MX2010006354A - Cuaternizacion del aditivo de copolimero e de metacrilato de aminoalquilo para mejorar la permeabilidad y solubilidad de farmaceuticos. - Google Patents
Cuaternizacion del aditivo de copolimero e de metacrilato de aminoalquilo para mejorar la permeabilidad y solubilidad de farmaceuticos.Info
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Abstract
La presente invención representa una estrategia para mejorar la permeabilidad y solubilidad de los farmacéuticos, que están basados en la adición de un copolímero E de metacrilato de aminoalquilo modificado, donde la modificación química consiste de cuaternización de una proporción de los grupos de aminoalquilo que están presentes.
Description
CUATERNIZACIÓN DEL ADITIVO DE COPOLIMERO E DE METACRILATO DE
I
AMINOALQUILO PARA MEJORAR LA PERMEABILIDAD Y SOLUBILIDAD DE
FARMACÉUTICOS
La presente invención representa una estrategia para mejorar la permeabilidad y solubilidad de; los farmacéuticos, que están basados en la adición de un copolím'ero E de metacrilato de aminoalquilo modificado, donde la modificación química consiste de cuaternización de una proporción! ^e l°s grupos de aminoalquilo que están presentes.
La baja biodisponibilidad de muchos farmacéuticos es un problema considerable en la formulación farmacéutica. La biodisponibilidad, con respecto a una j vía de aplicación en particular, se determina primariamente por la solubilidad y la permeabilidad de la sustancia activa. Uña mala solubilidad con una buena permeabilidad es tan posible que conduzca a una mala biodisponibilidad como es una buena solubilidad con una mala permeabilidad. Diversas estrategias se persiguen con el fin de sobrepasar los problemas de solubilidad y permeabilidad.
La permeabilidad de una sustancia en el intestino puede, por ejemplo, incrementarse al; usar excipientes en particular. Estos excipientes son por ejemplo, quitosano o caprato de "sodio. Se asume que estas sustancias principalmente tienen una influencia sobre el transporte paracelular (Current
Drug Delivery, 2005, 2, 9-22) . Sin embargo, también es concebible que exista una influencia positiva sobre el
E 100 con la membrana celular o las articulaciones tensas. |
La Figura 1 muestra una representación de copolímero
E de metacrilato de aminoalquilo (Eudrag. que es utilizado comúnmente en la literatura. Puede verse desde esto que es un terpolímero aleatorio y no un copolímero! de tribloque, es decir que los valores de m, n y o pueden variar; j
La Patente Europea EP 1302201 A ?l describe el uso d:e un copolímero E de metacrilato de aminoalquilo en combinaciónj con un ácido. El compuesto se especifica más precisamente como
¡ !
Eudragit E en el párrafo
[0052] . La adición de un ácido es
,j j necesaria, ya que este compuesto tiene mala solubilidad en pH arriba de 5.5, pero es inefectivo en el estado insoluble . j
Un problema que pudo resolverse por la presente invención fue modificar el copolímero.| E de metacrilato! de aminoalquilo químicamente para que su so ¡lIubilidad se incremJente específicamente a arriba de 5.5, sin la adición de otras sustancias, como ácidos. Otro problema a ser resuelto por la presente invención fue la de que esta míodificación química! no debe reducir la acción promotora de permeabilidad del copolílnero E de metacrilato de aminoalquilo. Además, este copolímero É de metacrilato de aminoalquilo modificado no debe ser tóxico y debe
¡ ser posible fabricarlo de manera eficient;e en términos de tiempo y costo. I
' i
Los problemas antes mencionados se resuelven a través de la presente invención con un copolímero E de metacrilato de
caracterizó anteriormente, donde la cuaternización se realiza por reacción con un haluro de metilo o un sulfato de dimetilo.
En una forma de realización de preferencia, el haluro de metilo se selecciona de un grupo que comprende yodo de metilo, bromo de metilo, cloro de metilo,
i ] preferentemente yodo de metilo.
El metanol se utiliza preferentemente como solvente en este método.
