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Die
Erfindung betrifft die Verwendung von cis-Hydroxy-Prolin (CHP) zur
Inhibition von Glutathion-S-Transferasen und/oder Kollagen IV sowie
ein Verfahren zur Senkung der Konzentration oder Aktivität von Glutathion-S-Transferasen
und/oder Kollagen IV in vitro oder in vivo sowie Anti-Kollagen IV/Kollagen
IV-Senker oder Glutathion-S-Transferase-Mittel/Glutathion-S-Transferase-Senker.
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Im
Stand der Technik sind mehrere Möglichkeiten
der Behandlung, von Stoffwechselerkrankungen, Autoimmunerkrankungen,
neurologischen Erkrankungen und/oder Tumoren beschrieben. Diese
Erkrankungen treten häufig
kombiniert auf, ohne dass Mittel zur Verfügung stehen, diese Krankheiten
in Kombination zu therapieren.
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Dies
hat seine Ursache insbesondere darin, dass keine multifunktionellen
Targets detektiert werden konnten, die sowohl mit der Ausbildung
von Stoffwechselerkrankungen, Autoimmunerkrankungen, neurologischen
Erkrankungen als auch Tumorerkrankungen und/oder anderen pathologischen
Veränderungen
assoziiert sind. Demgemäß stehen
auch keine Ver fahren oder Mittel zur Verfügung, mit denen auf derartige
Targets eingewirkt werden konnte, um die Ausbildung der genannten
Krankheiten kombiniert zu verhindern.
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Trotz
des sich widersprechenden Standes der Technik bezüglich von
Schlüsseltargets,
die mit mehreren Krankheiten assoziiert sind, sind einige in Organismen
vorkommende Biomoleküle
beschrieben worden, für
die ein Zusammenhang zu pathologischen Veränderungen eines Organismus
in der Literatur diskutiert wird, wie zum Beispiel die Neutrale
Endopeptidase (NEP) und andere Metalloendopeptidasen.
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Hierbei
handelt es sich insbesondere um so genannte Markermoleküle, deren
Vorhandensein innerhalb eines bestimmten Konzentrationsbereiches
einen Hinweis auf bestimmte krankheitsassoziierte Veränderungen
im Organismus geben kann.
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Aufgabe
der Erfindung war es, neue Schlüsseltargets
zu detektieren und pharmazeutische Mittel sowie Verfahren zur Verfügung zu
stellen, mit denen die Aktivität
bzw. die Konzentration von Schlüsseltargets inhibiert
bzw. unterdrückt
werden kann, das heißt
Mittel bereitzustellen, die als Schlüsseltarget-Senker eingesetzt
werden können.
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Überraschend
wurde gefunden, dass cis-Hydroxy-Prolin verwendet werden kann, um
die Konzentration bzw. die Aktivität der Schlüsseltargets Kollagen IV und/oder
Glutathion-S-Transferasen zu inhibieren. Cis-Hydroxy-Proline (CHP)
im Sinne der Erfindung sind insbesondere cis-4-Hydroxy-L-Prolin
und dessen Salze.
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CHP
kann als isolierte Verbindung bzw. als Gemisch mit anderen Verbindungen
oder als Prodrug verwendet werden, das im Körper eines Organismus in die
freie Form von CHP übergeht.
Die Inhibition bzw. Unterdrückung
von GST, ins besondere αGST
und Kollagen IV kann in vitro und in vivo erfolgen. Bei der in vivo-Inhibition
kann es sich zum Beispiel um die Inhibition in einem Organismus,
beispielweise in einem Tier oder einem Menschen handeln; und bei
der in vitro-Inhibition beispielsweise um die Inhibition in einer
Gewebestruktur, beispielsweise einer Leberstruktur in einem zellbiologischen
Kulturgefäß.
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Selbstverständlich ist
es auch möglich,
die Inhibition in extrakorporalen Kreisläufen, beispielsweise einer
künstlichen
Leber, einzusetzen, die mit einem tierischen oder humanen Patienten
verbunden sind.
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Sowohl
in in vitro- als auch in vivo-Systemen, kann CHP inhibierend wirken.
