6 - carboxílico (0.¿3 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 40 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó cloruro de metileno (3 mL) al residuo. La mezcla resultante se agregó a una mezcla de la reacción de tere¦+ butil 2 - amino - 4 - fenilbenzoato (0.26 g) en piridina (0.20 mL) y cloruro de metileno (3.0 mL), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 40 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó 1 mol / L de ácido clorhídrico y cloroformo al residuo. La capa orgánica se separó, se lavó cor1! una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 90 - 65% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 0.49 g de tere - butil 2 - (7 - (benciloxi) - 2, 3 - dihidrobenzo [1 , 4] dioxina - 6 -carboxamido) - 4 - fenilbenzoato en forma de un sólido color blanco. i A una mezcla de la solución del tere - butil 2 - (7 - (benciloxi) - 2, 3 -dihidrobenzo [1 , 4] dioxina - 6 - carboxamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.49 g) en metanol (4 mL) y acetato de etilo (4 mL), se agregó paladio - carbono al 10% (0.24 g), seguido por agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiental durante 3 horas. La sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó éter diisopropílico al residuo obtenido, y la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración para obtener 0.37 g de tere - butil 2 - (7 - hidroxi - 2, 3 -dihidrobenzo [1 , 4] dioxina - 6 - carboxamido) - 4 - fenilbenzoato en forma de un sólido color blanco.
Una solución de ácido trifluoroacético (4 mL) del tere - butil 2 - (7 -hidroxi - 2, 3 - dihidrobenzo [1 , 4] dioxina - 6 - carboxamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.37 g) se agitó a temperatura ambiental durante 15 minutos. Se agregó cloruro de metileno (10 mL) a la mezcla de la reacción, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora y 15 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó acetato de etilo al residuo obtenido. La sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración para obtener 0.30 g de ácido 2 -t- (7 -hidroxi - 2, 3 - dihidrobenzo [1 , 4] dioxina - 6 - carboxamido) - 4 - fenilbenzóico en forma de un sólido color blanco.
? - NMR (DMSO - d6) d: 4.18 - 4.26 (2H, m), 4.26 - 4.35 (2H, m), 6.48 (1 H, s), 7.39 (1 H, s), 7.41 - 7.57 (4H, m), 7.68 - 7.75 (2H, m), 8.08 (1 H, d, J = 8.3 Hz), El igual que en el Ejemplo 24a, se preparó el siguiente compuesto. Ácido 2 - (6 - Hidroxi - benzo [1 , 3] dioxazol - 5 - carboxamido) ÷- 4 -fenilbenzóico. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 6.07 (1 H, s), 6.60 (1 H, d, J = 0.7 Hz), 7.34 (1 H, d, J = 0.7 Hz), 7.42 - 7.59 (4H, m), 7.68 - 7.78 (2H, m), 8.09 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 8.90 - 8.96 (1 H, m), 1 1.85 (1 H, s), 12.17 (1 H, s), 13.40 - 13.70 (1 H, amplio).
Ejemplo 26a Se agregaron de manera secuencial N, N - Dimetilformamida (4.6 µ?_) y cloruro de oxalilo (0.077 mL) a una solución de cloruro de metileno (2 mL) de ácido 2 - (benciloxi) - 4 - fenilbenzóico (0.18 g), seguido por agitación a temperatura separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. La mezcla de la reacción fue purificada por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Kanto Chemical Co., Inc., gel de sílice 60 (esférica), eluyente: 90 - 75% de hexano / acetato de etilo para cloroformo] con la finalidad de obtener 0.11 g de tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) - 4 - fenilbenzamido) t- 4 - fenilbenzoato en forma de un sólido color blanco.
A una mezcla de la solución del tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) -j- 4 - fenilbenzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.1 1 g) en metanol (4 mL) y cloroformo (4 mL), se agregó paladio - carbono al 10% (40 mg), seguidó por agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiental durante 5 horas y 30 minutos y posteriormente a 35° durante 1 hora. A la mezcla de la reacción, se agregó paladio - carbono al 10% (40 mg), seguido por agitaciórj bajo una atmósfera de nitrógeno a 35°C durante 2 horas. La sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregaron éter diisopropílico y hexano al residuo obtenido, y la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración para obtener tere - butil 2 - (2 - hidroxi - 4 i - fenilbenzamido) - 4 - fenilbenzoato.
Una mezcla de la solución del tere - butil 2 - (2 - hidroxi? 4 -fenilbenzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido en cloruro de metileno (6 mL) y ácido trifluoroacético (1 mL) se agitó a temperatura ambiental durante 3 horas y 10 minutos. Se agregó ácido trifluoroacético (2 mL) a la mezcla de la reacción, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó éter diisopropílico al residuo obtenido. La sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración para obtener 0.076 g de ácido 2 - (2 - hidroxi - 4 - fenilbenzamido) - 4 - fenilbenzóico en forma de un sólido color blanco. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 7.29 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.40 - 7.60 (7H, m), 7.66 - 7.79 (4H, m), 8.00 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.11 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 9.04 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 11.66 (1 H, s), 12.36 (1 H, s), 13.35 - 13.7o (1 H, amplio).
Ejemplo 27a Se agregaron de manera secuencial N, N - Dimetilformamida (1.5 µ?_) y cloruro de oxalilo (0.023 mL) a una suspensión de cloruro de metileno (2 ml_) de ácido 2 - (benciloxi) - 5 - (piridin - 2 - il) benzoico (0.050 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó tolueno al residuo. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó cloruro de metileno (2 mL) al residuo. La mezcla resultante se agregó a una mezcla de la solución de tere - butil 2 - amino - 4 -fenilbenzoato (0.053 g) en piridina (0.033 mL) y cloruro de metileno (2 mL), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 95 -70% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 0.38 g de tere -· butil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - (piridin - 2 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato en forma de un sólido color blanco. 1H - N R (CDCI3) d: 1.53 (9H, s), 5.56 (2H, s), 7.08 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.1$ (1 H, ddd, J = 7.4, 4.8, 1.2 Hz), 7.23 - 7.52 (9H, m), 7.68 - 7.81 (4H, m), 8.07 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.15 (1 H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 8.61 - 8.66 (1 H, m), 8.74 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 9.31 - 9.35 (1 H, m), 12.54 (1H, s).
A una mezcla de la solución del tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) 5 -(piridin - 2 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.038 g) en acetato de etilo (2 mL) y metanol (4 mL), se agregó paladio - carbono al 10% (20 mg), seguido por agitación durante una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiental durante 2 horas y 45 minutos. La sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 95 - 70% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 0.021 g de tere - butil 2 - (2 - hidroxi - 5 - (piridin - 2 - ¡I) benzamido) -- 4 -fenilbenzoato en forma de un sólido color blanco.
Una mezcla de la solución del tere - butil 2 - (2 - hidroxi - 5 - (piridin -2 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.021 g) en cloruro de metileno (1 ml_) y ácido trifluoroacético (0.5 ml_) se agitó a temperatura ambiental durante 1 hora y 10 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó agua al residuo obtenido. Después de ajustar el pH a 7 con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.013 g de ácido 2 - (2 - hidroxi - 5 - (piridin - 2 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzóico en forma de un sólido color blanco. 1H - N R (DMSO - d6) d: 7.15 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.31 - 7.39 (1H, m), 7.43 -7.60 (4H, m), 7.71 - 7.79 (2H, m), 7.86 - 8.00 (2H, m), 8.12 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 8.18 (1 H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 8.66 (1 H, d, J = 4.9 Hz), 8.69 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 9.04 9.10 (1 H, m), 11.81 (1 H, s), 12.39 (1 H, s).
Ejemplo 28a Se agregaron de manera secuencial N, N - Dimetilformamida (0.024 ml_) y cloruro de oxalilo (0.40 ml_) a una suspensión de cloruro de metileno (20 ml_) de ácido 2 - (benciloxi) - 5 - (pirimidin - 5 - ¡I) benzoico (0.80 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora y 30 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó cloruro de metileno (20 ml_) al residuo. La mezcla resultante se agregó a una mezcla de la solución de tere - butil 2 -amino - 4 - fenilbenzoato (0.74 g) en piridina (0.59 mL) y cloruro de metileno (20 mL), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora y 10 minutos. El disolvente fue evaporado bajo presión reducida, y se agregó agua y cloroformo al residuo. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 80 - 50% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 1.1 g de tere - butil 2 - (2 - (bencilpxi) -5 - (pirimidin - 5 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato en forma de un sólido Icolor blanco.
A una mezcla de la solución del tere - butil 2 - (2 - (benciloxi)¦[ 5 -(pirimidin - 5 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (1.1 g) en acetato de etilo (10 mL), metanol (20 mL), y dioxano (20 mL), se agregó paladio - carbono al 10% (0.57 g), seguido por agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiental durante 2 horas y 20 minutos. La sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Fuji Silysia Chemical Ltd., PSQ100B (esférica), eluente: 70 - 0% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 0.73 g de tere - butil 2— (2 -hidroxi - 5 - (pirimidin - 5 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato en forma de un sólido color blanco.
Una mezcla de la solución del tere - butil 2 - (2 - hidroxi - 5 - (pirimidin - 5 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.73 g) en cloruro de metileno (25 ml_) y ácido trifluoroacético (10 ml_) se agitó a temperatura ambiental durante toda la noche. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó agua al residuo obtenido. Después de ajustar el pH a 6.5 con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.49 g de ácido 2 - (2 - hidroxi - 5 - (pirimidin - 5 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzóico en forma de un sólido color blanco.
H - NMR (DMSO - d6) 8: 7.19 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.43 - 7.50 (1 H, m), 7.51 7.60 (3H, m), 7.70 - 7.78 (2H, m), 7.93 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 8.12 (1H, d, J |= 8.3 Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.04 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 9.14 (2H, s), 9.17 (1H, s), 11.72 - 11.92 (1 H, amplio), 12.28 - 12.50 (1 H, amplio), 13.44 - 13.72 (1 H, amplio). Ejemplo 29a Se agregaron de manera secuencial N, N - Dimetilformamida (Ó.019 mL) y cloruro de oxalilo (0.32 ml_) a una suspensión de cloruro de metileno (0.32 ml_) de ácido 2 - (benciloxi) - 5 - (pirimidin - 2 - il) benzoico (0.64 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora y 10 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó cloruro de metileno (20 mL) al residuo. La mezcla resultante se agregó a una mezcla de la solución de tere - butjl 2 -amino - 4 - fenilbenzoato (0.59 g) en piridina (0.47 mL) y cloruro de metileno (20 mL), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora y 20 mirjutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó agua y acétalo de etilo al residuo. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 70 - 50% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 0.94 g de tere - butil 2 - (2 -(benciloxi) - 5 - (pirimidin - 2 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato.
A una mezcla de la solución del tere - butil 2 - (2 - benciloxi) ÷ 5 -pirimidin - 2 - il) benzamido) - 4— fenilbenzoato obtenido (0.072 g) en acetato de etilo (4 mL) y metanol (4 mL), se agregó paladio - carbono al 10% (36 mg) seguido por agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura amb ental durante 2 horas y 45 minutos. La sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 75 - 60% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 5 mg de tere -butil 2 - (2 - hidroxi - 5 - (pirimidin - 2 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato en forma de un sólido color blanco.
Una mezcla de la solución del tere - butil 2 - (2 - hidroxi - 5 - (pirifnidin - 2 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (5 mg) en cloruro de metileno (2 mL) y ácido trifluoroacético (0.50 mL) se agitó a temperatura ambiental durante 3 horas y 90 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó agua y cloroformo al residuo. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó éter diisopropílico al residuo obtenido, y la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 4 mg de ácido 2 - (2 - hidroxi - 5 -(pirimidin - 2 - ¡I) benzamido) - 4 - fenilbenzóico en forma de un sólido color blanco. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 7.20 - 757 (6H, m), 7.64 - 7.77 (2H, m), 7.96 - 8.54 (2H, m), 8.64 - 9.14 (4H, m).
Ejemplo 30a Se agregó cloruro de metileno (2 mL) a ácido 2 - (benciloxí) - 4 - (furan - 3 - il) benzoico (0.099 g), y se agregaron de manera secuencial N, N -dimetilformamida (3 pL) y cloruro de oxalilo (0.043 mL) al mismo bajo un enfriamiento con hielo, seguido por agitación a la misma temperatura durante 10 minutos y posteriormente a temperatura ambiental durante 50 minutos. Se agregó cloruro de oxalilo (0.043 mL) a la mezcla de la reacción a temperatura ambiental, seguido por agitación a la misma temperatura durante 20 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó cloruro de metileno (2 mL) al residuo. La mezcla resultante se agregó a una mezcla de la solución de tere - butil 2 -amino - 4 - fenilbenzoato (0.075 g) en piridina (0.057 mL) y cloruro de metilepo (2 mL) bajo un enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora y 30 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó 1 mol / L de ácido clorhídrico y acetato de etilo al residuo. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 85 - 80% de hexano / acjetato de etilo] y posteriormente se purificó por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: tolueno] con la finalidad de obtener 0.077 g de tere -butil 2 - (2 - (benciloxi) - 4 - (furan - 3 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoa en forma de un sólido color amarillo pálido. i Se agregó tioanisol (0.82 mL) y ácido trifluoroacético (2.6 mL) al tere -butil 2 - (2 - benciloxi) - 4 - (furan - 3 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.076 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 3 horas y 20 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó una solución acuosa de 2 mol / L de hidróxido de sodio y tolueno al residuo. La capa acuosa se separó y se ajustó a un pH de 4.5 con 6 mol / L de ácido clorhídrico. La sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.016 g de ácido 2 - (4 - (furan - 3 - il) - 2 - hidroxibenzamido) - 4 -fenilbenzóico en forma de un sólido color café.
H - NMR (DMSO - d6) d: 6.98 (1 H, s), 7.23 (1H, s), 7.28 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.41 -7.59 (4H, m), 7.68 - 7.82 (3H, m), 7.92 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.11 (1 H, d, J = 8 Hz), 8.29 (1 H, s), 8.99 (1 H, s), 11.73 (1 H, s), 12.38 (1 H, s), 13.30 - 13.80 (1 H, amplio). Ejemplo 31a Se agregaron de manera secuencial N, N - Dimetilformamida (4.6 L) y cloruro de oxalilo (0.077 mL) a una suspensión de cloruro de metileno (2 mL) de ácido 2 - (benciloxi) - 5 - (oxazol - 5 - ¡I) benzoico (0.18 g), seguido por agitación a la misma temperatura durante 40 minutos. El disolvente se evaporó bajo présión reducida, y se agregó cloruro de metileno (2 mL) al residuo. La mezcla resultante se agregó a una mezcla de la solución de tere - butil 2 - amino - 4 - fenilbenioato (0.14 g) en piridina (0.10 ml_) y cloruro de metileno (2 ml_), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora y 40 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó 1 mol / L de ácido clorhídrico, agua, y acetato de etilo al residuo. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 70 - 50% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 0.22 g de tere - butil 2† (2 -(benciloxi) - 5 - (oxazol - 5 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato en forma de un sólido color blanco.
Se agregaron tioanisol (2.3 ml_) y ácido trifluoroacético (7.7 ml_) al tere -butil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - (oxazol - 5 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.21 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 9 horas y 40 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó metanol al residuo. La sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración cún la finalidad de obtener 0.12 g de ácido 2 - (2 - hidroxi - 5 - (oxazol - 5 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzóico en forma de un sólido color blanco. 1H - N R (DMSO - d6) 6: 7.14 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.42 - 7.64 (5H, m), 7.69 - 7.87 (3H, m), 8. 1 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 8.28 (1 H, s), 8.42 (1 H, s), 9.07 (1 H, s), 11.80 (1 H, s), 12.38 (1 H, s), 13.35 - 13.70 (1 H, amplio).
Ejemplo 32a Se agregaron de manera secuencial N, N - dimetilformamida (1.8 pL) y cloruro de oxalilo (0.030 mL) a una suspensión de cloruro de metileno (1.2 mL) de ácido 2 - (benciloxi) - 5 - (1, 3, 4 - oxadiazol - 2 - il) benzoico (0.069 g), seguido i por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó tolueno al residuo. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó cloruro de metileno (1.2 mL) al residuo. La mezcla resultante se agregó a una mezcla de la solución de tere - butil 2 - mino - 4 - fenilbenzoato (0.060 g) en piridina (0.045 mL) y cloruro de metileno (1.2 mL), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora. Se agregó una solución acuosa al 10% de ácido cítrico a la mezcla de la reacción, y la capa orgánica se separó y la capa orgánica obtenida fue purificada por medio dé una cromatografía de columna de gel de sílice [Kanto Chemical Co., Inc., gel de sílice 60 (esférica), eluyente: 95 - 60% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 0.099 g de tere - butil 2 - (2 - (2 - benciloxi) - 5 - (1 , 3, 4 - 95 - 60% oxadiazol - 2 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato en forma de un sólido color blanco.
A una mezcla de la solución del tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - (1 , 3, 4 - oxadiazol - 2 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.049 g) en acetato de etilo (1 mL) y metanol (1 mL), se agregó paladio - carbono al 10% (25 mg), seguido por agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiental durante 2 horas. Se agregó acetato de etilo a la mezcla de la reacción, y la sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó éter diisopropílico al residuo obtenido. La sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.034 g de tere - butil 2 - (2 - hidroxi - 5 - (1 , 3, 4 - oxadiazol - 2 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato en forma de un sólido color blanco.
Una solución de ácido trifluoroacético (5 ml_) del tere - butil 2 (2 -hidroxi - 5 - (1 , 3, 4 - oxadiazol - 2 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.034 g) se agitó a temperatura ambiental durante 3 horas. El disolvenle se evaporó bajo presión reducida, y se agregó éter diisopropílico al residuo obtenido. La sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.027 g de ácido 2 - (2 - hidroxi - 5 - (1 , 3, 4 - oxadiazol - 2 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzóico en forma de un sólido color blanco.. i 1H - NMR (DMSO - d6) d: 7.24 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.43 - 7.51 (1 H, m), 7.51 i 7.59 (3H, m), 7.71 - 7.78 (2H, m), 8.06 - 8.14 (2H, m), 8.61 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.06 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 9.31 (1 H, s), 12.30 (1 H, s), 12.43 (1 H, s), 13.40 - 13.62l (1 H, amplio).
Ejemplo 33a cloruro de oxalilo (0.033 ml_) a una suspensión de cloruro de metileno (1.4 mL) de clorhidrato de ácido 2 - (benciloxi) - 4 - (1 H - imidazol - 1 - il) benzoico (0.086 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora y 30 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó tolueno al residu Ío. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó cloruro de metilenó (1.4 mL) al residuo. La mezcla resultante se agregó a una mezcla de la solución do tere - butil 2 - amino - 4 - fenilbenzoato (0.070 g) en piridina (0.053 mL) y cloru ? de metileno (1.4 mL), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora.
El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio al residuo. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. La capa orgánica obtenida fue purificada por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Fuji Silysia Chemical Ltd., PSQ100B (esférica), eluyente: 90 - 20% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 0.12 g de tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) - 4 - (1 H - imidazol - 1 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato en forma de un sólido color blanco.
A una mezcla de la solución del tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) - 4 L (1 H - imidazol - 1 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.12 g) en acetato de etilo (3.6 mL), metanol (1.8 mL), y dioxano (1.8 mL), se agregó paladio - carbono al 10% (61 mg), seguido por agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiental durante 2 horas. A la mezcla de la reacción, se agregó paladio - carbono al 10% (30 mg), seguido por agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiental durante 2 horas. Se agregó cloroformo a la mezcla de la reacción, y la sustancia insoluble fue eliminada por medip de filtración. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Fuji Silysia Chemical Ltd., PSQ100B (esférica), eluyente: cloroformo] con la finalidad de obtener 0.084 90 - 20% de tere - butil 2 - (2 - hidroxi - 4 - (1 H - imidazol - 1 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato en forma de un sólido color blanco.
Una solución de ácido trifluoroacético (5 mL) del tere - butil 2 - (2 -hidroxi - 4 - (1 H - imidazol - 1 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.084 g) se agitó a temperatura ambiental durante 3 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron dioxano (2 mL) y una solución de 4 mol / L de cloruro de hidrógeno - dioxano (0.5 mL) al residuo, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 4 horas. La sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.064 g de clorhidrato de ácido 2 - (2 - hidroxi - 4 - (1 H - ¡midazol - 1 - il) benzamido) - 4 -fenilbenzóico en forma de un sólido color blanco. 1H - N R (DMSO - d6) d: 7.38 - 7.50 (3H, m), 7.51 - 7.59 (3H, m), 7.71 - 7.77" (2H, m), 7.84 - 7.88 (1 H, m), 8.12 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.26 (1 H, dd, J = 1.7, 1.7 Hz), 9.02 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 9.60 (1 H, s), 12.23 (1H, s), 12.36 (1 H, s).
Ejemplo 34a Al igual que en el Ejemplo 33a, se preparó el siguiente compuesto.
Clorhidrato de ácido 2 - (2 - Hidroxi - 5 - (1 H - imidazol - 1 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzóico.
H - NMR (DMSO - d6) d: 7.27 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.43 - 7.50 (1 H, m), 7.51 -j 7.58 (3H, m), 7.70 - 7.76 (2H, m), 7.83 (1 H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 7.85 - 7.89 (1H, m), 8.11 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.23 (1 H, dd, J = 1.7, 1.7 Hz), 8.29 (1 H, d, J = 2.9 Hz), 9.09 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 9.58 (1 H, s), 12.08 (1 H, s), 12.42 (1 H, s).
Ejemplo 35a Al igual que en el Ejemplo 33a, se preparó el siguiente compuesto.
Clorhidrato de ácido 2 - (2 - Hidroxi - 5 - (piridin - 2 - il) benzamido) -4 - (2 - metoxifenil) benzoico.
H - NMR (DMSO - d6) d: 3.81 (3H, s), 7.06 - 7.12 (1 H, m), 7.15 - 7.22 (2H, m), 7.32 - 7.46 (3H, m), 7.50 - 7.57 (1 H, m), 8.05 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.06 - 8.18 (2H, m), 8.16 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 8.64 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.69 - 8.73 (1H, m), 8.85 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 11.99 (1 H, s), 12.33 (1 H, s).
Ejemplo 6a Se agregaron de manera secuencial N, N - Dimetilformamida (0.010 mL) y cloruro de oxalilo (0.031 mL) a una suspensión de cloruro de metileno (1.5 mL) de ácido 2 - (benciloxi) - 5 - (piridin - 4 - ¡I) benzoico (0.086 g) bajo un enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 30 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó cloruro de metileno (2.5 mL) al residuo. La mezcla resultante se agregó a una mezcla de la solución de tere - butil 2 - amino - 4 - (2 - metoxifenil) benzoato (0.070 g) en piridina (0.028 mL) y cloruro de metileno (1.0 mL) bajo un enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 2 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo al residuo. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio de manera secuencial, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gél de sílice [eluyente: 50 - 0% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 0.094 g de tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - (piridin - 4 - il) benzamido) - j - (2 t - metoxifenil) benzoato en forma de un sólido color blanco. ¡ A una mezcla de la solución del tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) ÷ 5 -(piridin - 4 - ¡I) benzamido) - 4 - (2 - metoxifenil) benzoato obtenido (0.094 g) en acetato de etilo (2.5 mL) y metanol (3.5 mL), se agregó paladio - carbono al 10% (19 mg), seguido por agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiental durante 3 horas. A la mezcla de la reacción, se agregó paladio -carbono al 10% (19 mg), seguido por agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiental durante 3 horas. La sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración, y el residuo se lavó con acetato de etilo y tetrahidrofuráno. El filtrado y el líquido del lavado se combinaron, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Kanto Chemical Co., Inc., gel de sílice 60 (esférica) PSQ100B, eluyente: 65 - 45% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener tere - butil 2 - (2 - hidroxi - 5 - (piridin - 4 - il) benzamido) -4 - (2 - metoxifenil) benzoato.
Una solución de ácido trifluoroacético (4.0 ml_) del tere - butil 2? (2 -hidroxi - 5 - (piridin - 4 - il) benzamido) - 4 - (2 - metoxifenil) benzoato obtenido se agitó a temperatura ambiental durante 1 hora y 30 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó tolueno al residuo. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó éter diisopropílico ai residuo obtenido. La sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.027 g de ácido 2 - (2 - hidroxi - 5 - (piridin - 4 - il) benzamido) - 4 - 2 (2 - metoxifenil) benzoico en forma de un sólido color amarillo pálido.
Se agregó dioxano (2.5 mL) y una solución acuosa de 2 mol / L de hidróxido de sodio (0.031 mL) al ácido 2 - (2 - hidroxi - 5 - (piridin - 4 - il) benzamido) - 4 - (2 - metoxifenil) benzoico obtenido (0.027 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 2 horas y 30 minutos. La sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.012 g de ácido de sodio 2 - (2 - hidroxi - 5 - (piridin - 4 - ¡I) benzamido) - 4 - (2 -metoxifenil) benzoico en forma de un sólido color amarillo. 1H - NMR (D SO - d6) d: 3.79 (3H, s), 7.02 - 7.16 (3H, m), 7.16 - 7.22 (1 H, m), 7.30 - 7.41 (2H, m), 7.73 - 7.79 (2H, m), 7.97 (1 H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 8.07 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 8.53 (1 H, s), 8.63 - 8.68 (2H, m), 8.68 - 8.71 (1 H, m).
Ejemplo 37a Se agregaron de manera secuencial N, N - Dimetilformamida (0.010 mL) y cloruro de oxalilo (0.053 mL) a una suspensión de tetrahidrofurano (2.0 mL) de ácido 2 - (benciloxi) - 5 - (piridin - 3 - il) benzoico (0.15 g) bajo un enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 30 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó tetrahidrofurano (3.0 mL) al residuo. La mezcla resultante se agregó a una mezcla de la solución de tere - butil 2 - amino - 4 - (2 - metoxifenil) benzoato (0.12 g) en piridina (0.049 mL) y tetrahidrofurano (2.0 mL) bajo un enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora y 30 minutos. Se agregaron una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo a la mezcla de la reacción. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio de manera secuencial, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 70 - 35% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 0.19 g de tere - butil 2 - (2 -(benciloxi) - 5 - (piridin - 3 - il) benzamido) - 4 - (2 - metoxifenil) benzoato en forma de un sólido color blanco. i A una mezcla de la solución del tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) -÷- 5 -(piridin - 3 - il) benzamido) - 4 - (2 - metoxifenil) benzoato obtenido (0.19 g) en acetato de etilo (5.0 mL) y metanol (5.0 mL), se agregó paladio - carbono al 10% (39 mg), seguido por agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiental durante 2 horas. A la mezcla de la reacción se agregó paladio - carbono al 10% (39 mg), seguido por agitación a una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiental durante 2 horas y 30 minutos. Se agregó tetrahidrofurano a la mezcla de la reacción, y la sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración. El disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [kanto Chemical Co., Inc., gel de sílice 60 (esférica), PSQ100B (esférica), eluyente: ¡100 -91 % de cloroformo / metanol] con la finalidad de obtener tere - butil 2 - (2 - hidroxi -5 - (piridin - 3 - il) benzamido) - 4 - (2 - metoxifenil) benzoato en forma de un sólido color blanco.
Una solución de ácido tricloroacético (4.0 mL) del tere - butil 2 (2 -hidroxi - 5 - (piridin - 3 - il) benzamido) - 4 - (2 - metoxifenil) benzoato obtenido se agitó a temperatura ambiental durante 2 horas. El disolvente se evaporój bajo presión reducida, y se agregó tolueno al residuo. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó éter diisopropílico al residuo obtenido. La sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración. Se agregaron dioxano (2.0 mL) y una solución acuosa de 2 mol / L de hidróxido de sodio (0.49 mL) a la sustancia sólida obtenida, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 45 minutos. Una solución acuosa al 10% de ácido cítrico se agregó a la mezcla de la reacción, y la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración. Se agregaron etanol y agua a la sustancia sólida obtenida, y la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.053 g de ácido 2 -(2 - hidroxi - 5 - (piridin - 3 - il) benzamido) - 4 - (2 - metoxifenil) benzoico en forma de un sólido color blanco.
H - NMR (DMSO - d6) d: 3.81 (3H, s), 7.06 - 7.12 (1 H, m), 7.12 - 7.20 (2H, m), 7.33 - 7.39 (2H, m), 7.39 - 7.46 (1 H, m), 7.46 - 7.52 (1 H, m), 7.85 (1 H, dd, J† 8.6, 2.4 Hz), 8.02 - 8.10 (2H, m), 8.22 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 8.55 (1 H, dd, J = 4.6, 1.5 Hz), 8.80 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 8.90 (1H, d, J = 1.9 Hz), 11.69 - 11.80 (1 H, amplio), 12.31 - 12.43 (1 H, amplio).
Ejemplo 38a Se agregaron de manera secuencial N, N - Dimetilformamida (4.6 pL) y cloruro de oxalilo (0.077 ml_) a una suspensión de cloruro de metileno (2 mL) de ácido 2 - acetoxi - 5 - etoxibenzóico (0.14 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 30 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó cloruro de metileno (2 mL) al residuo. La mezcla resultante se agregó a una mezcla de la solución de metil 2 - amino - 4 - fenilbenzoato (0.11 g) en piridina (0.10 mL) y cloruro de metileno (2 mL), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 2 horas y 10 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron agua y acetato de etilo al residuo. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de $odio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 90 - 70% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 0.082 g de metil 2 - (2 - acetoxi? 5 -etoxibenzamido) - 4 - fenilbenzoato en forma de un sólido color blanco.
Se agregaron metanol (4 mL) y una solución acuosa de 2 mol / L de hidróxido de sodio (0.95 mL) al metil 2 - (2 - acetoxi - 5 - etoxibenzamido) j- 4 - j fenilbenzoato obtenido (0.082 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 3 horas y 30 minutos, y posteriormente un calentamiento para reflujo durante 30 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental y se ajustó a un pH de 1.2 con 6 mol / L de ácido clorhídrico. La sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.055 g de ácido 2 -(5 - etoxi - 2 - hidroxibenzamido) - 4 - fenilbenzóico en forma de un sólido color blanco.
H - NMR (DIVISO - d6) d: 1.33 (3H, t, J = 6.9 Hz), 4.01 (2H, q, J = 6.9 Hz), 6.95 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.07 (1 H, dd, J = 9.0, 3.2 Hz), 7.40 - 7.58 (5H, m), 7.70 « 7.78 (2H, m), 8.10 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 9.01 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 11.01 (1 H, s), 12.33 (1 H, s). 13.40 - 13.65 (1 H, amplio).
Ejemplo 39a Se agregaron de manera secuencial N, N - Dimetilformamida (4.6 µ?_) y cloruro de oxalilo (0.077 ml_) a una solución de cloruro de metileno (2 ml_) de ácido 2 - acetoxi - 4 - metilbenzóico (0.12 g), seguido por agitación a temperjatura i ambiental durante 1 hora. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó cloruro de metileno (2 ml_) al residuo. La mezcla resultante se agregó a una mezcla de la solución de metil 2 - amino - 4 - fenilbenzoato (0.11 g) en piridina (0.10 mL) y cloruro de metileno (2 mL), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora y 10 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron agua y cloroformo al residuo. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Kanto Chemical Co., Inc., gel de sílice 60 (esférica), eluyente: 90 - 70% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 0.14 g de metil 2 - (2 - acetoxi - 4 - metilbenzamido) - 4 - fenilbenzoato en forma de un sólido color blanco.
Se agregaron dioxano (3 mL) y una solución acuosa de 2 mol / L de hidróxido de sodio (1.7 mL) al metil 2 - (2 - acetoxi - 4 - metilbenzamido) *- 4 -fenilbenzoato obtenido (0.14 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 2 horas y 30 minutos. La mezcla de la reacción se ajustó a un pH de 3.0 con 6 mol / L de ácido clorhídrico. La sustancia sólida fue recolectada por rpedio de filtración con la finalidad de obtener 0.042 de ácido 2 - (2 - hidroxi 4 4 -metilbenzamido) - 4 - fenilbenzóico en forma de un sólido color blanco. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 2.31 (3H, s), 6.79 - 6.86 (2H, m), 7.42 - 7.58 (4M, m), 7.69 - 7.76 (2H, m), 7.80 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 8.10 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 9.00 (1H, d, J = 1.7 Hz), 11.47 (1 H, s), 12.29 (1 H, s), 13.40 - 13.65 (1 H, amplio) Ejemplo 40a Se agregaron de manera secuencial N, N - Dimetilformamida (2 µ?) y cloruro de oxalilo (0.026 mL) a una solución de cloruro de metileno (1.5 mL) de ácido 2 - acetoxi - 5 - tere - butilbenzóico (0.049 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 25 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó cloruro de metileno (2 mL) al residuo. La mezcla resu tante se agregó a una mezcla de la solución de metil 2 - amino - 4 - fenilbenzoato (0.038 g) en piridina (0.034 mL) y cloruro de metileno (1.5 mL), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora y 15 minutos. Se agregaron agua, 1 mol / L de ácido clorhídrico, y cloroformo a la mezcla de la reacción. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Kanto Chemical Co., Inc., gel de sílice 60 (esférica), eluyente: 90 - 75% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 0.023 g de metil 2 - (2 - acetoxi - 5 - tere - butilbenzamido) - 4 -fenilbenzoato en forma de un sólido color blanco.
Se agregaron metanol (2 mL) y una solución acuosa de 2 mol / L de hidróxido de sodio (0.26 mL) al metil 2 - (2 - acetoxi - 5 - tere - butilbenzamido) -4 - fenilbenzoato obtenido (0.023 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 15 horas. Se agregó tolueno a la mezcla de la reacción. La capa acuosa se separó y se ajustó para un pH de 3.0 con 6 mol / L de ácido clorhídrico. La sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.010 g de ácido 2 - (5 - tere - butil - 2 - hidroxibenzamido) -4 - fenilbenzóico en forma de un sólido color blanco. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 1 .31 (9H, s), 6.96 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.42 - 7.60 (5H, m), 7.70 - 7.79 (2H, m), 7.93 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 8.1 1 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 9.05 (1 H, d, J = 1 .7 Hz), 1 1 .35 (1 H, s), 12.42 (1 H, s), 13.45 - 13.80 (1 H, amplio).
Se agregaron de manera secuencial N, N - Dimetilformamida (4.6 L) y cloruro de oxalilo (0.077 mL) a una solución de cloruro de metileno (2 mL) de ácido 2 - acetoxi - 3 - metilbenzóico (0.12 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 30 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó cloruro de metileno (2 ml_) al residuo. La mezcla resultante se agregó a una mezcla de la solución de metil 2 - amino - 4 - fenilbenzoato (0.1 1 g) en piridina (0.10 mL) y cloruro de metileno (2 mL), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 20 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 85 - 70% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 0.063 g de metil 2 - (2 - acetoxi - 3 - metilbenzamido) j- 4 -fenilbenzoato en forma de un sólido color blanco.
Se agregaron metanol (2 mL), dioxano (4 mL), y una solución acuosa de 2 mol / L de hidróxido de sodio (0.77 mL) al metil 2 - (2 - acetoxi -* 3— metilbenzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.062 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 7 horas. La mezcla de la reacción se ajustó a un pH de 1.1 con 6 mol / L de ácido clorhídrico. La sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.044 g de ácido 2 - (2 - hidroxi - 3 - metilbenzamido) - 4 - fenilbenzóico en forma de un sólido color blanco.
H - NMR (DIVISO - d6) d: 2.22 (3H, s), 6.95 (1 H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.38 - 7.51 (2H, m), 7.51 - 7.63 (3H, m), 7.66 - 7.80 (3H, m), 8.14 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.83 -8.89 (1 H, m), 8.85 (1 H, s), 12.24 (1 H, s), 12.34 - 12.46 (1 H, amplio).
Ejemplo 42a Bajo un enfriamiento con hielo, se agreg c oruro e oxalilo (0.040 mL) a una mezcla de la solución de ácido 2 - acetoxi - 5 - isopropoxibenzóico (0.081 g) en cloruro de metileno (2.0 ml_) y N, N - dimetilformamida (0.010 ml_), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 20 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó cloruro de metileno (2.0 ml_) al residuo. La mezcla resultante se agregó a una mezcla de la solución de metil 2 -amino - 4 - fenilbenzoato (0.070 g) en piridina (0.037 mL) y cloruro de metileno (1.0 mL) bajo un enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora y 45 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo al residuo. La capa orgánica se separó, se lavó con una solüción acuosa al 10% de ácido cítrico y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio I de manera secuencial, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 95 - 80% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 0.072 g de metil 2 - (2 -acetoxi - 5 - isopropoxibenzamido) - 4 - fenilbenzoato en forma de un sólido Color blanco.
Se agregaron dioxano (5.0 mL) y una solución acuosa de 4 mol / L de hidróxido de sodio (0.20 mL) al metil 2 - (2 - acetoxi - 5 - ¡sopropoxibenzarnijdo) -4 - fenilbenzoato obtenido (0.072 g), seguido por agitación de 50 a 60°C durante 4 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y se agregó una solución acuosa de 4 mol / L de hidróxido de sodio (0.081 mL) a la misma, seguido por agitación de 55 a 60°C durante 2 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y se agregó una solución acuosa de 4 mol / L de hidróxido de sodio (0.081 mL) a la misma, seguido por agitación a 60°C durante 1 hora y 30 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y se agregó una solución acuosa al 10% de ácido cítrico (9 mL) a la misma. La sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.039 g de ácido 2 - (2 - hidroxi - 5 - isopropoxibenzamido) - 4 - fenilbenzóico en forma de un sólido color blanco. 1H - NMR (DMSO - d6) 5: 1.23 - 1.29 (6H, m), 4.45 - 4.56 (1 H, m), 6.94 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.03 - 7.10 (1 H, m), 7.40 - 7.49 (2H, m), 7.49 - 7.58 (3H, m), 7.70 -i 7.77 (2H, m), 8.10 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.98 - 9.04 (1 H, m), 11.03 (1 H, s), 12.32 (1 H, s), 13.40 - 13.64 (1 H, amplio).
Ejemplo 43a Al igual que en el Ejemplo 42a, se preparó el siguiente compuesto. Ácido 2 - (2 - Hidroxi - 5 - propoxibenzamido) - 4 - fenilbenzóico. H - NMR (DMSO - d6) d: 0.99 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.66 - 1.79 (2H, m), 3.91 (2H, t, J = 6.5 Hz), 6.95 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.04 - 7.11 ( H, m), 7.41 - 7.49 (2H, m), 7.49 -7.58 (3H, m), 7.69 - 7.77 (2H, m), 8.10 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 9.01 (1 H, s), 11.02 (1 H, s), 12.33 (1 H, s).
Ejemplo 44a Se agregaron N, N - Dimetilformamida (5 pL) y cloruro de oxalilo (0.077 mL) a una suspensión de cloruro de metileno (2 mL) de ácido 2 - acetoxi 5 -(piridin - 3 - il) benzoico (0.15 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se aóregó cloruro de metileno (2 mL) al residuo. La mezcla resultante se agregó a una mezcla de la solución de metil 2 - amino - 4 - (furan - 2 - il) benzoato (0.11 g) en piridina (0.14 mL) y cloruro de metileno (2 mL), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 4 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y cloroformo al residuo. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 55 - 20% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 0.18 g de metil 2 - (2 - acetoxi - 5 - (piridin - 3 - il) benzamido) - 4 - (furan - 2 - il) benzoato en forma de un sólido color blanco.
Se agregaron dioxano (3 mL) y una solución acuosa de 2 mol / L de hidróxido de sodio (0.19 mL) al metil 2 - (2 - acetoxi - 5 - (piridin - 3 - il) benzamido) - 4 - (furan - 2 - il) benzoato obtenido (0.18 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 3 horas y 10 minutos y posteriormente a 70°C durante 1 hora y 30 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y se ajustó a un pH de 6.0 con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico. La sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración, y se agregaron metanol (1.0 mL) y una solución acuosa de 1 mol / L de hidróxido de sodio (0.055 mL) a la misma. La sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.044 g de 4 - (furan - 2 - ¡I) - 2 - (2 - hidroxi - 5 - (piri ?din -3 - il) benzamido) benzoato de sodio en forma de un sólido color blanco.
H - NMR (DMSO - d6) d: 6.62 (1 H, dd, J = 3.4 - 2.0 Hz), 6.96 (1 H, d, J = 3.4 Hz), 7.10 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.42 (1 H, dd, J = 8.1 , 1.7 Hz), 7.52 (1 H, ddd, J = 7.9, 4.8, 0.7 Hz), 7.78 - 7.83 (1H, m), 7.89 (1 H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 8.08 (1 H, d, J = 8.1 Hz), i 8.08 - 8.15 (1 H, m), 8.41 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.58 (1 H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz), §.92 -8.99 (2H, m).
Ejemplo 45a Bajo un enfriamiento con hielo, se agregó cloruro de oxalilo (0.036 mL) a una mezcla de la solución de ácido 2 - acetoxi - 5 - metoxibenzóico (0,070 g) en cloruro de metileno (1.0 mL) y N, N - dimetilformamida (0.010 mL), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 30 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó cloruro de metileno (2 mL) al residuo. La mezcla resultante se agregó a una mezcla de la solución de metil 2 - amino - -(furan - 2 - il) benzoato (0.060 g) en piridina (0.034 mL) y cloruro de metileno (1.0 mL) bajo un enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora y 30 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo al residuo. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio de manera secuencial, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 95 - 85% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 0.073 g de metil 2 - (2 - acetoxi - 5 -metoxibenzamido) - 4 - (furan - 2 - ¡I) benzoato en forma de un sólido color i blanco.
Se agregaron dioxano (2.0 mL) y una solución acuosa de 4 mol / L de hidróxido de sodio (0.22 mL) al metil 2 - (2 - acetoxi - 5 - metoxibenzamido) - 4 -(furan - 2 - il) benzoato obtenido (0.073 g), seguido por agitación de 50 a 55°C durante 2 horas y 30 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y se agregó una solución acuosa al 10% de ácido cítrico (6 mL) a la misma. La sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.062 g de ácido 4 - (furan - 2 - il) - 2 - (2 - hidroxi - 5 -metoxibenzamido) benzoico en forma de un sólido color blanco.
Se agregaron etanol (2.5 mL) y una solución acuosa de 1 mol / L de hidróxido de sodio (0.17 mL) al ácido 4 - (furan - 2 - il) - 2 - (2 - hidroxi - 5 -metoxibenzamido) benzoico obtenido (0.062 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 35 minutos. La sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.046 g de 4 - (furan - 2 - il) <- 2 -(2 - hidroxi - 5 - metoxibenzamido) benzoato de sodio en forma de un sólido color blanco. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 3.78 (3H, s), 6.62 (1 H, dd, J = 3.4, 1.8 Hz), 6.9 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 6.95 (1 H, d, J = 3.4 Hz), 7.10 (1 H, dd, J = 9.0, 3.0 Hz), 7.40 (1 H, dd, J = 8.0, 1 .7 Hz), 7.58 (1 H, d, J = 3.0 Hz), 7.78 - 7.82 (1 H, m), 8.06 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 8.94 (1 H, d, J = 1 .7 Hz).
Ejemplo 46a Se agregaron N, N - Dimetilformamida (0.010 mL) y cloruro de oxalilo I I (0.060 mL) a una suspensión de tetrahidrofurano (4.0 mL) de ácido 2 - acetoxi - 5 - (piridin - 3 - ¡I) benzoico (0.14 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 50 minutos. Se agregó cloruro de oxalilo (0.060 mL) a la mezcla de la reacción, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 40 minutos. Se agregó cloruro de oxalilo (0.020 mL) a la mezcla de la reacción, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 15 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó tetrahidrofurano (3.0 mL) al residuo. La mezcla resultante se agregó a una mezcla de la solución de metil 2 - amino 4 - (furan - 3 - il) benzoato (0.10 g) en piridina (0.093 mL) y tetrahidrofurano (1.0 mL) bajo un enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiental durahte 2 horas. Se agregaron una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo a la mezcla de la reacción. La capa orgánica se separó y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración. El filtrado obtenido se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregaron éter diisopropílico y acetato de etilo al residuo obtenido. La sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.1 1 g de metil 2 -(2 - acetoxi - 5 - (piridin - 3 - il) benzamido) - 4 - (furan - 3 - il) benzoato en forma de un sólido color blanco. ! Se agregaron dioxano (5.0 mL) y una solución acuosa de 4 mol / L de hidróxido de sodio (0.31 mL) al metil 2 - (2 - acetoxi - 5 - (piridin - 3 - il) benzamido) - 4 - (furan - 3 - il) benzoato obtenido (0.1 1 g), seguido por agitación de 50 a 55°C durante 1 hora. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y se agregó una solución acuosa al 10% de ácido cítrico (6 mL) a la misma. La sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.081 g de ácido 4 - (furan - 3 - il) - 2 - (2 - hidroxi - 5 - (piridin - 3 - ¡I) benzamido) - benzoico en forma de un sólido color amarillo.
Se agregaron etanol (1.5 mL) y una solución acuosa de 1 mol / L de hidróxido de sodio (0.19 mL) al ácido 4 - (furan - 3 - il) - 2 - (2 - hidroxi - 5 -(piridin - 3 - il) benzamido) benzoico obtenido (0.081 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora. La sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.048 g de 4 - (furan - 3 - il) - 2 -(2 - hidroxi - 5 - (piridin - 3 - il) benzamido benzoato de sodio en forma de un sólido color blanco. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 6.92 - 6.98 (1 H, m), 7.13 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.40 (1 H, l dd, J = 8.1 , 1.5 Hz), 7.50 (1 H, dd, J = 7.9, 4.7 Hz), 7.80 (1H, s), 7.87 (1 H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 8.03 - 8.13 (1 H, m), 8.06 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.24 (1 H, s), 8.34 (J H, d, J = .7 Hz), 8.51 - 8.60 ( H, m), 8.83 (1 H, d, J = 1.4 Hz), 8.91 - 8.97 (1 H, m).