Más aún, la presente invención se relaciona con el uso de copolímero E de metacrilatoi de aminoalquilo como i
se caracterizó anteriormente para mej¡orar la permeabilidad y solubilidad de un farmacéutico.
En una forma de realización de preferencia éste copolímero se administra junto con el 'farmacéutico.
Los problemas también se resuelven a través dé la presente invención con una formulación farmacéutica ; que contiene uno o más farmacéuticos y 1 un copolímero E de metacrilato de aminoalquilo como se caracterizó anteriormente . j
Los inventores encontraron, sorprendentemente, que los derivados cuaternizados (gradó de cuaternización >
20%) del copolímero E de metacrilato de aminoalquilo puede í i producir un incremento transitorio enj la permeación de 1 las ?
sustancias con baja permeabilidad sin daño irreversible a
la función de la barrera de la monocapa. Las tasas de i
incremento son por lo menos tan altas como, y algunas veces más altas que, las que se logran cotí el copolímero E de metacrilato de aminoalquilo no cuaternizado.
La acción promotora de permeabilidad mucho mayor algunas veces del copolímero E de metacrilato de aminoalquilo cuaternizado no se espejaba en el inicio,; ya que las moléculas cargadas que se sabe que tienen, debido a su reducida solubilidad en lípidos, bajos coeficientes de permeabilidad a través del epitelioj y el endotelio,¡ en comparación con sus análogos estructurales sin cambio. Como por ejemplo podemos mencionar el; par de sustancias de escopolamina y N-butilescopolamina. Este último compuesto mencionado es un compuesto de amonio ?j cuaternario (con i una
1
carga catiónica permanente) , que exhibe únicamente una ligera tasa de absorción del intestino y ningún paso notable a través de la barrera cerebral sanguínea. Ésto i
puede atribuirse a la solubilidad inadecuada en lípidos , y a la interacción de la molécula con las membranas biológicas.
Más aún, puede mostrarse que la resistencia eléctrica transepitelial (TEER) , cómo medida para la permeabilidad de la monocapa cuando las células se incuban
1
con polímeros cuaternizados, también disminuye en un pH de 7.4, mientras que esto no es así para el copolímero E de metacrilato de aminoalquilo original.! Por lo tanto puede
concluirse que la solubilidad y la acción de los derivados cuaternizados son independientes del pH. Por lo tanto; en
I ! contraste con las enseñanzas de EP 1302201 Al, la presente invención no requiere de la adición de un ácido. Esto da í
una ventaja para la administración oral, ya que el pH en el intestino es entre 5.5 y 7.4 dependiendo de la región.
Esta propiedad hace posible in vivo mejorar la permeación de los farmacéuticos con baja permeabilidad y de esta forma permiten su desarrollo y uso como productos medicinales.
El uso de estas sustancias de acuerdo con la invención como promotores de biodisponibilidad , es concebible para casi cualquier método ¡de aplicación. Estas pueden ser soluciones, suspensiones, emulsiones, insertos u otras formas farmacéuticas adecuadas. Más aún, la invención puede utilizarse para aplicación oral, cutánea, bucal, rectal, nasal u otro método de aplicación en el que tenga que superarse una barrera de absorción, para permitir
i , la acción local o sistémica de un farmacéutico. Por ejemplo, el uso para propósitos ; oftalmológicos es concebible, es decir la aplicación en 'el ojo. En este caso las sustancias pueden mejorar la penetración de ciertos farmacéuticos a través de la córnea.
Este método de acuerdo con ¡la invención para la producción de derivados es (aún a gran escala) simple de realizar y más aún es eficiente en términos de tiempo y
costo. ! Definiciones
El término
significa la difusi
producto medicinal,
particular membranas
"permeabilidad celular" o "permeabilidad epitelial" pueden usarse como sinónimos. '
El término "grado de cuaternización" denota la proporción de átomos de nitrógeno cuaternarios (o grupos de aminoalquilo cuaternario) con relacióh al número total de átomos de nitrógeno (grupos de aminoalquilo) en una cantidad determinada de copolímero E de metacrilato de aminoalquilo.
