RU2416618C2 - Соединения, представляющие собой пептидные аналоги стимуляторов секреции гормона роста, и содержащие их препараты - Google Patents
Соединения, представляющие собой пептидные аналоги стимуляторов секреции гормона роста, и содержащие их препараты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2416618C2 RU2416618C2 RU2008138569/10A RU2008138569A RU2416618C2 RU 2416618 C2 RU2416618 C2 RU 2416618C2 RU 2008138569/10 A RU2008138569/10 A RU 2008138569/10A RU 2008138569 A RU2008138569 A RU 2008138569A RU 2416618 C2 RU2416618 C2 RU 2416618C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ghrelin
- ghs
- compounds
- growth hormone
- peptide
- Prior art date
Links
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 title claims abstract description 133
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 title claims abstract description 132
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 115
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 69
- 230000028327 secretion Effects 0.000 title claims abstract description 30
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 title claims abstract 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 title abstract description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 29
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims abstract description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000009360 aquaculture Methods 0.000 claims abstract description 5
- 244000144974 aquaculture Species 0.000 claims abstract description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 8
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 238000007654 immersion Methods 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 4
- 241000238424 Crustacea Species 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 claims 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 52
- 230000006870 function Effects 0.000 abstract description 12
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 abstract description 7
- 238000000126 in silico method Methods 0.000 abstract description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 2
- 238000012900 molecular simulation Methods 0.000 abstract 1
- 102100033367 Appetite-regulating hormone Human genes 0.000 description 173
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 128
- GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N ghrelin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)COC(=O)CCCCCCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N 0.000 description 97
- 101800001586 Ghrelin Proteins 0.000 description 95
- 101710111255 Appetite-regulating hormone Proteins 0.000 description 72
- 239000003324 growth hormone secretagogue Substances 0.000 description 71
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 59
- RVWNMGKSNGWLOL-GIIHNPQRSA-N (2s)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(2-methyl-1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]hexanamide Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CN=CN1 RVWNMGKSNGWLOL-GIIHNPQRSA-N 0.000 description 37
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 37
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 37
- 108010070965 hexarelin Proteins 0.000 description 36
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 33
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 32
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 22
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 21
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 20
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 19
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 18
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 17
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 16
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 16
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 15
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 15
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 15
- 230000009471 action Effects 0.000 description 14
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 14
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 14
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 14
- 230000003578 releasing effect Effects 0.000 description 14
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 13
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 13
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 13
- 102000000393 Ghrelin Receptors Human genes 0.000 description 12
- 108010016122 Ghrelin Receptors Proteins 0.000 description 12
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 12
- 108010077689 gamma-aminobutyryl-2-methyltryptophyl-2-methyltryptophyl-2-methyltryptophyl-lysinamide Proteins 0.000 description 12
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 12
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 11
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 11
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 10
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 10
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 10
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 10
- WZHKXNSOCOQYQX-FUAFALNISA-N (2s)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]hexanamide Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CN=CN1 WZHKXNSOCOQYQX-FUAFALNISA-N 0.000 description 9
- 102100024193 Mitogen-activated protein kinase 1 Human genes 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 9
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 9
- 108010015153 growth hormone releasing hexapeptide Proteins 0.000 description 9
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 9
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 9
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 101710151321 Melanostatin Proteins 0.000 description 7
- 102400000064 Neuropeptide Y Human genes 0.000 description 7
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 7
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 7
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 7
- 108010085742 growth hormone-releasing peptide-2 Proteins 0.000 description 7
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 7
- URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N nucleopeptide y Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N 0.000 description 7
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 7
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 7
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 6
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 6
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 6
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 6
- 241000276707 Tilapia Species 0.000 description 6
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 6
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 6
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 6
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 6
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 6
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 6
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 6
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 6
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 6
- HRNLPPBUBKMZMT-RDRUQFPZSA-N pralmorelin Chemical compound C([C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(=O)[C@H](N)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 HRNLPPBUBKMZMT-RDRUQFPZSA-N 0.000 description 6
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 230000000580 secretagogue effect Effects 0.000 description 6
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 6
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 6
- 102000049320 CD36 Human genes 0.000 description 5
- 108010045374 CD36 Antigens Proteins 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 5
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 5
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 5
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 5
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 5
- 210000003295 arcuate nucleus Anatomy 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 5
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 5
- 229960000208 pralmorelin Drugs 0.000 description 5
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 5
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 5
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 5
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 5
- 102000054930 Agouti-Related Human genes 0.000 description 4
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 4
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 4
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 101710198286 Growth hormone-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 4
- 102100033365 Growth hormone-releasing hormone receptor Human genes 0.000 description 4
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 4
- 108010031794 IGF Type 1 Receptor Proteins 0.000 description 4
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 4
- 101500023492 Lithobates catesbeianus Growth hormone-releasing peptide Proteins 0.000 description 4
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 4
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 4
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 4
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 4
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 4
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 4
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 4
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 4
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 4
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 4
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 4
- 231100000508 hormonal effect Toxicity 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 4
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 4
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003032 molecular docking Methods 0.000 description 4
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 4
- -1 n-octanoyl Chemical group 0.000 description 4
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 4
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 3
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 3
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 241000238557 Decapoda Species 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100020948 Growth hormone receptor Human genes 0.000 description 3
- 101710119601 Growth hormone-releasing peptides Proteins 0.000 description 3
- 101000888246 Homo sapiens Growth hormone secretagogue receptor type 1 Proteins 0.000 description 3
- 102000038455 IGF Type 1 Receptor Human genes 0.000 description 3
- 241000530452 Litopenaeus Species 0.000 description 3
- 101000680845 Luffa aegyptiaca Ribosome-inactivating protein luffin P1 Proteins 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 102000003505 Myosin Human genes 0.000 description 3
- 108060008487 Myosin Proteins 0.000 description 3
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000009982 Ventricular Dysfunction Diseases 0.000 description 3
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 3
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 3
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 3
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 108010051768 des-n-octanoyl ghrelin Proteins 0.000 description 3
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 3
- BGHSOEHUOOAYMY-JTZMCQEISA-N ghrelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)C1=CC=CC=C1 BGHSOEHUOOAYMY-JTZMCQEISA-N 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 238000000302 molecular modelling Methods 0.000 description 3
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 3
- 230000000955 neuroendocrine Effects 0.000 description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 3
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 3
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 108010069113 somatocrinin receptor Proteins 0.000 description 3
- 210000001764 somatotrope Anatomy 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 230000006815 ventricular dysfunction Effects 0.000 description 3
- NWQWNCILOXTTHF-HLCSKTDOSA-N (2s)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-aminopropanoyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]hexanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CNC=N1 NWQWNCILOXTTHF-HLCSKTDOSA-N 0.000 description 2
- NBWRJAOOMGASJP-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-diphenyl-1h-tetrazol-1-ium-2-yl)-4,5-dimethyl-1,3-thiazole;bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1N1N(C=2C=CC=CC=2)N=C(C=2C=CC=CC=2)[NH2+]1 NBWRJAOOMGASJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 2
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 2
- 241000238582 Artemia Species 0.000 description 2
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 2
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 2
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 2
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 2
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 2
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 2
- WCORRBXVISTKQL-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WCORRBXVISTKQL-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 108010001483 Glycogen Synthase Proteins 0.000 description 2
- 102000019058 Glycogen Synthase Kinase 3 beta Human genes 0.000 description 2
- 108010051975 Glycogen Synthase Kinase 3 beta Proteins 0.000 description 2
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 102000038461 Growth Hormone-Releasing Hormone Human genes 0.000 description 2
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 102000019149 MAP kinase activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108040008097 MAP kinase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 2
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 2
- 102000009497 Neuropeptide Y1 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108050000303 Neuropeptide Y1 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 2
- 241000276719 Oreochromis Species 0.000 description 2
- 102000016978 Orphan receptors Human genes 0.000 description 2
- 108070000031 Orphan receptors Proteins 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 2
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 2
- 108070000025 Releasing hormones receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000016983 Releasing hormones receptors Human genes 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 2
- MMWCIQZXVOZEGG-HOZKJCLWSA-N [(1S,2R,3S,4S,5R,6S)-2,3,5-trihydroxy-4,6-diphosphonooxycyclohexyl] dihydrogen phosphate Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@H]1OP(O)(O)=O MMWCIQZXVOZEGG-HOZKJCLWSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 2
- 108010083553 alanyl-histidyl-(2-naphthyl)alanyl-tryptophyl-phenylalanyl-lysinamide Proteins 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000005961 cardioprotection Effects 0.000 description 2
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 2
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 2
- 230000002032 cellular defenses Effects 0.000 description 2
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 238000002884 conformational search Methods 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 230000007368 endocrine function Effects 0.000 description 2
- 230000004795 endocrine process Effects 0.000 description 2
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 2
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 2
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 229940121382 ghrelin analogues Drugs 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- WZHKXNSOCOQYQX-KAGZITNASA-N growth hormone releasing hexapeptide Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CN=CN1 WZHKXNSOCOQYQX-KAGZITNASA-N 0.000 description 2
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 2
- 244000000013 helminth Species 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 230000002608 insulinlike Effects 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 238000000329 molecular dynamics simulation Methods 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 2
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 2
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000001956 orexigenic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 2
- 230000017363 positive regulation of growth Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 210000002243 primary neuron Anatomy 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODZXFAKPKDUICF-GCUJDKQKSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC4=CNC5=CC=CC=C54)C(=O)N[C@@H](CC6=CC=CC=C6)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC7=CC=C(C=C7)O)N ODZXFAKPKDUICF-GCUJDKQKSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- KFGOFTHODYBSGM-IJCBKZNRSA-N 6-Keto-prostaglandin F1a Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC(=O)CCCCC(O)=O KFGOFTHODYBSGM-IJCBKZNRSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 101710127426 Agouti-related protein Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000015404 Amino Acid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010025177 Amino Acid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100027308 Apoptosis regulator BAX Human genes 0.000 description 1
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- 241001672739 Artemia salina Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100029855 Caspase-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100026550 Caspase-9 Human genes 0.000 description 1
- 108090000566 Caspase-9 Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010056370 Congestive cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 102100030851 Cortistatin Human genes 0.000 description 1
- 229930185483 Cortistatin Natural products 0.000 description 1
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 1
- 125000000030 D-alanine group Chemical group [H]N([H])[C@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 201000010046 Dilated cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 108010051542 Early Growth Response Protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100023226 Early growth response protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- 102400000686 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 102100030280 G-protein coupled receptor 39 Human genes 0.000 description 1
- 229940125633 GPCR agonist Drugs 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 101710099093 Growth hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001009541 Homo sapiens G-protein coupled receptor 39 Proteins 0.000 description 1
- 101000887490 Homo sapiens Guanine nucleotide-binding protein G(z) subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001132878 Homo sapiens Motilin receptor Proteins 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-HWQSCIPKSA-N L-arabinofuranose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-HWQSCIPKSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000037196 Medullary thyroid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102100033818 Motilin receptor Human genes 0.000 description 1
- 101100444898 Mus musculus Egr1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108020001621 Natriuretic Peptide Proteins 0.000 description 1
- 102000004571 Natriuretic peptide Human genes 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 1
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 1
- 102000017922 Neurotensin receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060003370 Neurotensin receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 102000016979 Other receptors Human genes 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- WDVSHHCDHLJJJR-UHFFFAOYSA-N Proflavine Chemical compound C1=CC(N)=CC2=NC3=CC(N)=CC=C3C=C21 WDVSHHCDHLJJJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008611 Protein Kinase B Proteins 0.000 description 1
- 102000007568 Proto-Oncogene Proteins c-fos Human genes 0.000 description 1
- 108010071563 Proto-Oncogene Proteins c-fos Proteins 0.000 description 1
- 101500028462 Rattus norvegicus Ghrelin Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- 108010068542 Somatotropin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003691 T-Type Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000030 T-Type Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 241001441724 Tetraodontidae Species 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 108010062481 Type 1 Angiotensin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000014384 Type C Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010079194 Type C Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 102100026803 Type-1 angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002293 adipogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001780 adrenocortical effect Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000002891 anorexigenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000004597 appetite gain Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000005792 cardiovascular activity Effects 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 210000000782 cerebellar granule cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 230000008045 co-localization Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 108010005430 cortistatin Proteins 0.000 description 1
- DDRPLNQJNRBRNY-WYYADCIBSA-N cortistatin-14 Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N1)NC(=O)[C@H]1NCCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DDRPLNQJNRBRNY-WYYADCIBSA-N 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000002999 depolarising effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 210000001174 endocardium Anatomy 0.000 description 1
- 210000003890 endocrine cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000011523 endocrine gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000007184 endocrine pathway Effects 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008753 endothelial function Effects 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000004634 feeding behavior Effects 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011141 high resolution liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 102000052301 human GNAZ Human genes 0.000 description 1
- 210000003917 human chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 230000000222 hyperoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 206010021654 increased appetite Diseases 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- 208000014384 isolated congenital growth hormone deficiency Diseases 0.000 description 1
- 201000002022 isolated growth hormone deficiency Diseases 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003520 lipogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000001349 mammary artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 210000001767 medulla oblongata Anatomy 0.000 description 1
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 1
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000007479 molecular analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004264 monolayer culture Methods 0.000 description 1
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 230000004220 muscle function Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 230000003680 myocardial damage Effects 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000000107 myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000692 natriuretic peptide Substances 0.000 description 1
- 230000032405 negative regulation of neuron apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 230000005868 ontogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 102000014187 peptide receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010011903 peptide receptors Proteins 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000005222 photoaffinity labeling Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 208000003068 pituitary dwarfism Diseases 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000007943 positive regulation of appetite Effects 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 239000013630 prepared media Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- 230000010349 pulsation Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 230000003893 regulation of appetite Effects 0.000 description 1
- 230000026267 regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 230000005471 regulation of growth hormone secretion Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical class [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000001875 somatotroph Anatomy 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000004654 survival pathway Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 210000001103 thalamus Anatomy 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 208000013818 thyroid gland medullary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 1
- 108010074256 tyrosyl-alanyl-hexarelin Proteins 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/60—Growth hormone-releasing factor [GH-RF], i.e. somatoliberin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Fodder In General (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области биотехнологии, а именно к химическим молекулам пептидной природы для стимуляции роста и/или проявления устойчивости к заболеваниям у аквакультуры или другой животной продукции. Раскрыто применение химических молекул пептидной природы, а также описана фармацевтическая композиция для стимуляции секреции гормона роста и композиция, применяемая в ветеринарии для стимуляции роста и/или проявления устойчивости к заболеваниям у аквакультуры или другой животной продукции. Химические пептидные соединения получают способами молекулярного моделирования in silico, чья структура дает им возможность осуществлять те же функции, как у стимуляторов секреции пептида гормона роста. Предложенное изобретение позволяет получать химические соединения пептидной природы для стимуляции роста и/или проявления устойчивости к заболеваниям у аквакультуры или другой животной продукции. 5 н. и 3 з.п. ф-лы, 12 ил., 12 табл.
Description
Область техники
Настоящее изобретение может быть отнесено к области рационального дизайна биологически активных молекулярных образований, регулирующих метаболическую активность и клеточную защиту организмов. Более конкретно изобретение может быть отнесено к области соединений, представляющих собой пептидные аналоги стимуляторов секреции гормона роста, чья активность включает, но не ограничена ими: контролируемое высвобождение гормона роста, кардиопротекцию, увеличение функционального ответа кардиоваскулярной системы, нейропротекцию, регуляцию и контроль аппетита, потребления жира и энергетический метаболизм.