Ejemplo 47a Bajo un enfriamiento con hielo, se agregó cloruro de oxalilo (0.035 mL) a una mezcla de la solución de ácido 2 - acetoxi— 5 - (piridin - 3 - il) benkóico (0.083 g) en tetrahidrofurano (2.0 mL) y N, N - dimetilformamida (0.010 mL), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó tetrahidrofurano (3.0 mL) al residuo. La mezcla resultante se agregó a una mezcla de la solución de metil 2 - aminó - 4 - (2 - ((tere - butoxicarbonil) (etil) amino) fenil) benzoato (0.10 g) en piiidina (0.054 mL) y tetrahidrofurano (1.5 mL) bajo un enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora y 40 minutos. Se agregaron una a temperatura ambiental durante 2 horas y 30 minutos. El disolvente se eváporó bajo presión reducida, y se agregó agua al residuo obtenido. La sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.024 g de 4 - (2 - (etilamino) fenil) - 2 - (2 - hidroxi - 5 - (piridin - 3 - il) benzamido) benzoato de sodio en forma de un sólido color blanco.
H - NMR (DMSO - d6) d: 1.12 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.06 - 3.15 (2H, m), 4.49 (1 M, t, J = 5.5 Hz), 6.65 - 6.72 (2H, m), 7.02 - 7.1 1 (3H, m), 7.16 - 7.22 (1 H, m), 7.53 (1 H, dd, J = 7.9, 4.8 Hz), 7.84 - 7.92 (1 H, m), 8.08 - 8.15 (2H, m), 8.39 - 8.45 (1 H, m), 8.55 - 8.63 (2H, m), 8.93- 8.99 (1 H, m).
Ejemplo 48a Bajo un enfriamiento con hielo, se agregó cloruro de oxalilo (0.026 mL) a una mezcla de la solución de ácido 2 - acetoxi - 5 - metoxibenzóico (0.049 g) en cloruro de metileno (1.0 mL) y N, N - dimetilformamida (0.010 mL), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 30 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó cloruro de metileno (2.0 mL) al residuo. La mezcla resultante se agregó a una mezcla de la solución de metil 2 - amino <- 4 -(2 - ((tere - butoxicarbonil) (metil) amino) fenil) benzoato (0.070 g) en piridina (0.024 mL) y cloruro de metileno (1.0 mL) bajo un enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora y 30 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo al residuo. La capa orgánica se separó, i se lavó con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio de manera secuencial, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El reisiduo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Kanto Chemical Co., Inc., gel de sílice 60 (esférica), eluyente: 91 - 60% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener metil 2 - (2 - acetoxi - 5 -metoxibenzamido) - 4 - (2 - ((tere - butoxicarbonil) (metil) amino) fenil) benzoato.
Una solución de ácido trifluoroacético (3.0 mL) del metil 2 - (2 - acetoxi - 5 - metoxibenzamido) - 4 - (2 - ((tere - butoxicarbonil) (metil) amino) fenil) benzoato obtenido se agitó a temperatura ambiental durante 1 hora y 40 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó tolueno al residuo. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron dioxano (0.25 mL) y se agregó una solución acuosa de 4 mol / L de hidróxido de sodio (0.25 mL) al residuo obtenido, seguido por agitación de 50 a 55°C durante 1 hora y 30 minutos y posteriormente de 55 a 60°C durante 2 horas y 30 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y se agregó agua a la misma. Después de ajustar el pH a 7.0 con 1 mol / L de ácido clorhídrico, el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó agua al residuo obtenido, y la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.025 g de ácido 2 - (2 - hidroxi - 5 - metoxibenzamido) - 4 - (2 - (metilamino) fenil) benzoico en forma de un sólido color blanco. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 2.69 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.80 - 5.10 (1 H, amplio),1 6.65 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 6.70 (1 H, dd, J = 7.4, 7.4 Hz), 6.95 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.01 -7.10 (2H, m), 7.19 - 7.29 (2H, m), 7.40 (1 H, d, J = 3.2 Hz), 8.06 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 8.70 (1 H, d, J = 1.2 Hz), 10.99 (1 H, s), 12.32 - 12.43 (1 H, amplio), 13.24 - 13.66 (1 H, amplio).
Ejemplo 49a Se agregaron N, N - Dimetilformamida (5 µ?_) y cloruro de oxalilo (0.093 mL) a una solución de cloruro de metileno (3.0 mL) de ácido 2 - (benciloxi) h 5 - (1 - (tere - butoxicarbonil) piperidin - 4 - il) benzoico (0.30 g), seguidj) por agitación a temperatura ambiental durante 65 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó cloruro de metileno (3.0 mL) al residuo. La mezcla resultante se agregó a una mezcla de la solución de metil 2 - amino - 4 -fenilbenzoato (0.14 g) en piridina (0.12 mL) y cloruro de metileno (3.0 mL) bajo un enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 3 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron agua y cloroformo al residuo. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [kanto Chemical Co., Inc., gel de sílice 60 (esférica), eluyente: 85 - 60% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 0.19 g de metil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - (1 - (tere - butoxicarbonil) piperidin - 4 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato en forma de un sólido color blanco.
Se agregó ácido trifluoroacético (1.0 mL) a una solución de cloroformo (2.0 mL) del metil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - (1 - (tere - butoxicarbonil) piperidin - 4 - il) - benzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.19 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora y 30 minutos. El disolvente se evaporó bajo separó y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio dé una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 98 - 90% de cloroformo / metanol] con la finalidad de obtener 0.086 g de metil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - (1 -metilpiperidin - 4 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato en forma de un sólido color blanco.
A una solución de metanol (3.0 ml_) del metil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - (1 - metilpiperidin - 4 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.086 g), se agregó paladio - carbono al 10% (43 mg), seguido por agitación bajó una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiental durante 2 horas y 10 minutcjs. La sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó acetato de etilo al residuo obtenido, y la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.019 g de metil 2 - (2 - hidroxi - 5 - (1 - metilpiperidin - 4 - il) benzamido) - 4 -fenilbenzoato en forma de un sólido color blanco.
Una solución acuosa de 2.0 mol / L de hidróxido de sodio (0.33 rfiL) se agregó a una suspensión de metanol (2.0 ml_) del metil 2 - (2 - hidroxi - 5 -· (1 -metilpiperidin - 4 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.058 g), seguido por agitación a 60°C durante 9 horas y 20 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y se agregó 6 mol / L de ácido clorhídrico (0.1 1 mL) a la misma. El disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gjel de sílice [eluyente: 95 - 85% de cloroformo / metanol] con la finalidad de obtener 0.019 g de ácido 2 - (2 - hidroxi - 5 - (1 - metilpiperidin - 4 - il) benzamido) - 4 -fenilbenzóico en forma de un sólido color blanco.
H - N R (DMSO - d6) d: 1.83 - 2.1 1 (4H, m), 2.66 - 2.85 (4H, m), 2.87 - 3. 1 (2H, m), 6.94 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.33 - 7.44 (3H, m), 7.46 - 7.54 (2H, m), 7.64 - 7.72 (2H, m), 7.87 - 7.96 (1 H, m), 8.13 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 8.91 (1 H, d, J = 1.7 Hz).
H - NMR (CF3COD) d: 2.18 - 2.43 (4H, m), 2.95 - 3.38 (6H, m), 3.84 - 4.06 (2H, m), 7.17 - 7.29 (1 H, m), 7.46 - 7.89 (8H, m), 8.38 - 8.50 (1 H, m), 8.79 - 8.90 (1 H, m).
Ejemplo 51a Se agregaron N, N - Dimetilformamida (0.15 ml_) y cloruro de óxalilo (2.5 ml_) a una suspensión de cloruro de metileno (49 ml_) de ácido 2— acetoxi— 5 - bromobenzóico (5.0 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó tolueno al residuo. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó cloriro de metileno (10 ml_) al residuo. La mezcla resultante se agregó a una mezcla de la solución de tere - butil 2 - amino - 4 - fenilbenzoato (4.9 g) en piridina (3.7 mL) y cloruro de metileno (49 mL) bajo un enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 30 minutos. Se agregó una solución acuosa al 10% de ácido cítrico a la mezcla de la reacción. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Kanto Chemical Co., Inc., gel de sílice 60 (esférica), eluyente: 100 - 80% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 8.9 g de tere - butil 2 - (2 - 1H - NMR (DMSO - d6) d: 1.49 (9H, s), 5.52 (2H, s), 7.25 - 7.37 (3H, m), 7.43 - 7.58 (7H, m), 7.61 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.66 - 7.75 (3H, m), 8.05 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.01 -9.06(11-1, m), 12.08 (1H, s).
Terc - butil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - nitrobenzamido) - 4 -fenilbenzoato. 1H - NMR (CDCI3) d: 1.55 (9H, s), 5.61 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.28¦» 7.44 (5H, m), 7.44 - 7.53 (4H, m), 7.70 - 7.76 (2H, m), 8.09 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.23 (1H, dd, J = 9.3, 2.9 Hz), 9.09 (1H, d, J = 2.9 Hz), 9.29 (1H, d, J = 1.7 Hz), 12.60 (1H, s).
Terc - butil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - bromobenzamido) - 4 -fenilbenzoato. 1H - NMR (CDCI3) d: 1.53 (9H, s), 5.48 (2H, s), 6.83 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.22 -i 7.50 (10H, m), 7.70 - 7.75 (2H, m), 8.06 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.29 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.26 (1H, d, J = 1.7 Hz), 12.49 (1H,s).
Tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - yod o be nza mido) - 4 -fenilbenzoato.
H - NMR (DMSO - d6) d: 1.50 (9H, s), 5.51 (2H, s), 7.08 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.24 -7.36 (3H, m), 7.44 - 7.58 (6H, m), 7.68 - 7.75 (2H, m), 7.81 (1H, dd, J = 8.8, 2.3 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.00 - 9.06 (1H, m), 12.15 (1H, s).
Terc - butil 2 - (5 - acetoxi - 2 - (benciloxi) benzamido) - 4 -fenilbenzoato. 1H - NMR (CDCI3) d: 1.53 (9H, s), 2.28 (3H, s), 5.48 (2H, s), 6.94 (1H, dd, J = 9.0 Hz), (1H, dd, J = 9.0, 3.0 Hz), 7.24 - 7.51 (9H, m), 7.69 - 7.75 (2H, m), 7.89 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.05 (1H,d, J = 8.3 Hz), 9.25 (1H,d, J = 1.9 Hz), 12.52 (1H, s). ¡ Tere - butil 2 - (5 - (2 - acetoxietil) - 2 - (benciloxi) benzamido) j- 4 -fenilbenzoato.
H - NMR (DMSO - d6) d: 1.49 (9H, s), 1.97, (3H, s), 2.88 (2H, t, J = 6.8 Hz)j 4.19 (2H, t, J = 6.8 Hz), 5.48 (2H, s), 7.17 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.23 - 7.36 (3H, m),l 7.39 (1 H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.43 - 7.59 (6H, m), 7.69 - 7.75 (2H, m), 7.84 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 8.05 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 9.06 - 9.11 (1 H, m), 12.16 (1 H, s).
Ejemplo 58a Al igual que en el Ejemplo 51a, se preparó el siguiente compuesto Metil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - (piperidin - 1 - il) benzamido) - 4 - (; uran - 2 - il) benzoato.
H - NMR (CDCI3) d: 1.40 - 2.50 (6H, m), 3.10 - 3.60 (4H, m), 3.77 (3H, s), 5.46 (2H, s), 6.53 (1 H, dd, J = 3.4, 1.6z), 6.89 (1 H, d, J = 3.4 Hz), 6.98 - 7.12 (1H , m), 7.25 - 7.37 (4H, m), 7.40 - 7.49 (3H, m), 7.52 - 7.58 (1 H, m), 8.00 - 8.22 (1H , m), 8.05 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 9.30 (1 H, d, J = 1.4 Hz), 12.43 (1 H, s) Ejemplo 59a Al igual que en el Ejemplo 51a, se preparó el siguiente compuesto.
Tere - butil 2 - (2 - acetoxi - 5 - (piridin - 3 - il) benzamido) - 4 -f ((tere - butoxicarbonil) (metil) amino) fenil) benzoato. 1H - NMR (CDCI3) d: 1.21 (9H, s), 1.63 (9H, s), 2.32 (3H, s), 3.10 (3H, s), í. 7.13 (1 H, m), 7.18 - 7.29 (1 H, m), 7.31 - 7.48 (5H, m), 7.74 (1 H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 7.95 (1 H, ddd, J = 7.9, 2.4, 1.7 Hz), 8.04 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.15 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.63 (1 H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz), 8.88 - 8.98 (2H, m), 12.06 (1 H, s).
Ejemplo 60a Se agregaron N, N - Dimetilformamida (5 µ?_) y cloruro de oxalilo (f .077 mL) a una suspensión de cloruro de metileno (2 mL) de ácido 2 - acetoxi† 5 -bromobenzóico (0.16 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó cloruro de metileno (2 mL) al residuo. La mezcla resultante se agregó a una mezcla ele la solución de metil 2 amino - 4 - fenilbenzoato (0.11 g) en piridina (0.10 n L) y cloruro de metileno (2 mL), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora y 20 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron agua y cloroformo al residuo. La capa orgánica se separó, se lavo con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 70 - 50% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 0.23 g de metil 2 - (2 - acetoxi - 5 - bromobenzamido) - 4 - fenilbenzoato en forma de un sólido color blanco. 1H - NMR (CDCI3) d: 2.31 (3H, s), 3.96 (3H, s), 7.10 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.36 - 7.53 (4H, m), 7.64 (1 H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.67 - 7.74 (2H, m), 8.04 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 8.13 (1 H, d, J = 8.33 Hz), 9.13 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 11.75 (1 H, s). ! Al igual que en el Ejemplo 60a, se preparó el siguiente compuesto.
Tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) - 4 - nitrobenzamido) - 4 -fenilbenzoato. 1H - NMR (CDCI3) d: 1.55 (9H, s), 5.56 (2H, s), 7.24 - 7.57 (9H, m), 7.69 - 7.77| (2H, m), 7.85 - 7.94 (2H, m), 8.09 (1 H, dd, J = 8.3 Hz), 8.28 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 9.26 (1 H, s), 12.55 (1 H, s).
Ejemplo 64a Se agregó carbonato de potasio (0.049 g) a una mezcla de la solución de tere - butil 2 - (2 - acetoxi - 5 - bromobenzamido) - 4 - fenilbenzoato (0.060 g) en metanol (1 ml_) y dioxano (1 mL), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora. Se agregaron una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y acetato de etilo a la mezcla de la reacción. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó ácido trifluoroacético (5 mL) al residuo obtenido, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 2 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó metanol al residuo obtenido. La sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.034 g de ácido 2 -(5 - bromo - 2 - hidroxibenzamido) - 4 - fenilbenzóico en forma de blanco. 1H - NMR (DMSO - de) d: 7.00 (1 H, dd, J = 8.7 Hz), 7.43 - 7.49 (1 H, (3H, m), 7.60 (1 H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.70 - 7.75 (2H, m), 8.03 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.09 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 9.00 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 11.62 - 11.80 (1 H, amplio), 12.24 - 12.40 (1 H, amplio), 13.38 - 13.60 (1 H, amplio).
Ejemplo 65a Se agregaron agua (0.20 ml_), formato de sodio (0.045 g), ácido acético (0.043 ml_) y paladio - carbono al 10% (8 mg) a una solución de dioxano (1 ml_) de metil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - (piperidin - 1 - il) benzamido) - 4 - (furan - 2 - ¡I) benzoato (0.085 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 3 horas y 30 minutos y posteriormente a 60°C durante 50 minutos. A la mezcla de la reacción, se agregó paladio - carbono al 10% (8 mg), seguido por agitación a 70°C durante 50 minutos. Después de enfriar la mezcla de la reacción a temperatura ambiental, la sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó éter diisopropíllóo al residuo obtenido, y la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.048 g de metil 4 - (furan - 2 - il) - 2 - (2 - hidroxi - 5 -(piperidin - 1 - il) benzamido) benzoato.
Se agregó una solución acuosa de 2 mol / L de hidróxido de sodio (0.51 ml_) a una mezcla de la solución del metil 4 - (furan - 2 - il) - 2 - (2 - hidroxi «- 5 -(piperidin - 1 - il) benzamido) benzoato obtenido (0.043 g) en metanol (1.0 ml_) y dioxano (4.0 ml_), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 5 hpras. Se agregaron agua y tolueno a la mezcla de la reacción, y la capa acuosa se separó. Después de ajustar el pH a 1.8 con ácido metanosulfónicJ, se recolectaron 0.036 g de una sustancia sólida por medio de filtración. Se agregaron acetato de etilo (2.0 mL) y ácido metanosulfónico (5.7 µ?_) a la sustancia sólida obtenida (0.036 g), y la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.034 g de metanosulfonato de ácido 4 - (furan - 2 - I) - 2 - (2 - hidroxi - 5 - (piperidin - 1 - il) benzamido) benzoico en forma de un s;ólido color blanco. 1H - NMR (DMSO - d6D20) d: 1.56 - 1.76 (2H, m), 1.83 - 1.98 (2H, m), 2.38 (3H, s), 3.46 - 3.57 (4H, m), 6.69 (1 H, dd, J = 3.4, 1.9 Hz), 7.11 (1 H, d, J = 3.4 Hz), 7.18 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 7.57 (1 H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 8.9, 2.9 Hz), 7.87 (1 H, d, J = 1.2 Hz), 8.07 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 8.14 - 8.22 (1H, m), 9.08 (1H, d, J = 1.8 Hz).
Ejemplo 66a ambiental durante 6 horas. La mezcla de la reacción se ajustó a un pH de 5.5 con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico, y se agregó cloroformo a la misma. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó ácido trifluoroacético (4 mL) al residuo obtéjnido, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 20 minutos. El disólyente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó tolueno al residuo. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó una solución de 4 mol / L de cloruro de hidrógeno - dioxano (5 mL) al residuo, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 5 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida] y se agregó éter dietílico al residuo. La sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.18 g de diclorhidrato del ácido 2 - (2 -hidroxi - 5 - (piridin - 3 - il) benzamido) - 4 - (2 - (metilamino) fenil) benzoico en forma de un sólido color amarillo pálido.
Ejemplo 67a Se agregaron éter dimetílico de etilenglicol (1.4 mL), agua (0.42 mL), ácido fenilboránico (0.045 g), bicarbonato de sodio (0.063 g), y dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (4 mg) a tere - butil 2 - (2 - acetoxi - 5 -bromobenzamido) - 4 - fenilbenzoato (0.15 g), seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 45 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y se agregó carbonato de potasio I (0.12 g) a la misma, seguido por agitación bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiental durante 2 horas. Se agregaron agua y acetato de etilo a la mezcla de la reacción. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución (1.5 mL) al residuo obtenido, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora y 40 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron 1 mol / L de ácido clorhídrico y acetato de etilo al residuo. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de Jodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Kanto Chemical Co., Inc., gel de sílice 60 (esférica), eluyente: 95 - 80% de hexano / acetato de etilo] y posteriormente se purificó por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: cloroformo] con la finalidad de obtener 0.086 g de tere - butil 2 - (2 - hidroxi i- 5 -fenilbenzamido) - 4 - fenilbenzoato en forma de un sólido color blanco.
Se agregó ácido trifluoroacético (1 mL) a una solución de cloruijo de metileno (3 mL) del tere - butil 2 - (2 - hidroxi - 5 - fenilbenzamido) -4 4 -fenilbenzoato obtenido (0.085 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 17 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó J = 8.6, 2.3 Hz), 8.12 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.21 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 9.05 (1 H, d, J 1.7 Hz), 1 1 .64 (1 H, s), 12.40 (1 H, s), 13.45 - 13.70 (1 H, amplio).
Ejemplo 68a Se agregaron agua (0.42 mL), ácido 2 - furanborónico (0.040 g), bicarbonato de sodio (0.060 g), y dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (4 mg) a una suspensión de éter dimetílico de etilenglicol (1.4 mL) de metil 2 (2 -acetoxi - 5 - bromobenzamido) - 4 - fenilbenzoato (0.14 g), seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora ! y 10 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y se agregaron agua y acetato de etilo a la misma. La sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución i acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 95 - 70% de hexano / acetato de etilo] y posteriormente se purificó por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 90 - 70% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 0.073 g de metil 2 - (2 - acetoxi *- 5 -(furan - 2 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato.
Se agregaron dioxano (2 mL) y una solución acuosa de 2 mol / L de hidróxido de sodio (0.79 mL) al metil 2 - (2 - acetoxi - 5 - (furan - 2 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.072 g), seguido por agitación a i temperatura ambiental durante 6 horas. La mezcla de la reacción se ajustó a un pH de 1.5 con 2 mol / L de ácido clorhídrico, y la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.055 g de ácido 2 - (5 - (furan - 2 - il) - 2 - hidroxibenzamido) - 4 - fenilbenzóico en forma de un sólido color amarillo. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 6.56 - 6.62 (1 H, m), 6.83 (1 H, d, J = 3.4 Hz), 7.08 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.42 - 7.60 (4H, m), 7.69 - 7.77 (3H, m), 7.78 (1 H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 8.11 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.25 (1 H, d, J = 1.9 Hz), 9.05 (1 H, d, J = 1.4 Hz), 1 .55 11.80 (1H, amplio). 12.30 - 12.60 (1 H, amplio), 13.45 - 13.65 (1 H, amplio).
Ejemplo 69a Se agregaron agua (0.5 ml_), 3 - (4, 4, 5, 5 - tetrametil - 1 , 3, 2 -dioxaborolan - 2 - il) furano (0.070 g), carbonato de sodio (0.076 g), y dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (4.2 mg) a una solución de éter dimetílico de etilenglicol (1.7 ml_) de tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - bromobenzamido) - 4 -fenilbenzoato (0.17 g), seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora y 40 minutos. La mezcla de la reacciepn se enfrió a temperatura ambiental, y se agregaron agua y acetato de etilo a la misma. i La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro i de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 95 - 80% de hexano / ácjetato etilo] con la finalidad de obtener 0.14 g de tere - butil 2 - (2 - benciloxi) 5 -(furan - 3 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato en forma de un sólido color blanco. 1H - NMR (CDC ) d: 1.53 (9H, s), 5.50 (2H, s), 6.67 - 6.73 (1 H, m), 6.97 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.24 - 7.53 (11 H, m), 7.67 - 7.79 (3H, m), 8.07 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.31 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 9.31 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 12.52 (1 H, s).
Ejemplo 70a Se agregaron tioanisol (1.6 ml_) y ácido trifluoroacético (5.2 mL) a tere -butil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - (furan - 3 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato (0.14 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 4 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó dioxano al residuo. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó acetato de etilo al residuo. La sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.020 g de ácido 2 - (5 - (furan - 3 - il) - 2 - hidroxibenzamido) - 4 -fenilbenzóico en forma de un sólido color blanco. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 6.89 - 6.95 (1 H, m), 7.05 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.42 - 7.50 (1 H, m), 7.50 - 7.59 (3H, m), 7.70 (1 H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.72 - 7.78 (3h , m), 8.08 - 8.15 (3H, m), 9.05 (1H, d, J = 1.7 Hz), 11.45 -11.58 (1 H, amplio), 12.30 12.50 (1H, amplio), 13.45 - 13.65 (1H, amplio).
Ejemplo 71a A una mezcla de la solución de tere - butil 2 - (2 - benciloxi) - 5 - furan - 3 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato (0.048 g) en metanol (2 ml_) y dioxaho (2 ml_), se agregó paladio - carbono al 10% (20 mg), seguido por agitación bajó una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiental durante 2 horas. El sustrato insoluble fue eliminado por medio de filtración, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Fuji Silysia Chemical Ltd., PSQ100B (esférica), eluyente: 97 - 85% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 0.027 g de tere - butil 2 - (2 - hidroxi - 5 - (tetra hidrofu ra n - 3 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato en forma de un sólido color blanco.
Se agregó ácido trifluoroacético (2 mL) a una solución de cloruro de metileno (5 mL) del tere - butil 2 - (2 - hidroxi - 5 - (tetrahidrofuran - 3 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.027 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 3 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó éter diisopropílico al residuo obtenido. La sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.023 g de ácido 2 - (2 - hidroxi - 5 - (tetrahidrofuran - 3 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzóico en forma de un sólido color blanco.
H - NMR (DMSO - d6) d: 1.85 - 2.00 (1 H, m), 2.25 - 2.38 (1 H, m), 3.27 - 3.44 (1 H, m), 3.53 (1H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz), 3.81 (1 H, ddd, J = 7.8, 7.8, 7.8 Hz), 3.96 (1 H, ddd, J = 8.3, 8.3, 4.4 Hz), 4.04 (1 H, dd, J = 7.7, 7.7 Hz), 6.97 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.37 (1 H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 7.42 -+ 7.59 (4H, m), 7.70 - 7.77 (2H, m), 7.81 (1 H, dd, J = 2.2 Hz), 8.10 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 9.03 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 1.35 (1 H, s), 12.34 (1H, s), 13.45 - 13.65 (1 H, amplio).
Ejemplo 72a Se agregaron de manera secuencial acetato de potasio (1.4 g), bis (pinacolato) diboro (1.5 g), y (complejo de cloruro de metileno de dicloruro de 1 , 1' - bis (difenilfosfino) ferroceno) paladio (II) (0.20 g) a una suspensión de díoxano (25 ml_) de tere - butil 2 - (2 - acetoxi - 5 - bromobenzamido) - 4 - fenílbenzoato (2.5 g), seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora y 30 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y se agregaron una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo a la misma. La sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Biotage AB, KP - Sil, eluyente: 95 - 50% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 1.4 g de tere - butil 2 - (2 - acetoxi - 5 - (4, 4, 5, 5 - tetrametil - 1 , 3, 2 - dioxaborolan - 2 - il) benzamido) - 4 - fenílbenzoato en forma de un sólido color blanco.
H - NMR (DMSO - d6) d: 1.32 (12H, s), 1.56 (9H, s), 2.25 (3H, s), 7.34 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.43 - 7.50 (1 H, m), 7.51 - 7.58 (3H, m), 7.68 - 7.74 (2H, m), 7.90 (1 H, dd, J = 8.1 , 1.7 Hz), 8.03 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.18 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 8.78 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 11.47 (1 H, s).
Ejemplo 73a Se agregaron agua (0.3 ml_), 2 - amino - 6 - bromopiridina (0.037 g), bicarbonato de sodio (0.036 g), y dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (5.0 mg) a una suspensión de éter dimetílico de etilenglicol (1 ml_) de tere - butil 2 - (2 - acetoxi - 5 - (4, 4, 5, 5 - tetrametil - 1 , 3, 2 - dioxaborolan - 2 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato (0.080 g), seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora y 30 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregó dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (5.0 mg) a la misma, seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y se agregaron metanol (0.3 mL) y carbonato de sodio (0.046 g) a la misma, seguido por un calentamiento para reflujo bajó una atmósfera de nitrógeno durante 20 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y se agregaron agua y acetato de etilo a la misma. La sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatograf a de columna de gel de sílice [Kanto Chemical Co., Inc., gel de sílice 60 (esférica), eluyente: 90 - 60% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 0.032 g de tere - butil 2 - (5 - (6 - aminopiridin - 2 - il) - 2 - hidroxibenzamido) ÷- 4 -fenilbenzoato.
Se agregó ácido trifluoroacétíco (5 mL) al tere - butil 2 - (5 - (6 -aminopiridin - 2 - ¡I) - 2 - hidroxibenzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (Ó.032 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 12 horas. El disol ente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron agua y acetato de etilo al mismo. Después de ajustar el pH a 6 con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración. Se introdujo gas de dióxido de carbono dentro de una mezcla de la solución de agua (1 ml_), metanol (0.5 mL), y dioxano (0.5 ml_) que contenía la sustancia sólida obtenida, y la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.018 g de ácido 2 - (5 - (6 - aminopiridin - 2 - il) - 2 -hidroxibenzamido) - 4 - fenilbenzóico en forma de un sólido color blanco. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 5.90 - 6.15 (2H, amplio), 6.41 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 7.02 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 7.07 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.43 - 7.58 (5H, m), 7.71 - 7.77 (2H, m), 8.05 (1 H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 8.11 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.59 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 9.06 (1 H, d, J = 1.7 Hz).
Ejemplo 74a Se agregó polvo de hierro (43 mg) a una mezcla de la solución de tere -butil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - nitrobenzamido) - 4 - fenilbenzoato (0.14 g) en metanol (1.4 mL) y ácido acético (1.4 mL), seguido por un calentamiento para reflujo durante 1 hora. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiéntal, y se agregó polvo de hierro (14 mg) a la misma, seguido por un calentamiento para reflujo durante 30 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y se agregaron una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo a la misma. La sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada Se agregaron de manera secuencial una solución acuosa al 377o de formaldehido (0.24 ml_) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.082 g) a una solución de cloroformo (0.082 g) de tere - butil 2 - (5 - amino - 2 - (benciloxi) benzamido) - 4 - fenilbenzoato (0.064 g), seguido por agitación a temperatura amb ental durante 4 horas y 30 minutos. Se agregaron agua y cloroformo a la mezcla de la reacción. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Kanto Chemical Co., Inc., gel de sílice 60 (esférica), eluyente: 95 - 70% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 0.063 g de tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - (dimetilamino) benzamido) - 4 - fenilbenzoato.
A una mezcla de la solución del tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) t 5 -(dimetilamino) benzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.063 g) en metano! (1.5 ml_) y acetato de etilo (2.5 mL), se agregó paladio - carbono al 10% (32 mg), seguido por agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiental durante 2 horas. A la mezcla de la reacción, se agregó paladio - carbono al 10% (13 mg), seguido por agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiental durante 1 hora y 30 minutos. Se agregó acetato de etilo a la mezcla de la reacción. La sustancia ¡nsoluble fue eliminada por medio de filtración, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 95 - 85% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 0.036 g de tere - butil 2 - (5 -dimetilamino) - 2 - hidroxibenzamido) - 4 - fenilbenzoato.
Se agregó ácido trifluoroacético (5 mL) al tere - butil 2 - ¡(5 - (dimetilamino) - 2 - hidroxibenzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.036 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 12 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron acetato de etilo (1.5 mL) y una solución de 4 mol / L de cloruro de hidrógeno - dioxano (0.5 mL) al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 2 horas y 30 minutos. La sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.029 g de clorhidrato del ácido 2 - (5 - (dimetilamino) - 2 - hidroxibenzamidó) - 4 - fenilbenzóico en forma de un sólido color blanco. 1H - NMR (D SO - d6) d: 3.08 (6H, s), 7.08 - 7.16 (1 H, m), 7.43 - 7.51 (2hf, m), 7.51 - 7.58 (4H, m), 7.70 - 7.76 (2H, m), 8.10 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 9.07 (1H, ¿, J = 1.7 Hz), 12.37 (1 H, s). ' Ejemplo 77a Se agregaron carbonato de potasio (0.084 g) y yoduro de metilo (Ó.028 mL) a una solución de N, N - dimetilacetamida (1.5 mL) de tere - butil 2 - (4 -amino - 2 - benciloxi) benzamido) - 4 - fenilbenzoato (0.15 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora y posteriormente a 80°C durante 30 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregaron carbonato de potasio (0.042 g) y yoduro de metilo (0.019 mL) a la misma, seguido por agitación a 80°C durante 20 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y se agregaron a la misma una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio de manera secuencial, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 90 - 70% de hexano / acetato de etilo] don la finalidad de obtener 0.056 g de tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) - 4 - (metilamino) benzamido) - 4 - fenilbenzoato en forma de un sólido color blanco y 0.049 g de tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) - 4 - (dimetilamino) benzamido) - 4 - fenilbenzoato en forma de un sólido color blanco.
Tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) - 4 - (metilamino) benzamido) - 4 -fenilbenzoato. 1H - NMR (CDCI3) d: 1.52 (9H, s), 2.77 (3H, s), 3.98 - 4.06 (1 H, amplio), 5.49 (2H, s), 6.05 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 6.25 (1 H, dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 7.22 - 7.41 (5H, m), 7.41 - 7.53 (4H, m), 7.70 - 7.76 (2H, m), 8.03 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.08 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 9.29 (1 H, dd, J = 1.7 Hz), 12.37 (1H, s).
Tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) - 4 - (dimetilamino) benzamido) 4 -fenilbenzoato.
H - NMR (CDCI3) d: 1.53 (9H, s), 2.91 (6H, s), 5.51 (2H, s), 6.11 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 6.34 ( H, dd, J = 9.0, 2.3 Hz), 7.22 - 7.40 (5H, m), 7.41 - 7.48 (2H, m), 7.50 -7.55 (2H, m), 7.71 - 7.76 (2H, m), 8.03 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.11 (1 H, d, J = 9.fj Hz), 9.31 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 12.38 - 12.41 (1 H, amplio).
Ejemplo 78a A una mezcla de la solución de tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) 4 - (metilamino) benzamido) - fenilbenzoato (0.053 g) en metanol (1.5 ml_), acetato de etilo (3 ml_), y dioxano (4.5 ml_), se agregó paladio - carbono al 10% (27 mg), seguido por agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambjental durante 2 horas. La sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración', y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó éter diisopropílico al residuo obtenido, y posteriormente la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.027 g de tere - butil 2 - (2 - hidroxi - 4 -(metilamino) benzamido) - 4 - fenilbenzoato en forma de un sólido color blanco.
Se agregó ácido trifluoroacético (5 ml_) al tere - butil 2 - (2 - hidroxi - 4 - (metilamino) benzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.027 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 3 horas. El disolvente se evaporo bajo presión reducida, y se agregaron agua y acetato de etilo al residuo, seguido por el ajuste del pH a 6 con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de clorüro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregaron hexano y éter diisopropílico al residuo obtenido, y la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.014 g de ácido 2 - (2 - hidroxi - 4 - (metilamino) benzamido) - 4 - fenilbenzóico en forma de un sólido color amarillo pálido. 1H - N R (DMSO - d6) d: 2.72 (3H, s), 5.99 (1 H, dd, J = 2.1 Hz), 6.22 (1H, do", J = 8.9, 2.1 Hz), 6.50 - 6.64 (1H, amplío), 7.42 - 7.49 (2H, m), 7.49 - 7.57 (2hj, m), 7.58 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 7.69 - 7.75 (2H, m), 8.09 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.94 (1H, d, J = 1.7 Hz), 12.03 (1 H, s), 12.08 - 12.26 (1 H, amplío).
Ejemplo 79a Al igual que en el Ejemplo 78a, se preparó el siguiente compuesto. Ácido 2 - (4 - a (Dimetilamino) - 2 - hidroxibenzamido) - 4 -fenilbenzóico. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 2.99 (6H, s), 6.14 (1 H, d, J = 2.7 Hz), 6.40 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.42 - 7.50 (2H, m), 7.50 - 7.57 (2H, m), 7.68 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.69 - 7.75 (2H, m), 8.10 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.96 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 11.95 (1 H, s), 12.18 - 12.32 (1 H, amplio).
Se agregaron piperidina (0.040 mL), carbonato de cesio (0.18 g), tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) (2.5 mg), 2 - diciclohexilfosfino - 2', 4', 6' -triisopropilbifenilo (6.4 mg), y acetato de paladio (II) (1.2 mg) a una suspensión de tolueno (2.3 mL) de tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - bromobenzamido) 4- 4 -fenilbenzoato (0.15 g), seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregaron a la misma piperidina (0.040 mL), carbonato de cesio (0.18 g), tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) (2.5 mg), 2 - diciclohexilfosfino - 2', 4', 6' - triisopropilbifenilo (6.4 mg), y acetato de paladio (II) (1.2 mg) seguido por un calentamiento para reflujo bajoj una atmósfera de nitrógeno durante 5 horas y 30 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y se agregaron una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y acetato de etilo a la misma. La sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Kanto Chemical Co Inc., gel de sílice 60 (esférica), eluyente: 100 - 70% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 0.13 g de tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - (piperidin— 1— il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato en forma de una sustancia aceitosa Icolor anaranjado.
A una mezcla de la solución del tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 -(piperidin - 1 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.13 g) en acetato de etilo (1 mL) y metanol (1 mL), se agregó paladio - carbono al 10% (63 mg), seguido por agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura amb ental durante 2 horas y 30 minutos. Se agregó acetato de etilo a la mezcla de la reacción, y la sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó éter diisopropílico al residuo obtenido. La sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.081 g de tere - butil 2 - (2 - hidroxi - 5 - (piperidin - 1 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato en forma de un sólido color amarillo.
Se agregó ácido trifluoroacético (5 mL) al tere - butil 2 - (2 - hidroxi - 5 - (piperidin - 1 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.081 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 4 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron acetato de etilo (2 mL) y una solución de 4 mol / L de cloruro de hidrógeno - dioxano (0.5 mL) al residuo, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 3 horas. La sustancia sólida fue recolectada de la mezcla de la reacción por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.066 g de clorhidrato del ácido 2 - (2 - hidroxi - 5 - (piperidin - 1 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzóico en forma de un sólido color blanco.
H - NMR (CD3OD) 8: 1.75 - 1.88 (2H, m), 1.98 - 2.12 (4H, m), 3.65 (4H, dd, J = 5.6, 5.6 Hz), 7.18 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.40 - 7.46 (1 H, m), 7.47 - 7.54 (3H, m)J 7.70 - 7.76 (3H, m), 8.19 (1 H, d, J = 3.2 Hz), 8.22 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 9.06 (1 H, d, J = 2.0 Hz).
Ejemplos 81a a 86a Al igual que en el Ejemplo 80a, se prepararon los compuestos que aparecen en la Tabla 14a.
Ejemplo No. R7 Ejemplo No. R7 Clorhidrato del ácido 2 - (2 - Hidroxi - 5 - ((octahidroazocin) - 1 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzóico.
H - NMR (DMSO - d6) d: 1.42 - 1.61 (6H, m), 1.65 - 1.80 (4H, m), 3.36 - 3.5Q (4H, m), 6.82 - 7.02 (2H, m), 7.08 - 7.30 (1H, m), 7.43 - 7.58 (4H, m), 7.70 - 7.77 (2H, m), 8.10 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 9.04 (1H, d, J = 1.9 Hz), 12.31 (1 H, s).
Clorhidrato del ácido 2 - (2 - Hidroxi - 5 - (4 - metilpiperidin - 1 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzóico.
H - NMR (CD3OD) d: 1.11 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.64 - 1.78 (2H, m), 1.84 - 1.97 (1 H, m), 2.02 - 2.13 (2H, m), 3.60 - 3.74 (4H, m), 7.18 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.40 ÷ 7.46 (1 H, m), 7.47 - 7.54 (3H, m), 7.70 - 7.77 (3H, m), 8.18 - 8.24 (2H, m), 9.06 (1H, d, J = 1.7 Hz).
Clorhidrato del ácido 2 - (2 - Hidroxi - 5 - (morfolin - 4 - il) benzaiñido) - 4 - fenilbenzóico. ¡ 1H - NMR (DMSO - d6) d: 3.16 - 3.27 (4H, m), 3.80 - 3.91 (4H, m), 7.03 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.36 - 7.59 (5H, m), 7.67 - 7.78 (3H, m), 8.10 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 9.03 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 11.22 - 11.40 (1 H, amplio), 12.31 (1 H, s).
Clorhidrato del ácido 2 - (5 - (Dietilamino) - 2 - hidroxibenzamido) - 4 - fenilbenzóico. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 1.04 (6H, t, J = 7.1 Hz), 3.43 - 3.68 (4H, m), 7.15 - 7.28 (1 H, m), 7.43 - 7.50 (1 H, m), 7.50 - 7.58 (3H, m), 7.68 - 7.86 (3H, m), 8.10 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.16 - 8.34 (1 H, m), 9.08 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 11.93 - 12.15 (1 H, amplio), 12.39 (1H, s).
Clorhidrato del ácido 2 - (2 - Hidroxi - 5 - ((2 - hidroxietil) (metil) amino) benzamido) - 4 - fenilbenzóico. 1H - NMR (DMSO - d6), (50 °C) d : 3.04 (3H, s), 3.42 - 3.58 (4H, m), 7.02 (1 H, d, J i bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Kanto Chemical Co., Inc., gel de jsílice 60 (esférica), eluyente: 100 - 90% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 0.32 g de tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - (4 - (tere -butildimetilsililoxi) piperidin - 1 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato Una solución de 1.0 mol / L de fluoruro de tetrabutilamonio -tetrahidrofurano (0.56 mL) se agregó a una solución de tetrahidrofurano (3.2 mL) del tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - (4 - (tere - butildimetilsililoxi) piperidin - 1 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.32 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora. Se agregó una solución de 1.0 mol / L de fluoruro de tetrabutilamonio - tetrahidrofurano (0.28 mL) a la mezcla de la reacción, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 4 horas. Se agregó agua a la mezcla de la reacción bajo un enfriamiento con hielo, y se agregó cloroformo a la misma a temperatura ambiental. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 90— 40% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 0.23 g de tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - | (4 Hidroxipiperidin - 1 - ¡I) benzamido) - 4 - fenilbenzoato.
A una mezcla de la solución del tere - butil 2 - (2 - benciloxi) - 5 (4 Hidroxipiperidin - 1 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.22 g) en metanol (2.2 mL) y acetato de etilo (1.1 mL), se agregó paladio - carbono al 10% (0.1 1 g), seguido por agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiental durante 1 hora. Se agregó acetato de etilo a la mezcla de la reacción, y triisopropilbifenilo (21 mg), y acetato de paladio (II) (4.0 mg) a una solución de tolueno (5.0 mL) de tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - bromobenzamido) - 4 -fenilbenzoato (0.50 g), seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregaron a la misma tiomorfolina (0.045 mL), carbonato de cesio (0.15 g), tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) (8.2 mg), 2 - diciclohexilfosfino - 2', 4', 6' - triisopropilbifenilo (21 mg), y acetato de paladio (II) (4.0 mg), seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregaron agua y acetato de etilo a la misma. La sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración. La |capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio de manera secuencial, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión fenilbenzoato en forma de un sólido color amarillo. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 1.49 (9H, s), 2.65 - 2.73 (4H, m), 3.36 - 3.44 (4H, m), 5.42 (2H, s), 7.09 - 7.15 (2H, m), 7.23 - 7.35 (3H, m), 7.43 - 7.59 (7H, m), 7i69 -7.76 (2H, m), 8.04 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 9.08 - 9.12 (1 H, m), 12.16 ( H, s).
Ejemplo 89a Se agregó tioanisol (1.0 mL) a una solución de ácido trifluoroacético i (2.0 mL) de tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - (tiomorfolin - 4 - ¡I) benzamido) -4 - fenilbenzoato (0.10 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 24 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron una solución de 4 mol / L de cloruro de hidrógeno - dioxano (0.5 mL) y acetato dé etilo (1.0 mL) al residuo, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 3 horas. La sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración, y se agregaron agua y acetato de etilo a la sustancia sólida obtenida. Después de ajusfar el pH a 6.5 con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, la capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Kanto Chemical Co., Inc., gel de sílice 60 (esférica), eluyente: cloroformo] con la finalidad de obtener 0.047 g de ácido 2 - (2 - hidfoxi -5 - (tiomorfolina - 4 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzóico en forma de un sólido color amarillo.
H - NMR (DMSO - d6), (40 °C) d: 2.70 - 2.76 (4H, m), 3.33 - 3.39 (4H, m), 6.92 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.15 (1 H, dd, J = 8.8, 3.1 Hz), 7.41 - 7.57 (5H, m), 7.70 ÷| 7.76 (2H, m), 8.10 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 8.99 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.99 (1H, s), 12.20 -12.40 (1H, amplio).
Ejemplo 90a Bajo un enfriamiento con hielo, se agregó ácido m - cloroperbenzóico (7.9 mg) a una mezcla de la solución de ácido 2 - (2 - hidroxi - 5 - (tiomorfolin - 4 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzóico (0.015 g) en cloruro de metileno (1.0 mL) y tetrahidrofurano (0.50 mL), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 10 minutos. Se agregó 2 - Propanol (2.0 mL) a la mezcla de la reacción, y la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener i 0.011 g de ácido 2 - (2 - hidroxi - 5 - (1 - oxidetiomorfolin - 4 - ¡I) benzamido) - 4 - fenilbenzóico en forma de un sólido color amarillo pálido.
H - NMR (DMSO - d6) d: 2.71 - 2.84 (2H, m), 2.92 - 3.04 (2H, m), 3.38 - 3.50 (2H, m), 3.56 - 3.70 (2H, m), 6.95 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.24 (1 H, dd, J = 9.0, 2.8 Hz), 7.42 - 7.57 (5H, m), 7.70 - 7.76 (2H, m), 8.10 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 9.01 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 11.07 (1 H, s), 12.32 - 12.54 (1 H, amplio).
Ejemplo 91a Bajo un enfriamiento con hielo, se agregó ácido m - cloroperbenzóico (79 mg) a una solución de cloruro de metileno (1.5 mL) de tere - butil 2 - (2 -(benciloxi) - 5 - (tiomorfolin - 4 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato (0.10 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 30 minutos. Bajo un enfriamiento con hielo, se agregó ácido m - cloroperbenzóico (20 mg) a la mezcla de la reacción, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 30 minutos.
Bajo un enfriamiento con hielo, se agregó ácido m - cloroperbenzóico (40 mg) a la mezcla de la reacción, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 30 minutos. Bajo un enfriamiento con hielo, se agregó ácido m - cloroperbenzóiojo (20 mg) a la mezcla de la reacción, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 30 minutos. Se agregaron una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y cloruro de metileno a la mezcla de la reacción. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo pr sión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Kanto Chemical Co., Inc., gel de sílice 60 (esfé ica), eluyente: 100 - 90% de cloroformo / metanol] con la finalidad de obtener 0.089 g de tere - butil 2 - (benciloxi) - 5 - (1 , 1 , 4 - trióxidotiomorfolin - 4 - il) benzamido)— 4 - fenilbenzoato en forma de un sólido color amarillo pálido.