Bei einem in vivo-System, wie zum Beispiel einem Patienten, kann
vorgesehen sein, dass CHP oral oder intravenös bzw. intramuskulär appliziert
wird. Bei in vitro-Systemen kann beispielsweise vorgesehen sein,
dass CHP als Pulver oder als Lösung
bzw. in Kombination mit Trägern,
wie zum Beispiel Liposomen, direkt in das in vitro-System gegeben
wird bzw. vorher mit einer Kulturlösung, wie zum Beispiel einer
Nährlösung, gemischt
und anschließend
in das System eingebracht wird.
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Die
GST-Inhibierung bzw. -Senkung und/oder die Kollagen IV-Inhibierung
oder -Senkung in einer Zellkultur oder in einem Organismus hat zahlreiche
Folgen. GST ist beispielsweise innerhalb von Organismen oder in
vitro-Kulturen in der Lage, GSH an sich zu binden, um diese für den extrazellulären Transport
vorzubereiten. Im Falle einer Tumorzelle bedeutet dies: GST bindet
Onkogene bzw. andere Teile der Tumorzelle an GSH und schleust sie
in den extrazellulären
Bereich, was unter anderem zum Spreading-Effekt und somit zur Metastasierung
führt.
Durch die vermehrte Bindung von GSH steht dieses nicht mehr für andere
Zell vorgänge
zur Verfügung,
was zur pathologischen Veränderung
der Zelle führt.
Durch Bindung von Tumorzellenfragmenten kommt es zusätzlich zu
einer anderen Informationsverarbeitung innerhalb der Zelle und somit
auch zu anderen Funktionsabläufen,
wodurch die Transformation der Zelle initiiert bzw. gefördert wird.
Durch die genannten Vorgänge
wird außerdem
die Apoptose gefördert.
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Die
erhöhte
Toleranz gegenüber
Karzinogenen bzw. die Hemmung der Karziogenese ist jedoch nicht die
einzige Folge der mittels CHP erfolgten Inhibierung. Weitere Folgereaktionen
dieser Inhibierung sind beispielsweise die Therapie oder Linderung
von Autoimmunkrankheiten, die Regeneration von Zellen nach der Chemotherapie
bzw. parallel zur Chemotherapie, das Abmildern des Alterungsprozesses
durch Ausschleusung von störenden
Radikalen, die Behandlung von infektiösen Erkrankungen sowie von
Stoffwechselerkrankungen, insbesondere der Leber, des Pankreas,
des Darms und/oder des Magens.
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Derartige
Folgeprozesse der Inhibition von GST sind bevorzugt mit weiteren
chemischen Folgeprozessen der Kollagen IV-Inhibition verbunden.
Die Folgeprozesse der Kollagen IV-Inhibition ergeben sich insbesondere
daraus, dass Tumorzellen über
die Haupt-Kollagen-Domäne
dieses Glykolproteins andocken und so die Zellen infiltrieren und
penetrieren. Die Kollagen-Inhibition führt jedoch nicht nur zu einer
Verminderung der Metastasierung und Infiltration und Invasionen
bei Tumorerkrankungen, sondern sie zeigt therapeutische Wirkung bei
allen entzündlichen
Erkrankungen, bei denen es zum Umbau des normalen Gewebes im Bindegewebe kommt,
wie zum Beispiel bei der Lungenfibrose, der Leberzirrhose, der Pankreasfibrose
und/oder der Glomerulosklerose. Weiterhin zeigt die Kollagen IV-Inhibition
einen positiven Einfluss bei der Sklerodermie/Marfan- Syndrom, bei vaskulären Erkrankungen,
bei Stoffwechselerkrankungen, bei Autoimmunerkrankungen und bei
neurologischen Erkrankungen, bei denen Nervengewebe in Bindegewebe
umfunktioniert wird – den
so genannten Gliosen, wie zum Beispiel auch bei Morbus Alzheimer.
Selbstverständlich
ist es insbesondere bei den letztgenannten Krankheiten möglich, neben
der Inhibition von Kollagen IV durch CHP parallele Medikamente zu
geben, die eine Fibrose induzieren, wie zum Beispiel Bleomycin/Busulfan
in Form einer supportiven/additiven Therapie.
