JP2009528303A

JP2009528303A - 成長ホルモンのペプチド性分泌促進物質に類似した化合物及びそれを含有する製剤

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Publication number: JP2009528303A
Application number: JP2008556643A
Authority: JP
Inventors: フェルナンデス、ローランド、エドゥアルドロドリゲス; ラヌエスベウレンス、アニアデ; ガルシア、マリオ、パブロエストラーダ; ロドリゲス、レベッカマルティネス; サンティアゴ、グレイチネア; アコスタ、オスバルドレイエス; マッソ、ジュリオ、ラウルフェルナンデス; デルバルコエレーラ、ダイアナガルシア; アコスタ、ホルヘ、アマドールベルランガ; ラサ、アレクシスムサッチオ
Original assignee: セントロデインジエニエリアジエネテイカイバイオテクノロジア
Priority date: 2006-02-28
Filing date: 2007-02-28
Publication date: 2009-08-06
Anticipated expiration: 2027-02-28
Also published as: WO2007098716A1; AU2007219569B2; MY184130A; KR20080110763A; AR059646A1; EP1997827A1; JP5183496B2; RU2008138569A; CA2637593C; WO2007098716A8; CL2007000528A1; CL2016001648A1; CN101432294B; ES2441441T3; MX2008011142A; NO20084118L; EP1997827B1; CA2637593A1; BRPI0708366A2; CN101432294A

Abstract

その構造によりペプチド性の成長ホルモン分泌促進物質と同様の機能を発揮することが可能な、コンピューターでの（ｉｎｓｉｌｉｃｏ）分子モデリングにより得られたペプチド性化合物。又、本発明は、該化合物を含有する組成物、及び、ヒト又は動物が使用するための医薬品、栄養補助食品又は他の配合物の調製におけるその使用も含む。

Description

本発明は、生体の代謝活性及び細胞保護作用を調節する生物活性分子実体の合理的設計の技術分野において説明できる。より詳細には、その活性が、成長ホルモンの制御放出、心保護、心血管系の機能的応答の向上、神経保護、食欲の調節及び制御、脂肪摂取並びにエネルギー代謝を非限定的に含む、成長ホルモンのペプチド性分泌促進物質に類似した化合物に関する。

合成の成長ホルモン（ＧＨ）分泌促進物質はペプチド分子及び非ペプチド分子を含むリガンド群から成り、ＧＨ放出ホルモン（ＧＨＲＨ）が単離される以前に、６ないし７個のアミノ酸から成る合成ペプチドが強力なＧＨ放出ペプチド（ＧＨＲＰ）となることがＭｏｍａｎｙとＢｏｗｅｒｓによって最初に記載された。当該ペプチドは、生体内でのその機能又は作用機序が知られる前に記載された。突然変異試験並びにｉｎｖｉｖｏ及びｉｎｖｉｔｒｏでの実験により、スペーサーとして作用するアミノ酸１個によって分けられるＬ−Ｄ及びＤ−Ｌの２種類のアミノ酸配列がＧＨ放出活性にとって最適であると考えられること、又、ＧＨを１０から３０ｎｇ／ｍＬの濃度で放出するペプチド（Ｈｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２）が立体配座されることが明らかになり、このペプチドは後に、ＧＨＲＰ−６（Ｈｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２）として知られるペプチド（この場合のＬｙｓ残基は、先のペプチドがｉｎｖｉｔｒｏで機能的ではないと判断されたため、ｉｎｖｉｖｏでの活性を向上させる目的でのみ必要とされた）になった（ＭｏｍａｎｙＦ．Ａ．、ＢｏｗｅｒｓＣ．Ｙ．ら（１９８１）、「成長ホルモンを放出するペプチドのｉｎｖｉｔｒｏでの設計、合成及び生物活性（Ｄｅｓｉｇｎ，ｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄｂｉｏｌｏｇｉｃａｌａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｐｅｐｔｉｄｅｓｗｈｉｃｈｒｅｌｅａｓｅｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅ，ｉｎｖｉｔｒｏ）」、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１０８、３１〜３９）。

他のアナログペプチドも発見された。１９９３年、Ｂｏｗｅｒｓらは、２種類のＧＨＲＰ−６アナログペプチド、すなわちＧＨＲＰ−２（Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−β−Ｎａｌ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２）及びＧＨＲＰ−１（Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−β−Ｎａｌ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２）を発見した。この３種類の分泌促進物質により、ｉｎｖｉｔｒｏでのＧＨ放出はインキュベートした視床下部−下垂体からの方が下垂体のみからの場合より増加していることが示され、当該作用においては視床下部の刺激が重要であることが実証され、又、ＧＨＲＰとＧＨＲＨは、２つのうちいずれかが単独で作用するよりも相乗的に作用する方がより多くのＧＨを放出することが、ヒトにおいても実証された（ＢｏｗｅｒｓＣ．Ｙ．（１９９３）、「ＧＨ放出ペプチド：構造と動態（ＧＨ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇｐｅｐｔｉｄｅｓ：ｓｔｒｕｃｔｕｒｅａｎｄｋｉｎｅｔｉｃｓ）」、ＪＰｅｄｉａｔｒＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、６（１）、２１〜３１）。

ＧＨＲＰ−２として知られるペプチドから、Ｎ末端のＤ−Ａｌａを、Ｄ−ＰｈｅとＬｙｓとの間に挿入される別のアミノ酸に連結される側鎖を有するアミノ酸に変更することにより、新しい環状ペプチドが作製された。そのようなペプチドのうちの１つ（Ｄ−Ｌｙｓ−Ｄ−β−Ｎａｌ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＮＨ２）は、ｉｎｖｉｔｒｏにおける１０倍にも向上した活性及びｉｎｖｉｖｏにおいてＧＨＲＰ−６に匹敵する有効性をもたらした（ＭｃＤｏｗｅｌｌＲ．Ｓ．ら（１９９５）、「成長ホルモン分泌促進物質：特徴付け、有効性、及び最小の生物活性立体配座（Ｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅｓｅｃｒｅｔａｇｏｇｕｅｓ：Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ，ｅｆｆｉｃａｃｙ，ａｎｄｍｉｎｉｍａｌｂｉｏａｃｔｉｖｅｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）」、ＰＮＡＳＵＳＡ、９２（２４）、１１１６５〜１１１６９）。この実験はＤＬ環状ペプチドの溶液中での構造試験で完了し、所望の活性を導くにはペプチド性化合物中にＤアミノ酸を導入することが絶対に必要であるという結論に達した。他の調査は、経口での生体利用性が向上していてクリアランス時間がより長い活性分子を見出し、新しいＧＨＲＰ及び他の非ペプチド性分子を発見することを目的としていた。１９９３年、最初の非ペプチド性ＧＨ分泌促進物質が記載され（ＳｍｉｔｈＲ．Ｇ．ら（１９９３）、「成長ホルモンの非ペプチド性分泌促進物質（Ａｎｏｎｐｅｐｔｉｄｙｌｇｒｏｗｔｈｈｏｕｍｏｎｅｓｅｃｒｅｔａｇｏｇｕｅ）」、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６０、１６４０〜４３）、その後、生体利用性が高く単回経口投与後２４時間ＧＨ分泌を刺激することが可能な、より強力な非ペプチド性ＧＨＳであるＭＫ−０６７７の合成に言及される（ＰａｔｃｈｅｔｔＡ．Ａ．、ＮａｒｇｕｎｄＲ．Ｐ．ら（１９９５）、「Ｌ−１６３１９１（ＭＫ−０６７７）の設計及び生物活性：強力で経口活性のある成長ホルモン分泌促進物質（ＤｅｓｉｇｎａｎｄｂｉｏｌｏｇｉｃａｌａｃｔｉｖｉｔｉｅｓｏｆＬ−１６３，１９１（ＭＫ−０６７７）：ａｐｏｔｅｎｔ，ｏｒａｌｌｙａｃｔｉｖｅｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅｓｅｃｒｅｔａｇｏｇｕｅ）」、ＰＮＡＳＵＳＡ、９２、７００１〜７００５；ＳｍｉｔｈＲ．Ｇ．、ＶａｎｄｅｒＰｌｏｅｇＬ．Ｈ．ら（１９９７）、「ペプチド模倣体による成長ホルモン分泌の調節（Ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅｓｅｃｒｅｔｉｏｎ）」、Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖ、１８、６２１〜６４５）。より最近では、選択的で強力なＧＨ放出活性を有する別のペプチド模倣体であるＧＨＳが設計され（ＥＰ１５７２）、これは、ヒト及び動物の組織においてグレリン及びペプチド性ＧＨＳの結合強度同様のＧＨ分泌促進物質受容体（ＧＨＳ−Ｒ）結合強度を示し、新生ラットへの皮下投与後にＧＨの顕著な増加を誘発した（ＢｒｏｇｌｉｏＦ．、ＢｏｕｔｉｇｎｏｎＦ．ら（２００２）、「ＥＰ１５７２：ヒトにおいて強力で選択的なＧＨ放出活性を有する新規のペプチド模倣性ＧＨ分泌促進物質（ＥＰ１５７２：ａｎｏｖｅｌｐｅｐｔｉｄｏ−ｍｉｍｅｔｉｃＧＨｓｅｃｒｅｔａｇｏｇｕｅｗｉｔｈｐｏｔｅｎｔａｎｄｓｅｌｅｃｔｉｖｅＧＨ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇａｃｔｉｖｉｔｙｉｎｍａｎ）」、ＪＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＩｎｖｅｓｔ、２５、ＲＣ２６〜ＲＣ２８）。

１９９９年、主に胃で産生され２８個のアミノ酸から成るペプチドとしてグレリンが発見されたが、そのｍＲＮＡは他のいくつかの組織でも見つかっている。それは、酸分泌粘膜中の内分泌細胞の多くを占めるＸ／Ａ細胞により胃の中で産生される。グレリンは視床下部の弓状核でも見つかっており、そこではグレリンのＲＮＡはＮＰＹ及びＡＧＲＰニューロン中に存在し、食欲制御及びエネルギーバランスに関与している（ＫｏｊｉｍａＭ．、ＨｏｓｏｄａＨ．ら（１９９９）、「グレリンは胃から分泌され成長ホルモンを放出するアシル化ペプチドである（Ｇｈｒｅｌｉｎｉｓａｇｒｏｗｔｈ−ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇａｃｙｌａｔｅｄｐｅｐｔｉｄｅｆｒｏｍｓｔｏｍａｃｈ）」、Ｎａｔｕｒｅ、４０２、６５６〜６０；ＮａｋａｚａｔｏＭ．、ＭｕｒａｋａｍｉＮ．ら（２００１）、「摂食の中枢性調節におけるグレリンの役割（Ａｒｏｌｅｆｏｒｇｈｒｅｌｉｎｉｎｔｈｅｃｅｎｔｒａｌｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｆｅｅｄｉｎｇ）」、Ｎａｔｕｒｅ、４０９、１９４〜１９８）。そのＲＮＡは、膵臓及び腸にも局在していた。それは１００〜１２０ｆｍｏｌ／ｍｌの濃度で成人の血流中を循環しており、そのことから、グレリンが胃の細胞により分泌されており、内分泌経路により作用する可能性があることが示唆される。グレリンの産生は、腫瘍組織においても報告されている（ＴａｋａｙａＫ．、ＡｒｉｙａｓｕＨ．ら（２０００）、「グレリンはヒトにおいて成長ホルモン放出を強く刺激する（Ｇｈｒｅｌｉｎｓｔｒｏｎｇｌｙｓｔｉｍｕｌａｔｅｓｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅｒｅｌｅａｓｅｉｎｈｕｍａｎｓ）」、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ、８５、４９０８〜１１；ＰａｐｏｔｔｉＭ．ら（２００１）、「ヒトの甲状腺髄様癌細胞系によるグレリンの相当量産生（Ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆｇｈｒｅｌｉｎｂｙａｈｕｍａｎｍｅｄｕｌｌａｒｙｔｈｙｒｏｉｄｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｌｉｎｅ）」、ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃ．Ｍｅｔａｂ、８６、４９８４〜４９９０）。

他の動物実験では、グレリンの分泌は拍動性であり、ＧＨパルスと比較して食欲により大きく関連していることが示された（ＴｏｌｌｅＶ．、ＢａｓｓａｎｔＭ．Ｈ．ら（２００２）、「ラットにおける、ＧＨに関係のあるグレリン分泌の縮日周期性、摂食行動、及び睡眠覚醒パターン（ＵｌｔｒａｄｉａｎｒｈｙｔｈｍｉｃｉｔｙｏｆｇｈｒｅｌｉｎｓｅｃｒｅｔｉｏｎｉｎｒｅｌａｔｉｏｎｗｉｔｈＧＨ，ｆｅｅｄｉｎｇｂｅｈａｖｉｏｕｒ，ａｎｄｓｌｅｅｐｗａｋｅｐａｔｔｅｒｎｓｉｎｒａｔｓ）」、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１４３、１３５３〜１３６１）。

グレリンは、セリンのうちの１つのヒドロキシル基がオクタン酸でアシル化された状態で発見された最初の天然ホルモンである。この修飾はＧＨＳ−Ｒ１ａへの結合並びにＧＨ放出能にとって、さらにおそらくは他の内分泌作用にとっても不可欠なものとして記載されている。

非アシル化グレリンはアシル化グレリンより多量に循環しており、直接的な内分泌作用があると記載されてはいないものの、心血管作用、心保護作用、抗増殖性作用、及び細胞保護作用全般などの他の非内分泌性の機能において、おそらくＧＨＳ−Ｒの他のサブタイプへの結合を介して作用するものと考えられている（ＭａｔｓｕｍｏｔｏＭ．、ＨｏｓｏｄａＨ．ら（２００１）、「グレリンの構造活性相関：グレリンペプチドの薬理学的研究（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｏｆｇｈｒｅｌｉｎ：ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｓｔｕｄｙｏｆｇｈｒｅｌｉｎｐｅｐｔｉｄｅｓ）」、ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎ、２８７、１４２〜１４６；ＨｏｓｏｄａＨ．、ＫｏｊｉｍａＭ．ら（２０００）、「グレリンとデスアシルグレリン：ラットの胃腸組織中における主要なグレリンペプチド２種（Ｇｈｒｅｌｉｎａｎｄｄｅｓ−ａｃｙｌｇｈｒｅｌｉｎ：ｔｗｏｍａｊｏｒｆｏｒｍｓｏｆｒａｔｇｈｒｅｌｉｎｐｅｐｔｉｄｅｉｎｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｔｉｓｓｕｅ）」、ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎ、２７９、９０９〜９１３；ＣａｓｓｏｎｉＰ．、ＰａｐｏｔｔｉＭ．ら（２００１）、「天然の（グレリン）に対する特異的受容体の同定、特徴付け及び生物活性、並びにヒトの乳癌及び細胞系における合成の成長ホルモン分泌促進物質及びアナログ（Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ，ａｎｄｂｉｏｌｏｇｉｃａｌａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｓｐｅｃｉｆｉｃｒｅｃｅｐｔｏｒｓｆｏｒｎａｔｕｒａｌ（ｇｈｒｅｌｉｎ）ａｎｄｓｙｎｔｈｅｔｉｃｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅｓｅｃｒｅｔａｇｏｇｕｅｓａｎｄａｎａｌｏｇｓｉｎｈｕｍａｎｂｒｅａｓｔｃａｒｃｉｎｏｍａｓａｎｄｃｅｌｌｌｉｎｅｓ）」、ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ、８６、１７３８〜１７４５）。

ＧＨＳ−Ｒ１ａに対する別の内因性リガンドが存在するが、これは、Ｇｌｎ１４を欠くグレリン遺伝子の選択的プロセシングの結果としての、又、Ｓｅｒ３に同様のアシル化プロセスを実験的にほどこしたグレリンとしての、胃の内分泌粘膜から単離できるデス−Ｇｌｎ１４−グレリンである。