¦i
El término "farmacéutico" denota sustancias y preparaciones de sustancias que están destinadas para usarse sobre o dentro del cuerpo d un humano o dé| un animal, con el fin de:
- curar, aliviar, evitar o reconocer enfermedades,
I
desórdenes, defectos físicos o dolencias;
I
- proteger contra o retirar pat'ógenos, parásitos o sustancias exógenas o volverlas no peligrosas;
i
- reconocer o influenciar la condic Iión, el estado o las
I
funciones de los estados corporales o mentales, y - volver a instaurar las sustancias activas o j los
La Figura 4 muestra el espectro de 1H NMR (300
MHz, MeOHd4) de Eudragit E PO (Rohm GmbH) con un gradó de cuaternización de 0%, 22%, 42% y 65% ;(desde el fondo hasta la parte superior) ; los signos de |los protones de los grupos de metilo y de metileno qué se enlazan con el
zación contra
La Figura 6 muestra una gráfica con el porcentaje de células Caco-2 que excluyen el azul! tripano con relación al control, que muestra la desviación! estándar determinada de 3 valores medidos con un pH de 6.5¡ después de un ti mpo
¡ í de incubación de 1 hora.
La Figura 7 muestra una gráfica de Papp
(permeabilidad aparente) con la desviación estándar de 4 valores medidos para manitol después de 1 hora de incubación a pH 6.5 en presencia 'de Eudragit E PO y derivados cuaternizados de los mismos.
La Figura 8 muestra una gráfica documentado la
i \ reversibilidad de la permeabilidad de; manitol después de 1 hora de incubación con cantidades equimolares de polímero.
Papp se midió en intervalos de 60 minutos. ?
La Figura 9 muestra la variación de los valores TEER como porcentaje del valor TEER aj pH 6.5 apicalmente y
H 7.4 basolateralmente en el momento de adición de
Eudragit E PO y derivados cuaternizadqs de los mismos a una i
concentración de 0.21 µ? después de 1 hora de incubación en presencia del polímero y 6 horas dej incubación a pH 6.5 apicalmente y pH 7.4 basolateralmente sin compuestos de polímero. ·'
La Figura 10 muestra la variación de los valores
í ; de TEER como un porcentaje del valor TEER a pH ; 7.4
i ; apicalmente y basolateralmente en el momento de la adición de Eudragit E PO y derivados cuaternizados del mismo a una concentración de 0.21 µ? después de 1 hora de incubación en presencia del polímero y 6 horas¡ de incubación ] sin compuestos de polímero.
La Figura 11 muestra una gráfica de Papp con desviación estándar de valores medidos de 3-5 para el cloruro de trospio después de 2 horas de incubación pH
i i
6.5 apicalmente y pH 7.4 basolateralmente y en presencia de
:! ! Eudragit E PO y derivados cuaternizados de los mismos a una concentración de 021 µ?.
La Figura 12 muestra una gráfica de Papp con la desviación estándar de 3 valores medidos para talinolól a
,1 I pH 6.5 apicalmente y pH 7.4 basolateralmente y en' la presencia de derivados cuaternizados de Eudragit E PO a una concentración de 50 µ?/p??. 1
Ejemplos
La composición del monómero de Eudragit E PO
I
(Rohm GmbH) se determinó por una espectroscopia 1H NMR i ;''
(Figura 2 / Tabla 1) . El solvente deuterado HsOH usado para
Eudragit E PO. BMA = metacrilato ¡de butilo, DMAEMA =
!