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Die
Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Inhibierung von Kollagen
IV und/oder GST in einem Organismus und/oder in einer Probe, wobei
der Organismus oder die Probe mit CHP in Kontakt gebracht werden. Das
Verfahren kann beispielsweise in einer Kombinationstherapie eingesetzt
werden, mittels derer Zellen in einem Organismus nach einer Chemotherapie
regenerieren. Das In-Kontakt-Bringen von CHP mit dem Organismus
oder der zu behandelnden Probe kann beispielsweise oral, subkutan,
intravenös,
intramuskulär,
intraperitoneal, vaginal, rektal, topisch und/oder sublingual erfolgen.
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Die
Erfindung betrifft auch ein Anti-Kollagen IV und/oder ein Anti-GST-Mittel
bzw. einen Kollagen IV- oder GST-Senker, der/die CHP, gegebenenfalls
zusammen mit üblichen
Hilfsstoffen umfassen. Bei diesen üblichen Hilfsstoffen handelt
es sich insbesondere um pharmazeutisch akzeptable Träger, um
Adjuvantien und/oder Vehikel, wobei die Träger ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend
Füllmittel,
Streckmittel, Bindemittel, Feuchthaltemittel, Sprengmittel, Lösungsverzögerer, Resorptionsbeschleuniger,
Netzmittel, Adsorptionsmittel und/oder Gleitmittel. Der Kollagen
IV-Senker oder -Inhibitor bzw, der GST-Senker oder -Inhibitor, die CHP
umfassen, können
als Gel, Puder, Pul ver, Tablette, Retard-Tablette, Premix, Emulsion,
Aufgussformulierung, Tropfen, Konzentrat, Infusionslösungen,
Granulat, Sirup, Pellet, Boli, Kapsel, Aerosol, Spray und/oder Inhalat
zubereitet bzw. angewendet werden. Bevorzugt ist es, wenn CHP in
einer Konzentration von 0,1 bis 99,5, bevorzugt von 0,5 bis 95 und
besonders bevorzugt von 1 bis 80 Gew% in einer Zubereitung vorliegt.
Besonders bevorzugt ist es, wenn die Zubereitung eine Infusionslösung ist,
in der CHP im Bereich von 1 bis 2 Gew% vorliegt.
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In
einer weiteren Ausführungsform
der Erfindung wird CHP in Gesamtmengen von 0,05 bis 1000 mg pro
kg Körpergewicht,
bevorzugt von 5 bis 450 mg pro kg Körpergewicht je 24 Stunden eingesetzt.
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Der
Kollagen IV-Inhibitor bzw. der GST-Inhibitor oder CHP alleine können so
verwendet werden, dass 0,1 bis 100 g pro Tag und Patient verabreicht
werden. Selbstverständlich
kann es vorgesehen sein, die Tagesdosis zu splitten und die jeweils
gesplittete Menge 2-, 4-, 6- oder 10-mal bzw. mehrfach mit dem Organismus in
Kontakt zu bringen.
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Im
Folgenden soll die Erfindung anhand eines Beispiels näher erläutert werden,
ohne auf dieses Beispiel beschränkt
zu sein.
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Die
Inhibition von Kollagen IV und/oder GST, bevorzugt αGST, durch
CHP wird bevorzugt zur Behandlung von (i) Entzündungen, besonders bevorzugt
von (ii) Autoimmunerkrankungen eingesetzt.