３番目の残基がいくつかの脂肪族基又は芳香族基で修飾されたグレリンアナログ数種と、グレリン側鎖から誘導された短鎖ペプチド数種とを用いて実施された試験では、この活性には第３残基中の疎水基が不可欠であることが示された。又、グレリンの最初の５個の残基を含有する短い断片が、完全なペプチドに匹敵する有効性で受容体を活性化できることも観察されている。テトラペプチドは有効性が劣ることが示され、Ｎ末端を欠く断片は受容体を活性化させることができなかった。（ＢｅｄｎａｒｅｋＭ．Ａ．、ＦｅｉｇｈｎｅｒＳ．Ｄら（２０００）、「新しい成長ホルモン放出ペプチドのグレリンについての構造機能試験：成長ホルモン分泌促進物質受容体１ａの活性化に必要なグレリンの最小配列（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ＦｕｎｃｔｉｏｎＳｔｕｄｉｅｓｏｎｔｈｅＮｅｗＧｒｏｗｔｈＨｏｒｍｏｎｅ−Ｒｅｌｅａｓｉｎｇｐｅｐｔｉｄｅ，Ｇｈｒｅｌｉｎ：ＭｉｎｉｍａｌＳｅｑｕｅｎｃｅｏｆＧｈｒｅｌｉｎＮｅｃｅｓｓａｒｙｆｏｒＡｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＧｒｏｗｔｈＨｏｒｍｏｎｅＳｅｃｒｅｔａｇｏｇｕｅＲｅｃｅｐｔｏｒ１ａ）」、ＪＭｅｄＣｈｅｍ、４３、４３７０〜４３７６；ＳｉｌｖａＥｌｉｐｅＭ．Ｖ．、ＢｅｄｎａｒｅｋＭ．Ａ．ら（２００１）、「ヒトのグレリン及びその切断型のアナログ６種の１ＨＮＭＲ構造解析（１ＨＮＭＲｓｔｒｕｃｔｕｒａｌａｎａｌｙｓｉｓｏｆｈｕｍａｎｇｈｒｅｌｉｎａｎｄｉｔｓｓｉｘｔｒｕｎｃａｔｅｄａｎａｌｏｇｓ）」、Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ、５９、４８９〜５０１）。こうした試験からは、この活性にとっては完全なグレリン配列は必須でなく、Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｎ−オクタノイル）−Ｐｈｅがこの活性におけるＧＨＳ−Ｒ１ａの作用物質としての活性断片であることが示唆された。

グレリン発見の前後、ＧＨＳ−Ｒのリガンドとなり得る小分子及び誘導体を見出すために多大な努力が払われ、いくつかの重要な特許にそのような種類の分子が記載された（米国特許第３，２３９，３４５号、第４，０３６，９７９号、第４，４１１，８９０号、第５，４９２，９１６号、第５，４９４，９１９号、第５，５５９，１２８号、第５，６６３，１７１号、第５，７２１，２５０号、第５，７２１，２５１号、第５，７２３，６１６号、第５，７２６，３１９号、第５，７６７，１２４号、第５，７９８，３３７号、第５，８３０，４３３号、第５，９１９，７７７号、第６，０３４，２１６号、第６，５４８，５０１号、第６，５５９，１５０号、第６，５７６，６８６号、第６，６８６，３５９号、国際公開第８９／０７１１０号、第８９／０７１１１号、第９２／０７５７８号、第９３／０４０８１号、第９４／１１０１２号、第９４／１３６９６号、第９４／１９３６７号、第９５／１１０２９号、第９５／１３０６９号、第９５／１４６６６号、第９５／１７４２２号、第９５／１７４２３号、第９５／３４３１１号、第９６／０２５３０号、第９６／１５１４８号、第９６／２２９９６号、第９６／２２９９７号、第９６／２４５８０号、第９６／２４５８７号、第９６／３２９４３号、第９６／３３１８９号、第９６／３５７１３号、第９６／３８４７１号、第９７／００８９４号、第９７／０６８０３号、第９７／０７１１７号、第９７／０９０６０号、第９７／１１６９７号、第９７／１５１９１号、第９７／１５５７３号、第９７／２１７３０号、第９７／２２００４号、第９７／２２３６７号、第９７／２２６２０号、第９７／２３５０８号、第９７／２４３６９号、第９７／３４６０４号、第９７／３６８７３号、第９７／３８７０９号、第９７／４００２３号、第９７／４００７１号、第９７／４１８７８号、第９７／４１８７９号、第９７／４３２７８号、第９７／４４０４２号、第９７／４６２５２号、第９８／０３４７３号、第９８／１０６５３号、第９８／１８８１５号、第９８／２２１２４号、第９８／４６５６９号、第９８／５１６８７号、第９８／５８９４７号、第９８／５８９４８号、第９８／５８９４９号、第９８／５８９５０号、第９９／０８６９７号、第９９／０９９９１号、第９９／３６４３１号、第９９／３９７３０号、第９９／４５０２９号、第９９／５８５０１号、第９９／６４４５６号、第９９／６５４８６、第９９／６５４８８号、第００／０１７２６号、第００／１０９７５号、第０１／４７５５８号、第０１／９２２９２号、第０１／９６３００号、第０１／９７８３１号）（Ｃａｒｐｉｎｏ，Ｐ．（２００２）、「グレリン受容体（ＧＨＳ−．Ｒ１ａ）の作動物質及び拮抗物質の最近の開発（Ｒｅｃｅｎｔｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓｉｎｇｈｒｅｌｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＧＨＳ−．Ｒ１ａ）ａｇｏｎｉｓｔｓａｎｄａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）」Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ１２、１５９９〜１６１８）。このような広範な見直しの後、他の化合物がＧＨＳ−Ｒの拮抗物質として記載されており（米国特許出願公開第２００５／２８８３１６号及び国際公開第２００５／０４８９１６号）、他にもＧＨＳ−Ｒに結合する化合物が記載され、さまざまな目的で使用された。（国際公開第２００５／０４６６８２号、国際公開第２００５／０３９６２５号、特開２００３／３３５７５２号、米国特許出願公開第２００４／００９９８４号、米国特許出願公開第２００３／１３０２８４号、国際公開第０３／００４５１８号）より最近では、ＧＨの放出を誘発しないＧＨＳ−Ｒの作動物質とすることを主目的とした新しい一連の大環状化合物が、これらの化合物群に加えられた（米国特許出願公開第２００６／０２５５６６号）。

ＧＨＳ−Ｒは、クラスＡのＧタンパク質共役受容体であり、ヒトにおいては染色体の遺伝子座３ｑ２６．２にある単一遺伝子により発現する。ｍＲＮＡ前駆体の選択的プロセシングの結果、２種類のｃＤＮＡが同定された。（ＭｃＫｅｅＫ．Ｋ．、ＴａｎＣ．Ｐ．ら（１９９７）、「成長ホルモン分泌促進物質及びニューロテンシン受容体に関わる、ヒトのＧタンパク質共役受容体遺伝子２種（ＧＰＲ３８及びＧＰＲ３９）のクローニング及び特徴付け（ＣｌｏｎｉｎｇａｎｄｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｔｗｏｈｕｍａｎＧｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒｇｅｎｅｓ（ＧＰＲ３８ａｎｄＧＰＲ３９）ｒｅｌａｔｅｄｔｏｔｈｅｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅｓｅｃｒｅｔａｇｏｇｕｅａｎｄｎｅｕｒｏｔｅｎｓｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）」、Ｇｅｎｏｍｉｃｓ、４６、４２６〜４３４；ＭｃＫｅｅＫ．Ｋ．、ＰａｌｙｈａＯ．Ｃ．ら（１９９７）、「ラットの下垂体及び視床下部の成長ホルモン分泌促進物質受容体の分子解析（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒａｎａｌｙｓｉｓｏｆｒａｔｐｉｔｕｉｔａｒｙａｎｄｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅｓｅｃｒｅｔａｇｏｇｕｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）」、ＭｏｌＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、１１、４１５〜４２３；米国特許第６，２４２，１９９号、国際公開第９７／２１７３０号）。ｃＤＮＡ１ａは、３６６個のアミノ酸から成り７回膜貫通部分を有する受容体（ＧＨＳ−Ｒ１ａ）をコードしている。ｃＤＮＡ１ｂは、２８９個のアミノ酸と５回膜貫通部分とを有するそれより短いタンパク質（ＧＨＳ−Ｒ１ｂ）をコードしている。ＧＨＳ−Ｒ１ｂの役割は未知であるが、それがいくつかの内分泌及び非内分泌組織中で発現することは証明されている（ＨｏｗａｒｄＡ．Ｄ．、ＦｅｉｇｈｎｅｒＳ．Ｄ．ら（１９９６）、「成長ホルモン放出において機能する下垂体及び視床下部中の受容体（Ａｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎｐｉｔｕｉｔａｒｙａｎｄｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓｔｈａｔｆｕｎｃｔｉｏｎｓｉｎｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅｒｅｌｅａｓｅ）」、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７３、９７４〜９７７；ＧｎａｎａｐａｖａｎＳ．、ＫｏｌａＢ．ら（２００２）、「ヒトにおけるグレリン及びその受容体ＧＨＳ−ＲのサブタイプのｍＲＮＡの組織分布（ＴｈｅｔｉｓｓｕｅｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｏｆｔｈｅｍＲＮＡｏｆｇｈｒｅｌｉｎａｎｄｓｕｂｔｙｐｅｓｏｆｉｔｓｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＧＨＳ−Ｒ，ｉｎｈｕｍａｎｓ）」、ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ、８７、２９８８；ＳｍｉｔｈＲ．Ｇ．、ＬｅｏｎａｒｄＲ．ら（２００１）、「成長ホルモン分泌促進物質受容体群の構成種及びリガンド（Ｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅｓｅｃｒｅｔａｇｏｇｕｅｒｅｃｅｐｔｏｒｆａｍｉｌｙｍｅｍｂｅｒｓａｎｄｌｉｇａｎｄｓ）」、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ、１４、９〜１４）。

ヒトのＧＨＳ−Ｒ１ａは、ラット及びブタのものとそれぞれ９６％及び９３％一致しており、ヒトのＧＨＳ−Ｒ１ａの配列とテロステアス（ｔｅｌｏｓｔｅｏｕｓ）な魚のものとの間では密接な関連が示されている。そのような知見は、ＧＨＳ−Ｒ１ａが種間で高度に保存されており、おそらく不可欠な生物学的機能を発揮するということを示唆している。（ＰａｌｙｈａＯ．Ｃ．、ＦｅｉｇｈｎｅｒＳ．Ｄ．ら（２０００）、「フグからヒトへ保存されている、ヒトの成長ホルモン（ＧＨ）分泌促進物質のオーファン受容体（ＧＨＳ−Ｒ）のリガンド活性化領域（Ｌｉｇａｎｄａｃｔｉｖａｔｉｏｎｄｏｍａｉｎｏｆｈｕｍａｎｏｒｐｈａｎｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅ（ＧＨ）ｓｅｃｒｅｔａｇｏｇｕｅｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＧＨＳ−Ｒ）ｃｏｎｓｅｒｖｅｄｆｒｏｍｐｕｆｆｅｒｆｉｓｈｔｏｈｕｍａｎｓ）」、ＭｏｌＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、１４、１６０〜１６９）。

ＧＨＳ−Ｒ１ａにグレリン及び合成ＧＨＳが結合すると、ホスホリパーゼＣのシグナル伝達経路が活性化し、イノシトール−１，４，５三リン酸（ＩＰ３）の濃度が高まりプロテインキナーゼＣ（ＰＫＳ）活性化が促進され、次いで細胞内貯蔵からＣａ^２＋が放出される。又、ＧＨＳ−Ｒが活性化するとＫ^＋も阻害され、チャネルはＬ型の電位依存性チャネルを経由したＣａ^２＋の取込みは可能にするが、Ｔ型については可能にしない。ＧＨＳ−Ｒ１ａとは異なり、ＧＨＳ−Ｒ１ｂはＧＨＳに結合又は応答せず、その機能はまだ解明されていない。（ＣｈｅｎＣ．、ＷｕＤ．ら（１９９６）、「成長ホルモン分泌細胞中の合成ＧＨ放出ペプチドが使用するシグナル伝達系（ＳｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍｓｅｍｐｌｏｙｅｄｂｙｓｙｎｔｈｅｔｉｃＧＨ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇｐｅｐｔｉｄｅｓｉｎｓｏｍａｔｏｔｒｏｐｈｓ）」、ＪＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、１４８、３８１〜３８６；ＣａｓａｎｕｅｖａＦ．Ｆ．、ＤｉｅｇｕｅｚＣ．（１９９９）、「神経内分泌調節及びレプチンの作用（Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎａｎｄａｃｔｉｏｎｓｏｆｌｅｐｔｉｎ）」、ＦｒｏｎｔＮｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、２０、３１７〜３６３；ＨｏｗａｒｄＡ．Ｄ．、ＦｅｉｇｈｎｅｒＳ．Ｄ．ら（１９９６）、「成長ホルモン放出において機能する下垂体及び視床下部中の受容体（Ａｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎｐｉｔｕｉｔａｒｙａｎｄｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓｔｈａｔｆｕｎｃｔｉｏｎｓｉｎｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅｒｅｌｅａｓｅ）」、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７３、９７４〜９７７）。

合成ＧＨＳ、グレリン及びその天然アイソフォーム（デス−Ｇｌｎ１４−グレリン）はＧＨＳ−Ｒ１ａに対し高親和性で結合し、膜に結合した［^３５Ｓ］ＭＫ−０６７７又は［^１２５Ｉ］［Ｔｙｒ^４］グレリンの置換効率は、ＧＨ放出を刺激するのに必要な濃度と相関がある（ＭｕｃｃｉｏｌｉＧ．、ＰａｐｏｔｔｉＭ．ら（２００１）、「ヒトの視床下部及び下垂体から膜への１２５Ｉ標識グレリンの結合（Ｂｉｎｄｉｎｇｏｆ１２５Ｉ−ｌａｂｅｌｅｄｇｈｒｅｌｉｎｔｏｍｅｍｂｒａｎｅｓｆｒｏｍｈｕｍａｎｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓａｎｄｐｉｔｕｉｔａｒｙｇｌａｎｄ）」、ＪＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＩｎｖｅｓｔ．、２４、ＲＣ７〜ＲＣ９；ＨｏｓｏｄａＨ．、ＫｏｊｉｍａＭ．ら（２０００）、「成長ホルモン分泌促進物質受容体に対する第二の内因性リガンドであるラットのデス−Ｇｌｎ１４−グレリンの精製及び特徴付け（Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎａｎｄｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｒａｔｄｅｓ−Ｇｌｎ１４−ｇｈｒｅｌｉｎ、ａｓｅｃｏｎｄｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓｌｉｇａｎｄｆｏｒｔｈｅｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅｓｅｃｒｅｔａｇｏｇｕｅｒｅｃｅｐｔｏｒ）」、ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ、２７５、２１９９５〜２２０００）。

ＧＨＳ−Ｒ１ａの結合及び活性化のためにグレリンに必須の構造的特徴を決定する目的で、ヒトのＧＨＳ−Ｒ１ａを発現しているＨＥＫ−２９３細胞中で短いグレリンペプチドの試験が行われ、４ないし５個のアミノ酸から成るグレリンのＮ末端ペプチドが、この受容体を活性化できることが観察された。ｉｎｖｉｔｒｏでのこの結果に基づき、受容体の活性化のためにはＧｌｙ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ（ｎ−オクタノイル）−Ｐｈｅが絶対に必要であるとの仮説が立てられる（ＶａｎｄｅｒＬｅｌｙＡ．Ｊ．、ＴｓｃｈｏｐＭ．ら（２００４）、「グレリンの生物学的、生理学的、病態生理学的、及び薬理学的側面（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ，Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ，Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ，ａｎｄＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＡｓｐｅｃｔｓｏｆＧｈｒｅｌｉｎ）」、ＥｎｄｏｃｒｉｎｅＲｅｖｉｅｗｓ、２５（３）、４２６〜４５７）。グレリンの最初の７個のアミノ酸は、試験した全ての種間で保存されているが、トランスフェクト細胞中のＧＨＳ−Ｒ１ａを活性化するグレリン誘導体の能力は、成長ホルモン分泌細胞中でのＧＨ放出を刺激する能力を示してはいないようであり、最近では、（１−４）及び（１−８）オクタノイルのグレリンはラットにおけるＧＨの放出を刺激することができず、ヒトの下垂体又は視床下部の膜標本中の結合部位から［^１２５Ｉ］［Ｔｙｒ^４］グレリンを置換するには効果的でないことが示された（ＴｏｒｓｅｌｌｏＡ．、ＧｈｅＣ．ら（２００２）、「短いグレリンペプチドはｉｎｖｉｔｒｏでのグレリン結合の置換もｉｎｖｉｖｏでのＧＨ放出の刺激もしない（ＳｈｏｒｔｇｈｒｅｌｉｎｐｅｐｔｉｄｅｓｎｅｉｔｈｅｒｄｉｓｐｌａｃｅｇｈｒｅｌｉｎｂｉｎｄｉｎｇｉｎｖｉｔｒｏｎｏｒｓｔｉｍｕｌａｔｅＧＨｒｅｌｅａｓｅｉｎｖｉｖｏ）」、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１４３、１９６８〜１９７１）。ヒト又はブタのＧＨＳ−Ｒ１ａを発現している同様の細胞におけるその他の試験では、アデノシンもこの受容体を活性化するが、短いグレリンアナログと同様にＧＨ分泌を刺激することはできないことが見出され、アデノシンは、受容体中でＭＫ−０６７７又はＧＨＲＰ−６とは異なる部位に結合する、ＧＨＳ−Ｒ１ａの部分的な作動物質であることが示唆された（ＳｍｉｔｈＲ．Ｇ．、ＧｒｉｆｆｉｎＰ．Ｒ．ら（２０００）、「アデノシン：成長ホルモン分泌促進物質受容体の部分的作動物質（Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ：ａｐａｒｔｉａｌａｇｏｎｉｓｔｏｆｔｈｅｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅｓｅｃｒｅｔａｇｏｇｕｅｒｅｃｅｐｔｏｒ）」、ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎ、２７６、１３０６〜１３１３）。