A una mezcla de la solución del tere - butil 2 - (2 - benciloxi - 5 - (1 , 1 , 4 - trióxidotiomorfolin - 4 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.086 g) en metanol (2.0 mL) y acetato de etilo (3.0 mL), se agregó paladio - carbono al 10% (43 mg), seguido por agitación a una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiental durante 2 horas y 30 minutos. Se agregaron dioxano y acetato de etilo a la mezcla de la reacción, y la sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, con la finalidad de obtener 0.061 g de tere - butil 2 - (2 - hidroxi - 5 - (1 , 1 - dioxidotiomorfolin - 4 -¡I) benzamido) - 4 - fenilbenzoato.
Una solución de ácido trifluoroacético (5.0 mL) del tere - butil 2 - (2 -hidroxi - 5 - (1 , 1 - dioxidotiomorfolin - 4 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.059 g) seguido por agitación a temperatura ambiental durante 3 h¡oras.
El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron agua y acetato de etilo al residuo, seguido por el ajuste del pH a 6.5 con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de ? magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó éter diisopropílico al residuo obtenido, y la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.048 g de ácido 2 - (2 - hidroxi - 5 - (1 , 1 - dioxidotiomorfolin - 4 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzóico en forma de un sólido color amarillo. 1H - N R (DMSO - d6) d: 3.13 - 3.25 (4H, m), 3.58 - 3.70 (4H, m), 6.95 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 7.25 (1 H, dd, J = 8.9, 3.0 Hz), 7.42 - 7.57 (5H, m), 7.70 - 7.76 (2H, m), 8.10 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 9.00 (1 H, d, J = 1 .7 Hz), 1 1 .04 - 1 1.20 (1 H, amplio). \ Ejemplo 92a Se agregaron 1 - Metilpiperazina (0.089 mL), carbonato de cesio (0.35 g), tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) (4.9 mg), 2 - diciclohexilfosfino - 2', 4', 6' - triisopropilbifenilo (13 mg), y acetato de paladio (II) a una solución de tolueno (4.5 mL) de tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - bromobenzamido) -¡ 4 -fenilbenzoato (0.30 g), seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregaron 1 metilpiperazina (0.060 ml_), carbonato de cesio (0.18 g), tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) (4.9 mg), 2 - diciclohexilfosfino - 2', 4', 6' - triisopropilbifenilo (13 mg), y acetato de paladio (II) (2.4 mg) a la misma, seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. Después de enfriar la mezcla de la reacción a temperatura ambiental, el disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron agua y cloroformo al residuo. La sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa de 1 mol / L de hidróxido de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio de manera secuencial, y se secó sobre sulfato de mag nesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenidp fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Kanto Chemical Co., Inc., gel de sílice 60 (esférica), eluyente: 100 - 90% de cloroformo / metanol] con la finalidad de obtener 0.26 g de tere - butil 2 - (2 - (benciloxi)? 5 -(4 - metilpiperazi - 1 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato.
A una mezcla de la solución del tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 ÷- (4 -metilpiperazin - 1 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.26 g) en metanol (2.6 mL) y acetato de etilo (1.3 mL), se agregó paladio - carbono al| 10% (0.26 g), seguido por agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiental durante 2 horas. Se agregó cloroformo a la mezcla de la reacción, y la sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración. El disolvente se eváporó ¡ bajo presión reducida, y el residuo obtenido fue purificado por medio dé una cromatografía de columna de gel de sílice [Kanto Chemical Co., Inc., gel dé sílice 60 (esférica), eluyente: 100 - 90% de cloroformo / metanol] con la finalidad de obtener 0.13 g de tere - butil 2 - (2 - hidroxi - 5 - (4 - metilpiperazin - 1: - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato.
Se agregó ácido trifluoroacético (5 mL) al tere - butil 2 - (2 - hidroxi - 5 - (4 - metilpiperazin - 1 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.13 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 3 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron ácido metanosulfónico (0.034 mL) y i acetato de etilo (3 mL) al residuo, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora y 30 minutos. La sustancia sólida fue recolectada por med'io de filtración con la finalidad de obtener 0.12 g de dimetanosulfonato del ácido 2 - (2 -hidroxi - 5 - (4 - metilpiperazin - 1 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzóico en forma de un sólido color blanco. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 2.33 (6H, s), 2.84 - 2.98 (5H, m), 3.13 - 3.26 (2H, m), í 3.49 - 3.57 (2H, m), 3.65 - 3.74 (2H, m), 6.97 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8.9 , 2.9 Hz), 7.43 - 7.58 (5H, m), 7.70 - 7.75 (2H, m), 8.09 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 9.04 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 9.48 - 9.62 (1 H, amplio), 10.94 - 11.06 (1 H, amplio), 12.27 (1 H, s).
Ejemplo 93a Al igual que en el Ejemplo 92a, se preparó el siguiente compuesto.
Dimetanosulfonato del ácido 2 - (5 - (4 - Etilpiperazin - 1 - il) 2 -hidroxibenzamido) - 4 - fenilbenzóico. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.33 (6H, s), 2.87 - 2.98 (2H, m), 3.08 -3.28 (4H, m), 3.54 - 3.65 (2H, m), 3.65 - 3.80 (2H, m), 6.98 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.22 (1 H, dd, J = 9.0, 3.1 Hz), 7.43 - 7.57 (5H, m), 7.70 - 7.75 (2H, m), 8.09 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 9.04 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 9.26 - 9.38 (1 H, amplio), 10.94 - 11.04 (1 H, amplio), 12.27 (1H, s).
Ejemplo 94a Se agregaron diclorhidrato de 4 - (Dimetilamino) piperidina (0.11 g), carbonato de cesio (0.44 g), tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) (2.5 mg), 2 -diciclohexilfosfino - 2', 4', 6' - triisopropilbifenilo (6.4 mg), y acetato de paladio (II) (1.2 mg) a una solución de tolueno (2.3 mL) de tere - butil 2 - (2 - benciloxi) - 5 -bromobenzamido) - 4 - fenilbenzoato (0. 5 g), seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y se agregaron carbonato de cesio (0.13 g), tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) (2.5 mg), 2 - diciclohexilfosfino - 2', 4\ 6' -triisopropilbifenilo (6.4 mg), y acetato de paladio (II) (1.2 mg) a la mezcla de la reacción, seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 7 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y se agregaron fosfato tripotásico (0.29 g), tris (dibencilidenoacejtona) dipaladio (0) (2.5 mg), 2 - diciclohexilfosfino - 2', 4', 6' - triisopropilbifenilo (6.4 mg) y acetato de paladio (II) (1.2 mg) a la mezcla de la reacción, seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas y 30 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y se agregaron agua y cloroformo a la misma. La sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de éodio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Kanto Chemical Co., Inc., gel de sílice 60 (esférica), eluyente: 100 - 90% de cloroformo / metanol] con la finalidad de obtener 0.13 g de tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) -|5 - 4 - (dimetilamino) piperidin - 1 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato.
A una mezcla de la solución del tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 (4 -dimetilamino) piperidin— 1 - ¡I) benzamido)— 4 - fenilbenzoato obtenido (0.13) en metanol (1.5 mL) y acetato de etilo (1.5 mL), se agregó paladio - carbono al 10% (0.13 g), seguido por agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiental durante 2 horas. Se agregó cloroformo a la mezcla de la reacción, y la sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Kanto Chemical Co., Inc., gel de sílice 60 (esférica), eluyente: 100 - 90% de cloroformo / metanol] con la finalidad de obtener 0.066 g de tere - butil 2 - (5 - (4 - (dimetilamino) piperidin - 1 - il) - 2 -hidroxibenzamido) - 4 - fenilbenzoato.
Se agregó ácido trifluoroacético (5.0 mL) al tere - butil 2 - (5 -*¦ (4 -(dimetilamino) piperidin - 1 - il) - 2 - hidroxibenzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.066 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 5 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice de fase inversa [YMC Co., Ltd., ODS - AM12S05 - 2525WT, eluyente: 40 - 85% de reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora y 30 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregaron N -metil - 2 - (pirrolidin - 1 - il) etilamina (0.017 g), fosfato tripotásico (0.029 g), tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) (2.5 mg), 2 - diciclohexilfosfino - 2', 4' , 6' -triisopropilbifenilo (6.4 mg), y acetato de paladio (II) (1.2 mg) a la mezcla de la reacción, seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 7 horas y 30 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a i temperatura ambiental, y posteriormente se agregaron N - metil - 2 - (pirrolidin -1 - il) etilamina (0.017 g), fosfato tripotásico (0.029 g), tris (dibencilidenoacJtona) dipaladio (0) (2.5 mg), 2 - diciclohexilfosfino - 2', 4', 6' - triisopropilbifenilo (6.4 mg), y acetato de paladio (II) (1.2 mg) a la mezcla de la reacción, seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y se agregaron agua y cloroformo a la misma. La sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purif cado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 100? 90% de cloroformo / metanol] con la finalidad de obtener 0.097 g de tere - butil 2† (2 -(benciloxi) - 5 - (metil - (2 - (pirrolidin - 1 - il) etil) amino) benzamido) - 4 -fenilbenzoato.
A una mezcla de la solución del tere - butil 2 - (2 - (benciloxi)† 5 -(metil (2 - (pirrolidin - 1 - il) etil) amino) benzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.097 g) en metanol (1.5 mL) y acetato de etilo (1.5 mL), se agregó paladio -carbono al 10% (0.097 g), seguido por agitación bajo una atmósfera de hidrójgeno a temperatura ambiental durante 2 horas. Se agregó cloroformo a la mezcla de la reacción, y la sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtracióji. El disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 100 - 95% de cloroformo / metanol] con la finalidad de obtener 0.048 g de tere - butil 2 - (2 -hidroxi - 5 - (metil (2 - (pirrolidin - 1 - il) etil) amino) benzamido) - 4 -fenilbenzoato.
Se agregó ácido trifluoroacético (5.0 ml_) al tere - butil 2 - (2 - hidroxi -5 - (metil (2 - (pirrolidin - 1 - il) etil) amino) benzamido) - 4 - fenilbenioato obtenido (0.048 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 3 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron agua y acetato de etilo al residuo, seguido por el ajuste del pH a 7 con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregaron metanol (1.5 mL), dioxano (1.5 ml_), y una solución acuosa de 1.0 mol / L de hidróxido de sodio (0.067 mL) al residuo obtenido, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó éter diisopropílico al residuo obtenido, y la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.028 g de 2 - (2 - hidroxi - 5 - (metil (2 - (pirrolidin - 1 - il) etil) amino) benzamido) - 4 -fenilbenzoato de sodio en forma de un sólido color amarillo. ! 1H - NMR (CD3OD) 6: 1.76 - 1.90 (4H, m), 2.58 - 2.78 (6H, m), 2.99 (3H, s), 3-43 -3.54 (2H, m), 6.85 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.06 (1 H, dd, J = 9.0, 2.9 Hz), 7.32 - 7.40 (3H, m), 7.43 - 7.50 (2H, m), 7.67 - 7.74 (2H, m), 8.18 (1H, d, J = 8.1 Hz), 9.00j (1 H, d, J = 1.7 Hz).
Ejemplo 96a Al igual que en el Ejemplo 95a, se preparó el siguiente compuesto. 2 - (2 - hidroxi - 5 - (metil (2 - (piperidin - 1 - ¡I) etil) armiño) benzamido) - 4 - fenilbenzoato de sodio.
H - NMR (CD3OD) d: 1.42 - 1.54 (2H, m), 1.56 - 1.72 (4H, m), 2.46 - 2.68 (6M, m), 2.98 (3H, s), 3.45 - 3.56 (2H, m), 6.85 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.06 (1 H, dd, J = 9.0, 2.9 Hz), 7.32 - 7.40 (3H, m), 7.43 - 7.50 (2H, m), 7.68 - 7.73 (2H, m), 8.18 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 9.01 (1 H, d, J = 1.7 Hz).
Ejemplo 97a Se agregaron N, N, N' - Trimetiletilenodiamina (0.12 mL), carbonato de cesio (0.35 g), tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) (3.3 mg), 2 -diciclohexilfosfino - 2', 4', 6' - triisopropilbifenilo (8.6 mg), y acetato de palad o (II) (1.6 mg) a una suspensión de tolueno (3.0 mL) de tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) -4 - yodobenzamido) - 4 - fenilbenzoato (0.22 g), seguido por un calentanriiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas y 10 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregaron N, N, N' - trimetiletilenodiamina (0.12 mL), carbonato de cesio (0.35 g), tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) (3.3 mg), 2 - diciclohexilfosfino - 2', 4', 6' - triisopropilbifenilo (8.6 mg), y acetato de paladio (II) (1.6 mg) a la mezcla de la reacción, seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 8 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura j ambiental, y posteriormente se agregaron agua y cloroformo a la misma. La sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 100 - 93% de cloroformo / metanol] con la finalidad de obtener 0.072 g de tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) - 4 - j(2 -(dimetilamino) etil) (metil) amino) benzamido) - 4 - fenilbenzoato.
A una solución de metanol (3.0 mL) del tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) - 4 - ((2 - (dimetilamino) etil) (metil) amino) benzamido) - 4 - fenilbenzoato i obtenido (0.071 g), se agregó paladio - carbono al 10% (0.035 g), seguidoi por agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiental durante 1 hora y 45 minutos. Se agregaron metanol (2.0 mL) y cloroformo (1.0 mL) a la mezcla de la reacción, seguido por agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiental durante 2 horas. La sustancia insoluble fue eliminadá por medio de filtración, y posteriormente el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó acetato de etilo al residuo obtenido, y la sustancia sólida fue t recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.045 g de tere - butil 2 - (4 - ((2 - (dimetilamino) etil) (metil) amino) - 2 - hidroxibenzamido) - 4 -fenilbenzoato en forma de un sólido color blanco. nitrógeno durante 6 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregaron agua y cloroformo a la misma. La sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Kanto Chemical Co., Inc., gel de sílice 60 (esférica), eluyente: 100 - 90% de cloroformo / metanol] con la finalidgd de obtener 0.12 g de tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - (metil (2 - (morfolin - 4 - ¡I) etil) amino) benzamido) - 4 - fenilbenzoato.
A una mezcla de la solución del tere - butil 2 - (2 - benciloxi) ¿ 5 - (metil (2 - (morfolin - 4 - il) etil) amino) benzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.12 g) en metanol (1.5 mL) y acetato de etilo (1.5 mL), se agregó paladio -carbono al 10% (0.12 g), seguido por agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiental durante 2 horas y 30 minutos. Se agregó acetato de etilo a la mezcla de la reacción. La sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenidjo fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Kanto Chemical Co., Inc., gel de sílice 60 (esférica), eluyente: 100 - 95% de cloroformo / metanol] con la finalidad de obtener 0.074 g de tere - butil 2 - (2 - hidroxi ÷- 5 -(metil (2 - (morfolin - 4 - il) etil) amino) benzamido) - 4 - fenilbenzoato.
Se agregó ácido trifluoroacético (5.0 mL) al tere - butil 2 - (2 - hidroxi -5 - (metil (2 - (morfolin - 4 - il) etil) amino) benzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.074 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 3 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron ac ua y cloroformo al residuo. Después de ajusfar el pH a 7.0 con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, la capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, y la mezcla resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó éter diisopropílico al residuo obtenido. La sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.024 g de ácido 2 - (2 - hidroxi - 5 - (metil (2 - (morfolin - 4 - il) etil) amino) benzamido) - 4 - fenilbenzóico en forma de un sólido color amarillo. 1H - NMR (DMSO - d6), (60 °C) d: 2.95 (3H, s), 3.00 - 3.14 (6H, m), 3.60 - 3.70 (2H, m), 3.96 - 4.08 (4H, m), 6.88 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 6.99 (1 H, dd, J = 9.0, 2. Hz), 7.36 (1 H, d, J = 2.9 Hz), 7.38 - 7.45 (2H, m), 7.47 - 7.54 (2H, m), 7.66 - 7.73, (2H, m), 8.17 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.93 (1 H, d, J = 2.0 Hz).
Ejemplo 100a triisopropilbi enilo 7.9 mg , y acetato de pa adio II 1.5 mg a una suspensi n de tolueno (2.0 mL) de tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) - 4 - yodobenzamido) ÷- 4 -fenilbenzoato (0.20 g), seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregaron piperidina (0.033 mL), carbonato de cesio (0.11 g), tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) (3.0 mg|, 2 -diciclohexilfosfino - 2', 4', 6' - triisopropilbifenilo (7.9 mg), y acetato de paladio (II) . i (1.5 mg) a la misma, seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas y 30 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregaron a la misma una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y acetato de etilo. La sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Kanto Chemical Co., Inc., gel de sílice 60 (esférica), eluyente: 100 - 85% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 0.13 g de tere - butil 2 - (2 -benciloxi) - 4 - (piperidin - 1 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato.
A una mezcla de la solución del tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) ÷¦ 4 -(piperidin - 1 - il) benzamido)— 4 - fenilbenzoato obtenido (0.13 g) en metanol (1.5 mL) y acetato de etilo (3.0 mL), se agregó paladio - carbono al 10% (0.063 g), seguido por agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambjental durante 2 horas. Se agregó acetato de etilo a la mezcla de la reacción. La sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración, y posteriormente el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó éter diisopropílico al residuo obtenido, y la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.084 g de tere - butil 2 - (2 - hidroxi - 4 - (piperidin? 1 -il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato en forma de un sólido color blanco.
Se agregó ácido trifluoroacético (5.0 mL) al tere - butil 2 - (2 - hidroxi -4 - (piperidin - 1 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.084 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 4 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron agua y acetato de etilo al residuo, seguido por el ajuste del pH al 6.5 con una solución acuosa saturada de bicarbonato de Al igual que en el Ejemplo 100a, se preparó el siguiente compuesto. Ácido 2 - (5 - ((2 - (Dietilamino) etil) (metil) amino) - 2 -hidroxibenzamido) - 4 - fenilbenzóico. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 1.18 - 1.39 (6H, m), 2.97 (3H, s), 3.07 - 3.54 (6hj, m), 3.63 - 3.80 (2H, m), 6.89 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 7.00 (1 H, dd, J = 8.9, 2.4 Hz), 7.36 7.45 (3H, m), 7.47 - 7.55 (2H, m), 7.66 - 7.73 (2H, m), 8.15 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 8.90 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 11.56 - 11.70 (1 H, amplio).
Ejemplo 103a Al igual que en el Ejemplo 100a, se preparó el siguiente compuesto. Ácido 2 - (5 - ((3 - (Dimetilamino) propil) (metil) amino) - 2 hidroxibenzamido) - 4 - fenilbenzóico. 1H - NMR (CD3OD) d: 2.07 - 2.21 (2H, m), 2.92 (6H, s), 2.95 (3H, s), 3.21 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.37 (2H, t, J = 8.3 Hz), 6.87 ( H, d, J = 9.0 Hz), 7.01 (1 H, dd, J 9.0, 3.0 Hz), 7.26 (1 H, d, J = 3.0 Hz), 7.35 - 7.42 (2H, m), 7.44 - 7.51 (2H, m), 7.68 -7.74 (2H, m), 8.19 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 9.03 (1 H, d, J = 2.0 Ejemplo 104a Al igual que en el Ejemplo 100a, se preparó el siguiente compuesto!. Ácido 2 - (5 - ((2 - (Dimetilamino) etil) (etil) amino) - 2 -hidroxibenzamido) - 4 - fenilbenzóico. 1H - NMR (CD3OD) d: 1.11 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.95 (6H, s), 3.27 - 3.34 (2hi, m), 3.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.64 (2H, t, J = 7.1 Hz), 6.93 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.15 (1 H, dd, J = 9.0, 2.8 Hz), 7.37 - 7.53 (5H, m), 7.69 - 7.75 (2H, m), 8.22 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 9.05 (1H, d, J = 1.7 Hz).
Ejemplo 105a Se agregaron 1 , 4 - Dioxa - 8 - azaspiro [4, 5] decano (0.12 mL), carbonato de cesio (0.35 g), tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) (3.3 mg), 2 -diciclohexilfosfino - 2', 4', 6' - triisopropilbifenilo (8.5 mg), y acetato de paladio (II) (1.6 mg) a una solución de tolueno (3.0 mL) de tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 -bromobenzamido - 4 - fenilbenzoato (0.20 g), seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregaron tris ambiental, y se agregaron agua y acetato de etilo a la misma. La sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna c e gel de sílice [Kanto Chemical Co., Inc., gel de sílice 60 (esférica), eluyente: 90 - 65% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 0.18 g de tere— butil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - (1 , 4 - dioxa - 8 - azaspiro [4, 5 ] decan - 8 - il) benzamidó) - 4 - fenilbenzoato.
A una mezcla de la solución del tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - (1 , 4 - dioxa - 8 - azaspiro [4, 5] decan - 8 - il) benzamidó) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.18 g) en metanol (1.5 mL) y acetato de etilo (1.5 mL), se agregó paladio - carbono al 10% (0.091 g), seguido por agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiental durante 3 horas. Se agregó acetato de etilo a la mezcla de la reacción. La sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración, y posteriormente el solvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó éter diisopropílico al residuo obtenido, y la sustancia sólida se recolectó por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.12 g de tere - butil 2 - (5¡ - (1 , I 4 - dioxa - 8 - azaspiro [4, 5] decan - 8 - il) - 2 - hidroxibenzamido) 4 -fenilbenzoato en forma de un sólido color amarillo.
Se agregaron dioxano (1.0 ml_) y 6 mol / L de ácido clorhídrico (1.0 ml_) al tere - butil 2 - (5 - (1 , 4 - dioxa - 8 - azaspiro [4, 5] decan— 8— ¡I) -h 2— hidroxibenzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.070 g), seguido pór un calentamiento para reflujo durante 25 minutos. La mezcla de la reacción sé enfrió a temperatura ambiental, y se agregaron agua y acetato de etilo a la mjsma, seguido por el ajuste del pH a 5.2 con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magpesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Kanto Chemical Co., Inc., gel de sílice 60 (esférica), eluyente: cloroformo] con la finalidad de obtener 0.026 g de ácido 2 - (2 - hidroxi - 5 - (4 - oxopiperidin - 1 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzóico en forma de un sólido color amarillo. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 2.46 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.49 (4H, t, J = 6.0 Hz), 6.96 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.27 (1 H, dd, J = 8.8, 3.1 Hz), 7.43 - 7.57 (5H, m), 7.70 - 7.76 (2H, m), 8.10 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 9.02 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 10.97 (1 H, s), 12.33 (1 H, s). Ejemplo 106a ^^CO,*Bu Se agregó una solución acuosa de 2.0 mol / L de hidróxido de sodio (1.6 mL) a una mezcla de la solución de tere - butil 2 - (5 - acetoxi -÷ 2 -(benciloxi) benzamido) - 4 - fenilbenzoato (0.58 g) en metanol (3.0 mL) y dioxano (2.0 mL), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 30 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron agua y cloroformo al residuo, seguido por el ajuste del pH a 4.0 con 2.0 mol / L de ácido elorhídriejo. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó bajo presión reducida con la finalidad de obtener 0.52 g de tere - butil 2 - (2 -(benciloxi) - 5 - hidroxibenzamido) - 4 - fenilbenzoato en forma de un sólido color blanco.
H - N R (CDCI3) d: 1.52 (9H, s), 5.41 (2H, s), 6.40 (1 H, s), 6.80 - 6.93 (2H, m), 7.21 - 7.50 (9H, m), 7.2 - 7.79 (2H, m), 7.88 (1 H, d, J = 2.9 Hz), 8.01 - 8.08; (1 H, m), 9.13 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 12.51 (1H, s).
Ejemplo 107a Se agregó carbonato de potasio (1.6 g) a una mezcla de la solución de metil 2 - (5 - acetoxi - 2 - (benciloxi) benzamido) - 4 - fenilbenzoato (3.8 g) en cloroformo (5.0 mL), metanol (10 mL), y acetona (10 mL), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora. La sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración, y posteriormente el disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron 1.0 mol / L de ácido clorhídrico y cloroformo al resjiduo. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de clpruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó bajo presión reducida con la finalidad de obtener 3.4 g de metil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - hidroxibenzamido) - 4 - fenilbenzoato en forma de un sólido color blanco. 1H - NMR (CDCI3) 5: 3.76 (3H, s), 5.36 (2H, s), 6.55 (1 H, s), 6.85 - 6.95 (2H, m), 7.22 - 7.51 (9H, m), 7.70 - 7.81 (3H, m), 8.07 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 9.16 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 12.30 (1 H, s).
Ejemplo 108a Se agregaron 4 - Hidroxi - 1 - metilpiperidina (0.17 g), trifenüfosfina (0.39 g), y azodicarboxilato diisopropílico (0.30 ml_) a una solución de tetrahidrofurano (3.0 ml_) de tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - hidroxibenzamido) - 4 - fenilbenzoato (0.15 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 3 horas y 20 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida!, y el residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 60 - 50% de hexano / acetato de etilo para 100 - 90% de cloroformo / metanol] con la finalidad de obtener tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - ((1 - metilpiperidin - 4 - il) oxi) benzamido) - 4 - fenilbenzoato.
A una solución de metanol (5.0 ml_) del tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) -5 - ((1 - metilpiperidin - 4 - il) oxi) benzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido, se agregó paladio - carbono al 10% (0.1 1 g), seguido por agitación a una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiental durante 2 horas y 40 minutos. La sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración, y el residuo obtenido fue purificado por medio de un cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 100 - 90% de cloroformo / metanol] con la finalidad de obtener 0.13 g de tere - butil 2 J- (2 -(hidroxi - 5 - ((1 - metilpiperidin - 4 - il) oxi) benzamido) - 4 - fenilbenzoáto en forma de un sólido color amarillo pálido.
Una solución de ácido trifluoroacético (2.0 mL) del tere - butil 2 -÷ (2 -hidroxi - 5 - ((1 - metilpiperidin - 4 - il) oxi) benzamido) - 4 - fenilbenkoato obtenido (0.13 g) se agitó a temperatura ambiental durante 2 horas y 20 mir utos. El disolvente es evaporó bajo presión reducida, y se agregó una solución de 4.0 mol / L de cloruro de hidrógeno - dioxano (2.0 mL) al residuo, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 40 minutos. El disolvente se eváporó bajo presión reducida, y se agregó éter diisopropílico al residuo obtenido. La sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.12 g de clorhidrato del ácido 2 - (2 - hidroxi - 5 - ((1 - metilpiperidin - 4 - il) oxi) benzamido) - 4 - fenilbenzóico en forma de un sólido color blanco.
H - N R (DMSO - d6) d: 1.77 - 1.93 (1 H, m), 2.00 - 2.12 (2H, m), 2.17 - 2.28 (1 H, m), 2.72 - 2.86 (3H, m), 3.01 - 3.54 (4H, m), 4.39 - 4.68 (1 H, m), 6.99 (1H, dd, J = 8.9, 5.5 Hz), 7.10 - 7.22 (1 H, m), 7.42 - 7.60 (5H, m), 7.68 - 7.78 (2H, m), 8.1Q (1 H, d, J = 8.3 Hz), 9.03 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 10.25 - 10.45 (1 H, amplio), 11.10 (1 H, s), 12.25 - 12.40 (1 H, m), 13.35 - 13.65 (1 H, amplio).
Ejemplo 109a Al igual que en el Ejemplo 108a, se preparó el siguiente compuesto. Clorhidrato del ácido 2 - (5 - (2 - (Dimetilamino) etoxi) - 2 -hidroxibenzamido) - 4 - fenilbenzóico.
H - NMR (DMSO - d6) d: 2.86 (6H, s), 3.46 - 3.54 (2H, m), 4.34 (2H, t, J = 5.0 Hz), 7.02 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.15 (1 H, dd, J = 9.0, 3.2 Hz), 7.42 - 7.59 (5H, m), 7.67 -7.78 (2H, m), 8.09 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 9.04 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 10.10 - 10.35 (1 H, amplio), 11.10 (1 H, s), 12.33 (1 H, s), 13.25 - 13.60 (1 H, amplio).
Se agregaron 1 - (tere - Butoxicarbonil) - 4 - hidroxipiperidina (0.047 g), carbonato de cesio (0.075 g), 1, 10 - fenantrolina (4.2 mg), y yoduro de cobre (I) (2.2 mg) a una solución de tolueno (1 ml_) de tere - butil 2 - (2 - benciloxi) - 5 -yodobenzamido) - 4 - fenilbenzoato (0.070 g), seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregaron 1 terc-butoxicarbonil) - 4 - hidroxipiperidina (0.047 g), carbonato de cesio (0.075 g), 1 , 10 - fenantrolina (4.2 mg), y yoduro de cobre (I) (2.2 mg) a la mezcla de la reacción, seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregaron 1 , 10 - fenantrolina (4.2 mg) y yoduro de cobre (I) (2.2 mg) a la mezcla de la reacción, seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 5 horas y 30 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormenle se agregaron una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y acetato de etiloj a la misma. La sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Kanto Chemical Co., Inc., gel de sílice 60 (esférica), eluyente: 95 - 60% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 0.074 g de tere - butil 4 - (2 - (2 - (benciloxi) - 5 - ((1 - (tere -butoxicarbonil) piperidin - 4 - il) oxi) benzamido) - 4 - fenilbenzoiloxi) piperidina— 1 - carboxilato.
Se agregó una solución acuosa de 2 mol / L de hidróxido de sodio (0.13 mL) a una mezcla de la solución del tere - butil 4 - (2 - (2 - (benciloxi) - 5?j((1 -tere - butoxicarbonil) piperidin - 4 - il) oxi) benzamido) - 4 - fenilbenzoiloxi) piperidina - 1 - carboxilato obtenido (0.072 g) en metanol (1 mL) y dioxano (1 mL), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora. Se agregó! una solución acuosa de 2 mol / L de hidróxido de sodio (0.089 mL) a la mezcla de la reacción, seguido por un calentamiento para reflujo durante 20 minutos. Después de enfriar la mezcla de la reacción a temperatura ambiental, el disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó agua al residuo obtenido. Después de ajustar el pH a 3.5 con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico, se agregó acetato de etilo a la misma. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. A una mezcla de la solución del residuo obtenido, se agregó paladio / carbono al 10% (0.039 ) en metanol (1.5 ml_) y acetato de etilo (1.5 ml_), seguido por agitación baje» una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiental durante 2 horas. Se agregó acetato de etilo a la mezcla de la reacción, y la sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó éter diisopropílico al residuo obtenido. La sustancia sólida fue recolectada butoxicarbonil) piperidin - 4 - il) oxi) - 2— hidroxibenzamido)— 4— fenilbenzóico obtenido (0.024 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 2 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron acetato de etilo (0.7 mL) y una solución de 4 mol / L de cloruro de hidrógeno - dioxano (0.3 mL) al residuo, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 5 horas. La sustancia sólida fue recolectada de la mezcla de la reacción por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.017 g de clorhidrato del ácido 2 - (2 - hidroxi -r 5 -(piperidin - 4 - iloxi) benzamido) - 4 - fenilbenzóico en forma de un sólido color blanco. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 1.78 - 1.89 (2H, m), 2.03 - 2.14 (2H, m), 3.02 - 3.14 (2H, m), 3.19 - 3.32 (2H, m), 4.51 - 4.60 (1 H, m), 6.98 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 7.14 (1 H, dd, J = 8.9, 3.2 Hz), 7.43 - 7.49 (1 H, m), 7.49 - 7.58 (4H, m), 7.70 - 7.75 (2H, m), 8.09 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.60 - 8.80 (2H, m), 9.02 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 11.09 (1 H, s), 12.30 - 12.40 (1H, amplio), 13.35 - 13.60 (1 H, amplio).
Ejemplo 111a piridina (0.30 mL) y anhídrido acético (6.7 pL) a una suspensión de cloruro de metileno (1 mL) de clorhidrato del ácido 2 - (2 - hidroxi - 5 - (piperidin - 4 - iloxi) benzamido) - 4 - fenilbenzóico (0.030 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora. Se agregaron de manera secuencial piridina (0.20 mL) y anhídrido acético (5.4 pL) a la mezcla de la reacción, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora y 30 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron metanol (0.5 mL) y una solución acuosa de 2 mol / L de hidróxido de sodio (0.19 mL) al residuo, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora. A la mezcla de la reacción, se agregaron 1 mol A L de metanol (0.5 mL), y una solución acuosa de 2 mol / L de hidróxido de sodio (0.32 mL) al residuo obtenido, seguido por agitación a 70°C durante 30 minutos. Después de enfriar la mezcla de la reacción a temperatura ambiental, el disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó agua al residuo obtenido. Después de ajustar el pH a 3 con 6 mol / L de ácido clorhídrico, la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.022 g de ácido 2 -(5 - (1 - acetilpiperidin - 4 - iloxi) - 2 - hidroxibenzamido) - 4 - fenilbenzóipo en forma de un sólido color blanco. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 1.44 - 1.67 (2H, m), 1 .83 - 2.06 (2H, m), 2.02 (3H, s), 3.19 - 3.40 (2H, m), 3.63 - 3.73 (1 H, m), 3.79 - 3.89 (1 H, m), 4.46 - 4.55 (1 M, m), 6.95 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.13 (1 H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 7.43 - 7.58 (5H, m), 7.70 7.76 (2H, m), 8.10 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 9.01 (1 H, d, J = 1.2 Hz), 1 1 .07 (1 H, s), ¡12.34 (1 H, s), 13.40 - 13.57 (1 H, amplio).
Ejemplo 1 12a Bajo un enfriamiento con hielo, se agregaron de manera secuencial piridina (0.5 ml_) y cloruro de metanosulfonilo (9.9 µ?_) a una suspensión de cloruro de metileno (1 ml_) de clorhidrato del ácido 2 - (2 - hidroxi - 5 - (piperidin - 4 -iloxi) benzamido) - 4 - fenilbenzóico (0.030 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 5 horas y 30 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron metanol (0.5 ml_) y una solución acuosa de 2 mol / L de hidróxido de sodio (0.5 ml_) al residuo, seguido por agitación a 70°C durante 45 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiertal, y posteriormente se agregó 1 mol / L de ácido clorhídrico (5 mL) a la misma. La sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración y la sustancia sólida obtenida fue purificada por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Kanto Chemical Co., Inc., gel de sílice 60 (esférica), eluyente: cloroformo] con la finalidad de obtener 8.0 mg de ácido 2 - (2 - hidroxi - 5 - (1 - (metilsulfonil) piperidin - 4 - iloxi) benzamido) - 4 - fenilbenzóico en forma de un sólido Icolor blanco. 1H - NMR (D SO - d6), (40 °C) d: 1.67 - 1.82 (2H, m), 1.94 - 2.06 (2H, m), 2.90 (3H, s), 3.06 - 3.20 (2H, m), 3.32 - 3.44 (2H, m), 4.40 - 4.50 (1 H, m), 6.95 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.13 (1 H, dd, J = 9.0, 3.1 Hz), 7.42 - 7.56 (5H, m), 7.69 - 7.75 (2H, m), 8.10 ( H, d, J = 8.1 Hz), 8.98 (1 H, d, J = 1.7 Hz).
Ejemplo 113a Bajo un enfriamiento con hielo, se agregó una solución de metóxido de sodio - metanol al 28% (0.34 g) a una suspensión de metanol (3.1 mL) de diacetato de 4 - (2 - (metoxicarbonil) - 5 - fenilfenilcarbamoil) - 1 , 3 - fenileno (0.31 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora. La mezcla de la reacción se agregó a 0.5 mol / L de ácido clorhídrico (20 mL) bajo un enfriamiento con hielo, y posteriormente se agregó acetato de etilo a la misma. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloru ? de sodio de manera secuencial, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó éter diisopropílico al residuo obtenido con la finalidad de obtener 0.24 g de metil 2 - (2, 4 -dihidroxibenzamido) - 4 - fenilbenzoato en forma de un sólido color blanco. 1H - NMR (CDCI3) d: 4.01 (3H, s), 5.26 (1 H, s), 6.45 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.49 (1 H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.35 - 7.53 (4H, m), 7.67 - 7.74 (2H, m), 7.75 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 8.15 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 9.09 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 12.14 (1 H, s), 12.54 (1H, s). Ejemplo 114a Bajo un enfriamiento con hielo, se agregaron de manera secuéncial piridina (0.010 ml_) y anhídrido acético (4.0 µ?_) a una suspensión de cloruro de metileno (1 ml_) del clorhidrato de metil 2 - (2 - hidroxi - 4 - (piperidin - 4? iloxi) benzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.017 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora. Se agregaron de manera secuéncial piridina (0.49 ml_) y anhídrido acético (4.0 µ?_) a la mezcla de la reacción, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y acetato de etilo al residuo. La capa orgánica se separó, se lavó con una sol ución acuosa al 10% de ácido cítrico, y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio de manera secuéncial, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó bajo presión reducida para obtener 0.016 g de metil 2 ÷ (4 -((1 - acetilpiperidin - 4 - il) oxi) - 2 - hidroxibenzamido) - 4 - fenilbenzoato en forma de un sólido color blanco.
Se agregó una solución acuosa de 2 mol / L de hidróxido de sodio (0.082 mL) a una mezcla de la solución del metil 2 - (4 - ((1 - acetilpiperidin - 4 -il) oxi) - 2 - hidroxibenzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.016 g) en métanol (0.5 mL) y dioxano (0.5 mL), seguido por agitación a 60°C durante 1 hora I y 30 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregaron metanol (1 mL), dioxano (1 mL), y una solución acuosa de 2 mol / L de hidróxido de sodio (0.082 mL) a la mezcla de la reacción, seguido por agitación a 60°C durante 3 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó agua al residuo obtenido, seguido por el ajuste del pH a 3 con 6 mol / L de ácido clorhídrico. La sustancia sólida fue recolectada de la mezcla de la reacción por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.014 g de ácido 2 -(4 - ((1 - acetilpiperidin - 4 - il) oxi) - 2 - hidroxibenzamido) - 4 - fenilbenjzóico en forma de un sólido color blanco. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 1.46 - 1.70 (2H, m), 1.87 - 2.07 (2H, m), 2.02 (3H, s), 3.18 - 3.44 (2H, m), 3.63 - 3.74 (1 H, m), 3.81 - 3.91 (1H, m), 4.64 - 4.74 (1 H, m), 6.57 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.66 (1 H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.43 - 7.57 (4H, m), 7.70 -7.75 (2H, m), 7.84 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.96 (1 H, d, J = 1.7 Se agregaron fenol (0.029 mL), carbonato de cesio (0.11 g), 2, 2, 6, 6 -tetrametilheptano - 3, 5 - diona (3.4 µ?_), y cloruro de cobre (I) (8.2 mg) á una solución de 1 - metil - 2 - pirrolidona (0.60 mL) de tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - yodobenzamido) - 4 - fenilbenzoato (0.10 g), seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno a 100°C durante 2 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregaron 2, i 2, 6, 6 - tetrametilheptano - 3, 5 - diona (3.4 pL) y cloruro de cobre (I) (8.2 mg) a la misma, seguido por agitación bajo una atmósfera de nitrógeno a 100°C durante 2 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambientjal, y posteriormente se agregó a la misma una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidroj, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 100 - 95% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 0.049 g de tere - butil 2 *- (2 -benciloxi) - 5 - fenoxibenzamido) - 4 - fenilbenzoato (0.049 g).
A una mezcla de la solución del tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) -- 5 -fenoxibenzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.049 g) en metanol (1.5 mL) y acetato de etilo (1.5 mL), se agregó paladio - carbono al 10% (0.025 g), seguido por agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiental durante 2 horas. A la mezcla de la reacción, se agregó paladio - carbono al 10% (0.050 g), seguido por agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura amb ental durante 2 horas. Se agregó acetato de etilo a la mezcla de la reacción, y la sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó hexano al residuo obtenido. La sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.017 g de tere -butil 2 - (2 - hidroxi - 5 - fenoxibenzamido) - 4 - fenilbenzoato en forma de un sólido color blanco.
Se agregó ácido trifluoroacético (2.0 mL) al tere - butil 2 - (2 - hidroxi -5 - fenoxibenzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.017 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 3 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó éter diisopropílico al residuo obtenido. La sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.012 g de ácido 2 - (2 - hidroxi - 5 - fenoxibenzamido) - 4 - fenilbenzóico en forma de un sólido color blanco. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 6.95 - 7.01 (2H, m), 7.07 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.07 - 7.14 (1 H, m), 7.21 (1 H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 7.34 - 7.41 (2H, m), 7.41 - 7.48 (1H, m), 7.48 - 7.57 (4H, m), 7.68 - 7.75 (2H, m), 8.08 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 8.98 (1 H, dii, J = 1.7 Hz), 11.37 (1 H, s), 12.26 - 12.44 (1 H, amplio), 13.30 - 13.55 (1 H, amplio).
Ejemplo 116a (1.9 mL), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 2 horas. Se agregó ácido acético (0.012 mL) a la mezcla de la reacción. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo al residuo. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó bajo presión reducida con la finalidad de obtener 0.35 g de tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - (2 - hidrokietil) benzamido) - 4 - fenilbenzoato en forma de un sólido color blanco.
Se agregaron trifenilfosfina (0.13 g) y tetrabromuro de carbono (0.16 g) a una solución de cloruro de metileno (3.4 mL) del tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) -5 - (2 - hidroxietil) benzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.17), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 50 minutos. La mezcla de la reacción se purificó por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Kanto Chemical Co., Inc., gel de sílice 60 (esférica), eluyente: cloroformo] y posteriormente se purificó por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 100 - 85% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 0.16 g de tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - (2 - bromoetil) benzamido) j- 4 - fenilbenzoato en forma de un sólido color blanco. 1H - N R (DMSO - d6) d: 1 .50 (9H, s), 3.12 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.72 (2H, t, J = 7.0 Hz), 5.49 (2H, s), 7.18 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.24 - 7.37 (3H, m), 7.42 (1 H, dd, J = g) a la misma, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hór$. Se agregaron 1 - Metilpiperazina (0.095 ml_) y carbonato de potasio (0.035 g) a la mezcla de la reacción, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora. La mezcla de la reacción se dejó reposar durante toda la noche. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo al residuo. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatograf a de columna de gel de sílice [eluyente: 100 - 90% de cloroformo / metanol] con la í finalidad de obtener 0.10 g de tere - butil 2 - (2 - benciloxi) - 5 - (2 - (4 -metilpiperazin - 1 - il) etil) - benzamido - 4 - fenílbenzoato.
A una mezcla de la solución del tere - butil 2 - (2 - benciloxi) - 5 -÷ (2 -(4 - metilpiperazin - 1 - il) etil) benzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.10 g) en metanol (1.5 ml_) y acetato de etilo (1.5 ml_), se agregó paladio - carbono al 10% (0.10 g), seguido por agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiental durante 1 hora. La sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El reóiduo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Kanto Chemical Co., Inc., gel de sílice 60 (esférica), eluyente: 100 - 90% de cloroformo / metanol] con la finalidad de obtener 0.056 de tere - butil 2 - (hidrjoxi -5 - (2 - (4 - metilpiperazin - 1 - il) etil) benzamido) - 4 - fenilbenzoato en forma de un sólido color amarillo pálido.
Se agregó ácido trifluoroacético (5.0 mL) al tere - butil 2 - (2 - (hidroxi -5 - (2 - (4 - metilpiperazin - 1 - il) etil) benzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.056 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 19 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron de manera secuencial acetato de etilo (3.0 mL) y ácido metanosulfónico (0.018 mL) al resjiduo, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora. La sustancia Sjólida fue recolectada de la mezcla de la reacción por medio de filtración con la fihájlidad de obtener 0.059 g de dimetanosulfonato del ácido 2 - (2 - hidroxi - 5 - (2 -* (4 - metilpiperazin - 1 - ¡I) etil) benzamido) - 4 - fenilbenzóico en forma de un sólido color blanco. 1H - NMR (CD3OD) d: 2.74 (6H, s), 3.04 (3H, s), 3.09 - 3.17 (2H, m), 3.40 3.95 (10H, m), 7.00 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.39 - 7.53 (5H, m), 7.69 - 7.76 (2H, m), 7.83 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 8.22 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 9.06 (1 H, d, J = 1.9 Hz).
Ejemplo 118a Se agregaron 1 - Etilpiperazina (0.065 ml_) y carbonato de potasio (0.042) a una solución de acetona (1.2 mL) de tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 -(2 - bromoetil) benzamido) - 4 - fenilbenzoato (0.060 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 6 horas. Se agregó 1 - Etilpiperazina (0.065 mL) a la mezcla de la reacción, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 9 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y cloroformo al residuo. La |capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y posteriormente el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificadp por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 100 - 90% de cloroformo / metanol] con la finalidad de obtener 0.062 g de tere - butil 2 - (2 -(benciloxi) - 5 - (2 - (4 - etilpiperazin - 1 - il) etil) benzamido) - 4 - fenilbenzoato.
A una mezcla de la solución del tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - (2 -(4 - etilpiperazin - 1 - il) etil) benzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.062 g) en metanol (1.5 mL) y acetato de etilo (1.5 ml_), se agregó paladio - carbono al 10% (0.062 g), seguido por agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiental durante 2 horas y 30 minutos. La sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida con la finalidad de obtener 0.047 g de tere - butil 2 - (2 - (5 - (2 - (4 - etilpiperazin j- 1 -il) etil) - 2 - hidroxibenzamido) - 4 - fenilbenzoato.
Se agregó ácido trifluoroacético (5.0 mL) al tere - butil 2 - (5 - (2 -÷ (4 -etilpiperazin— 1 - il) etil) - 2 - hidroxibenzamido)— 4— fenilbenzoato obtenido (0.047 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 4 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron de manera secuencial al residuo acetato de etilo (3.0 mL) y ácido metanosulfónico (0.013 mL), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 5 horas y 30 minutos. La sustancia sólida fue recolectada de la mezcla de la reacción por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.048 g de dimetanosulfonato del ácido 2 - (5 - (2 - (4 - etilpiperazin - 1 - il) etil) - 2 - hidroxibenzamido) - 4 - fenilbenzóico en forrna de un sólido color blanco. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.34 (6H, s), 2.40 - 3.90 l4H, m), 7.00 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.32 - 7.38 (1 H, m), 7.43 - 7.58 (4H, m), 7.69 -' 7.75 (2H, m), 7.83 - 7.91 (1 H, m), 8.10 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 9.05 (1 H, d, J = 1.2 Hz), 11.31 (1H, s), 12.30 (1 H, s).
