MX2008011142A - Compuestos analogos a los secretagogos peptidicos de la hormona de crecimiento y preparaciones que los contienen. - Google Patents
Compuestos analogos a los secretagogos peptidicos de la hormona de crecimiento y preparaciones que los contienen.Info
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Abstract
Compuestos químicos peptídicos obtenidos por modelación molecular in sílico, y cuya estructura les permite efectuar las mismas funciones que los secretagogos peptídicos de la hormona de crecimiento. La invención comprende además las composiciones que contienen dichos compuestos y su uso en preparación de medicamentos, suplementos nutricionales, u otras formulaciones de uso humano o animal.
Description
COMPUESTOS ANALOGOS A LOS SECRETAGOGOS PEPTIDICOS DE LA HORMONA DE CRECIMIENTO Y PREPARACIONES QUE LOS
CONTIENEN
CAMPO DE LA INVENCION
La presente invención se encuadra dentro del campo del diseño racional de entidades moleculares biológicamente activas que regulan la actividad metabólica y de citoprotección del organismo. En particular de compuestos análogos a los secretagogos peptídicos de la hormona de crecimiento cuya actividad incluye, aunque no se restringe a: la liberación controlada de hormona de crecimiento, la cardioproteccion y el aumento de las prestaciones funcionales del sistema cardiovascular, la neuroprotección, y el control y regulación del apetito, la asimilación de grasas y el metabolismo energético.
ANTECEDENTES DE LA TECNICA ANTERIOR
Los secretagogos sintéticos de la hormona de crecimiento (en inglés Growth Hormone, abreviado GH) son una familia de ligándos que incluyen moléculas peptídicas y no peptídicas. Las primeras moléculas sintetizadas fueron péptidos diseñados por Bowers y Momany, antes del aislamiento de la Hormona Liberadora de GH (en inglés Growth Hormone
Releasing Hormone, abreviado GHRH). Se desarrollaron péptidos sintéticos de 6 y 7 residuos de aminoácidos (en inglés Growth Hormone Releasing Peptides, abreviado GHRPs), que resultaron ser potentes liberadores de la GH; estos peptidos fueron descritos sin conocimiento de su función en el organismo, ni la vía por la cual estos actuaban. Estudios de mutaciones y experimentos in vivo e in vitro demostraron que el arreglo de dos aminoácidos L-D y D-L separados por un aminoácido que sirviera de espaciador, sin perder la conformación original, era el considerado óptimo en la actividad liberadora de la GH, y así quedó conformado el péptido (His-D-Trp-Ala-D-Trp-Phe-NH2) que libera la GH con una concentración de 10-30 ng/mL llegando al conocido como GHRP-6 (His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2) donde el residuo de (Lys) es necesario solo para mejorar la actividad in vivo puesto que in vitro no se ha descrito que cumpla función alguna (Momany F.A., Bowers C.Y., et. al. (1981 ) Design, synthesis and biological activity of peptides which reléase growth hormone, in vitro. Endocrinology, 108:31 -39). Otros péptidos análogos fueron descubiertos, en 1993 Bowers y colaboradores encontraron otros dos péptidos análogos del GHRP-6, el GHRP-2 (D-Ala-D- -Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2) y el GHRP-1 (Ala-His-D-ß-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2). Estos tres secretagogos muestran una liberación mayor de GH in vitro a partir de hipófisis-hipotálamo incubada que de hipófisis sola, lo que demostró que el impulso hipotalámico era importante en dicha acción, también fue demostrado, incluso en humanos, que la acción sinérgica de los GHRP y los GHRH libera más GH que cada una por separado
(Bowers C.Y. (1993) GH-releasing peptides: structure and kinetics. J Pediatr Endocrinol, 6(1 ):21 -31 ). A partir del péptido conocido como GHRP-2 se diseñaron nuevos péptidos cíclicos, los cuales eran producto del cambio de la D-Ala del N-terminal por un aminoácido cuya cadena lateral queda unida a la de un amino que fue insertado entre la D-Phe y la Lys. Uno de estos péptidos (D-Lys-D-ß-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Glu-Lys-NH2) resulto ser 10 veces más activo que GHRP-6 in vitro y una eficacia comparable in vivo (McDowell R.S., et al. (1995) Growth hormone secretagogues: characterization, efficacy, and minimal bioactive conformation. PNAS USA, 92(24):1 1 165-1 1 169). Estos experimentos se complementaron con el estudio de la estructura en solución de los DL péptidos cíclicos y se llegó a la conclusión que la introducción de residuos de aminoácidos D en los compuestos peptídicos era esencialmente necesaria para la conservación de la actividad deseada. Otras investigaciones se dirigieron a encontrar moléculas activas con biodisponibilidad oral y mayores tiempos de vida media y llevaron al descubrimiento de otros GHRPs así como el descubrimiento de las moléculas no peptídicas. En 1993, es descrito el primer secretagogo de la GH (GHS) no peptídico (Smith R.G., et al. (1993) A nonpeptidyl growth hormone secretagogue. Science, 260:1640-43), y refieren más tarde la síntesis de un GHS no peptídico, MK-0677, aun más potente, MK-0677 tiene una alta biodisponibilidad y puede estimular la secreción de 24-h GH después de una sola administración oral (Patchett A. A., Nargund R.P., et al. (1995) Design and
biological activities of L-163,191 (MK-0677): a potent, orally active growth hormone secretagogue. PNAS USA, 92:7001 -7005; Smith R.G., Van der Ploeg L.H., et al. (1997) Peptidomimetic regulation of growth hormone secretion. Endocr Rev, 18:621 -645). Mas recientemente fue diseñado otro GHS peptidomimético (EP1572) con una potente y selectiva actividad de liberación de GH. EP1572 muestra una potencia de unión al receptor de secretagogos de la hormona de crecimiento (GHS-R) en tejidos animales y humanos similar a la de ghrelina y GHS peptídicos e induce un marcado incremento de GH después de administración subcutánea en ratas neonatales. (Broglio F., Boutignon F., et al. (2002) EP1572: a novel peptidomimetic GH secretagogue with potent and selective GH-releasing activity in man. J Endocrinol Invest, 25:RC26-RC28). En 1999 fue descubierta la ghrelina, un péptido de 28 aminoácidos producido fundamentalmente por estomago, aunque también se ha encontrado su ARNm en varios tejidos. Es producida en el estomago por las células X/A que representan la mayor población de endocrina en la mucosa oxintica. La ghrelina se encuentra igualmente en el núcleo arcuato del hipotálamo donde su ARN está presente en las neuronas NPY y en las neuronas AGRP, implicadas en el control del apetito y del balance energético (Kojima M., Hosoda H., et al. (1999) Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach. Nature, 402:656-60; Nakazato M., Murakami N., et al. (2001 ) A role for ghrelin in the central regulation of feeding. Nature, 409:194-198). Su ARN se ha localizado igualmente en el intestino y el
páncreas. Circula en sangre, en el hombre adulto, su concentración es de 100-120 fmol/ml, sugiriendo que es segregado por las células del estómago a la circulación y que podría actuar por vía endocrina. Así como que la producción de ghrelina también se ha reportado en tejidos neoplásicos (Takaya K., Ariyasu H., et al. (2000) Ghrelin strongly stimulates growth hormone reléase in humans. J. Clin. Endocrinol. Metab, 85:4908-1 1 ; Papotti M., et al. (2001 ) Substantial production of ghrelin by a human medullary thyroid carcinoma cell line. J Clin Endoc. Metab, 86:4984-4990). Otros estudios en animales muestran que la secreción de ghrelina es pulsátil y está más asociada al apetito que a los pulsos de GH (Tolle V., Bassant M.H., et al. (2002) Ultradian rhythmicity of ghrelin secretion in relation with GH, feeding behavior, and sleepwake pattems in rats. Endocrinology, 143:1353-1361 ). La ghrelina es la primera hormona natural que ha sido identificada con un grupo hidroxilo de una de sus serinas acilado con un ácido octanoico. Esta modificación se ha descrito como esencial para la unión a GHS-R a, para su capacidad de liberación de GH, y muy probablemente para sus otras acciones endocrinas. La ghrelina no acilada circula en cantidades mayores que la adiada, aunque no se ha descrito para ella una acción directamente endocrina, se postula que puede ejercer algunas acciones no endocrinas incluyendo efectos cardiovasculares, cardioprotectores, antiproliferativos, y citoprotectores en general, probablemente mediados por la unión de otros
subtipos de GHS-R (Matsumoto M., Hosoda H., et al. (2001 ) Structure-activity relationship of ghrelin: pharmacological study of ghrelin peptides. Biochem Biophys Res Commun, 287:142-146; Hosoda H., Kojima M., et al. (2000) Ghrelin and des-acyl ghrelin: two major forms of rat ghrelin peptide in gastrointestinal tissue. Biochem Biophys Res Commun, 279:909-913; Cassoni P., Papotti M., et al. (2001 ) Identification, characterization, and biological activity of specific receptors for natural (ghrelin) and synthetic growth hormone secretagogues and analogs in human breast carcinomas and cell lines. J Clin Endocrinol Metab, 86:1738-1745). Existe otro ligando endógeno para GHS-R1a que puede ser aislado de la mucosa endocrina del estomago. La des-Gln14-ghrelina es el resultado de un procesamiento alternativo del gen de la ghrelina donde se pierde la Gln14 y al igual que la ghrelina, experimenta el mismo proceso de acilación en la Ser3. Estudios realizados con varios análogos de ghrelina con el residuo 3 modificado con varios grupos alifáticos o aromáticos y varios péptidos cortos derivados de la ghrelina muestran que los grupos hidrofóbicos unidos a la cadena lateral del residuo 3 son considerados esenciales para su actividad. También se ha observado que pequeños segmentos que contienen los cinco primeros residuos de la ghrelina son capaces de activar al receptor con tanta eficiencia como la ghrelina completa. El tetrapéptido formado por los cuatro primeros residuos de la ghrelina resultó menos potente y los fragmentos que no contenían el N-terminal fueron incapaces de activar al