metacrilato de (2-dimetilaminoetilo) , ! MMA = metacrilato de metilo
Eudragit E PO cuaternizado definido se elaboró a través de sustitución nucleofílica bimolecular en yodo de metilo (Mel) con los grupos de amino terciario de Eudragit E PO. Para una reacción de cuaternizacion típica (Figura
3) , Eudragit E PO se disolvió en un sólo frasco con cuello en metanol (MeOH) (0.1 g/ml; Acros oirganics) , donde tanto el compuesto de inicio como el producto cuaternizado teñían buena solubilidad. La cantidad de Mel (Acros Organics) requerida para el grado deseado de cuaternizacion se pesó y se añadió a la solución agitada. Para la metilación, aproximadamente 10% menos Mel se usó del que se requeriría
teóricamente para el grado deseado de cuaternización,! de acuerdo con los datos del fabricante para la composición de monómero de Eudrágit® EPO (Tabla 1). Como la proporción real de DMAEMA en relación con BMA y MMA juntos es 10% menor, la reducción de la cantidad ke Mel es necesaria. Después 1-2 horas, el polímero se precipitó a través de adición por goteo lento a 20 veces el volumen de éter de dietilo agitado vigorosamente a -78°C
Para la determinación de XH MR del grado de cuaternización obtenido, se tomó una Imuestra y se secó al i i alto vacío. La cuaternización del nitrógeno o introducción de un cargo positivo conduce a una disminución en la densidad del electrón en los grupos de enlace. En el espectro "''H NMR este desapantallamiento se ve como un
I . i cambio de campo bajo pronunciado. Por lo tanto a partir de
: la reducción en tamaño de las señales de los grupos vinculados con el nitrógeno terciario. Asumiendo que la composición constante del monómero del compuesto inicial, en todos los espectros mostrados en la Figura 4 , j la integral de los signos del grupo de metileno del residuo de butilo de BMA a 1.66 ppm ya que la referencia se estableció en 2. Entonces a partir del signo dé los protones de los grupos de metilo vinculados al nitrógeno terciario, la integración se realizó sobre exactamente el mismo segmento (IKETILO) en todos los espectros. En eí compuesto de inicio,
el valor de esta integral es 9.44.! Por lo tanto ,¡ la
I ¡ proporción de los átomos de nitrógeno cuaternario ! con relación al número total de átomos dé nitrógeno, es decir el grado de cuaternizacion DQa, se encuentra a partir de la
I ' fórmula: ¡ j '
Los signos de H NMR para Eudragit E PO con un grado de i
cuaternizacion de 65% ¦
XH NMR (300 MHz, MeOHD4) d = 4.52 (brj, COOCH2CH2N (CH3) 3*) ,
4.12 (br, COOCH2CH2N (CH3)2), 3.91 (br, COOCH2CH2QH3) ,
3.64 (BR, COOCH3=, 3.42 (br, COOCH2j¾N(CH3) 2) , 2.21-1.75
í ' (br, CH2.backbone) , 1.65 (br, COOCH2CH2CH3) 2) , 1.46
COOCH2CH2CH2CH3) , 1.30 (br, Ch3) , ¡ 1.23-0.69 (BR, CH3, COOCH2CH2CH2CH3) ¡
!
Para monitorear el curso ¡de la reacción, ¡ se tomaron muestras de la mezcla de reacción para 65%* de
i ! i ¡ cuaternizacion. Al retirar todos los constituyentes
I j volátiles de la mezcla de reacción al alto vacío,i la
i i reacción se detuvo en cada uno de los casos. La Figura 5 muestra la curva de saturación típica que se espera para la i reacción SN2 (= substitución bimolejcular, nucleofílipo) , que se lleva a cabo de acuerdo con ija cinética de segundo orden. El grado de cuaternizacióri deseado se alcanza
! ! después de tan solo una hora, y la conversión; es
cuantitativa.
Después de la cuaternización de Eudragit E PO con yodo de metilo, el yodo es el ión contrario a los grupos de •amonio cargados positivamente. En . los experimentos de célula, de manera que los efectos que no se causan por el polímero en sí mismo puede excluirse, !el intercambio de ión de yodo contra el cloro inocuo bioquímicamente se realizó. La resina de intercambio de iones (Dówex Monosphere 550A, cargado OH; Sigma Aldrich) se realizó en una lechada en i . i agua y se llenó en una columna de aproximadamente 30 cm de largo con aproximadamente 3 cm de diám 'ietro. El agua en i la i salida tuvo un pH de 8-9. Después 'se enjuagó con ácido acético semi-concentrado hasta que el ipH estuvo en el rango ácido y después con agua hasta que él agua en la salida estuvo neutral. Después 300 mg del compuesto cuaternizado en 10 mi se añadieron 10 mi de H2Q a la columna y se enjuagó con 30 mi de agua, se tomó 1 mi y se añadió a ésto solución de nitrato de plata concentrado (Acros Organics) .