Ejemplo 119a Al igual que en el Ejemplo 118a, se preparó el siguiente compuesto. Dimetanosulfonato del ácido 2 - (2 - Hidroxi - 5 - (2 - (piperazin j- 1— il) etil) benzamido) - 4 - fenilbenzóico.
H - NMR (DMSO - d6) d: 2.35 (6H, s), 2.80 - 3.70 (12H, m), 7.00 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.36 (1 H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 7.43 - 7.58 (4H, m), 7.69 - 7.75 (2H, m), 7.84 -7.90 (1 H, m), 8.10 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.75 - 9.10 (1 H, amplio), 9.05 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 1 1.31 (1 H, s), 12.30 (1 H, s).
Ejemplo 120a Se agregaron de manera secuencial N, N - Dimetilformamida (Ó.019 mL) y cloruro de oxalilo (0.32 mL) a una suspensión de cloruro de metileno (6.0 mL) de ácido 2 - acetoxi - 5 - metilbenzóico (0.48 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó tolueno al residuo. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó cloruro de metileno (6.0 mL) al residuo. La mezcla resultante se agregó a una mezcla de la solución de tere - butil 2 - amino - 4 - fenilbenzoato (0.060 g) bajo un enfriamiento con hielo en piridina (0.45 mL) y cloruro de metileno (6.0 mL), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron metanol (5.0 mL)) y carbonato de potasio (1.54 g) al residuo, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 2 horas y 30 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron agua y cloroformo al residuo. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio de manera secuencial, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó éter diisopropílico al residuo obtenido, y la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.80 g de tere - butil 2 - (2 -hidroxi - 5 - metilbenzamido) - 4 - fenilbenzoato en forma de un sólido color blanco. 1H - NMR (DMSO - d6) 6: 1.56 (9H, s), 2.28 (3H, s), 6.93 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.26 (1 H, dd, J = 8.3, 2.2 Hz), 7.42 - 7.49 (1 H, m), 7.50 - 7.57 (3H, m), 7.69 - 7.78 (3H, m), 7.99 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.81 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 11.25 (1 H, s), 11.81 (1 H, s). Ejemplo 121a Se agregaron de manera secuencial carbonato de potasio (0.51 g) y cloruro de metoximetilo (0.23 mL) a una suspensión de acetona (9.0 mL) de tere -butil 2 - (2 - hidroxi - 5 - metilbenzamido) - 4 - fenilbenzoato (0.60 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora y 30 minutos. Se agregaron i de manera secuencial a la mezcla de la reacción, carbonato de potasio (0.21 g) y cloruro de metoximetilo (0.11 mL), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 2 horas. Se agregaron de manera secuencial a la mezcla de la reacción carbonato de potasio (0.51 g) y cloruro de metoximetilo (0.23 mL), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 2 horas y posteriormente un calentamiento para reflujo durante 20 minutos. La mezcla de la reacción se (infrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregaron a la misma agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El resido obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Kanto Chemical Co., Inc., J gel de sílice 60 (esférica), eluyente: 100 - 80% de hexano / acetato de etilo] don la finalidad de obtener 0.64 g de tere - butil 2 - (2 - (metoximetoxi) - 5 -metilbenzamido) - 4 - fenilbenzoato.
Se agregaron de manera secuencial N - Bromosuccinimida (0.25 g) y azobisisobutironitrilo (0.023 g) a una solución de benceno (6.3 mL) del tere - butil 2 - (2 - (metoximetoxi) - 5 - metilbenzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.63 g), seguido por un calentamiento para reflujo durante 30 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregaron a la misma una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo. (bromometil) - 2 - (metoximetoxi) benzamido) - 4 - fenilbenzoato en forma de un sólido color blanco. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 1 .60 (9H, s), 3.49 (3H, s), 4.78 (2H, s), 5.52 (2H, s), 7.35 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 7.42 - 7.58 (4H, m), 7.65 (1 H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.70 - 7.76 (2H, m), 8.07 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.13 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 9.13 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 12.17 (1 H, s).
Ejemplo 122a a una suspensión de acetona (2.3 mL) de tere - butil 2 - (5 - (bromometil) - 2 - re uc a, y se agregaron a res uo una so uc n acuosa e . mo e hidróxido de sodio y cloroformo. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gél de sílice [Kanto Chemical Co., Inc., gel de sílice 60 (esférica), eluyente: 100 - 95% de cloroformo / metanol] con la finalidad de obtener 0.14 g de tere - butil 2? (2 -metoximetoxi) - 5 - ((4 - metilpiperazin - 1 - ¡I) metil) benzamido) - 4 -fenilbenzoato en forma de una sustancia aceitosa color amarillo.
Bajo un enfriamiento con hielo, se agregó ácido trifluoroacético (1.5 mL) i a una solución de cloruro de metileno (3.0 mL) del tere - butil 2 - (2 -metoximetoxi) - 5 - ((4 - metilpiperazin - 1 - il) metil) benzamido) — 4 -fenilbenzoato obtenido (0.14 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 4 horas y 30 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó éter diisopropílico al residuo obtenido. La sustancia sólida fue recolectada i por medio de filtración, y se agregaron acetato de etilo (5.0 mL) y ácido meta nosulfón ico (0.036 mL) a la sustancia sólida obtenida, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 4 horas. La sustancia sólida fue recolectada de la mezcla de la reacción por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.11 g de dimetanosulfonato del ácido 2 - (2 - hidroxi - 5 - ((4 - metilpiperazin - 1 - il) metil) benzamido) - 4 - fenilbenzóico en forma de un sólido color blanco. 1H - NMR (CD3OD) d: 2.73 (6H, s), 3.01 (3H, s), 3.20 - 3.90 (8H, amplio), 4.38; (2H, s), 7.10 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.40 - 7.46 (1 H, m), 7.46 - 7.54 (3H, m), 7.62 (1 H, dd, J = 8.6, 2.1 Hz), 7.69 - 7.75 (2H, m), 8.06 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.22 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 9.05 (1 H, d, J = 1.7 Hz).
Ejemplos 123a y 124a Al igual que en el Ejemplo 122a, se prepararon los compuesto; que aparecen en la Tabla 15a.
[Tabla 15a] Ejemplo No. R7 Ejemplo No. R7 -2 eSOgH Dimetanosulfonato del ácido 2 - (5 - ((4 - Etilpiperazin - 1 - il) métil) -2 - hidroxibenzamido) - 4 - fenilbenzóico. 1H - NMR (D20) d: 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.79 (6H, s), 3.20 - 3.70 (10H, m), 4.10 (2H, s), 6.82 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 6.98 - 7.15 (1 H, m), 7.18 - 7.48 (7H, m), 7.58 -7.72 (1 H, m), 8.38 (1 H, s).
Dimetanosulfonato del ácido 2 - (2 - Hidroxi - 5 - ((4 -Isopropilpiperazin - 1 - il) metil) benzamido) - 4 - fenilbenzóico. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 1.24 (6H, d, J = 6.1 Hz), 2.33 (6H, s), 3.00 - 3.70 (11 H, m), 7.08 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.43 - 7.58 (5H, m), 7.68 - 7.76 (2H, m), 8.00 -- 8.14 i (1 H, m), 8.10 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 9.06 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 11.52 - 11.7d (1 H, amplio), 12.33 (1 H, s). 5 Ejemplo 125a 1H - NMR (CD3OD) d: 1.88 - 2.04 (2H, m), 2.23 - 2.34 (2H, m), 2.71 (6H, s), 3.12 - 3.27 (2H, m), 3.40 - 3.54 (1 H, m), 3.58 - 3.70 (2H, m), 4.37 (2H, s), 7.11 (1 H, d, J = Al igual que en el Ejemplo 122a, se preparó el siguiente compuesto.
Dimetanosulfonato del ácido 2 - (2 - Hidroxi - 5 - ((4 - (metilamino) piperidin - 1 - il) metil) benzamido) - 4 - fenilbenzóico. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 1.64 - 1.80 (2H, m), 2.16 - 2.28 (2H, m), 2.38 (6H, s), 25 2.55 - 2.60 (3H, m), 2.90 - 3.07 (2H, m), 3.13 - 3.31 (1H, m), 3.42 - 3.56 (2H, m), por agitación a temperatura ambiental durante 2 horas y 30 minutos. La sustancia sólida fue recolectada de la mezcla de la reacción por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.067 g de dimetanosulfonato del ácido 2 - (2 - hidroxi r 5 -((4 - propilpiperazin - 1 - il) metil) benzamido) - 4 - fenilbenzóico en forma de un sólido color blanco. j 1H - NMR (DMSO - d6) d: 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.55 - 1.69 (2H, m), 2.34 (6ÍH, s), 2.90 3.70 (12H, m), 7.08 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 7.43 - 7.59 (5H, m), 7.67 - 7.76 (2H, Al igual que en el Ejemplo 127a, se preparó el siguiente compuesto. Dimetanosulfonato del ácido 2 - (5 - ((4 - (Dimetilamino) piperidin ¡- 1 -il) metil - 2 - hidroxibenzamido) - 4 - fenilbenzóico. 1H - NMR (CD3OD) d: 1.96 - 2.13 (2H, m), 2.33 - 2.45 (2H, m), 2.72 (6H, s), 2.92 (6H, s), 3.10 - 3.23 (2H, m), 3.46 - 3.64 (1 H, m), 3.66 - 3.78 (2H, m), 4.39 (2H i , s), 7.12 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.40 - 7.46 (1 H, m), 7.47 - 7.54 (3H, m), 7.63 (1 H, dd, J = 8.5, 1.9 Hz), 7.70 - 7.76 (2H, m), 8.06 (1 H, d, J = 1.9 Hz), 8.22 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 9.06 (1 H, d, J = 1.7 Hz).
Ejemplo 129a Bajo un enfriamiento con hielo, se agregó piperidina (0.094 mL) á una suspensión de acetona (1.5 mL) de tere - butil 2 - (5 - (bromometil)? 2 -(metoximetoxi) benzamido) - 4 - fenilbenzoato (0.10 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron al residuo una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenid^ fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Kanto Chemical Co., Inc., gel de sílice 60 (esférica), eluyente: 100 - 95% de cloroformo / metanol] con la finalidad de obtener 0.080 g de tere - butil 2 - (2 - (metoximetoxi) ? - 5 - ((piperidin - 1 - il) metil) benzamido) - 4 - fenilbenzoato.
Bajo un enfriamiento con hielo, se agregó ácido trifluoroacético (1.0 mL) a una solución de cloruro de metileno (2.0 mL) del tere - butil 2 - (2 -(metoximetoxi) - 5 - ((piperidin - 1 - il) metil) benzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.080 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 3 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó acetato de etilo al residuo obtenido. La sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración. Se agregaron acetato de etilo (1.0 mL) y una solución de 4.0 mol / L de cloruro de hidrógeno - dioxano (0.20 mL) a la sustancia sólida obtenida, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 3 horas. La sustancia sólida fue recolectada de la mezcla de la reacción por medio de filtración con la fínalidád de obtener 0.020 g de clorhidrato del ácido 2 - (2 - hidroxi - 5 - ((piperidin - 1 - il) metil) benzamido) - 4 - fenilbenzóico en forma de un sólido color blanco. 1H - NMR (CD3OD) d: 1.43 - 1.60 (1 H, m), 1.65 - 1.90 (3H, m), 1.90 - 2.05 (2H, m), 7.40 (2H, Se agregaron N, N - Dimetilformamida (1 ml_), carbonato de potasio (0.039 g), y 1 - (tere - butoxicarbonil) piperidina (0.053 g) a tere - butil 2 - (5 -(bromometil) - 2 - (metoximetoxi) benzamido) - 4 - fenilbenzoato (0.030 g), seguido por agitación de 90 a 100°C durante 15 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregaron agua y cloroformo a la misma. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó ácido trifluoroacetico (2 mL) al residuo obtenido, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 20 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida y se agregó agua al residuo. Después de ajustar el pH a 6.7 con una solución acjuosa saturada de bicarbonato de sodio, la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración. Se agregaron metanol y ácido metanosulfonico (0.010 g) a la sustancia sólida obtenida. La sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.015 g de dimetanosulfonato del ácido 2 - (2 - hidroxi ÷¦ 5 -((piperazin - 1 - il) metil) benzamido) - 4 - fenilbenzóico en forma de un sólido color blanco. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 2.34 (6H, s), 2.80 - 3.80 (10H, m), 7.09 (1 H, d, J - 7.8 Hz), 7.43 - 7.58 (5H, m), 7.69 - 7.75 (2H, m), 8.04 - 8.14 (1 H, m), 8.10 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.65 - 8.95 (1 H, amplio), 9.06 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 11.60 - 11.80 (1H, amplio), 12.33 (1 H, s).
Ejemplos 131a a 133a Al igual que en el Ejemplo 130a, se prepararon los compuestos que aparecen en la Tabla 16a.
Metanosulfonato del ácido 2 - (5 - ((Dimetilamino) metil) - 2 - hidroxibenzamido) - 4 - fenilbenzóico.
H - NMR (DMSO - d6) 6: 2.30 (3H, s), 2.73 (6H, s), 4.26 (2H, s), 7.10 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.44 - 7.58 (5H, m), 7.69 - 7.75 (2H, m), 8.08 - 8.13 (2H, m), 9.06 (1H, d, J = 1.7 Hz), 9.42 - 9.58 (1 H, amplio), 11.68 - 11.78 (1 H, amplio), 12.28 - 12.38 (1 H, amplio).
Metanosulfonato del ácido 2 - (2 - Hidroxi - 5 - ((morfolin - 4 - ¡I) metil) benzamido) - 4 - fenilbenzóico. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 2.32 (3H, s), 3.00 - 3.19 (2H, m), 3.20 - 3.46 (2H, m), 3.53 - 3.71 (2H, m), 3.88 - 4.05 (2H, m), 4.34 (2H, s), 7.11 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.43 - 7.58 (5H, m), 7.69 - 7.75 (2H, m), 8.10 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.12 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 9.06 (1H, d, J = 1.7 Hz), 9.62 - 9.85 (1 H, amplio), 11.74 (1 H, s), 12.33 (11-1, s).
Dimetanosulfonato del ácido 2 - (2 - Hidroxi - 5 - ((4 - metil - 1 , 4 -diazepan - 1 - il) metil) benzamido) - 4 - fenilbenzóico. 1H - N R (CD3OD) d: 2.27 - 2.41 (2H, m), 2.73 (6H( s), 3.00 (3H, s), 3.24 - 3.88 (8H, m), 4.48 (2H, s), 7.13 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.39 - 7.56 (4H, m), 7.65 (1 H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.69 - 7.77 (2H, m), 8.08 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.22 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 9.05 (1 H, d, J = 1.7 Hz).
Ejemplos 134a j Y00 ^ JC C0? BU - JO CO'H Bajo un enfriamiento con hielo, se agregó tere - butil 2 - (5 -bromometil) - 2 - (metoximetoxi) benzamido) - 4 - fenilbenzoato (0.12 g) a una solución de acetona (1.8 ml_) de N, N, N' - trimetiletilenodiamina (0.089 ml_), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron al residuo una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y cloroformo. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 100 - 90% de cloroformo / metanol] con la finalidad de obtener 0.070 g de tere - butil 2 - (5 - (((2 - (dimetilamino) etil) (rínetil) amino) metil) - 2 - (metoximetoxi) benzamido) - 4 - fenilbenzoato.
Se agregó ácido trifluoroacético (5.0 mL) al tere - butil 2 - (5 - (j((2 -(dimetilamino) etil) (metil) amino) metil) - 2 - (metoximetoxi) benzamido) -÷ 4 - fenilbenzoato obtenido (0.070 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 8 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron agua y acetato de etilo al residuo. Después de ajustar el pH a 6.3 con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, la capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó éter diisopropílico al residuo obtenido, y la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.045 de ácido 2 - (5 - (((2 -(dimetilamino) etil) (metil) amino) metil) - 2 - hidroxibenzamido) - j 4 -fenilbenzóico en forma de un sólido color blanco. 1H - NMR (CD3OD) 5: 2.30 (3H, s), 2.91 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.98 (6H, s), 3.37 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.66 (2H, s), 6.90 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.30 (1 H, dd, J = 8.3, 2.Q Hz), 7.35 - 7.43 (2H, m), 7.44 - 7.52 (2H, m), 7.68 - 7.74 (2H, m), 8.20 (1 H, d, J 8.0 Hz), 8.32 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 9.00 (1 H, d, J = 1.9 Hz).
Ejemplo 135a Bajo un enfriamiento con hielo se agregó cloruro de oxalilo (0.15 nriL) a una mezcla de la solución de ácido 4 - acetoxi - 2 - (benciloxi) benzoico (0.35 g) en cloruro de metileno (5.0 ml_) y N, N - dimetilformamida (0.020 ml_), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 30 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó cloruro de metileno (3.0 ml_) al residuo. La mezcla resultante se agregó a una mezcla de la solución de tere - butil 2 - amino - 4 - fenilbenzoato (0.30 g) en piridina (0.14 mL) y cloruro de metileno (2.5 ml_) bajo un enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 3 horas y 20 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida¡ y se agregaron una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo al residuo. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio de manera secuencial, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente i se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 91 - 80% de hexáno / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 0.34 g de tere - butil 2 - (4 - ace oxi -2 - (benciloxi) benzamido) - 4 - fenilbenzoato en forma de un sólido color blanco.
Se agregó una solución acuosa de 4 mol / L de hidróxido de sodio (0.47 mL) a una solución de dioxano (5.0 mL) del tere - butil 2 - (4 - acetoxi ÷- 2— (benciloxi) benzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.34 g), seguido por agitación de 50 a 55°C durante 2 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y se agregaron una solución acuosa al 10% de ácido cítrico (15 rhL) y acetato de etilo a la misma. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó éter diisopropílico al residuo obtenido, y la sustancia sólida fue recolectada por m i edio de filtración con la finalidad de obtener 0.29 g de tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) - 4 - hidroxibenzamido) - 4 - fenilbenzoato en forma de un sólido color blanco. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 1.50 (9H, s), 5.49 (2H, s), 6.46 - 6.55 (2H, m), 7.25 *j 7.38 (3H, m), 7.42 - 7.58 (6H, m), 7.68 - 7.75 (2H, m), 7.89 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 8.03, (1 H, d, J = 8.3 Hz), 9.11 (1H, d, J = 1.4 Hz), 10.25 (1 H, s), 12.17 (1 H, s).
Ejemplo 136a Se agregaron carbonato de potasio (1 .6 g) y 1 , 2 - dibromoetanó (2.6 ml_) a una solución de N, N - dimetilformamida (5.0 ml_) de tere - butil 2 - (2 -(benciloxi) - 4 - hidroxibenzamido) - 4 - fenilbenzoato (0.29 g), seguido por agitación a 120°C durante 1 hora y 45 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y se agregaron a la misma una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gil de i sílice [eluyente: 95 - 91 % de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 0.19 g de tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) - 4 - (2 - bromoetoxi) benzamido) - 4 -fenilbenzoato en forma de un sólido color blanco. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 1.50 (9H, s), 3.79 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.37 (2H, t, J = 5.4 Hz), 5.56 (2H, s), 6.71 (1 H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 6.74 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.24 7.37 (3H, m), 7.43 - 7.58 (6H, m), 7.68 - 7.75 (2H, m), 7.98 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 8.04 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 9.10 (1 H, d, J = 1 .4 Hz), 12.17 (1 H, s).
Ejemplo 137a Al igual que en el Ejemplo 136a, se preparó el siguiente compuesto! Tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - (2 - bromoetoxi) benzamido) -fenilbenzoato. ! H - NMR (CDC ) d: 1.52 (9H, s), 3.61 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.30 (2H, t, J = 6.2 Hz), 5.44 (2H, s), 6.90 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 6.96 (1 H, dd, J = 9.0, 3.2 Hz), 7.26 - 7.50 (9H, m), 7.69 - 7.76 (3H, m), 8.06 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 9.26 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 12.50 (1H, s).
Ejemplo 138a Al igual que en el Ejemplo 136a, se preparó el siguiente compuestoj. Metil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - (2 - bromoetoxi) benzamido) - 4 -fenilbenzoato.
H - NMR (CDCI3) d: 3.62 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.77 (3H, s), 4.31 (2H, t, J = 6.2 Hz), 5.40 (2H, s), 6.95 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.00 (1 H, dd, J = 9.0, 3.2 Hz), 7.23 - 7.52 (9H, m), 7.69 - 7.77 (3H, m), 8.08 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 9.25 (1 H, d, J Hz), 12.33 (1 H, s).
Ejemplo 139a g dimetilacetamida (1.8 ml_) de tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - hidroxibenzamido) - 4 - fenilbenzoato (0.090 g), seguido por agitación a 100°C durante 1 hora. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregaron agua y acetato de etilo a la misma. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 80 - 25% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 0.058 g de tere - butil 2 - (2 - benciloxi) - 5 - (2 - (morfolin -4 - il) etoxi) benzamido) - 4 - fenilbenzoato en forma de un sólido color amarillo pálido.
A una mezcla de la solución del tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - (2 -(morfolin - 4 - il) etoxi) benzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.058 g) en metanol (1.5 mL) y acetato de etilo (1.5 mL), se agregó paladio - carbono al 10% (0.058 g), seguido por agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiental durante 2 horas. A la mezcla de la reacción, se agregó paladio -carbono al 10% (0.029 g) seguido por agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiental durante 1 hora. Se agregó acetato de etilo a la mezcla de la reacción. Posteriormente, la sustancia ¡nsoluble fue eliminada por medio de filtración, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó ácido trifluoroacético (5.0 mL) al residuo obtenido, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 4 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron acetato de etilo (2.5 mL) y una solución de 4.0 mol / L de cloruro de hidrógeno - dioxano (0.30 mL) al residuo, seguido por seguido por agitac ón a temperatura ambiental durante 2 horas. La sustancia sólida fue recolectada de la mezcla de la reacción por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.033 g de clorhidrato del ácido 2 - (2 - hidroxi - 5 - (2 - (morfolin - 4 - ¡I) etoxi) benzamido) - 4 - fenilbenzóico en forma de un sólido color blanco. 1H - NMR (CD3OD) d: 3.15 - 3.75 (4H, amplio), 3.67 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.75 - 4.20 (4H, amplio), 4.43 (2H, t, J = 4.9 Hz), 6.97 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.21 (1 H, dd, J = 9.0, 3.1 Hz), 7.39 - 7.46 (1 H, m), 7.46 - 7.55 (4H, m), 7.70 - 7.76 (2H, m), 8.21 (1 H, Se agregaron 1 - (2 - Hidroxietil) pirrolidina (0.016 mL), trifenilfosfina (0.038 g), y azodicarboxilato diisopropílico (0.029 mL) a una solución de tetrahidrofurano (1.2 mL) de tere - butil 2 - (2 - benciloxi) - 5 - hidroxibenzamido) - 4 - fenilbenzoato (0.060 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 25 minutos. A la mezcla de la reacción, se agregaron 1 - (2 - hidroxietil) pirrolidina (0.016 mL), trifenilfosfina (0.038 g), y azodicarboxilato diisopropílico (0.029 mL), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 20 minutos. A i la mezcla de la reacción se agregaron 1 - (2 - hidroxietil) pirrolidina (0.016 mL), trifenilfosfina (0.038 g), y azodicarboxilato diisopropílico (0.016 mL), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 30 minutos. A la mezcla de la reacción se agregaron 1 - (2 - hidroxietil) pirrolidina (0.016 mL), trifenilfosfina (0.038 g), y azodicarboxilato diisopropílico (0.029 mL), seguido por agitación a temperatura i ambiental durante 1 hora. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 80 - 0% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 0.071 g de tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - (2 - (pirrolidin - 1 - il) etoxi) benzamido) - 4 - fenilbenzoato. ' A una mezcla de la solución del tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 ÷ (2 -(pirrolidin - 1 - il) etoxi) benzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.071 g) en metanol (1.5 mL) y acetato de etilo (1.5 mL), se agregó paladio - carbono al 10% (0.071 g), seguido por agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiental durante 2 horas. La sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó ácido trifluoroacético (5.0 mL) al residuo obtenido, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 4 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron acetato de etilo (2.5 mL) y una solución de 4.0 mol / L de cloruro de hidrógeno - dioxano (0.30 mL) al residuo, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora y 30 minutos. La sustancia sólida fue recolectada de la mezcla de la reacción por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.036 g de clorhidrato del ácido 2 - (2 - hidroxi - 5 - (2 - (pirrolidin - 1 - il) etoxi) benzamido) - 4 - fenilbenzóico en forma de un sólido color café claro. 1H - N R (DMSO - d6) d: 1.82 - 2.10 (4H, m), 3.05 - 3.20 (2H, m), 3.52 - 3.66 (4H, m), 4.31 (2H, t, J = 5.0 Hz), 7.01 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 7.16 (1 H, dd, J = 8.9, 3.2 Hz), 7.43 - 7.58 (5H, m), 7.69 - 7.75 (2H, m), 8.09 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 9.04 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 10.10 - 10.30 (1 H, amplio),11.08 (1 H, s), 12.32 (1 H, s), 13.30 - 13.55j (1 H, amplio).
Ejemplo 141a Se agregaron de manera secuencial N, N - Dimetilformamida (3.0 mL), carbonato de potasio (0.12 g), y 1 - (3 - bromopropil) - 4 - metilpiperazina (0.30 g) a tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - hidroxibenzamido) - 4 - fenilbenzoato (0.15 g), seguido por agitación a 100°C durante 1 hora y 20 minutos. Se agregó carbonato de potasio (0.12 g) a la mezcla de la reacción, seguido por agitación a 100°C durante 50 minutos. Se agregaron agua y cloroformo a la mezcla de la reacción. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 100 - 92% de cloroformo / metanol] con la finalidad de obtener 0.060 g de tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - (3 - (4 - metilpiperazin - 1 - il) propoxi) benzamido) - 4 - fenilbenzoato.
A una mezcla de la solución del tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 -÷ (3 -(4 - dimetilpiperazin - 1 - il) propoxi) benzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.059 g) en metanol (1.0 mL) y cloroformo (1.0 mL), se agregó paladio - carbono al 10% (0.023 g), seguido por agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiental durante 1 hora y 20 minutos. A la mezcla de la reaccióíi, se agregó paladio - carbono al 10% (0.058 g) seguido por agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiental durante 3 horas. Se agregaron a la mezcla de la reacción metanol (2.0 ml_), cloroformo (2.0 mL), y paladio -carbono al 10% (0.055 g), seguido por agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiental durante 2 horas y 50 minutos. A la mezcla de la reacción, se agregó paladio - carbono al 10% (0.025 g), seguido por agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiental durante 4 horas y 30 minutos. La sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración, y posteriormente el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 100 - 90% de cloroformo / metanol] con la finalidad de obtener 0.026 g de tere - butil 2 - (2 -hidroxi - 5 - (3 - (4 - metilpiperazin - 1 - il) propoxi) benzamido) - 4 -fenilbenzoato.
Se agregó ácido trifluoroacético (1.0 mL) al tere - butil 2 - (2 - hidroxi -5 - (3 - (4 - metilpiperazin - 1 - il) propoxi) benzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.024 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 2 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron aciua y metanol al residuo. Después de ajusfar el pH a 7.5 con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, la sustancia sólida fue recolectada por mec ió de filtración. Se agregaron acetato de etilo (2.0 mL) y ácido metanosulfónico (5.Q pL) a la sustancia sólida obtenida, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó acetato de etilo al residuo obtenido, y la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.020 ¡g de dimetanosulfonato del ácido 2 - (2 - hidroxi - 5 - (3 - (4 - metilpiperazin - ? - il) propoxi) benzamido) - 4 - fenilbenzóico en forma de un sólido color blanco. 1H - NMR (CD3OD) d: 2.22 - 2.34 (2H, m), 2.72 (6H, s), 3.02 (3H, s), 3.36 +| 3.90 (10H, m), 4.18 (2H, t, J = 5.7 Hz), 6.94 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.14 (1 H, dd, J =j= 9.0, 3.2 Hz), 7.39 - 7.54 (5H, m), 7.69 - 7.77 (2H, m), 8.22 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.07 (1 H, Se agregaron carbonato de potasio (1.0 g) y 1 - metilpiperazina (0.83 ml_) a una solución de acetona (7.5 ml_) de tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - (2 - bromoetoxi) benzamido) - 4 - fenilbenzoato (1.5 g), seguido por un calentamiento para reflujo durante 2 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y se agregaron a la misma carbonato de potasio (0.34 g) y 1 - metilpiperazina (0.28 ml_), seguido por un calentamiento para reflujo durante 2 horas. Después de enfriar la mezcla de la reacción a temperatura ambiental, el disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron agua y clorofórmo al residuo. La capa orgánica se separó, y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 100 - 95% de cloroformo / metanol] con la finalidad de obtener tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - (2 - (4 - metilpiperazin - 1 - il) etoxi) benzamido) - 4 - fenilbenzoato.
A una solución de metanol (8.0 mL) del tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) -5 - (2 - (4 - metilpiperazin - 1 - il) etoxi) benzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido, se agregó paladio - carbono al 10% (0.75 g), seguido por agitación bajó una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiental durante 5 horas. La sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración, y posteriormente el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Kanto Chemical Co., Inc., gjel de sílice 60 (esférica), eluyente: 100 - 90% de cloroformo / metanol] con la finalidad de obtener 1.2 g de tere - butil 2 - (2 - hidroxi - 5 - (5 - (2 - (4 - metilpipersjzin -1 - il) etoxi) benzamido) - 4 - fenilbenzoato.
Se agregó ácido trifluoroacético (10 mL) al tere - butil 2 - (2 - hidroxi -5 - (2 - (4 - metilpiperazin - 1 - il) etoxi) benzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (1.2 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 2 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó una solución acuojsa al 30% de metanol al residuo. Después de ajustar el pH a 6.7 con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, la sustancia sólida fue recolectada de la mezcla de la reacción por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.86 g de ácido 2 - (2 - hidroxi - 5 - (2 - (4 - metilpiperazin - 1 - il) etoxi) - benzamido) - 4 - fenilbenzóico.
Se agregaron agua (1.0 mL), ácido metanosulfónico (0.029 mL), y carbono activado (0.020 g) a una mezcla de la solución de ácido 2 - (2 - hidroxi -5 - (2 - (4 - metilpiperazin - 1 - il) etoxi) benzamido) - 4 - fenilbenzóico obtenido (0.10 g) en tetrahidrofurano (2.0 mL) y etanol (1.0 mL), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 30 minutos. La sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración, y posteriormente el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó acetona al residuo obtenido, y la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.095 g de dimetanosulfonato del ácido 2 - (2 - hidroxi - 5 - (2 - (4 - metilpiperazin - 1 - il) etoxi) benzamido) - 4 - fenilbenzóico en forma de un sólido color blanco. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 2.36 (6H, s), 2.87 (3H, s), 2.99 - 4.05 (10H, m), 4.22 - 4.34 (2H, m), 7.00 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.14 (1 H, dd, J = 8.7, 3.1 Hz), 7.43 - 7.59 (5H, m), 7.68 - 7.76 (2H, m), 8.10 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 9.04 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 10.99 - 1 1.10 (1 H, amplio), 12.32 (1 H, s). ; Ejemplo 143a Se agregaron carbonato de potasio (1.5 g) y 1 - etilpiperazina (1.0 ml_) a una solución de acetona (8.0 mL) de tere - butil 2 - (2 - benciloxi) - 5 - (2 -bromoetoxi) benzamido) - 4 - fenilbenzoato (1 .6 g), seguido por un calentamiento para reflujo durante 5 horas. Después de enfriar la mezcla de la reacción a temperatura ambiental, la sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 100 - 90% de cloroformo / metanol] con la finalidad de obtener tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - (2 - (4 - etilpiperazin - 1 - il) etoxi) benzamido) - 4 - fenilbenzoato en forma de una sustancia aceitosa color amarillo.
A una solución de metanol (20 mL) del tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) -5 - (2 - (4 - etilpiperazin - 1 - il) etoxi) benzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido, se agregó paladio - carbono al 10% (1 .7 g), seguido por agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiental durante 2 horas y 30 minutos. A la mezcla de la reacción, se agregó paladio - carbono al 10% (0.70 g), seguido por agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiental durante 3 horas. La sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtraciJn, y posteriormente el disolvente se evaporó bajo presión reducida con la finalidad de obtener tere - butil 2 - (5 - (2 - (4 - etilpiperazin - 1 - il) etoxi) - 2 -hidroxibenzamido) - 4 - fenilbenzoato en forma de un sólido color blanco.
Se agregó ácido trifluoroacético (10 mL) al tere - butil 2 - (5 - (2 - (4 -etilpiperazin - 1 - il) etoxi) - 2 - hidroxibenzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 3 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó una solución acuosa al 30% de metanol (16 mL) al residuo. Después de ajustar el pH a 6.5 con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, la sustancia sólida fue recolectada de la mezcla de la reacción por medio de filtración con la finalidad de obtener 1.1 g de ácido 2 - (5 - (2 - (4 - etilpiperazin - 1 - il) etoxi) - 2 - hidroxibenzamido) j- 4 -fenilbenzóico en forma de un sólido color blanco.
Se agregaron ácido metanosulfónico (0.027 mL), tetrahidrofuranó (3.0 mL), y carbono activado (0.020 g) a una suspensión de etanol (2.0 mL) del ácido 2 - (5 - (2 - (4 - etilpiperazin - 1 - il) etoxi) - 2 - hidroxibenzamido)? 4 -fenilbenzóico obtenido (0.10 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 30 minutos. La sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó acetona al residuo obtenido, y la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.090 g de dimetanosulfonato del ácido 2 (4 -etilpiperazin - 1 - il) etoxi) - 2 - hidroxibenzamido) - 4 - fenilbenzóico en forma de un sólido color blanco. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 1.23 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.36 (6H, s), 3.02 - 3.78 (12H, m), 4.21 - 4.34 (2H, m), 7.0 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.14 (1 H, dd, J = 9.0, 3.2 Hz), 7.42 - 7.59 (5H, m), 7.68 - 776 (2H, m), 8.10 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 9.01 - 9.07 (1H , m), 10.99 - 11.09 (1 H, amplio), 12.32 (1 H, s).
Ejemplo 144a (tere - butoxicarbonil) piperidina (0.093 g) a N, N - dimetilformamida (1 mL), seguido por agitación de 90 a 100°C durante 3 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregaron agua y clorofprmo a la misma. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregaron tetrahidrofurano (1.5 mL), agua (0.1 mL), paladio - carbono al 10% (0.060 g), formato de sodio (7.5 mg), y ácido acético (7.5 mg) al residuo obtenido, seguido por agitación a 60°C durante 2 horas. La sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregaron una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y cloroformo al residuo. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 80 - 50% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 0.0.025 g de tere - butil 4 - (2 - (3 - (2 - (tere - butoxicarbonil) - 5 - fenilfenilcarbamoil) - 4 - hidroxifenoxi) etil) piperidina *- 1 -carboxilato.
Se agregó ácido trifluoroacético (2 mL) al tere - butil 4 - (2 - (3 -j (2 -(tere - butoxicarbonil) - 5 - fenilfenilcarbamoil) - 4 - hidroxifenoxi) etil) piperidina -1 - carboxilato obtenido (0.025 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 2 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó agua al residuo. Después de ajustar el pH a 6.3 con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración. Se agregaron metanol y ácido metanosulfonico a la sustancia sólida obtenijda, y posteriormente se agregó acetato de etilo a la misma. La sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.010 g de dimetanosulfonato del ácido 2 - (2 - hidroxi - 5 - (2 - (piperazin - 1 - il) étoxi) benzamido) - 4 - fenilbenzóico en forma de un sólido color blanco. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 2.31 (6H, s), 2.80 - 3.80 (10H, m), 4.16 - 4.32 (2H, m), 6.99 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.08 - 7.17 (1H, m), 7.43 - 7.59 (5H, m), 7.68 - 7.76 (2H, Se agregaron carbonato de potasio (0.15 g) y dietilamina (0.11 rpL) a una solución de acetona (2.0 ml_) de metil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - (2 -bromoetoxi) benzamido) - 4 - fenilbenzoato (0.20 g), seguido por un calentamiento para reflujo durante 4 horas y 30 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregaron carbonato de potasio (0.049 g) y dietilamina (0.037 mL) a la misma, seguido por un calentamiento para reflujo durante 1 hora. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregaron a la misma carbonato de potasio (0.049) y dietilamina (0.037 mL), seguido por un calentamiento para reflujo durante 1 hora y 15 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregaron carbonato de potasio (0.049 g) y dietilamina (0.037 mL), seguido por un calentamiento para reflujo durante 5 horas y 30 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y se agregaron agua, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y acetato de etilo a la misma. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 100 - 97% de cloroformo / metanol] con la finalidad de obtener 0.15 g de metil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - (2 - (dietilamino) etoxi) benzamido) - 4 - fenilbenzoato.
A una mezcla de la solución del metil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - (2 -(dietilamino) - etoxi) benzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.15 g) en metanol (3.0 mL) y acetato de etilo (3.0 mL), se agregó paladio - carbono al 10% (0.030 g), seguido por agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiental durante 3 horas. La sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración, y posteriormente el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 100 - 96% de cloroformo / metanol] con la finalidad de obtener 0.087 g de metil 2 - (5 - (2 - (dietilamino) etoxi) - 2 - hidroxibenzamido) - 4 -fenilbenzoato en forma de un sólido color blanco.
Se agregaron dioxano (3.0 ml_) y una solución acuosa de 4 mol / L de hidróxido de sodio (0.19 ml_) al metil 2 - (5 - (2 - (dietilamino) etoxi)? 2 -hidroxibenzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.087 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 2 horas y 30 minutos y posteriormente de 50 a 55°C durante 2 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y se ajustó a un pH de 6.9 con ácido metanosulfónico, y el disolvente se evaporó I bajo presión reducida. Se agregó agua al residuo obtenido, y la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.079 g de ácido 2 - (5 - (2 - (dietilamino) etoxi) - 2 - hidroxibenzamido) - 4 - fenilbenzóico. la reacción por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.049 g de metanosulfonato del ácido 2 - (5 - (2 - dietilamino) etoxi) - 2 - hidroxibenzamido) - 4 - fenilbenzóico en forma de un sólido color blanco.
H - NMR (CD3OD) 6: 1.39 (6H, t, J = 7.3 Hz), 2.69 (3H, s), 3.32 - 3.41 (4H, m), 3.62 (2H, t, J = 4.9 Hz), 4.37 (2H, t, J = 4.9 Hz), 6.96 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7. J (1 H, dd, J = 9.0, 2.9 Hz), 7.39 - 7.45 (1 H, m), 7.45 - 7.53 (4H, m), 7.69 - , m), 8.20 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 9.05 (1 H, d, J = 1.7 Hz). (0.012 g), seguido por agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiental durante 3 horas. La sustancia insoluble fue eliminada por medjo de filtración, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó éter diisopropílico al residuo obtenido, y la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración. Se agregó ácido trifluoroacético (4.0 ml_) a la sustancia sólida obtenida, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 3 hora$. Se agregó tolueno a la mezcla de la reacción, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó éter diisopropílico al residuo obtenido, y la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración. Se agregó etanol (4.0 ml_) a la sustancia sólida obtenida. Después de ajustar el pH a 7.7 con una solución acuosa de 1 mol / L de hidróxido de sodio, la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.011 g de ácido 2 - (2 - hidroxi - 4? (2 -(morfolin - 4 - il) etoxi) benzamido) - 4 - fenilbenzóico en forma de un sólido color blanco.
Se agregaron etanol (2.0 ml_) y ácido metanosulfónico (0.010 mL) al ácido 2 - (2 - hidroxi - 4 - (2 - (morfolin - 4 - il) etoxi) benzamido) - 4 -fenilbenzóico obtenido (0.011 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 3 horas y 30 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó etanol al residuo obtenido. La sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 6.1 mg de metanosulfonato del ácido 2 - (2 - hidroxi - 4 - (2 - (morfolin - 4 - il) etoxi) - benzamido) - 4 - fenilbenzóico en forma de un sólido color blanco.
H - NMR (DMSO - d6) d: 2.31 (3H, s), 3.10 - 4.10 (10H, m), 4.41 (2H, t, J 4.6 Hz), 6.61 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.68 (1 H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.42 - 7.58 (4h , m), 7.68 - 7.76 (2H, m), 7.90 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 8.10 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.98 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 11.87 (1 H, s), 12.25 (1 H, s). metilpiperazin - 1 - il) etoxi) benzamido) - 4 - fenilbenzóico. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 2.35 (6H, s), 2.86 (3H, s), 3.12 - 3.70 (10H, m), 4.24 -4.38 (2H, m), 6.59 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.62 - 6.70 (1 H, m), 7.42 - 7.58 (4H, m), 7.68 - 7.76 (2H, m), 7.88 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 8.10 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.98 (1H, d, J = 1.7 Hz), 11.86 (1 H, s), 12.24 (1 H, s).
Ejemplo 148a Se agregaron agua (0.60 mL), ácido 2 - metilfenilborónico (0.029 g), carbonato de sodio (0.047 g), y dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (2.5 mg) a una solución de éter dietílico de etilenglicol (2.0 mL) de tere - butil 2? (2 - (benciloxi) - 5 - (piperidin - 1 - ¡I) benzamido) - 4 - bromobenzoato (0.10 g), seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y se agregaron agua y acetato de etilo a la misma. La capa orgánica se separó, sé lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gél de sílice [eluyente: 99 - 91% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 0.10 g de tere - butil 2 - (benciloxi) - 5 - (piperidin - 1 - il) benzamido) - 4 - (2 -metilfenil) benzoato.
A una mezcla de la solución del tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - (piperidin - 1 - il) benzamido) - 4 - (2 - metilfenil) benzoato obtenido (0.10 g) en metanol (2.0 mL) y acetato de etilo (2.0 mL), se agregó paladio - carbono al 10% (0.020 g), seguido por agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiental durante 2 horas y 45 minutos. La sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración, y posteriormente el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 99 - 91% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 0.063 g de tere - butil 2 - (2 - hidroxi - 5 - (piperidin - 1 - il) benzamido) - 4 - (2 - metilfenil) benzoato en forma de un sólido color amarillo.
Una solución de ácido trifluoroacético (3.0 mL) del tere - butil 2 -1 (2 -hidroxi - 5 - (piperidin - 1 - il) benzamido) - 4 - (2 - metilfenil) benzoato obtenido (0.063 g) se agitó a temperatura ambiental durante 1 hora. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron agua y etanol al mismo. Después de ajustar el pH a 5.5 con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.048 g de ácido 2 - (2 - hidroxi - 5 - (piperidin - 1 - il) benzamido) - 4 -(2 - metilfenil) benzoico en forma de un sólido color amarillo. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 1.46 - 1.56 (2H, m), 1.60 - 1.70 (4H, m), 2.29 (3H, s), 3.00 - 3.08 (4H, m), 6.91 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.14 - 7.22 (2H, m), 7.24 - 7.38 (4H, m), 7.39 - 7.44 (1 H, m), 8.08 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 8.66 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 10.91 - 11.08 (1H, amplio), 12.24 - 12.40 (1H, amplio).
Ejemplos 149a a 155a Al igual que en el Ejemplo 148a, se prepararon los compuestos que aparecen en la Tabla 17a.
[Tabla 17a] Ejemplo No. Ejemplo No. 1 51 a 1 55a 1 52a Ácido 2 - (2 - Hidroxi - 5 - (piperidin - 1 - il) benzamido)— 4 — I (3 -metilfenil) benzoico. 1H - NMR (CDCI3) d: 1.57 - 1.70 (2H, m), 1.91 - 2.05 (4H, m), 2.42 (3H, s), 3.30 3.43 (4H, m), 7.05 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.19 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.29 - 7.39 (3H, m), 7.41 - 7.47 (2H, m), 8.07 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 8.11 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.97 (1 H, d, J = 1.7 Hz). Ácido 2 - (2 - Hidroxi - 5 - (piperidin - 1 - il) benzamido) - 4?¦ (4 -metilfenil) benzoico. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 1.47 - 156 (2H, m), 1.61 - 1.71 (4H, m), 2.38 (3H, s), 2.99 - 3.08 (4H, m), 6.91 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 7.17 (1 H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.34 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.43 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 7.46 - 7.52 (1 H, m), 7.63 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.08 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 9.00 (1 H, s), 10.95 - 11.09 (1 H, amplio), 12.29 - 12.43 (1 H, amplio). Ácido 4 - (2 - Fluorofenil) - 2 - (2 - hidroxi - 5 - (piperidin - 1 - il) benzamido) benzoico. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 1.46 - 1.55 (2H, m), 1.60 - 1.69 (4H, m), 2.99 - 3.06 (4H, m), 6.90 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.17 (1 H, dd, J = 9.0, 2.8 Hz), 7.33 - 7.44 (4H, m). 7.46 - 7.55 (1 H, m), 7.56 - 7.64 (1 H, m), 8.11 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.90 (1 ffl, s), 10.93 - 11.10 (1 H, amplio), 12.36 - 12.54 (1 H, amplio). Ácido 4 - (3 - Fluorofenil) - 2 - (2 - hidroxi - 5 - (piperidin - 1: - il) benzamido) benzoico. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 1.47 - 1.56 (2H, m), 1.61 - 1.70 (4H, m), 3.00 - 3.07 (4H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.9, 2.9 Hz), 7.26 - 7.34 (1H, m), 7.44 (1 H, d, J = 2.9 Hz), 7.52 - 7.63 (4H, m), 8.10 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 9.01 (1H, d, J = 1.7 Hz), 10.92 - 11.12 (1 H, amplio), 12.28 - 12.48 (1 H, amplio). ' Se agregaron agua (0.60 mL), ácido tiofeno - 2 - borónico (0.024 g), carbonato de sodio (0.041 g), y dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (2.Ú mg) a una solución de éter dimetílico de etilenglicol (2.0 mL) de tere - butil 2 - (2 -acetoxi - 5 - piperidin - 1 - il) benzamido) - 4 - bromobenzoato (0.080 g), seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora y 30 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y se agregaron a la misma una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por med ió de una cromatografía de columna de gel de sílice [Kanto Chemical Co., Inc., gel de sílice 60 (esférica), eluyente: 95 - 85% de hexano / acetato de etilo] cón la finalidad de obtener 0.027 g de tere - butil 2 - (2 - hidroxi - 5 - (piperidin - 1 - il) benzamido) - 4 - (Tiofen - 2 - il) benzoato en forma de un sólido color amarillo.