より最近では、ＧＨＳ−Ｒ１ａは、それ自体はＧＨＳ−Ｒ１ａを認識することができないソマトスタチン（ＳＳ）と相同のニューロペプチドであるコルチスタチン（ＣＳＴ）を結合させることもできることが報告されている（ＤｅｇｈｅｎｇｈｉＲ．、ＰａｐｏｔｔｉＭ．ら（２００１）、「ヒトの下垂体の成長ホルモン分泌促進物質（ＧＨＳ）受容体にはソマトスタチンでなくコルチスタチンが結合する（Ｃｏｒｔｉｓｔａｔｉｎ，ｂｕｔｎｏｔｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ，ｂｉｎｄｓｔｏｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅｓｅｃｒｅｔａｇｏｇｕｅ（ＧＨＳ）ｒｅｃｅｐｔｏｒｓｏｆｈｕｍａｎｐｉｔｕｉｔａｒｙｇｌａｎｄ）」、ＪＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＩｎｖｅｓｔ、２４、ＲＣ１〜ＲＣ３）。ＧＨＳ−Ｒ１ａは、グレリン及び合成ＧＨＳの神経内分泌及び食欲刺激活性にとって決定的に重要な領域である弓状核及び下垂体の成長ホルモン分泌細胞中で発現している。（ＷｉｌｌｅｓｅｎＭ．Ｇ．、ＫｒｉｓｔｅｎｓｅｎＰ．、ＲｏｍｅｒＪ．（１９９９）、「ラットの弓状核中における成長ホルモン分泌促進物質受容体とＮＰＹのｍＲＮＡとの共存（Ｃｏ−ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎｏｆｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅｓｅｃｒｅｔａｇｏｇｕｅｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｄＮＰＹｍＲＮＡｉｎｔｈｅａｒｃｕａｔｅｎｕｃｌｅｕｓｏｆｔｈｅｒａｔ）」、Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、７０、３０６〜３１６；Ｂｌｕｅｔ−ＰａｊｏｔＭ．Ｔ．、ＴｏｌｌｅＶ．ら（２００１）、「成長ホルモン分泌促進物質と視床下部ネットワーク（Ｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅｓｅｃｒｅｔａｇｏｇｕｅｓａｎｄｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃｎｅｔｗｏｒｋｓ）」、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ、１４、１〜８；ＳｈｉｎｔａｎｉＭ．、ＯｇａｗａＹ．ら（２００１）、「内因性成長ホルモン分泌促進物質のグレリンは、視床下部のニューロペプチドＹ／Ｙ１受容体経路の活性化を通してレプチン作用に拮抗する新規の食欲促進ペプチドである（Ｇｈｒｅｌｉｎ，ａｎｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅｓｅｃｒｅｔａｇｏｇｕｅ，ｉｓａｎｏｖｅｌｏｒｅｘｉｇｅｎｉｃｐｅｐｔｉｄｅｔｈａｔａｎｔａｇｏｎｉｚｅｓｌｅｐｔｉｎａｃｔｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈｔｈｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅＹ／Ｙ１ｒｅｃｅｐｔｏｒｐａｔｈｗａｙ）」、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、５０、２２７〜２３２）。グレリン及び合成ＧＨＳは弓状核のニューロン中におけるニューロンの活性マーカー（ｃ−ｆｏｓ及びＥＧＲ−１）の発現を刺激し、ＧＨＳ−Ｒ１ａのｍＲＮＡは、脳梁などの視床下部外の領域並びに海馬のＣＡ２及びＣＡ３領域、黒質緻密部、並びに腹側被蓋野、背側及び内側の縫線核、エディンガー・ウェストファル核、橋及び脊髄球で検出されており、視床下部外での作用の可能性が示唆されている。ｍＲＮＡは胃、腸、膵臓、腎臓、心臓、大動脈などいくつかの末梢器官、数種のヒトの腺腫並びにヒトの肺、胃及び膵臓のいくつかの腫瘍においても発見されている。（ＨｅｗｓｏｎＡ．Ｋ．、ＤｉｃｋｓｏｎＳ．Ｌ．（２０００）、「グレリンの全身投与は絶食及び摂食ラットの視床下部の弓状核においてＦｏｓ及びＥｇｒ−１タンパク質を誘導する（ＳｙｓｔｅｍｉｃａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｏｆｇｈｒｅｌｉｎｉｎｄｕｃｅｓＦｏｓａｎｄＥｇｒ−１ｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎｔｈｅｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃａｒｃｕｒａｔｅｎｕｃｌｅｕｓｏｆｆａｓｔｅｄａｎｄｆｅｄｒａｔｓ）」、ＪＮｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、１２、１０４７〜１０４９；ＭｕｃｃｉｏｌｉＧ．、Ｇｈｅら（１９９８）、「ヒトの脳及び下垂体における合成ＧＨ分泌促進物質に対する特異的受容体（ＳｐｅｃｉｆｉｃｒｅｃｅｐｔｏｒｓｆｏｒｓｙｎｔｈｅｔｉｃＧＨｓｅｃｒｅｔａｇｏｇｕｅｓｉｎｔｈｅｈｕｍａｎｂｒａｉｎａｎｄｐｉｔｕｉｔａｒｙｇｌａｎｄ）」、ＪＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、１５７、９９〜１０６；ＧｕａｎＸ．Ｍ．、ＹｕＨ．ら（１９９７）、「成長ホルモン分泌促進物質受容体をコードするｍＲＮＡの脳及び末梢組織における分布（ＤｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｏｆｍＲＮＡｅｎｃｏｄｉｎｇｔｈｅｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅｓｅｃｒｅｔａｇｏｇｕｅｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎｂｒａｉｎａｎｄｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｔｉｓｓｕｅｓ）」、ＢｒａｉｎＲｅｓＭｏｌＢｒａｉｎＲｅｓ、４８、２３〜２９；ＭｏｒｉＫ．、Ｙｏｓｈｉｍｏｔｏら（２０００）、「腎臓は新規のアシル化ペプチドであるグレリンを産生する（Ｋｉｄｎｅｙｐｒｏｄｕｃｅｓａｎｏｖｅｌａｃｙｌａｔｅｄｐｅｐｔｉｄｅ，ｇｈｒｅｌｉｎ）」、ＦＥＢＳＬｅｔｔ、４８６、２１３〜２１６；ＮａｇａｙａＮ．、ＭｉｙａｔａｋｅＫ．ら（２００１）、「慢性心不全患者におけるグレリン注射が血行動態、腎臓、及びホルモンに及ぼす効果（Ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ，ｒｅｎａｌ，ａｎｄｈｏｒｍｏｎａｌｅｆｆｅｃｔｓｏｆｇｈｒｅｌｉｎｉｎｆｕｓｉｏｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｈｒｏｎｉｃｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ）」、ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ、８６、５８５４〜５８５９；ＫｏｒｂｏｎｉｔｓＭ．、ＢｕｓｔｉｎＳ．Ａ．ら（２００１）、「正常及び異常なヒト下垂体並びに他の神経内分泌腫瘍における、成長ホルモン分泌促進物質受容体リガンドであるグレリンの発現（Ｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｈｅｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅｓｅｃｒｅｔａｇｏｇｕｅｒｅｃｅｐｔｏｒｌｉｇａｎｄｇｈｒｅｌｉｎｉｎｎｏｒｍａｌａｎｄａｂｎｏｒｍａｌｈｕｍａｎｐｉｔｕｉｔａｒｙａｎｄｏｔｈｅｒｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅｔｕｍｏｕｒｓ）」、ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ、８６、８８１〜８８７；ＰａｐｏｔｔｉＭ．、ＣａｓｓｏｎｉＰ．ら（２００１）、「グレリンを産生する胃及び腸の内分泌腫瘍（Ｇｈｒｅｌｉｎ−ｐｒｏｄｕｃｉｎｇｅｎｄｏｃｒｉｎｅｔｕｍｏｒｓｏｆｔｈｅｓｔｏｍａｃｈａｎｄｉｎｔｅｓｔｉｎｅ）」、ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ、８６、５０５２〜５０５９）。

グレリン及びＧＨＳはＧＨＳ−Ｒ１ａに対し高い結合性を有する。しかし、ＧＨＳ用にその他別の部位が存在する証拠がある。下垂体でみとめられる密度と少なくとも同等の類似の受容体密度を有するＴｙｒ−Ａｌａ−ヘキサレリン及び他のＧＨＳに特異的な部位が、ヒト及びラットの心臓並びに肺、動脈、骨格筋、腎臓、及び肝臓など他の多くの非内分泌末梢組織において発見されている（ＭｕｃｃｉｏｌｉＧ．、ＧｈｅＣ．ら（１９９８）、「ヒトの脳及び下垂体における合成ＧＨ分泌促進物質に対する特異的受容体（ＳｐｅｃｉｆｉｃｒｅｃｅｐｔｏｒｓｆｏｒｓｙｎｔｈｅｔｉｃＧＨｓｅｃｒｅｔａｇｏｇｕｅｓｉｎｔｈｅｈｕｍａｎｂｒａｉｎａｎｄｐｉｔｕｉｔａｒｙｇｌａｎｄ）」、ＪＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、１５７、９９〜１０６；ＭｕｃｃｉｏｌｉＧ．、ＢｒｏｇｌｉｏＦ．ら（２０００）、「成長ホルモン放出ペプチドと心血管系（Ｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇｐｅｐｔｉｄｅｓａｎｄｔｈｅｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｓｙｓｔｅｍ）」、ＡｎｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ（Ｐａｒｉｓ）、６１、２７〜３１；ＢｏｄａｒｔＶ．、ＢｏｕｃｈａｒｄＪ．Ｆ．ら（１９９９）、「心臓における新しい成長ホルモン放出ペプチド受容体の同定及び特徴付け（Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎａｎｄｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆａｎｅｗｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇｐｅｐｔｉｄｅｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎｔｈｅｈｅａｒｔ）」、ＣｉｒｃＲｅｓ、８５、７９６〜８０２；ＫａｔｕｇａｍｐｏｌａＳ．、ＤａｖｅｎｐｏｒｔＡ．（２００３）、「心血管系におけるオーファンＧタンパク質共役受容体の新たな役割（ＥｍｅｒｇｉｎｇｒｏｌｅｓｆｏｒｏｒｐｈａｎＧｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｎｔｈｅｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｓｙｓｔｅｍ）」、ＴｒｅｎｄｓＰｈａｒｍａｃｏｌＳｃｉ、２４、３０〜３５；ＧｈｉｇｏＥ．、ＡｒｖａｔＥ．ら（２００１）、「ヒトにおける成長ホルモン分泌促進物質の生物活性（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｃｔｉｖｉｔｉｅｓｏｆｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅｓｅｃｒｅｔａｇｏｇｕｅｓｉｎｈｕｍａｎｓ）」、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ、１４、８７〜９３；ＰａｐｏｔｔｉＭ．、ＧｈｅＣ．、ＣａｓｓｏｎｉＰ．ら（２０００）、「ヒトの末梢組織における成長ホルモン分泌促進物質の結合部位（Ｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅｓｅｃｒｅｔａｇｏｇｕｅｂｉｎｄｉｎｇｓｉｔｅｓｉｎｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｈｕｍａｎｔｉｓｓｕｅｓ）」、ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ、８５、３８０３〜３８０７）。このような結合部位はグレリンに対して低い結合性を示したが、おそらくグレリンの受容体ではなくペプチド性グレリンアナログの受容体なのだと思われる。

心臓のＧＨＳ−ＲはＧＨＳ−Ｒ１ａに比べ分子量が大きく（８４ｋＤａ）、配列相同性はなく、心臓内の受容体の予想されるアミノ酸配列は、ＣＤ３６と類似している（ＰａｐｏｔｔｉＭ．、ＧｈｅＣ．ら（２０００）、「ヒトの末梢組織における成長ホルモン分泌促進物質の結合部位（Ｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅｓｅｃｒｅｔａｇｏｇｕｅｂｉｎｄｉｎｇｓｉｔｅｓｉｎｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｈｕｍａｎｔｉｓｓｕｅｓ）」、ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ、８５、３８０３〜３８０７；ＢｏｄａｒｔＶ．、ＦｅｂｂｒａｉｏＭ．ら（２００２）、「ＣＤ３６は心臓における成長ホルモン放出ペプチドの心血管作用を媒介する（ＣＤ３６ｍｅｄｉａｔｅｓｔｈｅｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒａｃｔｉｏｎｏｆｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇｐｅｐｔｉｄｅｓｉｎｔｈｅｈｅａｒｔ）」、ＣｉｒｃＲｅｓ、９０、８４４〜８４９）。末梢組織のＧＨＳ受容体の機能的意味及び心血管系における知見は、このような結合部位がペプチド性ＧＨＳの心保護的な活性を調節していることを示唆している。

グレリン及び他の合成分泌促進物質は、ｉｎｖｉｔｒｏでの成長ホルモン分泌細胞によるＧＨの放出を、おそらく膜の脱分極により、又、細胞ごとに分泌されるＧＨの増加により刺激するが、ＧＨＳのＧＨ合成促進効果も報告されている。（ＫｏｊｉｍａＭ．、ＨｏｓｏｄａＨ．ら（１９９９）、「グレリンは胃から分泌され成長ホルモンを放出するアシル化ペプチドである（Ｇｈｒｅｌｉｎｉｓａｇｒｏｗｔｈ−ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇａｃｙｌａｔｅｄｐｅｐｔｉｄｅｆｒｏｍｓｔｏｍａｃｈ）」、Ｎａｔｕｒｅ、４０２、６５６〜６６０；ＳａｒｔｏｒＯ．、ＢｏｗｅｒｓＣ．Ｙ．、ＣｈａｎｇＤ．（１９８５）、「ラットの下垂体細胞の初代単層培養におけるＨｉｓ−ＤＴｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２及びヒト膵臓の成長ホルモン放出因子４４−ＮＨ２の平行研究（ＰａｒａｌｌｅｌｓｔｕｄｉｅｓｏｆＨｉｓ−ＤＴｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−ＤＰｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２ａｎｄｈｕｍａｎｐａｎｃｒｅａｔｉｃｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅｒｅｌｅａｓｉｎｇｆａｃｔｏｒ−４４−ＮＨ２ｉｎｒａｔｐｒｉｍａｒｙｐｉｔｕｉｔａｒｙｃｅｌｌｍｏｎｏｌａｙｅｒｃｕｌｔｕｒｅ）」、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１１６、９５２〜９５７；ＢｏｗｅｒｓＣ．Ｙ．、ＳａｒｔｏｒＡ．Ｏ．ら（１９９１）、「成長ホルモン放出ヘキサペプチドであるＧＨＲＰの作用について（Ｏｎｔｈｅａｃｔｉｏｎｓｏｆｔｈｅｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇｈｅｘａｐｅｐｔｉｄｅ，ＧＨＲＰ）」、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１２８、２０２７〜２０３５；ＷｕＤ．、ＣｈｅｎＣ．ら（１９９４）、「ヒツジの初代培養下垂体細胞からのＧＨ分泌に及ぼすＧＨ放出ペプチド−２（ＧＨＲＰ−２又はＫＰ１０２）の影響は、特異的なＧＨ放出因子（ＧＲＦ）受容体拮抗物質により消失させることができる（ＴｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆＧＨ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇｐｅｐｔｉｄｅ−２（ＧＨＲＰ−２ｏｒＫＰ１０２）ｏｎＧＨｓｅｃｒｅｔｉｏｎｆｒｏｍｐｒｉｍａｒｙｃｕｌｔｕｒｅｄｏｖｉｎｅｐｉｔｕｉｔａｒｙｃｅｌｌｓｃａｎｂｅａｂｏｌｉｓｈｅｄｂｙａｓｐｅｃｉｆｉｃＧＨ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇｆａｃｔｏｒ（ＧＲＦ）ｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）」、ＪＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、１４０、Ｒ９〜Ｒ１３）。