i
Si se observó un precipitado, la solución se añadió á la columna nuevamente y después se enjuagó con 100 mi H20. El pH se ajustó a 1 con HC1, ácido acético y agua se retiraron a través de centrifugación y el polímero se secó a 50°C en el gabinete de secado con vacío durante varios días . El producto final fue un sólido incoloro ¡(producción: >95%)'
2. Investigación de derivados de Eudragit E ¡ PO cuaternizado en el modelo celular Caco-2
A. Métodos
Cultivo Celular
Se sembraron células Caco-2 a una densidad de
100,000 células por cm2 en 24 pozos de policarbo ato Transwells (diámetro: 0.33 cm2) . Las células fueron cultivadas en DMEM, que se enriqueció con 100 unidades/ml de penicilina, 100 mg/ mi de estreptomicina, 1% ; de aminoácidos no esenciales y 10% FBS j a 5% C02 y 90% de
i : humedad. Los experimentos se condujeron de 20 a 22 dias después de sembradas. !
Para mantener el cultivo de la célula, éstas se mantuvieron en reserva en botellas para cultivo de células de 75 cm2, que fueron tripsinizadas con una solución de tripsina/EDTA (0.25%/0.02%) a 80-90%j de confluencia y se suministraron con medio fresco cada dos días. Estas células entonces se tripsinizaron ' como se describió
I j anteriormente y se sembraron en Transwells para los experimentos. El tratamiento con tripsina para desprender las células también se le llama pasaje. En este sentido, solamente las células de pasaje 44-5'8 se utilizaron para experimentos .
Ensayo de exclusión azul de tripano
Primero una solución de 0.04% de azul tripano en 10 mM
nueva placa con 24 pozos llenos con tampón. Las muestras del medio basolateral se utilizaron para conteo por cintilación. Para determinar la concentración inicial de manitol, se tomaron muestras del medio apical al inicio! del experimento y después del intercambio idel medio apical y se utilizaron para el conteo por cintilación.
Ensayo de transporte para trospio
El transporte de trospio se analizó a través de
HPLC. El lado apical de la célula se; incubó con un tampón de transporte consistente de 10 mM tllES/HBSS (pH6.5), que contenía el polímero a una concentración de 0.21 µ y 2mM de trospio y el lado basolateral de la célula se incubó en
10 mM HEPES/HBSS (pH 7.4). Del lado1 apical, muestras del
100 µ? se tomaron al inicio del experimento y se remplazaron con 100 µ? de tampón fresco. Después de 120 min el experimento de transporte se detuvo al retirar ¡ las unidades de filtración y se tomaron muestras del lado basolateral. Hasta que las muestras se midieron por HPLC éstas se almacenaron a -18° C.
Ensayo de transporte para talinolol
Se usó talinolol a una concentración de 1 pCi/ml. El lado apical se incubó con una solución de polímero (0.21 µ?) en un tampón de 10 mM MES/HBSs' (pH 6.5) y el lado basolateral en un tampón de 10 mM HEPES/HBSS (pH 7.4) . : Al inicio se tomaron muestras de 20 µ? del lado apical y la
cámara donadora se rellenó con 20µ1.? de solución fresca. Después de 30, 60, 90 y 120 minutos, se tomaron muestras de 50 µ? de la cámara basolateral y se reemplazó en cada caso con 500 µ? de tampón fresco. ,
Conteo por cintilación
Las muestras se analizaron en tubos Mini Viaís A (Cari Roth GmbH & Co, Karlsruhe, Alemania) por medio de un contador por cintilación líquido (LC 6000, Beckman Coulter, UnterschleiSheim, Alemania) después a jtravés de mezclar con 4 mi de solución de cintilación Rotszint 22 (Cari Roth GmbH
& Co, Karlsruhe, Alemania) . El tiempo de conteo se
¡ i estableció a 5 minutos para todas las muestras y í
experimentos . ; HPLC
Se llevaron a cabo las mediciones usando un
I
sistema Jasco HPLC, consistente de una bomba Jasco PU-980, un muestreador Jasco AS-950 (Auto-muestreador) y un detector Jasco UV-975 UB/VIS (Jasco Deutschland GmbH, GroS-Umstadt, Alemania) , usando metilsulfáto de amezinio como estándar interno.