Se agregó una solución acuosa de 1 mol / L de hidroxido de sodio (0.17 mL) a una mezcla de la solución del tere - butil 2 - (2 - hidroxi - 5 - (piperidin - 1 - il) benzamido) - 4 - (tiofen - 2 - il) benzoato obtenido (0.027 g) en dioxano (2.0 mL) y metanol (2.0 mL), seguido por agitación de 20 a 55°C durante 1 hora. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y se agregó una solución acuosa de 1 mol / L de hidroxido de sodio (0.1 1 mL) a la misma, seguido por agitación de 50 a 55°C durante 2 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y se agregó a la misma una solución acuosa de 1 mbl / L de hidroxido de sodio (0.056 mL), seguido por agitación a 55°C durante 1 hora. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y se agregó a la rrjisma una solución acuosa de 1 mol / L de hidroxido de sodio (0.056 mL), seguidó por agitación a 60°C durante 2 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se ajustó a un pH de 7.7 con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico, y se agregaron agua y acetato de etilo a la misma. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa fue extraída con cloroformo. La capa orgánica y el extracto se combinaron, y la mezcla resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 100 - 80% de cloroformo / metanol] con la finalidad de obtener 0.011 g de ácido 2 - (2 - hidroxi - 5 - (piperidin - 1 - il) benzamido) - 4 - (tiofen - 2 - il) benzoico en forma de un sólido color anaranjado. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 1.47 - 1.56 (2H, m), 1.61 - 1.70 (4H, m), 2.99 - 3.07 (4H, m), 6.90 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 7.21 (1 H, dd, J =t 5.1 , 3.7 Hz), 7.42 (1 H, d, J = 2.9 Hz), 7.52 (1 H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 3.7, 1.2 Hz), 7.69 (1 H, dd, J = 5.1 , 1.2 Hz), 8.05 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 9.04 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 10.94 - 11.13 (1 H, amplio).
Ejemplo 157a Se agregaron agua (0.60 mL), ácido 1 - (tere - butoxicarbonil) - 1 H -pirrol - 2 - borónico (0.024 g), carbonato de sodio (0.041 g), y dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (2.2 mg) a una solución de éter dimetílico de etilenglicol (2.0 mL) de tere - butil 2 - (2 - acetoxi - 5 - (piperidin - 1 - il) benzamido) j- 4 -bromobenzoato (0.080 g), seguido por un calentamiento para reflujo bajoj una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y se agregó carbonato de sodio (0.016 g) a la misma, seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, !y se agregaron a la misma una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y acetajo de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Kanto Chemical Co., Inc., gel de sílice 60 (esférica), eluyente: 95 - 80% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener tere - butil 2 - (2 - acetoxi - 5 - (piperidin - 1 - il) benzamido) - 4 - (1 - tere - butoxicarbonil) - 1 H - pirrol - 2- il) benzoato.
Se agregaron metanol (2.0 mL) y una solución acuosa de 4 mol / L de hidróxido de sodio (0.19 mL) a una solución de dioxano (2.0 mL) del tere - butil 2 -(2 - acetoxi - 5 - (piperidin - 1 - ¡I) benzamido) - 4 - (1 - (tere - butoxicarbonil) -1 H - pirrol - 2 - il) benzoato, obtenido, seguido por agitación a 55°C durante 1 hora. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregó a la misma una solución acuosa de 4 mol / 1 de hidróxido de sodio (0.077 mL) seguido por agitación a 60°C durante 2 horas. La mezcla de i la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se ajustó a un pH de 7.8 con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico, y se agregaron agua y acetato de etilo a la misma. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 100 - 91% de cloroformo / metanol] con la finalidad de obtener 8 mg de ácido 2 - (2 - hidroxi - 5 - (piperidin 1 - ¡I) benzamido) - 4 - (1 H - pirrol - 2 - il) benzoico en forma de un sólido color amarillo. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 1.47 - 1 .56 (2H, m), 1.61 - 1.70 (4H, m), 3.00 - 3.0Ó (4H, m), 6.16 - 6.22 (1 H, m), 6.60 - 6.65 (1 H, m), 6.89 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 6.92 -! 6.97 (1 H, m), 7.17 (1 H, dd, J = 9.0, 2.8 Hz), 7.39 - 7.47 (1 H, m), 7.41 (1 H, d, J = 2.8 Hz), 7.99 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 8.85 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 1 1.1 1 - 1 1.27 (1 H, arrjplio), 1 1 .49 - 1 1 .55 (1 H, amplio).
Ejemplo 158a Bajo un enfriamiento con hielo, se agregó cloruro de oxalilo (0.026 mL) a una mezcla de la solución de ácido 2 - (benciloxi) - 5 - bromobenzóico (0.?74 g) en cloruro dé metileno (2.0 mL) y N, N - dimetilformamida (0.010 mL), seguidb por agitación a temperatura ambiental durante 30 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó cloruro de metileno (2.0 mL) al residuo. La mezcla resultante se agregó a una mezcla de la solución de metil 2 - amino 5 -metoxi - 4 - fenilbenzoato (0.052 g) en piridina (0.025 mL) y cloruro de metileno (1.0 mL), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 3 horas. La mezcla de la reacción fue purificada por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 95 - 85% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 0.045 g de metil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - bromobenzamido) -÷ 5 -metoxi - 4 - fenilbenzoato en forma de un sólido color blanco. 1H - NMR (CDCI3) d: 3.80 (3H, s), 3.85 (3H, s), 5.45 (2H, s), 6.87 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.27 - 7.40 (4H, m), 7.40 - 7.47 (5H, m), 7.57 (1 H, s), 7.62 - 7.66 (2H, m), 8.28 (1 H, d, J = 2.7 Hz), 8.92 (1 H, s), 12.08 (1 H, s).
Ejemplo 159a Al igual que en el Ejemplo 158a, se preparó el siguiente compuesto. Metil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - bromobenzamido) - 5 - fluoro - 4 -fenilbenzoato. 1H - NMR (CDCI3) d: 3.79 (3H, s), 5.46 (2H, s), 6.88 (1 H, d, J = 8.8 Hz), (4H, m), 7.38 - 7.51 (5H, m), 7.64 - 7.72 (2H, m), 7.80 (1 H, d, J = 11.2 8.31 (1 H, m), 9.11 (1 H, d, J = 7.1 Hz), 12.15 - 12.24 (1 H, amplio).
Ejemplo 160a tolueno (2.0 mL) de metil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - bromobenzamido) - 5 - metoxi - 4 - fenilbenzoato (0.045 g), seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas y 20 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y se agregaron acetato de etilo y agua a la misma. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 95 - 85% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 0.034 g de metil 2 - (2 - (benciloxi) 4- 5 -(piperidin - 1 - il) benzamido) - 5 - metoxi - 4 - fenilbenzoato en forma de un sólido color amarillo.
H - NMR (CDCI3) d: 1.49 - 1.60 (2H, m), 1.64 - 1.74 (4H, m), 3.04 - 3.14 (4H, m), 3.76 (3H, s), 3.84 (3H, s), 5.36 (2H, s), 6.91 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 9.0, 2.9 Hz), 7.22 - 7.39 (4H, m), 7.39 - 7.46 (4H, m), 7.56 (1 H, s), 7.61 - 7.68 (2H, m), 7.76 (1 H, d, J = 3.2 Hz), 8.92 (1 H, s), 12.04 (1 H, s).
Ejemplo 161a Al igual que en el Ejemplo 160a, se preparó el siguiente compuestoj. Metil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - (piperidin - 1 - il) benzamido) - 5 - fluoro i - 4 - fenilbenzoato.
H - NMR (CDCI3) d: 1.49 - 1.59 (2H, m), 1.65 - 1.74 (4H, m), 3.05 - 3.13 (4H, m), 3.75 (3H, s), 5.37 (2H, m), 6.92 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 7.00 (1 H, dd, J = 8.9, 3.2 Hz), 7.23 - 7.34 (3H, m), 7.37 - 7.50 (5H, m), 7.64 - 7.72 (2H, m), 7.73 - 7.81 (2h|, m), 9.12 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 12.15 (1 H, s).
Ejemplo 162a A una mezcla de la solución de metil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - (piperidin - 1 - il) benzamido) - 5 - metoxi - 4 - fenilbenzoato (0.034 g) en metanol (2.$ mL) y acetato de etilo (2.5 mL), se agregó paladio - carbono al 10% (6.8 mg), seguido por agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiental dura'nte 2 horas. La sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregaron hexano y éter diisopropílico al residuo obtenido, y la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.012 g de metil 2 - (2 - hidroxi - 5 - (piperidin - 1 - il) benzamido) - 5 - metoxi - 4 - fenilbenzoato en forma de un sólido color amaijillo.
Se agregaron dioxano (3.0 mL) y una solución acuosa de 1 mol / L de hidróxido de sodio (0.13 mL) al metil 2 - (2 - hidroxi - 5 - (piperidin - 1 - il) benzamido) - 5 - metoxi - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.020 g), seguido por agitación de 50 a 55°C durante 1 hora. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y se agregaron a la misma una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfató de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregaron etanol (2.0 mL) y ácido metanosulfonico (0.010 mL) al residuo obtenido, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 10 minutos. Posteriormente, la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.012 g de metanosulfonato del ácido 2 - (2 - hidroxi - 5 - (piperidin - 1 - il) benzamido) - 5 - metoxi - 4 - fenilbenzóico en forma de un sólido color café claro. 1H - NMR (CD3OD) d: 1.70 - 2.20 (6H, m), 2.70 (3H, s), 3.60 - 3.74 (4H, m), 3.86 (3H, s), 7.17 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.34 - 7.50 (3H, m), 7.54 - 7.64 (2H, m), 7.68 -7.75 (1 H, m), 7.77 (1 H, s), 8.18 (1 H, d, J = 2.9 Hz), 8.68 (1 H, s).
Al igual que en el Ejemplo 162a, se preparó el siguiente compuesto.
Metanosulfonato del ácido 5 - Fluoro - 2 - (2 - (hidroxi - 5 - (piperidin - 1 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzóico. 1H - NMR (CD3OD) d: 1.74 - 1.85 (2H, m), 1.97 - 2.07 (4H, m), 2.69 (3H, s), á.57 3.65 (4H, m), 7.15 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.42 - 7.47 (1 H, m), 7.47 - 7.54 (2H, m), 7.61 - 7.66 (2H, m), 7.68 (1 H, dd, J = 9.0, 3.2 Hz), 7.91 (1 H, d, J = 11.2 Hz), 8.15 (1 H, d, J = 3.2 Hz), 8.92 (1 H, d, J = 7.6 Hz).
Ejemplo 164a Se agregaron morfolina (0.014 mL), carbonato de cesio (0.070 g), tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) (1.0 mg), 2 - diciclohexilfosfino - 2', 4', 6' -triisopropilbifenilo (2.6 mg), y acetato de paladio (II) (0.5 mg) a una solución de tolueno (0.90 mL) de tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - bromobenzamido) <- 4 -fenilbenzoato (0.060 g), seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas y 30 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregaron a la misma morfolina (4.7 µ?_), carbonato de cesio (0.035 g), tris (dibencilidenoacétona) dipaladio (0) (1.0 mg), 2 - diciclohexilfosfino - 2', 4', 6' - triisopropilbifenilo (2.6 mg), y acetato de paladio (II) (0.5 mg), seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas y 30 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y se agregaron a la misma una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y acetato de etilo. La sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gjel de sílice [Kanto Chemical Co., Inc., gel de sílice 60 (esférica), eluyente: 100— 60% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 0.060 g de tere - butil - 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - (morfolin - 4 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato en forma de un sólido color amarillo pálido.
A una mezcla de la solución del tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 -(morfolin - 4 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.060 g) en acetado de etilo (1.5 mL) y metanol (1.5 mL), se agregó paladio - carbono al 10% (0.030 g), seguido por agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiental durante 3 horas y 30 minutos. Se agregó acetato de etilo a la mezcla de la reacción. La sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó éter diisopropílico al residuo obtenido. La sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.036 g de tere - butil 2 - (2 - hidroxi - 5 - (morfolin - 4 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato en forma de un sólido color amarillo. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 1.00 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.62 - 2.15 (6H, m), 3.39 - 3.70 (2H, m), 3.72 - 3.87 (1H, m), 7.21 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.42 - 7.50 (1H, m), 7.50 - 7.58 (3H, m), 7.70 - 7.76 (2H, m), 7.86 - 7.98 (1H, m), 8.10 (1H, d, J = 8.1| Hz), 8.34 - 8.45 (1H, m), 9.07 (1H, d, J = 1.7 Hz), 11.66 - 11.86 (1H, amplio), 1.94 -12.11 (1H, amplio),12.37(1H, s), 13.30 - 13.56 (1H, amplio).
Clorhidrato del ácido 2 - (2 - Hidroxi - 5 - (3 - metilpiperidin - 1 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzóico. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 0.94 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.16-1.34 (1H, m), 1.74 - 2.27 (4H, m), 3.03 - 3.60 (4H, m), 7.17 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.43 - 7.50 (1H, m), 7.51 - 7.59 (3H, m), 7.68 - 7.75 (2H, m), 7.77 - 7.88 (1 H, amplio), 8.11 (1 H, d, J = 8.C) Hz), 8.17-8.40 (1H, amplio), 9.07 (1H, d, J = 1.7 Hz), 11.76 -12.09 (1H, amplio), ?2.36 (1H,s). 1H - NMR (DMSO - d6 - D2O) d: 0.97 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.19 - 1.34 (1 H, m), 1.76 -2.16 (4H, m), 3.13 - 3.25 (1H, m), 3.35 - 3.60 (3H, m), 7.20 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.45 - 7.63 (4H, m), 7.70 - 7.80 (3H, m), 8.13 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.9 Hz), 9.01 (1H, d, J = 1.5 Hz).
Ejemplos 167a a 169a Al igual que en el Ejemplo 87a, se prepararon los compuestos que aparecen en la Tabla 19a.
[Tabla 19a] Ejemplo No. Ejemplo No. R7 0H 168a -HCI Clorhidrato del ácido 2 - (2 - Hidroxi - 5 - (3 - Hidroxipiperidin - 1 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzóico.
H - NMR (CD3OD) d: 1 .80 - 2.01 (3H, m), 2.31 - 2.47 (1 H, m), 3.45 - 3.62 (2H, m), 3.67 - 3.76 (2H, m), 4.19 - 4.26 (1 H, m), 7.18 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.39 - 7.45 (1 H, m), 7.47 - 7.53 (3H, m), 7.70 - 7.78 (3H, m), 8.19 - 8.23 (2H, m), 9.05 (1 H, d, J = 1.7 Hz).
Clorhidrato del ácido 2 - (2 - Hidroxi - 5 - (4 - (hidroximetil) piperidin -1 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzóico. 1H - NMR (CD3OD) d: 1 .73 - 1 .87 (2H, m), 1.90 - 2.01 (1 H, m), 2.10 - 2.19 (2H, m), 3.56 (2H, d, J = 5.8 Hz), 3.63 - 3.79 (4H, m), 7.18 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.40 -: 7.45 (1 H, m), 7.47 - 7.53 (3H, m), 7.70 - 7.75 (2H, m), 7.76 (1 H, dd, J = 9.0, 3.1 Hz), 8.21 (1 H, d, J = 3.1 Hz), 8.21 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 9.05 (1 H, d, J = 1.7 Hz).
Clorhidrato del ácido 2 - (2 - Hidroxi - 5 - (4 - (2 - hidroxietil) piperidin - 1 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzóico. 1H - NMR (CD3OD) d: 1.59 - 1.66 (2H, m), 1.68 - 1.83 (2H, m), 1.90 - 2.03 (1 H, m), 2.10 - 2.20 (2H, m), 3.60 - 3.76 (6H, m), 7.17 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.39 - 7.45 (1 H, m), 7.47 - 7.53 (3H, m), 7.70 - 7.75 (2H, m), 7.76 (1 H, dd, J = 9.0, 2.9 Hz), 8.18 8.23 (2H, m), 9.05 (1 H, d, J = 1.7 Hz).
Ejemplo 170a Se agregaron de manera secuencial N, N - Dimetilformamida (2.1 jjL) y cloruro de oxalilo (0.032 mL) a una solución de cloruro de metileno (1.4 mL) de ácido 2 - (benciloxi) - 5 - (piperidin - 1 - il) benzoico (0.084 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó tolueno al residuo obtenido. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó cloruro de metileno (1.0 mL) al residuo obtenido. La mezcla resultante se agregó a una mezcla de la solución de tere -butil 2 - amino - 4 - fenoxibenzoato (0.070 g) en piridina (0.070 mL) y cloruro de metileno (1.4 mL) bajo un enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora. Se agregó una solución acuosa al 10¾? de ácido cítrico a la mezcla de la reacción, y la capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Kanto Chemical Co., Inc., gel de sílice 60 (esféHca), eluyente: 90 - 80% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 0.093 g de tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - (piperidin - 1 - ¡I) benzamido) ÷ 4 -fenoxibenzoato en forma de una sustancia aceitosa color amarillo.
A una mezcla de la solución del tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 -(piperidin - 1 - il) benzamido) - 4 - fenoxibenzoato obtenido (0.093) en acetato de etilo (1.5 mL) y metanol (1.5 ml_), se agregó paladio - carbono al 10% (0.047 g), seguido por agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiental durante 2 horas. Se agregó cloroformo a la mezcla de la reacción. La sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Kanto Chemical Co., Inc., gel de sílice 60 (esférica), eluyente: 80 - 70% de hexano / acetato de etilo] con la finalidéid de obtener 0.067 g de tere - butil 2 - (2 - hidroxi - 5 - (piperidin - 1 - il) benzamido) - 4 - fenoxibenzoato en forma de un sólido color amarillo.
Se agregó ácido trifluoroacético (5 mL) al tere - butil 2 - (2 - hidroxi - 5 - (piperidin - 1 - il) benzamido) - 4 - fenoxibenzoato obtenido (0.067 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 3 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron agua y 2 - propanol al residuo. Después de ajusfar el pH a 6.0 con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, la sustancia fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.053 g de ácido 2 - (2 - hidroxi - 5 - (piperidin - 1 - il) benzamido) - 4 -fenoxibenzóico en forma de un sólido color amarillo pálido. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 1.46 - 1.54 (2H, m), 1.59 - 1.68 (4H, m), 2.97 - 3.04 (4H, m), 6.76 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 6.88 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.11 - 7.20 (3H, m), 7.23 - 7.30 (1 H, m), 7.32 (1 H, d, J = 2.7 Hz), 7.44 - 7.52 (2H, m), 8.04 (1 M, <j, J = 9.0 Hz), 8.39 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 10.79 - 10.94 (1 H, amplio), 12.40 - 12.58 (1 H, amplio).
Ejemplo 171 a Al igual que en el Ejemplo 170a, se preparó el siguiente compuesto^. Ácido 2 - (2 - Hidroxi - 5 - (piperidin - 1 - il) benzamido) - 4 -fenoxibenzóico. 1H - NMR (DMSO - d6) 6: 1 .46 - 1 .56 (2H, m), 1 .59 - 1 .70 (4H, m), 2.88 - 3.06 (8H, m), 6.89 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.07 (1 H, dd, J = 8.2, 1 .5 Hz), 7.13 - 7.22 (2H, m), 7.23 - 7.32 (4H, m), 7.36 - 7.40 (1 H, m), 7.92 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 8.57 (1 H, d, J = 1 .5 Hz), 10.96 - 11.12 (1 H, amplio),12.22 - 12.40 (1 H, amplio).
Ejemplo 172a I Se agregaron azida de sodio (0.065 g) y cloruro de amonio (0.053 g) a una suspensión de N, N - dimetilformamida (2.5 mL) de 2 - (benciloxi) - N - (4 -cianobifenil - 3 - il) - 5 - (piperidin - 1 - il) benzamida (0.25 g), seguido por agitación a 1 10°C durante 2 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregaron azida de sodio (0.065 g) y cloruro de amonio (0.053 g) a la misma, seguido por agitación a 110°C durante 1 hora y 30 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambieptal, y posteriormente se agregaron azida de sodio (0.032 g) y cloruro de amonio (0.026 g) a la misma, seguido por agitación a 1 10°C durante 1 hora y 30 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregaron a la misma azida de sodio (0.032 g) y cloruro de amonio (0.026 g), seguido por agitación a 110°C durante 1 hora. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregaron a la misma cloroformo y agua. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 100 - 90% de cloroformo / metanol] y posteriormente se purificó por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Kanto Chemical Co., Inc., gel de Sílice 60 (esférica), eluyente: 100 - 93% de cloroformo / metanol] con la finalidad de obtener 0.18 g de 2 - (benciloxi) - N - (5 - fenil - 2 - (1 H - tetrazol - 5 - il) fenil) -5 - (piperidin - 1 - il) benzamida en forma de un sólido color café.
A una mezcla de la solución del 2 - (benciloxi) - N - (5 - fenil - 2 - (1 H - tetrazol - 5 - il) fenil) - 5 - (piperidin - 1 - il) benzamida obtenida (0.095 g) en acetato de etilo (6.0 mL) y metanol (3.0 mL), se agregó paladio - carbono al 10% (0.050 g), seguido por agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiental durante 1 hora. A la mezcla de la reacción, se agregó paladio - carbono al 10% (0.050 g), seguido por agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiental durante 2 horas. La sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración, y posteriormente el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregaron acetato de etilo (2.0 mL) y una solución de 4.0 mol / L de cloruro de hidrógeno - acetato de etilo (2.0 ml_) al residuo obtenido, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 10 minutos. La sustancia sólida fue recolectada de la mezcla de la reacción por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.016 g de clorhidrato de 2 - hidroxi - N - (5 - fenil - 2 - (1 H - tetrázol -5 - il) fenil) - 5 - (piperidin - 1 - il) benzamido en forma de un sólido color rojo pardusco. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 1.56 - 1.74 (2H, m), 1.87 - 2.01 (4H, m), 3.24 - 3.70 (4H, m), 7.18 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.43 - 7.50 (1H, m), 7.50 - 7.60 (2H, m), 7.72 (1 M, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.75 - 7.89 (3H, m), 8.05 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 8.26 - 8.37 (1 H, m), 8.86 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 11.67 (1 H, s), 11.82 - 12.09 (1 H, amplio). 1H - NMR (DMSO - d6 - D2O) d: .60 - 1.73 (2H, m), 1.86 - 1.98 (4H, m), 3.54 (4H, t, J = 5.4 Hz), 7.22 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.45 - 7.52 (1 H, m), 7.53 - 7.62 (2H, m), 7.73 (1 H, dd, J = 8.1 , 1.8 Hz), 7.73 - 7.82 (3H, m), 8.02 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 8.23 (ljH, d, J = 3.0 Hz), 8.81 (1 H, d, J = 1.8 Hz).
Ejemplo 173a l) 2 - (2 - benciloxi) - 5 - (2 - bromoetoxi) benzamido) - 4 - fenilbenzoato (0.40 g), seguido por agitación a 90°C durante 45 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregaron agua y acetato de etilo a la misma. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Kanto Chemical Co.j Inc., gel de sílice 60 (esférica), eluyente: 80 - 0% de hexano / acetato de etilo] Cjon la finalidad de obtener 0.36 g de tere - butil 4 - (2 - (4 - (benciloxi) - 3 - (2 -(metoxicarbonil) - 5 - fenilfenilcarbamoil) fenoxi) etil) piperidina - 1 - carbonato en forma de un sólido color blanco.
Bajo un enfriamiento con hielo, se agregó ácido trifluoroacético (1.0 ml_) a una solución de cloruro de metileno (0.36 g) del tere - butil 4 - (2 - (4 -(benciloxi) - 3 - (2 - (metoxicarbonil) - 5 - fenilfenilcarbamoil) fenoxi) etil) piperidina - 1 - carboxilato obtenido (0.36 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 4 horas. Se agregó agua a la mezcla de la reacción. Después de ajusfar el pH a 8.0 con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, la capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolven e se evaporó bajo presión reducida, con la finalidad de obtener 0.30 g de metil 2 -i (2 -(benciloxi) - 5 - (2 - (piperazin - 1 - ¡I) etoxi) benzamido) - 4 - fenilbenzoato en forma de una sustancia aceitosa color amarillo. 1H - NMR (CDCI3) d: 2.48 - 2.63 (4H, m), 2.78 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.90 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.76 (3H, s), 4.12 (2H, t, J = 5.7 Hz), 5.38 (2H, s), 6.91 - 7.01 (2H, m), 7.23 - 7.52 (9H, m), 7.68 - 7.77 (3H, m), 8.08 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 9.26 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 12.31 (1 H, s).
Ejemplo 174a Se agregaron carbonato de potasio (0.031 g) y 3 - bromo -¦ 1 propanol (0.013 ml_) a una solución de 2 - butanona (1.3 ml_) de metil 2 — t (2— (benciloxi) - 5 - (2 - (piperazin - 1 - il) etoxi) benzamido) - 4 - fenilbenzoato (0.084 g), seguido por un calentamiento para reflujo durante 1 hora. La mezqla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregaron a la misma una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Kanto Chemical Co., Inc., gel de sílice 60 (esférica), eluyente: 100 - 91% de cloroformo / metanol] con la finalidad de obtener 0.036 g de metil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - (2 - (4 - (3 - hidroxipropil) piperazin - 1 - il) etoxi) benzamido) - 4 - fenilbenzoato en forma de una sustancia aceitosa color amarillo pálido.
A una mezcla de la solución del metil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - (2? (4 - (3 - hidroxipropil) piperazin - 1 - il) etoxi) benzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.036 g) en acetato de etilo (1.5 mL) y metanol (1.5 mL), se agregó paladio -carbono al 10% (0.018 g), seguido por agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiental durante 2 horas y 30 minutos. A la mezcla de la reacjción, se agregó paladio - carbono al 10% (0.018 g), seguido por agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiental durante 3 horas. La sustáncia insoluble fue eliminada por medio de filtración, y posteriormente el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Kanto Chemical Co., Inc., gel de sílice 60 (esférica), eluyente: 100 - 90% de cloroformo / metanol] con la finalidad de obtener 0.011 g de metil 2 - (2 - hidroxi - 5 - (2 - (4 - (3 - hidroxipropil) piperazin - 1 - ¡I) etoxi) benzamido) - 4 - fenilbenzoato en forma de un sólido color amarillo pálido.
Una solución acuosa de 2.0 mol / L de hidróxido de sodio (0.031 nríL) se agregó a una mezcla de la solución del metil 2 - (2 - hidroxi - 5 - (2 - (4 - (3 -hidroxipropil) piperazin - 1 - il) etoxi) - benzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.11 g) en metanol (1.0 ml_) y dioxano (1.0 ml_), seguido por agitación a 50°C durante 1 hora. Se agregó una solución acuosa de 2.0 mol / L de hidróxicjo de sodio (0.031 ml_) a la mezcla de la reacción, seguido por agitación a 50°C durante 1 hora. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregó agua a la misma. Después de ajustar el pH a 6.5 con 1.0 mol / L de ácido clorhídrico, se agregó acetato de etilo al mismo. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto se combinaron. La mezcla resultante se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó éter forma de un sólido color amarillo pálido. 1H - N R (DMSO - d6) d: 1.70 - 1.84 (2H, m), 2.84 - 3.90 (14H, m), 4.15 (2H, t, J = 4.8 Hz), 6.91 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.15 (1 H, dd, J = 8.9, 2.8 Hz), 7.38 - 7.45 (2H, m), 7.48 - 7.55 (2H, m), 7.64 (1 H, d, J = 2.9 Hz), 7.67 - 7.73 (2H, m), 8.13 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 8.92 (1 H, d, J = 1.7 Hz).
H - NMR (DMSO - d6) d: 1.72 - 1.87 (2H, m), 2.75 - 3.35 (12H, m), 3.49 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.13 - 4.22 (2H, m), 6.94 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.17 (1 H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.38 - 7.48 (2H, m), 7.49 - 7.58 (2H, m), 7.57 (1 H, d, J = 2.7 Hz), 7.66 - 7.75 (2H, m), 8.14 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 8.90 (1 H, d, J = 1.7 Hz).
Ejemplo 175a Bajo un enfriamiento con hielo, se agregó anhídrido acético (0.02í> ml_) a una mezcla de la solución de metil 2 - (2- (benciloxi) - 5 - (2 - (piperazin - 1 -il) etoxi) benzamido) - 4 - fenilbenzoato (0.12 g) en cloruro de metileno (2.4 ml_) y piridina (0.027 mL), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron al residuo una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Kanto Chemical Co., Inc., gel de sílice 60 (esférica), eluyente: 100 - 95% de cloroformo / metanol] con la finalidad de obtener metil 2 -(5 - (2 - (4 - acetilpiperazin - 1 - il) etoxi) - 2 - (benciloxi) - benzamido) 4 -fenilbenzoato en forma de una sustancia aceitosa incolora.
A una mezcla de la solución del metil 2 - (5 - (2 - (4 - acetilpiperazin - 1 - il) etoxi) - 2 - (benciloxi) benzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido en acetato de etilo (1.5 ml_) y metanol (1.5 ml_), se agregó paladio - carbono al 10% (0.15 g), seguido por agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiental durante 1 hora y 30 minutos. Se agregaron cloroformo y metanol a la mezcla de la reacción, la sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó éter diisopropíliCo al residuo obtenido, y la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtracio† con la finalidad de obtener 0.083 g de metil 2 - (5 - (2 - (4 - acetilpiperazin - 1 - il) etoxi) - 2 - hidroxibenzamido) - 4 - fenilbenzoato en forma de un sólido color amarillo pálido.
Se agregó una solución acuosa de 2.0 mol / L de hidróxido de sodio (0.24 mL) a una suspensión de 2 - propanol (1.5 ml_) del metil 2 - (5 - (2 - (4 -acetilpiperazin - 1 - il) etoxi) - 2 - hidroxibenzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.083 g), seguido por agitación a 50°C durante 1 hora. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y se agregó agua a la misma. Después de ajustar el pH a 6.5 con 1.0 mol / L de ácido clorhídrico, el disolvente se eviporó bajo presión reducida. Se agregó agua al residuo obtenido, y la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración. Se agregaron acetato de etilo (2.0 171L) y una solución de 4.0 mol / L de cloruro de hidrógeno - dioxano (0.10 mL) a la sustancia sólida obtenida, seguido por agitación a temperatura ambiental dudante I 3 horas y 30 minutos. La sustancia sólida fue recolectada de la mezcla de la reacción por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.038 g de clorhidrato del ácido 2 - (5 - (2 - (4 - acetilpiperazin - 1 - il) etoxi) - 2 - hidroxibenzamido) - 4 - fenilbenzóico en forma de un sólido color amarillo pálido.
H - NMR (DMSO - d6) 5: 2.05 (3H, s), 2.96 - 3.30 (3H, m), 3.44 - 3.84 (5H, m), 3.90 - 4.12 (1 H, m), 4.34 - 4.49 (3H, m), 7.02 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.15 (1 H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 7.42 - 7.59 (5H, m), 7.70 - 7.76 (2H, m), 8.09 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 9.02 - 9.06 (1 H, m), 11.00 - 1 1.20 (2H, m), 12.31 (1 H, s).
Ejemplo 176a Bajo un enfriamiento con hielo, se agregó cloruro de metanosulfonilo (0.018 mL) a una mezcla de la solución de metil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - (2 -(piperazin - 1 - ¡I) etoxi) benzamido) - 4 - fenilbenzoato (0.11 g) en cloruro de metileno (2.2 mL) y piridina (0.024 mL), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora. Se agregaron de manera secuencial a la mezcla ele la reacción piridina (0.016 mL) y cloruro de metanosulfonilo (9.0 pL), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora y 30 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron al residuo una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo. La capa orgánica se se aró, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Kanto Chemical Co., Inc., gel de sílice 60 (esférica), eluyente: 50 0% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 0.085 g de metil 2 4 (2 -(benciloxi) - 5 - (2 - (4 - (metilsulfonil) piperazin - 1 - il) etoxi) benzamido) <- 4 -fenilbenzoato en forma de un sólido color blanco.
A una mezcla de la solución del metil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - (2 - (4 -(metilsulfonil) piperazin - 1 - il) etoxi) benzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.085 g) en acetato de etilo (3.0 mL), metanol (1 .5 mL), y dioxano (6.0 mL), se agregó paladio - carbono al 10% (0.085 g), seguido por agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiental durante 2 horas. La sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó éter diisopropílico al residuo obtenido, y la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.063 g de metil 2 - (2 - hidroxi - 5 - (2 - (4 - (metilsulfonil) piperazin - 1 - il) étoxi) benzamido) - 4 - fenilbenzoato en forma de un sólido color amarillo pálido.
Se agregó una solución acuosa de 2.0 mol / L de hidróxido de sodio (0.17 mL) a una suspensión de 2 - propanol (1 .2 mL) del metil 2 - (2 - hidroxi - 5 - (2 - (4 - (metilsulfonil) piperazin - 1 - il) etoxi) benzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.063 g), seguido por agitación a 50°C durante 2 horas. La mezcla e la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregó agua a la misma. Después de ajustar el pH a 6.5 con 1 .0 mol / L de ácido clorhídrico, la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración. Se agregaron acetado de etilo (2.0 mL) y una solución de 4.0 mol / L de cloruro de hidrógeno - dioxano (0.10 mL) a la sustancia sólida obtenida, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora. La sustancia sólida fue recolectada de la mezcla de la reacción por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.025 g de clorhidrato del ácido 2 - (2 - hidroxi - 5 - (2 - (4 - (metilsulfonil) piperazin - 1 - ¡I) étoxi) benzamido) - 4 - fenilbenzóico en forma de un sólido color blanco. 1H - NMR (CD3OD) d: 2.98 (3H, s), 3.46 - 3.74 (8H, m) 3.71 (2H, t, J = 4.9 Hz), 4.44 (2H, t, J = 4.9 Hz), 6.98 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.22 (1 H, dd, J = 9.0, 3.2 Hz), 7.39 - 7.46 (1 H, m), 7.47 - 7.53 (3H, m), 7.54 (1 H, d, J = 3.2 Hz), 7.70 - 7.7d| (2H, m), 8.22 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 9.06 (1 H, d, J = 1.7 Hz).
Ejemplo 177a Se agregaron carbonato de potasio (0.15 g) y clorhidrato de azetidina (0.046 g) a una solución de 1 - metil - 2 - pirrolidona (1.3 mL) de metil 2 - (2 -(benciloxi) - 5 - (2 - bromoetoxi) benzamido) - 4 - fenilbenzoato (0.25 g), seguido por agitación a 90°C durante 45 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregaron a la misma agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Kanto Chemical Co., Inc., gol de sílice 60 (esférica), eluyente: 100 - 90% de cloroformo / metanol] con la finalidad de obtener 0.088 g de metil 2 - (5 - (2 - (azetidin - 1 - ¡I) etoxi) - 2 - (benciloxi) benzamido) - 4 - fenilbenzoato en forma de una sustancia aceitosa color amarillo pálido.
A una mezcla de la solución del metil 2 - (5 - (2 - (azetidin - 1 - il) etoxi) - 2 - (benciloxi) benzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.088 g) en acetato de etilo (1.5 mL), metanol (1.5 mL), y dioxano (1.5 ml_), se agregó paladio - carbono al 10% (0.088 g), seguido por agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiental durante 2 horas. A la mezcla de la reacción, se agregó paladio - carbono al 10% (0.088 g), seguido por agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiental durante 3 horas. La sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración, y posteriormente el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó éter diisopropílico al residuo obtenido, y la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.033 g de metil 2 - (5 - (2 - (azetidin - 1 - il) etoxi) - 2 -hidroxibenzamido) - 4 - fenilbenzoato en forma de un sólido color amarillo pálido.
Una solución acuosa de 2.0 mol / L de hidróxido de sodio (0.11 mL) se agregó a una suspensión de 2 - propanol (1.0 mL) del metil 2 - (5 - (2 - (azetidin - 1 - il) etoxi) - 2 - hidroxibenzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.032 g), seguido por agitación a 50°C durante 1 hora. La seguido por agitación a temperatura ambiental, y se agregó agua a la misma. Después de ajustar el pH a 6.0 con 1.0 mol / L de ácido clorhídrico, la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración. Se agregaron acetato de etilo (1.5 mL) y una solución dé 4.0 mol / L de cloruro de hidrógeno - dioxano (0. 0 mL) a la sustancia sólida obtenida, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora y 30 minutos. La sustancia sólida fue recolectada de la mezcla de la reacción por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.021 g de clorhidrato del ácido 2 - (5 - (2 - (azetidin -1 - il) etoxi) - 2 - hidroxibenzamido) - 4 - fenilbenzoico en forma de un sólido color amarillo pálido. 1H - NMR (CD3OD) d: 2.40 - 2.55 (1 H, m), 2.58 - 2.73 (1 H, m), 3.66 (2H, t, J |= 4.9 Hz), 4.22 - 4.36 (6H, m), 6.96 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 9.0, 3.1 Hz), 7.39 - 7.47 (1 H, m), 7.47 - 7.55 (4H, m), 7.70 - 7.76 (2H, m), 8.22 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 9.07 (1 H, d, J = 1.7 Hz).
Ejemplos 178a a 182a Al igual que en el Ejemplo 177a, se prepararon los compuestos que aparecen en la Tabla 20a.
[Tabla 20a] ' Ejemplo No. R7 Ejemplo No. R7 Clorhidrato del ácido 2 - (2 - Hidroxi - 5 - (2 - (4 - hidroxipiperidin - 1 - il) etoxi) benzamido) - 4 - fenilbenzóico. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 1.60 m), 4.30 - 4.40 (2H, m), 4.94 - J = 8.8, 3.2 Hz), 7.43 - 7.57 (5H, m), 7.70 - 7.75 (2H, m), 8.09 (1 H, d, J = 8.Q Hz), 9.03 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 9.80 - 10.02 ( H, amplio), 11.08 (1 H, s), 12.36 (1 H, s).
Clorhidrato del ácido 2 - (2 - Hidroxi - 5 - (2 - (4 - (2 - hidroximetil) piperidin - 1 - ¡I) etoxi) benzamido) - 4 - fenilbenzóico. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 1.40 - 1 .72 (3H, m), 1.78 - 1.90 (2H, m), 2.95 - 3.10 (2H, m), 3.18 - 3.64 (6H, m), 4.30 - 4.40 (2H, m), 4.58 - 4.74 (1 H, amplio), 7.01 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.15 (1 H, dd, J = 9.0, 3.1 Hz), 7.43 - 7.58 (5H, m), 7.70 - 7.75 (2H, m), 8.10 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 9.04 (1 H, s), 9.60 - 9.88 (1 H, amplio), 11.09 (1 H, s), 12.30 - 12.46 (1 H, amplio).
Clorhidrato del ácido 2 - (2 - Hidroxi - 5 - (2 - (4 - (hidroxietil) piperidin - 1 - il) etoxi) benzamido) - 4 - fenilbenzóico. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 1.30 - 1.74 (5H, m), 1.76 - 1.94 (2H, m), 2.93 - 3.09| (2H, m), 3.40 - 3.64 (6H, m), 4.28 - 4.56 (3H, m), 7.01 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 7.14 (1 H, dd, J = 8.9, 3.0 Hz), 7.43 - 7.58 (5H, m), 7.70 - 7.75 (2H, m), 8.09 (1 H, d, J = Q HZ), 9.04 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 9.66 - 9.94 (1 H, amplio), 11.08 (1 H, s), 12.35 (1 ?, s).
Clorhidrato del ácido 2 - (5 - (2 - (Homopiperidin - 1 - il) etoxi)? 2 -hidroxibenzamido) - 4 - fenilbenzóico. 1H - NMR (DMSO - d6) 6: 1.53 - 1.73 (4H, m), 1.76 - 1.92 (4H, m), 3.18 - 3.60 (6H, m), 4.35 (2H, t, J = 4.9 Hz), 7.01 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.15 (1 H, dd, J = 9.0, 3.2¡ Hz), 7.42 - 7.58 (5H, m), 7.69 - 7.76 (2H, m), 8.09 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 9.04 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 9.98 - 10.14 (1 H, amplio), 11.08 (1 H, s), 12.33 (1 H, s), 13.30 - 13.52 (1 H, amplio).
Clorhidrato del ácido 2 - (5 - (2 - (Etil (2 - hidroxietil) amino) etoxi) - 2 - hidroxibenzamido) - 4 - fenilbenzóico. 1H - N R (DMSO - d6) d: 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.18 - 3.42 (4H, m), 3.52 - 3.65 (2H, m), 3.79 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.36 (2H, t, J = 5.0), 5.26 - 5.49 (1 H, amplio), 7.02 Se agregaron carbonato de potasio (0.14 g) y diclorhidrato de 1 -propilpiperazina (0.12 g) a una solución de acetona (1.6 ml_) de metil 2 - (2 -(benciloxi) - 5 - (2 - bromoetoxi) benzamido) - 4 - fenilbenzoato (0.080 g), seguido por un calentamiento para reflujo durante 4 horas. Después de enfr iiar la mezcla de la reacción a temperatura ambiental, el disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y cloroformo al residuo. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Kanto Chemical Co., Inc., gel de sílice 60 (esférica), eluyente: 100 - 90% de cloroformo / metanol] con la finalidad de obtener 0.081 g de metil 2 - (2 -(benciloxi) - 5 - (2 - (4 - propilpiperazin - 1 - il) etoxi) benzamido) ? 4 -fenilbenzoato en forma de una sustancia aceitosa color amarillo pálido. i A una mezcla de la solución de metil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - (2 -÷ (4 -propilpiperazin - 1 - il) etoxi) benzamido) - 4 - fenilbenzoato (0.081 g) en m tanol (1 .5 mL) y acetato de etilo (1.5 mL), se agregó paladio - carbono al 10% (0.081 g), seguido por agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiental durante 2 horas y 30 minutos. Se agregó cloroformo a la mezcla de la reacción. La sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó éter diisopropílico al residuo obtenido, y la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.043 g de metil 2 - (2 - hidroxi - 5 - (2 - (4 - propilpiperazin - 1 - il) etoxi) benzamido) - 4 - fenilbenzoato en forma de un sólido color anaranjado.
Se agregaron metanol (2.0 mL) y una solución acuosa de 2.0 mol / L de hidróxido de sodio (0.12 mL) al metil 2 - (2 - hidroxi - 5 - (2 - (4 - propilpiperazin - 1 - il) etoxi) benzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.043 g), seguido por agitación a 50°C durante 1 hora. Se agregó una solución acuosa de 2.0 mol / L de hidróxido de sodio (0.25 mL) a la mezcla de la reacción, seguido por agitación a 50°C durante 3 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregó agua a la misma. Después de ajustar el pH a 6.0 con 2.0 mol / L de ácido clorhídrico, la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración. Se agregaron acetato de etilo (3.0 mL) y ácido metanosulfonico (9.2 pL) a la sustancia sólida obtenida, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 4 horas. La sustancia sólida fue recolectada de la mezcla de la reacción por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.035 g de dimetanosulfpnato del ácido 2 - (2 - hidroxi - 5 - (2 - (4 - propilpiperazin - 1 - ¡I) etoxi) benzamijdo) -4 - fenilbenzoico en forma de un sólido color blanco. 1H - NMR (CD3OD) d: 1.05 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.74 -1.88 (2H, m), 2.72 (6H, s), 3.17 - 3.26 (2H, m), 3.45 - 3.90 (10H, m), 4.43 (2H, t, J = 4.9 Hz), 6.97 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.22 (1 H, dd, J = 9.0, 3.2 Hz), 7.39 - 7.56 (5H, m), 7.69 - 7.76 (2H, m), 8.22 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 9.06 (1 H, d, J = 1.7 Hz).
Ejemplos 184a y 185a Al igual que en el Ejemplo 183a, se prepararon los compuestos! que aparecen en la Tabla 21a.
[Tabla 21a] Ejemplo No. R7 Ejemplo No. R7 Dimetanosulfonato del ácido 2 - (2 - Hidroxi — 5 - (2 — (4 — isopropilpiperazin - 1 - il) etoxi) benzamido) - 4 - fenilbenzoico. 1H - NMR (CD3OD) 6: 1.43 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.72 (6H, s), 3.40 - 4.00 (11 H, m), 4.43 (2H, t, J = 4.9 Hz), 6.97 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.22 (1 H, dd, J = 9.0, 2.9 Hz), 7.39 - 7.46 (1 H, m), 7.47 - 7.56 (4H, m), 7.70 - 7.76 (2H, m), 8.22 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 9.06 (1 H, d, J = 1.7 Hz).
Dimetanosulfonato del ácido 2 - (2 - Hidroxi - 5 - (2 - (4 - (2 -hidroxietil) piperazin - 1 - il) etoxi) benzamido) - 4 - fenilbenzóico. 1H - NMR (CD3OD) d: 2.73 (6H, s), 3.39 3.98 (2H, m), 4.40 - 4.48 (2H, m), 6.97 3.1 Hz), 7.39 - 7.55 (5H, m), 7.68 - 7.75 d, J = 1.7 Hz).