Уровень техники
Синтетические стимуляторы секреции гормона роста (GH) состоят из семейства лигандов, включающих пептидные и непептидные молекулы, впервые описанные Momany и Bowers перед выделением синтетических пептидов GH-высвобождающего гормона (GHRH) из 6 и 7 аминокислот с получением в результате потенциальных GH-высвобождающих пептидов (GHRP); такие пептиды были описаны до того, как стало известно об их функции в организме или пути их действия. Мутационные исследования и in vivo и in vitro эксперименты обнаружили два расположения аминокислот L-D и D-L, разделенные одной аминокислотой, действующей в качестве спейсера, их рассматривали как оптимальные для GH-высвобождающей активности, и пептид (His-D-Trp-Ala-D-Trp-Phe-NH2) был адаптирован для высвобождения GH в концентрации 10-30 нг/мл с получением пептида известного как GHRP-6 (His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2), где остаток Lys необходим только для улучшения in vivo активности, поскольку считается, что он не является функциональным in vitro (Momany F.A., Bowers C.Y. et al. (1981) Design, synthesis and biological activity of peptides which release growth hormone, in vitro. Endocrinology, 108:31-39).
Были открыты другие аналогичные пептиды: в 1983 Bowers et al. открыли два GHRP-6-аналогичных пептида, GHRP-2 (D-Ala-D-β-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2) и GHRP-1 (Ala-His-D-β-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2). Эти три стимулятора секреции демонстрировали высвобождение GH и увеличение высвобождения GH in vitro из инкубированного гипофизарного гипоталамуса, полученного индивидуально из гипофиза, демонстрируя, что гипоталамусный импульс является важным при таком действии, также было продемонстрировано даже для людей, что при синергическом действии GHRP и GHRH высвобождается больше GH, чем при индивидуальном действии каждого из них (Bowers C.Y. (1993) GH-releasing peptides: structure and kinetics. J Pediatr Endocrinol, 6(1):21-31).
На основе пептида, известного как GHRP-2, были получены новые циклические пептиды путем замены N-концевого D-Ala на аминокислоту, имеющую боковую цепь, связанную с другой аминокислотой, вставленной между D-Phe и Lys. Один их таких пептидов (D-Lys-D-β-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Glu-Lys-NH2) был получен в результате с 10-кратно увеличенной активностью in vitro и со сравнимой эффективностью in vivo по отношению к GHRP-6 (McDowel R.S. et al. (1995) Growth hormone secretagogues: characterization, efficacy, and minimal bioactive conformation. PNAS USA, 92(24):11165-11169). Эксперименты были завершены структурными исследованиями раствора DL циклических пептидов, которые привели к заключению, что введение D-аминокислот в пептидные соединения были, по существу, необходимы для того, чтобы получить желаемую активность. Другие исследования были направлены на обнаружение активных молекул с увеличенной пероральной биодоступностью и более продолжительным временем выведения с получением в итоге открытий новых молекул GHRP и других не пептидных молекул. В 1993 году был впервые описан стимулятор секреции GH (Smith R.G. et al. (1993) A nonpeptidyl growth hormone secretagogue. Science, 260:1640-43) и позднее опубликован синтез не пептидных молекул с большим потенциалом - GHS, MK-067, обладающих большей биодоступностью и способных стимулировать секрецию GH через 24 часа после единичной дозы перорального введения (Patchett A.A., Nargund R.P. et al. (1995) Design and biological activities of L-163, 191 (MK-0677): a potent, orally active growth hormone secretagogue. PNAS USA, 92:7001-7005; Smith R.G., Van der Ploeg L.H. et al. (1997) Peptidomimetic regulation of growth hormone secretion. Endocr. Rev, 18:621-645). Сравнительно недавно была создана другая молекула (EP1572), представляющая собой пептидомиметик GHS с селективной и потенциальной активностью высвобождения GH, демонстрирующая потенциал связывания рецептора стимулятора секреции GH (GHS-R) в тканях человека и животного, подобная таким, как грелин и пептидная молекула GHS, индуцирующие значительное увеличение GH после подкожного введения новорожденным крысам (Broglio F., Boutignon F. et al. (2002) EP1572: a novel peptido-mimetic GH secretagogue with potent and selective GH-releasing activity in man. J Endocrinol Invest, 25:RC26-RC28).
В 1999 году грелин был открыт в виде пептида из 28 аминокислот, который продуцируется главным образом в желудке, однако его мРНК также обнаруживается в некоторых других тканях. Он продуцируется в желудке с помощью клеток Х/А, которые являются основной популяцией эндокринных клеток в кислотопродуцирующей слизистой оболочке. Грелин также обнаруживается в дугообразном ядре гипоталамуса, где РНК присутствует в NPY и AGRP нейронах, вовлеченных в контроль аппетита и энергетического баланса (Kojima M., Hosoda H. et al. (1999) Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach. Nature, 402:656-60; Nakazato M., Murakami N. et al. (2001) A role for ghrelin in the central regulation of feeding. Nature, 409:194-198). Его РНК также локализуется в поджелудочной железе и кишечнике. Он циркулирует в кровотоке взрослых людей в концентрации 100-120 fmol/ml, что предполагает, что он секретируется клетками желудка и может действовать по эндокринному пути. Также было опубликовано о продуцировании грелина в неопластических тканях (Takaya K., Ariyasu H. et al. (2000) Ghrelin strongly stimulates growth hormone release in humans. J. Clin. Endocrinol. Metab, 85:4908-11; Papotti M. et al. (2001) Substantial production of ghrelin by a human medullary thyroid carcinoma cell line. J Clin Endoc. Metab, 86:4984-4990).
Другие исследования на животных продемонстрировали, что секреция грелина является пульсирующей и более ассоциирована с потребностью организма в GH-стимулах (Tolle V., Bassant M.H. et al. (2002) Ultradian rhythmicity of ghrelin secretion in relation with GH, feeding behaviour, and sleep wake patterns in rats. Endocrinology, 143:1353-1361).
Грелин представляет собой первый природный гормон, обнаруженный с гидроксильной группой одного из серинов, ацилированной с помощью октановой кислоты. Эта модификация была описана, как существенная для связывания с GHS-R1a, а также для способности высвобождения GH, и возможно для других эндокринных процессов.
Не ацилированный грелин циркулирует в больших количествах, чем ацилированный, хотя не было описано прямого эндокринного процесса, он рассматривается как задействованный в других не эндокринных функциях, подобных кардиососудистым эффектам, кардиопротективным, антипролиферативным и цитопротективным эффектам в целом, возможно опосредованным путем связывания с другими субтипами молекул GHS-R (Matsumoto M., Hosoda H. et al. (2001) Structure-activity relationship of ghrelin: pharmacological study of ghrelin peptides. Biochem Biophys Res Commun, 287:142-146; Hosoda H., Kojima M. et al. (2000) Ghrelin and des-acyl ghrelin: two major forms of rat ghrelin peptide in gastrointestinal tissue. Biochem Biophys Res Commun, 279:909-913; Cassoni P., Papotti M. et al. (2001) Identification, characterization, and biological activity of specific receptors for natural (ghrelin) and synthetic growth hormone secretagogues and analogs in human breast carcinomas and cell lines. J Clin Endocrinol Metab, 86:1738-1745).
Существует другой эндогенный лиганд для молекулы GHS-R1a, который может быть выделен из эндокринной слизистой оболочки желудка, дес-Gln14-грелин, полученный в результате альтернативного процессинга гена грелина с потерей Gln14, и также как с грелином, был проведен эксперимент такого же процесса ацилирования остатка Ser3.
Исследования, проведенные с некоторыми аналогами грелина, обладающими третьим остатком, модифицированным с помощью некоторых алифатических или ароматических групп, и с некоторыми короткими пептидами, выделенными из боковой цепи грелина, продемонстрировали, что гидрофобные группы в остатке 3 являются существенными для активности. Также наблюдалось, что короткие сегменты, содержащие первые пять остатков грелина, способны к активации рецептора с эффективностью, сравнимой с эффективностью цельного пептида. Было продемонстрировано, что тетрапептиды обладают меньшим потенциалом, и фрагменты, лишенные N-концевой части, были не способны к активации рецептора (Bednarek M.A., Feighner S.D. et al. (2000) Structure-Function Studies on the New Growth Hormone-Releasing Peptide, Ghrelin: Minimal Sequence of Ghrelin Necessary for Activation of Growth Hormone Secretagogue Receptor 1a. J Med Chem, 43: 4370-4376; Silva Elipe M.V., Bednarek M.A. et al. (2001) 1H NMR structural analysis of human ghrelin and its six truncated analogs. Biopolymers, 59:489-501). Такие исследования предполагают, что полная последовательность грелина не является существенной для активности, и Gly-Ser-Ser(н-октаноил)-Phe представляет собой активный фрагмент при проявлении его активности как агониста молекулы GHS-R1a.
До и после открытия грелина были приложены большие усилия для обнаружения малых молекул и производных, которые могут выступать в роли лигандов для GHS-R. Большое количество патентов описывает молекулы такого типа (US Патенты 3239345; 4036979; 4411890; 5492916, 5494919; 5559128; 5663171; 5721250; 5721251; 5723616; 5726319; 5767124; 5798337; 5830433; 5919777; 6034216; 6548501; 6559150; 6576686; 6686359; Международные Патенты: WO 6548501; 6559150; 6576686; 6686359; Intl Pats: WO (89/07110; 89/07111; 92/07578; 93/04081; 94/11012; 94/13696; 94/19367; 95/11029; 95/13069; 95/14666; 95/17422; 95/17423; 95/34311; 96/02530; 96/15148; 96/22996; 96/22997; 96/24580; 96/24587; 96/32943; 96/33189; 96/35713; 96/38471; 97/00894; 97/06803; 97/07117; 97/09060; 97/11697; 97/15191; 97/15573; 97/21730; 97/22004; 97/22367; 97/22620; 97/23508; 97/24369; 97/34604; 97/36873; 97/38709; 97/40023; 97/40071; 97/41878; 97/41879; 97/43278; 97/44042; 97/46252; 98/03473; 98/10653; 98/18815; 98/22124; 98/46569; 98/51687; 98/58947; 98/58948; 98/58949; 98/58950; 99/08697; 99/09991; 99/36431; 99/39730; 99/45029; 99/58501; 99/64456; 99/65486, 99/65488; 00/01726; 00/10975; 01/47558; 01/92292; 01/96300; 01/97831) (Carpino, P. (2002) Recent developments in ghrelin receptor (GHS-. R1a) agonists and antagonists Exp. Opin. Then Patents 12:1599-1618). После такой всесторонней проверки были описаны другие соединения как антагонисты GHS-R (US 2005/288316 и WO 2005/048916), и были описаны другие соединения, которые связывались с GHS-R и использовались для разнообразных целей (WO 2005/046682; WO 2005/039625; JP 2003/335752; US 2004/009984; US 2003/130284; WO 03/004518). Сравнительно недавно были добавлены к существующему ряду соединений новые типы макроциклических соединений с главной целью - выступать в роли агонистов GHS-R, не вызывая высвобождения GH (US 2006/025566).
GHS-R представляет собой белок класса А сопряженного с G-белком рецептора, экспрессирующийся от одного гена в хромосомном локусе 3q26.2 человека. Были идентифицированы два типа кДНК как результат альтернативного процессинга пре-мРНК (McKee K.K., Tan C.P. et al. (1997) Cloning and characterization of two human G protein-coupled receptor genesi (GPR38 and GPR39) related to the growth hormone secretagogue and neurotensin receptors. Genomics, 46:426-434; McKee K.K., Palyha O.C. et al. (1997) Molecular analysis of rat pituitary and hypothalamic growth hormone secretagogue receptors. Mol Endocrinol, 11:415-423; US 6242199; WO 97/21730). кДНК 1а кодирует рецептор из 366 аминокислот, содержащий семь трансмембранных сегментов (GHS-R1a). кДНК1b кодирует укороченный белок (GHS-R1b), содержащий 289 аминокислот и пять трансмембранных сегментов. Хотя роль GHS-R1b еще не известна, была установлена его экспрессия в некоторых эндокринных и не эндокринных тканях (Howard A.D., Feighner S.D. et al. (1996) A receptor in pituitary and hypothalamus that functions in growth hormone release. Science, 273:974-977; Gnanapavan S., Kola B. et al. (2002) The tissue distribution of the mRNA of ghrelin and subtypes of its receptor, GHS-R, in humans. J Clin Endocrinol Metab. 87:2988; Smith R.G., Leonard R. et al. (2001) Growth hormone secretagogue receptor family members and ligands. Endocrine, 14:9-14).
Человеческий белок GHS-R1a имеет 96% и 93% идентичности с соответствующими белками крысы и свиньи, и было показано близкое родство между последовательностями GHS-R1a человека и рыбы telosteous. Такие открытия позволяют предположить, что белок GHS-R1a обладает высокой межвидовой консервативностью, и, возможно, несет существенную биологическую функцию. (Palyha O.C., Feighner S.D. et al. (2000) Ligand activation domain of human orphan growth hormone (GH) secretagogue receptor (GHS-R) conserved from pufferfish to humans. Mol Endocrinol. 14:160-169).
Связывание грелина и синтетической молекулы GHS с GHS-R1a активирует сигнальный путь фосфолипазы С с увеличением концентрации инозитол-1,4,5 трифосфата (IP3) и активацией протеин киназы С (PKS), с последующим высвобождением Ca2+ из внутриклеточных компартментов. Активация белка GHS-R также ингибирует каналы К+, дающие возможность поглощения Ca2+ через потенциалозависимые каналы L-типа, но не Т-типа. В отличие от GHS-R1a белок GHS-R1b не связывается или реагирует на GHS, и его функция еще не известна (Chen C, Wu D. et al. (1996) Signal transduction systems employed by synthetic GH-releasing peptides in somatotrophs. J Endocrinol. 148:381-386; Casanueva F.F., Dieguez C. (1999) Neuroendocrine regulation and actions of leptin. Front Neuroendocrinol, 20:317-363; Howard A.D., Feighner S.D. et al. (1996) A receptor in pituitary and hypothalamus that functions in growth hormone release. Science, 273:974-977).
Синтетическая молекула GHS, грелин и его природная изоформа (дес-Gln14-грелин) связывается с высокой степенью аффинности с GHS-R1a, и эффективность замещения мембранно-связанных меченных белков [35S] MK-0677 или [125I][Tyr4]грелина коррелирует с концентрацией, требующейся для стимуляции высвобождения GH (Muccioli G., Papotti M. et al. (2001) Binding of 1251-labeled ghrelin to membranes from human hypothalamus and pituitary gland. J Endocrinol Invest. 24:RC7-RC9; Hosoda H., Kojima M. et al. (2000) Purification and characterization of rat des-Gln14-ghrelin, a second endogenous ligand for the growth hormone secretagogue receptor. J Biol Chem, 275:21995-22000).