初期の研究では、ＧＨＲＨとは異なる受容体及び経路を用いてＧＨ分泌を刺激するＧＨＳが示された。ＧＨＲＨ受容体の拮抗物質はＧＨ分泌を誘導するＧＨＲＨを阻害するが、分泌促進物質により刺激されるＧＨＲＨの放出は阻害せず、ＧＨＲＨ結合部位についての受容体結合アッセイでは、仮定のＧＨＳ−Ｒ拮抗物質はＧＨＲＨに応答してＧＨ放出に影響を与えることはなく、ＧＨＲＰ−６はＧＨＲＨと競合せず、ＧＨＳとＧＨＲＨを併用投与した場合はＧＨ放出に及ぼす相加効果が見られ、ＧＨ放出の点ではＧＨＲＨとＧＨＳとの間に交差脱感作は見られない。（ＷｕＤ．、ＣｈｅｎＣ．ら（１９９４）、「ヒツジの初代培養下垂体細胞からのＧＨ分泌に及ぼすＧＨ放出ペプチド−２（ＧＨＲＰ−２又はＫＰ１０２）の影響は、特異的なＧＨ放出因子（ＧＲＦ）受容体拮抗物質により消失させることができる（ＴｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆＧＨ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇｐｅｐｔｉｄｅ−２（ＧＨＲＰ−２ｏｒＫＰ１０２）ｏｎＧＨｓｅｃｒｅｔｉｏｎｆｒｏｍｐｒｉｍａｒｙｃｕｌｔｕｒｅｄｏｖｉｎｅｐｉｔｕｉｔａｒｙｃｅｌｌｓｃａｎｂｅａｂｏｌｉｓｈｅｄｂｙａｓｐｅｃｉｆｉｃＧＨ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇｆａｃｔｏｒ（ＧＲＦ）ｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）」、ＪＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、１４０、Ｒ９〜１３；ＴｈｏｒｎｅｒＭ．Ｏ．、ＨａｒｔｍａｎＭ．Ｌ．ら（１９９４）、「成長ホルモン放出ニューロペプチドを用いた療法の現状（Ｃｕｒｒｅｎｔｓｔａｔｕｓｏｆｔｈｅｒａｐｙｗｉｔｈｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ）」、ＳａｖａｇｅＭＯ、ＢｏｕｒｇｕｉｇｎｏｎＪ、ＧｒｏｓｓｍａｎＡＢ（編）、ＦｒｏｎｔｉｅｒｓｉｎＰａｅｄｉａｔｒｉｃＮｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１６１〜１６７）。

ＧＨＳのＧＨ放出活性は、単離した下垂体におけるより下垂体−視床下部標本における方が大きく、このことはｉｎｖｉｖｏでのＧＨ刺激効果の方が大きいという証拠と一致する。（ＭａｚｚａＥ．、ＧｈｉｇｏＥ．ら（１９８９）、「コリン作動性活性の増強がＧＨ放出ホルモンに対する個体のＧＨ応答の変動に及ぼす影響（ＥｆｆｅｃｔｏｆｔｈｅｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｆｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃａｃｔｉｖｉｔｙｏｎｔｈｅｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙｉｎｉｎｄｉｖｉｄｕａｌＧＨｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏＧＨ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅ）」、ＪＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＩｎｖｅｓｔ、１２、７９５〜７９８；ＢｏｗｅｒｓＣ．Ｙ．、ＳａｒｔｏｒＡ．Ｏ．ら（１９９１）、「成長ホルモン放出ヘキサペプチドであるＧＨＲＰの作用について（Ｏｎｔｈｅａｃｔｉｏｎｓｏｆｔｈｅｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇｈｅｘａｐｅｐｔｉｄｅ，ＧＨＲＰ）」、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１２８、２０２７〜２０３５；ＣｌａｒｋＲ．Ｇ．、ＣａｒｌｓｓｏｎＭ．Ｓ．ら（１９８９）、「覚醒ラット及び麻酔下ラットにおける成長ホルモン放出ペプチド及び成長ホルモン放出因子の効果（Ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆａｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇｐｅｐｔｉｄｅａｎｄｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅｒｅｌｅａｓｉｎｇｆａｃｔｏｒｉｎｃｏｎｓｃｉｏｕｓａｎｄａｎａｅｓｔｈｅｔｉｚｅｄｒａｔｓ）」、ＪＮｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、１、２４９〜２５５）。

視床下部レベルではグレリン及びＧＨＳはＧＨＲＨ分泌ニューロンに対して作用し、ＧＨＳ投与後のヒツジではＧＨＲＨ濃度の増加が下垂体門脈循環において観察されている。（ＣｏｎｌｅｙＬ．Ｋ．、ＴｅｉｋＪ．Ａ．ら（１９９５）、「ヘキサレリン及びＧＨＲＰ−６の作用機序：ラットにおけるＧＨＲＨ及びソマトスタチンの関与の分析（ＭｅｃｈａｎｉｓｍｏｆａｃｔｉｏｎｏｆｈｅｘａｒｅｌｉｎａｎｄＧＨＲＰ−６：ａｎａｌｙｓｉｓｏｆｔｈｅｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆＧＨＲＨａｎｄｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎｉｎｔｈｅｒａｔ）」、Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、６１、４４〜５０；ＧｕｉｌｌａｕｍｅＶ．、ＭａｇｎａｎＥ．ら（１９９４）、「ヒツジにおいて成長ホルモン（ＧＨ）放出ホルモンの分泌は新しいＧＨ放出ヘキサペプチドにより刺激される（Ｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅ（ＧＨ）−ｒｅｌｅａｓｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅｓｅｃｒｅｔｉｏｎｉｓｓｔｉｍｕｌａｔｅｄｂｙａｎｅｗＧＨ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇｈｅｘａｐｅｐｔｉｄｅｉｎｓｈｅｅｐ）」、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１３５、１０７３〜１０７６）。

ＧＨＳは、そのＧＨ放出効果を十分に発現するためにはＧＨＲＨを必要とし、ヒトの場合、ＧＨ応答はＧＨＲＨ受容体拮抗物質により、又、下垂体−視床下部の分離により阻害される。（Ｂｌｕｅｔ−ＰａｊｏｔＭ．Ｔ．、ＴｏｌｌｅＶ．ら（２００１）、「成長ホルモン分泌促進物質と視床下部ネットワーク（Ｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅｓｅｃｒｅｔａｇｏｇｕｅｓａｎｄｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃｎｅｔｗｏｒｋｓ）」、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ、１４、１〜８；１４８、３７１〜３８０；ＰｏｐｏｖｉｃＶ．、ＭｉｌｊｉｃＤ．ら（２００３）、「成長ホルモン放出の調節に及ぼすグレリンの主作用は視床下部レベルで発揮される（Ｇｈｒｅｌｉｎｍａｉｎａｃｔｉｏｎｏｎｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅｒｅｌｅａｓｅｉｓｅｘｅｒｔｅｄａｔｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃｌｅｖｅｌ）」、ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ、８８、３４５０〜３４５３）。ＧＨＲＨ受容体欠損患者は、ＧＨＳ刺激に対する応答としてのＧＨ分泌の増加を示さないが、ＧＨＳ刺激後にコルチゾール、ＡＣＴＨ及びＰＲＬが増加する能力は維持している（ＭａｈｅｓｈｗａｒｉＨ．Ｇ．、ＰｅｚｚｏｌｉＳ．Ｓ．ら（２００２）、「拍動性の成長ホルモン分泌は遺伝的な成長ホルモン放出ホルモン抵抗性を持続させる（Ｐｕｌｓａｔｉｌｅｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅｓｅｃｒｅｔｉｏｎｐｅｒｓｉｓｔｓｉｎｇｅｎｅｔｉｃｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）」、ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ、２８２、Ｅ９４３〜Ｅ９５１；ＭａｈｅｓｈｗａｒｉＨ．Ｇ．、ＲａｈｉｍＡ．ら（１９９９）、「成長ホルモン（ＧＨ）放出ホルモン受容体欠損患者における、ＧＨ放出ペプチドであるヘキサレリンに対するＧＨ応答の選択的欠如（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌａｃｋｏｆｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅ（ＧＨ）ｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｔｈｅＧＨ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇｐｅｐｔｉｄｅｈｅｘａｒｅｌｉｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＧＨ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ）」、ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ、８４、９５６〜９５９；ＧｏｎｄｏＲ．Ｇ．、Ａｇｕｉａｒ−ＯｌｉｖｅｉｒａＭ．Ｈ．、ＨａｙａｓｈｉｄａＣ．Ｙ．ら（２００１）、「成長ホルモン放出ペプチド２は、変異したＧＨ放出ホルモン受容体を有するＧＨ欠損患者においてＧＨ分泌を刺激する（Ｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇｐｅｐｔｉｄｅ−２ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓＧＨｓｅｃｒｅｔｉｏｎｉｎＧＨ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｕｔａｔｅｄＧＨ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒ）」、ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ、８６、３２７９〜３２８３）。動物及びヒトにおいて、ＧＨＳ及びＧＨＲＨは異種でなく相同的な脱感作を誘導したという証拠があり、ＧＨＳを注射している間はＧＨＳ活性の相同的脱感作が示されたが、ペプチドを１５日超にわたり連日、間欠的に経口又は経鼻投与した場合にはそのようにはならなかった。（ＧｈｉｇｏＥ．、ＡｒｖａｔＥ．ら（１９９４）、「新しい合成ヘキサペプチドであるヘキサレリンの、ヒトにおける静脈内、皮下、鼻腔内、及び経口投与後の成長ホルモン放出活性（Ｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｈｅｘａｒｅｌｉｎ，ａｎｅｗｓｙｎｔｈｅｔｉｃｈｅｘａｐｅｐｔｉｄｅ，ａｆｔｅｒｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ，ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ，ｉｎｔｒａｎａｓａｌ，ａｎｄｏｒａｌａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｉｎｍａｎ）」、ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ、７８、６９３〜６９８；ＧｈｉｇｏＥ．、ＡｒｖａｔＥ．ら（１９９６）、「合成ヘキサペプチドであるヘキサレリンの短期鼻腔内又は経口投与は、ヒトの加齢における成長ホルモン応答性を脱感作しない（Ｓｈｏｒｔ−ｔｅｒｍａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｏｆｉｎｔｒａｎａｓａｌｏｒｏｒａｌｈｅｘａｒｅｌｉｎ，ａｓｙｎｔｈｅｔｉｃｈｅｘａｐｅｐｔｉｄｅ，ｄｏｅｓｎｏｔｄｅｓｅｎｓｉｔｉｚｅｔｈｅｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓｉｎｈｕｍａｎａｇｉｎｇ）」、ＥｕｒＪＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、１３５、４０７〜４１２）。その一方で、ＧＨＳを非経口、鼻腔内又は経口投与すると、自然に発生するＧＨパルスが増え、健常な若年成人におけるＩＧＦ−１濃度は、小児及び高齢の被験者の場合と同様上昇する。（ＣｈａｐｍａｎＩ．Ｍ．、ＢａｃｈＭ．Ａ．ら（１９９６）、「ＧＨ分泌促進物質（ＭＫ−６７７）の連日経口投与による、健常な高齢被験者における成長ホルモン（ＧＨ）インスリン様成長因子Ｉ軸の刺激（Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅ（ＧＨ）−ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒＩａｘｉｓｂｙｄａｉｌｙｏｒａｌａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｏｆａＧＨｓｅｃｒｅｔａｇｏｇｕｅ（ＭＫ−６７７）ｉｎｈｅａｌｔｈｙｅｌｄｅｒｌｙｓｕｂｊｅｃｔｓ）」、ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ、８１、４２４９〜４２５７；ＣｏｐｉｎｓｃｈｉＧ．、ＶａｎＯｎｄｅｒｂｅｒｇｅｎＡ．ら（１９９６）、「経口で有効な新規の成長ホルモン（ＧＨ）分泌促進物質であるＭＫ−０６７７を用いた７日間の処置が、健常な若年男性における２４時間ＧＨプロファイル、インスリン様成長因子Ｉ、及び副腎皮質性機能に及ぼす効果（Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆａ７−ｄａｙｔｒｅａｔｍｅｎｔｗｉｔｈａｎｏｖｅｌ，ｏｒａｌｌｙａｃｔｉｖｅ，ｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅ（ＧＨ）ｓｅｃｒｅｔａｇｏｇｕｅ，ＭＫ−０６７７，ｏｎ２４−ｈｏｕｒＧＨｐｒｏｆｉｌｅｓ，ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒＩ，ａｎｄａｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｎｏｒｍａｌｙｏｕｎｇｍｅｎ）」、ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ、８１、２７７６〜２７８２；ＬａｒｏｎＺ．、ＦｒｅｎｋｅｌＪ．ら（１９９５）、「ＧＨＲＰヘキサレリンの鼻腔内投与は低身長の小児において成長を加速させる（ＩｎｔｒａｎａｓａｌａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＧＨＲＰｈｅｘａｒｅｌｉｎａｃｃｅｌｅｒａｔｅｓｇｒｏｗｔｈｉｎｓｈｏｒｔｃｈｉｌｄｒｅｎ）」、ＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ（Ｏｘｆ）、４３、６３１〜６３５）。

グレリンはラットにおいて食欲を刺激することが可能であり、この特質にはＮＰＹ及びＡＧＲＰの合成が介在している可能性があると思われる。又、脳室内のグレリンはレプチンの食欲抑制効果を無効にすることも可能であり、食欲及びエネルギー恒常性の制御に関するこの２つのペプチド間には競合的相互作用があると仮定されている。ラットにおけるグレリンの循環濃度は、絶食時に上昇し、摂食後又はグルコース摂取後は低下する（ＳｈｉｎｔａｎｉＭ．、ＯｇａｗａＹ．ら（２００１）、「内因性成長ホルモン分泌促進物質のグレリンは、視床下部のニューロペプチドＹ／Ｙ１受容体経路の活性化によるレプチン作用に拮抗する新規の食欲促進ペプチドである（Ｇｈｒｅｌｉｎ，ａｎｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅｓｅｃｒｅｔａｇｏｇｕｅ，ｉｓａｎｏｖｅｌｏｒｅｘｉｇｅｎｉｃｐｅｐｔｉｄｅｔｈａｔａｎｔａｇｏｎｉｚｅｓｌｅｐｔｉｎａｃｔｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈｔｈｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅＹ／Ｙ１ｒｅｃｅｐｔｏｒｐａｔｈｗａｙ）」、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、５０、２２７〜３２；ＮａｋａｚａｔｏＭ．、ＭｕｒａｋａｍｉＮ．ら（２００１）、「摂食の中枢性調節におけるグレリンの役割（Ａｒｏｌｅｆｏｒｇｈｒｅｌｉｎｉｎｔｈｅｃｅｎｔｒａｌｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｆｅｅｄｉｎｇ）」、Ｎａｔｕｒｅ、４０９（６８１７）、１９４〜１９８；ＴｓｃｈｏｐＭ．、ＳｍｉｌｅｙＤ．Ｌ．、ＨｅｉｍａｎＭ．Ｌ．（２０００）、「グレリンは齧歯動物において肥満症を誘発する（Ｇｈｒｅｌｉｎｉｎｄｕｃｅｓａｄｉｐｏｓｉｔｙｉｎｒｏｄｅｎｔｓ）」、Ｎａｔｕｒｅ、４０７、９０８〜１３）。

ＧＨＳは又、食欲及び体重増加も刺激する。ＧＨＲＰ−２を用いた長期処置では、ＮＰＹ欠損マウスにおいて脂肪組織の蓄積が促進され、対照群におけるＡＧＲＰのｍＲＮＡの視床下部での発現が増加する（Ｔｏｒｓｅｌｌｏ，Ａ．、Ｌｕｏｎｉ，Ｍ．ら（１９９８）、「新規のヘキサレリンアナログは、成長ホルモン放出が関与しない機序によりラットにおいて摂食を刺激する（Ｎｏｖｅｌｈｅｘａｒｅｌｉｎａｎａｌｏｇｓｓｔｉｍｕｌａｔｅｆｅｅｄｉｎｇｉｎｔｈｅｒａｔｔｈｒｏｕｇｈａｍｅｃｈａｎｉｓｍｎｏｔｉｎｖｏｌｖｉｎｇｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅｒｅｌｅａｓｅ）」、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、３６０、１２３〜１２９；Ｇｈｉｇｏ，Ｅ．、Ａｒｖａｔ，Ｅ．ら（１９９９）、「ヒトにおける成長ホルモン分泌促進物質の内分泌及び非内分泌活性（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅａｎｄｎｏｎ−ｅｎｄｏｃｒｉｎｅａｃｔｉｖｉｔｉｅｓｏｆｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅｓｅｃｒｅｔａｇｏｇｕｅｓｉｎｈｕｍａｎｓ）」、Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ、５１、９〜１５；Ｔｓｃｈｏｐ，Ｍ．、Ｓｔａｔｎｉｃｋら（２００２）、「ＧＨ放出ペプチド−２はＮＰＹ欠損マウスにおいて体脂肪量を増加させる：視床下部のアグーチ関連タンパク質の重大な媒介的役割についての指摘（ＧＨ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇｐｅｐｔｉｄｅ−２ｉｎｃｒｅａｓｅｓｆａｔｍａｓｓｉｎｍｉｃｅｌａｃｋｉｎｇＮＰＹ：ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｆｏｒａｃｒｕｃｉａｌｍｅｄｉａｔｉｎｇｒｏｌｅｏｆｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃａｇｏｕｔｉ−ｒｅｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ）」、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１４３、５５８〜５６８）。