receptor (Bednarek M.A., Feighner S.D., et al. (2000) Structure-Function Studies on the New Growth Hormone-Releasing Peptide, Ghrelin: Minimal Sequence of Ghrelin Necessary for Activation of Growth Hormone Secretagogue Receptor 1 a. J Med Chem, 43: 4370-4376; Silva Elipe M.V., Bednarek M.A., et al. (2001 ) 1 H NMR structural analysis of human ghrelin and its six truncated analogs. Biopolymers, 59:489-501 ). Estos estudios sugieren que la secuencia completa de de la ghrelina no es necesaria para su actividad y que Gly-Ser-Ser(n-octanoil)-Phe constituye el fragmento activo requerido para su actividad como agonista de GHS-R1 a. Antes y después del descubrimiento de la ghrelina se ha desarrollado un gran trabajo para encontrar moléculas pequeñas y sus derivados que puedan como ligandos del receptor de secretagogos de la hormona de crecimiento, existiendo un gran numero de patentes en esta área que describen moléculas de este tipo (Pats EEUU: US 3,239,345; 4,036,979; 4,41 1 ,890; 5,492,916; 5,494,919; 5,559,128; 5,663,171 ; 5,721 ,250; 5,721 ,251 ; 5,723,616; 5,726,319; 5,767,124; 5,798,337; 5,830,433; 5,919,777; 6,034,216; 6,548,501 ; 6,559,150; 6,576,686; 6,686,359; Pat Int: WO 89/071 10; 89/071 1 ; 92/07578; 93/04081 ; 94/1 1012; 94/13696; 94/19367; 95/1 029; 95/13069; 95/14666; 95/17422; 95/17423; 95/3431 1 ; 96/02530; 96/15148; 96/22996; 96/22997; 96/24580; 96/24587; 96/32943; 96/33189; 96/35713; 96/38471 ; 97/00894; 97/06803; 97/071 17; 97/09060; 97/1 1697; 97/15191 ; 97/1 5573; 97/21730; 97/22004; 97/22367; 97/22620; 97/23508; 97/24369; 97/34604; 97/36873; 97/38709; 97/40023; 97/40071 ; 97/41878; 97/41879; 97/43278;
97/44042; 97/46252; 98/03473; 98/10653; 98/18815; 98/22124; 98/46569; 98/51687; 98/58947; 98/58948; 98/58949; 98/58950; 99/08697; 99/09991 ; 99/36431 ; 99/39730; 99/45029; 99/58501 ; 99/64456; 99/65486, 99/65488; 00/01726; 00/10975; 01/47558; 01/92292; 01/96300; 01/97831 ) (Carpino, P. (2002) Recent developments ¡n ghrelin receptor (GHS-. R1 a) agonists and antagonists Exp. Opin. Ther. Patents 12:1599- 6 8) Luego de esta revisión se han descrito otros compuestos como antagonistas del receptor de secretagogos (US2005288316 y WO2005048916) y otros que se describe que unen también al receptor y que son utilizados con propósitos variados. (WO2005046682; WO2005039625; JP2003335752; US2004009984; US2003130284; WO03004518) Más recientemente se ha incorporado una nueva serie de compuestos macrociclicos a este conjunto con el propósito fundamental de ser agonistas del receptor sin activar la liberación de GH (US2006025566) El GHS-R es un receptor asociado a proteína G de clase A y es expresado por un solo gen que en humanos tiene la localización cromosómica 3q26.2. Se han identificado dos tipos de cDNA que son el resultado de un procesamiento alternativo del pre-mRNA (McKee K.K., Tan CP., et al. (1997) Cloning and characterization of two human G protein-coupled receptor genes (GPR38 and GPR39) related to the growth hormone secretagogue and neurotensin receptors. Genomics, 46:426-434; McKee K.K., Palyha O.C., et al. (1997) Molecular analysis of rat pituitary and hypothalamic growth hormone secretagogue receptors. Mol Endocrinol, 1 1 :415-423; US 6,242,199; WO
97/21730). El cDNA 1 a codifica un receptor de 366 aminoácidos con siete segmentos transmembranarios (GHS-R1 a). El cDNA 1 b codifica una proteína más corta (GHS-R1 b) que tiene 289 aminoácidos y cinco segmentos transmembranarios. Aunque no se conoce la importancia de GHS-Rl b, se ha comprobado su expresión en varios tejidos endocrinos y no endocrinos (Howard A.D., Feighner S.D., et al. (1996) A receptor in pitultary and hypothalamus that functions in growth hormone reléase. Science, 273:974-977; Gnanapavan S., Kola B., et al. (2002) The tissue dlstribution of the mRNA of ghrelin and subtypes of its receptor, GHS-R, in humans. J Clin Endocrinol Metab. 87:2988; Smith R.G., Leonard R., et al. (2001 ) Growth hormone secretagogue receptor family members and ligands. Endocrine, 14:9-14). El GHS-R1 a humano tiene un 96 y 93% de identidad con el de rata y puerco, respectivamente, y se ha visto una relación muy estrecha entre la secuencia del GHS-R1 a humano y las que han sido identificadas en peces teleósteos. Estas observaciones sugieren que GHS-R1 a esta altamente conservado entre las especies y probablemente tenga una función biológica esencial. (Palyha O.C., Feighner S.D., et al. (2000) Ligand activation domain of human orphan growth hormone (GH) secretagogue receptor (GHS-R) conserved from pufferfish to humans. Mol Endocrinol. 14:160-169). La unión de ghrelina y GHS sintéticos al GHS-R1 a activa la vía de señalización de la fosfolipasa C, provocando un incremento de la concentración de inositol-1 ,4,5 trisfosfato (IP3), y la activación de la proteína quinasa C (PKC), seguida de la liberación de Ca 2+ desde depósitos
intracelulares. La activación de GHS-R también inhibe los canales de K+, permitiendo la entrada de Ca 2+ a través de canales dependientes de voltaje tipo L, pero no por canales tipo T. A diferencia de GHS-R a, GHS-R b no une ni responde a los GHS y su función esta todavía por definir. (Chen C, Wu D., et al. (1996) Signal transduction systems employed by synthetic GH-releasing peptides in somatotrophs. J Endocrinol. 148:381 -386; Casanueva F.F., Dieguez C. (1999) Neuroendocrine regulation and actions of leptin. Front Neuroendocrinol, 20:317-363; Howard A.D., Feighner S.D., et al. (1996) A receptor in pituitary and hypothalamus that functions in growth hormone reléase. Science, 273:974-977), Los GHS sintéticos, la ghrelina y su isoforma natural (des-Gln14-ghrelina) se unen con alta afinidad a GHS-R1a, y su eficiencia desplazando a [35S] MK-0677 o [ 25l] [Tyr4]ghrelina unidos a las membrana de la hipófisis se correlaciona con la concentración requerida para estimular la liberación de GH (Muccioli G., Papotti M., et al. (2001 ) Binding of 1251-labeled ghrelin to membranes from human hypothalamus and pituitary gland. J Endocrinol Invest. 24:RC7-RC9; Hosoda H., Kojima M., et al. (2000) Purification and characterization of rat des-Gln14-ghrelin, a second endogenous ligand for the growth hormone secretagogue receptor. J Biol Chem, 275:21995-22000). Para determinar las características estructurales de la ghrelina necesarias para la unión y activación de GHS-R a, se realizaron estudios con péptidos cortos de ghrelina en células HEK-293 que expresan GHS-R1a humano, observándose que péptidos de 4 y 5 aminoácidos que contenían el
N-term¡nal de la ghrelina fueron capaces de activar a este receptor. Basados en este resultados in vitro se postula que la secuencia Gly-Ser-Ser(n-octanoil)-Phe es requerida de forma esencial para la activación del receptor (Van Der Lely A.J., Tschop M., et al. (2004) Biological, Physiological, Pathophysiological, and Pharmacological Aspects of Ghrelin. Endocrine Reviews, 25(3):426-457). Los primeros 7 aminoácidos de la ghrelina están conservados entre todas las especies, sin embargo la habilidad de los derivados de ghrelina de activar GHS-R1 a en células transfectadas no parece ser indicativo de su capacidad de estimular la liberación de GH en células somatotrofas, recientemente se ha demostrado que ghrelina (1 -4)octaniolada y ghrelina (1 -8) octanoilada no son capaces de estimular la liberación de GH en ratas, y ninguno de estos peptidos es efectivo desplazando [125l] [Tyr4]ghrelina de sus sitios de unión en preparaciones de membrana de hipófisis o hipotálamo humano (Torsello A., Ghe C, et. al. (2002) Short ghrelin peptides neither displace ghrelin binding in vitro ñor stimulate GH reléase in vivo. Endocrinology, 143:1968- 971 ). Otro estudio realizado en las mismas células que expresan el GHS-R1 a humano o de cerdo se encontró que la adenosina también activa al receptor, pero, similar a los análogos cortos de ghrelina en cultivos de células de hipófisis no pueden estimular la secreción de GH, sugiriendo que la adenosina es un agonista parcial de GHS-R1 a y que se une a un sitio en el receptor distinto del de MK-0677 y GHRP-6 (Smith R.G., Griffin P.R., et. al. (2000) Adenosine: a partial agonist of the growth hormone secretagogue receptor. Biochem Biophys Res Commun, 276:1 306-
Más recientemente se ha reportado que GHS-R1 a también puede unir cortistatina (CST), un neuropéptido homólogo de la somatostatina (SS), el cual por si mismo no puede reconocer a GHS-R1 a (Deghenghi R., Papotti M., et. al. (2001 ) Cortistatin, but not somatostatin, binds to growth hormone secretagogue (GHS) receptors of human pituitary gland. J Endocrinol Invest, 24-.RC1-RC3). GHS-R1 a se expresa en las células somatotrofas de la hipófisis y en el núcleo arcuato, zona crucial para las actividades neuroendocrinas y de estimulación del apetito de la ghrelina y GHS sintéticos (Willesen M.G., Kristensen P., Romer J. (1999) Co-localization of growth hormone secretagogue receptor and NPY mRNA in the arcuate nucleus of the rat. Neuroendocrinology, 70:306-316; Bluet-Pajot M.T., Tolle V., et. al. (2001 ) Growth hormone secretagogues and hypothalamic networks. Endocrine, 14:1-8; Shintani M., Ogawa Y., et. al. (2001 ) Ghrelin, an endogenous growth hormone secretagogue, is a novel orexigenic peptide that antagonizes leptin action through the activation of hypothalamic neuropeptide Y/Y1 receptor pathway. Diabetes, 50:227-232). La ghrelina, así como los GHS sintéticos, estimulan la expresión de algunos marcadores de actividad neuronal (c-fos y EGR-1 ) en neuronas del núcleo arcuato y se ha detectado mRNA de GHS-R1a en áreas extrahipotalámicas como el giro dentado de la formación hipocampal, regiones CA2 y CA3 del hipocampo, pars compacta de la sustancia negra, área tegmental ventral, núcleos de Raphe dorsal y medial,
núcleo de Edinger-Westphal, puente y bulbo raquídeo, indicando posibles acciones extrahipotalámicas. También se ha demostrado la presencia de su mRNA en varios órganos periféricos entre los cuales se encuentran: estomago e intestino, páncreas, riñon, corazón, aorta, diferentes adenomas humanos y varios neoplasmas endocrinos de pulmón estomago y páncreas (Hewson A.K., Dickson S.L. (2000) Systemic administration of ghrelin induces Fos and Egr-1 proteins in the hypothalamic arcuate nucleus of fasted and fed rats. J Neuroendocrinol, 12:1047-1049; Muccioli G., Ghe et. al. (1998) Specific receptors for synthetic GH secretagogues in the human brain and pituitary gland. J Endocrinol, 157:99-106; Guan X.M., Yu H., et. al. (1997) Distribution of mRNA encoding the growth hormone secretagogue receptor in brain and peripheral tissues. Brain Res Mol Brain Res, 48:23-29;; Mori K., Yoshimoto et. al. (2000) Kidney produces a novel acylated peptide, ghrelin. FEBS Lett, 486:213-216; Nagaya N., Miyatake K., et. al. (2001 ) Hemodynamic, renal, and hormonal effects of ghrelin infusión in patients with chronic heart failure. J Clin Endocrinol Metab, 86:5854-5859;; Korbonits M., Bustin S.A., et. al. (2001 ) The expression of the growth hormone secretagogue receptor ligand ghrelin in normal and abnormal human pituitary and other neuroendocrine tumors. J Clin Endocrinol Metab, 86:881-887; Papotti M., Cassoni P., et. al. (2001 ) Ghrelin-producing endocrine tumors of the stomach and intestine. J Clin Endocrinol Metab, 86:5052-5059). La ghrelina y los GHS tienen una alta afinidad por GHS-R1 a. Sin embargo, hay evidencias de que hay sitios de unión adicionales para los GHS.