Для определения существенных структурных характеристик грелина, необходимых для связывания и активации GHS-R1a, исследовали короткие пептиды грелина в клетках HEK-293, экспрессирующих человеческий белок GHS-R1a, наблюдая, что N-концевые пептиды грелина из 4 и 5 аминокислот были способны к активации рецептора. На основе этих полученных in vitro результатов установили, что пептид Gly-Ser-Ser(n-октаноил)-Phe по существу требуется для активации рецептора (Van der Lely A.J., Tschop M. et al. (2004) Biological, Physiological, Pathophysiological, and Pharmacological Aspects of Ghrelin. Endocrine Reviews, 25(3):426-457). Первые 7 аминокислот грелина являются консервативными среди всех исследованных видов, однако способность грелиновых производных активировать GHS-R1a в трансфецированных клетках, как оказалось, не указывает на способность стимулировать высвобождение GH в соматотропных клетках, недавно было продемонстрировано, что (1-4) и (1-8) октаноил грелин не способны стимулировать высвобождение GH у крыс и не эффективны при замещении меченного [125I][Tyr4]грелина из сайта связывания в препаратах мембран клеток слизистой оболочки или гипоталамуса человека (Torsello A., Ghe C et. al. (2002) Short ghrelin peptides neither displace ghrelin binding in vitro nor stimulate GH release in vivo. Endocrinology, 143:1968-1971). Другое исследование, проведенное на тех же клетках, экспрессирующих GHS-R1a человека или свиньи, обнаружило, что аденозин также активирует рецептор, но подобно коротким грелиновым аналогам не может стимулировать секрецию GH, предполагается, что аденозин представляет собой частичный агонист GHS-R1a, связанный с другим сайтом рецептора, отличным от сайта MK-0677 и GHRP-6 (Smith R.G., Griffin P.R. et. al. (2000) Adenosine: a partial agonist of the growth hormone secretagogue receptor. Biochem Biophys Res Commun, 276:1306-1313). Сравнительно недавно было опубликовано, что GHS-R1a также может связываться с користатином (CST), при этом нейропептид, гомологичный соматостатину, (SS), не способен сам по себе распознавать GHS-R1a (Deghenghi R., Papotti M. et. al. (2001) Cortistatin, but not somatostatin, binds to growth hormone secretagogue (GHS) receptors of human pituitary gland. J Endocrinol Invest, 24:RC1-RC3). GHS-R1a экспрессируется в дугообразном ядре и в соматотропных клетках слизистой оболочки, которые являются критическими зонами для активностей грелина и синтетической молекулы GHS, связанных с нейроэндокринной стимуляцией и со стимуляцией аппетита (Willesen M.G., Kristensen P., Romer J. (1999) Co-localization of growth hormone secretagogue receptor and NPY mRNA in the arcuate nucleus of the rat. Neuroendocrinology, 70:306-316; Bluet-Pajot M.T., Tolle V. et. al. (2001) Growth hormone secretagogues and hypothalamic networks. Endocrine, 14:1-8; Shintani M., Ogawa Y. et. al. (2001) Ghrelin, an endogenous growth hormone secretagogue, is a novel orexigenic peptide that antagonizes leptin action through the activation of hypothalamic neuropeptide Y/Y1 receptor pathway. Diabetes, 50:227-232). Грелин и синтетическая молекула GHS стимулируют экспрессию маркеров активности нейронов (c-fos и EGR-1) в нейронах дугообразного ядра. мРНК молекулы GHS-R1a детектировали во внешних областях гипоталамуса, подобных зубчатому изгибу и областям СА2 и СА3 гипоталамуса, в компактной части черного вещества и в вентральной тегментальной области, в дорсальных и срединных ядрах Raphe, в ядре Edinger-Westphal, в соединительной ткани (bridge) и в продолговатом мозге, что указывает возможные роли вне гипоталамуса. мРНК также была обнаружена в некоторых периферических органах, таких как желудок, кишечник, поджелудочная железа, почки, сердце, аорта, в некоторых аденомах человека и в некоторых неопластических образованиях легкого, желудка и поджелудочной железы человека (Hewson A.K., Dickson S.L. (2000) Systemic administration of ghrelin induces Fos and Egr-1 proteins in the hypothalamic arcuate nucleus of fasted and fed rats. J Neuroendochnol, 12:1047-1049; Muccioli G., Ghe et. al. (1998) Specific receptors for synthetic GH secretagogues in the human brain and pituitary gland. J Endocrinol, 157:99-106; Guan X.M., Yu H. et. al. (1997) Distribution of mRNA encoding the growth hormone secretagogue receptor in brain and peripheral tissues. Brain Res Mol Brain Res, 48:23-29;; Mori K., Yoshimoto et. al. (2000) Kidney produces a novel acylated peptide, ghrelin. FEBS Lett, 486:213-216; Nagaya N., Miyatake K. et. al. (2001) Hemodynamic, renal, and hormonal effects of ghrelin infusion in patients with chronic heart failure. J Clin Endocrinol Metab, 86:5854-5859; Korbonits M., Bustin S.A. et. al. (2001) The expression of the growth hormone secretagogue receptor ligand ghrelin in normal and abnormal human pituitary and other neuroendocrine tumours. J Clin Endocrinol Metab, 86:881-887; Papotti M., Cassoni P. et. al. (2001) Ghrelin-producing endocrine tumors of the stomach and intestine. J Clin Endocrinol Metab, 86:5052-5059).
Грелин и GHS обладают высокой аффинностью связывания с GHS-R1a. Однако существуют очевидные данные о других дополнительных сайтах для GHS. Специфичные сайты для Tyr-Ala-гексарелина и других GHS с подобной плотностью рецептора, по меньшей мере, равной плотности, обнаруженной в слизистой оболочке, были обнаружены в клетках сердца человека и крысы и во многих других не эндокринных периферических тканях, подобных легким, артериям, скелетным мышцам, почкам и печени (Muccioli G., Ghe C et. al. (1998) Specific receptors for synthetic GH secretagogues in the human brain and pituitary gland. J Endocrinol, 157:99-106; Muccioli G., Broglio F. et. al. (2000) Growth hormone-releasing peptides and the cardiovascular system. Ann Endocrinol (Pahs), 61:27-31; Bodart V., Bouchard J.F. et. al. (1999) Identification and characterization of a new growth hormone-releasing peptide receptor in the heart. Circ Res, 85:796-802; Katugampola S., Davenport A. (2003) Emerging roles for orphan G protein-coupled receptors in the cardiovascular system. Trends Pharmacol Sci, 24:30-35; Ghigo E., Arvat E. et. al. (2001) Biologic activities of growth hormone secretagogues in humans. Endocrine, 14:87-93; Papotti M., Ghe C, Cassoni P. et. al. (2000) Growth hormone secretagogue binding sites in peripheral human tissues. J Clin Endocrinol Metab, 85:3803-3807). Такие сайты связывания продемонстрировали низкую степень аффинности связывания с грелином, и, возможно, они не принадлежат грелиновым рецепторам, но принадлежат рецепторам пептидов, аналогичных грелину. Белок GHS-R, локализованный в ткани сердца, имеет больший молекулярный вес (84 кДа), чем GHS-R1а, и их последовательности не имеют гомологии, предсказанная аминокислотная последовательность для белка рецептора, локализованного в ткани сердца, является подобной последовательности CD36 (Papotti M., Ghe C. et. al. (2000) Growth hormone secretagogue binding sites in peripheral human tissues. J Clin Endocrinol Metab, 85:3803-3807; Bodart V., Febbraio M. et. al. (2002) CD36 mediates the cardiovascular action of growth hormone-releasing peptides in the heart. Circ R&s, 90:844-849). Функциональное значение рецепторов GHS периферических тканей и их обнаружение в кардиоваскулярной системе предполагает, что такие сайты связывания модулируют кардиопротективные активности пептидных молекул GHS.
Грелин и другие синтетические стимуляторы секреции стимулируют высвобождение GH соматотропными клетками in vitro, возможно, путем деполяризации мембраны и путем увеличения секретируемого GH на клетку, опубликовано также о стимулирующем эффекте GHS на синтез GH. (Kojima M., Hosoda H. et. al. (1999) Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach. Nature, 402:656-660; Sartor O., Bowers C.Y., Chang D. (1985) Parallel studies of His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2 and human pancreatic growth hormone releasing factor-44-NH2 in rat primary pituitary cell monolayer culture. Endocrinology, 116:952-957; Bowers C.Y., Sartor A.O. et. al. (1991) On the actions of the growth hormone-releasing hexapeptide, GHRP. Endocrinology, 128:2027-2035; Wu D., Chen C, et al. (1994) The effect of GH-releasing peptide-2 (GHRP-2 or KP 102) on GH secretion from primary cultured ovine pituitary cells can be abolished by a specific GH-releasing factor (GRF) receptor antagonist. J Endocrinol, 140:R9-R13;).
Ранние исследования продемонстрировали, что GHS стимулировал секрецию GH с использованием другого рецептора и сигнального пути GHRH: Антагонист GHRH рецептора ингибирует вызванную белком GHRH секрецию GH, но высвобождение GHRH, стимулированное стимуляторами секреции и предполагаемыми антагонистами GHS-R, не влияет на высвобождение GH в ответ на GHRH, белок GHRP-6 не конкурирует с GHRH за связывание с сайтами GHRH, как обнаружено с помощью анализа связывания рецептора, существует дополнительный эффект на высвобождение GH при совместном введении GHS и GHRH, и не существует кросс-десенсибилизации между GHRH и GHS в отношении высвобождения GH (Wu D., Chen C. et al. (1994) The effect of GH-releasing peptide-2 (GHRP-2 or KP102) on GH secretion from primary cultured ovine pituitary cells can be abolished by a specific GH-releasing factor (GRF) receptor antagonist. J Endocrinol, 140:R9-13; Thorner M.O., Hartman M.L. et al. (1994) Current status of therapy with growth hormone-releasing neuropeptides. Savage MO, Bourguignon J, Grossman AB (eds). Frontiers in Paediatric Neuroendocrinology, 161-167).
Активность молекулы GHS - высвобождения GH сильнее в препаратах клеток слизистой оболочки-гипоталамуса, чем в выделенной слизистой оболочке, что согласуется с очевидностью факта более сильных эффектов in vivo стимуляции GH. (Mazza E., Ghigo E. et. al. (1989) Effect of the potentiation of cholinergic activity on the variability in individual GH response to GH-releasing hormone. J Endocrinol Invest, 12:795-798; Bowers C.Y., Sartor A.O. et. al. (1991) On the actions of the growth hormone-releasing hexapeptide, GHRP. Endocrinology, 128:2027-2035; Clark R.G., Carlsson M.S. et. al. (1989) The effects of a growth hormone-releasing peptide and growth hormone releasing factor in conscious and anaesthetized rats. J Neuroendocrinol, 1:249-255).
На уровне гипоталамуса грелин и GHS действуют на GHRH-секреторных нейронах, и повышенный уровень GHRH наблюдался в циркуляции слизистой оболочки воротной вены после введения GHS овце (Conley L.K., Teik J.A. et. al. (1995)" Mechanism of action of hexarelin and GHRP-6: analysis of the involvement of GHRH and somatostatin in the rat. Neuroendocrinology, 61:44-50; Guillaume V., Magnan E. et. al. (1994) Growth hormone (GH)-releasing hormone secretion is stimulated by a new GH-releasing hexapeptide in sheep. Endocrinology, 135:1073-1076).
Для GHS требуется GHRH для полного выражения его эффекта высвобождения GH, у человека ответ на GH ингибируется антагонистами рецептора GHRH и с помощью разрыва связи слизистой оболочки-гипоталамуса. (Bluet-Pajot M.T., Tolle V. et al. (2001) Growth hormone secretagogues and hypothalamic networks. Endocrine, 14:1-8; 148:371-380; Popovic V., Miljic D. et al. (2003) Ghrelin main action on the regulation of growth hormone release is exerted at hypothalamic level. J Clin Endocrinol Metab, 88:3450-3453). Пациенты с дефицитом GHRH рецептора не демонстрируют увеличения секреции GH в виде ответа на GHS-стимуляцию, но сохраняют способность увеличения уровня кортизола, ACTH и PRL после GHS-стимуляции (Maheshwari H.G., Pezzoli S.S. et al. (2002) Pulsatile growth hormone secretion persists in genetic growth hormone-releasing hormone resistance. Am J Physiol Endocrinol Metab, 282:E943-E951; Maheshwari H.G., Rahim A. et al. (1999) Selective lack of growth hormone (GH) response to the GH-releasing peptide hexarelin in patients with GH-releasing hormone receptor deficiency. J Clin Endocrinol Metab, 84:956-959; Gondo R.G., Aguiar-Oliveira M.H., Hayashida C.Y. et al. (2001) Growth hormone-releasing peptide-2 stimulates GH secretion in GH-deficient patients with mutated GH-releasing hormone receptor. J Clin Endocrinol Metab, 86:3279-3283). Для животных и людей доказана очевидность индуцируемой GHS и GHRH гомологичной, но не гетерологичной десенсибилизации, GHS-активность гомологичной десенсибилизации была продемонстрирована во время инфузии GHS, но не при периодическом ежедневном пероральном или назальном введении пептида в течение более, чем 15 дней (Ghigo E., Arvat E. et al. (1994) Growth hormone-releasing activity of hexarelin, a new synthetic hexapeptide, after intravenous, subcutaneous, intranasal, and oral administration in man. J Clin Endocrinol Metab, 78:693-698; Ghigo E., Arvat E. et al. (1996) Short-term administration of intranasal or oral hexarelin, a synthetic hexapeptide, does not desensitize the growth hormone responsiveness in human aging. Eur J Endocrinol, 135:407-412). С другой стороны, парентеральное, внутриназальное или пероральное введение GHS увеличивает спонтанное пульсирование GH и повышает уровень IGF-1 у взрослых субъектов молодого возраста, так же как у детей и субъектов пожилого возраста (Chapman I.M., Bach M.A. et al. (1996) Stimulation of the growth hormone (GH)-insulin-like growth factor I axis by; daily oral administration of a GH secretagogue (MK-677) in healthy elderly subjects; J Clin Endocrinol Metab, 81:4249-4257; Copinschi G., Van Onderbergen A. et al. (1996) Effects of a 7-day treatment with a novel, orally active, growth hormone (GH) secretagogue, MK-0677, on 24-hour GH profiles, insulin-like growth factor I, and adrenocortical function in normal young men. J Clin Endocrinol Metab, 81:2776-2782; Laron Z., Frenkel J. et al. (1995) Intranasal administration of the GHRP hexarelin accelerates growth in short children. Clin Endocrinol (Oxf), 43:631-635).
Грелин способен стимулировать аппетит у крыс, и это свойство может быть опосредовано синтезом NPY и AGRP. Внутрижелудочковый грелин также способен аннулировать анорексигенные эффекты лептина, и установлено, что существует конкурентное взаимодействие между этими двумя пептидами при влиянии на контроль гомеостаза аппетита и энергии. Циркулирующие концентрации грелина у крысы повышены натощак и понижены после кормления или приема глюкозы (Shintani M., Ogawa Y. et al. (2001) Ghrelin, an endogenous growth hormone secretagogue, is a novel orexigenic peptide that antagonizes leptin action through the activation of hypothalamic neuropeptide Y/Y1 receptor pathway. Diabetes, 50:227-32; Nakazato M., Murakami N. et al. (2001) A role for ghrelin in the central regulation of feeding. Nature, 409(6817): 194-198; Tschbp M., Smiley D.L., Heiman M.L. (2000) Ghrelin induces adiposity in rodents. Nature, 407:908-13).
GHS также стимулирует аппетит и набор веса. Периодическая обработка с помощью GHRP-2 стимулирует накопление жировой ткани у NPY-дефицитных мышей и увеличивает экспрессию в гипоталамусе мРНК AGRP у контрольных мышей (Torsello, A., Luoni, M. et al. (1998) Novel hexarelin analogs stimulate feeding in the rat through a mechanism not involving growth hormone release. Eur. J. Pharmacol, 360:123-129; Ghigo, E., Arvat, E. et al. (1999) Endocrine and non-endocrine activities of growth hormone secretagogues in humans. Horm. Res, 51:9-15; Tschop, M., Statnick, et al. (2002) GH-releasing peptide-2 increases fat mass in mice lacking NPY: indication for a crucial mediating role of hypothalamic agouti-related protein. Endocrinology, 143:558-568).
Результатом введения грелина крысам является прибавление веса и повышение аппетита при значительном увеличении жировой ткани без наблюдаемых изменений в безжировой массе, костной ткани или в стимуляции роста. Липогенный эффект грелина является независимым от действия GH, и он может быть обнаружен у генетически модифицированной GH-дефицитной крысы. GH вызывает увеличение потребления энергии и вызывает удаление жира, что дает возможность находиться в балансе с грелином, грелин увеличивает жировую ткань и GH не дает возможности уменьшать безжировую ткань (Nakazato M., Murakami N. et al. (2001) A role for ghrelin in the central regulation of feeding. Nature, 409(6817):194-198; Wren A.M., Small C.J. et al. (2000) The novel hypothalamic peptide ghrelin stimulates food intake and growth hormone secretion. Endocrinology, 141(11):4325-4328; Tschop M., Smiley D.L., Heiman M.L. (2000) Ghrelin induces adiposity in rodents. Nature, 407:980-913).
