JP2011506370A - 医薬物質の透過率および溶解性を改善するための添加剤アミノアルキルメタクリレートコポリマーeの四級化 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書中で使用されているような「透過率」(=Durchlaessigkeit)の概念は、細胞膜、殊に上皮細胞膜を通じての物質、例えば医薬品の拡散である。「細胞透過率」または「上皮透過率」の概念は、同義語で使用することができる。
疾病、持病、身体の損傷または病的な苦痛を治癒、緩和、予防または識別することができ、
病原体、寄生虫または体外物質を阻止、排除または無害化することができ、
身体の性質、状態または機能、または精神的状態認識することができるか、または影響を及ぼすことができ、および
ヒトまたは動物の身体から製造された作用物質または体液を交換することができる。
オイドラギットE PO(Roehm GmbH)のモノマー組成を1H NMR分光分析法により測定した(図2/第1表)。このために使用される重水素化された溶剤MeOHd4をDeutero GmbHから購入した。
1H NMR(300 MHz,MeOHd4)δ=4.52(広幅,COOCH2CH2N(CH3)3 +),4.12(広幅,COOCH2CH2N(CH3)2),3.91(広幅,COOCH2CH2CH2CH3),3.64(広幅,COOCH3),3.42(広幅,COOCH2CH2N(CH3)3 +),2.68(広幅,COOCH2CH2N(CH3)2),2.35(広幅,COOCH2CH2N(CH3)2),2.21〜1.75(広幅,CH2 基準),1.65(広幅,COOCH2CH2CH2CH3),1.46(広幅,COOCH2CH2CH2CH3),1.30(広幅,CH3),1.23〜0.69(広幅,CH3,COOCH2CH2CH2CH3)。
A.方法
細胞の培養
Caco−2−細胞を1cm2当たり100000個の細胞の密度で24個の孔を有するポリカーボネート−トランスウェル(Polycarbonat-Transwells)(直径:0.33cm2)中に培養した。前記細胞を、ペニシリン100単位/ml、ストレプトマイシン100mg/ml、可欠アミノ酸1%およびFBS10%が添加されたDMEM中でCO25%および空気湿度90%で生育させた。試験を培養後20〜22日間実施した。
最初にMES/HBSS 10mM(pH6.5)中のトリパンブルー0.04%の溶液を製造した。Caco−2−細胞をトリプシン化し、遠心分離し、MES/HBSS 10mM(pH6.5)中に再懸濁させた。次に、前記細胞を1時間、1.5mlのエッペンドルフ型容器(Eppendorf-Gefaessen)中でポリマー0.21μMを有するMES/HBSS 10mM(pH6.5)中で室温で回転歯車(Drehrad)上でインキュベートした。引続き、細胞懸濁液50μlをトリパンブルー溶液の50μlと混合し、この混合物20μlを血球計上に添加し、光学顕微鏡の下で細胞数を数えた。この試験の場合、無傷の細胞は、染料のトリパンブルーを排除し、損傷した/死亡した細胞は、青色に着色されていることを示す。
このアッセイを、24個の孔を有するポリカーボネート−トランスウェル中で実施した。細胞を1時間、ポリマーの溶液(0.21μM)、マンニトール0.1mMおよび14Cマンニトール1μCi/mlと一緒に先端でMES/HBSS 25mM(pH6.5)中で、および基底外側でHEPES/HBSS 25mM(pH7.4)中でインキュベートした。先端および基底外側での溶液を1時間後に注意深く除去し、先端側でマンニトール0.1mMおよび14Cマンニトール1μCi/mlを有するMES/DMEM+10%FBS25mM(pH6.5)によって、および基底外側でHEPES/DMEM+10%FBS25mM(pH7.4)によって置換した。ポリカーボネート装入物を毎時間緩衝液で充填された新規の24個の孔を有するポリカーボネート−トランスウェル板中に移行させた。基底外側での媒体の試料をシンチレーションカウントのために使用した。初期のマンニトール濃度を測定するために、先端での媒体の試料を試験の開始時および先端での媒体の交換後に取り出し、シンチレーションカウントに使用した。
トロスピウム輸送をHPLCにより分析した。先端の細胞側を、前記ポリマーを0.21μMの濃度で含有しかつトロスピウム2mMを含有する、MES/HBSS 10mM(pH6.5)からなる輸送緩衝液でインキュベートし、基底外側の細胞側を、HEPES/HBSS10mM(pH7.4)中でインキュベートした。先端の側から試験の開始時に試料100μlを取出し、新しい緩衝液100μlによって置換した。HPLC毎に試料を測定するために、試料を−18℃で貯蔵した。