- (i)
Entzündungen
im Sinne der Erfindung sind die vom Bindegewebe und den Blutgefäßen getragene
Reaktion des Organismus auf einen äußeren oder innerlich ausgelösten Entzündungsreiz
mit dem Zweck, diesen zu beseitigen oder zu inaktivieren und die
reizbedingte Gewebsschädigung
zu reparieren. Auslösend wirken
mechanische Reize (Fremdkörper,
Druck, Verletzung) und andere physikalische Faktoren (ionisierende
Strahlen, UV-Licht, Wärme,
Kälte),
chemische Stoffe (Laugen, Säuren,
Schwermetalle, bakterielle Toxine, Allergene und Immunkomplexe)
sowie Erreger(Mikroorganismen, Würmer,
Insekten) bzw. krankhafte Stoffwechselprodukte, entgleiste Enzyme,
bösartige
Tumoren: Das Geschehen beginnt mit einer kurzen Arteriolenverengung
(durch Arenalinwirkung) mit Mangeldurchblutung und Gewebsalteration,
gefolgt von der Entwicklung der klassischen örtlichen Entzündungszeichen
(Kardinalsymptome; nach GALEN und CELSUS), das heißt von Rötung (=
Rubor; Gefäßerweiterung
durch Histamin), Wärme
(= Calor; durch örtliche
Stoffwechselsteigerung), Schwellung (= Tumor; durch Austritt eiweißreicher
Flüssigkeit
aus den – unter
anderem durch Histamin – veränderten
Gefäßwänden, unterstützt durch
die verlangsamte Blutzirkulation im Sinne der Prästase bis Stase), Schmerz (=
Dolor; als Folge der erhöhten
Gewebsspannung und schmerzauslösender
Entzündungsprodukte,
zum Beispiel Bradykinin) und Funktionsstörung (= Functio laesa). Der
Vorgang wird ergänzt
durch Störung
des Elektrolythaushaltes (Transmineralisation), Einwanderung neutrophiler
Granulozyten und Monozyten durch die Gefäßwände (siehe auch Leukotaxis),
letzteres mit dem Zweck, den Entzündungsreiz und geschädigte bis
neukrotische Zellen zu beseitigen (Phagozytose); ferner wandern
Lymphozyten-Effektorzellen ein, die zur Bildung spezifischer Antikörper gegen
den Entzündungsreiz
führen
(Immunreaktion), sowie Eosinophile (in der Heilungsphase bzw. – sehr frühzeitig – bei allergisch-hyperergischem
Geschehen). Durch die bei der Reaktion erfolgende Aktivierung des
Komplementsystems werden Bruchstücke
(C3a und C5a) dieses Systems frei, die – wie das Histamin und Bradykinin – als Mediatoren
der Entzündung
wirken, und zwar im Sinne der Anregung der Chemotaxis der zitierten
Blutzellen; ferner wird die Blutgerinnung aktiviert. In der Folge
tritt eine Schädigung
(Dystrophie und Koagulationsnekrose) des zugeordneten Organparenchyms
ein. Der Gesamtorganismus reagiert je nach Intensität und Art
der Entzündung
mit Fieber, Stress (siehe auch Adaptationssyndrom), Leukozytose
und Veränderungen
in der Zusammensetzung der Plasmaproteine (Akute-Phase-Reaktion),
die zu einer beschleunigten Blutkörperchensenkungsreaktion führen. Bevorzugte
Entzündungen
im Sinne der Erfindung sind die eitrige, die exudative, die fibrinöse, die
gangräneszierende,
die granulomatöse,
die hämorrhagische,
die katarrhalische, die nekrotisierende, die proliferative oder
produktive, die pseudomembranöse,
die seröse,
die spezifische und/oder die ulzeröse Entzündungen.
- (ii) Autoimmunerkrankungen im Sinne der Erfindung sind Krankheiten,
die ganz oder teilweise auf die Bildung von Autoantikörpern und
deren schädigende
Einwirkung auf den Gesamtorganismus bzw. Organsysteme, das heißt auf Autoaggression
zurückzuführen sind.
Eine Klassifikation ist als organspezifische, intermediäre und/oder
systemische Autoimmunerkrankung möglich. Bevorzugte organspezifische
Autoimmunerkrankungen sind HASHIMOTO Thyreoiditis, primäres Myxödem, Thyreotoxikose
(BASEDOW Krankheit), perniziöse
Anämie,
ADDISON Krankheit, Myasthenia gravis und/oder juveniler Diabetes
mellitus. Bevorzugte intermediäre
Autoimmunkrankheiten sind GOODPASTURE Syndrom, autoimmune hämolytische Anämie, autoimmune
Leukopenie, idiopathische Thrombozytopenie, Pemphigus vulgaris,
sympathische Ophthalmie, primäre
biliäre
Zirrhose, Autoimmunhepatitis, Colitis ulcerosa und/oder SJÖGREN Syndrom. Bevorzugte
systemische Autoimmunkrankheiten sind rheumatoide Arthritis, rheumatisches
Fieber, systemischer Lupus erythematodes, Dermatomyositis/Polymyositis,
progressive systemische Sklerose, WEGENER Granulomatose, Panarteriitis
nodosa und/oder Hyper sensitivitätsangiitis.