Condiciones de cromatografía:
Columna: LiChroCart 125x4 mm, RP-8, Supersher 60 (Merck Darmstadt, Alemania)
Fase Móvil: 0.01 M HEPES, 0.003 M K2HP04x3H20, 300 mi agua doblemente destilada, 700 mi i de acetonitrilo, | 1.5
mi 85% ácido fosfórico
Temperatura: temperatura ambiente
Tasa de flujo: 1.2 ml/min ...'¦'·.": <
'i ;
Detección: Absorción UVj.210 nm
Volumen de Inyección: 50 µ? :
Tiempo de Corrida: 7 minutos
Medición de resistencia eléctrica transepitelial (TEER)
El TEER se midió utilizando e electrodo llamado i
"Chopstick" (Millicell ERS , Millipore, Bedford, EUA) . Para las pruebas de recuperación de transporte, se utilizaron 24 pozos de policarbonato Transwells, y las células primero se incubaron durante 20 minutos apicalmente con 25 mM MES/DMEM (pH 6.5) y basolateralmente con 25 mMí HEPES/DMEM + 10% FBS (pH 7.4) . Después las soluciones de ¡polímero concentradas se añadieron por pipeta, de manera 'que la concentración final del polímero en el medio de incubación fue de 0.21µ?.
El TEER entonces se monitoreó durantej una hora, después de lo cual el medio en el lado apical se reemplazó con tampón fresco (25 mM MES/DMEM (pH 6.5) - 10% FBS de 25 mM HEPES/DMEM (pH 7.4) + 10% FBS) . La , recuperación de TEER entonces se monitoreó durante 6 horas .
Cálculo de PaDP (permeación aparente)
Los valores de Papp se calcularon a partir de la siguiente fórmula: Papp = (Va / (A * t) ) + ( [farmacéutico) aceptador / [farmacéutico] iinicio, donador) , donde Va
Claims (9)
1. Un copolímero E de metacrilato de aminoalquilo, caracterizado porque uña proporción de los grupos de aminoalquilo es cuaternizada!.
2. El copolímero E de metacrilato de aminoalquilo como se describe en la Reivindicación 1, caracterizado porque esa proporción de grupos de aminoalquilo cuaternizados con relación al número total de los grupos de aminoalquilo es más del 10%, preferentemente más del 20%.
3. El copolímero E de metacrilato de aminoalquilo como se describe en la !Reivindicación 1 o 2 con la fórmula estructural donde m denota el número | total de grupos de metacrilato de butilo, n denota el número total de grupos de aminoalquilo, o denota el número total de grupos de metacrilato de metilo, y q denota el número total de grupos de aminoalquilo cuaternizados .
4. Un método de producción- de un copolímero E i de metacrilato de aminoalquilo como se describe en una de las Reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque! la i cuaternización se lleva a cabo a través de reacción con un haluro de metilo o sulfato de dimetild.
5. El método como se describe en la Reivindicación 4, caracterizado porqué el haluro de metilo se selecciona del grupo que se compone de yodo de metilo, bromo de metilo, cloro de metilo, preferentemente yodo de metilo. 1 i
6. El método como se describe en ' la Reivindicación 4 o 5, caracterizado porque el metanol se utiliza como solvente. [
7. El uso de un copolímero E de metacrilato de aminoalquilo como se describe en una de las Reivindicaciones 1 a 3 para mejorar la permeabilidad y solubilidad de un farmacéutico.
8. El uso como se describe en la Reivindicación 7, caracterizado porque el copolímero se administra junto con el farmacéutico.
9. Una formulación farmacéutica que contiene uno o más farmacéut8icos y un copolímero E de metacrilato i : de aminoalquilo como se describe en una de j las Reivindicaciones 1 a 3.
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