У страдающих от ожирения индивидуумов уровень грелина уменьшен и не уменьшается после приема пищи, такое состояние является обратимым, поскольку потеря веса и грелина обозначают, что уровень в плазме является повышенным. Уровень грелина в плазме негативно коррелирует с индексом веса тела, весом жира тела, уровнем ожирения и уровнем в плазме инсулина, глюкозы и лептина (English P.J., Ghatei M.A. et. al. (2002) Food fails to suppress ghrelin levels in obese humans. J Clin Endocrinol Metab, 87(6):2984; Tschop M., Weyer C. et. al. (2001) Circulating ghrelin levels are decreased in human obesity. Diabetes, 50(4):707-9).
Было опубликовано, что недостаточность GH у пациентов, страдающих ожирением, становится обратимой после продолжительной диеты и заметной потери веса. Хроническое увеличение свободных жирных кислот и гиперинсулинизм, ассоциированные с низким уровнем грелинамогут играть важную роль, которая связана с причиной недостаточности GH при ожирении (Maccario M., Tassone F., Grottoli S., Rossetto R., Gauna C, Ghigo E. (2002) Neuroendocrine and metabolic determinants of the adaptation of GH/IGF-I axis to obesity. Ann Endocrinol (Paris), 63(2 Pt 1): 140-144). Поскольку было обнаружено, что грелин является адипогенным и вызывающим аппетит, можно рассмотреть роль его антагонистов при лечении ожирения, однако последствия такого антагонизма представляют собой понижение секреции GH и ассоциированы с увеличением массы жира (Jorgensen J.O., Vahl N., (1996) Influence of growth hormone and androgens on body composition in adults. Horm Res, 45:94-98). При продолжительном времени введения агонистов или антагонистов грелина обнаружится, какой из двух эффектов является доминирующим и определится его влияние на энергетический баланс.
У человека, страдающего ожирением, циркулирующая концентрация грелина понижена и негативно коррелирует с жировой тканью тела и циркулирующим уровнем инсулина и лептина (Taschöp M., Weyer C. et al. (2001) Circulating ghrelin levels are decreased in human obesity. Diabetes, 50:707-9).
Ось GH/IGF-1 играет очень важную роль во время кардио-развития и для поддержания структуры и функции сердца; повреждение сердечно-сосудистого действия является одним из симптомов дефицита GH, который может быть ликвидирован с помощью GH-терапии (Sacca L, Cittadini A, Fazio S (1994) Growth hormone and the heart. Endocr Rev 15:555-573; Caidahl K. Eden S. Bengtsson BA 1994 Cardiovascular and renal effects of growth hormone. Clin Endocrinol (Oxf) 40:393-400).
Существуют экспериментальные данные, демонстрирующие улучшение действия сердечной мышцы благодаря GH, среди них много исследований, использующих модель инфаркта миокарда (MI) у крыс, обработка которых после MI с помощью GH приводила в результате к повышению объема систолического выброса, кардиоспособности и другим систолическим изменениям вместе с продолжительной вазодилатацией и понижению общего периферического сопротивления благодаря действию GH/IGF-1, что, возможно, вносит вклад в улучшение сокращаемости миакарда (Timsit J. Riou B. et al. 1990 Effects of chronic growth hormone hypersecretion on intrinsic contractility, energetics, isomyosin pattern and myosin adenosine triphosphate activity of rat left ventricle. J Clin Invest 86:507-515; Tajima M. et al. (1999) Treatment with growth hormone enhances contractile reserve and intracellular calcium transients in myocytes from rats with post infarction heart failure. Circulation 99:127-134).
С другой стороны, модели животных с избытком GH проявляют замену на изоформу миозина с низкой активностью аденозин трифосфата, они могут понижать потребление энергии в процессе сокращения (Timsit J. Riou B. et al. (1990) Effects of chronic growth hormone hypersecretion on intrinsic contractility, energetics, isomyosin pattern and myosin adenosine triphosphate activity of rat left ventricle. J Clin Invest 86:507-515).
Существуют некоторые исследования кардио- и периферических эффектов GH и/или IGF-1, среди них положительные клинические данные, указывающие на будущую роль GH/IGF-1 в сердечно-сосудистой терапии (Fazio S., Sabatini D. et al. (1996) A preliminary study of growth hormone in the treatment of dilated cardiomyopathy. N Engl J Med, 334:809-814).
В некоторых in vivo исследованиях показано, что некоторые синтетические молекулы GHS и грелин обладают кардиопротективными свойствами, улучшая некоторые функциональные кардиоизменения, и имеют эффект, сравнимый с GH. Исходя из вероятности гемодинамики параметров гексарелина вместе с вероятностью гемодинамики параметров GH можно предположить, что воздействие GHS опосредована действием GH, однако недавние исследования поддерживают прямое воздействие на сердце (Locatelli V., Rossoni G., (1999) Growth Hormone independent cardioprotective effects of hexarelin in the rat. Endocrinology, 140:4024-4031; Tivesten A., Bollano E., (2000) The growth hormone secretagogue hexarelin improves cardiac function in rats after experimental myocardial infarction. Endocrinology, 141:60-66).
GHS-R1a мРНК была обнаружена в аорте и сердце, и ее присутствие также увеличивается в культуре кардиомиоцитов после их пре-инкубации с гексарелином (Gnanapavan S., Kola B. et al. (2002) The tissue distribution of the mRNA of ghrelin and subtypes of its receptor, GHS-R, in humans. J Clin Endocrinol Metab, 87: 2988-2991; Nagoya N., Kojima M. et al. (2001) Hemodynamic and hormonal effects of human ghrelin in healthy volunteers. Am J Physiol Regul Integr Comp Physio}, 280: R1483-R1487; Pang J.-J., Xu R.-K. et al. (2004) Hexarelin protects rat cardiomyocytes from angiotensin ll-induced apoptosis in vitro. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 286(3): H1063-1069).
Специфичные сайты связывания грелина были идентифицированы в сердце крысы и артериях человека, где плотность рецептора увеличивается при атеросклерозе, и радиоактивно-меченная пептидная молекула GHS была обнаружена специфически связанной с клетками миокарда крысы и некоторыми сердечно-сосудистыми тканями человека (желудочком, предсердием, аортой, коронарными тканями, сонной артерией, эндокардом и полой веной) в большем количестве, чем со слизистой оболочкой (Katugampola S.D. (2001) [125l-His(9)]-ghrelin, a novel radioligand for localising GHS orphan receptors in human and rat tissue: up-regulation of receptors with atherosclerosis. Br J Pharmacol, 134:143-149; Ong H., McNicoll N. et al. (1998) Identification of a pituitary growth hormone-releasing peptide (GHRP) receptor subtype by photo affinity labeling. Endocrinology, 139:432-435; Bodart V., McNicoll N. et al. (1999) Identification and characterization of a new GHRP receptor in the heart. Circ Res, 85:796-808; Papotti M., Ghe C. et al. (2000) Growth hormone secretagogue binding site in periferical human tissues. J Clin Endocrinol Metab, 85: 3803-3807).
Хотя введение больших фармакологических доз пептидной молекулы GHS индуцирует абсолютное, но временное сужение сосудов в перфундированном сердце крысы с использованием молодых крыс с индуцированным дефицитом GH путем иммунизации с помощью GHRH, также было обнаружено, что гексарелин может защитить против нарушения миокарда, индуцированного при ишемии и реперфузии, такие защитные активности ассоциированы с высвобождением простациклина и достижением вазапрессорной активности Ангиотензина II (Bodart V., Febbario M. et al. (2000) CD36 mediates the cardiovascular action of growth hormone-releasing peptides in the heart. Circ Res, 90:844-849; de Gennaro Colonna V., Rossoni G. et al. (1997) Hexarelin, a growth hormone-releasing peptide, discloses protectant activity against cardiovascular damage in rats with isolated growth hormone deficiency. Cardiologia, 42:1165-1172; de Gennaro Colonna V. et al. (1997) Cardiac ischemia and impairment of vascular endothelium function in hearts from growth hormone-deficient rats: protection by hexarelin. Eur J Pharmacol, 334:201-207).
Подобные результаты получены со старыми крысами, где обработка с помощью гексарелина приводила в результате к серьезной защите против пост-ишемической желудочковой дисфункции. Полное восстановление кардиофункции наблюдалось при реперфузии, и одновременное уменьшение уровня креатинкиназы подтверждало целостность мембран сердца, и предохранение от слабости сокращений, следующих за повторным доступом кислорода. Протективный эффект гексарелина также был продемонстрирован путем продуцирования 6-кето-PGF1a и путем восстановления коронарной васкулярной реактивности по отношению к Ангиотензину II (Rossoni G., de Gennaro Colonna V. et al. (1998) Protectant activity of hexarelin or growth hormone against post ischemic ventricular dysfunction in hearts from aged rats. J Cardiovasc Pharmacol, 32:260-265; Rossoni G., de Gennaro Colonna V. et al. (1998) Protectant activity of hexarelin or growth hormone against post ischemic ventricular dysfunction in hearts from aged rats. J Cardiovasc Pharmacol, 32:260-265; Locatelli V., Rossoni G. et al. (1999) Growth hormone-independent cardioprotective effects of hexarelin in the rat. Endocrinology, 140:4024-4031). Исследования на гипофизэктомированных крысах продемонстрировали кардиопротективный эффекты GHS, независимые от GH и опосредованные специфичными для миокарда рецепторами (Locatelli V., Rossoni G. et. al. (1999) Growth hormone-independent cardioprotective effects of hexarelin in the rat. Endocrinology, 140:4024-4031; Bodart V., McNicoll N. et al. (1999) Identification and characterization of a new GHRP receptor in the heart. Circ Res, 85:796-808).
Гексарелин повышает объем систолического выброса, кардиоспособность и уменьшает общее периферическое сопротивление после индукции инфаркта миокарда у крыс возрастом 4 недели, использованных в качестве модели. Хотя механизм инотропной активности синтетической молекулы GHS еще не ясен, существует очевидность увеличения сокращения папиллярной мышцы, при воздействии на эндотелиальные клетки или нервные окончания (Tivesten A., Bollano et al. (2000) The growth hormone secretagogue Hexarelin improve cardiac function in rats after experimental myocardial infarction. Endocrinology, 141:60-66; Bedendi I., Gallo M.P. et al. (2001) Role of endothelial cells in modulation of contractility induced by hexarelin in rat ventricle. Life Sci, 69:2189-2201)
Грелин не разделяет всех кардиоваскулярных воздействий синтетической молекулы GHS, грелин обеспечивает слабую защиту для сердца, предполагая, что эффекты синтетической молекулы GHS возникают благодаря связыванию и активации GHS-специфичных сайтов. Исследования с помощью меченного [125I]Tyr-Ala-гексарелина обнаружили в миокарде крысы и в кардиоваскулярных тканях человека много сайтов связывания, отличных от сайтов GHSR-1a, что предполагает существование другого рецептора с последовательностью, подобной последовательности CD36, опосредующего коронарные воздействия синтетической молекулы GHS (Torsello A., Bresciani E. et al. (2003) Ghrelin plays a minor role in the physiological control of cardiac function in the rat. Endocrinology, 144:1787-1792; Muccioli G., Broglio F. et al. (2000) Growth hormone-releasing peptides and the cardiovascular system. Ann Endocrinol (Paris) 61:27-31; Bodart V., Febbraio M. et al. (2002) CD36 mediates the cardiovascular action of growth hormone-releasing^ peptides in the heart. Circ Res, 90:844-849). Хотя грелин является наименее активным на коронарном уровне, он представляет другие кардиоваскулярные эффекты. Грелин имеет большой потенциал in vivo и in vitro сосудорасширяющего эффекта, такое воздействие грелина направлено на мышцы, отличные от поперечно-полосатых, с потенциалом, сравнимым с потенциалом натрийуретических пептидов. У людей, представляющих собой пациентов с атеросклерозом, наблюдается повышенный уровень рецепторов грелина, предполагается, что он играет роль компенсации при повышенном сужении сосудов, наблюдаемом при таком состоянии (Okumura H., Nagaya N. et al. (2002) Vasodilatory effect of ghrelin, an endogenous peptide from the stomach. J Cardiovasc Pharmacol, 39:779-783; Wiley K.E., Davenport A.P. (2002) Comparison of vasodilators in human internal mammary artery: ghrelin is a potent physiological antagonist of endothelin-1. Br. J. Pharmacol, 136:1146-1152; Katugampola S.D. (2001) [125l-His(9)]-ghrelin, a novel radioligand for localising GHS orphan receptors in human and rat tissue: up-regulation of receptors with atherosclerosis. Br J Pharmacol, 134:143-149).
В других исследованиях продемонстрировано, что гексарелин, ацилированный грелин и даже грелин могут предотвращать индуцируемую доксорубицином клеточную смерть кардиомиоцитов H9c2 и эндотелиальных клеток, возможно стимулируя внутриклеточные сигналы, подобные активации ERK1/2 и PI 3-киназы АКТ (Baldanzi G., Filigheddu N. et. al. (2002) Ghrelin and des-acyl ghrelin inhibit cell death in cardiomyocytes and endothelial cells through ERK1/2 and PI 3-kinase/AKT. J Cell Biol, 159:1029-1037; Filigheddu N., Fubini A. et al. (2001) Hexarelin protects H9c2 cardiomyocytes from doxorubicin-induced cell death. Endocrine, 14:113-119).
Исследования in vivo на кардиомиоцитах и эндотелиальных клетках предполагает, что антиапоптозные эффекты GHS опосредованы ERK и AKT и путем ингибирования активации каспазы 3 и экспрессии BAX, увеличивающих экспрессию BCL-2 (Pang J.J., Xu R.K. et al. (2004) Hexarelin protects rat cardiomyocytes from angiotensin ll-induced apoptosis in vitro. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 286:H1063-H1069). Такие данные усиливают гипотезу существования другого субтипа GHS-R, так как неацилированный грелин не активирует GHS-R1a.
Грелин и GHS действительно обладают кардиоваскулярной активностью у людей, их введение здоровым добровольцам и пациентам с хронической сердечной недостаточностью уменьшает систематическое васкулярное сопротивление и увеличивает кардиоспособность и объем систолического выброса с уменьшением значения артериального давления, но без демонстрации каких-либо изменений сердечного ритма, давления на срединную пульмонарную артерию или капиллярное пульмонарное давление (Nagaya N., Kojima M. et al. (2001) Hemodynamic and hormonal effects of human ghrelin in healthy volunteers. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 280:R1483-R1487; Enomoto M., Nagaya N. et al. (2003) Cardiovascular and hormonal effects of subcutaneous administration of ghrelin, a novel growth hormone-releasing peptide, in healthy humans. Clin Sci (Lond), 105:431-435).
Также наблюдалось, что некоторые трофические факторы, включающие GH и IGF-1, обладают нейропротективными свойствами во время второй фазы in vivo гипоксийной ишемии (HI), и было показано, что активация пути PI3K с фосфорилированием АКТ представляет собой медиатор коэффициента выживаемости нейронов, индуцируемой in vitro с помощью факторов роста, фосфорилированный белок АКТ стимулирует клеточную выживаемость и может ингибировать апоптоз путем инактивации некоторых антиапоптозных мишеней, подобных Bad, гликоген синтетазе 3 бета (GSK3β), каспазе 9 или модификациям транскрипционного фактора. (Kulik G., Klippel A., Weber M.J. (1997). Antiapoptotic signalling by the insulin-like growth factor I receptor, phosphatidylinositol 3-kinase, and Akt. Mol Cell Biol, 17:1595-1606).