Ejemplo 186a Se agregaron carbonato de potasio (2.0 g) y tiomorfolina (1.1 mL) á una solución de acetona (20 mL) de metil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - (2 - bromoétoxi) benzamido) - 4 - fenilbenzoato (2.0 g), seguido por un calentamiento para reflujo durante 4 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y se agregó tiomorfolina (0.55 mL) a la misma, seguido por un calentamiento ! para reflujo durante 2 horas y 30 minutos. Después de enfriar la mezcla de la reacción a temperatura ambiental, el disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron agua y cloroformo al residuo. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Kanto Chemical Co., Inc., gel de sílice 60 (esféjrica), eluyente: 70 - 40% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener ¡1.9 g de metil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - (2 - (tiomorfolin - 4 - ¡I) etoxi) benzamido) - 4 -fenilbenzoato en forma de un sólido color blanco.
Se agregaron tioanisol (3.2 mL) y ácido trifluoroacético (10 ml_) al metil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - (2 - (tiomorfolin - 4 - il) etoxi) benzamido) - 4 -fenilbenzoato obtenido (0.80 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 18 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agreóaron al residuo una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y cloroformjo. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se eváporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio dej una cromatografía de columna de gel de sílice [Kanto Chemical Co., Inc., gel de sílice 60 (esférica), eluyente: 70 - 0% hexano / acetato de etilo a 100 - 95% de cloroformo / metanol] con la finalidad de obtener 0.54 g de metil 2 - (2 - hidroxi - 5 - (2 - (tiomorfolin - 4 - il) etoxi) benzamido) - 4 - fenilbenzoato en forma de un sólido color café.
Se agregaron metanol (5.0 mL) y una solución acuosa de 2.0 mol /j L de hidróxido de sodio (1.5 mL) al metil 2 - (2 - hidroxi - 5 - (2 - (tiomorfolin - 4 - ¡I) etoxi) - benzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.15 g), seguido por agitación de 40 a 50°C durante 1 hora y 30 minutos. Después de enfriar la mezcla de la reacción a temperatura ambiental y ajusfar el pH a 6.8 con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico, la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración. Se agregaron acetato de etilo (5.0 mL) y ácido metanosulfónico (0.015 mL) a la sustancia sólida obtenida, seguido por agitación a temperatura ambiental dudante 1 hora. La sustancia sólida fue recolectada de la mezcla de la reacción por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.12 g de metanosulfonato del ácido 2 - (2 - hidroxi - 5 - (2 - (tiomorfolin - 4 - ¡I) etoxi) benzamido) - 4 - fenilbenzói£o en forma de un sólido color blanco. 1H - NMR (CD3OD) d: 2.69 (3H, s), 2.95 - 3.11 (4H, m), 3.50 - 3.83 (4H, m), 3.65 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.41 (2H, t, J = 5.0 Hz), 6.95 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.19 (1 H, dd, J = 9.0, 3.2 Hz), 7.38 - 7.53 (5H, m), 7.68 - 7.74 (2H, m), 8.19 (1 H, d, J = 8.21 Hz), 9.05 (1 H, d, J = 1.7 Hz).
Ejemplo 187a (0.26 g), trifenilfosfina (0.35 g), y azodicarboxilato diisopropílico (0.26 mL) a una solución de tetrahidrofurano (5.0 mL) de metil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 -hidroxibenzamido) - 4 - fenilbenzoato (0.50 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 30 minutos. Se agregaron trifenilfosfina (0.35 g) y azodicarboxilato diisopropílico (0.26 mL) a la mezcla de la reacción, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 30 minutos. Se agregaron trifenilfosfina (0.35 g) y azodicarboxilato diisopropílico (0.26 mL) a la mezcla de la reacción, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 30 minutos. El disollente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Kanto Chemical Co., Inc., gel de sílice 60 (esférica), eluyente: 95 - 70% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener metil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - ((1 - (tere - butoxicarbonil) piperidin - 4 - il) metoxi) benzamido) - 4 - fenilbenzoato en forma de una sustancia aceitosa color amarillo.
Bajo un enfriamiento con hielo, se agregó ácido trifluoroacético (1.0 ml_) a una solución de cloruro de metileno (9.4 mL) del metil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 -((1 - tere - butoxicarbonil) piperidin - 4 - ¡I) metoxi) benzamido) - 4 -fenilbenzoato obtenido, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 30 minutos. La mezcla de la reacción se agregó a una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio bajo un enfriamiento con hielo. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Kanto Chemical Co., Inc., gel de sílice 60 (esférica), eluyente: 100 -| 90% de cloroformo / metanol] con la finalidad de obtener 0.30 g de metil 2 - (2 -(benciloxi) - 5 - (piperidin - 4 - ilmetoxi) benzamido) - 4 - fenilbenzoato en forma de un sólido color amarillo pálido.
H - NMR (DMSO - d6 - D2O) d: 1.10 - 1.23 (2H, m), 1.64 - 1.74 (2H, m), 1.74 - 1.86 (1 H, m), 2.41 - 2.52 (2H, m), 2.89 - 2.98 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.79 (2H, d, J = 6.3 Hz), 5.39 (2H, s), 7.11 (1 H, dd, J = 9.0, 3.2 Hz), 7.21 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.25 - 7.35 (3H, m), 7.43 - 7.51 (4H, m), 7.52 - 7.59 (3H, m), 7.70 - 7.76 (2H, m), 8.07 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 9.04 (1 H, d, J = 1.5 Hz).
Ejemplo 188a Al igual que en el Ejemplo 187a, se preparó el siguiente compuesto. Metil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - (2 - (piperidin - 4 - il) etoxi) benzamido) - 4 - fenilbenzoato.
H - N R (DMSO - d6) d: 1.10 - 1.28 (2H, m), 1.57 - 1.77 (5H, m), 2.56 - 2.67 (2H, m), 3.00 - 3.10 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.94 - 4.06 (2H, m), 5.41 (2H, s), 7.10 (1 H, dd, J = 9.2, 3.2 Hz), 7.20 (1 H, d, J = 9.2 Hz), 7.24 - 7.36 (3H, m), 7.43 - 7.59 (7H, m), 7.70 - 7.77 (2H, m), 8.07 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 9.04 - 9.09 (1 H, m), 12.03 (1 H, s). Ejemplo 189a Se agregaron de manera secuencial una solución acuosa al 37% de formaldehido (0.17 mL) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.073 g) a una solución de cloroformo (1.9 mL) de metil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - (piperidin - 4 - ilmétoxi) benzamido) - 4 - fenilbenzoato (0.13 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora y 30 minutos. Se agregaron a la mezcla de la reacción una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y cloroformo. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Kanto Chemical Co., Inc., gél de sílice 60 (esférica), eluyente: 100 - 90% de cloroformo / metanol] con la finalidad de obtener 0.11 g de metil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - ((1 - metilpiperidin - 4 - il) metoxi) benzamido) - 4 - fenilbenzoato en forma de una sustancia ace tosa incolora.
A una mezcla de la solución del metil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - ((1 -metilpiperidin - 4 - il) metoxi) benzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.11 g) en acetato de etilo (1.5 ml_) y metanol (1.5 ml_), se agregó paladio - carbono al 10% disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó éter diisopropílico al residuo obtenido, y la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.070 g de metil 2 - (2 - hidroxi - 5 - ((1 - metilpiperidin - 4 - il) metoxi) benzamido) - 4 - fenilbenzoato en forma de un sólido color arr arillo pálido.
Una solución acuosa de 2.0 mol / L de hidróxido de sodio (0.37 mL) se agregó a una suspensión de 2 - propanol (1.0 mL) del metil 2 - (2 - hidroxi ÷- 5 -((1 - metilpiperidin - 4 - ¡I) metoxi) benzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.070 g), seguido por agitación a 50°C durante 1 hora y 30 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregó agua a la misma. Después de ajustar el pH a 6.0 con 1 mol / L de ácido clorhídrico, la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración. Se agregaron acetato de etilo (2.0 mL) y una solución de 4 mol / L de dioxano cloruro de hidrógeno |?.20 mL) a la sustancia sólida obtenida, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 3 horas. La sustancia sólida fue recolectada de la mezcla de la reacción por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.058 g de clorhidrato del ácido 2 - (2 - hidroxi - 5 - (1 - metilpiperidin - 4 - ilmetoxi) benzamido) - 4 -fenilbenzóico en forma de un sólido color amarillo pálido. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 1.47 - 1.63 (2H, m), 1.82 - 2.04 (3H, m), 2.70 - 2.79 (3H, m), 2.88 - 3.03 (2H, m), 3.40 - 3.49 (2H, m), 3.82 - 3.89 (2H, m), 6.97 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.08 (1 H, dd, J = 9.0, 3.1 Hz), 7.43 - 7.58 (5H, m), 7.69 - 7.76 (2H, m), 8.09 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 9.02 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 9.66 - 9.80 (1 H, amplio), 11.03 (1 H, s), 12.28 - 12.38 (1 H, amplio), 13.38 - 13.52 (1 H, amplio). < Ejemplo 190a Al igual que en el Ejemplo 189a, se preparó el siguiente compuesto. Clorhidrato del ácido 2 - (2 - Hidroxi - 5 - (2 - (1 - metilpiperidin - 4 -il) etoxi) benzamido) - 4 - fenilbenzóico. 1H - NMR (DMSO - d6 - D20) 5: 1.33 - 1.48 (2H, m), 1.64 - 1.88 (3H, m), 1.88 - 1.98 (2H, m), 2.74 (3H, s), 2.87 - 2.98 (2H, m), 3.36 - 3.45 (2H, m), 3.97 - 4.06 (2H, m), 6.97 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.08 (1 H, dd, J = 8.8, 3.2 Hz), 7.42 - 7.50 (2H, m), 7.51 -7.59 (3H, m), 7.70 - 7.76 (2H, m), 8. 1 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 9.01 (1 H, d, J = 1.7 Hz). Ejemplos 191a a 194a Al igual que en el Ejemplo 164a, se prepararon los compuestos que aparecen en la Tabla 22a.
[Tabla 22a] Ejemplo No. Ejemplo No. R7 Acido 2 - (5 - ((2S - 6R) - 2, 6 - Dimetilmorfolin - 4 - ¡I) - 2 -hidroxibenzamido) - 4 - fenilbenzóico. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 1.16 (6H, d, J = 6.1 Hz), 2.22 (2H, dd, J = 11.0, 10.6 Hz), 3.44 (2H, d, J = 10.6 Hz), 3.67 - 3.78 (2H, m), 6.92 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.16 (1 H, dd, J = 8.8, 3.0 Hz), 7.42 - 7.58 (5H, m), 7.70 - 7.76 (2H, m), 8.09 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 9.03 (1H, d, J = 1.7 Hz), 10.89 (1 H, s), 12.24 - 12.36 (1H, amplio). Ácido 2 - (2 - Hidroxi - 5 - (1 , 4 - Oxazepan - 4 - il) benzamido) - 4 -fenilbenzóico.
H - NMR (DMSO - d6) d: 1.88 - 1.98 (2H, m), 3.51 - 3.62 (6H, m), 3.71 - 3.77 (2H, m), 6.88 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 6.98 (1 H, dd, J = 9.0, 2.9 Hz), 7.21 (1 H, d, J = 2 Q HZ), 7.42 - 7.58 (4H, m), 7.70 - 7.77 (2H, m), 8.10 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 9.03 (1 ?, d, J = 1.7 Hz), 10.68 (1 H, s), 12.30 - 12.42 (1 H, amplio). Ácido 2 - (2 - Hidroxi - 5 - (4 - metil - 3 - oxopiperazin - 1 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzóico. 1H - NMR (DMSO - d6 + D2O) d: 2.91 (3H, s), 3.36 - 3.48 (4H, m), 3.69 (2H, s), 6.98 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.21 (1 H, dd, J = 9.0, 2.9 Hz), 7.43 (1 H, d, J = 2.9 Hz), 7.44 -7.60 (4H, m), 7.70 - 7.78 (2H, m), 8.12 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.97 (1H, d, J = 1.7 Hz). Ácido 2 - (5 - (4 - Etil - 3 - oxopiperazin - 1 - il) - 2 -hidroxibenzamido) - 4 - fenilbenzóico.
H - NMR (DMSO - d6) 5: 1.07 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.15 - 3.48 (6H, m), 3.68 (2H, s), 6.94 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 7.21 (1 H, dd, J = 8.9, 2.9 Hz), 7.40 - 7.57 (5H, m), 7.68 -7.76 (2H, m), 8.10 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.99 (1 H, d, J = 1.9 Hz), 11.02 - 11.22 (1 H, amplio). 1H - NMR (DMSO - d6 - D2O) d: 1.08 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.34 - 3.50 (6H, m), 3.69 (2H, s), 6.97 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.21 (1 H, dd, J = 9.0, 3.0 Hz), 7.42 - 7.59 (4H, m), 7.43 (1 H, d, J = 3.0 Hz), 7.70 - 7.77 (2H, m), 8.12 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.97 (1H, d, J Al igual que en el Ejemplo 164a, se preparó el siguiente compuesto. Ácido 2 - (2 - Hidroxi - 4 - (morfolin - 4 - il) benzamido) - 4 -fenilbenzóico. I H - NMR (DMSO - d6) d: 3.22 - 3.29 (4H, m), 3.69 - 3.77 (4H, m), 6.40 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 6.64 (1 H, dd, J = 9.3, 2.4 Hz), 7.42 - 7.57 (4H, m), 7.69 - 7.76 (3H, m), 8.10 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.95 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 11.85 (1 H, s), 12.19 - 12.28 (1 H, amplio).
Ejemplo 196a Se agregaron éter dimetílico de etilenglicol (2.0 ml_), agua (0.60 mL), ácido furan - 2 - borónico (0.047 g), carbonato de sodio (0.093 g), y dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (4.9 mg) a tere - butil 2 - (2 - (benciloxi)¦+· 5 -(morfolin - 4 - il) benzamido) - 4 - bromobenzoato (0.20 g), seguido por agitación a 75°C durante 2 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y se agregó a la misma dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (4.9 mg), seguido por agitación a 75°C durante 2 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y se agregaron agua y acetato de etilo a la misma. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro* y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 85 - 70% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 0.14 g de tere - butil 2 - (2 -(benciloxi) - 5 - (morfolin - 4 - il) benzamido) - 4 - (furan - 2 - il) benzóa o en forma de un sólido color amarillo pálido.
A una mezcla de la solución del tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 -(morfolin - 4 - il) benzamido) - 4 - (furan - 2 - il) benzoato obtenido (0.14 g) en metanol (2.0 ml_) y acetato de etilo (2.0 ml_), se agregó paladio - carbono al 10% (0.029 g), seguido por agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a tempejatura ambiental durante 1 hora. Se agregó cloroformo a la mezcla de la reacción. La sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración, y el disolvenje se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Kanto Chemical Co., Inc., gel de sílice 60 (esférica), eluyente: 85 - 75% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 0.085 g de tere - butil - 4 - (furan - 2 - il) - 2 - (2 - hidroxi -5 - (morfolin - 4 - il) benzamido) benzoato en forma de un sólido color amarillo.
Se agregó ácido trifluoroacético (2.0 ml_) al tere - butil 4 - (furan - 2 -il) - 2 - (2 - hidroxi - 5 - (morfolin - 4 - il) benzamido) benzoato obtenido (0.085 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 30 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron agua y 2 propa iol al residuo. Después de ajustar el pH a 6.0 con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.064 g de ácido 4 - (furan - 2 - il) - 2 - (2 - hidroxi -5 - (morfolin - 4 - il) benzamido) benzoico en forma de un sólido color amarillo. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 2.99 - 3.08 (4H, m), 3.71 - 3.79 (4H, m), 6.68 (1 H, dd, J = 3.4, 1 .5 Hz), 6.94 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.12 (1 H, d, J = 3.4 Hz), 7.18 (1 H, dd, J = 9.0, 3.0 Hz), 7.42 (1 H, d, J = 3.0 Hz), 7.54 (1 H, dd, J = 8.3, 1 .7 Hz), 7.88 (1 H , d, J = 1 .5 Hz), 8.05 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 9.06 (1 H, d, J = 1 .7 Hz), 10.99 (1 H, s), 12.38 (1 H, s).
Ejemplos 197a a 210a Al igual que en el Ejemplo 196a, se prepararon los compuestos que aparecen en la Tabla 23a.
[Tabla 23a] ¡ Ejemplo No. R3 Ejemplo No. R3 Ejemplo No. R3 i98a F 203a ce. 208a X Acido 4 - (2 - Fluorofenil) - 2 - (2 - hidroxi - 5 - (morfolin - 4 - il) benzamido) benzoico.
H - NMR (DMSO - d6) d: 2.98 - 3.09 (4H, m), 3.70 - 3.81 (4H, m), 6.94 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 9.0, 2.9 Hz), 7.32 - 7.45 (4H, m), 7.46 - 7.55 (1 H, m), 7.56 - 7.64 (1H, m), 8.11 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.91 (1H, s), 10.97 (1H, s), 12.29 (1H, s), 13.20- 14.00 (1H, amplio). Ácido 4 - (3 - Fluorofenil) - 2 - (2 - hidroxi - 5 - (morfolin - 4 - il) benzamido) benzoico. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 2.99 - 3.08 (4H, m), 3.72 - 3.80 (4H, m), 6.94 (1 H,†, J = 8.9 Hz), 7.18 (1 H, dd, J = 8.9, 3.0 Hz), 7.26 - 7.35 (1 H, m), 7.43 (1 H, d, J = 3.0 Hz), 7.52 - 7.63 (4H, m), 8.10 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 9.02 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 10.99 (1 H, s), 12.32 (1 H, s). Ácido 4 - (4 - Fluorofenil) - 2 - (2 - hidroxi - 5 - (morfolin - 4 Í - ¡I) benzamido) benzoico. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 2.98 - 3.08 (4H, m), 3.72 -9.0 Hz), 7.18 (1 H, dd, J = 9.0, 2.9 Hz), 7.33 - 7.41 Hz), 7.47 - 7.53 (1H, m), 7.73 - 7.82 (2H, m), 8.09 (1 J = 1.7 Hz), 10.99 ( H, s), 12.33 (1 H, s). Ácido 2 - (2 - Hidroxi - 5 - (morfolin - 4 - il) benzamido) - 4 - (2 -metilfenil) benzoico. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 2.29 (3H, s), 2.97 - 3.06 (4H, m), 3.70 - 3.79 (4H, m), 6.93 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.13 - 7.22 (2H, m), 7.23 - 7.41 (5H, m), 8.07 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 8.66 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 10.95 (1 H, s), 12.30 (1 H, s), 13.25 - 13.85 (1 H, amplio). Ácido 2 - (2 - Hidroxi - 5 - (morfolin - 4 - ¡I) benzamido) - 4 - (3 -metilfenil) benzoico. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 2.41 (3H, s), 2.98 - 3.08 (4H, m), 3.70 - 3.80 (4H, m), 6.94 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 7.18 (1 H, dd, J = 8.9, 2.9 Hz), 7.27 (1 H, d, J = 7.3 Hz), 7.37 - 7.58 (5H, m), 8.09 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.99 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 10.99 (1 H, s), 12.33 (1H, s), 13.10 - 13.95 (1 H, amplio). Ácido 2 - (2 - Hidroxi - 5 - (morfolin - 4 - il) benzamido) - 4 - (4 - metilfenil) benzoico. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 2.38 (3H, s), 2.97 - 3.08 (4H, m), 3.68 - 3.80 (4H, m), 6.94 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.9, 2.9 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.(1 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.00 (1H, d, J = 1.8 Hz), 11.00 (1H, s), 12.35 (1H, s). Ácido 2 - (2 - Hidroxi - 5 - (morfolin - 4 - il) benzamido) - 4 - (2 -metoxifenil) benzoico. 1H - N R (DMSO - d6) d: 2.99 - 3.07 (4H, m), 3.71 - 3.78 (4H, m), 3.80 (3H, s), 6.93 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.04 - 7.12 (1H, m), 7.13 - 7.20 (2H, m), 7.32 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.35 (1 H, dd, J = 7.6, 1.7 Hz), 7.38 - 7.46 (2H, m), 8.03 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 8.78 (1H, d, J = 1.7 Hz), 11.05 (1H, s), 12.30 - 12.54 (1H, amplio), 13.10 -13.90 (1H, amplio). Ácido 2 - (2 - Hidroxi - 5 - (morfolin - 4 - il) benzamido) - 4 - (3 -metoxifenil) benzoico. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 3.00 - 3.07 (4H, m), 3.70 - 3.79 (4H, m), 3.85 (3H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.01 - 7.07 (1H, m), 7.18 (1H, dd, J = 8.9, 3.1 Hz), 7.21 -7.26 (1H, m), 7.26 - 7.32 (1H, m), 7.43 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.45 (1H, dd, J -¦ 7.9, 7.9 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.99 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.99 (1H, s), 12.31 (1H, s), 13.20 - 13.90 (1H, amplio). Ácido 2 - (2 - Hidroxi - 5 - (morfolin - 4 - il) benzamido) - 4 - (4 -metoxifenil) benzoico. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 2.99 - 3.08 (4H, m), 3.71 - 3.80 (4H, m), 3.83 (3H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.06 - 7.13 (2H, m), 7.18 (1H, dd, J = 8.8, 3.0 Hz), 7.42 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.4 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.65 - 7.72 (2H, m), 8.06 (1H[ d, J = 8.3 Hz), 8.98 (1H, d, J = 1.8 Hz), 11.00 (1H, s), 12.33 (1H, s).
Hz), 7.46 (1 H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.80 - 7.85 (1 H, m), 8.02 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.30 (1 H, s), 8.86 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 11.02 (1 H, s), 12.28 (1 H, s). Ácido 4 - (Benzo - [1 , 3] - dioxazol - 5 - il) - 2 - (2 - hidroxi 5 -(morfolin - 4 - il) benzamido benzoico. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 2.99 - 3.08 (4H, m), 3.71 - 3.80 (4H, m), 6.11 (2H, s), 6.93 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.07 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.18 (1 H, dd, J = 9.0, 3.0 Hz), 7.23 (1 H, dd, J = 8.1 , 1.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.42 (1 H, d, J = 3.0 Hz), 7.45 (1 H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 8.05 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.94 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 10.99 (1 H, s), 12.27 - 12.40 (1 H, amplio). Ácido 4 - (2, 3 - Dihidrobenzo [1 , 4] dioxin - 6 - il) - 2 - (2 - hidroxi - 5 - (morfolin - 4 - il) benzamido benzoico. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 3.00 - 3.07 (4H, m), 3.72 - 3.79 (4H, m), 4.31 (4H, s), 6.93 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 6.98 - 7.04 (1 H, m), 7.18 (1 H, dd, J = 8.9, 3.0 Hz), |.18 - 7.24 (2H, m), 7.42 (1 H, d, J = 3.0 Hz), 7.45 (1 H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 8.04 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 8.94 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.97 (1 H, s), 12.30 (1 H, s). Ácido 4 - (3, 4 - Dimetoxifenil) - 2 - (2 - hidroxi - 5 - (morfolin - 4 - il) benzamido) benzoico. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 2.99 - 3.06 (4H, m), 3.70 - 3.77 (4H, m), 3.80 (3H, s), 3.84 (3H, s), 6.89 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.04 - 7.12 (1 H, m), 7.16 (1 H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.20 - 7.26 (2H, m), 7.41 (1 H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 7.47 (1 H, d, J = 2.7 Hz), 8.06 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.89 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 11.30 -11.90 (1 H, amplio), 13.90 - 14.45 (1 H, amplio). Ácido 4 - (3, 5 - Dimetoxifenil) - 2 - (2 - hidroxi - 5 - (morfolin - 4 - il) benzamido) benzoico. | H - NMR (DMSO - d6) d: 2.99 - 3.07 (4H, m), 3.71 - 3.79 (4H, m), 3.83 (6H, s), 6.60 (1 H, dd, J = 2.2, 2.2 Hz), 6.82 (2H, d, J = 2.2 Hz), 6.94 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.17 (1 H, dd, J = 9.0, 3.1 Hz), 7.42 (1 H, d, J = 3.1 Hz), 7.51 (1 H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 8.07 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.95 (1 H, d, J = 1.9 Hz), 10.98 (1 H, s), 12.28 (1 H, s), 13.30 - 13.80 (1 H, amplio).
Ejemplo 211a Se agregaron éter dimetílico de etilenglicol (2.0 ml_), agua (0.60 ml_), ácido tiofeno - 2 - borónico (0.054 g), carbonato de sodio (0.093 g), y dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (4.9 mg) a tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 -(morfolin - 4 - il) benzamido) - 4 - bromobenzoato (0.20 g), seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y se agregaron agua y acetato de etilo a la misma. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El reóiduo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gél de sílice [eluyente: 85 - 75% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de ob ener 0.19 g de tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - (morfolin - 4 - il) benzamido)¦ - 4 -(tiofen - 2 - il) benzoato en forma de un sólido color amarillo pálido.
Se agregaron tioanisol (2.0 ml_) y ácido trifluoroacético (6.8 ml_) al tere -butil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - (morfolin - 4 - il) benzamido) - 4 - (tiofen - 2 - il) i benzoato obtenido (0.19 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 24 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó acetato de etilo al residuo. La sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración, y se agregaron agua y 2 - propanol a la sustancia sólida obtenida. Después de ajusfar el pH a 6.0 con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.11 g de ácido 2 - (2 - hidroxi - 5 - (morfolin - 4 - il) benzamido) - 4 - (tiofen - 2 - il) benzoico en forma de un sólido color amarillo. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 2.98 - 3.09 (4H, m), 3.70 - 3.80 (4H, m), 6.94 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.18 (1 H, dd, J = 9.0, 2.9 Hz), 7.21 (1 H, dd, J = 5.1, 3.7 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.53 (1 H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 7.61 - 7.67 (1H, m), 7.67 - 7.73 (1 H, m), 8.04 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 9.06 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 10.96 (1 H, s), 12.36 < 1 tj-t, s), 13.26 - 13.80 (1 H, amplio).
Ejemplo 212a Al igual que en el Ejemplo 211a, se preparó el siguiente compuesto. Ácido 2 - (2 - Hidroxi - 5 - (morfolin - 4 - il) benzamido) - 4 - (tiofen -3 - il) benzoico. j H - NMR (DMSO - d6) d: 2.98 - 3.08 (4H, m), 3.70 - 3.81 (4H, m), 6.94 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 7.18 (1 H, dd, J = 8.9, 3.0 Hz), 7.42 (1 H, d, J = 3.0 Hz), 7.53 - 7.62 (2H, m), 7.72 (1 H, dd, J = 5.1 , 2.9 Hz), 7.98 - 8.03 (1 H, m), 8.05 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 9.01 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 11.01 (1 H, s), 12.27 (1 H, s), 13.20 - 13.80 (1 H, amplio).
Ejemplo 213a Se agregaron éter dimetílico de etilenglicol (0.90 ml_), agua (0.27 mL), ácido 3 - metoxifenilborónico (0.030 g), carbonato de sodio (0.044 g), y dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (2.3 mg) a metil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - (1 -metilpiperidin - 4 - il) benzamido) - 4 - bromobenzoato (0.090 g), seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y se agregaron a la misma agua y acetato de solución acuosa saturada magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gél de sílice [eluyente: 100 - 92% de cloroformo / metanol] con la finalidad de obtener 0.093 g de metil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - (1 - metilpiperidin - 4 - il) benzamido) - j 4 - (3 - metoxifenil) benzoato en forma de un sólido color café claro.
A una mezcla de la solución del metil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - (1 -metilpiperidin - 4 - il) benzamido) - 4 - (3 - metoxifenil) benzoato obtenido (0.093 g) en metanol (2.0 mL) y acetato de etilo (2.0 mL), se agregó paladio - carbono al 10% (0.050 g), seguido por agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiental durante 2 horas. Se agregó cloroformo a la mezcla de la reacción. La sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 100 - 92% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 0.026 g de metil 2 - (2 -hidroxi - 5 - (1 - metilpiperidin - 4 - il) benzamido) - 4 - (3 - metox fenil) benzoato en forma de un sólido color blanco.
Se agregó una solución acuosa de 2.0 mol / L de hidróxido de sodio (0.27 ml_) a una suspensión de metanol ( .0 ml_) del metil 2 - (2 - hidroxi - 5 - (1 - metilpiperidin - 4 - il) benzamido) - 4 - (3 - metoxifenil) benzoato obtenido (0.026 g), seguido por agitación a 50°C durante 3 horas. Después de enfriar la mezcla de la reacción a temperatura ambiental y ajusfar el pH a 6.0 con 2.0 mol / L de ácido clorhídrico, la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtració con la finalidad de obtener 0.025 g de ácido 2 - (2 - hidroxi - 5 - (1 - metilpiperidin - 4 - il) benzamido) - 4 - (3 - metoxifenil) benzoico en forma de un sólido color amarillo pálido. 1H - NMR (DMSO - d6 + D20) d: 1.85 - 2.12 (4H, m), 2.80 - 2.94 (1 H, m), 2.83 (3H, s), 3.04 - 3.16 (2H, m), 3.47 - 3.59 (2H, m), 3.84 (3H, s), 6.96 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.01 (1 H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.16 - 7.22 (1 H, m), 7.27 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 7.38 -7.50 (3H, m), 7.92 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.90 (1 H, d, J = 1.7 Hz).
Ejemplos 214a y 215a Al igual que en el Ejemplo 213a, se prepararon los compuestos que aparecen en la Tabla 24a.
[Tabla 24a] Ejemplo No. R3 Ejemplo No. R3 Ácido 4 - (3 - Fluorofenil) - 2 - (2 - hidroxi - 5 - (1 - metilpiperidih - 4 - ¡I) benzamido) benzoico. 1H - NMR (DMSO - d6 + D20) d: 1.84 - 2.12 (4H, m), 2.80 - 2.94 ( H, m), 2.83 (3H, s), 3.04 - 3.18 (2H, m), 3.48 - 3.60 (2H, m), 6.96 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.21 - 7.30 (1 H, m), 7.37 - 7.62 (5H, m), 7.92 (1 H, d, J = 1.9 Hz), 8.17 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.92 (1 H, d, J = 1.7 Hz). Ácido 4 - (4 - Fluorofenil) - 2 - (2 - hidroxi - 5 - (1 - metilpiperidih - 4 - il) benzamido) benzoico.
H - NMR (DMSO - d6 + D2O) d: 1.83 - 2.12 (4H, m), 2.80 - 2.95 (1 H, m), 2.83 (3H, s), 3.02 - 3.20 (2H, m), 3.46 - 3.60 (2H, m), 6.96 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.31 - 7.44 (4H, m), 7.70 - 7.78 (2H, m), 7.93 (1 H, d, J = 1.9 Hz), 8.15 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.89 (1 H, d, J = 1.9 Hz).
Ejemplo 216a Se agregaron éter dimetílico de etilenglicol (12 mL), agua (3.6 ml_), 4 -(4, 4, 5, 5 - tetrametil - 1 , 3, 2 - dioxaborolan - 2 - ¡I) piridina (0.49 g), carbonato de sodio (0.50 g), y dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (14 mg) a tere - butil 2 - (2 - (benciloxi) - 4 - yodobenzamido) - 4 - fenilbenzoato (1.2 g), seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y se agregó dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (28 mg) a la misma, seguido por un calentarr iento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y se agregó dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (28 mg) a la misma, seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y se agregaron agua y acetato de etilo a la misma. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 80 - 60% de héxano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 0.55 g de tere - butil 2 - | (2 -(benciloxi) - 4 - (piridin - 4 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato en forma dé un sólido color blanco.
H - NMR (DMSO - d6) d: 1 .51 (9H, s), 5.66 (2H, s), 7.25 - 7.37 (3H, m), 7.44 - 7.49 (1 H, m), 7.51 - 7.59 (6H, m), 7.62 - 7.66 (1 H, m), 7.71 - 7.78 (4H, m), 8.04 - 8.1 1 (2H, m), 8.66 - 8.73 (2H, m), 9.07 - 9.12 (1 H, m), 12.21 (1 H, s) Ejemplo 217a A una solución de ácido acético (5 ml_) de tere - butil 2 - (2 - (ben†iloxi) - 5 - (piridin - 2 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato (0.12 g), se agregó pal^dio -carbono al 10% (0.060 g), seguido por agitación bajo presión de hidrógeno (5 kg / cm2) a 80°C durante 2 horas y 30 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y se agregaron a la misma metanol y ácido acético. La sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración, y el disolvente fue eliminado bajo presión reducida. Se agregaron al resido cloroformo y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó éter diisopropílico al residuo obtenido, y la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.062 g de tere - butil 2 - (2 -hidroxi - 5 - (piperidin - 2 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato en forma de un sólido color blanco. i 1H - NMR (CDCI3) d: 1.46 - 1.75 (4H, m), 1.67 (9H, s), 1.81 - 1.98 (2H, m), 2.77 -2.89 (1 H, m), 3.14 - 3.25 (1 H, m), 3.64 (1 H, dd, J = 10.8, 2.1 Hz), 6.97 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.36 (1 H, dd, J = 8.4, 1.7 Hz), 7.38 - 7.44 (1 H, m), 7.44 - 7.52 (3H, m), 7.66 - 7.73 (2H, m), 7.91 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 8.08 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 9.05 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 12.55 (1 H, s).
Se agregaron de manera secuencial una solución acuosa al 37% de formaldehido (8.2 µ?_), ácido acético (9.7 µ?_), y triacetoxiborohidruro de sodio (0.045 g) a una solución de cloruro de metileno (1 .5 ml_) del tere - butil 2 - (2 -hidroxi - 5 - (piperidin - 2 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.040 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 3 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó cloroformo al mismo. La sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración, y posteriormente se agregó a la misma una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo prjesión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 100 - 92% de cloroformo / metanol] con la finalidad de obtener 0.040 g de tere - butil 2 - (2 - hidroxi - 5 - (1 - metilpiperidin - 2 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato en forma de un sólido color blanco.
Se agregó ácido trifluoroacético (2.0 mL) al tere - butil 2 - (2 - hidroxi - 5 - (1 - metilpiperidin - 2 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.040 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron metanol y agua al reáiduo.
Después de ajustar el pH a 6.0 con una solución acuosa saturada de bicarbonato i de sodio, la sustancia sólida fue recolectada de la mezcla de la reacción por rjnedio de filtración con la finalidad de obtener 0.034 g de ácido 2 - (2 - hidroxi - 5 ÷- (1 -metilpiperidin - 2 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzóico en forma de un sólido color blanco. ¡ 1H - NMR (DMSO - d6 + D20) d: 1 .56 - 1 .73 (1 H, m), 1 .80 - 2.12 (5H, m), 2.4¿ (3H, s), 3.01 - 3.19 (1 H, m), 3.45 - 3.59 (1 H, m), 4.12 - 4.29 (1 H, m), 7.09 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.39 - 7.47 (2H, m), 7.48 - 7.62 (3H, m), 7.65 - 7.74 (2H, m), 8.00 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 8.14 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 8.89 (1 H, d, J = 1.5 Hz). 4 -fenilbenzóico. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 1.76 - 2.08 (4H, m), 2.72 - 2.84 (1H, m), 2.76 (3H, s) 2.87 - 3.02 (2H, m), 3.40 - 3.53 (2H, m), 6.74 - 6.84 (2H, m), 7.35 - 7.43 (2H, m^ 7.46 - 7.54 (2H, m), 7.64 - 7.71 (2H, m), 7.88 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 8.12 (1 H, d, J 8.0 Hz), 8.87 (1 H, d, J = 1.7 Hz).
Ejemplo 219a A una solución de ácido acético (15 ml_) de tere - butil 2 - (2 -(benciloxi) - 5 - (piridin - 3 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato (0.88 g), se agregó paladio - carbono al 10% (0.44 g), seguido por agitación bajo presión de hidrógeno (5 kg / cm2) a 80°C durante 3 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y se agregaron a la misma metanol y ácido acético. La sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración. El disolventé fue eliminado bajo presión reducida, y se agregaron al residuo cloroformo una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó éter diisopropílico al residuo obtenido, y la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.51 g de tere - butil 2 - (2 - hidroxi - 5 - (piperidin - 3 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato en forma de un sólido color blanco.
Se agregó ácido trifluoroacético (2.0 mL) al tere - butil 2 - (2 - hidroxi -5 - (piperidin - 3 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.10 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 3 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron al residuo metanol y agua. Después de ajustar el pH a 6.0 con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, la sustancia sólida fue recolectada de la mezcla de la reacción por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.088 g de ácido 2 - (2 - hidroxi - 5 - (piperidin - 3 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzóico en forma de un sólido color blanco. 1H - NMR (DMSO - d6 + D20) d: 1.68 - 2.04 (4H, m), 2.92 - 3.09 (3H, m), 3.26 3.41 (2H, m), 7.01 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.40 - 7.50 (3H, m), 7.50 - 7.59 (2H, m), 7.67 - 7.74 (2H, m), 7.82 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 8.15 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 8.90 (1hj, d, J = 1.7 Hz).
Ejemplo 220a Se agregó ácido trifluoroacético (1.0 mL) a tere - butil 2 - (2 - hidroxi -5 - (piperidin - 2 - ¡I) benzamido) - 4 - fenilbenzoato (0.015 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron metanol y agua al residuo. Después de ajusfar el pH a 6.0 con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, la sustancia hidrógeno - acetato de etilo (1.0 mL) a la sustancia sólida, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 30 minutos. La sustancia sólida fue recolectada de la mezcla de la reacción por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.(j)10 g i de clorhidrato del ácido 2 - (2 - hidroxi - 5 - (piperidin - 2 - il) benzamido)? 4 -fenilbenzóico en forma de un sólido color blanco. 1H - NMR (DMSO - d6 + D20) d: 1.56 - 1.78 (2H, m), 1.79 - 2.01 (4H, m), 3.12 (1 H, m), 3.27 - 3.37 (1 H, m), 4.20 (1 H, dd, J = 11.2, 3.2 Hz), 7.10 (1 H, 8.5 Hz), 7.44 - 7.60 (5H, m), 7.70 - 7.76 (2H, m), 8.09 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.12 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 9.03 (1H, d, J = 2.0 Hz).
Ejemplo 221a A una solución de ácido acético (20 mL) de tere - butil 2 (2 - (benciloxi) - 5 - (piridin - 4 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato (0.77 g), se agregó paladio -carbono al 10% (0.35 g), seguido por agitación bajo presión de hidrógeno (5 kg / cm2) de 70 a 80°C durante 7 horas. La mezcla de la reacción se enf'ió a temperatura ambiental, y se agregaron a la misma ácido acético, metanol, y cloroformo. La sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración. El disolvente fue eliminado bajo presión reducida, y posteriormente se agregaron al residuo cloroformo y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de clbruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó éter diisopropílico al residuo obtenido, y la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.36 g de tere - butil 2 - (2 - hidroxi - 5 - (piperidin - 4 - il) benzamido)? 4 -fenilbenzoato en forma de un sólido color blanco. 1H - NMR (CDCI3) d: 1.59 - 1.78 (2H, m), 1.67 (9H, s), 1.91 - 2.03 (2H, m), 2.60 -2.74 (1 H, m), 2.76 - 2.88 (2H, m), 3.19 - 3.32 (2H, m), 6.98 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.33 (1 H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.37 (1 H, dd, J = 8.4, 1.9 Hz), 7.38 - 7.53 (3H, m), 7.66 - 7.77 (3H, m), 8.09 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 9.08 (1 H, d, J = 1.9 Hz), 12.57¡ (1H, S).
Ejemplo 222a Se agregaron de manera secuencial acetaldehído (0.016 mL), ácido acético (0.024 mL), y triacetoxiborohidruro de sodio (0.11 g) a una suspensi†n de cloruro de metileno (1.0 mL) de tere - butil 2 - (2 - hidroxi - 5 - (piperidin - 4 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato (0.10 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora. Se agregaron de manera secuencial acetaldéhído (0.016 mL) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.11 g) a la mezcla de la reacción, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 2 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó acetato de etilo al residuo. Después de eliminar la sustancia insoluble por medio de filtración, se agregó a la misma una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se sepafó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducid Ja. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 100 - 90% de cloroformo / metanol] con la finalidad de obtener 0.045 g de tere - butil 2 - (5 - (1 - etilpiperidin - 4 - il) - 2 - hidroxibenzamido) - 4 - fenilbenzoato en forma de un sólido color amarillo pálido.
Se agregó ácido trifluoroacético (2.0 mL) al tere - butil 2 - (5 -J (1 -etilpiperidin - 4 - il) - 2 - hidroxibenzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.040 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 3 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron metanol y agua al residuo. Después de ajustar el pH a 6.0 con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, la sustancia sólida fue recolectada de la mezcla de la reacción por medio de filtración con la finalidad de obtener 5.0 mg de ácido 2 - (5 - (1 - etilpiperidin -4 - il) - 2 - hidroxibenzamido) - 4 - fenilbenzóico en forma de un sólido color blanco. 1H - NMR (DMSO - d6 + D20) d: 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.85 - 2.15 (4H, m), 2.83 -3.10 (3H, m), 3.10 - 3.23 (2H, m), 3.54 - 3.66 (2H, m), 6.96 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.38 - 7.48 (3H, m), 7.50 - 7.57 (2H, m), 7.66 - 7.74 (2H, m), 7.94 (1 H, d, J j= 1.2 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.92 (1 H, d, J = 1.7 Hz).
Al igual que en el Ejemplo 222a, se preparó el siguiente compuesto. disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 100 - 9^% de cloroformo / metanol] con la finalidad de obtener 0.12 g de metil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - (1 - isopropilpiperidin - 4 - il) benzamido) - 4- fenilbenzoato en forma de una sustancia aceitosa color anaranjado.
A una mezcla de la solución del metil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 -j (1 -isopropilpiperidin - 4 - ¡I) benzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.12 g) en acetato de etilo (1.5 mL) y metanol (1.5 mL), se agregó paladio - carbono a 10% (0.12 g), seguido por agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiental durante 1 hora. Se agregó cloroformo a la mezcla de la reaccióJ, y la sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración. El disolvente se evaporó bajo presión reducida con la finalidad de obtener 0.086 g de metil 2 - (2 - hidroxi -5 - (1 - isopropilpiperidin - 4 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato en forma ele un sólido color anaranjado.
Se agregó una solución acuosa de 2.0 mol / L de hidróxido de sodio (0.27 mL) a una suspensión de 2 - propanol (1.5 mL) del metil 2 - (2 - hidroxi - 5 - (1 - isopropilpiperidin - 4 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.086 g), seguido por agitación a 50°C durante 1 hora. Una solución acuosa de 2.0 niól / L de hidróxido de sodio (0.091 mL) se agregó a la mezcla de la reacción, seguido por agitación a 50°C durante 30 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y se agregó agua a la misma. Después de ajustar el pH a 6.0 con 1.0 mol / L de ácido clorhídrico, la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.062 g de ácido 2 - (2 - hidroxi - 5 - (1 - isopropilpiperidin - 4 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzóico en forma de un sólido color amarillo pálido.
Se agregó una solución de 1 .0 mol / L de fluoruro de tetrabutilamonio -tetrahidrofurano (0.38 mL) a una solución de tetrahidrofurano (1 .3 ml_) del mejtil 2 -(2 - (benciloxi) - 5 - (1 - (2 - (tere - butildimetilsililoxi) etil) piperidin - 4 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.13 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 4 horas. Bajo un enfriamiento con hielo, se i agregaron agua y acetato de etilo a la mezcla de la reacción. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 100 - 92% de cloroformo / metanol] c(Dn la finalidad de obtener 0.085 g de metil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - (1 - (2 - hidroxietil) piperidin - 4 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato en forma de un sólido color blanco.
A una mezcla de la solución del metil 2 - (2 - (benciloxi) - 5 - (1 - (2 -hidroxietil) piperidin - 4 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.085 g) en acetato de etilo (1.0 mL) y metanol (1.0 mL), se agregó paladio - carbono al 10% (0.040 g), seguido por agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiental durante 2 horas. A la mezcla de la reacción, se agregó paladio -carbono al 10% (0.040 g), seguido por agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiental durante 4 horas. La sustancia insoluble fue eliminada de la mezcla de la reacción por medio de filtración, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de ' una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 100 - 92% de cloroformo / metanol] con la finalidad de obtener 0.035 g de metil 2 - (2 - hidroxi - 5 - (1 -4 (2 -hidroxietil) piperidin - 4 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato en forma de un sólido color blanco.
Se agregaron metanol (1.0 ml_) y una solución acuosa de 2.0 mol / L de hidróxido de sodio (0.37 mL) al metil 2 - (2 - hidroxi - 5 - (1 - (2 - hidroxietil) piperidin - 4 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzoato obtenido (0.035 g), seguido por agitación a 50°C durante 2 horas. Después de enfriar la mezcla de la reacción a temperatura ambiental y ajusfar el pH a 6.0 con 2.0 mol / L de ácido clorhídrico, la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de ó blener 0.030 g de ácido 2 - (2 - hidroxi - 5 - (1 - (2 - hidroxietil) piperidin - 4 - il) benzamido) - 4 - fenilbenzóico en forma de un sólido color blanco. 1H - NMR (DMSO - d6 + D20) d: 1.92 - 2.13 (4H, m), 2.86 - 3.00 (1H, m), 3.05 -3.27 (4H, m), 3.58 - 3.73 (2H, m), 3.77 - 3.87 (2H, m), 6.98 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.40 - 7.49 (3H, m), 7.50 - 7.58 (2H, m), 7.67 - 7.75 (2H, m), 7.90 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 8.16 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 8.92 (1 H, d, J = 1.5 Hz).
Ejemplo 1b Se agregaron N, N - Dimetilformamida (0.9 µ?_) y cloruro de oxalilo (0.023 mL) a una suspensión de cloruro de metileno (0.5 mL) de ácido 5 -fenilpiridina - 3 - carboxílico (44 mg) a temperatura ambiental, seguidó por agitación a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de la reacción se agregó a una mezcla de la solución de tere - butil 2 - amino - 4 - fenilbenzoato (40 mg) en cloruro de metileno (1 mL) y trietilamina (0.17 mL) a temperatura ambiental, seguido por agitación a la misma temperatura durante 1 hora. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron al residuo acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Trikonex AB, FlashTube 2008, eluyente: hexano / acetato de etilo j= 2:1] con la finalidad de obtener tere - butil 4 - fenil - 2 - (5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) benzoato.