Typische Autoimmunkrankheiten sind Thyreotoxikose, Schilddrüsen-bedingtes
Myxödem,
HASHIMOTO Thyreoiditis, generalisierte Endokrinopathie, perniziöse Anämie, chronische
Gastritis Typ A, Krankheiten einzelner oder aller korpuskulären Elemente
des Blutes (zum Beiapiel autoimmunhämolytische Anämie, idiopath.
Thrombozytopenie bzw. -pathie; idiopath. Leukopenie bzw. Agranulozytose),
Pemphigus vulgaris und Pemphigoid, sympathische Ophthalmie und manche
Uveitis-Formen, primär
biliäre
Leberzirrhose und chronisch aggressive Autoimmunhepatitis, Diabetes
mellitus Typ I, CROHN Krankheit und Colitis ulcerosa, SJÖGREN Syndrom, ADDISON
Krankheit, Lupus erythematodes disseminatus und als diskoide Form
dieser Krankheit, als Dermatomyositis und Sklerodermie, rheumatoide
Arthritis (= primärchronische
Polyarthritis), Antiglomerulusbasalmembran-Nephritis. Grundlage
sind eine aggressive Immunreaktion infolge Zusammenbruchs der Immuntoleranz
gegenüber
Selbst-Derterminanten und eine Abnahme der Aktivität der T-Suppressorzellen (mit
Lymphozytenmarker T 8) bzw. ein Übergewicht
der T-Helferzellen (mit Lymphozytenmarker T 4) über die Suppressorzellen; ferner
ist die Bildung von Autoantigenen möglich, zum Beispiel durch Verbindung
von Wirtsproteinen mit Haptenen (zum Beispiel Arzneimittel), durch
ontogenetisches Gewebe, das sich erst nach Entwicklung der Selbsttoleranz
entwickelt und für
durch Änderungen
der Konformation der Proteine demaskierte Proteinkomponenten im
Zusammenhang zum Beispiel mit Infektion durch Viren oder Bakterien;
ferner für
im Zusammenhang mit Neoplasien entstandene neue Proteine.
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In
einer weiteren bevorzugten Ausführungsform
ist die Krankheit eine Krebserkrankung, die behandelt, prophylaktisch
verhindert oder deren Wiederauftreten verhindert wird, ausgewählt aus
der Gruppe von Krebserkrankungen oder Tumorerkrankungen des Hals-Nasen-Ohren-Bereichs,
der Lunge, des Mediastinums, des Gastrointestinaltraktes, des Urogenitalsystems,
des gynäkologischen
Systems, der Brust, des endokrinen Systems, der Haut, Knochen- und
Weichteilsarkomen, Mesotheliomen, Melanomen, Neoplasmen des zentralen
Nervesystems, Krebserkrankungen oder Tumorerkrankungen im Kindesalter,
Lymphomen, Leukämien,
paraneoplastischen Syndromen, Metastasen ohne bekannten Primärtumor (CUP-Syndrom),
peritonealen Karzinomastosen, Immunsuppression-bezogenen Malignitäten und/oder
Tumor-Metastasen.