Другой путь, активируемый факторами роста, представляет собой MAPK p42/44 ERK. Было обнаружено, что ERK-активация ингибирует индуцированный гипоксией апоптоз, за исключением того, что было продемонстрировано, что у новорожденных крыс нейропротекция BDNF опосредуется с помощью активации MAPK/ERK и с помощью обработки IGF-1 после того, как HI активирует Akt и ERK (Buckley S., Driscoll B. et al. (1999) ERK activation protects against DNA damage and apoptosis in hyperoxic rat AEC2. AmJPhysiol, 277:159-166; Han B.H., Holtzman D.M. (2000) BDNF protects the neonatal brain from hypoxic-ischemic injury in vivo via the ERK pathway. J Neurosci, 20:5775-5781).
Гексарелин уменьшает повреждение мозга на in vivo модели HI. Эта защита связана с фосфорилированием AKT и GSK3β, что указывает на возможность вовлечения пути PI3K, с наблюдением его протективного эффекта в коре головного мозга, в гипокампе таламуса, но не в стриатуме, пространственное распределение защиты коррелирует с локализацией GH-рецептора и гексарелина (Brywe K.G., Leverin A.-L. et al. (2005) Growth Hormone Releasing Peptide Hexarelin reduces neonatal brain injury and alters Akt/Glycogen Synthase Kinase-3B phosphorylation. Endocrinology, 146: 4665-4672; Lobi e P.E., Garcia-Aragon J. et al. (1993) Localization and ontogeny of growth hormone receptor gene expression in the central nervous system. Dev Brain Res, 74:225-233; Scheepens A., Sirimanne E.S. et al. (2001) Growth hormone as a neuronal rescue factor during recovery from CNS injury. Neuroscience, 104:677-687). Такие открытия позволяют предположить, что протективный эффект гексарелина может быть опосредован GH, и гексарелин разделяет обычные пути для клеточной защиты, так как мРНК GHS-R была обнаружена в некоторых структурах мозга. Введение GHRP-6 взрослым крысам при физиологических условиях продемонстрировало увеличение уровня IGF-1 в гипоталамусе, мозжечке, гипокампе, но не в коре головного мозга, хотя это возможно из-за увеличения экспрессии IGF-1, тот же эффект не был обнаружен у крыс, обработанных с помощью гексарелина через 24 часа после HI, с другой стороны, если IGF-1 является важным медиатором эффектов гексарелина, можно было бы также ожидать его влияния на уменьшение повреждения мозга в стриатуме, поскольку там присутствуют рецепторы IGF-1 (Frago L.M., Paneda C, Dickson S.L. et al. (2002) Growth hormone (GH) and GH-releasing peptide-6 increase brain insulin-like growth factor-l expression and activate intracellular signalling pathways involved in neuroprotection. Endocrinology, 143:4113-4122; Guan J., Williams C. et al. (1993) The effects of IGF-1 treatment after hypoxic-ischemic brain injury in adult rats. J Cereb Blood Flow Metab, 13:609-616). Гексарелин также активирует путь PI3K в центральной нервной системе (CNS) после HI, но он не влияет на ERK-фосфорилирование, IGF-1, напротив, активирует оба пути - ERK и PI3K.
Гексарелин увеличивает фосфорилирование рецептора IGF-1 в отсутствии обычной индукции IGF-1, увеличение фосфорилирования может происходить благодаря трансактивации рецептора с помощью гексарелина или эндогенного лиганда. Ранее было опубликовано, что агонисты GPCR, подобные ангиотензину-II, тромбину и эндотелину, могут стимулировать IGF-1 и/или АКТ (Sumitomo M., Milowsky M.I. et al. (2001) Neutral endopeptidase inhibits neuropeptide-mediated transactivation of the insulin-like growth factor receptor-Akt cell survival pathway. Cancer Res, 61:3294-3298; Zahradka P., Litchie B. et al. (2004) Transactivation of the insulin-like growth factor-l receptor by angiotensin II mediates downstream signalling from the angiotensin II type 1 receptor to phosphatidylinositol 3-kinase. Endocrinology, 145:2978-2987).
Нейропротективный эффект гексарелина, как оказалось, не опосредуется, главным образом, с помощью индукции оси GH/IGF-1, хотя увеличение сигнала от рецептора IGF-1 может вносить вклад в уменьшение повреждения мозга.
Подробное описание изобретения
Несмотря на огромную работу в этой области, описанную в состоянии уровня техники, однако, является очевидным, что все соединения, представляющие собой миметики грелина, и такие соединения непептидной природы не способны охватить все возможные функции, свойственные грелину в организме, с предпочтением применения соединений пептидной природы, имеющих большее структурное подобие, описание таких пептидных аналогов, однако, ограничено применением синтетических аминокислот с D-стехиометрией в составе композиций.
Принимая во внимание важность пептидных стимуляторов секреции в ранее описанных функциях и способность таких соединений при эндокринных и не эндокринных функциях в большом разнообразии организмов, систем и клеток, в настоящем изобретении описываются сначала эффекты химических молекул пептидной природы с внутренними циклами и состоящими только из аминокислот с L-стехиометрией с хиральным атомом углерода, способных, благодаря их химической структуре, к проявлению функций, подобных тем, что свойственны грелину, дес-ацил грелину и другим пептидным молекулам GHS, включающим, но не ограниченным способностью высвобождения GH, кардиопротекцией и, вообще, функциональным улучшением сердечной мышцы и ретикулоэндотелиальной системы, причем нейропротекция включает не только мозг, но все клетки нервной системы, и контроль и регуляцию аппетита, включающих регуляцию жирового и энергетического метаболизма.
Пептидные химические соединения, описанные в изобретении, имеют структуру, дающую им возможность выполнять требования связывания специфичных для грелина рецепторов и, в то же время, описанных рецепторов для связывания других стимуляторов секреции, представляющих все вышеуказанные функции.
В частном варианте осуществления изобретение относится к химическим молекулам, имеющим следующую структуру:
I. [Aa1…Aan]X1[Ab1…Abn]X2[Ac1…Acn]Adn
где Aa представляют собой L-аминокислоты, выбранные из ряда [Cys, Gly, Ser, His, Ala, Leu, Met или Thr], варьирующие в комбинациях из 1-4 остатков, Ab представляют собой L-аминокислоты, выбранные из ряда [Pro, Ile, Ala, Phe, Trp, Lys, Asp, Asn, Glu, Gln, Gly, Leu, Met, Tyr или Thr], варьирующие в комбинациях из 1-4 остатков, Ac представляют собой L-аминокислоты, выбранные из ряда [Arg, Leu, Pro, Val, Thr, Glu, His, Gln, Asn, Asp, Trp, Tyr, Phe, Ser, Ala, Gly или Ile], варьирующие в комбинации из 1-5 остатков, и Ad представляют собой природные или синтетические L-аминокислоты без ограничения в количестве, X1 и X2 представляют собой природные или синтетические L-аминокислоты с боковыми цепями, ковалентно присоединенными с образованием внутреннего цикла с использованием любой химической реакции для прямого связывания или с использованием связывающего соединения в качестве мостика.
Соединения, принадлежащие к структурным классам, продемонстрированы в следующем списке:
A221 | GSKFDSPEHQ | (SEQ ID NO: 1) |
A222 | HGSKFDLEFG | (SEQ ID NO: 2) |
A223 | HCKFDLDWH | (SEQ ID NO: 3) |
A224 | SSDFKLYWG | (SEQ ID NO: 4) |
A225 | ALDFKPNIP | (SEQ ID NO: 5) |
A226 | STDFKPFAI | (SEQ ID NO: 6) |
A227 | HSKGYDLDH | (SEQ ID NO: 7) |
A228 | GKFGDLSPEHQ | (SEQ ID NO: 8) |
A229 | HAKPGGIDPEQ | (SEQ ID NO: 9) |
A230 | GKFDSPEHQ | (SEQ ID NO: 10) |
A231 | GGGKFWDIPHH | (SEQ ID NO: 11) |
A232 | HKGIDSPEQH | (SEQ ID NO: 12) |
A233 | GKFDLSPEHQ | (SEQ ID NO: 13) |
A234 | GDAGAKLLSSR | (SEQ ID NO: 14) |
A235 | GMEAGIKLCHRQ | (SEQ ID NO: 15) |
A236 | GEGYKLDERSQ | (SEQ ID NO: 16) |
A237 | GGEAGKLCPPRY | (SEQ ID NO: 17) |
A238 | GLEFKLLHQ | (SEQ ID NO: 18) |
Где подчеркнутые аминокислоты являются связанными боковыми цепями.
Вышеуказанные молекулы были описаны для определения функции с помощью всестороннего молекулярного моделирования рецептора грелина человека с использованием объединенных методов гомологичного моделирования, молекулярных динамик и методов всестороннего конформационного поиска.
После того как был смоделирован рецептор, были построены модели связывания на основе моделирования грелина и других стимуляторов секреции, на основе взаимодействий рецептора-лиганда была построена виртуальная библиотека, содержащая несколько тысяч структур, обладающих такими характеристиками для осуществления конформационного анализа, и был осуществлен глобальный докинг-эксперимент против модели рецептора.
На основе этого анализа был выбран ряд соединений, представляющих некоторые структурные семейства, которые были химически синтезированы и тестированы с помощью некоторых in vivo и in vitro систем, после проведения биологических анализов соединения реоптимизировали и генерировали новые библиотеки, после чего повторяли структурный анализ для поиска большего воздействия на биологические системы, обладающие более специфичными структурными закономерностями.
Изобретение также включает любой гомологичный вариант вышеуказанных соединений. Под термином «гомологичный вариант» следует понимать любую молекулу химической природы с подобием 70% или более аминокислотной последовательности с теми последовательностями, что описаны в этом изобретении (страница 21), включая синтетические аминокислоты со структурой, которая дает возможность осуществления того же эффекта, что и у описанных здесь соединений.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция содержит одно или более из описанных соединений или их разрешенных солей вместе с приемлемыми добавками или носителями для целей применения. Также частью настоящего изобретения является применение соединений для производства лекарственных средств, пищевых добавок или других составов для применения у человека или животного в виде аквакультуры или других активностей, используемых для разведения или других нужд животных, in vivo, in vitro, для применения в приспособлениях, ассоциированных с телом, или в приспособлениях для контролируемого высвобождения в среду, ассоциированных с ролью, подобной роли других GHS, непосредственно связанных или нет с их ролью в эндокринной системе.
Молекулы, описанные здесь, были определены по способности к взаимодействию с рецептором грелина человека, но нельзя исключать других белков, не имеющих подобной структуры аминокислотной последовательности, но имеющих способность связываться с этим типом соединений и влиять любым способом на их биологическую роль путем активации, стимуляции, репрессии, конкурирования или синергизма с другими субстратами или с помощью любого механизма, описанного или нет, но экспериментально подтвержденного.
Для определения химических соединений, описанных в изобретении, было осуществлено молекулярное моделирование рецептора грелина человека с использованием объединенных методов гомологичного моделирования, молекулярных динамик и методов всестороннего конформационного поиска. После того как был смоделирован рецептор, были построены модели связывания на основе моделирования грелина и других стимуляторов секреции, на основе взаимодействий рецептора-лиганда была построена виртуальная библиотека, содержащая несколько тысяч структур, обладающих такими характеристиками для осуществления конформационного анализа, и был осуществлен глобальный докинг-эксперимент против модели рецептора.
На основе этого анализа был выбран ряд соединений, представляющих некоторые структурные семейства, которые были химически синтезированы и тестированы с помощью некоторых in vivo и in vitro систем, после проведения биологических анализов соединения реоптимизировали и генерировали новые библиотеки, после чего повторяли структурный анализ с другим раундом молекулярного докинга с рецептором для выделения структурных закономерностей, химическую природу соединений второго раунда оптимизировали для достижения более высоких значений величин рассчитанной энергии связывания, находящихся в пределе между -58 и -32 кДж/моль, и анализировали снова для поиска соединений с большим воздействием на биологические системы и имеющих более специфичные структурные взаимодействия. В результате репрезентативной селекции синтезировали 18 таких соединений с энергией связывания лучше, чем -40 кДж/моль, очищали с использованием Жидкостной Хроматографии с Высоким Разрешением, анализировали с помощью Масс-спектрометрии и оценивали in vivo и in vitro эффективность.
Описание фигур
Фиг.1 - Эффекты обработки соединениями А221(а), А228(b) и A223(c) в предотвращении повреждения миокарда, индуцированного Доксорубицином (Dx).
Фиг.2 - Протективный эффект соединений А221(а), А228(b) и A223(c) на вызванный стресс крыс, обработанных с помощью Dx.
Фиг.3 - Эффекты обработки соединениями А221(а), А228(b) и A223(c) в течение времени, и реверсия индуцированной Доксорубицином обширной кардиомиопатии у обработанных групп с дозами, которые находятся в пределе от 100 до 500 мкг/кг веса животного.
Фиг.4 - Эффекты обработки соединениями А221(а), А228(b) и A223(c) на выживаемость животных с индуцированной доксорубицином (Dx) обширной кардиомиопатии.
ПРИМЕРЫ
Настоящее изобретение объясняется в следующих примерах.
Пример 1
Селекция соединений с помощью in silico молекулярного моделирования
Соединения, полученные во втором цикле компьютерной оценки, как описано выше, были оптимизированы для получения лучших значений величины энергии связывания и более специфичных закономерностей при связывании рецептора, было выбрано 18 репрезентативных соединений с энергиями лучше, чем -40 кДж/моль, как продемонстрировано в таблице 1.
Таблица 1 | |||
Рассчитанная энергия взаимодействия с моделью рецептора стимулятора секреции гормона роста после молекулярного докинга | |||
Соединение | Энергия (кДж/моль) | Соединение | Энергия (кДж/моль) |
A221 | -52,54 | A230 | -56,27 |
A222 | -49,80 | A231 | -42,32 |
A223 | -43,76 | A232 | -50,30 |
A224 | -42,93 | A233 | -58,06 |
A225 | -54,99 | A234 | -53,14 |
A226 | -40,00 | A235 | -45,94 |
A227 | -41,01 | A236 | -45,20 |
A228 | -40,93 | A237 | -50,01 |
A229 | -52,25 | A238 | -51,11 |
Пример 2
Предотвращение смерти клеток PC12, индуцированной удалением NGF
Клетки РС12 культивировали в 75 см2- культуральных флаконах в среде DMEM, содержащей 5% бычью фетальную сыворотку и 10% сыворотку лошади с 50 мкг/мл гентамицина. Клетки инкубировали при 37ºС в присутствии 5% СО2. Для индукции дифференцировки клетки переносили в покрытые полилизином 96-луночные платы с плотностью 1×104, инкубировали в среде DMEM с добавлением NGF в течение 7 дней с заменой среды каждые 2-3 дня. После дифференцировки клетки инкубировали соединениями, представляющими собой пептидные аналоги GHS, в различных концентрациях в течение 72 часов. Выживаемость и пролиферацию клеток определяли с использованием анализа нерадиоактивной цитотоксичности и пролиферации от Promega-Cell Titer 96 на основе превращения 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразол бромида (МТТ) в спектрофотометрически детектируемый продукт. После удаления NGF удаляли среду и добавляли 15 мкл растворенного в DMEM красителя, после инкубации при 37ºС в течение 4 часов добавляли 100 мкл стоп-раствора и измеряли поглощение при 570 нм.
Соединения продемонстрировали зависимый от концентрации эффект нейропротекции, IC50 для каждого из соединений показан в таблице 2.