Sitios específicos para Tyr-Ala-hexarelin y otros GHS peptídicos con una densidad de receptores a! menos igual a la encontrada en la hipófisis se ha encontrado en el corazón de rata y humano, así como en una gran cantidad de tejidos periféricos no endocrinos como: pulmones, arterias, músculo esquelético, riñon e hígado (Mucciolí G., Ghe C, et. al. (1998) Specific receptors for synthetic GH secretagogues in the human brain and pituitary gland. J Endocrinol, 157:99-106; Muccíoli G., Broglio F., et. al. (2000) Growth hormone-releasing peptides and the cardiovascular system. Ann Endocrinol (París), 61 :27-31 ; Bodart V., Bouchard J.F., et. al. (1999) Identification and characterization of a new growth hormone-releasing peptide receptor in the heart. Circ Res, 85:796-802; Katugampola S., Davenport A. (2003) Emergíng roles for orphan G protein-coupled receptors ¡n the cardiovascular system. Trends Pharmacol Sci, 24:30-35; Ghigo E., Arvat E., et. al. (2001 ) Biologic activíties of growth hormone secretagogues in humans. Endocrine, 14:87-93; Papottí M., Ghe C, Cassoni P., et. al. (2000) Growth hormone secretagogue binding sites in peripheral human tissues. J Clin Endocrinol Metab, 85:3803-3807). Estos sitios de unión probablemente no son receptores de ghrelina, porque muestran una baja afinidad por ella, pero si de sus análogos peptídicos. El GHS-R cardiaco tiene una masa molecular mayor (84 kDa) que GHS-R1 a y no tiene homología con este. La secuencia amínoacídíca predicha para el receptor presente en corazón es similar a la de CD36 (Papotti M., Ghe C, et. al. (2000) Growth hormone secretagogue binding sites in peripheral human tissues. J Clin Endocrinol Metab, 85:3803-3807; Bodart V., Febbraio
M., et. al. (2002) CD36 mediates the cardiovascular action of growth hormone-reteasing peptides in the heart. Circ Res, 90:844-849). El significado funcional de receptores para GHS peptídicos en tejidos periféricos y algunos descubrimientos en el sistema cardiovascular sugieren que estos sitios de unión median las actividades cardioprotectoras de los GHS peptídicos. La ghrelina y los secretagogos sintéticos estimulan la liberación de GH por las células somatotrofas in vitro probablemente por despolarización de la membrana y por el incremento de la cantidad de GH secretada por célula y también se ha reportado un efecto estimulatorio de los GHS sobre la síntesis de GH. (Kojima M., Hosoda H., et. al. (1999) Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach. Nature, 402:656-660; Sartor O., Bowers C.Y., Chang D. (1985) Parallel studies of His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2 and human pancreatic growth hormonereleasíng factor-44-NH2 in rat primary pituitary cell monolayer culture. Endocrinology, 1 16:952-957; Bowers C.Y., Sartor A.O., et. al. (1991 ) On the actions of the growth hormone-releasing hexapeptide, GHRP. Endocrinology, 128:2027-2035; Wu D., Chen C., et al. (1994) The effect of GH-releasing pept¡de-2 (GHRP-2 or KP 102) on GH secretion from primary cultured ovine pituitary cells can be abolished by a specific GH-releasing factor (GRF) receptor antagonist. J Endocrinol, 140:R9-R13;). Desde estudios tempranos se demostró que GHS estimulaba la secreción de GH por un receptor y una vía distinta que la de GHRH: Un antagonista del receptor de GHRH inhibe la secreción de GH provocada por
GHRH pero no la liberación de GHRH provocada por la estimulación de secretagogos y un supuesto antagonista de GHS-R no afecta la liberación de GH en respuesta a GHRH, GHRP-6 no compite con GHRH en ensayos de unión al receptor para los sitios de unión de GHRH, hay un efecto aditivo sobre la liberación de GH cuando GHRH y GHS son coadministrados a cultivo de somatotrofos y no hay desensibilización cruzada entre GHRH y GHS en términos de liberación de GH, mientras que sí ocurre desensibilización homologa. (Wu D., Chen C, et al. (1994) The effect of GH-releasing peptide-2 (GHRP-2 or KP102) on GH secretion from primary cultured ovine pituitary cells can be abolished by a specific GH-releasing factor (GRF) receptor antagonist. J Endocrinol, 140:R9-13; Thomer M.O., Hartman M.L., et al. (1994) Current status of therapy with growth hormone-releasing neuropeptides.ln: Savage MO, Bourguignon J, Grossman AB (eds). Frontiers ¡n Paediatric Neuroendocrinology, 161 -167). La actividad liberadora de GH de los GHS es mayor en preparaciones hipotálamo-hipófisis que en preparaciones de hipófisis de acuerdo con la evidencia de que los efectos estimulatorios sobre la secreción de GH son mayores in vivo que in vitro (Mazza E., Ghigo E., et. al. (1989) Effect of the potentiation of cholinergic activity on the variability in individual GH response to GH-releasing hormone. J Endocrinol Invest, 12:795-798; Bowers C.Y., Sartor A.O., et. al. (1991 ) On the actions of the growth hormone-releasing hexapeptide, GHRP. Endocrinology, 128:2027-2035; Clark R.G., Carlsson M.S., et. al. (1989) The effects of a growth hormone-releasing
peptide and growth hormone releasing factor in conscious and anaesthetized rats. J Neuroendocrinol, 1 :249-255). A nivel hipotalámico, la ghrelina y GHS actúan sobre las neuronas secretoras de GHRH y se ha observado una secreción incrementada de GHRH en la circulación portal de la hipófisis después de la administración de GHS en oveja (Conley L.K., Teik J.A., et. al. ( 1995) Mechanism of action of hexarelin and GHRP-6: analysis of the involvement of GHRH and somatostatin in the rat. Neuroendocrinology, 61 :44-50; Guillaume V., Magnan E., et. al. (1994) Growth hormone (GH)-releasing hormone secretion is stimulated by a new GH-releasing hexapeptide in sheep. Endocrinology, 135:1073-1076). GHS requiere de GHRH para expresar completamente su efecto liberador de GH. En humanos, la respuesta de GH es inhibida por antagonistas del receptor de GHRH así como por desconexión hipotálamohipofisaria (Bluet-Pajot M.T., Tolle V., et al. (2001 ) Growth hormone secretagogues and hypothalamic networks. Endocrine, 14:1-8; 148:371 -380; Popovic V., Miljic D., et al. (2003) Ghrelin main action on the regulation of growth hormone reléase is exerted at hypothalamic level. J Clin Endocrinol Metab, 88:3450-3453).Pacientes con deficiencia del receptor de GHRH no muestran incremento en la secreción de GH en respuesta a la estimulación con GHS, pero mantienen la capacidad de incrementar la secreción de PRL, ACTH y cortisol después de la estimulación con GHS. (Maheshwari H.G., Pezzoli S.S., et al. (2002) Pulsatile growth hormone secretion persists in
genetic growth hormone-releasing hormone resistance. Am J Physiol Endochnol Metab, 282:E943-E951 ; Maheshwari H.G., Rahim A., et al. ( 1999) Selective lack of growth hormone (GH) response to the GH-releasing peptide hexarelin in patients with GH-releasing hormone receptor deficiency. J Clin Endocrinol Metab, 84:956-959; Gondo R.G., Aguiar-Oliveira M.H., Hayashida C.Y., et al. (2001 ) Growth hormone-releasing peptide-2 stimulates GH secretion in GH-deficient patients with mutated GH-releasing hormone receptor. J Clin Endocrinol Metab, 86:3279-3283), En humanos y animales hay evidencias de que GHS y GHRH induce desensibilización homologa, pero no heterologa La desensibilización homologa a la actividad de GHS se ha visto durante infusión de GHRH, pero no por la administacion diaria intermitente oral o nasal del peptido por mas de 15 dias (Ghigo E., Arvat E., et al. (1994) Growth hormone-releasing activity of hexarelin, a new synthetic hexapeptide, after intravenous, subcutaneous, intranasal, and oral administration in man. J Clin Endocrinol Metab, 78:693-698; Ghigo E., Arvat E., et al. (1996) Short-term administration of intranasal or oral hexarelin, a synthetic hexapeptide, does not desensitize the growth hormone responsiveness in human aging. Eur J Endocrinol, 135:407—412). Por otra parte la administración de GHS por vía parenteral, intranasal u oral realza el pulso espontáneo de GH durante 24 h y aumenta los niveles de IGF-I en adultos jóvenes normales, así como en niños y sujetos mayores (Chapman I.M., Bach M.A., et al. (1996) Stimulation of the growth hormone (GH)-insulin-like growth factor I axis by daily oral administration of a GH secretogogue (MK-
677) in healthy elderly subjects. J Clin Endocrinol Metab, 81 :4249-4257; Copinschi G., Van Onderbergen A., et al. (1996) Effects of a 7-day treatment with a novel, orally active, growth hormone (GH) secretagogue, MK-0677, on 24-hour GH profiles, insulin-like growth factor I, and adrenocortical function in normal young men. J Clin Endocrinol Metab, 81 :2776-2782; Laron Z., Frenkel J., et al. (1995) Intranasal administration of the GHRP hexarelin accelerates growth in short children. Clin Endocrinol (Oxf), 43:631-635). La ghrelina es capaz de estimular el apetito en las ratas y esta propiedad estaría mediada por la vía de la síntesis de NPY y de AGRP, dos péptídos orexígenos Si se inyecta ghrelina por vía intraventricular, es capaz de anular los efectos anorexígenos de la leptina. Se postula que hay una interacción competitiva entre estos dos péptídos en el control del apetito y de la homeostasis energética. Las concentraciones circulantes de ghrelina en la rata están aumentadas durante el ayuno y disminuyen tras la re-alimentación o tras ingestión de glucosa (Shintani M., Ogawa Y., et al. (2001 ) Ghrelin, an endogenous growth hormone secretagogue, is a novel orexigenic peptide that antagonizes leptín actíon through the activation of hypothalamic neuropeptide Y/Y1 receptor pathway. Diabetes, 50:227-32; Nakazato M., Murakami N., et al. (2001 ) A role for ghrelin in the central regulation of feeding. Nature, 409(6817):194-198; Tschop M., Smiley D.L., Heiman M.L. (2000) Ghrelin induces adiposity ¡n rodents. Nature, 407:908-13). Los GHS también estimulan el apetito y la ganancia de peso. Tratamientos crónicos con GHRP-2 estimulan la acumulación de tejido
adiposo en ratones deficientes de NPY y en los controles, paralelamente incrementan la expresión hipotalámica del mRNA de AgRP (Torsello, A., Luoni, M., et al. (1998) Novel hexarelin analogs stimulate feeding in the rat through a mechanism not involving growth hormone reléase. Eur. J. Pharmacol, 360:123-129; Ghigo, E., Arvat, E., et al. (1999) Endocrine and non-endocrine activities of growth hormone secretagogues in humans. Horm. Res, 51 :9-15; Tschop, M., Statnick, et al. (2002) GH-releasing peptide-2 increases fat mass in mice lacking NPY: indication for a crucial mediating role of hypothalamic agouti-related protein. Endocrinology, 143:558-568). La administración de ghrelina en rata provoca aumento del apetito junto con un incremento de peso debido a un incremento significativo en el tejido graso sin observarse cambios en la masa magra, tejido óseo o estimulación de crecimiento. El efecto lipogénico de la ghrelina es independiente de la acción de GH porque se encuentra igualmente en la rata genéticamente deficiente de GH. La GH provoca un incremento del gasto energético y causa una disminución en la masa grasa, lo cual permite un balance entre esta y la ghrelina: la ghrelina aumenta la masa grasa del organismo, mientras que la GH no permite que disminuya la masa magra. (Nakazato M., Murakami N., et al. (2001 ) A role for ghrelin in the central regulation of feeding. Nature, 409(6817): 194-198; Wren A.M., Small C.J., et al. (2000) The novel hypothalamic peptide ghrelin stimulates food intake and growth hormone secretion. Endocrinology, 141(11 ):4325-4328; Tschop M., Smiley D.L., Heiman M.L. (2000) Ghrelin induces adiposity in rodents. Nature,
407:980-913). En individuos obesos los niveles de ghrelina están disminuidos y no disminuyen después de comer. Esta es una condición reversible, después de la perdida de peso los niveles plasmáticos medios de ghrelina se incrementan. Los niveles plasmático de ghrelina correlacionan negativamente con el índice de masa corporal, la masa corporal grasa, el tamaño del adipocito y los niveles plasmáticos de insulina, glucosa y leptina (English P.J., Ghateí M.A., et. al. (2002) Food fails to suppress ghrelin levéis in obese humans. J Clin Endocrinol Metab, 87(6):2984; Tschop M., Weyer C, et. al. (2001 ) Circulating ghrelin levéis are decreased in human obesity. Diabetes, 50(4):707-9). La insuficiencia de GH en los pacientes obesos ha sido reportada como reversible después de una dieta prolongada y una marcada pérdida de peso. El aumento crónico de los niveles de ácidos grasos libres y el hiperinsulinismo asociado con los bajos niveles de ghrelina probablemente tengan un papel importante causando la insuficiencia de GH en la obesidad (Macca o M., Tassone F., Grottoli S., Rossetto R., Gauna C, Ghigo E. (2002) Neuroendocrine and metabolic determinants of the adaptation of GH/IGF-I axis to obesity. Ann Endocrinol (París), 63(2 Pt 1 ):140-144). Dado que la ghrelina es adipogénica y orexigénica puede ser lógico pensar que cuando consideramos el papel de la ghrelina en el tratamiento de la obesidad su efecto debe ser antagonizado. Sin embargo las consecuencias del antagonismo de los efectos de la ghrelina también