ラットにグレリンを投与すると、脂肪組織の有意な増加により食欲及び体重の増加がもたらされるが、赤身の量、骨組織又は成長刺激において変化は観察されない。グレリンの脂質生成効果はＧＨ作用には依存しておらず、この効果は遺伝的にＧＨが欠損しているラットにおいて確認することができる。ＧＨはエネルギー消費の増加をまねき、脂肪排出をもたらし、グレリンとのバランスを可能にし、グレリンは脂肪組織を増やしＧＨは赤身組織を減少させない。（ＮａｋａｚａｔｏＭ．、ＭｕｒａｋａｍｉＮ．ら（２００１）、「摂食の中枢性調節におけるグレリンの役割（Ａｒｏｌｅｆｏｒｇｈｒｅｌｉｎｉｎｔｈｅｃｅｎｔｒａｌｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｆｅｅｄｉｎｇ）」、Ｎａｔｕｒｅ、４０９（６８１７）、１９４〜１９８；ＷｒｅｎＡ．Ｍ．、ＳｍａｌｌＣ．Ｊ．ら（２０００）、「新規の視床下部ペプチドであるグレリンは食物摂取及び成長ホルモン分泌を刺激する（Ｔｈｅｎｏｖｅｌｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃｐｅｐｔｉｄｅｇｈｒｅｌｉｎｓｔｉｍｕｌａｔｅｓｆｏｏｄｉｎｔａｋｅａｎｄｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅｓｅｃｒｅｔｉｏｎ）」、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１４１（１１）、４３２５〜４３２８；ＴｓｃｈｏｐＭ．、ＳｍｉｌｅｙＤ．Ｌ．、ＨｅｉｍａｎＭ．Ｌ．（２０００）、「グレリンは齧歯動物において肥満症を誘発する（Ｇｈｒｅｌｉｎｉｎｄｕｃｅｓａｄｉｐｏｓｉｔｙｉｎｒｏｄｅｎｔｓ）」、Ｎａｔｕｒｅ、４０７、９８０〜９１３）。

肥満個体においては、グレリン濃度が枯渇しており摂食後減少しないが、体重が減少するとグレリンの平均血漿濃度が増加することから、これは可逆的な状態である。グレリンの血漿濃度は、体重指数、体脂肪重量、体脂肪蓄積量並びにインスリン、グルコース及びレプチンの血漿濃度と負の相関がある（ＥｎｇｌｉｓｈＰ．Ｊ．、ＧｈａｔｅｉＭ．Ａ．ら（２００２）、「肥満のヒトにおいて食物はグレリン濃度を抑制できない（Ｆｏｏｄｆａｉｌｓｔｏｓｕｐｐｒｅｓｓｇｈｒｅｌｉｎｌｅｖｅｌｓｉｎｏｂｅｓｅｈｕｍａｎｓ）」、ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ、８７（６）、２９８４；ＴｓｃｈｏｐＭ．、ＷｅｙｅｒＣ．ら（２００１）、「グレリンの循環濃度は肥満のヒトにおいて減少している（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｇｈｒｅｌｉｎｌｅｖｅｌｓａｒｅｄｅｃｒｅａｓｅｄｉｎｈｕｍａｎｏｂｅｓｉｔｙ）」、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、５０（４）、７０７〜９）。

肥満患者において、長期間の食事制限及び顕著な体重減少の後で可逆的なＧＨ不足になるケースが報告されている。低いグレリン濃度と関連した遊離脂肪酸の慢性的増加及び高インスリン状態は、肥満症におけるＧＨ不足の原因となる重要な役割を有している可能性がある。（ＭａｃｃａｒｉｏＭ．、ＴａｓｓｏｎｅＦ．、ＧｒｏｔｔｏｌｉＳ．、ＲｏｓｓｅｔｔｏＲ．、ＧａｕｎａＣ．、ＧｈｉｇｏＥ．（２００２）、「肥満症に対するＧＨ／ＩＧＦ−Ｉ軸の適用を決定する神経内分泌的及び代謝的因子（ＮｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅａｎｄｍｅｔａｂｏｌｉｃｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓｏｆｔｈｅａｄａｐｔａｔｉｏｎｏｆＧＨ／ＩＧＦ−Ｉａｘｉｓｔｏｏｂｅｓｉｔｙ）」、ＡｎｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ（Ｐａｒｉｓ）、６３（２パート１）、１４０〜１４４）。

グレリンは脂肪を生成し食欲を促進することが確認されているので、これを肥満治療のための阻害対象とすることを検討し得るが、このような拮抗作用は結果としてＧＨ分泌を低下させ体脂肪量増加を伴う。（ＪｏｒｇｅｎｓｅｎＪ．Ｏ．、ＶａｈｌＮ．（１９９６）、「成長ホルモン及びアンドロゲンが成人の体組成に及ぼす影響（Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅａｎｄａｎｄｒｏｇｅｎｓｏｎｂｏｄｙｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｉｎａｄｕｌｔｓ）」、ＨｏｒｍＲｅｓ、４５、９４〜９８）。グレリンの作動物質又は拮抗物質を長期投与すれば、その２つの効果のいずれがエネルギーバランスへの影響を支配し決定するかが明らかになろう。

肥満者においては、グレリンの循環濃度は低下しており体脂肪組織並びにインスリン及びレプチンの循環濃度と負に相関する（ＴｓｃｈｏｐＭ．、ＷｅｙｅｒＣ．ら（２００１）、「グレリンの循環濃度は肥満のヒトにおいて減少している（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｇｈｒｅｌｉｎｌｅｖｅｌｓａｒｅｄｅｃｒｅａｓｅｄｉｎｈｕｍａｎｏｂｅｓｉｔｙ）」、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、５０、７０７〜９）。

ＧＨ／ＩＧＦ−Ｉ軸は、心臓の発達期間中、又、心臓の構造及び機能の維持にとって非常に重要な役割を担っている。心血管の機能低下はＧＨ療法によって元に戻る可能性があるＧＨ欠損症の症状の１つである。（ＳａｃｃａＬ、ＣｉｔｔａｄｉｎｉＡ、ＦａｚｉｏＳ（１９９４）、「成長ホルモンと心臓（Ｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅａｎｄｔｈｅｈｅａｒｔ）」、ＥｎｄｏｃｒＲｅｖ１５、５５５〜５７３；ＣａｉｄａｈｌＫ，ＥｄｅｎＳ，ＢｅｎｇｔｓｓｏｎＢÅ １９９４「心血管及び腎臓に対する成長ホルモンの効果（Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒａｎｄｒｅｎａｌｅｆｆｅｃｔｓｏｆｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅ）」、ＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ（Ｏｘｆ）４０、３９３〜４００）。

ＧＨによる心筋の機能改善を示す実験データがあり、その中で多くの試験がラットの心筋梗塞（ＭＩ）モデルを用いているが、ＭＩ後にＧＨ処置した結果、収縮期の駆出量、心拍出量及び他の収縮期の値の増加、加えてＧＨ／ＩＧＦ−Ｉによる顕著な血管拡張及び総末梢抵抗の低下がもたらされており、おそらくそれは心筋収縮能の向上に寄与していると考えられる。（ＴｉｍｓｉｔＪ、ＲｉｏｕＢら、１９９０、「慢性的な成長ホルモン過分泌がラットの左心室の内因性収縮能、エネルギー代謝、イソミオシンパターン及びミオシンアデノシン三リン酸活性に及ぼす影響（Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｃｈｒｏｎｉｃｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅｈｙｐｅｒｓｅｃｒｅｔｉｏｎｏｎｉｎｔｒｉｎｓｉｃｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｉｔｙ，ｅｎｅｒｇｅｔｉｃｓ，ｉｓｏｍｙｏｓｉｎｐａｔｔｅｒｎａｎｄｍｙｏｓｉｎａｄｅｎｏｓｉｎｅｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｒａｔｌｅｆｔｖｅｎｔｒｉｃｌｅ）」、ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ８６、５０７〜５１５；ＴａｊｉｍａＭら（１９９９）、「成長ホルモンを用いた処置は、梗塞後心不全のラットの筋細胞における収縮予備能及び細胞内カルシウム貯留量を高める（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｗｉｔｈｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅｅｎｈａｎｃｅｓｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｅｒｅｓｅｒｖｅａｎｄｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｃａｌｃｉｕｍｔｒａｎｓｉｅｎｔｓｉｎｍｙｏｃｙｔｅｓｆｒｏｍｒａｔｓｗｉｔｈｐｏｓｔｉｎｆａｒｃｔｉｏｎｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ）」、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ９９、１２７〜１３４）。

一方、ＧＨ過剰の動物モデルでは、アデノシントリホスファターゼ活性の低いミオシンアイソフォームへの移行が示されており、ＧＨは収縮過程に必要なエネルギーを低く抑えると考えられる。（ＴｉｍｓｉｔＪ、ＲｉｏｕＢら（１９９０）、「慢性的な成長ホルモン過分泌がラットの左心室の内因性収縮能、エネルギー代謝、イソミオシンパターン及びミオシンアデノシン三リン酸活性に及ぼす影響（Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｃｈｒｏｎｉｃｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅｈｙｐｅｒｓｅｃｒｅｔｉｏｎｏｎｉｎｔｒｉｎｓｉｃｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｉｔｙ，ｅｎｅｒｇｅｔｉｃｓ，ｉｓｏｍｙｏｓｉｎｐａｔｔｅｒｎａｎｄｍｙｏｓｉｎａｄｅｎｏｓｉｎｅｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｒａｔｌｅｆｔｖｅｎｔｒｉｃｌｅ）」、ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ８６、５０７〜５１５）。

ＧＨ及び／又はＩＧＦ−Ｉの心臓及び末梢への効果についての研究がいくつかあり、その中の良好な臨床データは心血管療法におけるＧＨ／ＩＧＦ−Ｉの将来的な役割を示唆している。（ＦａｚｉｏＳ．、ＳａｂａｔｉｎｉＤ．ら（１９９６）、「拡張型心筋症の治療における成長ホルモンの予備的研究（Ａｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙｓｔｕｄｙｏｆｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｄｉｌａｔｅｄｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ）」、ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ、３３４、８０９〜８１４）。

いくつかの心機能値を向上させているいくつかのｉｎｖｉｖｏ試験において数種の合成ＧＨＳ及びグレリンが心保護特性を有しており、ＧＨの心保護特性に匹敵する効果を有している。ヘキサレリンの血行動態プロファイルのＧＨのプロファイルとの類似性は、ＧＨＳの作用はＧＨが媒介していることを示唆している可能性があるが、最近の研究は心臓に対する直接的な作用を支持している。（ＬｏｃａｔｅｌｌｉＶ．、ＲｏｓｓｏｎｉＧ．、（１９９９）、「ラットにおけるヘキサレリンの成長ホルモン非依存性心保護効果（ＧｒｏｗｔｈＨｏｒｍｏｎｅｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｃａｒｄｉｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｈｅｘａｒｅｌｉｎｉｎｔｈｅｒａｔ）」、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１４０、４０２４〜４０３１；Ｔｉｖｅｓｔｅｎ Å．、ＢｏｌｌａｎｏＥ．、（２０００）、「成長ホルモン分泌促進物質のヘキサレリンは実験的心筋梗塞後のラットの心機能を改善する（Ｔｈｅｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅｓｅｃｒｅｔａｇｏｇｕｅｈｅｘａｒｅｌｉｎｉｍｐｒｏｖｅｓｃａｒｄｉａｃｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｒａｔｓａｆｔｅｒｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ）」、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１４１、６０〜６６）。

ＧＨＳ−Ｒ１ａのｍＲＮＡは大動脈及び心臓で発見されており、又、それはヘキサレリンでプレインキュベーションした後の心筋細胞培養物中で増加もしている（ＧｎａｎａｐａｖａｎＳ．、ＫｏｌａＢ．ら（２００２）、「グレリン及びその受容体ＧＨＳ−ＲのサブタイプのｍＲＮＡの、ヒトにおける組織分布（ＴｈｅｔｉｓｓｕｅｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｏｆｔｈｅｍＲＮＡｏｆｇｈｒｅｌｉｎａｎｄｓｕｂｔｙｐｅｓｏｆｉｔｓｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＧＨＳ−Ｒ，ｉｎｈｕｍａｎｓ）」、ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ、８７、２９８８〜２９９１；ＮａｇｏｙａＮ．、ＫｏｊｉｍａＭ．ら（２００１）、「健常志願者におけるヒトのグレリンの血行動態効果及びホルモン効果（Ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃａｎｄｈｏｒｍｏｎａｌｅｆｆｅｃｔｓｏｆｈｕｍａｎｇｈｒｅｌｉｎｉｎｈｅａｌｔｈｙｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ）」、ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌＲｅｇｕｌＩｎｔｅｇｒＣｏｍｐＰｈｙｓｉｏｌ、２８０、Ｒ１４８３〜Ｒ１４８７；ＰａｎｇＪ．−Ｊ．、ＸｕＲ．−Ｋ．ら（２００４）、「ｉｎｖｉｔｒｏにおいてヘキサレリンはアンジオテンシンＩＩ誘導性のアポトーシスからラットの心筋細胞を保護する（ＨｅｘａｒｅｌｉｎｐｒｏｔｅｃｔｓｒａｔｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓｆｒｏｍａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎＩＩ−ｉｎｄｕｃｅｄａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎｖｉｔｒｏ）」、ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌＨｅａｒｔＣｉｒｃＰｈｙｓｉｏｌ、２８６（３）、Ｈ１０６３〜１０６９）。

受容体の密度がアテローム性動脈硬化症により上昇しているラットの心臓及びヒトの動脈において、特異的なグレリン結合部位が同定されており、又、ラットの心筋細胞及びヒトの心血管組織のいくつか（心室、心耳、大動脈、冠動脈、頚動脈、心内膜及び大静脈）に下垂体への結合と比べ大規模で特異的に結合する放射性標識したペプチド性ＧＨＳが発見された（ＫａｔｕｇａｍｐｏｌａＳ．Ｄ．（２００１）「ヒト及びラットの組織におけるＧＨＳのオーファン受容体の局在を特定するための新規の放射性リガンド［１２５Ｉ−Ｈｉｓ（９）］−グレリン：アテローム性動脈硬化症での受容体の発現増加（［１２５Ｉ−Ｈｉｓ（９）］−ｇｈｒｅｌｉｎ，ａｎｏｖｅｌｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄｆｏｒｌｏｃａｌｉｓｉｎｇＧＨＳｏｒｐｈａｎｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｎｈｕｍａｎａｎｄｒａｔｔｉｓｓｕｅ：ｕｐ−ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｒｅｃｅｐｔｏｒｓｗｉｔｈａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）」、ＢｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌ、１３４、１４３〜１４９；ＯｎｇＨ．、ＭｃＮｉｃｏｌｌＮ．ら（１９９８）、「光親和性標識法による下垂体の成長ホルモン放出ペプチド（ＧＨＲＰ）受容体サブタイプの同定（Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆａｐｉｔｕｉｔａｒｙｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇｐｅｐｔｉｄｅ（ＧＨＲＰ）ｒｅｃｅｐｔｏｒｓｕｂｔｙｐｅｂｙｐｈｏｔｏａｆｆｉｎｉｔｙｌａｂｅｌｉｎｇ）」、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１３９、４３２〜４３５；ＢｏｄａｒｔＶ．、ＭｃＮｉｃｏｌｌＮ．ら（１９９９）、「心臓における新規ＧＨＲＰ受容体の同定及び特徴付け（ＩｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎａｎｄｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆａｎｅｗＧＨＲＰｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎｔｈｅｈｅａｒｔ）」、ＣｉｒｃＲｅｓ、８５、７９６〜８０８；ＰａｐｏｔｔｉＭ．、ＧｈｅＣ．ら（２０００）、「ヒトの末梢組織における成長ホルモン分泌促進物質の結合部位（Ｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅｓｅｃｒｅｔａｇｏｇｕｅｂｉｎｄｉｎｇｓｉｔｅｉｎｐｅｒｉｆｅｒｉｃａｌｈｕｍａｎｔｉｓｓｕｅｓ）」、ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ、８５、３８０３〜３８０７）。