Se agregó ácido trifluoroacético (5 mL) al tere - butil 4 - fenil - 2 (5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) benzoato obtenido, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 3 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó acetato de etilo al residuo obtenido. La sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 40 mg de ácido 4 - fenil - 2 - (5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) benzoico en forma de un sólido color blanco. 1H - N R (DMSO - d6) d: 7.45 - 7.61 (7H, m), 7.72 - 7.78 (2H, m), 7.81 - 7.87 (2H, m), 8.15 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.56 (1 H, dd, J = 2.2, 2.2 Hz), 9.02 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 9.14 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 9.15 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 12.33 (1 H, s).
Ejemplo 2b Al igual que en el Ejemplo 1b, se preparó el siguiente compuesto. Ácido 4 - Fenoxi - 2 - (5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) benzoico. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 6.83 (1 H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 7.17 - 7.22 (2H, m), 7-27 - 7.33 (1 H, m), 7.46 - 7.59 (5H, m), 7.79 - 7.85 (2H, m), 8.09 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 8.36 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 8.49 (1 H, dd, J = 2.2, 2.1 Hz), 9.07 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 9.13 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 12.54 (1 H, s).
Se agregaron N, N - Dimetilformamida (0.9 µ?_) y cloruro de Oxalilo (0.023 mL) a una suspensión de cloruro de metileno (0.5 ml_) de ácido 6 -fenilpiridina - 3 - carboxílico (44 mg) a temperatura ambiental, seguido por agitación a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de la reacción se agregó a una mezcla de la solución de tere - butil 2 - amino - 4 - fenilbenzoato (40 mg) en cloruro de metileno (1 mL) y trietilamina (0.17 mL) a temperatura ambiental, seguido por agitación a la misma temperatura durante 1 hora. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico al residuo. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Trikonex AB, FlashTube 2008, eluyente: hexano / acetato de etilo *= 2:1] con la finalidad de obtener tere - butil 4 - fenil - 2 - (6 - fenilpiridina + 3 -carboxamido) benzoato.
Se agregó ácido trifluoroacético (5 mL) al tere - butil 4 - fenil - 2 ÷ (6 -fenilpiridina - 3 - carboxamido) benzoato obtenido, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 3 horas. El disolvente se evaporó bajo p esión reducida, y se agregó metanol al residuo obtenido. La sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 53 mg de ácido 4 -fenil - 2 - (6 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) benzoico en forma de un sólido color amarillo pálido.
H - NMR (DMSO - d6) d: 7.44 - 7.60 (7H, m), 7.72 - 7.79 (2H, m), 8.16 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.18 - 8.26 (3H, m), 8.39 (1 H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 9.02 - 9.06 (1 l|l, m), 9.24 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 12.30 (1 H, s).
Ejemplos 4b y 5b Al igual que en el Ejemplo 3b, se prepararon los compuestos que aparecen en la Tabla 7b.
[Tabla 7b] Ejemplo No. Ejemplo No. Ácido 4 - Fenil - 2 - (2 - fenilpiridina - 4 - carboxamido) benzoico. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 7.45 - 7.62 (7H, m), 7.72 - 7.78 (2H, m), 7.84 (1H, dd, J = 4.9, 1.6 Hz), 8.13 - 8.20 (3H, m), 8.41 (1 H, s), 8.94 (1 H, d, J = 4.9 Hz), 9.02 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 12.39 (1 H, s). Ácido 4 - Fenil - 2 - (6 - fenilpiridina - 2 - carboxamido) benzoico. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 7.45 - 7.61 (7H, m), 7.73 - 7.80 (2H, m), 8.16 - 8.22 (3H, m), 8.29 - 8.36 (1 H, m), 8.43 - 8.50 (2H, m), 9.28 (1 H, d, J = 1 .7 Hz), 13.33 (1 H, s), 13.60 - 13.80 (1 H, amplio). (0.039 mL) a una suspensión de cloruro de metileno (2 mL) de ácido 5 -fenilpiridina - 3 - carboxílico (60 mg) a temperatura ambiental, seguido por agitación a la misma temperatura durante 1 hora. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó cloruro de metileno (1 .5 mL) al residuo. La mezcla de la reacción se agregó a una mezcla de la solución de tere - butil 2 - amiiio - 4 - (isoquinolin - 4 - il) benzoato (80 mg) en cloruro de metileno (2 mL) y piridina (0.050 mL) a temperatura ambiental, seguido por agitación a la misma temperatura durante 1 hora. Una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se agregó a la mezcla de la reacción. La capa orgánica se separó, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio d una cromatografía de columna de gel de sílice [Fuji Silysia Chemical Ltd., PSQ100B (esférica), eluyente: 90 - 50% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 0.10 g de tere - butil 4 - (isoquinolin - 4 - il) - 2 - (5 - fenilpiridina - 3 -carboxamido) benzoato en forma de un sólido color blanco.
Se agregó ácido trifluoroacético (5 mL) al tere - butil 4 - (isoquinolin - 4 - il) - 2 - (5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) benzoato obtenido (0.10 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 4 horas. El disolvente se eyáporó bajo presión reducida, y se agregaron acetato de etilo y agua al residuo. Después de ajustar el pH a 6.5 con una solución acuosa de 2 mol / L de hidróxido de sodio, la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidád de obtener 81 mg de ácido 4 - (isoquinolin - 4 - il) - 2 - (5 - fenilpiridina? 3 -carboxamido) benzoico en forma de un sólido color amarillo pálido.
Se agregaron metanol (5 ml_), dioxano (5 ml_), y una solución acuosa de 2 mol / L de hidróxido de sodio (0.091 ml_) al ácido 4 - (isoquinolin - 4 - il) - 2 - (5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) benzoico obtenido (81 mg), y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó éter diisopropílico al residuo obtenido, y la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 83 mg de 4 - (isoquinolin - 4 - il) - 2 - (5 - fenilpiridina - 3 -carboxamido) benzoato de sodio en forma de un sólido color amarillo pálido. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 7.21 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.46 - 7.53 (1 H, m), 7.54 -7.61 (2H, m), 7.73 - 7.79 (1 H, m), 7.80 - 7.87 (3H, m), 7.96 - 8.01 (1 H, m), 8 ? .20 - 8.28 (2H, m), 8.49 (1 H, s), 8.60 (1 H, dd, J = 2.2, 2.2 Hz), 8.88 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 9.09 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 9.17 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 9.37 (1H, s).
Ejemplo 7b Al igual que en el Ejemplo 6b, se preparó el sigu en e compues o. ¡ 4 - fenil - 2 - (5 - (pirimidin - 2 - il) piridina - 3 - carboxamido) benzoato de sodio.
H - NMR (DMSO - d6) d: 7.33 (1 H, dd, J = 8.1 , 1.9 Hz), 7.37 - 7.43 (1 H, m), 7.47 -7.54 (2H, m), 7.60 (1 H, t, J = 4.9 Hz), 7.66 -7.72 (2H, m), 8.12 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 9.01 - 9.06 (3H, m), 9.28 (1 H, dd, J = 2.1 , 2.0 Hz), 9.35 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.67 (1 H, d, J = 2.0 Hz).
Ejemplo 8b Se agregaron N, N - Dimetilformamida (2.2 µ?_) y cloruro de oxalilo (0.037 ml_) a una suspensión de cloruro de metileno (1.2 ml_) de ácido 5 -fenilpiridina - 3 - carboxílico (57 mg) a temperatura ambiental, seguido por t agitación a la misma temperatura durante 1 hora y 30 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó cloruro de metileno (1.2 m(_) al residuo. La mezcla de la reacción se agregó a una mezcla de la solución de tere -butil 2 - amino - 4 - (1 H - pirazol - 1 - il) benzoato (62 mg) en cloruro de metileno (1.2 ml_) y piridina (0.048 ml_) a temperatura ambiental, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 2 horas. Se agregaron cloruro de metileno y una solución acuosa de 1 mol / L de hidróxido de sodio a la mezcla de la reacción. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa de 1 mol / L de hidróxido de sodio y ' una solución acuosa saturada de cloruro de sodio de m¦ a j nera secuencial, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Fuji Silysia Chemical Ltd., PSQ100B (esférica), eluyente: 90 - 70% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 68 mg de tere - butil 2 - (5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) -4 - (1 H - pirazol - 1 - il) benzoato en forma de un sólido color blanco.
Se agregó ácido trifluoroacético (5 mL) al tere - butil 2 - (5 -fenilpiridina - 3 - carboxamido) - 4 - (1 H - pirazol - 1 - il) benzoato obtenido (68 mg), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 4 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó metanol al residuo obtenido. La sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 53 mg de ácido 2 - (5 - fenilpiridina - 3- carboxamido) - 4 - (1 H - pirazol - 1 - il).
Se agregaron metanol (2 ml_), dioxano (2 mL), y una solución acuosa de 2 mol / L de hidróxido de sodio (0.083 mL) al ácido 2 - (5 - fenilpiridina - 3 -carboxamido) - 4 - (1 H - pirazol - 1 - il) benzoico obtenido (53 mg), y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregaron agua y acetona al residuo obtenido, y la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 23 mg de benzoato 2 - (5 - fenilpiridina - 3 - carboxajmido) - 4 - (1 H - pirazol - 1 - il) benzoato de sodio en forma de un sólido color blahco. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 6.56 (1 H, dd, J = 1.9, 1.9 Hz), 7.44 - 7.54 (2H, m), 7.55 -7.62 (2H, m), 7.77 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 7.81 - 7.87 (2H, m), 8.12 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.45 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 8.59 - 8.64 (1 H, m), 9.10 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 9.17 [ 9.22 (2H, m). ) benzoato de sodio. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 6.96 - 7.42 (4H, m), 7.45 - 7.53 (3H, m), 7.53 - 7,6jl (2H, m), 7.80 - 7.87 (2H, m), 8.11 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 8.59 (1 H, s), 8.82 (1 H, s), 9.10 (1 H, s), 9.17 (1 H, s).
Ejemplo 10b Bajo un enfriamiento con hielo, se agregaron N, N - dimetilformámida (0.010 mL) y cloruro de oxalilo (0.059 mL) a una suspensión de tetrahidrof Urano (3.0 mL) de ácido 5 - fenilpiridina - 3 - carboxílico (0.11 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó tetrahidrofurano (5.5 mL) al residuo. Bajo un enfrianjiiento con hielo, la mezcla de la reacción se agregó a una mezcla de la solución de tere -butil 2 - amino - 4 - (piridin - 2 - il) benzoato (0.12 g) en tetrahidrofurano (2.0 mL) y piridina (0.073 mL), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 4 horas y 30 minutos. Una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y acetato dé etilo se agregaron a la mezcla de la reacción. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Fuji Silysia Chemical Ltd., PSQ100B (esférica), eluyente: 80 - 55% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener una sustancia sólida. Se agregaron acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la sustancia sólida obtenida. La capa orgánica se separó, se lavó coh una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó éter diisopropílico al residuo obtenido, y la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.13 g de tere - butil 2 i (5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) - 4 - (piridin - 2 - il) benzoato en forma de un sólido color amarillo pálido.
Se agregó ácido trifluoroacético (4.0 mL) al tere - butil 2 - (5 -fenilpiridina - 3 - carboxamido) - 4 - (piridin - 2 - il) benzoato obtenido (0.13 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó éter diisopropílico al residuo obtenido. La sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración. Se agregaron dioxano (3.0 mL) y una solución acuosa de 2 mol / L de hidróxido de sodio (0.19 mL) al sólido obtenido, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora. Se agregaron a la mezcla de la reacción una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y acetato de etilo, y la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 74 mg de ácido 2 - (5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) - 4 - (piridin - 2 - il) benzoico en forma de un sólido color blanco.
Se agregaron de manera secuencial etanol (2.0 mL) y una solución j acuosa de 2 mol / L de hidróxido de sodio (0.094 mL) al ácido 2 - (5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) - 4 - (piridin - 2 - il) benzoico obtenido (74 mg), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora y 30 minutos. La sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 59 mg de 2 - (5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) - 4 - (piridin - 2 - il) benzoato de sodio en forma de un sólido color blanco.
H - NMR (DMSO - d6) d: 7.36 - 7.42 (1 H, m), 7.47 - 7.54 (1 H, m), 7.55 - 7.62 (2H, m), 7.74 (1 H, dd, J = 8.2, 1.7 Hz), 7.82 - 7.88 (2H, m), 7.89 - 7.97 (2H, m), 8.16 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 8.63 (1 H, dd, J = 2.1 , 2.0 Hz), 8.72 (1 H, d, J = 4.6 Hz), 9.1 1 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 9.21 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 9.45 (1 H, d, J = 1 .7 Hz).
Ejemplo 1 1 b Se agregaron N, N - Dimetilformamida (3 pL) y cloruro de oxalilo (p.047 mL) a una suspensión de cloruro de metileno (2 ml_) de ácido 5 - fenilpiridina - 3 -carboxílico (73 mg) a temperatura ambiental, seguido por agitación a la njiisma temperatura durante 40 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó cloruro de metileno (2 mL) al residuo. La mezcla de la reacckjm se agregó a una mezcla de la solución de tere - butil 2 - amino - 4 - (3 - ((tere -butoxicarbonil) (etil) amino) fenil) benzoato (0.13 g) en cloruro de metileno (2 mL) y piridina (0.062 mL) a temperatura ambiental, seguido por agitación a la misma temperatura durante 20 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 90 - 60% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 0.15 g de tere - butil 4 - (3 - ((tere - butoxicarbonil) (etil) amino) fenil)— 2 - (5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) benzoato en forma de un sólido ¡color blanco.
Se agregó ácido trifluoroacético (2.0 mL) a una solución de cloruro de metileno (2.0 mL) del tere - butil 4 - (3 - ((tere - butoxicarbonil) (etil) amino) fenil) - 2 - (5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) benzoato obtenido (0.15 g) a temperatura ambiental, seguido por agitación a la misma temperatura durante 7 horas y 30 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron metanol (3 mL) y dioxano (1 mL) al residuo obtenido. El pH se ajustó a 13.0 con una solución acuosa de 2 mol / L de hidróxido de sodio, posteriormente a un pH de 4.6 con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico. La sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.10 g de ácido 4 - (3 - (etilamino) fenil) - 2 - (5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) benzoico en forma de un sólido color amarillo pálido. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.11 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.61 -6.69 (1 H, m), 6.84 - 6.93 (2H, m), 7.23 (1 H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.45 - 7.62 (4H, m), 7.80 - 7.88 (2H, m), 8.12 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.55 (1 H, dd, J = 2.1 , 2.1 Hz), 8.98 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 9.11 - 9.18 (2H, m), 12.37 (1 H, s).
Ejemplos 12b y 13b Al igual que en el Ejemplo 11b, se prepararon los compuestos que aparecen en la Tabla 8b.
[Tabla 8b] Ejemplo No. Ejemplo No. R3 i3b MeHNT Ácido 4 - (2 - (Metilamino) fenil) - 2 - (5 - fenilpiridina - 3 -carboxamido) benzoico. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 2.70 (3H, s), 6.64 - 6.75 (2H, m), 7.02 - 7.09 (1hj, m), 7.22 - 7.32 (2H, m), 7.46 - 7.53 (1 H, m), 7.54 - 7.61 (2H, m), 7.80 - 7.87 (2H, m), 8.12 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 8.50 - 8.55 (1H, m), 8.74 (1 H, d, J = 1.4 Hz), 9.11 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.14 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 12.38 (1 H, s). Ácido 4 - (3 - (Metilamino) fenil) - 2 - (5 - fenilpiridina -i 3 -carboxamido) benzoico. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 2.75 (3H, s), 6.63 (1 H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 6.85 ± 6.92 (2H, m), 7.25 (1 H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.46 - 7.54 (2H, m), 7.54 - 7.61 (2H, m), 7.81 - 7.87 (2H, m), 8.12 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.56 (1 H, dd, J = 2.1 , 2.1 Hz), 8.98 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 9.14 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 9.15 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 12.36 (1 H, s). Ejemplo 14b Al igual que en el Ejemplo 11 b, se preparó el siguiente compuesto. Ácido 2 - (5 - (2 - Fluorofenil) piridina - 3 - carboxamido)? 4 -fenilbenzóico. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 7.38 - 7.51 (3H, m), 7.52 - 7.60 (4H, m), 7.70 - 7.78 (3H, m), 8.15 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.47 - 8.52 (1 H, m), 9.00 - 9.05 (2H, m), 9.18 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 12.37 (1 H, s).
Ejemplo 15b Bajo un enfriamiento con hielo, se agregó cloruro de oxalilo (0.23 hriL) a una mezcla de la solución de ácido 5 - fenilpiridina - 3 - carboxílico 9) en tetrahidrofurano (4.8 mL) y N, N - dimetilformamida (0.010 mL), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 40 minutos. La mezcla de la reacción se agregó a una mezcla de la solución de metil 2 - amino - 4 - (2 - ((tere -butoxicarbonil) (etil) amino) fenil) benzoato (0.80 g) en tetrahidrofurano (8.0 mL) y piridina (0.44 mL) bajo un enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora y 10 minutos. Se agregaron acetato d† etilo y agua a la mezcla de la reacción. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 85 - 70% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 0.86 g de metil 4 - (2 - ((tere - butoxicarbonil) (etil) amino) fenil) - 2 - (5— fenilpiridina - 3 - carboxamido) benzoato en forma de un sólido color blanco. 1H - NMR (CD3OD) 6: 1.02 - 1.16 (3H, m), 1.18 - 1.46 (9H, m), 2.83 - 3.02 (1 M, m), 3.52 - 3.84 (1 H, m), 4.00 (3H, s), 7.18 - 7.35 (2H, m), 7.39 - 7.59 (6H, m), 7.72 -7.78 (2H, m), 8.09 - 8.20 (1H, m), 8.56 - 8.61 (1 H, m), 8.77 - 8.90 (1 H, m), 9.02 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 9.12 (1 H, d, J = 2.2 Hz).
Ejemplo 16b Se agregó una solución acuosa de 2 mol / L de hidróxido de sodio (3.8 mL) a una mezcla de la solución de metil 4 - (2 - ((tere - butoxicarbonil)j (etil) amino) fenil) - 2 - (5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) benzoato (0.84 g) en metanol (4.2 mL) y dioxano (4.2 mL) a temperatura ambiental, seguido por agitación a la misma temperatura durante 3 horas y 10 minutos. Después de ajustar el pH a 4.9 con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico, se agregó cloroformo a la misma. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio de manera secuencial, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó éter diisopropílico al residuo obtenido, y la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.80 g de ácido 4 - (2 - ((tere - butoxicarbonil) (etil) amino) fenil) - 2 - (5 - fenilpiridina - 3 -carboxamido) benzoico en forma de un sólido color blanco. | Se agregó ácido trifluoroacético (7.9 ml_) al ácido 4 - (2 - ((tere -butoxicarbonil) (etil) amino) fenil) - 2 - (5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) benzoico obtenido (0.79 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó una solución acuosa al 30% de etanol al residuo obtenido. Después de ajustar el pH a 5.0 con una solución acuosa de 4.0 mol / L de hidróxido de sodio, la sustancia sólida fue I recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.61 g de ácido 4 -(2 - (etilamino) fenil) - 2 - (5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) benzoico en forma de un sólido color amarillo.
Se agregaron de manera secuencial etanol (18 ml_) y una solución acuosa de 1 .0 mol / L de hidróxido de sodio (1 .3 mL) al ácido 4 - (2 - (etilamino) fenil) - 2 - (5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) benzoico obtenido (0.60 g), 3 - carboxamido) benzoato de sodio en forma de un sólido color amarillo pálido. 1H - N R (DMSO - d6) d: 1.12 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.03 - 3.17 (2H, m), 4.41 4 4.52 (1 H, m), 6.65 - 6.73 (2H, m), 7.00 - 7.08 (2H, m), 7.14 - 7.23 (1 H, m), 7.45 - 7.62 (3H, m), 7.78 -7.87 (2H, m), 8.11 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 8.56 - 8.62 (1H, m), 8.68 -8.73 (1 H, m), 9.06 - 9.11 (1 H, m), 9.14 -9.19 (1 H, m).
Ejemplo 17b Se agregó cloruro de oxalilo (0.014 ml_) a una mezcla de la solución de ácido 5 - fenilpiridina - 3 - carboxílico (26 mg) en cloruro de metileno (1.5 mL) y N, N - dimetilformamida (0.010 ml_) a temperatura ambiental, seguido por agitación a la misma temperatura durante 30 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó cloruro de metileno (2.0 mL) al residuo. La mezcla 4 - (2 cloruro seguido por agitación a la misma temperatura durante 3 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron al residuo acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio de manera secuencial, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El re$iduo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 80 - 70% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener metil 4 - (2 - ((tere - butoxicarbonil) (isopropil) amino) fenil) - 2 - (5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) benzoato. j Se agregó ácido trifluoroacético (3.0 mL) al metil 4 - (2 - ((tere -butoxicarbonil) (isopropil) amino) fenil) - 2 - (5 - fenilpiridina - 3 - carboxajmido) benzoato obtenido, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron de manera secuencial dioxano (3.0 mL) y una solución acuosa de 1 mol / L de hidróxido de sodio (0.33 mL) al residuo obtenido, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 30 minutos y posteriormente a 50°C durante 1 hora. La seguido por agitación a temperatura ambiental, y posteriormente se agregó a la misma una solución acuosa de 1 mol / L de hidróxido de sodio (0.33 mL), seguido por agitación a 50°C durante 40 minutos. Después de enfriar la mezcla de la reajeción a temperatura ambiental, el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó agua al residuo obtenido, y la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 24 mg de 4 - (2 - (isopropilamino) fenil) - 2 - (5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) benzoato de sodio en forma de un sólido color amarillo.
H - NMR (DMSO - d6) d: 1 .12 (6H, d, J = 6.3 Hz), 3.59 - 3.70 (1 H, m), 4.13 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 6.68 (1 H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 6.74 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 7.00 - 7.08 (2H, m), 7.19 (1 H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.50 (1 H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 7.54 - 7.62 (2H, m), 7.80 - 7.87 (2H, m), 8.1 1 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 8.59 (1 H, s), 8.68 - 8.74 (1 H, m), 9.09 (1 H, d, J = 1 .9 Hz), 9.17 (1 H, d, J = 1.7 Hz). ! Ejemplo 18b Se agregó cloruro de oxalilo (0.054 ml_) a una mezcla de la solución de ácido 5 - fenilpiridina - 3 - carboxílico (84 mg) en cloruro de metileno (2 mL) y N, N - dimetilformamida (3.2 pL) a temperatura ambiental, seguido por agitacióji a la misma temperatura durante 1 hora y 20 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó cloruro de metileno (2 mL) al residuo. La mezcla de la reacción se agregó a una mezcla de la solución de metil 2 - amino - 5 - njietoxi - 4 - fenil) benzoato (90 mg) en cloruro de metileno (2 mL) y piridina (0.071 mL) a temperatura ambiental, seguido por agitación a la misma temperatura durante 50 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Fuji Silysia Chemical Ltd., PSQ100B (esférica), eluyente: 75 - 30% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 0.12 g de metil 5 - metoxi - 4 - fenil - 2? (5 -fenilpiridina - 3 - carboxamido) benzoato en forma de un sólido color café.
Una solución acuosa de 2 mol / L de hidróxido de sodio (1.3 mL) se agregó a una suspensión de metanol (2.2 mL) del metil 5 - metoxi - 4 - fenil 2 -(5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) - benzoato obtenido (0.1 1 g) a temperatura ambiental, seguido por agitación a la misma temperatura durante 30 minutos. Se i agregaron cloroformo (3 mL) y metanol (2 mL) a la mezcla de la reacción, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 4 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron etanol y agua al residuo obtenido. Después de ajustar el pH a 1 con 6 mol / L de ácido clorhídrico, la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 88 mg de ácido 5 - metoxi - 4 - fenil - 2 - (5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) benzoico en forma de un sólido color blanco. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 3.83 (3H, s), 7.38 - 7.62 (8H, m), 7.67 (1 H, s), 7.80 - 7.89 (2H, m), 8.49 - 8.55 (1 H, m), 8.58 (1 H, s), 9.10 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 9.13 (1 H, 0, J = 2.2 Hz), 1 1 .96 (1 H, s).
Ejemplo 19b Se agregó cloruro de oxalilo (0.047 mL) a una mezcla de la solución del ácido 5 - fenilpiridina - 3 - carboxílico (86 mg) en cloruro de metileno (1.5 mL) y N, N - dimetilformamida (0.010 mL) a temperatura ambiental, seguido por agitación a la misma temperatura durante 30 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó cloruro de metileno (2.0 mL) al residuL La mezcla de la reacción se agregó a una mezcla de la solución de metil 2 - arriino -4 - (furan - 2 - il) benzoato (78 mg) en cloruro de metileno (1.5 mL) y piridina (0.044 mL) a temperatura ambiental, seguido por agitación a la misma temperatura durante 1 hora y 20 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida] y se agregaron al residuo acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó, se lavó con una solLción acuosa al 10% de ácido cítrico y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio de manera secuencial, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, 1 y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificadp por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Kanto Chemical Co., Inc., gel de sílice 60 (esférica), eluyente: 80 - 20% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 76 mg de metil 4 - (furan - 2 - il) - 2 - (5 - fenilpiridina - 3 -carboxamido) benzoato en forma de un sólido color amarillo pálido. agregó a - fenilpiridina - 3 - carboxamido) benzoato obtenido (76 mg) a temperatura ambiental, seguido por agitación a la misma temperatura durante 3 horas y 20 minutos. Una solución acuosa de 2 mol / L de hidróxido de sodio (0.19 mL) se agregó a la mezcla de la reacción a temperatura ambiental, seguido por agitación de 50 a 55°C durante 4 horas. Después de enfriar la mezcla de la reacción a temperatura ambiental, el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Al residuo obtenido, se agregó 1 mol / L de ácido clorhídrico (1.5 mL). La sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 69 mg de ácido 4 -(furan - 2 - il) - 2 - (5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) benzoico en forma de un sólido color blanco. | Se agregaron etanol (4.5 mL) y una solución acuosa de 2 mol / |L de hidróxido de sodio (0.085 mL) al ácido 4 - (furan - 2 - il) - 2 - (5 - fenilpiridina - 3 i - carboxamido) benzoico obtenido (69 mg), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora y 20 minutos. La sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 31 mg de 4 - (furan - 2 - il) - 2 - (5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) benzoato de sodio en forma de un sólido color blanco. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 6.63 (1 H, dd, J = 3.3, 1.7 Hz), 6.94 (1 H, d, J = 3.3 Hz), 7.39 (1 H, dd, J = 8.1 , 1.7 Hz), 7.50 (1 H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 7.54 - 7.62 (2H, m), 7.78 - 7.87 (3H, m), 8.08 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 8.61 (1 H, dd, J = 2.1 , 2.1 Hz), 9.06 (1 H, d. J = 1.5 Hz), 9.10 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 9.18 (1 H, d, J = 1.7 Hz).
Ejemplo 20b Al igual que en el Ejemplo 19b, se preparó el siguiente compuesto, 2 - (5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) - 4 - (tetra h id roturan - 2 - il) ¡ benzoato de sodio. 1H - N R (DMSO - d6) 6: 1.64 -1.75 (1H, m), 1.91 - 2.01 (2H, m), 2.27 - 2.38 (1H, m), 3.83 (1H, ddd, J = 7.4, 7.4, 7.4 Hz), 4.01 (1H, ddd, J = 7.1, 7.1, 7.1 Hz); 4.82 (1H, dd, J = 7.2, 7.2 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 7.2, 7.2 Hz), 7.54 - 7.61 (1H, m), 7.80 - 7.86 (2H, m), 8.00 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.57 - 8.62 (1H, m), 8.67 (1H, s), 9.07-9.11 (1H, m), 9.15-9.19 (1H, m).
Ejemplo 21 b Al igual que en el Ejemplo 19b, se preparó el siguiente compuesto. 2 - (5 - (furan - 2 - il) piridina - 3 - carboxamido) - 4 - fenilbenzoato de sodio.
H - NMR (DMSO - d6) d: 6.71 (1H, dd, J = 3.4, 1.7 Hz), 7.25 (1H, d, J = 3.4* Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.1, 2.0 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 7.47 - 7.54 (2h), m), 7.66 - 7.72 (2H, m), 7.92 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.61 (1H, dd, J = 2.0, 2.0 Hz), 9.02 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.11 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.14 (1H, d, J = 2.0 Hz). ? Ejemplo 22b Al igual que en el Ejemplo 19b, se preparó el siguiente compuesto.' 2 - (5 - (furan - 3 - il) piridina - 3 - carboxamido) - 4 - fenilbenzoato de sodio. 1H - N R (DMSO - d6) d: 7.14 (1 H, s), 7.31 - 7.37 (1 H, m), 7.40 (1 H, dd, J = 7.1 , 7.1 Hz), 7.47 - 7.55 (2H, m), 7.65 - 7.73 (2H, m), 7.87 (1 H, d, J - 1.5 Hz), 8.13 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 8.42 (1 H, s), 8.55 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.01 - 9.05 (1 H, m), 9.06 9.12 (2H, m).
Ejemplo 23b Se agregó cloruro de oxalilo (0.046 ml_) a una mezcla de la solución de ácido 5 - fenilpiridina - 3 - carboxílico (83 mg) en cloruro de metileno (3.0 mL) y N, N - dimetilformamida (0.010 mL) a temperatura ambiental, seguido por agitación a la misma temperatura durante 30 minutos. El disolvente se evaporó i bajo presión reducida, y se agregó cloruro de metileno (2.5 mL) al residuo. La mezcla de la reacción se agregó a una mezcla de la solución de metil 2 - amino -4 - (2 - ((etil) (metil) amino) fenil) benzoato (99 mg) en cloruro de metilenó (1.5 mL) y piridina (0.042 mL) bajo un enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron al residuo acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó, se lavó coh una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio de manera secuencial, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 95 - 85% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 0.10 g de metil 4 - (2 - ((etil) (metil) amino) fenil) - 2 - (5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) benzoato en forma de un sólido color amarillo.
Se agregó una solución acuosa de 1 mol / L de hidróxido de sodio (0.67 mL) a una solución de dioxano (3.0 mL) del metil 4 - (2 - ((etil) (metil) amino) fenil) - 2 - (5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) benzoato obtenido (0.10 g) a temperatura ambiental, seguido por agitación a la misma temperatura durante 1 | hora y posteriormente a 55°C durante 1 hora y 30 minutos. Después de enfriar la i mezcla de la reacción a temperatura ambiental y ajustar el pH a 7.3 con 1 mol / L de ácido clorhídrico, el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó agua al residuo obtenido, y la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración. Se agregaron de manera secuencial etanol (1.5 mL) y una solución acuosa de 1 mol / L de hidróxido de sodio (0.091 mL) a la sustancia sólida obtenida, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora. Posteriormente, el disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó agua al residuo obtenido. La sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 2.5 mg de 4 - (2 - ((etil) (metil) amino) fenil) - 2 -j- (5 -fenilpiridina - 3 - carboxamido) benzoato de sodio en forma de un sólido color amarillo.
H - NMR (DMSO - d6) d: 0.86 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.57 (3H, s), 2.81 (2H, q, J, = 7.0 Hz), 7.04 - 7.11 (1 H, m), 7.15 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 7.4, 1.6 Hz), 7.31 - 7.38 (1 H, m), 7.44 (1 H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 7.47 - 7.53 (1 H, m), 7.54 «- 7.61 (2H, m), 7.81 - 7.87 (2H, m), 8.09 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.54 (1 H, dd, J = 2.1 , 2.1 Hz), 8.87 (1H, d, J = 1.7 Hz), 9.12 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 9.14 (1 H, d, J = 2.1 Hz). Ejemplo 24b Se agregaron agua (0.6 ml_), carbonato de sodio (70 mg), ácido 2 -nitrofenilborónico (44 mg), y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (13 mg)† una solución de éter dimetílico de etilenglicol (2.0 ml_) de tere - butil 4 - bromo - 2 - (5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) benzoato (0.10 g), seguido por un calentarniento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas y 30 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregaron a la misma carbonato de sodio (23 mg), ácido 2 - nitrofenilborónico (37 mg), y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (13 mg) a la misma, seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 horaó y 50 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y se agregaron a la misma una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y acet to de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Fuji Silysia Chemical Ltd., PSQ100B (esférica), eluyente: 91 - 80% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 68 mg de tere - butil 4 - (2 - nitrofenil) - 2 - (5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) benzoato en forma de un sólido color verde claro. 1H - N R (CDCI3) d: 1.66 (9H, s), 7.06 (1 H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.43 - 7.49 (1 H, m), 7.50 - 7.59 (4H, m), 7.64 - 7.73 (3H, m), 7.93 - 7.99 (1 H, m), 8.09 (1 H, tí, J = 8.2 Hz), 8.56 (1 H, dd, J = 2.2, 2.1 Hz), 8.99 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 9.04 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 9.26 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 12.60 (1 H, s). ' Ejemplo 25b j A una mezcla de la solución de tere - butil 4 - (2 - nitrofenil) - 2 - (5 -fenilpiridina - 3 - carboxamido) benzoato (0.28 g) en cloroformo (3.0 ml_) y metanol (2.0 ml_), se agregó paladio - carbono al 10% (0.13 g), seguido por agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiental durante 5 horas y 40 minutos. La sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 100 - 90% de cloroformo / metanol] con la finalidad de obtener 0.22 g de tere - butil 4 - (2 -Aminofenil) - 2 - (5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) benzoato en forma jde un sólido color amarillo pálido. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 1.55 (9H, s), 7.00 - 7.19 (2H, m), 7.21 - 7.36 (2H, m), 7.44 (1 H, dd, J = 8.2, 1.6 Hz), 7.47 - 7.62 (3H, m), 7.82 - 7.90 (2H, m), 8.00 ^1 H, d, J = 8.2 Hz), 8.35 (1 H, d, J = 1.6 Hz), 8.62 (1 H, dd, J = 2.0, 2.0 Hz), 9.10 -9.22 (2H, m), 11.62 (1 H, s).
Ejemplo 26b Se agregó ácido trifluoroacético (3.0 mL) a tere - butil 4 - (2 - nitrófenil) - 2 - (5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) benzoato (68 mg), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó éter diisopropílico al residuo obtenido. La sustancia jsólida fue recolectada por medio de filtración, y se agregaron de manera secuencial dioxano (3.0 mL) y una solución acuosa de 2 mol / L de hidróxido de sodio (0.053 mL) a la sustancia sólida obtenida, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora y 50 minutos. Se agregó agua a la mezcla de la reacción. Después de ajustar el pH a 6.3 con 1 mol / L de ácido clorhídrico, la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 47 mg de ácido 4 -(2 - nitrófenil) - 2 - (5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) benzoico en forma de un sólido color blanco. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 7.20 - 7.27 (1 H, m), 7.50 (1 H, dd, J = 7.4, 7.4 Hz), 7.53 -7.61 (2H, m), 7.64 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.72 (1 H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.80 - 7.89 (3H, m), 8.08 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 8.14 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 8.50 - 8.57 (1 H, m), 8.66 - 8.72 (1 H, m), 9.1 1 (1 H, d, J = 1 .7 Hz), 9.14 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 12.49 - 12.64 (1 H, amplio).
Ejemplo 27b Al igual que en el Ejemplo 26b, se preparó el siguiente compuesto. Ácido 4 - (2 - Aminofenil) - 2 - (5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) benzoico. 1H - N R (DMSO - d6) d: 6.69 (1 H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 6.81 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.05 - 7.16 (2H, m), 7.33 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.46 - 7.62 (3H, m), 7.80 - 7.87 (2H, m), 8.12 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.53 (1 H, s), 8.78 (1 H, s), 9.09 - 9.17 (2H, m), 12.33 (1 H, s).
Ejemplo 28b Se agregaron benzaldehído (0.027 ml_) y triacetoxiborohidruro de sodio (70 mg) a una suspensión de cloruro de metileno (1 ml_) de tere - butil 4 (2 -aminofenil) - 2 - (5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) benzoato (0.10 g) a temperatura ambiental, seguido por agitación a la misma temperatura durante 3 horas y 30 minutos. Se agregó cloruro de metileno (2 mL) a la mezcla de la reacción a temperatura ambiental, seguido por agitación a la misma temperatura durante 1 hora y 50 minutos. Se agregaron ácido acético (0.013 mL) y triacetoxiborohidruro de sodio (47 mg) a la mezcla de la reacción a temperatura ambiental, seguido por agitación a la misma temperatura durante 2 horas y 50 minutos. Se agregaron triacetoxiborohidruro de sodio (47 mg), cloruro de métileno (3 mL), y benzaldehído (0.027 mL) a la mezcla de la reacción a temperatura ambiental, seguido por un calentamiento para reflujo durante 1 hora y 30 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregó a la misma triacetoxiborohidruro de sodio (47 mg), seguido por un calentamiento para reflujo durante 4 horas y 40 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregaron a la rpisma cloroformo y agua. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de cjel de sílice [eluyente: 85 - 60% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de ob tener 78 mg de tere - butil 4 - (2 - (bencilamino) fenil) - 2 - (5 - fenilpiridina 3— carboxamido) benzoato en forma de un sólido color amarillo pálido.
Se agregó ácido trifluoroacético (1.0 mL) al tere - butil 4 - (2 - (bencilamino) fenil) - 2 - (5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) benzoato obtenido (75 mg), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 6 horas y 30 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó meta ol (2 mL) al residuo obtenido. Después de ajustar el pH a 12.0 con una solución acuosa de 2 mol / L de hidróxido de sodio, el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó agua al residuo obtenido, y la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 68 mg de 4 - (2 - (bencilamino) i fenil) - 2 - (5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) benzoato de sodio en forma de un sólido color verde claro. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 4.28 - 4.36 (2H, m), 5.36 (1 H, t, J = 5.5 Hz), 6.54 ( j H, d, J = 8.0 Hz), 6.61 - 6.69 (1 H, m), 7.01 - 7.15 (3H, m), 7.17 - 7.24 (1 H, m), 7.27 -7.42 (4H, m), 7.45 - 7.62 (3H, m), 7.80 - 7.87 (2H, m), 8.14 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 8.60 (1 H, dd, J = 2.1 , 2.1 Hz), 8.81 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 9.09 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 9.18 (1 H, d, J = 2.1 Hz).
Ejemplo 29b Se agregaron azida de sodio (38 mg) y cloruro de amonio (31 mg) 'a una solución de N, N - dimetilformamida (1.1 mL) de N - (2 - ciano - 5 - fenilfenil) - 5 - fenilpiridina - 3 - carboxamida (0.11 g) a temperatura ambiental, seguido por agitación a 110°C durante 2 horas y 30 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregaron a la misma acetato de etilo y 1.0 mol / L de ácido clorhídrico (6.0 mL). La sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 84 mg de 5 - fenil -N - (5 - fenil - 2 - (1 H - tetrazol - 5 - il) fenil) piridina - 3 - carboxamida en forma de un sólido color amarillo. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 7.44 - 7.63 (6H, m), 7.75 - 7.83 (3H, m), 7.87 - 7.93 (2H, m), 8.13 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 8.70 - 8.75 (1 H, m), 8.78 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 9.18 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 9.20 (1H, d, J = 2.0 Hz), 11.60 (1 H, s). -metoxifenilborónico (40 mg), y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (13 mg) a una suspensión de éter dimetílico de etilenglicol (2.0 mL) de tere - butil 4 - bromo - 2 - (5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) benzoato (0.10 g), seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora.
Después de enfriar la mezcla de la reacción a temperatura ambiental, la sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración, y se agregaron al residuo una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se| secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 91 - 80% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 61 mg de tere - butil 4 - (2 - metoxifenil) - 2 - (5 -fenilpiridina - 3 - carboxamido) benzoato en forma de un sólido color blanco.
Se agregó ácido trifluoroacético (4.0 ml_) al tere - butil 4 - (2 -metoxifenil) - 2 - (5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) benzoato obtenido (61 mg), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó éter diisopropílico al residuo obtenido. La sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración, y se agregaron al - carboxamido) benzoico en forma de un sólido color blanco. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 3.81 (3H, s), 7.09 (1 H, dd, J = 7.4, 7.4 Hz), 7.18 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.33 - 7.40 (2H, m), 7.40 - 7.47 (1H, m), 7.50 (1H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 7.53 - 7.61 (2H, m), 7.80 - 7.87 (2H, m), 8.09 ( H, d, J = 8.3 Hz), 8.52 - 8.56 (1 H, m), 8.80 - 8.85 (1 H, m), 9.12 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 9.14 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 12.35 12.49 (1H, amplio).
Ejemplo 31b Se agregaron agua (0.60 ml_), ácido 2 - tiofenborónico (34 mg), carbonato de sodio (70 mg), y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (13 mg) ja una suspensión de éter dimetílico de etilenglicol (2.0 ml_) de tere - butil 4 - bromo - 2 i - (5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) benzoato (0.10 g), seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 hor^s. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormehte se agregaron a la misma acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Kanto Chemical Co., Inc., gel de sílice 60 (esférica), eluyente: 95 - 85% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener tere - butil 2 - (5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) 4 -(tiofen - 2 - ¡I) benzoato.
Se agregó ácido trifluoroacético (4.0 mL) al tere - butil 2 -† (5 — fenilpiridina - 3 - carboxamido) - 4 - (tiofen - 2 - il) benzoato obtenido, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 2 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó éter diisopropílico al residuo obtenido. La sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 54 mg de ácido 2 - (5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) - 4 - (tiofen *- \2 - il) benzoico en forma de un sólido color blanco.
Se agregó una solución acuosa de 1 mol / L de hidróxido de sodio (0.13 ml_) a una suspensión de etanol (4.0 mL) del ácido 2 - (5 - fenilpiridina - 3 -carboxamido) - 4 - (tiofen - 2 - il) benzoico obtenido (54 mg) a temperatura ambiental, seguido por agitación a la misma temperatura durante 2 horas^ y 30 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, al residuo obtenido. La sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración jcon la finalidad de obtener 35 mg de 2 - (5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) - 4 - (tiofen i - 2 - il) benzoato de sodio en forma de un sólido color blanco. ' 1H - NMR (DMSO - d6) d: 7.15 - 7.21 (1 H, m), 7.40 (1 H, dd, J = 8.1 , 1.7 Hz), 7.46 -7.63 (5H, m), 7.81 - 7.88 (2H, m), 8.08 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 8.58 - 8.64 (1 H, m), 9.06 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 9.11 (1 H, d, J = 1.9 Hz), 9.19 (1 H, d, J = 1.7 Hz).
Ejemplos 32b a 43b Al igual que en el Ejemplo 31 b, se prepararon los compuestos que aparecen en la Tabla 9b.
Ejemplo No. R3 Ejemplo No. R3 Ejemplo No. R3 4 - (2 - metilfenil) - 2 - (5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) benzoato de sodio. ! 1H - NMR (DMSO - d6) d: 2.29 (3H, s), 7.00 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.22 7.35 (4H, m), 7.46 - 7.53 (1H, m), 7.54 - 7.61 (2H, m), 7.80 - 7.86 (2H, m), 8.10 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.59 (1H, dd, J = 2.1, 2.1 Hz), 8.67 (1H, d, J = 1.7 Hz), 9.09 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.17 (1H,d,J = 2.1 Hz). 2 - (5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) - 4 - (2 - (trifluorometil) fenil) benzoato de sodio. 1H - NMR (DMSO - d6) 5: 6.98 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.44 - 7.53 (2H, m), 7.54 - 7.61 (2H, m), 7.64 (1H, dd, J = 7.7, 7.7 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 7.4, 7.4 Hz), 7.80 -7.90 (3H, m), 8.09 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.56 - 8.62 (1H, m), 8.70 (1H, s), 9.09 (1H, d, J = 1.5 Hz), 9.16 (1H,d,J = 1.5 Hz). 2 - (5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) - 4 - (3 - (trifluorometil) fenil) benzoato de sodio. I 1H - NMR (DMSO - d6) d: 7.44 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.47 - 7.54 (1H, m), 7.55 - 7.63 (2H, m), 7.73 - 7.81 (2H, m), 7.82 - 7.89 (2H, m), 7.96 (1H, s), 7.99 - 8.06 (1H, m), 8.18 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.61 -8.67(1H, m), 9.07 - 9.15 (2H, m), 9.21 (1H, s)|. 4 - (3 - metoxifenil) - 2 - (5— fenilpiridina - 3 - carboxamido) benzoato de sodio. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 3.85 (3H, s), 6.94 - 7.03 (1H, m), 7.20 (1H, s), 7.26 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.31 - 7.37 (1H, m), 7.42 (1H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 7.54 - 7.63 (2H, m), 7.81 - 7.89 (2H, m), 8.12 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.62 (1H, s), 9.02 (1H, s), 9.10 (1H, d, J = 1.7 Hz), 9.17 - 9.24 (1H, m). 4 - (4 - metoxifenil) - 2 - (5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) benzoato de sodio. j H - NMR (DMSO - d6) d: 3.82 (3H, s), 7.04 - 7.11 (2H, m), 7.35 (1 H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.46 - 7.53 (1H, m), 7.54 - 7.61 (2H, m), 7.62 - 7.69 (2H, m), 7.80 - 7.87 (2H, m), 8.10 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.60 (1H, dd, J = 2.1, 2.0 Hz), 9.00 (1H,jd, J = 1.8 Hz), 9.11 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.18 (1H, d, J = 2.0 Hz). 4 - (2, 3 - dimetoxifenil) - 2 - (5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) benzoato de sodio.
| H - NMR (DMSO - d6) d: 3.61 (3H, s), 3.86 (3H, s), 6.91 - 6.97 (1 H, m), 7.06 - 7.19 (3H, m), 7.46 - 7.53 (1 H, m), 7.54 - 7.62 (2H, m), 7.80 - 7.87 (2H, m), 8.07 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.60 (1 H, s), 8.82 (1 H, s), 9.06 - 9.12 (1 H, m), 9.15 - 9.20 (1 H, m). 4 - (2 - Etoxifenil) - 2 - (5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) berizoato de sodio. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 1.31 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.07 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.05 (1 H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 7.12 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.20 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 7.30 -7.40 (2H, m), 7.50 (1 H, dd, J = 7.2, 7.2 Hz), 7.54 - 7.63 (2H, m), 7.80 - 7.89 (2H, m), 8.07 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.60 (1 H, s), 8.89 (1 H, s), 9.09 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 9.16 - 9.23 (1 H, m). 4 - (3 - etoxifenil) - 2 - (5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) benzoato de sodio. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.96 (1 H, dd, J = 8.1 , 2.4 Hz), 7.16 - 7.20 (1 H, m), 7.24 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 7.33 (1 H, dd, J = 7.9, 1.4 Hz), 7.40 (1 H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz), 7.46 - 7.53 (1 H, m), 7.54 - 7.62 (2H, m), 7.81 - 7.87 (2H, m), 8.11 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 8.62 (1 H, dd, J = 1 ,9, 1.8 Hz), 9.02 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 9.10 (1 H, d, J = 1.9 Hz), 9.19 (1 H, d, J = 1.8 Hz). 2 - (5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) - 4 - (2 - (trifluorometoxi) fenil) benzoato de sodio. j 1H - NMR (DMSO - d6) d: 7.09 - 7.16 (1 H, m), 7.46 - 7.62 (7H, m), 7.80 - 7.87 (2H, m), 8.11 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 8.57 - 8.63 (1 H, m), 8.81 - 8.86 (1 H, m), 9.09 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.17 (1 H, d, J = 2.0 Hz). 2 - (5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) - 4 - (3 - (trifluorometoxi) fenil) benzoato de sodio. ' 1H - NMR (DMSO - d6) d: 7.36 - 7.45 (2H, m), 7.47 - 7.54 (1 H, m), 7.55 - 7.69 (4H, m), 7.72 - 7.78 (1 H, m), 7.82 - 7.88 (2H, m), 8.15 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 8.60 - 8.65 (1H, m), 9.06 (1H, d, J = 1.7 Hz), 9.11 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 9.20 (1 H, d, J = 1.9 Hz). 4 - (3 - (difluorometoxi) fenil) - 2 - (5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) benzoato de sodio. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 7.16 -7.63 (9H, m), 7.81 - 7.88 (2H, m), 8.14 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 8.60 - 8.65 ( H, m), 9.04 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 9.10 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 9.20 (1H, d, J = 1.7 Hz). 4 - (2 - isopropoxifenil) - 2 - (5 - fenilpiridina - 3 - carboxéimido) benzoato de sodio. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 1.24 (6H, d, J = 6.1 Hz), 4.58 (1 H, heptet, J = 6.1 Hz), 7.03 (1 H, dd, J = 7.4, 7.4 Hz), 7.12 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.18 (1 H, dd, J = 8,0, 1.6 Hz), 7.29 - 7.37 (2H, m), 7.46 - 7.53 (1 H, m), 7.54 - 7.61 (2H, m), 7.80 - 7.87 (2H, m), 8.05 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 8.59 (1H, dd, J = 2.2, 2.2 Hz), 8.88 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 9.09 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 9.17 (1 H, d, J = 2.2 Hz).