disminuyen la secreción de GH, lo cual esta asociado con un incremento en la masa grasa (Jorgensen J.O., Vahl N., (1996) Influence of growth hormone and androgens on body composition in adults. Horm Res, 45:94-98). La administración a largo plazo de agonistas y antagonistas de ghrelina revelaran cual de los dos efectos, adipogénico o somatotrófico, domina y determina la influencia sobre el balance energético. En el hombre obeso las concentraciones circulantes de ghrelina están disminuidas y negativamente correlacionadas al porcentaje corporal de tejido graso así como a las tasas circulantes de insulina y leptina (Tschóp M., Weyer C, et. al. (2001 ) Circulating ghrelin levéis are decreased in human obesity. Diabetes, 50:707-9). El eje GH/IGF-I tiene un papel importante durante el desarrollo cardiaco y para el mantenimiento de la estructura y función del corazón y uno de los síntomas de la deficiencia de GH es un deterioro en el funcionamiento cardiovascular, el cual puede ser revertido después de una terapia con GH (Sacca L, Cittadini A, Fazio S (1994) Growth hormone and the heart. Endocr Rev 15:555-573; Caidahl K, Edén S, Bengtsson BÁ 1994 Cardiovascular and renal effects of growth hormone. Clin Endocrinol (Oxf) 40:393- 400). Existen datos experimentales que evidencian una mejora del funcionamiento cardiaco debido a la GH, entre ellos muchos estudios que utilizan un modelo de infarto de miocardio experimental en rata. Un tratamiento con GH después del infarto de miocardio, provoca un incremento del volumen sístólico de eyección, la salida cardíaca y otras variables
sistólicas. Además de una pronunciada vasodilatación y una disminución de la resistencia total periférica por GH/IGF-I, probablemente contribuya a mejorar la contractilidad del miocardio (Timsit J, Riou B, et al. 1990 Effects of chronic growth hormone hypersecretion on intrinsic contractility, energetics, isomyosin pattern and myosin adenosine triphosphate activity of rat left ventricle. J Clin Invest 86:507-515; Tajima M, et al. (1999) Treatment with growth hormone enhances contractile reserve and intracellular calcium transients in myocytes from rats with postinfarction heart failure. Circulation 99:127-134). Por otra parte, modelos animales con exceso de GH tienen un cambio hacia una isoforma de miosina con una baja actividad adenosin trifosfatasa, lo cual puede disminuir la demanda energética del proceso de contracción (Timsit J, Riou B, et al. (1990) Effects of chronic growth hormone hypersecretion on intrinsic contractility, energetics, isomyosin pattern and myosin adenosine triphosphate activity of rat left ventricle. J Clin Invest 86:507-515). Hay varios estudios de los efectos cardiacos y periféricos de GH y/o IGF-I, y entre ellos, datos clínicos prometedores apuntando a un futuro papel de GH/IGF-I en la terapia cardiovascular (Fazio S., Sabatini D., et al. (1996) A preliminary study of growth hormone in the treatment of dilated cardiomyopathy. N Engl J Med, 334:809-814). Se ha visto que los GHS sintéticos y la ghrelina tienen propiedades cardioprotectoras en varios estudios in vivo y que pueden mejorar variables de la función cardiaca in vivo, y su efecto es comparable con
el de la GH Las similitudes en del perfil hemodinámico de hexarelin con el de GH podrían sugerir que la acción de los GHS puede estar mediada por la GH. Sin embargo, estudios recientes soportan una acción directa de estos, GH-independiente, sobre el miocardio. (Locatelli V., Rossoni G., (1999) Growth Hormone independent cardioprotective effects of hexarelin in the rat. Endocrinology, 140:4024-4031 ; Tivesten A., Bollano E., (2000) The growth hormone secretagogue hexarelin improves cardiac function in rats after experimental myocardial infarction. Endocrinology, 141 :60-66). Se ha demostrado la presencia del mRNA de GHS-R1 a en corazón y aorta, y en cultivos de cardiomiocitos se incrementa el mRNA de GHS-R1 a después de preincubación con hexarelin (Gnanapavan S., Kola B., et al. (2002) The tissue distribution of the mRNA of ghrelin and subtypes of its receptor, GHS-R, in humans. J Clin Endocrinol Metab, 87: 2988-2991 ; Nagoya N., Kojima M., et al. (2001 ) Hemodynamic and hormonal effects of human ghrelin in healthy volunteers. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 280: R1483-R1487; Pang J.-J., Xu R.-K., et al. (2004) Hexarelin protects rat cardiomyocytes from angiotensin ll-induced apoptosis in vitro. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 286(3): H1063-1069). Se han identificado sitios de unión específicos para ghrelina en el corazón de rata y arterias humanas, donde la densidad de receptores se encuentra aumentada con la ateroesclerosis y se han detectado unión especifica de GHS peptídicos marcados radioactivamente en células de miocardio de rata y diferentes tejidos cardiovasculares de humano (ventrículo,
aurícula, aorta, coronaria, carótida, endocardio y vena cava), en cantidades en ocasiones mayores que las encontradas en la hipófisis. (Katugampola S.D. (2001 ) [125l-His(9)]-ghrelin, a novel radioligand for localising GHS orphan receptors in human and rat tissue: up-regulation of receptors with atherosclerosis. Br J Pharmacol, 134: 143-149; Ong H., McNicoll N., et al. (1998) Identification of a pituitary growth hormone-releasing peptide (GHRP) receptor subtype by photoaffinity labeling. Endocrinology, 139:432- 435; Bodart V., McNicoll N., et al. (1999) Identification and characterization of a new GHRP receptor in the heart. Circ Res, 85:796-808; Papotti M., Ghe C, et al. (2000) Growth hormone secretagogue binding site in periferical human tissues. J Clin Endocrinol Metab, 85: 3803-3807). Aunque, la administración de dosis farmacológicas altas de GHS peptídicos induce una clara pero transiente vasoconstricción en corazón prefundido de rata en ratas jóvenes con deficiencia de GH inducida por inmunización contra GHRH, pretratamiento con hexarelin puede proteger contra el daño al miocardio inducido por isquemia y reperfusión La actividad protectora fue asociada con la recuperación de la liberación de prostaciclina y una normalización de la actividad vasopresora de la angiotensina II. (Bodart V., Febbario M., et al. (2000) CD36 mediates the cardiovascular action of growth hormone-releasing peptides in the heart. Circ Res, 90:844-849; de Gennaro Colonna V., Rossoni G., et al. (1997) Hexarelin, a growth hormone- releasing peptide, discloses protectant activity against cardiovascular damage in rats with isolated growth hormone deficiency. Cardiología, 42:1 165-1 172; de
Gennaro Colorína V., et al. (1997) Cardiac ischemia and impairment of vascular endothelium function in hearts from growth hormone-deficient rats: protection by hexarelin. Eur J Pharmacol, 334:201 -207). Resultados similares es obtuvieron en ratas envejecidas en las cuales pretratamiento con hexarelin se vio una fuerte protección contra el atontamiento miocárdico. La recuperación completa de la función cardiaca estuvo presente en la reperfusión, y la simultánea reducción de los niveles de creatina quinasa corroborando la integridad de las células de las membranas del miocardio y la preservación del debilitamiento contráctil que sigue a la readmisión de oxigeno El efecto protectivo de hexarelin fue también demostrado por el mantenimiento de la producción de 6-ceto-PGF1 a, así como la restauración de la reactividad vascular coronaria a la angiotensina II (Rossoni G., de Gennaro Colonna V., et al. (1998) Protectant activity of hexarelin or growth hormone against postischemic ventricular dysfunction in hearts fron aged rats. J Cardiovasc Pharmacol, 32:260-265; Rossoni G., de Gennaro Colonna V., et al. (1998) Protectant activity of hexarelin or growth hormone against postischemic ventricular dysfunction in hearts fron aged rats. J Cardiovasc Pharmacol, 32:260-265; Locatelli V., Rossoni G., et al. (1999) Growth hormone-independent cardioprotective effects of hexarelin in the rat. Endocrinology, 140:4024-4031 ). Estudios realizados en ratas hipofisectomizadas muestran que los efectos cardioprotectivos de GHS son independiente de GH y mediados por la activación directa de receptores específicos del miocardio (Locatelli V.,
Rossoni G., et. al. (1999) Growth hormone-independent cardioprotective effects of hexarelin in the rat. Endocrinology, 140:4024-4031 ; Bodart V., McNicoll N., et al. (1999) Identification and characterization of a new GHRP receptor in the heart. Circ Res, 85:796-808). Hexarelin incrementa el volumen sistólico de eyección y la salida cardiaca y disminuye la resistencia total periférica en un modelo de rata 4 semanas después de la inducción de infarto de miocardio experimental. Aunque el mecanismo por el cual se produce la actividad inotropica de los GHS sintéticos aun no está claro, hay evidencias de que aumenta la contractilidad de los músculos papilares por acciones en las células endoteliales y/o en las terminaciones nerviosas (Tivesten A., Bollano et al. (2000) .The growth hormone secretagogue Hexarelin improve cardiac function in rats after experimental myocardial infaction. Endocrinology, 141 :60-66; Bedendi I., Gallo M.P., et al. (2001 ) Role of endothelial cells in modulation of contractility induced by hexarelin in rat ventricle. Life Sci, 69:2189-2201 ) Se ha visto que la ghrelina no comparte todas las acciones cardiovasculares de los GHS sintéticos. La ghrelina brinda una pobre protección al corazón contra isquemia en ratas sugiriendo que los efectos de GHS sintéticos se deben a la unión y activación de de sitios específicos para los GHS peptídicos los estudios realizados con [125l]Tyr-Ala-hexarelin revelan muchos sitios de unión en el miocardio de rata y en tejidos cardiovasculares en humanos distintos de GHSR-1 a, esto sugiere la existencia de otro receptor (Este receptor tiene un peso molecular mayor (84 kDa) que GHS-R1 a y no
presenta homología con este, y se predice que su secuencia aminoacídica es similar a de CD36, el cual mediara las acciones coronarias de GHS peptídicos (Torsello A., Bresciani E., et al. (2003) Ghrelin plays a minor role in the physiologícal control of cardiac function in the rat. Endocrinology, 144: 1787-1792; Muccioli G., Broglio F., et al. (2000) Growth hormone-releasing peptides and the cardiovascular system. Ann Endocrinol (París) 61 :27-31 ; Bodart V., Febbraio M., et al. (2002) CD36 mediates the cardiovascular action of growth hormone-releasing peptides ¡n the heart. Circ Res, 90:844-849). Aunque la ghrelina probablemente sea inactiva a nivel coronario, posee otros efectos cardiovasculares. Se ha visto que la ghrelina tiene un potente efecto vasodilatador en humanos tanto in vivo como in viíro Esta acción de la ghrelina es directamente sobre la musculatura lisa, con una potencia comparable con la de los péptidos natriureticos. En humanos con ateroesclerosis se encuentra aumentada la expresión de receptores de ghrelina, lo cual sugiere que esta juega un papel en la compensación del incremento de la vasoconstricción observada en esta condición (Okumura H., Nagaya N., et al. (2002) Vasodilatory effect of ghrelin, an endogenous peptide from the stomach. J Cardiovasc Pharmacol, 39:779-783; Wiley K.E., Davenport A.P. (2002) Comparison of vasodilators in human ¡nternal mammary artery: ghrelin is a potent physiologícal antagonist of endothelin-1. Br. J. Pharmacol, 136:1 146-1 152; Katugampola S.D. (2001 ) [125l-His(9)]-ghrelin, a novel radiolígand for localising GHS orphan receptors in human and rat tissue: up-regulation of receptors with atherosclerosis. Br J Pharmacol,
134:143-149). Estudios realizados muestran que hexarelin, ghrelina acilada e incluso ghrelina no acilada pueden provenir la muerte celular, inducida por doxorubicina, en cultivos de cardiomiocitos H9c2 y células endoteliales Estas moléculas probablemente estimulas vías de señalización intracelulares que involucran procesos de supervivencia en cultivos de cardiomiocitos, incluyendo la fosforilación de proteínas intracelulares y la activación de ERK1/2 y proteína quinasa B/AKT (Baldanzi G., Filigheddu N., et. al. (2002) Ghrelín and des-acyl ghrelin inhibit cell death in cardiomyocytes and endothelial cells through ERK1/2 and Pl 3-kinase/AKT. J Cell Biol, 159: 1029-1037; Filigheddu N., Fubini A., et al. (2001 ) Hexarelin protects H9c2 cardiomyocytes from doxorubicin-induced cell death. Endocrine, 14:1 3- 19). Estudios in vivo en cardiomiocitos y células endoteliales sugieren que los efectos antiapoptoticos de los GHS están mediados por la activación de las quinasas Akt y ERK y por la inhibición de la activación de caspasa 3 y de la expresión de bax y aumentando la expresión de bcl-2 (Pang J.J., Xu R.K., et al. (2004) Hexarelin protects rat cardiomyocytes from angiotensin II-induced apoptosis in vitro. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 286:H1063-H1069). Estos datos favorecen la hipótesis de la existencia de otro subtipo de GHS-R, dado que la ghrelina no acilada no activa a GHS-R1 a. En humanos, la ghrelina y los GHS tienen decididamente actividades cardiovasculares, de hecho, su administración a sujetos normales y a pacientes con fallo cardiaco crónico disminuyen significativamente la
resistencia vascular sistémica y aumentan el índice cardiaco y el volumen sistólico de eyección, esto esta acompañado por una reducción concomitante de la presión arterial media, pero no por ningún cambio en la velocidad del corazón, presión de arteria pulmonar media o presión capilar pulmonar de enclavamiento. (Nagaya N., Kojima M., et al. (2001 ) Hemodynamic and hormonal effects of human ghrelin in healthy volunteers. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 280:R1483-R1487; Enomoto M., Nagaya N., et al. (2003) Cardiovascular and hormonal effects of subcutaneous administration of ghrelin, a novel growth hormone-releasing peptide, in healthy humans. Clin Sci (Lond), 105:431-435) Se ha observado que varios factores tróficos, incluyendo la GH e IGF-I, tienen propiedades neuroprotectoras durante la segunda fase de al isquemia-hipoxica (Hl) in vivo aunque los mecanismos subyacentes no se conozcan completamente. Sin embargo, se ha demostrado que la activación de la vía de la fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K) con la consecuente fosforilación de Akt quinasa media la supervivencia neuronal inducida por factores de crecimiento in vitro. Akt fosforilada promueve la supervivencia celular y puede inhibir apoptosis por inactivación de varios blancos proapoptóticos incluyendo Bad, glicógeno sintetasa quinasa 3 beta (GSK3 ), caspasa 9 o por modificación de factores de transcripción (Kulik G., Klippel A., Weber M.J. (1997). Antiapoptotic signalling by the insulin-like growth factor I receptor, phosphatidylinositol 3-kinase, and Akt. Mol Cell Biol, 17:1595-1606) Otra vía activada por los factores de crecimiento es la de MAPK