Таблица 2 | |||
IC50-величины каждого соединения во время смерти нейронов, индуцированной удалением NGF | |||
Соединение | IC50 uM | Соединение | IC50 uM |
A221 | 2,02 | A230 | 4,06 |
A222 | 2,03 | A231 | 4,00 |
A223 | 3,12 | A232 | 4,89 |
A224 | 2,37 | A233 | 5,00 |
A225 | 4,07 | A234 | 5,86 |
A226 | 4,87 | A235 | 2,05 |
A227 | 3,06 | A236 | 3,00 |
A228 | 3,99 | A237 | 3,33 |
A229 | 3,41 | A238 | 2,04 |
Пример 3
Предотвращение индуцированного повреждения нейронов путем добавления пероксида водорода к первичной культуре нейронов
Первичные культуры зернистых клеток мозжечка были получены от крыс Wistar возрастом 7-9 дней. После быстрого препарирования мозжечки крыс опускали в холодный раствор и удаляли менингеальные мембраны, каждый орган переносили 2-3 мл раствора свежеприготовленной среды и, наконец, разрезали на части. Клетки диссоциировали с использованием пипетку Пастера и фильтровали сквозь нейлоновую мембрану 40 mu.M (Falcon, Franclin Lakes, N.J.). Количество выживших клеток определяли с помощью подсчета клеток в гемацитометре с использованием трипанового синего в качестве маркера. Клетки культивировали в 96-луночных платах, покрытых полилизином, с плотностью 6250 клеток в объеме конечном 200 мл. Культуры поддерживали при 37ºС в 5% СО2, через 24 часа добавляли 10 мкл цитозин арабинофуранозы (AraC; Sigma) для ингибирования пролиферации клеток, отличных от нейронов.
Способность предотвращения повреждения нейронов тестировали с добавлением 500 мкМ пероксида водорода в различные концентрации соединений, представляющих собой пептидные аналоги GHS. Выживаемость клеток определяли с использованием анализа нерадиоактивной цитотоксичности и пролиферации - Cell Titer 96 (Promega).
Соединения продемонстрировали зависимый от концентрации эффект нейропротекции, IC50 для каждого из соединений показан в таблица 3.
Таблица 3 | |||
IC50-величины каждого соединения во время повреждения нейронов, индуцированного путем добавления пероксида водорода к первичной культуре нейронов | |||
Соединение | IC50 uM | Соединение | IC50 uM |
A221 | 1,80 | A230 | 3,81 |
A222 | 1,30 | A231 | 3,46 |
A223 | 2,47 | A232 | 3,28 |
A224 | 3,20 | A233 | 3,56 |
A225 | 3,99 | A234 | 3,72 |
A226 | 3,58 | A235 | 1,01 |
A227 | 2,26 | A236 | 3,33 |
A228 | 1,77 | A237 | 2,51 |
A229 | 1,33 | A238 | 1,00 |
Пример 4
Демонстрация биологической активности соединений, представляющих собой пептидные аналоги GHS, у рыбы
Уровень мРНК IGF-1 определяли в печени внутрибрюшинно инъецированных тилапий, наблюдая также изменение уровня GH с течением времени, демонстрируя что соединения, представляющих собой пептидные аналоги GHS, способны стимулировать у рыбы уровень GH в кровотоке и повышать уровень мРНК IGF-1 после инъекции соединений, как продемонстрировано в таблице 4.
Таблица 4 | |||
Нормализованный уровень мРНК IGF-1 по отношению к контрольной группе неродственных пептидов | |||
Соединение | IGF1 | Соединение | IGF1 |
A221 | 1,32 | A230 | 1,48 |
A222 | 1,115 | A231 | 1,39 |
A223 | 1,40 | A232 | 1,23 |
A224 | 1,41 | A233 | 1,69 |
A225 | 1,38 | A234 | 1,17 |
A226 | 1,13 | A235 | 0,9 |
A227 | 1,28 | A236 | 1,13 |
A228 | 1,18 | A237 | 1,201 |
A229 | 1,09 | A238 | 1,24 |
Пример 5
Эксперимент на мальках тилапии, обработанных с помощью соединений, представляющих собой пептидные аналоги GHS:
5.1 Ускорение роста тилапий, подвергнутых внутрибрюшинной (ip) обработке с помощью соединений, представляющих собой пептидные аналоги GHS.
Соединения растворяли в растворе натрий-фосфатного буфера (PBS) и проводили инъекции дважды в неделю в течение трех недель в концентрации 0,1 мкг/г сырого веса рыбы (gbw). Соединения применяли индивидуально к группе из 10 самцов тилапий со средним весом 60,41±10,36 г, и контрольная группа со средним весом 60,58±19,67 г получала только раствор PBS в качестве контроля, с измерением среднего веса каждую неделю, всех животных в эксперименте метили с помощью микрочипов (Stoelting Co. Wood Dale, USA) для удобства идентификации. Увеличение веса получали у группы, подвергнутой обработке с превышением 165% относительно контрольной группы, как продемонстрировано в таблице 5.
Таблица 5 | |||
Превышение веса в % для группы, подвергнутой обработке, принимая за 100% рост контрольной группы | |||
Соединение | Превышение веса (%) | Соединение | Превышение веса (%) |
A221 | 98,0 | A230 | 158,0 |
A222 | 96,2 | A231 | 150,2 |
A223 | 105,0 | A232 | 160,1 |
A224 | 132,7 | A233 | 165,0 |
A225 | 120,0 | A234 | 110,6 |
A226 | 122,4 | A235 | 89,9 |
A227 | 139,9 | A236 | 99,0 |
A228 | 130,6 | A237 | 100,0 |
A229 | 126,5 | A238 | 129,4 |
В том же эксперименте исследовали присутствие моногенных Trichodinics и Гельминтов у животных, используемых в анализе для сравнения и наблюдения за распространением инвазии патогенных агентов в группе, подвергнутой обработке.
Таблица 6 демонстрирует сравнение с животными, не подвергнутыми обработке, которое показывает в среднем шесть пересечений.
Таблица 6 | |||
Интенсивность патогенной инфекции животных, подвергнутых обработке, с Trichodinics и Гельминтами | |||
Соединение | Патогенны | Соединение | патогенны |
A221 | A230 | ++ | |
A222 | ++++ | A231 | ++ |
A223 | ++++ | A232 | ++ |
A224 | ++++ | A233 | ++ |
A225 | ++++ | A234 | +++ |
A226 | +++ | A235 | +++ |
A227 | ++++ | A236 | ++++ |
A228 | +++ | A237 | +++ |
A229 | +++ | A238 | +++ |
5.2 Стимуляция роста личинок тилапии (Oreochromis sp) с помощью иммерсионных ванн с применением соединений, представляющих собой пептидные аналоги GHS.
Эксперименты стимуляции роста личинок тилапии (Oreochromis sp) осуществляли, дважды в неделю оценивая группы из 100 личинок со средним весом 0,0 г, с использованием соединений, представляющих собой пептидные аналоги GHS, в концентрации 100 мкг/Л, и используя время иммерсионной ванны, равное 1 часу. После трехнедельного курса получили наивысшую стимуляцию роста, составившую 155% от среднего веса по отношению к контрольной группе, которая получала иммерсионные ванны из раствора PBS, как продемонстрировано в таблице 7.
Таблица 7 | |||
Превышение веса в % для группы, подвергнутой обработке, принимая за 100% рост контрольной группы | |||
Соединение | Превышение веса (%) | Соединение | Превышение веса (%) |
A221 | 97,0 | A230 | 150,0 |
A222 | 96,0 | A231 | 151,0 |
A223 | 102,0 | A232 | 148,3 |
A224 | 130,0 | A233 | 155,0 |
A225 | 98,0 | A234 | 120,6 |
A226 | 120,4 | A235 | 90,0 |
A227 | 140,6 | A236 | 105,0 |
A228 | 132,0 | A237 | 109,9 |
A229 | 125,0 | A238 | 112,6 |
Во время этого эксперимента также наблюдали за уровнем лизоцима, и увеличение уровня этого маркера иммунитета было получено у животных, подвергнутых обработке, как продемонстрировано в таблице 8.
Таблица 8 | |||
Уровень лизоцима у животных, подвергнутых обработке, по отношению к контрольной группе | |||
Соединение | Лизоцим | Соединение | Лизоцим |
A221 | 1,01 | A230 | 1,33 |
A222 | 1,43 | A231 | 1,89 |
A223 | 1,52 | A232 | 2,41 |
A224 | 1,37 | A233 | 2,68 |
A225 | 1,43 | A234 | 2,77 |
A226 | 1,17 | A235 | 1,90 |
A227 | 1,52 | A236 | 1,42 |
A228 | 1,08 | A237 | 1,01 |
A229 | 1,15 | A238 | 1,33 |
Пример 6
Рост креветок v Litopenaeus vanamei путем погружения в раствор соединений, представляющих собой пептидные аналоги GHS
Личинки креветок были подвергнуты четырем погружениям в течение одного часа каждые три дня с различными соединениями, представляющими собой пептидные аналоги GHS в концентрации 0,1 г/Л. Контрольная группа была подвергнута погружениям с той же частотой в 1 мг/Л BSA.
В результате наблюдалось, что у группы, подвергнутой обработке, качество личинок улучшилось с прибавлением 120-150% по весу и 10-25% по размеру, как продемонстрировано в таблице 9, показывающей также большее количество женских особей и ростральных модификаций. Кроме того, было обнаружено, что вообще в группе, подвергнутой обработке, животные имели меньшее содержание мышечной воды и имели лучшие величины соотношений РНК/ДНК, белок/ДНК, демонстрирующие большую активацию метаболизма в личинках, подвергнутых обработке.
Таблица 9 | |||
Превышение веса и размера в % для группы, подвергнутой обработке, принимая за 100% рост контрольной группы | |||
Соединение | Превышение веса (%)/превышение размера (%) | Соединение | Превышение веса (%)/превышение размера (%) |
A221 | 120,1/112,0 | A230 | 150,0/123,6 |
A222 | 121,0/112,2 | A231 | 130,0/123,0 |
A223 | 120,0/110,9 | A232 | 132,8/123,0 |
A224 | 127,0/116,0 | A233 | 143,0/124,9 |
A225 | 121,0/112,6 | A234 | 123,6/114,2 |
A226 | 120,1/112,2 | A235 | 121,0/112,5 |
A227 | 128,6/118,5 | A236 | 121,0/112,0 |
A228 | 128,2/118,9 | A237 | 127,0/116,2 |
A229 | 126,1/115,9 | A238 | 129,2/117,9 |
Эксперимент также осуществляли в условиях продуцирования для соединений А221, А228 и А233 с превышением на 20% выживаемости по сравнению с контролями, с поддержанием стимуляции веса на 110% и размера на 30%, демонстрируя у животных, подвергнутых обработке, лучшую гомогенность при распределении размера с коэффициентом вариации только 30% и 8% по весу и размеру, соответственно, в отличие от группы, не подвергнутой обработке, где эти коэффициенты составили 77% и 30%.
Пример 7
Стимуляция роста креветок с помощью пищевых добавок, содержащих соединения, представляющие собой пептидные аналоги GHS
Соединения, представляющие собой пептидные аналоги GHS, были включены в количестве 1% в диету ракообразных в пост-личиночной фазе. Litopenaeus vanamei в пост-личиночной фазе кормили с помощью вышеуказанной диеты параллельно с контрольной группой, получающей добавку в виде 1% BSA. Эффект измеряли с помощью оптического микрометра и взвешивали животных с точностью до 0,1 мг.
При добавлении соединения получали увеличение размера на 30-40% по сравнению с контрольной группой, как продемонстрировано в таблице 10.
Таблица 10 | |||
Превышение размера в % для группы, подвергнутой обработке, принимая за 100% рост контрольной группы | |||
Соединение | Превышение размера (%) | Соединение | Превышение размера (%) |
A221 | 130,0 | A230 | 140,0 |
A222 | 131,0 | A231 | 140,1 |
A223 | 131,6 | A232 | 139,7 |
A224 | 131,2 | A233 | 140,1 |
A225 | 130,0 | A234 | 138,6 |
A226 | 130,4 | A235 | 137,0 |
A227 | 139,0 | A236 | 137,0 |
A228 | 140,0 | A237 | 132,0 |
A229 | 140,0 | A238 | 130,1 |
7.1 Инкапсуляция Artemia salina
Соединения, представляющие собой пептидные аналоги GHS, были биоинкапсулированы в Artemia, чтобы служить кормом для Litopenaeus vanamei в пост-личиночной фазе. Для инкапсуляции соединения добавляли в концентрации 10 mh/L в течение часа, собирали и промывали. Животных кормили четыре раза в день в течение одного месяца, в то время как контрольная группа получала корм с BSA, инкапсулированном в Artemia. Эффект измеряли с помощью оптического микрометра и взвешивали животных с точностью до 0,1 мг. Инкапсулированные соединения способствовали увеличению роста животных на 30-40% по отношению к контрольной группе с достаточно значительным различием (р<0,001), как продемонстрировано в таблице 11.
Таблица 11 | |||
Превышение размера в % для группы, подвергнутой обработке, принимая за 100% рост контрольной группы | |||
Соединение | Превышение размера (%) | Соединение | Превышение размера (%) |
A221 | 130,2 | A230 | 140,0 |
A222 | 130,3 | A231 | 140,2 |
A223 | 132,0 | A232 | 139,6 |
A224 | 130,0 | A233 | 140,0 |
A225 | 130,0 | A234 | 135,0 |
A226 | 132,0 | A235 | 134,2 |
A227 | 140,0 | A236 | 138,0 |
A228 | 140,0 | A237 | 136,0 |
A229 | 140,0 | A238 | 140,0 |
Пример 8
Кардиопротективный эффект у крыс, подвергнутых обработке с помощью соединений, представляющих собой пептидные аналоги GHS
Для воспроизведения физиопатогенных эффектов Обширной Кардиомиопатии (DCM) самки крыс Wistar весом 160 г были подвергнуты обработке с помощью 2 мкг/кг Доксорубицина (Dx) в течение 8 недель. Группа этих крыс также параллельно была подвергнута обработке с соединениями А221, А228 или А233 внутрибрюшинно в концентрации 500 мкг/кг в течение 8 недель Dx-обработки, другая группа, подвергнутая обработке с Dx, также получала солевой раствор в качестве плацебо, и в качестве контроля эксперимента использовали другую группу здоровых крыс Wistar того же возраста, которых не подвергали обработке. Через 8 недель обработки всех крыс тестировали с помощью эхокардиограммы для тестирования желудочковой функциональности и оценки желудочковой фракции выброса (VEF). Как видно из фиг.1, крысы, получающие параллельно с Dx соединения А221(1а), А228(1b) или A233(1c) имели слегка модифицированные VEF по отношению к контрольным здоровым крысам, напротив, группа, получающая плацебо, страдала падением VEF, крысы были подвергнуты купанию в воде с температурой 4ºС в течение 30 минут, как продемонстрировано на фиг.2, животные, подвергнутые обработке Dx с соединениями А221(2а), А228(21b) или A233(2c) имели 100% выживаемости, а животные, подвергнутые обработке Dx с солевым раствором, имели 45% выживаемости (р=0,0043).
Результаты предполагают, что защита с помощью соединений А221, А228 и А233 не только поддерживает VEF, но также осуществляет сопротивление сердца к вызванному стрессу.
Пример 9
Кардиопротективный эффект и реверсия Обширной Кардиомиопатии (DCM) у крыс с помощью соединений, представляющих собой пептидные аналоги GHS
Для оценки того, существует ли какой-либо дозо-респонсивный эффект и реверсия DCM, крысы Wistar были подвергнуты обработке с помощью 2 мг/кг Доксорубицина (Dx) в течение 8 недель, после обработки выбирали всех крыс с падением VEF выше, чем 40%, разделяли на группы из n=8 и подвергали обработке с различными дозами соединений А221, А228 и А233, как следует далее:
500 мкг/кг
250 мкг/кг
100 мкг/кг
50 мкг/кг
25 мкг/кг
10 мкг/кг
Солевой раствор
Уточнение групп на основе доз А221
Как продемонстрировано на фиг.3, через две недели после обработки с соединениями А221 (3а), А228 (3b) или А233 (3с) происходила частичная реверсия DCM в пределе концентраций соединений 50-500 мкг/кг, но через 4 недели обработки реверсия DCM завершалась в группах, получающих соединения А221, А228 или А233 пределе концентраций соединений 100-500 мкг/кг, дозировка 50 мкг/мл оказалась неэффективной для общего восстановления VEF, но так или иначе эффективной для уменьшения смертности в группе по отношению к животным, получающим плацебо или по отношению к группам, подвергнутым обработкам с соединениями с меньшими концентрациями, при которых не восстанавливается VEF, и при которых животные выживают меньшее количество дней после окончания обработки (Фиг.4, а А221, b А228 и с А233).