タリノロールを1μCi/mlの濃度で使用した。先端の側を、MES/HBSS 10mM(pH6.5)中のポリマー溶液(0.21μM)でインキュベートし、基底外側の側を、HEPES/HBSS10mM(pH7.4)中でインキュベートした。開始時に試料20μlを先端の側から取出し、供与体室を新しい溶液20μlで再び充填した。30分、60分、90分および120分の後、基底外側の室から試料500μlを取出し、それぞれ新しい試料500μlによって置換した。
試料を、ミニバイアルスA小管(Mini Vials A-Roehrchen)(Carl Roth GmbH & Co., Karlsruhe, Deutschland)中で液体シンチレーションカウンター(LC 6000, Beckman Coulter, Unterschleissheimm, Deutschland)を用いて徹底的な混合後にシンチレーション溶液Rotiszint 22 4ml(Carl Roth GmbH & Co., Karlsruhe, Deutschland)で分析した。計数時間は、全ての試料および試験に対して5分間に調節された。
測定を、Jasco PU−980ポンプとJasco AS−950試料捕集器(自動サンプラー)とJasco UV−975 UV/VIS検出器(Jasco Deutschland GmbH, Gross-Umstadt, Deutschland)とからなるJasco HPLCシステムを用いて内部標準としてのアメジニウムメチルスルフェート(Ameziniummetilsulfat)を使用しながら実施した。
カラム:LiChroCart 125×4mm、RP−8、Superspher 60(Merck Darmstadt, Deutschland)、
移動相:HEPES 0.01M、K2HPO4×3H2O 0.003M、2回蒸留した水300ml、アセトニトリル700ml、85%燐酸1.5ml、
温度:室温、
流速:1.2ml/分、
検出:UV吸収210nm、
注入容量:50μl、
運転時間:7分間。
TEERを所謂「チョップスティック(Chopstick)」電極(Millicell ERS, Millipore, Bedford, USA)で測定した。輸送再生試験のために、24個の孔を有するポリカーボネート−トランスウェルを利用し、細胞を、最初に20分間、先端でMES/DMEM 25mM(pH6.5)で、および基底外側でHEPES/DMEM+10%FBS25mM(pH7.4)でインキュベートした。その後、濃縮されたポリマー溶液をピペットで注入し(zupittetieren)、したがってインキュベーション媒体中でのポリマーの最終濃度は、0.21μMであった。次に、TEERを1時間に亘って追求し、その後に先端の側の媒体を新しい緩衝液(MES/DMEM(pH6.5)+10%FBS25mMまたはHEPES/DMEM(pH7.4)+10%FBS25mM)によって置換した。次に、TEERの再生を6時間に亘って追求した。
Papp値を次の式により算出した:Papp=(Va/(A*t))*([医薬]受容体/[医薬]出発、供与体X)、この場合Vaは、mlでの受容体室内での先端での容量を表わし、Aは、cm2での単層の面積を表わし、tは、秒での時間を表わし、[医薬]受容体は、t秒後の基底外側の室内での累積医薬濃度を表わし、および[医薬]出発、供与体は、供与体室内での初期医薬濃度を表わす。
項目1の記載により合成された化合物の中から、22%、42%および65%の四級化率を有する3つの誘導体をCaco−2−細胞モデル(J. Pharm Sei., 2000, 89, 63 - 75)中で試験した。
Claims (9)
- アミノアルキルメタクリレートコポリマーEにおいて、アミノアルキル基の含分が四級化されていることを特徴とする、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE。
- 四級化されたアミノアルキル基の前記含分が、アミノアルキル基の全体数に関連して10%を上廻り、特に20%を上廻る、請求項1記載のアミノアルキルメタクリレートコポリマーE。
- 請求項1から3までのいずれか1項に記載のアミノアルキルメタクリレートコポリマーEを製造する方法において、前記四級化をメチルハロゲン化物またはジメチルスルフェートとの反応によって行なうことを特徴とする、請求項1から3までのいずれか1項に記載のアミノアルキルメタクリレートコポリマーEを製造する方法。
- 前記のメチルハロゲン化物は、ヨウ化メチル、臭化メチル、塩化メチルを含む群から選択され、好ましくは、ヨウ化メチルである、請求項4記載の方法。
- メタノールを溶剤として使用する、請求項4または5記載の方法。
- 医薬物質の透過率および溶解性を改善するための、請求項1から3までのいずれか1項に記載のアミノアルキルメタクリレートコポリマーEの使用。
- 前記のコポリマーを前記の医薬物質と一緒に投与する、請求項7記載の使用。
- 1つ以上の医薬物質および請求項1から3までのいずれか1項に記載のアミノアルキルメタクリレートコポリマーEを含有する製薬学的調製物。
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