p42/44 ERK. La activación de ERK se ha visto que inhibe la apoptosis inducida por hipoxia. Además, la neuroprotección por BDNF en ratas neonatales se ha visto que esta mediada por la activación de la vía MAPK/ERK y tratamientos con IGF-I a ratas neonatales después de Hl activa las vías Akt y EKR (Buckley S., Driscoll B., et al. (1999) ERK activation protects against DNA damage and apoptosis in hyperoxic rat AEC2. Am J Physiol, 277:159-166; Han B.H., Holtzman D.M. (2000) BDNF protects the neonatal brain from hypoxic-ischemic injury in vivo vía the ERK pathway. J Neurosci, 20:5775-5781 ) En estudios realizados se ha observado que hexarelin
(secretagogo peptídico) reduce el daño cerebral en un modelo in vivo de Hl. Esta protección esta acompañada de la fosforilación de Akt y GSK3 indicando la posibilidad de que la vía PI3K este involucrada observándose su efecto protector en corteza, hipocampo, tálamo pero no en el estriato La distribución espacial de la protección correlaciona con la localización del receptor de GH y de GHBP (Bry e K.G., Leverin A.-L., et al. (2005) Ghrowth Hormone Releasing Peptide Hexarelin reduces neonatal brain injury and alters > Akt/Glycogen Synthase K'inase^ phosphorylation. Endocrinology, 146: 4665- 4672; Lobie P.E., García-Aragón J., et al. (1993) Localization and ontogeny of growth hormone receptor gene expression in the central nervous system. Dev Brain Res, 74:225-233; Scheepens A., Sirimanne E.S., et al. (2001 ) Growth hormone as a neuronal rescue factor during recovery from CNS injury. Neuroscience, 104:677-687).
Esto sugiere que el efecto protector de hexarelin pudiera estar mediado por la GH o que hexarelin y GH compartan vías comunes para la protección celular, ya que se han encontrado el mRNA de GHS-R en varias estructuras del cerebro. La administración de GHRP-6 a ratas adultas bajo condiciones fisiológicas han mostrado un incremento en los niveles de mRNA de IGF-I en hipotálamo, cerebelo e hipocampo pero no en corteza Aunque este pudiera deberse al aumento de la expresión de IGF-I, pero no se han detectado incrementos significativos del mismo en ratas tratadas con hexarelin 24 horas después de la Hl Por otra parte, si IGF-I fuera un importante mediador de los efectos de Hexarelin, se pudiera esperar una reducción del daño cerebral en el estriato, ya que los receptores de IGF-I están presentes este (Frago L.M., Paneda C, Dickson S.L., et al. (2002) Growth hormone (GH) and GH-releasing peptide-6 increase brain insulin-like growth factor-l expression and actívate intracellular signaling pathways involved in neuroprotectíon. Endocrinology, 143:41 13-4122; Guan J., Williams C, et al. (1993) The effects of IGF- treatment after hypoxic-ischemic brain injury in adult rats. J Cereb Blood Flow Metab, 13:609-6 6). Hexarelin activa ademas la vía PI3K en el CNS después de Hl pero no afecta la fosforilación de ERK, mientras que IGF-I se ha demostrado que activa tanto la vía PI3K como la vía ERK. Se ha visto que Hexarelin aumenta la fosforilación del receptor IGF-I, en ausencia de una obvia inducción de IGF-I, pudiera ser que el aumento de la fosforilación se deba a una transactivación del receptor de IGF-
I por Hexarelin o un ligando endógeno. Previamente se ha visto que agonistas de receptores asociados a proteína G como la angiotensina-ll, trombina y endotelina pueden estimular la fosforilación del receptor de IGF-I y/o Akt (Sumitomo M., Milowsky M.I., et al. (2001 ) Neutral endopeptidase inhibits neuropeptide-mediated transactivation of the insulin-like growth factor receptor-Akt cell survival pathway. Cáncer Res, 61 :3294-3298; Zahradka P., Litchie B., et al. (2004) Transactivation of the insulin-like growth factor-l receptor by angiotensin II mediates downstream signaling from the angiotensin
II type 1 receptor to phosphatidylinositol 3-kinase. Endocrinology, 145:2978-2987). El efecto neuroprotector de Hexarelin no parece estar mediado primariamente por una inducción del eje GH/IGF-I, aunque una señalización incrementada a través del receptor de IGF-I puede contribuir a la reducción del daño cerebral.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION
A pesar del abundante trabajo en este campo encontrado en el estado del arte, en el mismo se evidencia que los compuestos mimeticos de la ghrelina y de naturaleza no peptídica no son capaces de todas las funciones posibles a ser atribuidas a la ghrelina en el organismo, siendo peferida la utilización de compuestos con naturaleza peptidica, cuya similitud estructural sea mucho mayor, la descripción de estos análogos peptídicos sin embargo
está limitada al uso de aminoácidos no naturales de estereoquímica D, como parte de las composiciones. Teniendo en cuenta la importancia de los secretagogos peptídicos en las funciones anteriormente descritas y la capacidad de los mismos para las funciones endocrinas y no endocrinas en una variedad grande de organismos, sistemas y células, la presente invención describe, en efecto por primera vez moléculas químicas de naturaleza peptídica, con ciclos internos y compuestas solamente de aminoácidos con estereoquímica L en el carbono quiral, que son capaces de realizar, debido a su estructura química, funciones similares a las atribuidas a la ghrelina, des-acil ghrelina, y otros GHS peptídicos, que incluye pero no esta restringido a la capacidad de liberación de GH, la Cardioprotección y en general el mejoramiento de las funciones del músculo cardiaco y el sistema reticuloendotelial, la neuroprotección que no solo incluye el cerebro y cerebelo sino todas las células del sistema nervioso, y el control y regulación del apetito, incluyendo la regulación del metabolismo de las grasas y la energía. Los compuestos químicos peptídicos de la invención tienen una estructura que les permite cumplir con los requerimientos para unirse a los receptores específicos de la ghrelina y al mismo tiempo a los receptores descritos para la unión de otros secretagogos que realizan las otras funciones descritas. En una modalidad particular, la invención se refiere a moléculas químicas las cuales presentan la estructura química siguiente:
I. [Aa -Aan] Xi [Abi...Abn ] X2 [Aci ... Acn ] Adn Donde Aa son L-aminoácidos seleccionados del conjunto de [Cys, Gly, Ser, His, Ala, Leu, Met o Thr], variando en combinaciones desde 1 hasta 4 residuos, Ab son L-aminoácidos, seleccionados del conjunto de [Pro, lie, Ala, Phe, Trp, Lys, Asp, Asn, Glu, GIn, Gly, Leu, Met, Tyr o Thr], variando en combinaciones de 1 hasta 4 residuos, Ac son L-aminoácidos seleccionados del conjunto [Arg, Leu, Pro, Val, Thr, Glu, His, GIn, Asn, Asp, Trp, Tyr, Phe, Ser, Ala , Gly o lie], variando en combinaciones de 1 hasta 5 y Ad son L-aminoácidos, naturales o no, sin limite de numero, Xi y X2 son L-aminoacidos, naturales o no, con las cadenas laterales enlazadas covalentemente formando un ciclo interno, utilizando cualquier reacción química para la unión de forma directa o utilizando un compuesto de enlazamiento como puente. Compuestos pertenecientes a estas clases estructurales se muestran a continuación: A221 GSKFDSPEHQ (SEC. ID NO: 1 ) A222 HGSKFDLEFG (SEC. ID NO: 2) A223 HCKFDLDWH (SEC. ID NO: 3) A224 SSDFKLYWG (SEC. ID NO: 4) A225 ALDFKPNIP (SEC. ID NO: 5) A226 STDFKPFAI (SEC. ID NO: 6) A227 HSKGYDLDH (SEC. ID NO: 7) A228 GKFGDLSPEHQ (SEC. ID NO: 8) A229 HAKPGGIDPEQ (SEC. ID NO: 9)
A230 GKFDSPEHQ (SEC. ID NO: 10) A231 GGGKFWDIPHH (SEC. ID NO: 1 1 ) A232 HKGIDSPEQH (SEC. ID NO: 12) A233 GKFDLSPEHQ (SEC. ID NO: 13) A234 GDAGAKLLSSR (SEC. ID NO: 14) A235 GMEAGIKLCHRQ (SEC. ID NO: 15) A236 GEGYKLDERSQ (SEC. ID NO: 16) A237 GGEAGKLCPPRY (SEC. ID NO: 17) A238 GLEFKLLHQ (SEC. ID NO: 18) Donde los aminoácidos subrayados están enlazados por sus cadenas laterales. Estas moléculas fueron descritas para esta función mediante el modelado molecular exhaustivo del receptor de la ghrelina humana utilizando técnicas combinadas de modelación por homología, dinámica molecular y búsquedas exhaustivas en el espacio conformacional. Una vez modelado el receptor se construyeron modelos de unión basados en la también modelación exhaustiva de la ghrelina y otros secretagogos, a partir del modelo de las interacciones se construyo una biblioteca virtual con varios miles de estructuras de péptidos que cumplieran con estas características para realizar un análisis conformacional, y se realizo un acoplamiento molecular masivo en el modelo del receptor. Partiendo de este análisis, se propuso una serie de compuestos para varias familias estructurales que se sintetizaron químicamente y probaron con varios sistemas in vivo e in vitro. Luego de los
ensayos biológicos se reoptimizaron los compuestos y se generaron nuevas bibliotecas virtuales sobre las cuales se repitió el análisis para buscar una mayor acción sobre el sistema biológico mediante regularidades estructurales mas específicas. La invención también incluye cualquier variante homologa de los compuestos anteriores. Se entiende por "variante homologa" a cualquier molécula de naturaleza química similar en un 70% o más a la secuencia de aminoácidos a los aquí descritos (en la página 23), incluyendo aminoácidos no naturales, cuya estructura permita realizar el mismo efecto de los compuestos aquí descritos. En otra modalidad preferida de la invención, la composición farmacéutica contiene uno o más de los compuestos químicos o sus sales aceptables, así como excipientes o vehículos aceptables según el propósito que se aplique. También es parte de la presente invención el uso de los compuestos, para la manufactura de medicamentos, suplementos nutricionales, u otras formulaciones de uso humano, veterinario, en acuacultura, u otras actividades de cría o mejoramiento de animales, in vitro, in vivo o en dispositivos asociados al cuerpo o de dosificación controlada al medio, que se asocien a su acción similar a otros GHS, directamente o no vinculadas a su acción endocrina. Las moléculas químicas descritas se definieron por su capacidad de interactuar con el receptor de la ghrelina humana, pero no se descartan otras proteínas, que no poseen una secuencia de aminoácidos o estructura
similar pero que unen este tipo de compuestos y afectan de algún modo su acción biológica ya sea por activación, por potenciación, por represión, por competencia o sinergismo con otros sustratos o por algún otro mecanismo descrito o aun no descrito, pero evidenciado experimentalmente. Para la definición de los compuestos químicos descritos en la invención se realizo el modelado molecular exhaustivo del receptor de la ghrelina humana utilizando técnicas combinadas de modelación por homologa, dinámica molecular y búsquedas exhaustivas en el espacio conformacional. Una vez modelado el receptor se construyeron modelos de unión basados en la también modelación exhaustiva de la ghrelina y otros secretagogos, a partir del modelo de las interacciones se construyo una biblioteca virtual con varios miles de estructuras de péptidos que cumplieran con estas características para realizar un análisis conformacional, y se realizo un acoplamiento molecular masivo en el modelo del receptor. Partiendo de este análisis, se propuso una serie de compuestos para varias familias estructurales que se sintetizaron químicamente y probaron con varios sistemas in vivo e in vitro. Luego de los ensayos biológicos preliminares, se reoptimizaron los compuestos y se generaron nuevas bibliotecas virtuales sobre las cuales se repitió el análisis aplicándoles una segunda ronda de acoplamiento con valores más restrictivos de y fueron analizados de nuevo para extraer las regularidades estructurales, la estructura química de los compuestos seleccionados en el segundo ciclo fue optimizada para obtener valores mayores de energía de unión calculada, entre -58 y -32
KJ/mol y para buscar una mayor acción sobre el sistema biológico mediante regularidades estructurales mas específicas. Una selección representativa de 18 de estos compuestos, con energías de unión superiores a -40 KJ/mol, fueron sintetizados, purificados utilizando Cromatografía Liquida, luego analizados por Espectrometría de Masas y finalmente evaluados en cuanto a su efectividad in vitro e in vivo.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
Las figuras 1A a 1 C: Efecto del tratamiento con los compuestos A221 (Figura 1 A), A228(Figura 1 B) y A233(Figura 1 C) en la prevención del fallo miocárdico inducido por Doxorrubicina (Dx). Las figuras 2A a 2C: Efecto protector del compuesto A221 (Figura 2A), A228(Figura 2B) y A233(Figura 2C) en ratas tratadas con Dx ante estrés forzado. Las figuras 3A a 3C: Efecto del tratamiento con los compuestos A221 (Figura 3A), A228(Figura 3B) y A233(Figura 3C) en el tiempo y reversión de la Cardiomiopatía Dilatada inducida por Doxorrubicina en los grupos tratados con dosis entre 500 µg/kg y 100 µg/kg. Las figuras 4A a 4C: Efecto del tratamiento con el compuesto A221 (Figura 4A), A228(Figura 4B) y A233(Figura 4C) en la sobrevida de los animales con Cardiomipatía Dilatada inducida por Doxorrubicina (Dx).
