MX2008007259A

MX2008007259A - Sales cuaternarias de 3-amido, n-metilpiridinio como agentes antiinflamatorios.

Info

Publication number: MX2008007259A
Application number: MX2008007259A
Authority: MX
Inventors: Jacques Gosteli
Original assignee: Cerecon Ag
Priority date: 2005-12-09
Filing date: 2006-11-29
Publication date: 2008-09-23
Also published as: EP1963270A1; EP1963270B1; ATE438625T1; WO2007065281A1; DE602006008349D1; CA2629913A1; US20080249140A1

Abstract

Un grupo novedoso de compuestos antiinflamatorios son sales compuestas del anión de un fármaco ácido antiinflamatorio no esteroideo (NSAID) y el catión N (1)-metilnicotinamida, porciones aniónica y catiónica ambas de las cuales exhiben solas actividad antiinflamatoria, y que en esta combinación tienen ventajas sobre los compuestos individuales y en comparación en productos antiinflamatorios comerciales. Los compuestos son producidos en la analogía con procesos conocidos en la técnica. Ellos son usados para la preparación de formulaciones farmacéuticas novedosas con actividad antiinflamatoria y analgésica. Las formulaciones farmacéuticas novedosas exhiben varias propiedades ventajosas sobre preparaciones de la técnica anterior.

Description

SALES CUATERNARIAS DE 3-AMIDO, N-METILPIRIDINIO COMO AGENTES ANTIINFLAMATORIOS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con compuestos novedosos de actividad antiinflamatoria, con un proceso para su producción, composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y métodos de uso de las mismas. En particular los compuestos son sales de adición de ácido compuestas del anión de un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (NSAID) y el catión cuaternario de ( I ) -metilnicotinamida (NMN) .

ESTADO DE LA TECNICA Las sales de NSAD son conocidas en la técnica. Sus compuestos también están en uso como antipiréticos y analgésicos, principalmente en su estado ácido, pero preferible como sales, si la forma de sal proporciona ventajas sobre el ácido. Las sales en uso hasta ahora, por ejemplo descritas en la DE3336047 (Ciba-Geigy, 1982), son principalmente sales de metales alcalinos, aluminio y zinc.

Entre las bases de naturaleza orgánica, que representan cationes en su forma protonada, han sido usadas las siguientes en preparaciones comerciales: d, 1-lisina (Aspegic) , dietilamina (Voltaren-Emulgel ) o N-Hidroxietilpirrolidina (diclofenaco N-Hidroxietilpirrolidina , por ejemplo Gallachi G, Marcolongo R, Drugs Exp. Clin. Res., 1993; 19(3): 95-7. Aunque la Usina es un aminoácido fisiológicamente activo natural, las otras 2 bases son compuestos no fisiológicos. Sin embargo, en contraste con las sales de la presente invención, en ninguno de los casos de sales enumerados, ésta es una sal de metal o una de una base orgánica, en la que contribuya intrinsicamente el catión a la actividad antiinflamatoria deseada. La actividad antiinflamatoria de la nicotinamida (Vitamina PP o B3) era conocida desde hace algún tiempo (Shalita AR et al., Int. J. Dermatol. 1995, Vol.34, 434 ; Namazi MR, FASEB J. 2003, Vol . 17,1377). Las sales de nicotinamida con NSAID no son conocidas. Debido a la baja basicidad de la nicotinamida, ellas no serian estables y se descompondrían fácilmente. También el catión de N ( I ) -Metilnicotinamida , (fórmula (I)) y sus actividades son conocidos (CAS-Nr. 3106-60- 3) . La NMN es un metabolito de nicotinamida formado en el organismo por N ( I ) -metilación catalizada por enzimas de nicotinamida. Esta es excretada como tal u oxidada a un compuesto de piridona antes de la eliminación del cuerpo. En experimentos con ratas, la NMN exhibe baja toxicidad comparable con la nicotina. En particular, la toxicidad de la NMN es menor que la de la dietilamina usada en preparaciones de sales comerciales (Brazda FG, Coulson RA., Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 1946, Vol.62, 19) . La actividad antiinflamatoria de sales de NMN con ciertos ácidos fue demostrada recientemente en condiciones de piel inflamatoria. Gebicki J' . et al. [Polish J. of Pharmacology 2003, Vol. 55, 109; EP 1 147 086, (2000), y PCT WO 00/40 559, (2000)] los frotes de actividad fue claramente más pronunciada que la de la nicotinamida . Las sales de NMN con NSAD no han sido escritas hasta ahora.