Пример 10
Стимуляция роста у цыплят, обработанных соединениями - пептидными аналогами GHS, вводимыми подкожно
Соединения разводили в PBS и инъецировали дважды в неделю, в течение трех недель, при концентрации 0,1 мкг/г веса тела. Соединения вводили отдельно группе из 10 цыплят мужского пола со средним весом 191,20±2,2 г. Контрольной группе, состоящей из 10 цыплят мужского пола со средним весом 192,17±1,8 г, вводили только один PBS. Средний вес измеряли каждую неделю. Всех животных в эксперименте маркировали микрочипами (Stoelting Co. Wood Dale, USA). Как можно видеть в Таблице 12 ниже, повышение веса (максимально до 170%) наблюдали у цыплят, которым вводили соединения по изобретению, в отличие от цыплят, которым вводили только PBS.
Таблица 12 | |||
Повышение веса цыплят (в %), которым вводили соединения - пептидные аналоги GHS, в сравнении с контрольной группой (PBS) | |||
Соединение | Повышение веса (%) | Соединение | Повышение веса (%) |
А221 | 119,0 | А230 | 159,0 |
А222 | 121,02 | А231 | 155,2 |
А223 | 105,30 | А232 | 168,1 |
А224 | 132,27 | А233 | 170,0 |
А225 | 120,50 | А234 | 100,6 |
А226 | 122,4 | А235 | 119,9 |
А227 | 120,6 | А236 | 119,0 |
А228 | 111,9 | А237 | 120,0 |
А229 | 135,8 | А238 | 111,3 |
Пример 11
Композиции
Фармацевтические композиции:
Были получены стабильные, лиофилизированные композиции, имеющие, по меньшей мере, 95% чистоту пептидов. Композиции содержат пептиды, описанные в настоящем изобретении и буферную систему для поддержания рН в диапазоне 4,0-7,4, на основе фосфата, ацетата, цитрата, цитрата-фосфата или сукцината с ионной силой от 0,1 до 100 мМ. Вспомогательные вещества, используемые для поддержания тоничности, включают солевой раствор, глицерин, маннит, декстрозу и трегалозу. Препарат включает в качестве хелатообразующего агента эффективное количество EDTA в диапазоне концентраций от 0,1 до 10 мг/мл, и также некоторое количество сахара, сахарного спирта, неионного детергента или аминокислоты, или их смеси для придания устойчивости пептидам от потери чистоты и биодоступности. Такими вспомогательными веществами могут быть сахароза, лактоза, глюкоза, фруктоза, маннит, сорбит, полисорбат 20, полисорбат 80, метионин, цистеин, аланин, глицин и гистидин при конентрации от 0,01 до 100 мг/мл. Для пептидов с большими гидрофобными группами может потребоваться использование сорастворителей. Примеры таких сорастворителей включают этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и глицерин.
Наконец, для лиофилизированных продуктов добавляют эффективное количество наполнителя, выбранного из полиэтиленгликоля, маннита, декстрана и глицина при концентрации от 1 до 100 мг/мл. Для предупреждения адсорбции композиций на поверхности упаковочного контейнера, которая включает поверхность стеклянного или пластмассового пузырька и резиновой пробки, используют вспомогательные вещества, примеры которых включают полисорбат 20 и 80.
В этих композициях пептиды, описанные в настоящем изобретении, демонстрируют стабильность в течение, по меньшей мере, 3 месяцев как при температуре 4°С, так и при температуре 37°С, как подтверждено анализами с помощью ВЭЖХ и масс-спектрометрии.
Например, одна из таких композиций содержит:
Пептид A228(SEQ ID NO: 8): | 50 мкг/мл |
EDTA Na2×2H2O: | 0,7 мг/мл |
Сорбит: | 15 мг/мл |
Сахароза: | 30 мг/мл |
Полисорбат 80: | 0,03 мг/мл |
Na2HPO4: | 6,5 мг/мл |
NaH2PO4×2H2O: | 1,8 мг/мл |
Композиции для применения в ветеринарии;
Композиции, имеющие, по меньшей мере, 90% чистоту пептидов, могут быть получены смешением различных компонентов для того, чтобы гарантировать стабильность пептидов во время хранения композиций, и их подходящие физические свойства. Некоторые из этих компонентов служат для сохранения биологической активности пептидов в этих композициях до тех пор, пока эта композиция не будет введена животным.
Например, композиция 1 содержит:
Пептид А233 (SEQ ID NO: 13): | 50 мг |
Метилпарабен: | 250 мг |
Пропилпарабен: | 250 мг |
Гиролизат казеина: | 2,5 г |
Aerosil™: | 2,5 г |
Композиция 2 содержит:
Пептиде А238 (SEQ ID NO: 18): | 60 мг |
Метилпарабен: | 270 мг |
Пропилпарабен: | 230 мг |
Гиролизат казеина: | 2,0 г |
Сорбит: | 2,5 г |
Claims (8)
1. Химические молекулы пептидной природы для стимуляции роста и/или проявления устойчивости к заболеваниям у аквакультуры или другой животной продукции, которые включают аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из последовательностей от SEQ ID NO: 1 до SEQ ID NO: 18.
2. Фармацевтическая композиция для стимуляции секреции гормона роста, содержащая одно из химических соединений, описанных в п.1, любую из его фармацевтически приемлемых солей, и вспомогательные вещества или носители.
3. Фармацевтическая композиция по п.2, характеризующаяся наличием пептидных химических соединений с концентрацией соединения, которая находится в пределе от 2 до 100 мкг соединения на мл, если композицию получают в виде раствора или если ее, кроме того, используют в виде лиофилизованного порошка.
4. Композиция, применяемая в ветеринарии для стимуляции роста и/или проявления устойчивости к заболеваниям у аквакультуры или другой животной продукции, содержащая одно из химических соединений, описанных в п.1, любую из ее приемлемых в ветеринарии солей, и вспомогательные вещества или носители.
5. Композиция, применяющаяся в ветеринарии, по п.4, характеризующаяся введением соединений в виде корма, с помощью пищевой добавки, с помощью периодических инъекций или с помощью иммерсионных ванн у рыб или ракообразных.
6. Применение химических соединений по п.1 или любой из их фармацевтически приемлемых солей для получения фармацевтической композиции для индукции гормона роста у пациента, нуждающегося в этом.
7. Применение химических соединений по п.1 или любой из их фармацевтически приемлемых солей для получения композиции, применяемой в ветеринарии, для стимуляции роста и/или проявления устойчивости к заболеваниям у рыб или ракообразных.
8. Применение химических соединений по п.7, где пептидные химические соединения присутствуют в концентрации, которая находится в пределах от 0,01 до 1% при введении в виде корма, в пределах от 0,05 до 10 мкг соединения на грамм полного веса животного при введении с помощью периодических инъекций или в пределах от 10 до 500 мкг соединения на литр при введении с помощью имерсионных ванн.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CU20060050A CU23558A1 (es) | 2006-02-28 | 2006-02-28 | Compuestos análogos a los secretagogos peptidicos de la hormona de crecimiento |
CU2006-0050 | 2006-05-28 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2008138569A RU2008138569A (ru) | 2010-04-10 |
RU2416618C2 true RU2416618C2 (ru) | 2011-04-20 |
Family
ID=40130780
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2008138569/10A RU2416618C2 (ru) | 2006-02-28 | 2007-02-28 | Соединения, представляющие собой пептидные аналоги стимуляторов секреции гормона роста, и содержащие их препараты |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8367620B2 (ru) |
EP (1) | EP1997827B1 (ru) |
JP (1) | JP5183496B2 (ru) |
KR (1) | KR101409277B1 (ru) |
CN (1) | CN101432294B (ru) |
AR (1) | AR059646A1 (ru) |
AU (1) | AU2007219569B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0708366A2 (ru) |
CA (1) | CA2637593C (ru) |
CL (2) | CL2007000528A1 (ru) |
CU (1) | CU23558A1 (ru) |
ES (1) | ES2441441T3 (ru) |
MX (1) | MX2008011142A (ru) |
MY (1) | MY184130A (ru) |
NO (1) | NO20084118L (ru) |
RU (1) | RU2416618C2 (ru) |
WO (1) | WO2007098716A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200807162B (ru) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2734835C1 (ru) * | 2020-02-11 | 2020-10-23 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Лимнологический институт Сибирского отделение Российской академии наук (ЛИН СО РАН) | Способ повышения жизнестойкости эмбрионов рыб в аквакультуре |
RU2768134C2 (ru) * | 2016-11-01 | 2022-03-23 | Сентро Де Инхеньерия Хенетика И Биотекнолохия | Применение пептида, усиливающего секрецию соматотропного гормона, в качестве адъюванта вакцины |
RU2779835C1 (ru) * | 2018-08-21 | 2022-09-13 | Сентро Де Инхеньерия Хенетика И Биотекнолохия | Применение ghrp-6 в качестве кардиозащитного и кардиовосстанавливающего лекарственного средства для позднего лечения |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010052828A1 (ja) * | 2008-11-06 | 2010-05-14 | 国立大学法人名古屋大学 | 非虚血性心筋障害に対する医薬 |
Family Cites Families (92)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3239345A (en) | 1965-02-15 | 1966-03-08 | Estrogenic compounds and animal growth promoters | |
US4411890A (en) | 1981-04-14 | 1983-10-25 | Beckman Instruments, Inc. | Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity |
US4036979A (en) | 1974-01-25 | 1977-07-19 | American Cyanamid Company | Compositions containing 4,5,6,7-tetrahydrobenz[b]thien-4-yl-ureas or derivatives and methods of enhancing growth rate |
DE68919213T2 (de) | 1988-01-28 | 1995-05-11 | Polygen Holding Corp | Polypeptidverbindungen mit wachstumshormonfreisetzender aktivität. |
AU637316B2 (en) | 1988-01-28 | 1993-05-27 | Eastman Kodak Company | Polypeptide compounds having growth hormone releasing activity |
JP2670680B2 (ja) | 1988-02-24 | 1997-10-29 | 株式会社ビーエムジー | 生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球およびその製造法 |
ES2084190T3 (es) | 1990-10-25 | 1996-05-01 | Genentech Inc | Utilizacion de agentes protectores contra especies de oxigeno reactivas. |
US5663146A (en) | 1991-08-22 | 1997-09-02 | Administrators Of The Tulane Educational Fund | Polypeptide analogues having growth hormone releasing activity |
US5726319A (en) | 1992-11-06 | 1998-03-10 | Merck & Co., Inc. | Biphenyl substituted dipeptide analogs promote release of growth hormone |
WO1994011012A1 (en) | 1992-11-06 | 1994-05-26 | Merck & Co., Inc. | Substituted dipeptide analogs promote release of growth hormone |
NZ258412A (en) | 1992-12-11 | 1997-01-29 | Merck & Co Inc | Spiro-fused piperidine derivatives and pharmaceutical compositions |
US5578593A (en) | 1992-12-11 | 1996-11-26 | Merck & Co., Inc. | Spiro piperidines and homologs promote release of growth hormone |
HUT75224A (en) | 1993-10-19 | 1997-04-28 | Merck & Co Inc | Combination of bisphosphonates and growth hormone secretagogues |
US5494919A (en) | 1993-11-09 | 1996-02-27 | Merck & Co., Inc. | 2-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone |
US5492916A (en) | 1993-12-23 | 1996-02-20 | Merck & Co., Inc. | Di- and tri-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone |
PL322706A1 (en) | 1993-11-09 | 1998-02-16 | Merck & Co Inc | Piperidines, pyrolidines and hexahydro-1h-azepins enhancing growth hormone liberation |
AU684878B2 (en) | 1993-11-24 | 1998-01-08 | Merck & Co., Inc. | Compounds and the use thereof to promote the release of growth hormone(s) |
US5721251A (en) | 1993-12-10 | 1998-02-24 | Merck & Co., Inc. | Piperidine, pyrrolidine and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone |
US5767085A (en) | 1993-12-23 | 1998-06-16 | Novo Nordisk A/S | Compounds with growth hormone releasing properties |
US5721250A (en) | 1993-12-23 | 1998-02-24 | Merck & Co. Inc. | Di-and tri-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone |
AU683121B2 (en) | 1993-12-23 | 1997-10-30 | Novo Nordisk A/S | Compounds with growth hormone releasing properties |
US5777112A (en) | 1994-06-13 | 1998-07-07 | Merck & Co., Inc | Piperazine compounds promote release of growth hormone |
WO1996002530A1 (en) | 1994-07-20 | 1996-02-01 | Merck & Co., Inc. | Piperidines and hexahydro-1h-azepines spiro substituted at the 4-position promote release of growth hormone |
US5798337A (en) | 1994-11-16 | 1998-08-25 | Genentech, Inc. | Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues |
WO1996022996A1 (fr) | 1995-01-25 | 1996-08-01 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Derives de dihydrophenazine |
AR003108A1 (es) | 1995-01-27 | 1998-07-08 | Novo Nordisk As | Compuestos con propiedades de liberacion de la hormona del crecimiento, composicion farmaceutica que los contienen, el uso de los mismos para la preparación de un medicamento. |
AU4534596A (en) | 1995-02-09 | 1996-08-27 | Novo Nordisk A/S | Compounds with growth hormone releasing properties |
WO1996024587A1 (en) | 1995-02-09 | 1996-08-15 | Novo Nordisk A/S | Compounds with growth hormone releasing properties |
US5559128A (en) | 1995-04-18 | 1996-09-24 | Merck & Co., Inc. | 3-substituted piperidines promote release of growth hormone |
AU5486396A (en) | 1995-04-19 | 1996-11-07 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of spiroindolines |
WO1996035713A1 (en) | 1995-05-08 | 1996-11-14 | Pfizer, Inc. | Dipeptides which promote release of growth hormone |
ATE288444T1 (de) | 1995-05-29 | 2005-02-15 | Pfizer | Dipeptide, die die ausschüttung von wachstumshormonen stimulieren |
WO1997000894A1 (en) | 1995-06-22 | 1997-01-09 | Novo Nordisk A/S | Compounds with growth hormone releasing properties |
ZA966891B (en) | 1995-08-21 | 1998-02-16 | Lilly Co Eli | 2-acylaminopropanamines as growth hormone secretagogues. |
CA2203428A1 (en) | 1995-08-21 | 1997-02-27 | Philip Arthur Hipskind | 2-acylaminopropanamides as growth hormone secretagogues |
EP0766966A3 (en) | 1995-09-08 | 2001-02-28 | Eli Lilly And Company | Method of treating insulin resistance |
WO1997011697A1 (en) | 1995-09-26 | 1997-04-03 | Merck & Co., Inc. | 3-spirolactam, 3-spiroamino, 3-spirolactone and 3-spirobenzopyran piperidines and pyrrolidines promote release of growth hormone |
EA199800337A1 (ru) | 1995-10-27 | 1998-10-29 | Мерк Энд Ко., Инк. | Способ получения гормона роста, усиливающего секрецию |