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
EJEMPLOS
La presente invención se explica a través de los siguientes ejemplos de modalidad:
EJEMPLO 1 Selección de los compuestos mediante modelación molecular in sílico.
Los compuestos resultados del segundo ciclo de evaluación computacional fueron optimizados obteniéndose valores superiores de energías de unión y regularidades estructurales mas especificas en su unión al receptor. De ellos se seleccionaron 18 compuestos representativos con energías predichas mayores de -40 KJ/mol las cuales se muestran en el cuadro 1.
CUADRO 1 Energía calculada de la interacción con el modelo del Receptor de Secretaqogos de la Hormona de Crecimiento, después del acoplamiento molecular.
EJEMPLO 2 Prevención de la muerte de las células PC12 por deprivación de NGF.
Las células PC12 se mantuvieron en frascos de cultivo de 75 cm2 en DMEM conteniendo 5% suero fetal bovino y 10% de suero equino, en presencia de gentamicina 50 pg/ml. Las células fueron incubadas en 5% C02 a 37°C. Para inducir la diferenciación las células fueron sembradas a una densidad de 1 X104 células en placas de 96 pozos recubiertas con polilisina en medio DMEM suplementado con NGF por 7 días, con cambio de medio cada
2-3 días. Después de la diferenciación las células fueron incubadas con los compuestos análogos a los secretagogos peptídicos de la hormona de crecimiento, a diferentes concentraciones por 72 horas. La viabilidad celular fue determinada utilizando el ensayo de proliferación citotoxidad Cell Titer 96 no-radioactivo (Promega), que se basa en la conversión de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-yl)-2,5-bromuro de difeniltetrazolio (MTT) en un producto que se detecta espectrofotometricamente. Después de la deprivación del NGF y el suero, el medio es aspirado y se adicionan 15 µ? del colorante disuelto en DMEM. Después de 4 hr de incubación a 37°C, 100 µ? de la solución de parada es adicionada y la absorbancia del producto solubilizado es medido a 570 nm. Los compuestos producen un efecto de neuroprotección dependiente de la concentración. En el cuadro 2 se representa la IC50 de cada uno de los péptidos.
CUADRO 2 Valores de IC50 de cada compuesto durante los experimentos de protección de la muerte neuronal inducida por deprivacion de NGF
EJEMPLO 3 Prevención del daño neuronal inducido por la adición de Peróxido de Hidrógeno en un cultivo primario de neuronas
Cultivos primarios de células granulares del cerebelo fueron obtenidos a partir de los cerebelos de ratas Wistar de 7-9 días. Posterior a una disección rápida los cerebelos se sumergieron en una solución fría de medio y las meninges fueron eliminadas de la superficie del cerebelo. Cada cerebelo se colocó en una solución de 2-3 mi de medio fresco y cortado finamente. Las células fueron disociadas por trituración utilizando una pipeta Pasteur. Las células disociadas se filtraron por una membrana de nylon de 40 mu.M (Falcon, Franklin Lakes, N.J.). El número de células viables fue determinado en un hematocitómetro por conteo de células que excluyen el colorante vital tripan azul. Las células se sembraron en placas de 96 pozos recubiertas con polilisina a una densidad de 6250 células en un volumen final de 200 mi. Los cultivos se mantuvieron en una incubadora de CO2 a 5% y 37°C. Después de 24 horas de cultivo, se añadió 10 µ? de citosina arabinofuranosa (AraC; Sigma) para inhibir la proliferación de las células no neuronales.
La capacidad de prevenir el daño neuronal inducido por la adición al medio de cultivo de 500 µ? de peróxido de hidrogeno en concentraciones crecientes de cada uno de los compuestos análogos a los secretagogos peptídicos de la hormona de crecimiento, fue evaluado a las 24 horas utilizando el ensayo de proliferación/citotoxidad Cell Titer 96 no-radioactivo (Promega). Los compuestos producen un efecto de neuroprotección dependiente de la concentración. En el cuadro 3 se representa la IC50 de cada uno de los péptidos.
CUADRO 3 Valores de IC50 de cada compuesto durante los experimentos de prevención del daño neuronal inducido por adición de Peróxido de Hidrogeno al cultivo primario de neuronas.
EJEMPLO 4 Demostración de la actividad biológica de los compuestos análogos a los secretagogos peptídicos de la hormona de crecimiento, en peces.
Se determinaron los niveles de ARN mensajero del IGF-I en hígado de tilapias inyectadas intraperitonealmente, así como se monitoreo los niveles de GH en los mismos animales en el tiempo, demostrándose que los compuestos análogos a los secretagogos peptídicos de la hormona de crecimiento eran capaces de estimular, en peces, la presencia de GH circulante en sangre y como respuesta a esta de incrementar los niveles del ARN mensajero del IGF-I después de la inyección de los compuestos, como se muestra en el cuadro 4.
CUADRO 4 Niveles de ARN mensajero de IGF1 normalizados contra un grupo control donde se utiliza un peptido sintético no relacionado
EJEMPLO 5 Experimento de crecimiento en tilapias juveniles tratadas con compuestos análogos a los secretaqoqos peptídicos de la hormona de crecimiento:
5.1 Aceleración del crecimiento en tilapias tratadas con compuestos análogos a los secretaqoqos peptídicos de la hormona de crecimiento por vía intraperitoneal (ip) Los compuestos fueron diluidos en solución tampón de fosfato de sodio (PBS) e inyectados dos veces a la semana durante tres semanas a 0.1 g/g de peso húmedo de cada pez (gbw). Los compuestos fueron aplicados de forma individual a un grupo de 10 tilapias machos con peso promedio de 60.41 ± 10.36 g y se utilizó un grupo control de 10 tilapias machos con peso promedio de 60.58 ± 19.67 g el cual recibió PBS. Se midió el peso promedio cada semana. Todos los animales del experimento fueron marcados con microchips (Stoelting Co. Wood Dale, E.U.). Obteniéndose un incremento de peso, cuyo máximo fue de un 165% en los peces inyectados con respecto a los que recibieron PBS como se observa en el cuadro 5.
CUADRO 5 Incremento de peso en % para los animales tratados tomando 100%
En este mismo experimento se estudió la presencia de Trichodinicos y helmintos monogeneos en los animales utilizados en el ensayo, para observar y comparar la intensidad y la extensión de la invasión de estos agentes patógenos en los grupos tratados, cuyo examen comparado con los controles que exhibieron seis cruces como promedio, se muestra en el cuadro 6.
CUADRO 6 Intensidad de la infección con patógenos (Trichodinicos y helmintos) vista en animales tratados con los compuestos ensayados
5.2 Estimulación del crecimiento en larvas de tilapias (Oreochromis sp) mediante los compuestos análogos a los secretagogos peptídicos de la hormona de crecimiento, vía inmersión Se realizó la evaluación del crecimiento en larvas de tilapia Oreochromis sp., 100 larvas por grupo, de 0.01 g utilizando los compuestos análogos a los secretagogos peptídicos de la hormona de crecimiento, en dosis de 100 pg/L de agua, dos veces por semana de una hora de duración, al cabo de tres semanas se logró una estimulación del crecimiento de 155 % en el peso promedio de los animales tratados con respecto a los tratados con PBS como se muestra en el cuadro 7.
CUADRO 7 Incremento de peso en % para los animales tratados tomando 100% como el crecimiento del grupo control
En este experimento se midieron también los niveles de lisozima y se obtuvo un incremento de la presencia de este marcador de la inmunidad en los animales tratados, como se muestra en el cuadro 8.
CUADRO 8 Niveles de Lisozima en los animales tratados con relación al grupo control
EJEMPLO 6
Experimento de crecimiento en camarones v Litopenaeus vanamei por baños de inmersión con los compuestos análogos a los secretagogos peptídicos de la hormona de crecimiento.
Se tomaron grupos de larvas de camarones, se les aplicaron cuatro baños de inmersión, uno cada tres días de una hora de duración con diferentes concentraciones de los compuestos análogos a los secretagogos peptídicos de la hormona de crecimiento. Las concentración utilizada fue 0.1 mg/L, al grupo control se le dio la misma frecuencia de baños de inmersión
con BSA a 1 mg/L. Como resultado se observó que el grupo tratado mejoraba la calidad de las larvas de los camarones Litopenaeus vanamei. Esto estaba evidenciado en un incremento en peso del 120-150%, de un 10-25% de incremento en la talla, como se muestra en el cuadro 9, exhibiendo ademas un mayor número de pares de ramificaciones branquiales y modificaciones rostrales. Además se encontró que de manera general los animales tratados presentaban menor contenido de agua en el músculo y mayores valores de las relaciones RNA/DNA, Proteína/DNA, evidenciando la activación del metabolismo del músculo de estas larvas
CUADRO 9 Incremento de peso y talla en % para los animales tratados tomando 100% como los valores del grupo control del grupo control
El experimento anterior fue corroborado en condiciones de producción para los compuestos A221 , A228 y A233, con un aumento de la sobrevivencia del 20% en los animales tratados comparado con sus hermanos controles, además manteniéndose una estimulación promedio del 1 10% en el peso y de un 30% en la talla, mostrando los animales tratados mayor homogeneidad en la talla que sus hermanos no tratados reflejándose en que el coeficiente de variación de solo 30% y 8% en el peso y la talla respectivamente en animales tratados con el péptido a diferencia del 77% y 30% que se observa en el peso y la talla en los animales hermanos.