ＧＨＲＨでの免疫化によりＧＨ欠乏症を誘導した若齢のラットを用いたラットの心臓標本において、薬理学的に高用量のペプチド性ＧＨＳの投与により、明らかではあるが一時的な血管狭窄が引き起こされるものの、ヘキサレリンは虚血及び再灌流により誘導される心筋損傷を防ぐことができ、このような保護活性はプロスタサイクリン放出及びアンジオテンシンＩＩの昇圧活性の回復を伴うことも確認されている。（ＢｏｄａｒｔＶ．、ＦｅｂｂａｒｉｏＭ．ら（２０００）、「ＣＤ３６は心臓において成長ホルモン放出ペプチドの心血管作用を媒介する（ＣＤ３６ｍｅｄｉａｔｅｓｔｈｅｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒａｃｔｉｏｎｏｆｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇｐｅｐｔｉｄｅｓｉｎｔｈｅｈｅａｒｔ）」、ＣｉｒｃＲｅｓ、９０、８４４〜８４９；ｄｅＧｅｎｎａｒｏＣｏｌｏｎｎａＶ．、ＲｏｓｓｏｎｉＧ．ら（１９９７）、「成長ホルモン放出ペプチドのヘキサレリンは遊離成長ホルモン欠損ラットにおいて心血管損傷に対する保護剤活性を示す（Ｈｅｘａｒｅｌｉｎ，ａｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇｐｅｐｔｉｄｅ，ｄｉｓｃｌｏｓｅｓｐｒｏｔｅｃｔａｎｔａｃｔｉｖｉｔｙａｇａｉｎｓｔｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄａｍａｇｅｉｎｒａｔｓｗｉｔｈｉｓｏｌａｔｅｄｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ）」、Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｉａ、４２、１１６５〜１１７２；ｄｅＧｅｎｎａｒｏＣｏｌｏｎｎａＶ．ら（１９９７）、「成長ホルモン欠損ラットの心臓における心虚血及び血管内皮機能障害：ヘキサレリンによる保護（Ｃａｒｄｉａｃｉｓｃｈｅｍｉａａｎｄｉｍｐａｉｒｍｅｎｔｏｆｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｈｅａｒｔｓｆｒｏｍｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔｒａｔｓ：ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎｂｙｈｅｘａｒｅｌｉｎ）」、ＥｕｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌ、３３４、２０１〜２０７）。

同様の結果が老齢のラットにおいて得られており、このケースでは、ヘキサレリンでの処置が虚血後の心室機能障害に対する強力な保護をもたらした。再灌流すると心機能の完全な回復が観察され、同時にクレアチンキナーゼ濃度が低下していることから、心膜は完全な状態であり酸素供給再開後も収縮力が弱い状態が維持されていることが実証された。ヘキサレリンの保護作用は、６−ケト−ＰＧＦ１ａの産生及びアンジオテンシンＩＩに対する冠血管の反応性の回復によっても示された（ＲｏｓｓｏｎｉＧ．、ｄｅＧｅｎｎａｒｏＣｏｌｏｎｎａＶ．ら（１９９８）、「老齢のラットの心臓における虚血後の心室機能障害に対するヘキサレリン又は成長ホルモンの保護剤活性（Ｐｒｏｔｅｃｔａｎｔａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｈｅｘａｒｅｌｉｎｏｒｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅａｇａｉｎｓｔｐｏｓｔｉｓｃｈｅｍｉｃｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｈｅａｒｔｓｆｒｏｍａｇｅｄｒａｔｓ）」、ＪＣａｒｄｉｏｖａｓｃＰｈａｒｍａｃｏｌ、３２、２６０〜２６５；ＲｏｓｓｏｎｉＧ．、ｄｅＧｅｎｎａｒｏＣｏｌｏｎｎａＶ．ら（１９９８）、「老齢のラットの心臓における虚血後の心室機能障害に対するヘキサレリン又は成長ホルモンの保護剤活性（Ｐｒｏｔｅｃｔａｎｔａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｈｅｘａｒｅｌｉｎｏｒｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅａｇａｉｎｓｔｐｏｓｔｉｓｃｈｅｍｉｃｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｈｅａｒｔｓｆｒｏｍａｇｅｄｒａｔｓ）」、ＪＣａｒｄｉｏｖａｓｃＰｈａｒｍａｃｏｌ、３２、２６０〜２６５；ＬｏｃａｔｅｌｌｉＶ．、ＲｏｓｓｏｎｉＧ．ら（１９９９）、「ラットにおけるヘキサレリンの成長ホルモン非依存性心保護効果（Ｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｃａｒｄｉｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｈｅｘａｒｅｌｉｎｉｎｔｈｅｒａｔ）」、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１４０、４０２４〜４０３１）。下垂体切除ラットの試験では、ＧＨに依存しておらず特異的な心筋受容体が媒介するＧＨＳの心保護効果が示された。（ＬｏｃａｔｅｌｌｉＶ．、ＲｏｓｓｏｎｉＧ．ら（１９９９）、「ラットにおけるヘキサレリンの成長ホルモン非依存性心保護効果（Ｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｃａｒｄｉｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｈｅｘａｒｅｌｉｎｉｎｔｈｅｒａｔ）」、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１４０、４０２４〜４０３１；ＢｏｄａｒｔＶ．、ＭｃＮｉｃｏｌｌＮ．ら（１９９９）、「心臓における新しいＧＨＲＰ受容体の同定及び特徴付け（ＩｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎａｎｄｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆａｎｅｗＧＨＲＰｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎｔｈｅｈｅａｒｔ）」、ＣｉｒｃＲｅｓ、８５、７９６〜８０８）。

ヘキサレリンは、心筋梗塞誘導後の４週齢のラットモデルにおいて、収縮期の駆出量及び心拍出量を増加させ、総末梢抵抗を低下させる。合成ＧＨＳの変力活性の機序は明らかではないが、内皮細胞に対する作用又は神経終末における作用により乳頭筋の収縮力が増加する証拠がある（ＴｉｖｅｓｔｅｎＡ．、Ｂｏｌｌａｎｏら（２０００）、「成長ホルモン分泌促進物質のヘキサレリンは実験的心筋梗塞後のラットの心機能を改善する（ＴｈｅｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅｓｅｃｒｅｔａｇｏｇｕｅＨｅｘａｒｅｌｉｎｉｍｐｒｏｖｅｃａｒｄｉａｃｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｒａｔｓａｆｔｅｒｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ）」、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１４１、６０〜６６；ＢｅｄｅｎｄｉＩ．、ＧａｌｌｏＭ．Ｐ．ら（２００１）、「ラットの心室においてヘキサレリンにより誘導された収縮力の調節における内皮細胞の役割（Ｒｏｌｅｏｆｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓｉｎｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｏｆｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｉｔｙｉｎｄｕｃｅｄｂｙｈｅｘａｒｅｌｉｎｉｎｒａｔｖｅｎｔｒｉｃｌｅ）」、ＬｉｆｅＳｃｉ、６９、２１８９〜２２０１）。

グレリンは合成ＧＨＳの全ての心血管作用を共有してはおらず、グレリンは心臓に対する保護作用には乏しいが、このことは合成ＧＨＳの効果はＧＨＳの特定部位の結合及び活性化によるものであることを示唆しており、［１２５Ｉ］Ｔｙｒ−Ａｌａ−ヘキサレリンを用いた試験ではラットの心筋中及びヒトの心血管組織中においてＧＨＳＲ−１ａとは異なる多くの結合部位が明らかになっており、このことは、ＣＤ３６に類似した配列を有し合成ＧＨＳの冠動脈作用を媒介する別の受容体の存在を示唆している（ＴｏｒｓｅｌｌｏＡ．、ＢｒｅｓｃｉａｎｉＥ．ら（２００３）、「ラットの心機能の生理的制御においてグレリンはあまり重要な役割を果たさない（Ｇｈｒｅｌｉｎｐｌａｙｓａｍｉｎｏｒｒｏｌｅｉｎｔｈｅｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｃｏｎｔｒｏｌｏｆｃａｒｄｉａｃｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｔｈｅｒａｔ）」、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１４４、１７８７〜１７９２；ＭｕｃｃｉｏｌｉＧ．、ＢｒｏｇｌｉｏＦ．ら（２０００）、「成長ホルモン放出ペプチドと心血管系（Ｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇｐｅｐｔｉｄｅｓａｎｄｔｈｅｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｓｙｓｔｅｍ）」、ＡｎｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ（Ｐａｒｉｓ）６１、２７〜３１；ＢｏｄａｒｔＶ．、ＦｅｂｂｒａｉｏＭら（２００２）、「ＣＤ３６は心臓において成長ホルモン放出ペプチドの心血管作用を媒介する（ＣＤ３６ｍｅｄｉａｔｅｓｔｈｅｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒａｃｔｉｏｎｏｆｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇｐｅｐｔｉｄｅｓｉｎｔｈｅｈｅａｒｔ）」、ＣｉｒｃＲｅｓ、９０、８４４〜８４９）。グレリンは冠動脈レベルではほとんど不活性であるが他の心血管作用は明確に示されている。グレリンはｉｎｖｉｖｏ及びｉｎｖｉｔｒｏにおいて非常に強力な血管拡張作用を有しており、このようなグレリンの作用は、ナトリウム利尿ペプチドに匹敵する作用強度で非横紋筋に向けられる。ヒトのアテローム性動脈硬化症患者においてはグレリン受容体が増加しており、このことはグレリンがそのような状態において観察される血管狭窄の増加を補う役割を果たしていることを示唆している。（ＯｋｕｍｕｒａＨ．、ＮａｇａｙａＮ．ら（２００２）、「胃から分泌する内因性ペプチドであるグレリンの血管拡張作用（Ｖａｓｏｄｉｌａｔｏｒｙｅｆｆｅｃｔｏｆｇｈｒｅｌｉｎ，ａｎｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓｐｅｐｔｉｄｅｆｒｏｍｔｈｅｓｔｏｍａｃｈ）」、ＪＣａｒｄｉｏｖａｓｃＰｈａｒｍａｃｏｌ、３９、７７９〜７８３；ＷｉｌｅｙＫ．Ｅ．、ＤａｖｅｎｐｏｒｔＡ．Ｐ．（２００２）、「ヒトの内胸動脈における血管拡張物質の比較：グレリンはエンドセリン−１の強力な生理的拮抗物質である（Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｖａｓｏｄｉｌａｔｏｒｓｉｎｈｕｍａｎｉｎｔｅｒｎａｌｍａｍｍａｒｙａｒｔｅｒｙ：ｇｈｒｅｌｉｎｉｓａｐｏｔｅｎｔｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌａｎｔａｇｏｎｉｓｔｏｆｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ−１）」、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１３６、１１４６〜１１５２；ＫａｔｕｇａｍｐｏｌａＳ．Ｄ．（２００１）、「ヒト及びラットの組織におけるＧＨＳのオーファン受容体の局在を特定するための新規の放射性リガンド［１２５Ｉ−Ｈｉｓ（９）］−グレリン：アテローム性動脈硬化症での受容体の発現増加（［１２５Ｉ−Ｈｉｓ（９）］−ｇｈｒｅｌｉｎ，ａｎｏｖｅｌｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄｆｏｒｌｏｃａｌｉｓｉｎｇＧＨＳｏｒｐｈａｎｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｎｈｕｍａｎａｎｄｒａｔｔｉｓｓｕｅ：ｕｐ−ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｒｅｃｅｐｔｏｒｓｗｉｔｈａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）」、ＢｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌ、１３４、１４３〜１４９）。

その他の試験では、ヘキサレリン、アシル化グレリン及びアシル化修飾のないグレリンはＨ９ｃ２心筋細胞及び内皮細胞のドキソルビシン誘導性細胞死を防止できることが示されており、おそらくＥＲＫ１／２及びＰＩ３キナーゼ／ＡＫＴの活性化などの細胞内シグナル伝達を刺激しているものと思われる（ＢａｌｄａｎｚｉＧ．、ＦｉｌｉｇｈｅｄｄｕＮ．ら（２００２）、「グレリン及びデスアシルグレリンはＥＲＫ１／２及びＰＩ３キナーゼ／ＡＫＴを介して心筋細胞及び内皮細胞における細胞死を抑制する（Ｇｈｒｅｌｉｎａｎｄｄｅｓ−ａｃｙｌｇｈｒｅｌｉｎｉｎｈｉｂｉｔｃｅｌｌｄｅａｔｈｉｎｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓａｎｄｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓｔｈｒｏｕｇｈＥＲＫ１／２ａｎｄＰＩ３−ｋｉｎａｓｅ／ＡＫＴ）」、ＪＣｅｌｌＢｉｏｌ、１５９、１０２９〜１０３７；ＦｉｌｉｇｈｅｄｄｕＮ．、ＦｕｂｉｎｉＡ．ら（２００１）、「ヘキサレリンはドキソルビシン誘導性細胞死からＨ９ｃ２心筋細胞を保護する（ＨｅｘａｒｅｌｉｎｐｒｏｔｅｃｔｓＨ９ｃ２ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓｆｒｏｍｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈ）」、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ、１４、１１３〜１１９）。

心筋細胞及び内皮細胞についてのｉｎｖｉｖｏ試験では、ＧＨＳの抗アポトーシス作用はＥＲＫ及びＡＫＴの活性化により、又、カスパーゼ３の活性化の阻害及びＢＣＬ−２の発現を促進するＢＡＸの発現により媒介されていることが示唆される（ＰａｎｇＪ．Ｊ．、ＸｕＲ．Ｋ．ら（２００４）、「ｉｎｖｉｔｒｏにおいてヘキサレリンはアンジオテンシンＩＩ誘導性のアポトーシスからラットの心筋細胞を保護する（ＨｅｘａｒｅｌｉｎｐｒｏｔｅｃｔｓｒａｔｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓｆｒｏｍａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎＩＩ−ｉｎｄｕｃｅｄａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎｖｉｔｒｏ）」、ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌＨｅａｒｔＣｉｒｃＰｈｙｓｉｏｌ、２８６、Ｈ１０６３〜Ｈ１０６９）。非アシル化グレリンはＧＨＳ−Ｒ１ａを活性化しないため、このようなデータは、別のＧＨＳ−Ｒサブタイプが存在するという仮説を強化する。

グレリン及びＧＨＳは、ヒトにおける心血管活性を確かに有しており、健常志願者及び慢性心不全患者へのその投与は、体血管抵抗を低下させ、心拍出量及び収縮期の駆出量を増加させ、平均動脈圧の低下を伴うが、心拍数、内側の肺動脈にかかる圧力又は肺毛細血管圧においては何ら変化を示さない。（ＮａｇａｙａＮ．、ＫｏｊｉｍａＭ．ら（２００１）、「健常志願者におけるヒトのグレリンの血行動態効果及びホルモン効果（Ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃａｎｄｈｏｒｍｏｎａｌｅｆｆｅｃｔｓｏｆｈｕｍａｎｇｈｒｅｌｉｎｉｎｈｅａｌｔｈｙｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ）」、ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌＲｅｇｕｌｌｎｔｅｇｒＣｏｍｐＰｈｙｓｉｏｌ、２８０、Ｒ１４８３〜Ｒ１４８７；ＥｎｏｍｏｔｏＭ．、ＮａｇａｙａＮ．ら（２００３）、「新規の成長ホルモン放出ペプチドであるグレリンの健常者における皮下投与の心血管効果及びホルモン効果（Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒａｎｄｈｏｒｍｏｎａｌｅｆｆｅｃｔｓｏｆｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｏｆｇｈｒｅｌｉｎ，ａｎｏｖｅｌｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇｐｅｐｔｉｄｅ，ｉｎｈｅａｌｔｈｙｈｕｍａｎｓ）」、ＣｌｉｎＳｃｉ（Ｌｏｎｄ）、１０５、４３１〜４３５）