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Insbesondere
kann es sich bei den Tumoren um folgende Krebsarten handeln: Adenokarzinom
der Brust, der Prostata und des Dickdarms; alle Formen von Lungenkrebs,
der von den Bronchien ausgeht; Knochenmarkkrebs, das Melanom, das
Hepatom, das Neuroblastom; das Papillom; das Apudom, das Choristom, das
Branchiom; das maligne Karzinoid-Syndrom; die Karzinoid-Herzerkrankung;
das Karzinom (zum Beispiel Walker-Karzinom, Basalzellen-Karzinom,
basosquamöses
Karzinom, Brown-Pearce-Karzinom, duktales Karzinom, Ehrlich-Tumor,
in situ-Karzinom, Krebs-2-Karzinom, Merkel-Zellen-Karzinom, Schleimkrebs, nicht-kleinzelliges
Bronchialkarzinom, Haferzellen-Karzinom, papilläres Karzinom, szirrhöses Karzinom,
bronchiolo-alveoläres
Karzinom, Bronchiai-Karzinom, Plattenepithelkarzinom und Transitionalzell-Karzinom);
histiocytische Funktionsstörung;
Leukämie
(zum Beispiel in Zusammenhang mit B-Zellen-Leukämie, Gemischt-Zellen-Leukämie, Nullzellen-Leukämie, T-Zellen-Leukämie, chronische
T-Zellen-Leukämie,
HTLV-II-assoziierte Leukämie,
akut lymphozytische Leukämie,
chronisch-lymphozythische Leukämie,
Mastzell-Leukämie und
myeloische Leukämie);
maligne Histiocytose, Hodgkin-Krankheit, non-Hodgkin-Lymphom, solitärer Plasmazelltumor;
Reticuloendotheliose, Chondroblastom; Chondrom, Chondrosarkom; Fibrom;
Fibrosarkom; Riesenzell-Tumore; Histiocytom; Lipom; Liposarkom;
Leukosarkom; Mesotheliom; Myxom; Myxosarkom; Osteom; Osteosarkom;
Ewing-Sarkom; Synoviom; Adenofribrom; Adenolymphom; Karzinosarkom,
Chordom, Craniopharyngiom, Dysgerminom, Hamartom; Mesenchymom; Mesonephrom,
Myosarkom, Ameloblastom, Cementom; Odontom; Teratom; Thymom, Chorioblastom;
Adenokarzinom, Adenom; Cholangiom; Cholesteatom; Cylindrom; Cystadenocarcinom,
Cystadenom; Granulosazelltumor; Gynadroblastom; Hidradenom; Inselzelltumor;
Leydig-Zelltumor; Papillom; Sertoli-Zell-Tumor, Thekazelltumor,
Leiomyom; Leiomyosarkom; Myoblastom; Myom; Myosarkom; Rhabdomyom;
Rhabdomyosarkom; Ependynom; Ganglioneurom, Gliom; Medulloblastom,
Meningiom; Neurilemmom; Neuroblastom; Neuroepitheliom, Neurofibrom,
Neurom, Paragangliom, nicht-chromaffines Paragangliom, Angiokeratom,
angiolymphoide Hyperplasie mit Eosinophilie; sclerosierendes Angiom;
Angiomatose; Glomangiom; Hemangioendotheliom; Hemangiom; Hemangiopericytom,
Hemangiosarkom; Lymphangiom, Lymphangiomyom, Lymphangiosarkom; Pinealom;
Cystosarkom phyllodes; Hemangiosarkom; Lymphangiosarkom; Myxosarkom,
Ovarialkarzinom; Sarkom (zum Beispiel Ewing-Sarkom, experimentell,
Kaposi-Sarkom und Mastzell-Sarkom); Neoplasmen (zum Beispiel Knochen-Neoplasmen, Brust-Neoplasmen,
Neoplasmen des Verdauungssystems, colorektale Neoplasmen, Leber-Neoplasmen,
Pankreas-Neoplasmen, Hirnanhang-Neoplasmen, Hoden-Neoplasmen, Orbita-Neoplasmen,
Neoplasmen des Kopfes und Halses, des Zentralnervensystems, Neoplasmen
des Hörorgans,
des Beckens, des Atmungstrakts und des Urogenitaltrakts); Neurofibromatose
und zervikale Plattenepitheldysplasie.