EJEMPLO 7 Estimulación del crecimiento en camarones mediante la inclusión en la dieta de los compuestos análogos a los secretagogos peptídicos de la hormona de crecimiento.
Los compuestos análogos a los secretagogos peptídicos de la hormona de crecimiento, fueron incluidos en una dieta para postlarvas de crustáceos al 1 %. Posteriormente se alimentaron postlarvas de Litopenaeus vanamei con la dieta mencionada, así como un control con BSA incluido en el pienso. El efecto fue estimado midiendo la longitud del carapacho de las larvas y postlarvas con un micrómetro óptico y pesadas en una pesa de 0.1 mg de error. Los compuestos incluidos en la dieta incrementaron el
crecimiento de los camarones entre un 30 - 40% respecto al control, como se muestra en cuadro 10.
CUADRO 10 Incremento de talla en % para los animales tratados tomando 100% como el crecimiento del grupo de control
7.1 : Encapsulación en Artemia salina Los compuestos análogos a los secretagogos peptídicos de la hormona de crecimiento, fueron bioencapsulados en Artemia con las que fueron alimentadas las postlarvas de Litopenaeus vanamei. Para bioencapsular cada uno en la Artemia salina, se le adicionó a una concentración de 10 mg/L durante 1 hora y se cosecharon y lavaron. Posteriormente se alimentaron las postlarvas de Litopenaeus vanamei con
esta Artemia cuatro veces al día durante un mes de experimentación. El grupo control fue alimentado con Artremia salina con BSA bioencapsulada. El efecto de los compuestos fue estimado midiendo la longitud del carapacho de las larvas y postlarvas con un micrometro óptico y pesadas en una pesa de 0.01 mg de error. Los compuestos bioencapsulados en Artemia salina incrementaron el crecimiento de los individuos entre un 30% y un 40% respecto al control. Con diferencias altamente significativas (p<0.001 ) como se muestra en el cuadro 1 1 .
CUADRO 11 Incremento de talla en % para los animales tratados tomando 100% como el crecimiento del grupo control.
EJEMPLO 8 Efecto cardioprotector de los compuestos análogos de los secretagogos peptídicos de la hormona de crecimiento en ratas.
Para reproducir la fisiopatogenia de la Cardiomiopatía Dilatada
(CMD) ratas Wistar hembras de 160 g fueron tratadas con Doxorrubicina (Dx) a 2mg/kg durante 8 semanas. Un grupo de estas ratas fue tratada concomitantemente con los compuestos A221 , A228 y A233 a 500µg/Kg que se administraron diariamente por vía intraperitoneal durante las 8 semanas del tratamiento con Dx. El otro grupo de los animales tratados con Dx recibió solución salina a modo de placebo. Como control sano de este experimento se utilizó un grupo de ratas Wistar de la misma edad sin tratar con Dx. Al finalizar el periodo de tratamiento se les realizó un ecocardiograma a todas las ratas, para comprobar el estado funcional del ventrículo en términos de fracción de eyección ventricular (FEV). Como se puede apreciar en la Fig. 1 , las ratas que reciben el tratamiento concomitante Dx-compuesto A221 (Figura 1A), A228(Figura 1 B) y A233(Figura 1 C) apenas modifican la FEV (p>0.05) respecto al control etareo sano, en cambio el grupo que recibe solución salina a modo de placebo sufre una caída de la FEV alrededor de un 40% (p<0.01 ), respecto al control sano. Para demostrar desde el punto de vista funcional lo que implica la caída de la FEV, a los efectos de la CMD y de la repercusión que tiene esto en la respuesta ante el estrés, las ratas fueron sometidas a natación forzada
durante 30 minutos en agua a 4°C. Como se aprecia en la Fig.2, los animales que recibieron el tratamiento concomitante Dx-compuesto A221 (Figura 2A), A228(Figura 2B) y A233(Figura 2C) tienen una sobrevida de un 100% y de los del grupo Dx-solución salina solo sobrevive el 45 % (p=0.0043). Estos resultados sugieren que la protección conferida por los compuestos A221 , A228 y A233, no solo garantiza el mantenimiento de la FEV sino que además en condiciones de estrés forzado el miocardio resiste sin claudicación.
EJEMPLO 9 Efecto cardioprotector y de reversión de la CMD de los compuestos análogos de los secretaqogos peptídicos de la hormona de crecimiento en ratas. Para demostrar si existe una efecto dosis-respuesta y de reversión de la CMD se realizó un experimento de inducción de CMD en ratas Wistar, con Dx a 2mg/kg durante 8 semanas. Posteriormente se les realiza ecocardiograma y se seleccionan todas las ratas en las que la FEV había caído por debajo del 40%. Estas ratas se dividieron en grupos (n=8) y se comenzaron a tratar con diferentes dosis de los compuestos A221 , A228 y A233: · 500 ng/kg, 250 µg/kg, 100 g/kg, • 50 µg/kg1
25 µg/kg, • 10 ug/kg • Solución Salina. Quedando definido los grupos en base a la dosis del Péptido A221 con que fueron tratados. Como se aprecia en la Fig. 3, dos semanas de tratamiento con el Efecto cardioprotector de los compuestos A221 (Figura 3A), A228(Figura 3B) y A233(Figura 3C) revierte la CMD parcialmente en el rango de dosis comprendido entre 500 µg/kg y 50 µg/kg, pero a las 4 semanas de tratamiento la reversión de la CMD es total solo en los grupos que reciben los compuestos A221 , A228 y A233 en el rango comprendido entre 500 µg/kg y 100 µg/kg. La dosis de 50 µg/kg si bien no es efectiva en la recuperación total de la FEV, es medianamente efectiva en reducir la mortalidad de los animales tratados respecto al placebo y a los grupos tratados con dosis inferiores, estos animales no recuperan la FEV e incluso tienen una menor sobrevida días después de finalizado el tratamiento Fig. 4, A221 (Figura 4A), A228 (Figura 4B) y A233 (Figura 4C).
Claims (10)
1 .- Moléculas químicas de naturaleza peptídica, con ciclos internos y compuestas de aminoácidos con estereoquímica L, y sus variantes homologas, que son capaces de realizar funciones similares a las atribuidas a la ghrelina, des-acil ghrelina, y otros Secretagogos de la Hormona de crecimiento peptídicos, que se caracterizan por tener una estructura química definida por la secuencia aminoacídica siguiente que incluye una delación por sus cadenas laterales o empleando cualquier agente químico, y que son seleccionados cumpliendo con las siguientes regularidades estructurales [Aa-|...Aan] Xi [Abi...Abn ] X2 [Aci Acn ] Adn donde Aa son L-aminoácidos seleccionados del conjunto de [Cys, Gly, Ser, His, Ala, Leu, Met o Thr], variando en combinaciones desde 1 hasta 4 residuos, Ab son L-aminoácidos, seleccionados del conjunto de [Pro, lie, Ala, Phe, Trp, Lys, Asp, Asn, Glu, Gln, Gly, Leu, Met, Tyr o Thr], variando en combinaciones de 1 hasta 4 residuos, Ac son L-aminoácidos seleccionados del conjunto [Arg, Leu, Pro, Val, Thr, Glu, His, Gln, Asn, Asp, Trp, Tyr, Phe, Ser, Ala , Gly o lie], variando en combinaciones de 1 hasta 5 y Ad son L-aminoácidos, naturales o no, sin límite de numero, X-\ y X2 son L-aminoácidos, naturales o no, con las cadenas laterales enlazadas covalentemente formando un ciclo interno, utilizando cualquier reacción química para la unión de forma directa o utilizando un compuesto de enlazamiento como puente.
2. - Las moléculas químicas de naturaleza peptídica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizadas además porque la estructura química se define por la siguiente secuencia de aminoácidos SEQ ID NO 1 -SEQ ID NO 18 que corresponde a los compuestos A221 -A238.
3. - Composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos químicos de la reivindicación 1 ó 2, sus sales; y excipientes o vehículos farmacológicamente aceptables.
4. - La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque los compuestos químicos de naturaleza peptídica se encuentran en un rango entre 2 y 100 pg/ml cuando se prepara en forma de solución o como sal liofílizada.
5. - Composición veterinaria, para la acuacultura u otras actividades de cría o mejoramiento de animales, que comprende uno o más compuestos químicos de la reivindicación 1 y 2, o sus sales; y excipientes o vehículos aceptables para uso veterinario.
6. - La composición veterinaria, de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque se administra como pienso, suplemento nutrícional, inyecciones periódicas o baños de inmersión, para la estimulación del crecimiento y el aumento de la resistencia a enfermedades en peces y crustáceos.
7. - El uso de compuestos químicos de las reivindicaciones 1 y 2, o cualquiera de sus sales farmacológicamente aceptables, para producir una composición para la inducción de la hormona de crecimiento en un paciente que requiere tal tratamiento al administrar uno o más de dichos compuestos.
8. - El uso de los compuestos químicos de las reivindicaciones 1 y 2 o cualquiera de sus sales farmacológicamente aceptables para producir una composición farmacológica para la inducción de cardioprotección, y/o neuroprotección y/o control del apetito, incluyendo la regulación del metabolismo de las grasas y la energía en un paciente que lo requiere, al administrar uno o más de dichos compuestos.
9. - El uso de los compuestos químicos de las reivindicaciones 1 y 2 o cualquiera de sus sales farmacológicamente aceptables para producir una composición veterinaria para la estimulación de crecimiento y/o provocar la resistencia a enfermedades en peces y crustáceos al utilizar uno o más de dichos compuestos.
10. - El uso de los compuestos químicos de las reivindicaciones 1 y 2 o cualquiera de sus sales farmacológicamente aceptables como se reclama en la reivindicación 9, en donde los compuestos químicos de naturaleza peptídica se encuentran en el rango de 0.01 -1 % si se administran como pienso para la alimentación; en el rango de 0.05 - 10 µg de compuesto por gramo de peso húmedo del animal si se administran como inyecciones periódicas; o en el rango entre 10 - 500 µg de compuesto por litro si se administran por baños de inmersión.