又、ＧＨ及びＩＧＦ−Ｉを含むいくつかの栄養因子がｉｎｖｉｖｏでの低酸素虚血（ＨＩ）の第２段階中において神経保護特性を有することも観察されており、さらに、ＡＫＴリン酸化を伴うＰＩ３Ｋ経路の活性化は成長因子により誘導されるｉｎｖｉｔｒｏでのニューロンの生存率を媒介するものであり、リン酸化したＡＫＴは細胞生存を促進し、Ｂａｄ、グリコーゲン合成酵素３β（ＧＳＫ３β）、カスパーゼ９など抗アポトーシスのためのいくつかの標的の不活性化又は転写因子の改変によりアポトーシスを抑制できることが示されている。（ＫｕｌｉｋＧ、ＫｌｉｐｐｅｌＡ．、ＷｅｂｅｒＭ．Ｊ．（１９９７）、「インスリン様成長因子Ｉ受容体、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ及びＡｋｔによる抗アポトーシスシグナル伝達（Ａｎｔｉａｐｏｐｔｏｔｉｃｓｉｇｎａｌｌｉｎｇｂｙｔｈｅｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒＩｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ３−ｋｉｎａｓｅ，ａｎｄＡｋｔ）」、ＭｏｌＣｅｌｌＢｉｏｌ、１７、１５９５〜１６０６）。

成長因子により活性化される別の経路は、ＭＡＰＫｐ４２／４４ＥＲＫである。ＥＲＫの活性化は低酸素誘導性アポトーシスを抑制することが確認されているほか、新生ラットにおける神経を保護するＢＤＮＦはＭＡＰＫ／ＥＲＫの活性化により媒介されていることが示されており、又、ＨＩ後のＩＧＦ−Ｉ処置はＡｋｔ及びＥＫＲを活性化する（ＢｕｃｋｌｅｙＳ．、ＤｒｉｓｃｏｌｌＢ．ら（１９９９）、「ＥＲＫ活性化は低酸素ラットＡＥＣ２におけるＤＮＡ損傷及びアポトーシスを防ぐ（ＥＲＫａｃｔｉｖａｔｉｏｎｐｒｏｔｅｃｔｓａｇａｉｎｓｔＤＮＡｄａｍａｇｅａｎｄａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎｈｙｐｅｒｏｘｉｃｒａｔＡＥＣ２）」、ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌ、２７７、１５９〜１６６；ＨａｎＢ．Ｈ．、ＨｏｌｔｚｍａｎＤ．Ｍ．（２０００）、「ＢＤＮＦはＥＲＫ経路経由でｉｎｖｉｖｏでの低酸素虚血傷害から新生児脳を保護する（ＢＤＮＦｐｒｏｔｅｃｔｓｔｈｅｎｅｏｎａｔａｌｂｒａｉｎｆｒｏｍｈｙｐｏｘｉｃ−ｉｓｃｈｅｍｉｃｉｎｊｕｒｙｉｎｖｉｖｏｖｉａｔｈｅＥＲＫｐａｔｈｗａｙ）」、ＪＮｅｕｒｏｓｃｉ、２０、５７７５〜５７８１）。

ヘキサレリンは、ＨＩのｉｎｖｉｖｏモデルにおける脳損傷を軽減する。この保護はＡＫＴ及びＧＳＫ３βリン酸化と関連があり、ＰＩ３Ｋ経路の関与の可能性を示しており、皮質、海馬、視床に対するその保護作用を観察しているが線条体においては観察しておらず、保護の空間分布はＧＨ受容体及びヘキサレリンの局在と相関している（ＢｒｙｗｅＫ．Ｇ．、ＬｅｖｅｒｉｎＡ．−Ｌ．ら（２００５）、「成長ホルモン放出ペプチドのヘキサレリンは新生児脳傷害を軽減し、Ａｋｔ／グリコーゲン合成酵素キナーゼ３βのリン酸化を変化させる（ＧｒｏｗｔｈＨｏｒｍｏｎｅＲｅｌｅａｓｉｎｇＰｅｐｔｉｄｅＨｅｘａｒｅｌｉｎｒｅｄｕｃｅｓｎｅｏｎａｔａｌｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙａｎｄａｌｔｅｒｓＡｋｔ／ＧｌｙｃｏｇｅｎＳｙｎｔｈａｓｅＫｉｎａｓｅ−３β ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ）」、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１４６、４６６５〜４６７２；ＬｏｂｉｅＰ．Ｅ．、Ｇａｒｃｉａ−ＡｒａｇｏｎＪ．ら（１９９３）、「中枢神経系における成長ホルモン受容体遺伝子発現の局在及び発生（Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎａｎｄｏｎｔｏｇｅｎｙｏｆｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｔｈｅｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍ）」、ＤｅｖＢｒａｉｎＲｅｓ、７４、２２５〜２３３；ＳｃｈｅｅｐｅｎｓＡ．、ＳｉｒｉｍａｎｎｅＥ．Ｓ．ら（２００１）、「ＣＮＳ傷害からの回復期間中におけるニューロンの救済因子としての成長ホルモン（ＧｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅａｓａｎｅｕｒｏｎａｌｒｅｓｃｕｅｆａｃｔｏｒｄｕｒｉｎｇｒｅｃｏｖｅｒｙｆｒｏｍＣＮＳｉｎｊｕｒｙ）」、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、１０４、６７７〜６８７）。このような知見は、ヘキサレリンの保護作用がＧＨ媒介性であるか、又はＧＨ及びヘキサレリンが細胞保護のための共通の経路を共有している可能性があることを示唆しているが、その理由は、ＧＨＳ−ＲのｍＲＮＡが脳の構成部位のいくつかにおいて発見されていることである。生理的条件下の成体ラットに対しＧＨＲＰ−６を投与すると、視床下部、小脳、海馬におけるＩＧＦ−Ｉ濃度の増加が示されたが皮質においては示されず、このことはＩＧＦ−Ｉ発現の増加につながった可能性もあるが、同様の効果はＨＩの２４時間後にヘキサレリン処置したラットにおいては確認されておらず、その一方で、ＩＧＦ−Ｉがヘキサレリン作用の重要な媒介物質であるとすれば、ＩＧＦ−Ｉ受容体はその場所に存在するのだから、脳の線条体損傷が軽減されることも期待し得る。（ＦｒａｇｏＬ．Ｍ．、ＰａｎｅｄａＣ．、ＤｉｃｋｓｏｎＳ．Ｌ．ら（２００２）、「成長ホルモン（ＧＨ）及びＧＨ放出ペプチド−６は、脳のインスリン様成長因子Ｉの発現を増加させ神経保護に関与する細胞内シグナル伝達経路を活性化する（Ｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅ（ＧＨ）ａｎｄＧＨ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇｐｅｐｔｉｄｅ−６ｉｎｃｒｅａｓｅｂｒａｉｎｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ−Ｉｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄａｃｔｉｖａｔｅｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｓｉｇｎａｌｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）」、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１４３、４１１３〜４１２２；ＧｕａｎＪ．、ＷｉｌｌｉａｍｓＣ．ら（１９９３）、「成体ラットにおける低酸素虚血脳傷害後のＩＧＦ−１処置の効果（ＴｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆＩＧＦ−１ｔｒｅａｔｍｅｎｔａｆｔｅｒｈｙｐｏｘｉｃ−ｉｓｃｈｅｍｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙｉｎａｄｕｌｔｒａｔｓ）」、ＪＣｅｒｅｂＢｌｏｏｄＦｌｏｗＭｅｔａｂ、１３、６０９〜６１６）。ヘキサレリンは、ＨＩ後の中枢神経系（ＣＮＳ）におけるＰＩ３Ｋ経路も活性化するがＥＲＫのリン酸化には影響せず、対照的にＩＧＦ−Ｉは、ＥＲＫ及びＰＩ３Ｋ経路の両方を活性化する。

ヘキサレリンは、ＩＧＦ−Ｉがそれほど誘導されていない場合にはＩＧＦ−Ｉ受容体のリン酸化を促進するが、このリン酸化の促進は、ヘキサレリン又は内因性リガンドによる受容体のトランス活性化が原因である可能性がある。すでに、アンジオテンシン−ＩＩ、トロンビン及びエンドセリンなどのＧＰＣＲ作動物質がＩＧＦ−Ｉ及び／又はＡＫＴを刺激し得ることが報告されている（ＳｕｍｉｔｏｍｏＭ．、ＭｉｌｏｗｓｋｙＭ．Ｉ．ら（２００１）、「天然のエンドペプチダーゼは、インスリン様成長因子受容体−Ａｋｔの細胞生存経路のニューロペプチド媒介性トランス活性化を抑制する（Ｎｅｕｔｒａｌｅｎｄｏｐｅｐｔｉｄａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｓｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ａｋｔｃｅｌｌｓｕｒｖｉｖａｌｐａｔｈｗａｙ）」、ＣａｎｃｅｒＲｅｓ、６１、３２９４〜３２９８；ＺａｈｒａｄｋａＰ．、ＬｉｔｃｈｉｅＢ．ら（２００４）、「アンジオテンシンＩＩによるインスリン様成長因子Ｉ受容体のトランス活性化は、アンジオテンシンＩＩの１型受容体からホスファチジルイノシトール３キナーゼへの下流シグナル伝達を媒介する（Ｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ−ＩｒｅｃｅｐｔｏｒｂｙａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎＩＩｍｅｄｉａｔｅｓｄｏｗｎｓｔｒｅａｍｓｉｇｎａｌｌｉｎｇｆｒｏｍｔｈｅａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎＩＩｔｙｐｅ１ｒｅｃｅｐｔｏｒｔｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ３−ｋｉｎａｓｅ）」、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１４５、２９７８〜２９８７）。

ＩＧＦ−Ｉ受容体に対するシグナル伝達の増加は脳損傷の軽減に寄与している可能性があるが、ヘキサレリンの神経保護作用は主にＧＨ／ＩＧＦ−Ｉ軸の誘導により媒介されてはいるわけではないと思われる。

最先端技術について記載されたこの分野における膨大な研究にもかかわらず、それでも全てのグレリン擬似化合物及び非ペプチド性のグレリンは、生体におけるグレリンに本来備わっている可能性のある全ての機能を発揮することができないことは明白であって、ペプチド性化合物の好ましい使用法があり、比較的大きな構造的類似性を有してはいても、しかしそのようなペプチド性アナログの記載は、組成物の一部として非天然のＤ体（立体化学構造）のアミノ酸の使用に限定されている。

これまでに記載されてきた機能におけるこのペプチド性分泌促進物質の重要性、並びに多種多様な生体、系及び細胞における内分泌及び非内分泌機能に対するこのような化合物の能力を考慮して、本発明は、内部環を有し、不斉炭素に対してＬ立体化学構造を有するアミノ酸のみから成り、その化学構造によりグレリン、デスアシルグレリン及び他のペプチド性ＧＨＳに本来備わる機能と同様の機能を発揮することが可能な、ペプチド性化学分子を事実上初めて記載するものであり、先に記載の機能には、ＧＨ放出能、心保護並びに心筋及び細網内皮系の機能向上全般、脳だけでなく全ての神経系細胞を含む神経保護、並びに脂肪代謝及びエネルギー代謝の調節を含む食欲の制御及び調節が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明に記載のペプチド性化合物は、該化合物にグレリン特異的な受容体を結合させるための要件を満たさせ、同時に、他の分泌促進物質を結合させるものとして記載した受容体に上述の全ての機能を果たさせる構造を有する。

特定の一実施形態では、本発明は、以下の構造を有する化学分子をいう。
Ｉ．［Ａａ_１・・・Ａａ_ｎ］Ｘ_１［Ａｂ_１・・・Ａｂ_ｎ］Ｘ_２［Ａｃ_１・・・Ａｃ_ｎ］Ａｄ_ｎ
（式中、Ａａは［Ｃｙｓ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ又はＴｈｒ］の群から選択されるＬアミノ酸であって、１から４個の残基の組合せで変化し、Ａｂは［Ｐｒｏ、Ｉｌｅ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｔｙｒ又はＴｈｒ］の群から選択されるＬアミノ酸であって、１から４個の残基の組合せで変化し、Ａｃは［Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｐｒｏ、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、Ｈｉｓ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｇｌｙ又はＩｌｅ］の群から選択されるＬアミノ酸であって、１から５個の組合せで変化し、及びＡｄは数の制限のない天然又はそうでないＬアミノ酸であり、Ｘ_１及びＸ_２は、直接連結のための任意の化学反応を用いるか、又は橋としての結合用化合物を用いることにより、共有結合的に結合して内部環を形成する側鎖を有する天然又はそうでないＬアミノ酸である）。

この構造クラスに属する化合物を以下に示す。

下線を引いたアミノ酸には側鎖が連結するものとする。

上述の分子は、ホモロジーモデリング、分子動力学及び網羅的なコンフォメーションサーチ法の複合手法を用いたヒトのグレリン受容体の網羅的な分子モデリングによる機能のために記載したものである。

受容体のモデルを一度作製してから、グレリン及び他の分泌促進物質のモデリングを元に結合モデルを構築し、受容体−リガンド相互作用に基づいて配座解析を実施するために、上述の性質を有する何千種の構造から成るバーチャルライブラリーを構築してから、受容体モデルに対して大規模な結合実験を実施した。

この解析に基づき、化学合成してからいくつかのｉｎｖｉｖｏ及びｉｎｖｉｔｒｏ系で試験した数種の構造群を代表する一連の化合物を選択し、生物学的アッセイの後、化合物を再び最適化し新しいライブラリーを作り、より特異的な構造規則性を有し生物系に対しより大きな作用を及ぼす化合物を求めて構造解析を繰り返した。

又、本発明は、上述の化合物の任意のホモログ変異体も含む。「ホモログ変異体」として理解されるのは、本発明に記載（２１ページ）の化合物にアミノ酸配列の７０％以上で類似する化学的性質を有し、本明細書に記載の化合物と同様の効果を該化合物に実行させる構造を有する、非天然のアミノ酸を含めた任意の分子である。

本発明の別の好ましい実施形態では、医薬組成物は、記載の化合物のうちの１種若しくは複数種、又は許容されるその塩、加えて本出願の適用上受入可能な添加剤又は媒体を含有する。又、水産養殖又は他の繁殖又は動物の改良行為においてｉｎｖｉｖｏで、ｉｎｖｉｔｒｏで、身体関連機器中で、又は培地への制御放出用の機器中でヒト若しくは動物が使用する、それらの内分泌作用に直接関係した又はしていない他のＧＨＳに類似した作用に関連する薬剤、栄養補助食品、又は他の配合物を製造するための本化合物の使用は、本発明の一部である。

ヒトのグレリン受容体に相互作用する能力によって本明細書に記載の分子を定義したが、類似の構造又はアミノ酸配列を有してはいなくてもこの種の化合物を結合する能力を有しており、活性化、増強、抑制、競合若しくは他の基質との相乗効果により、又は記載の有無にかかわらず実験的に実証されている任意の機序により、何らかの形でそれらの生物学的作用に影響する別のタンパク質を除外することはしかねる。

本発明に記載の化合物を定義するために、ホモロジーモデリング、分子動力学及び網羅的なコンフォメーションサーチ法の複合手法を用いてヒトのグレリン受容体の分子モデリングを実施した。受容体のモデルを一度作製してから、グレリン及び他の分泌促進物質のモデリングを元に結合モデルを構築し、受容体−リガンド相互作用に基づいて配座解析を実施するために、上述の性質を有する何千種の構造から成るバーチャルライブラリーを構築してから、受容体モデルに対して大規模な結合実験を実施した。

この解析に基づき、化学合成してからいくつかのｉｎｖｉｖｏ及びｉｎｖｉｔｒｏ系で試験した数種の構造群を代表する一連の化合物を選択し、生物学的アッセイの後、化合物を再び最適化し新しいライブラリーを作り、構造規則性を抽出するための受容体との分子結合をさらに１ラウンド加えた構造解析を繰り返し、第２ラウンドの化学的性質を最適化することで−５８と−３２ＫＪ／ｍｏｌの間の範囲の、より高い結合エネルギー計算値に到達し、次いで、より特異的な構造規則性を有し生物系に対しより大きな作用を及ぼす化合物を求めて再度分析した。−４０ＫＪ／ｍｏｌより良好な結合エネルギーを有する該化合物の代表選択物１８種を合成し、高速液体クロマトグラフィーを用いて精製し、質量分析法により分析を行い、ｉｎｖｉｖｏ及びｉｎｖｉｔｒｏでの有効性について評価した。

本発明を以下の実施例において説明する。

（実施例１）
コンピューターでの（ｉｎｓｉｌｉｃｏ）分子モデリングによる化合物の選択。
上述のようにコンピューターによる評価の第２サイクルで得られた化合物を、より良好なエネルギー値及び受容体結合についてのより特異的な規則性を得るために最適化し、−４０ＫＪ／ｍｏｌより良好なエネルギーを有する１８種の代表化合物を表１に示すとおり選択した。
表１．成長ホルモン分泌促進物質受容体モデルとの相互作用を示す、分子結合後の相互作用エネルギー計算値。