HUP9902095A3 (en) | 1995-10-27 | 2001-05-28 | Merck & Co Inc | New process for the preparation of a growth hormone secretagogue |
JPH11513989A (ja) | 1995-10-27 | 1999-11-30 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 成長ホルモン分泌促進薬の湿式造粒製剤 |
US5767124A (en) | 1995-10-27 | 1998-06-16 | Merck & Co., Inc. | Polymorphic forms of a growth hormone secretagogue |
CA2240427C (en) | 1995-12-13 | 2007-08-14 | Merck & Co., Inc. | Growth hormone secretagogue receptor family |
JP3798024B2 (ja) | 1995-12-13 | 2006-07-19 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 成長ホルモン分泌促進物質レセプターアッセイ |
IT1277113B1 (it) | 1995-12-20 | 1997-11-04 | Romano Deghenghi | Composti oligopeptidici contenenti d-2-alchiltriptofano in grado di promuovere la liberazione dell'ormone della crescita |
WO1997022367A1 (en) | 1995-12-20 | 1997-06-26 | Merck & Co., Inc. | Radiolabeled growth hormone secretagogue |
AU715856B2 (en) | 1995-12-22 | 2000-02-10 | Novo Nordisk A/S | Compounds with growth hormone releasing properties |
TW432073B (en) | 1995-12-28 | 2001-05-01 | Pfizer | Pyrazolopyridine compounds |
WO1997034604A1 (en) | 1996-03-21 | 1997-09-25 | Merck & Co., Inc. | 4-spiroindoline piperidines promote release of growth hormone |
WO1997036873A1 (en) | 1996-04-03 | 1997-10-09 | Merck & Co., Inc. | Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1h-azepines promote release of growth hormone |
SE9601397D0 (sv) | 1996-04-12 | 1996-04-12 | Pharmacia Ab | Use of growth hormone |
JP2000510453A (ja) | 1996-04-19 | 2000-08-15 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 成長ホルモン遊離特性を有する化合物 |
AU722421B2 (en) | 1996-04-24 | 2000-08-03 | Novo Nordisk A/S | Compounds with growth hormone releasing properties |
US5919777A (en) | 1996-04-24 | 1999-07-06 | Novo Nordisk A/S | Compounds with growth hormone releasing properties |
AU2931997A (en) | 1996-05-07 | 1997-11-26 | Merck & Co., Inc. | Treatment of mood disorders with a growth hormone secretagogue |
AU711884B2 (en) | 1996-05-07 | 1999-10-21 | Merck & Co., Inc. | Enhancement of sleep with a growth hormone secretagogue |
JP2001525793A (ja) | 1996-05-14 | 2001-12-11 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | ソマトスタチンの作動因子及び拮抗因子 |
WO1997044042A1 (en) | 1996-05-22 | 1997-11-27 | Arch Development Corporation | Sleep quality improvement using a growth hormone secretagogue |
JP2000512274A (ja) | 1996-05-31 | 2000-09-19 | ノボ ノルディスク アクティ―ゼルスカブ | 骨粗しょう症の周期的(整合性)治療における成長ホルモン成分及び骨抗吸収剤 |
DE69734215T2 (de) | 1996-07-22 | 2006-06-29 | Novo Nordisk A/S | Verbindungen mit Wachstumshormon-freisetzenden Eigenschaften |
AU4342097A (en) | 1996-09-13 | 1998-04-02 | Merck & Co., Inc. | Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1h-azepines promote release of growth hormone |
AU4993497A (en) | 1996-10-25 | 1998-05-22 | Merck & Co., Inc. | Convergent process for the preparation of a growth hormone secretagogue |
SE9703929D0 (sv) | 1996-11-22 | 1997-10-28 | Pharmacia & Upjohn Ab | Therapeutical use and method |
AU6747498A (en) | 1997-04-11 | 1998-11-11 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Benzene derivatives |
JP2000514838A (ja) | 1997-05-14 | 2000-11-07 | 藤沢薬品工業株式会社 | 成長ホルモンの放出を促進するピペリジノ誘導体 |
US5861149A (en) | 1997-06-04 | 1999-01-19 | Polyheal Ltd. | Methods for wound treatment |
AU7906998A (en) | 1997-06-20 | 1999-01-04 | Novo Nordisk A/S | Compounds with growth hormone releasing properties |
UA53716C2 (ru) | 1997-06-25 | 2003-02-17 | Пфайзер Продактс Інк. | Тартратная соль замещенного дипептида в качестве средства, стимулирующего секрецию гормона роста |
UA64751C2 (ru) | 1997-06-25 | 2004-03-15 | Пфайзер Продактс Інк. | Translated By PlajЛЕЧЕНИЕ ИНСУЛИНОВОЙ ТОЛЕРАНТНОСТИ ВЕЩЕСТВАМИ, КОТОРЫЕ УСИЛИВАЮТ СЕКРЕЦИЮ ГОРМОНА РОСТА |
AU7445498A (en) | 1997-06-25 | 1999-01-04 | Pfizer Inc. | Dipeptide derivatives as growth hormone secretagogues |
ZA987383B (en) | 1997-08-19 | 2000-02-17 | Lilly Co Eli | Treatment of congestive heart failure with growth hormone secretagogues. |
CN1213036C (zh) | 1997-08-22 | 2005-08-03 | 科研制药株式会社 | 新的酰胺类衍生物 |
ATE281467T1 (de) | 1998-01-16 | 2004-11-15 | Novo Nordisk As | Verbindungen mit wachstumshormon-freisetzenden eigenschaften |
WO1999039730A1 (fr) | 1998-02-09 | 1999-08-12 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Preparation a administration orale contenant des peptides favorisant la secretion d'hormone de croissance |
AU3247899A (en) | 1998-03-03 | 1999-09-20 | Novo Nordisk A/S | New salt forms of (2e)- 5-amino-5- methylhex-2- enoic acid n-methyl-n-((1r)-1-(n- methyl-n-((1r)-1-(methylcarbamoyl)-2- phenylethyl)carbamoyl)-2- (2-naphtyl)ethyl)amide |
ES2331102T3 (es) | 1998-05-11 | 2009-12-21 | Novo Nordisk A/S | Compuestos con propiedades de liberacion de la hormona del crecimiento. |
AU4256799A (en) | 1998-06-09 | 1999-12-30 | Novo Nordisk A/S | A method for preparing a compound with growth hormone releasing properties |
AP9901582A0 (en) | 1998-06-16 | 1999-06-30 | Pfizer Prod Inc | Combination therapy for musculoskeletal frailty. |
JP2002518328A (ja) | 1998-06-16 | 2002-06-25 | ファイザー・プロダクツ・インク | 筋骨格虚弱の治療用の(選択的)エストロゲン受容体モジュレーター(serm)および成長ホルモン分泌促進薬(ghs)の治療的組合せ |
RU2298547C2 (ru) | 1998-06-30 | 2007-05-10 | Ново Нордиск А/С | Соединения и фармацевтическая композиция, обладающие свойствами высвобождения гормона роста, способ стимуляции выделения гормона роста из гипофиза млекопитающего |
EP1105376B1 (en) | 1998-08-20 | 2005-02-09 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Oxindole derivatives as growth hormone releasers |
US6358951B1 (en) | 1998-08-21 | 2002-03-19 | Pfizer Inc. | Growth hormone secretagogues |
US6849597B2 (en) | 1999-12-28 | 2005-02-01 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Neuroprotective drug |
US6967237B2 (en) | 2000-05-30 | 2005-11-22 | Merck & Co., Inc. | Ghrelin analogs |
EP1159964B1 (en) | 2000-05-31 | 2009-10-28 | Pfizer Products Inc. | Use of growth hormone secretagogues for stimulating gastrointestinal motility |
PT1344773E (pt) | 2000-06-13 | 2007-11-27 | Aeterna Zentaris Gmbh | Secretagogos de hormona de crescimento |
US6878689B2 (en) | 2000-06-23 | 2005-04-12 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Preventives or remedies for heart failure |
ITMI20011445A1 (it) | 2001-07-06 | 2003-01-06 | Europ Geie | Analoghi della cortistantina capaci di legarsi selettivamente ai recettori dei secretagoghi dell'ormone della crescita |
HK1077740A1 (en) | 2001-12-20 | 2006-02-24 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Use of epidermal growth factor in the manufacture of a pharmaceutical injection composition for preventing diabetic limb amputation |
US7476653B2 (en) | 2003-06-18 | 2009-01-13 | Tranzyme Pharma, Inc. | Macrocyclic modulators of the ghrelin receptor |
WO2005039625A1 (en) | 2003-10-28 | 2005-05-06 | Rheoscience A/S | Growth hormone secretagogue receptor agonists |
JP2007510662A (ja) | 2003-11-04 | 2007-04-26 | エリクシアー ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 治療化合物およびその使用 |
WO2005048916A2 (en) | 2003-11-20 | 2005-06-02 | Biovitrum Ab | Tetrahydrospiro-beta-carboline-1,3 '-pyrrolidine derivatives and their use in ghsr-related disorders |
-
2006
- 2006-02-28 CU CU20060050A patent/CU23558A1/es active IP Right Grant
-
2007
- 2007-02-27 AR ARP070100806A patent/AR059646A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-02-27 CL CL2007000528A patent/CL2007000528A1/es unknown
- 2007-02-28 MY MYPI20083178A patent/MY184130A/en unknown
- 2007-02-28 US US12/281,085 patent/US8367620B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-02-28 KR KR1020087023543A patent/KR101409277B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2007-02-28 ES ES07711101.1T patent/ES2441441T3/es active Active
- 2007-02-28 AU AU2007219569A patent/AU2007219569B2/en not_active Ceased
- 2007-02-28 EP EP07711101.1A patent/EP1997827B1/en not_active Not-in-force
- 2007-02-28 CN CN2007800153594A patent/CN101432294B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-02-28 MX MX2008011142A patent/MX2008011142A/es active IP Right Grant
- 2007-02-28 WO PCT/CU2007/000007 patent/WO2007098716A1/es active Application Filing
- 2007-02-28 RU RU2008138569/10A patent/RU2416618C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-02-28 JP JP2008556643A patent/JP5183496B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-02-28 BR BRPI0708366-1A patent/BRPI0708366A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-02-28 CA CA2637593A patent/CA2637593C/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-08-19 ZA ZA200807162A patent/ZA200807162B/xx unknown
- 2008-09-29 NO NO20084118A patent/NO20084118L/no not_active Application Discontinuation
-
2016
- 2016-06-24 CL CL2016001648A patent/CL2016001648A1/es unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
CORT J.H. et al. Regional and systemic haemodynamic effects of some vasopressin, Europ. J. Clin. Invest., 1975, 5, 165-175. LAMMEK В. et al. Synthesis of three NH2-terminally extended arginine vasopressin with prolonged biological activities, Experentia, 1987, 43, 1211-1212. ШУНДЕРОВИЧ М.Д. и др. Исследование пространственной структуры des-Gly9-[Arg8]вазопрессина методами двумерной спектроскопии ЯМР и теоретического конформационного анализа, Биоорганическая химия, 1985, 11 (9), 1180-1191. * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2768134C2 (ru) * | 2016-11-01 | 2022-03-23 | Сентро Де Инхеньерия Хенетика И Биотекнолохия | Применение пептида, усиливающего секрецию соматотропного гормона, в качестве адъюванта вакцины |
RU2779835C1 (ru) * | 2018-08-21 | 2022-09-13 | Сентро Де Инхеньерия Хенетика И Биотекнолохия | Применение ghrp-6 в качестве кардиозащитного и кардиовосстанавливающего лекарственного средства для позднего лечения |
RU2734835C1 (ru) * | 2020-02-11 | 2020-10-23 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Лимнологический институт Сибирского отделение Российской академии наук (ЛИН СО РАН) | Способ повышения жизнестойкости эмбрионов рыб в аквакультуре |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CL2016001648A1 (es) | 2017-02-24 |
CA2637593A1 (en) | 2007-09-07 |
WO2007098716A1 (es) | 2007-09-07 |
EP1997827A1 (en) | 2008-12-03 |
AR059646A1 (es) | 2008-04-16 |
KR20080110763A (ko) | 2008-12-19 |
CN101432294B (zh) | 2013-09-11 |
CL2007000528A1 (es) | 2008-01-18 |
EP1997827B1 (en) | 2013-10-09 |
ZA200807162B (en) | 2009-06-24 |
MX2008011142A (es) | 2008-09-08 |
AU2007219569A1 (en) | 2007-09-07 |
NO20084118L (no) | 2008-09-29 |
KR101409277B1 (ko) | 2014-06-24 |
CN101432294A (zh) | 2009-05-13 |
MY184130A (en) | 2021-03-19 |
CU23558A1 (es) | 2010-07-20 |
US20100055118A1 (en) | 2010-03-04 |
JP5183496B2 (ja) | 2013-04-17 |
CA2637593C (en) | 2015-04-14 |
ES2441441T3 (es) | 2014-02-04 |
WO2007098716A8 (es) | 2008-12-18 |
US8367620B2 (en) | 2013-02-05 |
RU2008138569A (ru) | 2010-04-10 |
JP2009528303A (ja) | 2009-08-06 |
AU2007219569B2 (en) | 2012-03-15 |
BRPI0708366A2 (pt) | 2011-05-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Muccioli et al. | Heterogeneity of ghrelin/growth hormone secretagogue receptors: toward the understanding of the molecular identity of novel ghrelin/GHS receptors | |
Bednarek et al. | Structure− function studies on the new growth hormone-releasing peptide, ghrelin: minimal sequence of ghrelin necessary for activation of growth hormone secretagogue receptor 1a | |
Smith | Development of growth hormone secretagogues | |
KR20160142322A (ko) | 펩티드 이중 glp-1/글루카곤 수용체 효능제로서의 엑센딘-4 유도체 | |
EP2272524A2 (en) | Y2 selective receptor agonists for therapeutic interventions | |
Cruz et al. | The growth hormone secretagogue receptor | |
US20090186811A1 (en) | Y2 Selective Receptor Agonists for Therapeutic Interventions | |
MXPA06010346A (es) | Agonistas de receptor selectivo de y2/y4 para intervenciones terapeuticas. | |
Rivier et al. | Corticotropin-releasing factor peptide antagonists: design, characterization and potential clinical relevance | |
CN101678084A (zh) | 未酰基化的生长素释放肽作为治疗代谢紊乱中的治疗剂 | |
Vodnik et al. | Ghrelin receptor ligands reaching clinical trials: from peptides to peptidomimetics; from agonists to antagonists | |
Anderson et al. | Physiology of ghrelin and related peptides | |
ES2818556T3 (es) | Péptido con eficacia antiobesidad y antidiabética y uso del mismo | |
Masuda et al. | PEGylated neuromedin U-8 shows long-lasting anorectic activity and anti-obesity effect in mice by peripheral administration | |
RU2416618C2 (ru) | Соединения, представляющие собой пептидные аналоги стимуляторов секреции гормона роста, и содержащие их препараты | |
Eliakim et al. | Exercise, training, and the GH-IGF-I axis | |
KR20180043428A (ko) | 항비만 및 항당뇨 효능을 갖는 펩타이드 및 이의 용도 | |
Fang et al. | Cardiovascular effects of intravenous administered 26RFa, a novel RFamide peptide ligand for GPR103, in anaesthetised rats | |
KR101920047B1 (ko) | 항비만 및 항당뇨 효능을 갖는 펩타이드 및 이의 용도 | |
Bukhari | An insight into the multifunctional role of ghrelin and structure activity relationship studies of ghrelin receptor ligands with clinical trials | |
Muccioli et al. | Known and unknown growth hormone secretagogue receptors and their ligands | |
Ghigo | Ghrelin | |
Kojima et al. | Discovery of Ghrelin, an Endogenous Ligand for the Growth-Hormone Secret Agogue Receptor | |
Kanwal | Study of the role of NPY in the control of prolactin and growth hormone secretion through Y1 receptor subtype in juvenile male rhesus monkey (Macaca mulatta) | |
Soll et al. | On the role of neuropeptides in the hypothalamic regulation of food intake |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180301 |