Ejemplo 44b 70 mg), ácido 2 - fluorofenilborónico (37 mg), y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (13 mg) a una suspensión de tolueno (2.1 mL) de tere - butil 4 - bromo - 2 - (5 -fenilpiridina - 3 - carboxamido) benzoato (0.10 g), seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas y 30 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormehte se agregaron a la misma una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por meg"¡o de una cromatografía de columna de gel de sílice [Fuji Silysia Chemical Ltd., PSQ100B (esférica), eluyente: 91 - 85% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener tere - butil 4 - (2 - fluorofenil) - 2 - (5 - fenilpiridina - 3 -carboxamido) benzoato.
Se agregó ácido trifluoroacético (3.0 mL) al tere - butil 4 -! (2 -fluorofenil) - 2 - (5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) benzoato obtenido, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora y 30 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó éter diisopropílico al residuo obtenido. La sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración. Se agregaron dioxano (3.0 mL) y una solución acuosa de 2 mol / L de hidróxido de sodio |?.041 mL) a la sustancia sólida obtenida, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora. Se agregó una solución acuosa al 10% de ácido cítrico a la mezcla de la reacción, y la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 36 mg de ácido 4 - (2 - fluorofenil) - 2 - (5 - fenilpiridi a - 3 - carboxamido) benzoico en forma de un sólido color blanco. ' Se agregaron de manera secuencial etanol (1.5 mL) y una solución acuosa de 1 mol / L de hidróxido de sodio (0.087 mL) al ácido 4 - (2 - fluorofenil) -2 - (5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) benzoico obtenido (36 mg), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 3 horas. La sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 22 mg de 4 - (2 -fluorofenil) - 2 - (5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) - benzoato de soclio en forma de un sólido color blanco. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 7.21 (1 H, ddd, J = 8.0, 1.8, 1.8 Hz), 7.30 - 7.38 (2H, m), 7.41 - 7.53 (2H, m), 7.53 - 7.61 (3H, m), 7.81 - 7.87 (2H, m), 8.13 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 8.61 (1 H, dd, J = 2.2, 2.1 Hz), 8.90 - 8.94 (1 H, m), 9.09 (1 H, d, J = 2.£ Hz), 9.18 (1 H, d, J = 2.1 Hz).
Ejemplo 45b Se agregaron etanol (0.62 mL), agua (0.31 ml_), carbonato de sodio (70 mg), 1 - metil - 2 - (4, 4, 5, 5 - tetrametil - 1 , 3, 2 - dloxaborolan— 2— il)— 1 H— pirrol (55 mg), y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (13 mg) a una solución de tolueno (2.1 mL) de tere - butil 4 - bromo - 2 - (5 - fenilpiridina ÷¦ 3 -carboxamido) benzoato (0.10 g), seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregaron a la misma carbonato de sodio (23 mg), 1 - metil - 2 - (4, 4, 5, 5 - tetrametil - 1 , 3, 2 - dioxaborolah - 2 -il) - 1 H - pirrol (46 mg), y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (13 mg), seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas y 30 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregaron a la misma tolueno (1.0 mL), etanol (0.31 ijnL), y agua (0.16 mL), seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregaron a la misma una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de solución de éter dimetílico de etilenglicol (2.0 ml_) de tere - butil 4 - bromo - 2 - (5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) benzoato (80 mg), seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas y 10 minutós. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormerite se agregaron a la misma acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por meiáio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 95 - 85% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener tere - butil 2 - (5 - fenilpiridina - 3 -carboxamido) - 4 - (tiofen - 3 - il) benzoato. j Se agregó ácido trifluoroacético (4.0 mL) al tere - butil 2 ? (5 -fenilpiridina - 3 - carboxamido) - 4 - (tiofen - 3 - ¡I) benzoato obtenido, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora y 30 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó éter diisopropílico al residuo obtenido. La sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración ¿on la finalidad de obtener 47 mg de ácido 2 - (5 - fenilpiridina - 3 - carboxamidoj - 4 -(tiofen - 3 - i) benzoico en forma de un sólido color blanco.
Una solución acuosa de 1 mol / L de hidróxido de sodio (0.10 rnL) se agregó a una suspensión de etanol (4.0 mL) del ácido 2 - (5 - fenilpiridina - 3 -carboxamido) - 4 - (tiofen - 3 - il) benzoico obtenido (47 mg) a temperatura ambiental, seguido por agitación a la misma temperatura durante 1 hora y 10 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron etanol y agua al residuo obtenido. La sustancia sólida fue recolectada por me^iio de filtración con la finalidad de obtener 40 mg de 2 - (5 - fenilpiridina ¦- 3 - carboxamido) - 4 - (tiofen - 3 - il) benzoato de sodio en forma de un sólido color blanco. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 7.36 - 7.42 (1 H, m), 7.46 - 7.54 (2H, m), 7.54 - 7.61 (2H, m), 7.65 - 7.70 (1 H, m), 7.81 - 7.87 (3H, m), 8.04 -8.10 (1 H, m), 8.59 -8.64 (1H, m), 9.01 - 9.05 (1 H, m), 9.08 -9.12 (1 H, m), 9.17 - 9.21 (1 H, m). 4 - (4 - (difluorometoxi) fenil) - 2 - (5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) benzoato de sodio. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 7.12 - 7.53 (5H, m), 7.54 - 7.62 (2H, m), 7.72 - 7.7^ (2H, m), 7.81 - 7.87 (2H, m), 8.13 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 8.59 - 8.65 (1 H, m), 9.01 - 9.05 (1 H, m), 9.11 (1H, d, J = 1.5 Hz), 9.20 (1 H, d, J = 1.5 Hz).
Se agregaron carbonato de sodio (55 mg), ácido fenilboránico (38 mg), agua (0.35 mL), y dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (3.7 mg) a una suspensión de éter dimetílico de etilenglicol (1.2 mL) de tere - butil 2 - (5 -bromopiridina - 2 - carboxamido) - 4 - fenilbenzoato (0.12 g), seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregaron a la misma carbonato de sodio (55 mg), ácido fenilboránico (38 mg), y dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (3.7 mg) seguido por un calentaijniento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y se agregaron a la misma acetato de etilo y agua. La sustancia ¡nsoluble fue eliminada por medio de filtración. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporo bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio dé una . i cromatografía de columna de gel de sílice [Fuji Silysia Chemical Ltd., PSCJ100B (esférica), eluyente: 90 - 80% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 0.11 g de tere - butil 4 - fenil - 2 - (5 - fenilpiridina - 2 - carboxámido) benzoato en forma de un sólido color blanco.
Se agregó ácido trifluoroacético (5 mL) al tere - butil 4 - fenil - 2j- (5 -fenilpiridina - 2 - carboxámido) benzoato obtenido (0.11 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 4 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron acetato de etilo y agua al residuo obtenido. Despjiés de ajustar el pH a 6.5 con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, la capa orgánica se separó, se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio de manera secuencial, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregió éter diisopropílico al residuo obtenido, y la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 90 mg de ácido 4 - fenil - 2 ÷- (5 -fenilpiridina— 2 - carboxámido) benzoico en forma de un sólido color blanco.
H - NMR (DMSO - d6) d: 7.44 - 7.60 (7H, m), 7.73 - 7.79 (2H, m), 7.85 - 7.91 (2H, m), 8.15 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 8.29 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.40 (1 H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 9.08 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 9.26 (1 H, d, J = 1 .7 Hz), 13.23 (1 H, s).
Ejemplo 49b metil (4 - (4, 4, 5, 5 - tetrametil - 1 , 3, 2 - dioxaborolan - 2 - il) fenil) carbamato (0.13 g), y dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (5.0 mg) a una solución de éter dimetílico de etilenglicol (2.0 mL) de tere - butil 4 - bromo - 2 - (5 -fenilpiridina - 3 - carboxamido) benzoato (0.15 g), seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregaron a la misma una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio d una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 95 - 85% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 0.16 g de tere - butil 4 - (4 - ((ter -butoxicarbonil) (metil) amino) fenil) - 2 - (5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) benzoato en forma de un sólido color blanco.
Se agregó ácido trifluoroacético (4.0 mL) al tere - butil 4 - (4 - ((tere -butoxicarbonil) (metil) amino) fenil) - 2 - (5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) benzoato obtenido (0.16 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó éter diisopropílico al residuo obtenido. La sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración, y se agregaron etanol y agua a la sustancia sólida obtenida. Después de ajustar el pH a 5.5 con una solución acuosa de 1 mol / L de hidróxido de sodio, la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 0.11 g de ácido 4 - (4 - (metilamino) fenil) - 2 - (5 - fenilpiridina - 3 -carboxamido) benzoico en forma de un sólido color amarillo pálido. 1H - NMR (DMSO - d6) 6: 2.74 (3H, s), 6.65 - 6.71 (2H, m), 7.43 - 7.61 (6H, m), 7.81 - 7.87 (2H, m), 8.05 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.53 - 8.58 (1 H, m), 8.97 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 9.11 - 9.18 (2H, m), 12.39 (1H, s).
Ejemplo 50b Al igual que en el Ejemplo 49b, se preparó el siguiente compuesto. Ácido 4 - (Indolin - 5 - il) - 2 - (5 - fenilpiridina - 3 - carboxlmido) benzoico. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 3.02 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.51 (2H, t, J = 8.4 Hz), 6.6¡1 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.37 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.40 - 7.48 (2H, m), 7.50 (1 H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 7.54 - 7.62 (2H, m), 7.80 - 7.89 (2H, m), 8.05 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.^6 (1 H, s), 8.97 (1 H, s), 9.07 - 9.23 (2H, m), 12.46 (1 H, s).
Ejemplo 51b Al igual que en el Ejemplo 49b, se preparó el siguiente compuesto. Ácido 4 - (3 - (Dimetilamino) fenil) - 2 - (5 - fenilpiridina r- 3 -carboxamido) benzoico.
H - NMR (DMSO - d6) d: 2.99 (6H, s), 6.79 - 6.87 (1 H, m), 6.95 - 7.04 (2H, m), 7.34 (1 H, dd, J = 8.2, 8.2 Hz), 7.47 - 7.63 (4H, m), 7.81 - 7.89 (2H, m), 8.12 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.56 (1 H, dd, J = 2.1 , 2.1 Hz), 8.98 ( H, d, J = 1.7 Hz), 9.11 - 9.19 (2H, m), 12.35 (1 H, s).
Ejemplo 52b Se agregaron tere - butil 4 - bromo - 2 - (5 - fenilpiridina - 3 -carboxamido) benzoato (0.11 g), carbonato de sodio (64 mg), agua (0.30 inl_), y dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (3.5 mg) a una solución de éter dimetílico de etilenglicol (1.0 mL) de N, N - dietil - 3 - (4, 4, 5, 5 - tetrametil - 1 , 3, 2 - dioxaborolan - 2 - il) anilina (83 mg), seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas y 40 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregaron agua y cloroformo a la misma. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 90 - 70% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 0.12 g de tere - butil 4 - (3 - (dietilamino) fenil) - 2 - (5 - fenilpiridina - 3 -carboxamido) benzoato en forma de un sólido color amarillo. j Se agregó ácido trifluoroacético (1.0 ml_) al tere - butil 4 - (3 -(dietilamino) fenil) - 2 - (5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) benzoato obtenido (0.12 g), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora y 10 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó metanol (2.0 mL) al residuo obtenido. Después de ajustar el pH a 12.7 con una solución acuosa de 2 mol / L de hidróxido de sodio, la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 99 mg de 4 - (3 - (dietilamino) fenil) - 2 -(5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) benzoato de sodio en forma de un solidó color blanco. 1H - NMR (DMSO - d6) 6: 1.15 (6H, t, J = 7.0 Hz), 3.41 (4H, q, J = 7.0 Hz}, 6.70 (1 H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 6.81 - 6.92 (2H, m), 7.21 - 7.31 (2H, m), 7.46 - 7.6½ (3H, m), 7.81 - 7.89 (2H, m), 8.09 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 8.59 - 8.65 (1 H, m), 8.98 (1H, d, J = 1.7 Hz), 9.09 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 9.19 (1H, d, J = 2.0 Hz).
Ejemplo 53b 4 - fenil - 2 - (5 - (piridin - 3 - il) piridina - 3 - carboxamido) behzoato de sodio. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 7.34 (1 H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz), 7.37 - 7.43 (1 H, m), 7.47 -7.54 (2H, m), 7.60 (1 H, dd, J = 8.0, 4.9 Hz), 7.66 - 7.72 (2H, m), 8.12 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 8.26 (1 H, ddd, J = 8.0, 2.0, 2.0 Hz), 8.67 (1 H, dd, J = 2.2, 2.2 Hzj, 8.70 (1 H, dd, J = 4.9, 1.4 Hz), 9.03 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 9.05 (1 H, d, J = 1.9 Hz , 9.17 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 9.24 (1 H, d, J = 2.0 Hz) reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 95 - 80% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener tere - butil 4 - (3 - (tere - butoxicarbonil) oxifenil) - 2 - (5 -fenilpiridina - 3 - carboxamido) benzoato.
Se agregó ácido trifluoroacétíco (4.0 mL) al tere - butil 4 - (3 - (tere -butoxicarbonil) oxifenil) - 2 - (5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) benzoato obtenido, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora y 15 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó éter diisopropílico al residuo obtenido. La sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 70 mg de ácido 4 - (3 - hídroxifenil) - 2 -(5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) benzoico en forma de un sólido color amarillo pálido.
Se agregaron de manera secuencial etanol (4.0 mL) y una solución acuosa de 1 mol / L de hidróxido de sodio (0.17 mL) al ácido 4 - (3 - hídroxifenil) -2 - (5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) benzoico obtenido (70 mg), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron etanol y agua al residuo obtenido. La sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 26 mg de 4 - (3 - hídroxifenil) - 2 - (5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) benzoato de sodio en forma de un sólido color blanco.
H - NMR (DMSO - d6) d: 6.76 - 6.83 (1 H, m), 7.08 - 7.14 (2H, m), 7.25 - 7.33 (2H, m), 7.46 - 7.53 (1 H, m), 7.54 - 7.62 (2H, m), 7.81 - 7.87 (2H, m), 8.10 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 8.61 (1 H, dd, J = 2.2, 2.1 Hz), 9.00 (1H, d, J = 1.7 Hz), 9.10 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 9.18 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 9.59 (1 H, s).
Ejemplo 56b Al igual que en el Ejemplo 31 b, se preparó el siguiente compuesto. 4 - (2 - hidroxifenil) - 2 - (5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) benzoato de sodio. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 6.90 (1H, dd, J = 7.4, 7.4 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.14 - 7.26 (2H, m), 7.26 - 7.32 (1H, m), 7.49 (1H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 7.54 - 7.61 (2H, m), 7.80 - 7.87 (2H, m), 8.05 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.60 (1H, dd, J = 2¡.1, 2.1 Hz), 8.88 (1H, d, J = 1.4 Hz), 9.09 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.17 (1H, d, J = 1.7 Hzj), 9.54 (1H,s).
Ejemplo 57b Al igual que en el Ejemplo 55b, se preparó el siguiente compuesto. 4 - (furan - 3 - il) - 2 - (5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) benzoato de sodio.
H - NMR (DMSO - d6) 5: 6.91 (1H, s), 7.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.45 - 7.63 (3H, m), 7.76 - 7.89 (3H, m), 8.06 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.17 (1H, s), 8.61 (1H, s), 8.91 (1H, s), 9.10 (1H, s), 9.19 (1H, s).
Ejemplo 58b Se agregaron fosfato tripotásico (0.12 g), ácido 1 - (tere -butoxicarbonil) - 1H - pirrol - 2 - borónico (56 mg), 2 - diciclohexilfosfino - 2', 6' -dimetoxibifenilo (1 mg), y acetato de paladio (II) (1 mg) a una solución de tolueno (3.0 mL) de tere - butil 4 - bromo - 2 - (5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) benzoato (0.10 g), seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y se agregaron a la misma fosfato tripotásico (47 mg), ácido 1 ÷- (tere -butoxicarbonil) - 1 H - pirrol - 2 - borónico (47 mg), 2 - diciclohexilfosfino - 2', 6' -dimetoxibifenilo (1 mg), y acetato de paladio (II) (1 mg) seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora y 30 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y se agregaron a la misma acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregaron de manera secuencial dioxano (1.5 mL), metanol (1.5 mL), y una solución acuosa de 2 mol / L de hidróxido dJ sodio (0.29 mL) al residuo obtenido, seguido por agitación a 50°C durante 1 hora y 30 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregaron de manera secuencial a la misma una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y acetato de etilo. La sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 39 mg de ácido 2 -(5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) - 4 - (1 H - pirrol - 2 - il) benzoico en forma de un sólido color blanco.
H - NMR (DMSO - d6) d: 6.18 - 6.24 (1 H, m), 6.63 - 6.69 (1 H, m), 6.95 - 7.01 (1 H, m), 7.46 - 7.54 (2H, m), 7.54 - 7.62 (2H, m), 7.81 - 7.88 (2H, m), 8.03 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.56 (1H, dd, J = 2.1 , 2.1 Hz), 8.90 (1H, d, J = 1.7 Hz), 9.12 - 9.17 (¿H, m), 11.61 (1H, s), 12.38 (1H, s), 13.50 - 13.82 (1H, amplio).
Se agregó ácido trifluoroacético (5 ml_) al tere - butil 4 - fenil - 2 - (4 -fenilpiridina - 2 - carboxamido) benzoato obtenido (64 mg), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 3 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron acetato de etilo y agua al residuo obtenido. Después de ajustar el pH a 6.5 con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, la capa orgánica se separó, se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio de manera secuencial, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agrego éter diisopropílico al residuo obtenido, y la sustancia fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 50 mg de ácido 4 - fenil - 2 - (4 - fenilpiridina - 2 - carboxamido) benzoico en forma de un sólido color blanco. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 7.44 - 7.51 (1 H, m), 7.51 - 7.62 (6H, m), 7.73 - 7.78 (2H, m), 7.89 - 7.94 (2H, m), 8.04 (1 H, dd, J = 5.1 , 1.9 Hz), 8.15 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.48 (1 H, d, J = 1.2 Hz), 8.82 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 9.27 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 13.20 (1 H, s).
Ejemplo 60b Se agregaron 4 - (4, 4, 5, 5 - Tetrametil - 1 , 3, 2 - dioxaborolan -i 2 - il) - piridina (48 mg), fosfato tripotásico (91 mg), 2 - diciclohexilfosfino - 2'{ 6' -dimetoxibifenilo (1.6 mg), y acetato de paladio (II) (1 .8 mg) a una suspensión de tolueno (1.6 ml_) de tere - butil 2 - (6 - cloropiridina - 3 - carboxamido) - 4 -fenilbenzoato (80 mg), seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas y 30 minutos. La mezcla de la reaccjión se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregaron a la misma - (4, 4, 5, 5 - tetrametil - 1 , 3, 2 - dioxaborolan - 2 - il) piridina (48 mg), fosfato tripotásico (91 mg), 2 - diciclohexilfosfino - 2', 6' - dimetoxibifenilo (1 .6 mg), y acetato de paladio (II) (1 .8 mg), seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregaron a la misma 2 -diciclohexilfosfino - 2', 6' - dimetoxibifenilo (1 .6 mg) y acetato de paladio (I I) (1.8 mg), seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. Después de enfriar la mezcla de la reacción a temperatura ambiental, el disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregaron cloroformo y agua al residuo. La sustancia insoluble fue eliminada por medio de filtración. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [Fuji Silysia Chemica Ltd., PSQ100B (esférica), eluyente: 90 - 15% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener 25 mg de tere - butil 4 - fenil - 2 - (6 - (piridin - 4 - il) piridina - 3 - carboxamido) benzoato en forma de un sólido color amarillo pálido.
Se agregó ácido trifluoroacético (5 mL) al tere - butil 4 - fenil - 2 - (6 - (piridin - 4 - il) piridina - 3 - carboxamido) benzoato obtenido (25 mg), seguido por agitación a temperatura ambiental durante 3 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó agua al residuo obtenido. Después de ajustar el pH a 5.5 con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 20 mg de ácido 4 - fenil - 2 - (6 - (piridin - 4 - il) piridina - 3 - carboxamido) benzoico en forma de un sólido color amarillo.
Se agregaron dioxano (2 mL), metanol (2 mL), y una solución acuosa de 2 mol / L de hidróxido de sodio (0.025 mL) al ácido 4 - fenil - 2 - (6 - (piridin -4 - il) piridina - 3 - carboxamido) benzoico obtenido (20 mg), y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó acetona al residuo obtenido. La sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 17 mg de 4 - fenil - 2 - (6 - (piridin - 4 - ¡I) piridina - 3 - carboxamido) behzoato de sodio en forma de un sólido color amarillo.
H - NMR (DMSO - d6) d: 7.30 - 7.43 (2H, m), 7.46 - 7.54 (2H, m), 7.66 - 7.72 (2H, m), 8.08 - 8.20 (3H, m), 8.32 - 8.38 (1 H, m), 8.49 - 8.55 (1 H, m), 8.73 - 8.80 (2H, y 2 - diciclohexilfosfino - 2', 4', 6' - triisopropilbifenilo (5 mg) a una solución de tolueno (2.5 mL) de tere - butil 4 - bromo - 2 - (5 -fenilpiridina - 3 - carboxámido) benzoato (0.10 g), seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmosfera de nitrógeno durante 1 hora y 10 minutos. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregaron a la misma acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 91 - 80% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener tere - butil 4 - anilino - 2 - (5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) benzoato.
Se agregó ácido trifluoroacético (3.0 mL) al tere - butil 4 - anilino - 2 - (5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) benzoato obtenido, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora y 30 minutos. El disolvente se evaporjó bajo presión reducida, y se agregó éter diisopropílico al residuo obtenido. La sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración. Se agregaron de manera secuencial dioxano (3.0 mL) y una solución acuosa de 2 mol / L de hidróxido de sodio (0.068 mL) a la sustancia sólida obtenida, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora y 30 minutos. Se agregó una solución acuosa al 10% de ácido cítrico a la mezcla de la reacción, y la sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 73 mg de ácido 4 - anilino - 2 ÷- (5 -fenilpiridina - 3 - carboxamido) benzoico en forma de un sólido color amarillo. 1H - NMR (DMSO - d6) d: 6.80 (1 H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.00 - 7.07 (1 H, m), 7.22 -7.28 (2H, m), 7.33 - 7.40 (2H, m), 7.46 - 7.52 (1 H, m), 7.53 - 7.60 (2H, m), 7.80 -7.86 (2H, m), 7.91 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 8.48 - 8.52 (1 H, m), 8.55 (1 H, d, J = 2J2 Hz), 9.00 (1 H, s), 9.10 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 9.13 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 12.67 (1 H, s), 13.14 - 13.27 (1 H, amplio).
Ejemplo 62b | Se agregaron carbonato de cesio (0.14 g), morfolina (0.029 ml^.), 2 -diciclohexilfosfino - 2', 4', 6' - trüsopropilbifenilo (5 mg), tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) (2 mg), y acetato de paladio (II) (1 mg) a una solución de tolueno (3.0 ml_) de tere - butil 4 - bromo - 2 - (5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) benzoato (0.10 g), seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y se agregó posteriormente morfolina (0.029 ml_) a la misma, seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregaron a la misma carbonato de cesio (72 mg), morfolina (0.029 mL), 2 - diciclohexilfosfino - 2', 4', 6' - trüsopropilbifenilo (5 mg), tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) (2 mg), y acetato de paladio (II), seguido por un calentamiento para reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiental, y posteriormente se agregaron a la misma acetato de etilo y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por medio de una cromatografía de columna de gel de sílice [eluyente: 85 - 70% de hexano / acetato de etilo] con la finalidad de obtener tere - butil 4 - morfolino - 2 -j- (5 -fenilpiridina - 3 - carboxamido) benzoato.
Se agregó ácido trifluoroacético (3.0 mL) al tere - butil 4 - morfolino - 2 - (5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) benzoato obtenido, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 3 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agregó éter diisopropílico al residuo obtenido. La sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración, y se agregaron de manera secuencial etanol (2.5 ml_) y una solución acuosa de 1 mol / L de hidróxido de sodio (0.44 ml_) a la sustancia sólida obtenida, seguido por agitación a temperatura ambiental durante 1 hora. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, y se agreg† agua al residuo obtenido. La sustancia sólida fue recolectada por medio de filtración con la finalidad de obtener 35 mg de 4 - morfolino - 2 - (5 - fenilpiridina - 3 -carboxamido) benzoato de sodio en forma de un sólido color blanco.
H - NMR (DMSO - d6) d: 3.13 -3.21 (4H, m), 3.73 - 3.81 (4H, m), 6.62 (1 H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.46 - 7.52 ( H, m), 7.54 -7.61 (2H, m), 7.80 - 7.86 (2H, m), 7.90 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 8.37 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 8.59 (1 H, dd, J = 2.1 , 2.2 Hz), 9.08 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 9.17 (1 H, d, J = 2.1 Hz).
Ejemplo 63b Al igual que en el Ejemplo 62b, se preparó el siguiente compuesto. 2 - (5 - fenilpiridina - 3 - carboxamido) - 4 - (piperidin - 1 - il) benzoato de sodio. I 1H - NMR (DMSO - d6) d: 1.53 - 1.67 (6H, m), 3.18 - 3.25 (4H, m), 6.57 (1 H, c)d, J = 8.9, 2.1 Hz), 7.46 - 7.53 (1 H, m), 7.53 - 7.61 (2H, m), 7.79 - 7.87 (3H, m), 8.34 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 8.58 - 8.63 (1 H, m), 9.07 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 9.16 (1 H, d, J = 2.0 Hz). ! Aplicación Industrial Debido a que el derivado del ácido antranílico de N - acilo de la presente invención o una sal del mismo posee una acción inhibidora de la producción de colágeno, es útil para la prevención, tratamiento y aspectos similares de enfermedades asociadas con la producción excesiva de colágeno, como por ejemplo la fibrosis pulmonar, esclerodermia, nefrosclerosis y hepatocirrosis.

Claims (35)

REIVINDICACIONES
1. Un derivado del ácido N - acil antranílico representado por la siguiente fórmula general o una sal del mismo: [Fórmula 1] donde R1 representa un grupo carboxilo protegido opcionalmente o un grupo 1 H - tetrazol - 5 - ilo protegido opcionalmente; R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo hidroxilo protegido opcionalmente, un grupo amino protegido opcionalmente, un grupo alquilamino protegido opcionalmente o sustituido, un grupo dialquilamino sustituido opcionalmente, un grupo alquil sustituido opcionalmente o un grupo alcoxi sustituido opcionalmente; R3 representa un grupo arilo sustituido opcionalmente o un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente; X1 representa un grupo carbonilo; X2 representa un enlace; X3 representa un enlace; X4 representa un átomo de oxigeno, un grupo imino protegido i opcionalmente, un grupo alquileno sustituido opcionalmente o un enlace; y A representa un grupo representado por la siguiente fórmula gehéral: [Fórmula 2] donde R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo fenólico; uno de R5, R6, R7 y R8 representa un grupo representado por una fórmula general donde R9 representa un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo hidroxilo protegido opcionalmente, un grupo amino protegido opcionalmente, un grupo alquilamino protegido opcionalmente sustituido, un grupo dialquilamino sustituido opcionalmente, un grupo alquilo sustituido opcionalmente, un grupo alcoxi sustituido opcionalmente, un grupo arilo sustituido opcionalmente, un grupo arilo sustituido opcionalmente, un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente, un grupo oxi heterocíclico sustituido opcionalmente, un grupo acilo sustituido opcionalmente o un grupo aciloxi sustituido opcionalmente; Y representa un grupo alquileno sustituido opcionalmente, un grupo alquenileno sustituido opcionalmente, un grupo alquinileno sustituido opcionalmente, un enlace, un grupo representado por una formula gerjeral -(CH2)m - O - (CH2)n -: donde m representa un número entero de 0 a 4; y n representa un número entero de 1 a 4, o una fórmula general - (CH2)m - NR 0 - (CH2)n donde R 0 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo menor sustituido opcionalmente o un grupo protector ¡mino; y m y n tienen los mismos significados que se indicaron anteriormente, y los demás restantes representan cada uno de manera idéntica o diferente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo protegido opcionalmente, un grupo amino protegido opcionalmente, un grupo alquilamino protegido opcionalmente sustituido o un grupo dialquilamino sustituido opcionalmente; o R5 y R8 representan cada uno de manera idéntica o diferente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo protegido opcionalmente o un grupo amino protegido opcionalmente, y R R y R 7 representan cada uno, junto con los átomos de carbono I a los cuales se fijan, un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituidos, o un grupo representado por la siguiente fórmula general: [Fórmula 3] donde uno de uno de una fórmula general C - R11: donde R11 representa un grupo arilo sustituido opcionalmente, unjgrupo heterocíclico aromático de 6 miembros que contiene nitrógeno y sustituido opcionalmente, un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros que contiene oxígeno sustituido opcionalmente, un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros que contiene oxígeno y que contiene nitrógeno sustituido opcionalmente o un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros que contiene azufre y que contiene nitrógeno sustituido opcionalmente, los tres restantes representan cada üno de manera idéntica o diferente un grupo representado por una fórmula general C - R 2: 1 donde R 2 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno. '
2. El derivado del ácido N - acil antranílico o una sal del misino de acuerdo con la reivindicación 1 , donde A representa un grupo representado por la siguiente fórmula general: ' [Fórmula 4] donde R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de hi roxilo fenólico; ! uno de R5, R6, R7 y R8 representa un grupo representado por una fórmula general - Y - R9: donde I R9 representa un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo hidroxilo protegido opcionalmente, un grupo amino protegido opcionalmente, un grupo alquilamino protegido opcionalmente sustituido, un grupo dialquilamino sustituido opcionalmente, un grupo alquilo sustituido opcionalmente, un grupo alcoxi sustituido opcionalmente, un grupo arilo sustituido opcionalmente, un grupo arilo sustituido opcionalmente, un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente, un grupo oxi heterocíclico sustituido opcionalmente, un grupo acilo su$tituido opcionalmente o un grupo aciloxi sustituido opcionalmente; Y representa un grupo alquileno sustituido opcionalmente, un grupo alquenileno sustituido opcionalmente, un grupo alquinileno sustituido opcionalmente, un enlace, un grupo representado por una formula gen'eral -(CH2)m - 0 - (CH2)n -: I donde m representa un número entero de 0 a 4; y n representa un número entero de 1 a 4, o una fórmula general - (CH2)m - NR10 - (CH2)n -: donde R10 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo menor sustituido opcionalmente o un grupo protector ¡mino; y m y n tienen los mismos significados que se indicaron anteriormente, y los demás restantes representan cada uno de manera idéntica o diferente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hiCJroxilo protegido opcionalmente, un grupo amino protegido opcionalmente, un grupo alquilamino protegido opcionalmente sustituido o un grupo dialquilamino sustituido j opcionalmente; o R5 y R8 representan cada uno de manera idéntica o diferente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo protegido opcionalmente o un grupo amino protegido opcionalmente, y R6 y R7 representan cada uno, junto con los átomos de carbono a los cuajes se fijan, un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituidos.
3. El derivado del ácido N - acil antranílico o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 2, donde X4 representa un átomo de oxígeno, un grupo ¡mino protegido de manera opcional o un enlace.
4. El derivado del ácido N - acil antranílico o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 2 ó 3, donde R1 representa un grupo carboxil protegido de manera opcional.
5. El derivado del ácido N - acil antranílico o una sal del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a la 4, donde R2 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno.
6. El derivado del ácido N - acil antranílico o una sal del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a la 5, donde R3 representa un grupo fenilo sustituido de manera opcional o un grupo fenilo sustituido de manera opcional.
7. El derivado del ácido N - acil antranílico o una sal del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a la 6 donde R4 representa un átomo de hidrógeno.
8. El derivado del ácido N - acil antranílico o una sal del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a la 7, donde X4 representa un enlace.
9. El derivado del ácido N - acil antranílico o una sal del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a la 8, donde j uno de R5, R6, R7 y R8 representa un grupo representado por una fórmula general - Ya - R9a: donde R9a representa un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo hidroxilo protegido opcionalmente, un grupo amino protegido opcionalmente, un jgrupo alquilamino protegido opcionalmente sustituido, un grupo dialquilamino sustituido opcionalmente, un grupo alquilo sustituido opcionalmente, un grupo álcoxi 453 I i sustituido opcionalmente, un grupo arilo sustituido opcionalmente, un grupo arilo sustituido opcionalmente, un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente, un grupo oxi heterocíclico sustituido opcionalmente, un grupo acilo sustituido opcionalmente o un grupo aciloxi sustituido opcionalmente; Ya representa un grupo alquileno sustituido opcionalmente, un enlace, un grupo representado por una formula - O - (CH2)n -: donde n representa un número entero de 1 a 4; o un grupo representado por la fórmula general - NR10a - (CH2)n -: donde R10a representa un grupo alquilo inferior; y n tiene el mismo significacjo que anteriormente, y los otros restantes representan cada uno un átomo de hidrógeno.
10. El derivado del ácido N - acil antranílico o una sal del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a la 8, donde R5, R6 y R8 representan cada uno un átomo de hidrógeno, y R7 representa un grupo representado por una fórmula general - Yb - R9b: ' donde R9b representa un grupo heterocíclico sustituido de manera opcional; y Yb representa un grupo alquileno, un enlace, o un grupo representado por una fórmula general - O - (CH2)n-: ¡ donde n representa un número entero del 1 al 4.
11. El derivado del ácido N - acil antranílico o una sal del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a la 8, donde j R5, R6 y R8 representan cada uno un átomo de hidrógeno, y R7 representa un grupo representado por una fórmula general - Yc - R9c: donde 1 R9c representa un grupo heterocíclico que puede ser sustituido por un grupo alquilo inferior; y Yc representa un grupo metileno, un enlace, o un grupo representado por una fórmula general - O - (Chfefe-.
12. El derivado del ácido N - acil antranílico o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 , donde A representa un grupo representado por la siguiente fórmula general: ' [Fórmula 5] 1 donde uno de Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 representa un átomo de nitrógeno, uno de los cuatro restantes representa un grupo representado por una fórmula general C - R11: ' donde R 1 representa un grupo arilo sustituido opcionalmente, un grupo heterocíclico aromático de 6 miembros que contiene nitrógeno y sustituido opcionalmente, un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros que contiene oxígeno sustituido opcionalmente, un grupo heterocíclico aromático de 5 mierpbros que contiene oxígeno y que contiene nitrógeno sustituido opcionalmente o un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros que contiene azufre y que coritiene nitrógeno sustituido opcionalmente, los tres restantes representan cada urjo de manera idéntica o diferente un grupo representado por una fórmula general C - R12: ! donde R12 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno.
13. El derivado del ácido N - acil antranílico o una sal del mismo i de acuerdo con la reivindicación 12, donde X representa un átomo de oxígeno, un grupo imino protegido de manera opcional o un enlace.
14. El derivado del ácido N - acil antranílico o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 12 ó 13, donde R1 representa un grupo carboxilo protegido de manera opcional.
15. El derivado del ácido N - acil antranílico o una sal del jnismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a la 14, donde R2 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno.
16. El derivado del ácido N - acil antranílico o una sal del m i ismo de acuerdo con la reivindicación 12, 14 ó 15, donde X4 representa un enlacei
17. El derivado del ácido N - acil antranílico o una sal del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a la 16, donde R3 representa un grupo fenilo sustituido de manera opcional o un grupo furanilo sustituido de manera opcional.
18. El derivado del ácido N - acil antranílico o una sal del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a la 17, donde Z1 representa CH, ( Z2 representa un átomo de nitrógeno, Z3 representa CH, Z4 representa un grupo representado por una fórmula general C - R11a. donde R1 a representa un grupo arilo sustituido de manera opcional, un grupo heterocíclico aromático de 6 miembros que contiene nitrógeno de manera opcional o un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros que contiene oxígeno sustituido de manera opcional, y 1 Z5 representa CH. i
19. El derivado del ácido N - acil antranílico o una sal del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a la 17, donde Z1 representa CH, Z2 representa un átomo de nitrógeno, Z3 representa CH, Z4 representa C - C6H5, y Z5 representa CH.
20. Un inhibidor de la producción de colágeno, que incluye un I derivado del ácido N - acil antranílico representado por la siguiente fórmula general o una sal del mismo: [Fórmula 6] donde i R representa un grupo carboxilo protegido opcionalmente o un grupo 1 H - tetrazol - 5 - ilo protegido opcionalmente; 1 R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo hidroxilo protegido opcionalmente, un grupo ámino protegido opcionalmente, un grupo alquilamino protegido opcionalmente o sustituido, un grupo dialquilamino sustituido opcionalmente, un grupo alquil sustituido opcionalmente o un grupo alcoxi sustituido opcionalmente; , R3 representa un grupo cicloalquilo sustituido opcionalmente, un grupo cicloalquenilo sustituido opcionalmente, un grupo arilo sustituido opcionalmente o i un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente; X1 representa un grupo carbonilo; X2 representa un grupo alquileno sustituido opcionalmente, un grupo alquenileno sustituido opcionalmente, un grupo alquinileno sustituido opcionalmente o un enlace; X3 representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un enlace; X4 representa un grupo representado por una formula general - X5 - X6 - ó X6 - X5 - (con la condición de que el enlace del lado izquierdo de cada fórmula general se enlace a R3), donde X5 representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo ¡mino protegido opcionalmente, un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo o un enlace; y X6 representa un grupo alquileno sustituido opcionalmente, un grupo alquenileno sustituido opcionalmente, un grupo alquinileno sustituido opcionalmente o un enlace; y A representa un grupo fenilo sustituido opcionalmente, un grupo cicloáiquilo sustituido opcionalmente o un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente. I
21 . El inhibidor de la producción de colágeno de acuerdo con la reivindicación 20, donde ' R1 representa un grupo carboxilo protegido de manera opcional, R2 representa un átomo de hidrógeno, y R3 representa un grupo cicloáiquilo sustituido de manera opcional, un grupo cicloalquenilo sustituido de manera opcional, un grupo fenilo sustituido de manera opcional, un grupo heterocíclico monocíclico sustituido de manera opcional o un grupo heterocíclico bicíclico sustituido de manera opcional.
22. El inhibidor de la producción de colágeno de acuerdo con la i reivindicación 20 ó 21 , donde X2 representa un grupo alquileno sustituido de manera opcional, un grupo alquenileno sustituido de manera opcional o un enlace, y X3 representa un enlace.
23. El inhibidor de la producción de colágeno de acuérdo con cualquiera de las reivindicaciones 20 a la 22, donde X4 representa un átomo de oxígeno, un grupo alquileno, un grupo alquenileno o un enlace.
24. El inhibidor de la producción de colágeno de acuérdo con cualquiera de las reivindicaciones 20 a la 23, donde A representa un grupo fenilo sustituido de manera opcional o un grupo heterocíclico sustituido de manera opcional, y R3 representa un grupo fenilo sustituido de manera opcional o un grupo heterocíclico bicíclico sustituido de manera opcional.
25. El inhibidor de la producción de colágeno de acuerdo con cualquiera de la reivindicación 24, donde X2 representa un enlace, X3 representa un enlace, y X4 representa un enlace.
26. El inhibidor de la producción de colágeno de acuerdo con cualquiera de la reivindicación 25, donde A representa un grupo fenilo sustituido de rnanera opcional o un grupo piridilo sustituido de manera opcional, y R3 representa un grupo fenilo sustituido de manera opcional.
27. Un agente para tratar enfermedades asociadas con la producción excesiva de colágeno, que incluye un derivado del ácido Ñ - acil antranílico representado por la siguiente fórmula general o una sal del mismo: [Fórmula 7] donde R1 representa un grupo carboxilo protegido opcionalmente o un grupo 1 H -tetrazol - 5 - ¡lo protegido opcionalmente; ¡ R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo hidroxilo protegido opcionalmente, un grupo amino protegido opcionalmente, un grupo alquilamino protegido opcionalmente o sustituido, un grupo dialquilamino sustituido opcionalmente, un grupo alquil sustituido opcionalmente o un grupo alcoxi sustituido opcionalmente; R3 representa un grupo cicloalquilo sustituido opcionalmente, u grupo cicloalqueniio sustituido opcionalmente, un grupo arilo sustituido opcionalmente o un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente; X1 representa un grupo carbonilo; X2 representa un grupo alquileno sustituido opcionalmente, un grupo alquenileno sustituido opcionalmente, un grupo alquinileno sustituido opcionalmente o un enlace; X3 representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un enlace; I X4 representa un grupo representado por una formula general - X5 - X6 - ój X6 - X5 - (con la condición de que el enlace del lado izquierdo de cada fórmula general se enlace a R3), donde X5 representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo ¡mino protegido opcionalmente, un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo o un enlace; y X6 representa un grupo alquileno sustituido opcionalmente, un grupo alquenileno sustituido opcionalmente, un grupo alquinileno sustituido opcionalmente o un enlace; y A representa un grupo fenilo sustituido opcionalmente, un grupo cióloalquilo sustituido opcionalmente o un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente.
28. El agente para tratar enfermedades asociadas con la producción excesiva de colágeno de acuerdo con la reivindicación 27, donde R1 representa un grupo carboxilo protegido de manera opcional, R2 representa un átomo de hidrógeno, y R3 representa un grupo cicloalquilo sustituido de manera opcional, uh grupo cicloalquenilo sustituido de manera opcional, un grupo fenilo sustituido de manera opcional, un grupo heterocíclico monocíclico sustituido de manera opcional o un grupo heterocíclico bicíclico sustituido de manera opcional.
29. El agente para tratar enfermedades asociadas con la producción excesiva de colágeno de acuerdo con la reivindicación 27 ó 28, donde X2 representa un grupo alquileno sustituido de manera opcional, un grupo alquenileno sustituido de manera opcional o un enlace, y X3 representa un enlace.
30. El agente para tratar enfermedades asociadas pon la producción excesiva de colágeno de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 27 a la 29, donde X4 representa un átomo de oxígeno, un grupo alquileno, un grupo alquenileno o un enlace.
31. El agente para tratar enfermedades asociadas con la producción excesiva de colágeno de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 27 a la 30, donde A representa un grupo fenilo sustituido de manera opcional o un grupo heterocíclico sustituido de manera opcional, y R3 representa un grupo fenilo sustituido de manera opcional o un grupo heterocíclico bicíclico sustituido de manera opcional.
32. El agente para tratar enfermedades asociadas con la producción excesiva de colágeno de acuerdo con la reivindicación 31 , donde X2 representa un enlace, X3 representa un enlace, y j X4 representa un enlace.
33. El agente para tratar enfermedades asociadas con la producción excesiva de colágeno de acuerdo con la reivindicación 32, donde A representa un grupo fenilo sustituido de manera opcional o un grupo piridilo sustituido de manera opcional, y R3 representa un grupo fenilo sustituido de manera opcional.
34. Un inhibidor de la producción de colágeno, que inqluye un derivado del ácido N - acil antranílico o una sal del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 19. ,
35. El agente para tratar enfermedades asociadas con la producción excesiva de colágeno que incluye un derivado del ácido N - acil antranílico o una sal del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicáciones 1 a la 19.
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