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In
einer weiter bevorzugten Ausführungsform
ist die Krebserkrankung oder der Tumor, die/der behandelt, prophylaktisch
verhindert oder dessen Wiederauftreten verhindert wird, ausgewählt aus
der Gruppe von Krebserkrankungen oder Tumorerkrankungen, die Zellen
umfassen, die das MUC1 in der erfindungsgemäßen Definition umfassen, ausgewählt aus
der Gruppe: Tumoren des Hals-Nasen-Ohren-Bereichs umfassend Tumoren
der inneren Nase, der Nasennebenhöhlen, des Nasopharynx, der
Lippen, der Mundhöhle,
des Oropharynx, des Larynx, des Hypopharynx, des Ohres, der Speicheldrüsen und
Paragangliome, Tumoren der Lunge umfassend nicht-kleinzellige Bronchialkarzinome,
kleinzellige Bronchialkarzinome, Tumoren des Mediastinums, Tumoren
des Gastrointestinaltraktes umfassend Tumoren des Ösophagus,
des Magens, des Pankreas, der Leber, der Gallenblase und der Gallenwege,
des Dünndarms,
Kolon- und Rektumkarzinome und Analkarzinome, Urogenitaltumoren
umfassend Tumoren der Nieren, der Harnleiter, der Blase, der Prostata,
der Harnröhre,
des Penis und der Hoden, gynäkologische
Tumoren umfassend Tumoren des Zervix, der Vagina, der Vulva, Korpuskarzinom,
maligne Trophoblastenerkrankung, Ovarialkarzinom, Tumoren des Eileiters
(Tuba Faloppii), Tumoren der Bauchhöhle, Mammakarzinome, Tumoren
endokriner Organe umfassend Tumoren der Schilddrüse, der Nebenschilddrüse, der
Nebennierenrinde, endokrine Pankreastumoren, Karzinoidtumoren und
Karzinoidsyndrom, multiple endokrine Neoplasien, Knochen- und Weichteilsarkome,
Mesotheliome, Hauttumoren, Melanome umfassend kutane und intraokulare
Melanome, Tumoren des zentralen Nervensystems, Tumoren im Kindesalter
umfassend Retinoblastom, Wilms Tumor, Neurofibromatose, Neuroblastom,
Ewing-Sarkom Tumorfamilie, Rhabdomyosarkom, Lymphome umfassend Non-Hodgkin-Lymphome,
kutane T-Zell-Lymphome, primäre
Lymphome des zentralen Nervensystems, Morbus Hodgkin, Leukämien umfassend akute
Leukämien,
chronische myeloische und lymphatische Leukämien, Plasmazell-Neoplasmen,
myelodysplastische Syndrome, paraneoplastische Syndrome, Metastasen
ohne bekannten Primärtumor
(CUP-Syndrom), peritoneale Karzinomastose, Immunsuppression-bezogene
Malignität
umfassend AIDS-bezogene Malignitäten
wie Kaposi-Sarkom, AIDS-assoziierte Lymphome, AIDS-assoziierte Lymphome
des zentralen Nervensystems, AIDS-assoziierter Morbus Hodgkin und
AIDS-assoziierter anogenitale Tumoren, Transplantations-bezogene
Malignitäten,
metastasierte Tumoren umfassend Gehirnmetastasen, Lungenmetastasen,
Lebermetastasen, Knochenmetastasen, pleurale und perikardiale Metastasen
und maligne Aszites.
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In
einer weiter bevorzugten Ausführungsform
ist die Krebserkrankung oder der Tumor, die/der behandelt, prophylaktisch
verhindert oder dessen Wiederauftreten verhindert wird, ausgewählt aus
der Gruppe umfassend Krebserkrankungen oder Tumorerkrankungen der
Mammakarzinome, der Gastrointestinaltumore, einschließlich Kolonkarzinome,
Magenkarzinome, Dickdarmkrebs und Dünndarmkrebs, der Pankreaskarzinome,
der Ovarialkarzinome, Leberkarzinome, Lungenkrebs, Nierenzellkarzinome
und Multiple Myelome.
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Beispiel
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Inhibition
von Kollagen IV durch CHP beim Menschen
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Die
Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse der Bestimmung von Kollagen IV aus
verschiedenen gesunden Probanden in Abhängigkeit von der Zeit (Tage).
CHP wurde als wiederholte Gabe über
14 Tage mit 4 × 2
g CHP pro Tag gegeben.
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Tabelle 1
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Konzentration
von Kollagen IV in Serumproben aus gesunden Probanden
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1 zeigt
die Inhibition von Kollagen IV im Verlauf von mehreren Tagen nach
der Gabe von CHP (4 × 2,0
g CHP/Tag; 14 Tage). Eine individuelle Verteilung der Serum-Konzentrationen
ist in 2 gezeigt.
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Inhibition von α Glutathion-S-Transferase
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Die
Resultate der Bestimmung von GST sind in Tabelle 2 gezeigt.
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Tabelle 2
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Konzentration
von α Glutathion-S-Transferase
in Serumproben aus gesunden Probanden
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Die
GST-Werte nach Gabe von CHP in der Dosis von 4 × 2,0 g CHP/Tag über 14 Tage
ist in 3 gezeigt. Weiterhin wird die individuelle Verteilung
von GST nach der Gabe von CHP bei mehreren Individuen in 4 dargestellt.