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| EP0398961B1 (en) | 1988-01-28 | 1994-11-02 | Polygen Holding Corporation | Polypeptide compounds having growth hormone releasing activity |
| JP2670680B2 (ja) | 1988-02-24 | 1997-10-29 | 株式会社ビーエムジー | 生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球およびその製造法 |
| ATE133073T1 (de) | 1990-10-25 | 1996-02-15 | Genentech Inc | Verwendung gegen reaktive sauerstoffverbindungen schützender wirkstoffe |
| US5663146A (en) | 1991-08-22 | 1997-09-02 | Administrators Of The Tulane Educational Fund | Polypeptide analogues having growth hormone releasing activity |
| US5726319A (en) | 1992-11-06 | 1998-03-10 | Merck & Co., Inc. | Biphenyl substituted dipeptide analogs promote release of growth hormone |
| JPH08503213A (ja) | 1992-11-06 | 1996-04-09 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 成長ホルモンの放出を促進する置換ジペプチド同族体 |
| US5578593A (en) | 1992-12-11 | 1996-11-26 | Merck & Co., Inc. | Spiro piperidines and homologs promote release of growth hormone |
| PL176993B1 (pl) | 1992-12-11 | 1999-08-31 | Merck & Co Inc | Nowe związki spiropiperydynowe oraz sposób ich wytwarzania |
| BR9407869A (pt) | 1993-10-19 | 1996-10-29 | Merck & Co Inc | Combinaçao composiçao farmacêutica e processo para o tratamento de osteoporose |
| EP0739204A4 (en) | 1993-11-09 | 2000-03-15 | Merck & Co Inc | PIPERIDINE, PYRROLIDINE AND HEXAHYDRO-1H-AZEPINE SUPPORT THE RELEASE OF THE GROWTH HORMONE |
| US5492916A (en) | 1993-12-23 | 1996-02-20 | Merck & Co., Inc. | Di- and tri-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone |
| US5494919A (en) | 1993-11-09 | 1996-02-27 | Merck & Co., Inc. | 2-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone |
| JPH09505601A (ja) | 1993-11-24 | 1997-06-03 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | インドリル基含有化合物類および成長ホルモン放出を促進するためのそれらの使用 |
| US5721251A (en) | 1993-12-10 | 1998-02-24 | Merck & Co., Inc. | Piperidine, pyrrolidine and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone |
| WO1995017423A1 (en) | 1993-12-23 | 1995-06-29 | Novo Nordisk A/S | Compounds with growth hormone releasing properties |
| CN1052730C (zh) | 1993-12-23 | 2000-05-24 | 诺沃挪第克公司 | 具有生长激素释放特性的化合物 |
| US5721250A (en) | 1993-12-23 | 1998-02-24 | Merck & Co. Inc. | Di-and tri-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone |
| US5777112A (en) | 1994-06-13 | 1998-07-07 | Merck & Co., Inc | Piperazine compounds promote release of growth hormone |
| US5783582A (en) | 1994-07-20 | 1998-07-21 | Merck & Co., Inc. | Piperidines and hexahydro-1H-azepines spiro substituted at the 4-position promote release of growth hormone |
| US5798337A (en) | 1994-11-16 | 1998-08-25 | Genentech, Inc. | Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues |
| AU4495996A (en) | 1995-01-25 | 1996-08-14 | Nippon Chemiphar Co. Ltd. | Dihydrophenazine derivatives |
| AR003108A1 (es) | 1995-01-27 | 1998-07-08 | Novo Nordisk As | Compuestos con propiedades de liberacion de la hormona del crecimiento, composicion farmaceutica que los contienen, el uso de los mismos para la preparación de un medicamento. |
| WO1996024587A1 (en) | 1995-02-09 | 1996-08-15 | Novo Nordisk A/S | Compounds with growth hormone releasing properties |
| AU4534596A (en) | 1995-02-09 | 1996-08-27 | Novo Nordisk A/S | Compounds with growth hormone releasing properties |
| US5559128A (en) | 1995-04-18 | 1996-09-24 | Merck & Co., Inc. | 3-substituted piperidines promote release of growth hormone |
| WO1996033189A1 (en) | 1995-04-19 | 1996-10-24 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of spiroindolines |
| WO1996035713A1 (en) | 1995-05-08 | 1996-11-14 | Pfizer, Inc. | Dipeptides which promote release of growth hormone |
| US5936089A (en) | 1995-05-29 | 1999-08-10 | Pfizer Inc | Dipeptides which promote release of growth hormone |
| WO1997000894A1 (en) | 1995-06-22 | 1997-01-09 | Novo Nordisk A/S | Compounds with growth hormone releasing properties |
| EP0761220A1 (en) | 1995-08-21 | 1997-03-12 | Eli Lilly And Company | 2-Acylaminopropanamides as growth hormone secretagogues |
| CA2203424A1 (en) | 1995-08-21 | 1997-02-27 | Eli Lilly And Company | 2-acylaminopropanamines as growth hormone secretagogues |
| EP0766966A3 (en) | 1995-09-08 | 2001-02-28 | Eli Lilly And Company | Method of treating insulin resistance |
| AU7169696A (en) | 1995-09-26 | 1997-04-17 | Merck & Co., Inc. | 3-spirolactam, 3-spiroamino, 3-spirolactone and 3-spirobenzopyran piperidines and pyrrolidines promote release of growth hormone |
| JPH11513989A (ja) | 1995-10-27 | 1999-11-30 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 成長ホルモン分泌促進薬の湿式造粒製剤 |
| EP0863900A1 (en) | 1995-10-27 | 1998-09-16 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of a growth hormone secretagogue |
| EA199800337A1 (ru) | 1995-10-27 | 1998-10-29 | Мерк Энд Ко., Инк. | Способ получения гормона роста, усиливающего секрецию |
| US5767124A (en) | 1995-10-27 | 1998-06-16 | Merck & Co., Inc. | Polymorphic forms of a growth hormone secretagogue |
| ATE334394T1 (de) | 1995-12-13 | 2006-08-15 | Merck & Co Inc | Testverfahren für die sekretionsrezeptoren von wachstumshormonen |
| WO1997021730A1 (en) | 1995-12-13 | 1997-06-19 | Merck & Co., Inc. | Growth hormone secretagogue receptor family |
| IT1277113B1 (it) | 1995-12-20 | 1997-11-04 | Romano Deghenghi | Composti oligopeptidici contenenti d-2-alchiltriptofano in grado di promuovere la liberazione dell'ormone della crescita |
| WO1997022367A1 (en) | 1995-12-20 | 1997-06-26 | Merck & Co., Inc. | Radiolabeled growth hormone secretagogue |
| CN1211991A (zh) | 1995-12-22 | 1999-03-24 | 诺沃挪第克公司 | 具有生长激素释放性质的化合物 |
| TW432073B (en) | 1995-12-28 | 2001-05-01 | Pfizer | Pyrazolopyridine compounds |
| AU2334097A (en) | 1996-03-21 | 1997-10-10 | Merck & Co., Inc. | 4-spiroindoline piperidines promote release of growth hormone |
| WO1997036873A1 (en) | 1996-04-03 | 1997-10-09 | Merck & Co., Inc. | Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1h-azepines promote release of growth hormone |
| SE9601397D0 (sv) | 1996-04-12 | 1996-04-12 | Pharmacia Ab | Use of growth hormone |
| JP2000510453A (ja) | 1996-04-19 | 2000-08-15 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 成長ホルモン遊離特性を有する化合物 |
| US5919777A (en) | 1996-04-24 | 1999-07-06 | Novo Nordisk A/S | Compounds with growth hormone releasing properties |
| EP0907643B1 (en) | 1996-04-24 | 2003-01-15 | Novo Nordisk A/S | Compounds with growth hormone releasing properties |
| WO1997041878A1 (en) | 1996-05-07 | 1997-11-13 | Merck & Co., Inc. | Treatment of mood disorders with a growth hormone secretagogue |
| EP0900086A4 (en) | 1996-05-07 | 2000-01-12 | Merck & Co Inc | IMPROVING THE SLEEP BY MEANS OF A SUBSTANCE PROMOTING THE SECRETION OF GROWTH HORMONES |
| ZA974147B (en) | 1996-05-14 | 1997-11-14 | Novo Nordisk As | Somatostatin agonists and antagonists. |
| AU3220097A (en) | 1996-05-22 | 1997-12-09 | Arch Development Corporation | Sleep quality improvement using a growth hormone secretagogue |
| PL330239A1 (en) | 1996-05-31 | 1999-05-10 | Novo Nordisk As | Growt hormone constituent and bone reserption preventing factor in cyclic (coherent) treatment |
| DE69734215T2 (de) | 1996-07-22 | 2006-06-29 | Novo Nordisk A/S | Verbindungen mit Wachstumshormon-freisetzenden Eigenschaften |
| AU4342097A (en) | 1996-09-13 | 1998-04-02 | Merck & Co., Inc. | Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1h-azepines promote release of growth hormone |
| WO1998018815A1 (en) | 1996-10-25 | 1998-05-07 | Merck & Co., Inc. | Convergent process for the preparation of a growth hormone secretagogue |
| SE9703929D0 (sv) | 1996-11-22 | 1997-10-28 | Pharmacia & Upjohn Ab | Therapeutical use and method |
| WO1998046569A1 (fr) | 1997-04-11 | 1998-10-22 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Derives de benzene |
| WO1998051687A1 (en) | 1997-05-14 | 1998-11-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperidino derivatives which promote growth hormone release |
| US5861149A (en) | 1997-06-04 | 1999-01-19 | Polyheal Ltd. | Methods for wound treatment |
| WO1998058950A1 (en) | 1997-06-20 | 1998-12-30 | Novo Nordisk A/S | Compounds with growth hormone releasing properties |
| JP3514774B2 (ja) | 1997-06-25 | 2004-03-31 | ファイザー・インク | 成長ホルモン分泌促進薬としてのジペプチド誘導体 |
| UA53716C2 (uk) | 1997-06-25 | 2003-02-17 | Пфайзер Продактс Інк. | Тартратна сіль заміщеного дипептиду, спосіб її одержання, проміжні сполуки та спосіб їх одержання, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб підвищення рівнів ендогенного гормону росту та спосіб лікування або профілактики захворювань (варіанти) |
| UA64751C2 (uk) | 1997-06-25 | 2004-03-15 | Пфайзер Продактс Інк. | Спосіб лікування інсулінової толерантності речовинами, які посилюють секрецію гормону росту (варіанти) та фармацевтична композиція (варіанти) |
| ZA987383B (en) | 1997-08-19 | 2000-02-17 | Lilly Co Eli | Treatment of congestive heart failure with growth hormone secretagogues. |
| AU758160B2 (en) | 1997-08-22 | 2003-03-20 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel amide derivatives |
| BR9906975A (pt) | 1998-01-16 | 2000-10-17 | Novo Nordisk As | Composto, uso do mesmo, composição farmacêutica, e, processo para estimular a liberação do hormÈnio do crescimento pela pituitária de um mamìfero |
| WO1999039730A1 (fr) | 1998-02-09 | 1999-08-12 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Preparation a administration orale contenant des peptides favorisant la secretion d'hormone de croissance |
| BR9908399A (pt) | 1998-03-03 | 2000-10-31 | Novo Nordisk As | Composto, processo para preparação do composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, processo para estimular a liberação do hormÈnio de crescimento em um paciente |
| RU2243215C2 (ru) | 1998-05-11 | 2004-12-27 | Ново Нордиск А/С | Производные пиперидинкарбоновых кислот, фармацевтические композиции, содержащие их, способ стимуляции секреции гормона роста |
| WO1999064456A1 (en) | 1998-06-09 | 1999-12-16 | Novo Nordisk A/S | A method for preparing a compound with growth hormone releasing properties |
| JP2002518328A (ja) | 1998-06-16 | 2002-06-25 | ファイザー・プロダクツ・インク | 筋骨格虚弱の治療用の（選択的）エストロゲン受容体モジュレーター（ｓｅｒｍ）および成長ホルモン分泌促進薬（ｇｈｓ）の治療的組合せ |
| PA8475901A1 (es) | 1998-06-16 | 2000-05-24 | Pfizer Prod Inc | Terapia de combinacion para la fragilidad musculoesqueletica |
| KR100907638B1 (ko) | 1998-06-30 | 2009-07-14 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 성장 호르몬 방출성을 가지는 화합물 |
| ES2237135T3 (es) | 1998-08-20 | 2005-07-16 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Derivados de oxindol como liberadores de la hormona del crecimiento. |
| US6358951B1 (en) | 1998-08-21 | 2002-03-19 | Pfizer Inc. | Growth hormone secretagogues |
| ATE304373T1 (de) | 1999-12-28 | 2005-09-15 | Kaken Pharma Co Ltd | Nervenschutzmittel |
| WO2001092292A2 (en) | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Merck & Co., Inc. | Ghrelin analogs |
| ES2333097T3 (es) | 2000-05-31 | 2010-02-17 | Raqualia Pharma Inc | Uso de secretagogos de la hormona de crecimiento para estimular la motilidad gastrointestinal. |
| DE60128494T2 (de) | 2000-06-13 | 2008-01-17 | Zentaris Gmbh | Verbindungen zur Stimulation der Sekretion von Wachstumshormonen |
| AU2001274601A1 (en) | 2000-06-23 | 2002-01-02 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Preventives or remedies for heart failure |
| ITMI20011445A1 (it) | 2001-07-06 | 2003-01-06 | Europ Geie | Analoghi della cortistantina capaci di legarsi selettivamente ai recettori dei secretagoghi dell'ormone della crescita |
| HK1077740A1 (en) | 2001-12-20 | 2006-02-24 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Use of epidermal growth factor in the manufacture of a pharmaceutical injection composition for preventing diabetic limb amputation |
| US7476653B2 (en) | 2003-06-18 | 2009-01-13 | Tranzyme Pharma, Inc. | Macrocyclic modulators of the ghrelin receptor |
| WO2005039625A1 (en) | 2003-10-28 | 2005-05-06 | Rheoscience A/S | Growth hormone secretagogue receptor agonists |
| WO2005046682A1 (en) | 2003-11-04 | 2005-05-26 | Elixir Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic compounds and uses thereof |
| WO2005048916A2 (en) | 2003-11-20 | 2005-06-02 | Biovitrum Ab | Tetrahydrospiro-beta-carboline-1,3 '-pyrrolidine derivatives and their use in ghsr-related disorders |
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