（実施例２）
ＮＧＦ欠乏誘導性のＰＣ１２細胞死の防止。
７５ｃｍ^２の培養フラスコ中に、５％ウシ胎児血清及び１０％ウマ血清をゲンタマイシン５０μｇ／ｍｌと共に含有するＤＭＥＭを入れ、その上でＰＣ１２細胞を保存した。細胞は、５％ＣＯ_２中で３７℃でインキュベートした。分化を誘導するため、ＮＧＦを加えたＤＭＥＭ培地中の、ポリリシンを入れた９６個のウェルプレートに１×１０^４の密度で細胞を７日間移し、２〜３日ごとに培地を交換した。分化後、異なる濃度で７２時間、ペプチド性のＧＨＳアナログ化合物で細胞をインキュベートした。Ｐｒｏｍｅｇａ製の非放射性細胞毒性増殖アッセイ、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６を用い、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）を分光測定で検出可能な生成物に転換することに基づいて細胞生存数及び増殖数を測定した。ＮＧＦの欠乏後、培地を取り除いてから、ＤＭＥＭに溶解させた色素１５μｌを加え、３７℃で４時間のインキュベーションの後、反応停止溶液１００μｌを加え、５７０ｎｍで吸光度を測定する。

この化合物は濃度依存性の神経保護作用を示しており、それぞれの化合物についてのＩＣ５０を表２に示す。
表２．ＮＧＦ欠乏誘導性ニューロン死が生じている間の各化合物のＩＣ５０値。

（実施例３）
ニューロンの初代培養物への過酸化水素添加によるニューロン損傷誘導の防止。
小脳顆粒細胞の初代培養物を７〜９日齢のウィスターラットから得た。速やかに切離後、ラットの小脳を冷溶液中に浸して髄膜を除去し、各器官を新鮮な培地溶液２〜３ｍｌに移動し薄くスライスした。パスツールピペットを使って細胞を分離し、４０ｍｕ．Ｍのナイロン膜（Ｆａｌｃｏｎ，ＦｒａｎｋｌｉｎＬａｋｅｓ，Ｎ．Ｊ．）を通して濾過した。マーカーとしてトリパンブルーを用いた血球計数器での細胞計数により生存細胞数を測定した。細胞は、ポリリシンを入れた９６個のウェルプレート上で、最終量２００ｍｌ中６２５０細胞の密度で培養した。培養物は５％ＣＯ_２中で、３７℃に維持し、２４時間後に１０μＭのシトシンアラビノフラノース（ＡｒａＣ；Ｓｉｇｍａ）を加えて非ニューロン細胞の増殖を抑制した。

異なる濃度のペプチド性ＧＨＳアナログ化合物中に５００μＭ過酸化水素を加えて、神経損傷を防止する能力を試験した。Ｐｒｏｍｅｇａ製の非放射性細胞毒性増殖アッセイ、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて細胞生存数を測定した。

この化合物は濃度依存性の神経保護作用を示しており、それぞれの化合物についてのＩＣ５０を表３に示す。
表３．ニューロンの初代培養物への過酸化水素添加によりニューロン損傷が誘導されている間の各化合物のＩＣ５０値。

（実施例４）
魚におけるペプチド性ＧＨＳアナログ化合物の生物活性の実証。
ＩＧＦ−ＩのｍＲＮＡを腹腔内に注入されたティラピアの肝臓中で測定し、ＧＨ濃度も経時的にモニターしたところ、ペプチド性ＧＨＳアナログ化合物は魚の血流中のＧＨ濃度を促進させ、表４に示すように化合物の注射後のＩＧＦ−ＩのｍＲＮＡ濃度を増加させ得ることが示された。
表４．正規化したＩＧＦ−ＩのｍＲＮＡ濃度の、無関係な合成ペプチドの対照群に対する比。

（実施例５）
ペプチド性ＧＨＳアナログ化合物で処置した若齢ティラピアにおける実験。
５．１腹腔内に（ｉｐ）ペプチド性ＧＨＳアナログ化合物を処置したティラピアにおける成長加速。
この化合物をリン酸ナトリウム（ＰＢＳ）緩衝液中に溶解させ、０．１μｇ／ｇ魚の湿体重（ｇｂｗ）で１週間に２回、３週間注射した。化合物は、平均体重６０．４１±１０．３６ｇのオスのティラピア１０匹の群に個別に適用し、平均体重６０．５８±１９．６７ｇの対照群には対照としてＰＢＳのみ投与し、正確な同定のために全ての被験動物にマイクロチップ（ＳｔｏｅｌｔｉｎｇＣｏ．ＷｏｏｄＤａｌｅ，ＵＳＡ．）で標識して平均体重を毎週測定した。処置群では、表５に示すように対照群に対し最高１６５％の体重増加が得られた。
表５．対照群の成長を１００％とした場合の処置群の体重増加比（％）。

同じ実験においてわれわれは、処置群における病原体の侵入の拡大を観察及び比較するために、アッセイに用いた動物における単性生殖のトリコジニクス（Ｔｒｉｃｈｏｄｉｎｉｃｓ）及び蠕虫の存在について試験していた。表６は、平均で十字印（＋）６個を示した非処置動物との比較を示す。
表６．処置動物におけるトリコジニクス及び蠕虫での病原体感染の強度。

５．２ペプチド性ＧＨＳアナログを用いたティラピア（オレオクロミス種）の稚魚の成長の、浸漬投与による刺激。
ティラピアのオレオクロミス種の稚魚における成長刺激実験を実施し、１週間に２回１時間の浸漬時間を使い、濃度１００μｇ／Ｌのペプチド性ＧＨＳアナログを使用して平均０．０１ｇの稚魚１００匹の群を評価した。３週間のコースでは、表７に示すように、ＰＢＳ浸漬投与を受けている対照群に比べ平均体重が最高で１５５％という成長刺激結果が得られた。
表７．対照群の成長を１００％とした場合の処置群の体重増加比（％）。

この実験期間中、リゾチーム濃度もモニターしたところ、表８に示すように、処置動物においてこの免疫マーカーの増加が得られた。
表８．対照群に対する処置動物のリゾチーム濃度の比。

（実施例６）
ペプチド性ＧＨＳアナログの溶液中での浸漬によるエビ、リトペネウス・バナメイ（Ｌｉｔｏｐｅｎａｅｕｓｖａｎａｍｅｉ）の成長。
エビの幼生を、３日ごとに１時間、異なるペプチド性ＧＨＳアナログ０．１ｇ／Ｌ入りの浸漬に４回供した。対照群はＢＳＡ１ｍｇ／Ｌを用いた浸漬に同じ頻度で供した。

結果として、表９に示すように処置群において体重が１２０〜１５０％増えサイズが１０〜２５％増えて幼生の品質が向上することが観察され、エラの枝分かれ及び頭部の一時変異も多数示された。それに加え、全般に処置群においては動物の筋肉の水分含有量が少なく、ＲＮＡ／ＤＮＡ、タンパク質／ＤＮＡの値がより良好であることが確認され、処置群の幼生の方が代謝の活性化が高いことが示された。
表９．対照群の成長を１００％とした場合の処置群の体重及びサイズの増加比（％）。

又、この実験を化合物Ａ２２１、Ａ２２８及びＡ２３３について製造条件でも実施したところ、対照群と比較して２０％高い生存率で、体重で１１０％及びサイズで３０％の促進を維持しており、体重及びサイズの変動係数が非処置群では７７％及び３０％であったのに対し、処置動物ではそれぞれわずか３０％及び８％でありサイズ分布の均一性の向上が示された。

（実施例７）
ペプチド性ＧＨＳアナログを用いた食餌補給によるエビの成長刺激。
ペプチド性ＧＨＳアナログを幼生期後の甲殻動物用の食餌中に１％含ませた。幼生期後のリトペネウス・バナメイに上述の食餌を与え、平行して対照群には１％ＢＳＡを添加した食餌を与えた。効果を光学マイクロメーターで測定し、０．１ｍｇの精密スケールで動物の体重を測定した。

添加した化合物は、表１０に示すように対照群に比べ３０〜４０％のサイズ増加をもたらした。
表１０．対照群の成長を１００％とした場合の処置群のサイズの増加比（％）。

７．１：アルテミア・サリナ（Ａｒｔｅｍｉａｓａｌｉｎａ）のカプセル封入。
ペプチド性ＧＨＳアナログを幼生期後のリトペネウス・バナメイに与えるためにアルテミアの中に生体封入した。生体封入のために、化合物を１０ｍｈ／Ｌ加え１時間放置した後、取り出して洗浄した。動物に１日４回１か月間与え、一方、対照群にはＢＳＡを生体封入したアルテミアを与えた。

効果を光学マイクロメーターで測定し、０．１ｍｇの精密スケールで動物の体重を測定した。生体封入した化合物は、表１１に示すように対照群に対し３０〜４０％、高い有意差（ｐ＜０．００１）で動物の成長を促進した。
表１１．対照群の成長を１００％とした場合の処置群のサイズの増加比（％）。

（実施例８）
ラットにおけるペプチド性ＧＨＳアナログの心保護効果。
拡張型心筋症（ＤＣＭ）の生理的病因作用を再現するために、１６０ｇのメスのウィスターラットをドキソルビシン（Ｄｘ）２ｍｇ／ｋｇで８週間処置した。このラット群には、Ｄｘ処置の８週間の間、同時に化合物Ａ２２１、Ａ２２８又はＡ２３３の５００μｇ／Ｋｇでの腹腔内投与処置も行い、別のＤｘ処置群にもプラセボとして生理食塩溶液を投与し、実験の健常対照として別の同齢ウィスターラットの非処置群を使用した。８週間の処置後、心室の機能性を検査し心室駆出率（ＶＥＦ）を評価するために、全てのラットを心エコー図で検査した。図１に見られるように、Ｄｘと化合物Ａ２２１（１ａ）、Ａ２２８（１ｂ）又はＡ２３３（１ｃ）とを平行投与されているラットは、健常対照に対しＶＥＦがわずかに変化したが（ｐ＞０．０５）、これに対しプラセボ投与群は健常対照群と比較して約４０％ＶＥＦが低下する（ｐ＜０．０１）結果に見舞われた。ＶＥＦ低下のストレス応答に対する機能的意味合いを実証するために、ラットを４℃の水中で３０分間の強制水泳に供したところ、図２に示すようにＤｘと化合物Ａ２２１（２ａ）、Ａ２２８（２ｂ）又はＡ２３３（２ｃ）とで処置を受けている動物の生存率は１００％であり、Ｄｘ−生理食塩溶液投与群の生存率は４５％となった（ｐ＝０．００４３）。

この結果により、化合物Ａ２２１、Ａ２２８及びＡ２３３による保護は、ＶＥＦを維持するだけでなく、強制ストレスに対する心臓の抵抗力ももたらすことが示唆された。

（実施例９）
ラットにおけるペプチド性ＧＨＳアナログの心保護効果及び拡張型心筋症（ＤＣＭ）の回復。
何らかの容量応答効果及びＤＣＭの回復の有無を評価するため、ウィスターラットをドキソルビシン（Ｄｘ）２ｍｇ／ｋｇでの８週間の処置に供し、処置後、４０％を超えるＶＥＦ低下を示した全てのラットを選んでｎ＝８の群に分け、以下のように異なる用量の化合物Ａ２２１、Ａ２２８又はＡ２３３で処置した。
・５００μｇ／ｋｇ、
・２５０μｇ／ｋｇ、
・１００μｇ／ｋｇ、
・５０μｇ／ｋｇ、
・２５μｇ／ｋｇ、
・１０μｇ／ｋｇ、
・生理食塩溶液。
Ａ２２１の用量に基づき群を定義してある。

図３に示すように、化合物Ａ２２１（３ａ）、Ａ２２８（３ｂ）又はＡ２３３（３ｃ）での処置の２週間後、５０μｇ／ｋｇから５００μｇ／ｋｇの範囲の濃度ではＤＣＭが一部回復しているが、処置の４週間後時点では、１００から５００μｇ／ｋｇの範囲で化合物Ａ２２１、Ａ２２８又はＡ２３３の投与を受けている群におけるＤＣＭの回復は止まり、５０μｇ／ｋｇ用量は総ＶＥＦの回復には有効でないものの、この群における死亡率の低下にはいくらか有効であり、これに対しプラセボ投与を受けている動物又はさらに低い濃度で処置を受けている群ではＶＥＦは回復せず、処置が終了した後の生存日数はこれらの群の方が低い。（図４ａ：Ａ２２１、図４ｂ：Ａ２２８、図４ｃ：Ａ２３３）。

ドキソルビシン（Ｄｘ）誘導性の心筋障害の防止における化合物Ａ２２１（ａ）、Ａ２２８（ｂ）及びＡ２３３（ｃ）での処置の効果を示すグラフである。Ｄｘ処置ラットにおける強制ストレスに対する化合物Ａ２２１（ａ）、Ａ２２８（ｂ）及びＡ２３３（ｃ）の保護効果を示すグラフである。１００から５００μｇ／ｋｇ動物体重の範囲の用量での処置群において、化合物Ａ２２１（ａ）、Ａ２２８（ｂ）及びＡ２３３（ｃ）での処置の時間的効果及びドキソルビシン誘導性の拡張型心筋症の回復に及ぼす効果を示すグラフである。化合物Ａ２２１（ａ）、Ａ２２８（ｂ）及びＡ２３３（ｃ）での処置がドキソルビシン（Ｄｘ）誘導性の拡張型心筋症に罹患した動物の生存に及ぼす効果を示すグラフである。

Claims

その化学構造によりグレリン、デスアシルグレリン及び他のペプチド性成長ホルモン分泌促進物質に本来備わる機能と同様の機能を発揮することが可能である、内部環及びＬアミノ酸を有するペプチド性化学分子並びにそのホモログ変異体であって、化学構造が以下のアミノ酸配列により定義され、アミノ酸側鎖又は橋としての結合用化合物を用いた環化部分を含み、以下の構造規則性
［Ａａ_１・・・Ａａ_ｎ］Ｘ_１［Ａｂ_１・・・Ａｂ_ｎ］Ｘ_２［Ａｃ_１・・・Ａｃ_ｎ］Ａｄ_ｎ
（式中、Ａａは［Ｃｙｓ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ又はＴｈｒ］の群から選択されるＬアミノ酸であって、１から４個の残基の組合せで変化し、Ａｂは［Ｐｒｏ、Ｉｌｅ、Ａｌａ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｔｙｒ又はＴｈｒ］の群から選択されるＬアミノ酸であって、１から４個の残基の組合せで変化し、Ａｃは［Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｐｒｏ、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、Ｈｉｓ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｇｌｙ又はＩｌｅ］の群から選択されるＬアミノ酸であって、１から５個の組合せで変化し、及びＡｄは数に制限のない天然又はそうでないＬアミノ酸であり、Ｘ_１及びＸ_２は、直接連結のための任意の化学反応を用いるか、又は橋としての結合用化合物を用いることにより、共有結合的に結合して内部環を形成する側鎖を有する天然又はそうでないＬアミノ酸である）
を用いて選択できる、ペプチド性化学分子並びにそのホモログ変異体。
１種又は複数種の請求項１に記載の化合物、医薬として許容される任意のその塩、及び賦形剤又は媒体を含む、医薬組成物。
溶液として調製されるか、又はさらに凍結乾燥粉末として使用される場合に、１ｍｌ当り化合物２から１００μｇの範囲で前記ペプチド性化合物を有することを特徴とする、請求項２に記載の医薬組成物。
１種又は複数種の請求項１に記載の化合物、動物用として許容される任意のその塩、及び他の賦形剤又は媒体を含む、水産養殖又は他の動物の生産若しくは改良のための動物用組成物。
魚又は甲殻動物における成長刺激及び／又は疾患抵抗性誘導を目的とした、食料としての、栄養補助食品中、定期注射中又は浸漬浴中の前記化合物の投与を特徴とする、請求項４に記載の動物用組成物。
成長ホルモンの誘導を当該治療が必要な患者において行う方法であって、１種若しくは複数種の請求項１に記載の化合物、又は医薬として受け入れられる任意のその塩を投与することによる方法。
心保護、及び／又は神経保護、及び／又は脂肪代謝及びエネルギー代謝を含む食欲制御の誘導を当該治療が必要な患者において行う方法であって、１種若しくは複数種の請求項１に記載の化合物、又は医薬として受け入れられる任意のその塩を投与することによる方法。
１種若しくは複数種の請求項１に記載の化合物、又はその塩を使用する、魚又は甲殻動物における成長刺激及び／又は疾患抵抗性誘導の方法。
食料として投与される場合は０．０１から１％の範囲で、定期注射中で投与される場合は動物の湿体重１グラム当り化合物０．０５から１０μｇの範囲で、又は浸漬浴中で投与される場合は１リットル当り化合物１０から５００μｇの範囲で前記ペプチド性化合物を使用することを特徴とする、請求項８に記載の魚又は甲殻動物における成長刺激及び／又は疾患抵抗性誘導の方法。