OBJETIVO DE LA INVENCION Teóricamente, existirá la posibilidad de combinar la actividad antiinflamatoria de la base de nicotinamida con la de un ácido antiinflamatorio no esteriodal antiinflamatorio activo por formación de sal, expresando por lo tanto la actividad deseada en una y la misma molécula. Sin embargo," debido a la baja basicidad de nicotinamida, esas combinaciones fallarían: las sales correspondientes serían descompuestas por disociación inversa muy rápidamente en los componentes . De este modo, la inestabilidad química del ácido o las mejores propiedades fisiológicas o farmacológicas de la forma de sal, coeficiente de partición, ajuste de pH, penetración de la membrana, etc. ejemplifican las razones para la búsqueda de una forma de sal mejorada. En consecuencia, un objetivo de la invención es proporcional a compuestos novedosos con una actividad antiinflamatoria mejorada en comparación con compuestos conocidos en la técnica anterior y para evitar ciertas desventajas de los mismos. Un objetivo más de la invención es proporcionar un proceso para la producción de los compuestos novedosos. Un objetivo más de la invención es proporcionar composiciones farmacéuticas novedosas que comprenden los compuestos novedosos. Un objetivo más de la invención es proporcionar métodos de usos mejorados de los compuestos mejorados.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION invención se relaciona en el primer aspecto con un compuesto (II) donde R es el anión ácido antiinflamatorio no esferoidal (NSAID) . El catión del compuesto en forma (II), N(l)-metilnicotinamida , es representado por la fórmula (I) que anteriormente. Las sales de NMN y NSAD, como las representadas por la fórmula (II), no han sido descritas o sugeridas hasta ahora. En la fórmula (II), R~ se representa el anión del ácido de Brónsted antiinflamatorio no esteroideo, por ejemplo un ácido carboxilico perteneciente al grupo de los NSAD. R~ es por ejemplo el anión de aspirina, indometacina , naproxeno, diclofenaco, ácido flufenámico, ácido mefenámico, ibuprofen doloco, limiracoxib y similares, y es preferiblemente el anión de diclofenaco o naproxeno. Los compuestos de fómula (II) exhiben varias ventajas en comparación con las sustancias farmacéuticas antiinflamatorias no esteroideas (NSAID) conocidas. Además de su doble acción, las sales novedosas se exhiben sorprendentemente en muchas ventajas sobre productos conocidos. Debido a la naturaleza fisiológica de la NMN son menos tóxicas que las sales de base no fisiológicas como la dietilamina. Además, no experimentan nitrosación como las aminas secundarias para producir nitrosaminas carcinogénicas . Además debido al carácter iónico de la NMN, no son volátiles, impartiendo por lo tanto mayor estabilidad térmica y vida de anaquel a los productos finales. La disociación inversa en base libre y NSAD libre no es posible. En consecuencia, no es necesario un exceso de la parte catiónica (base) como es el caso con, por ejemplo la dietilamina. Además, el catión de NMN es inodoro en contraste con las bases orgánicas comunes. Los compuestos químicos para cubrir el color desagradable de las bases orgánicas, puede ser omitido en las fo mulaciones finales presentes. En otro aspecto la invención se relaciona con un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (II) . El proceso comprende la descomposición de la sal partiendo de un haluro de NMN y un NSAD o una sal alcalina de la misma. La preparación de una sal de NMN de acuerdo con la presente invención sigue procesos análogos conocidos en la técnica. El proceso procede más fácilmente por descomposición de la sal doble partiendo de un haluro de NMN y un NSAD o una sal de la misma como por ejemplo una sal alcalina. Los ejemplo correspondientes con otros ácidos han sido como por ejemplo, por Sakaki T et al., Biophys. Res. Comm. 1978, Vol. 83, 21 y Ash RP et al., J. Am. Chem. Soc. 1977, Vol. 99, 4471. La descomposición de la sal doble se lleva a cabo en un solvente, en el cual ambos materiales iniciales son solubles, por ejemplo en un alcohol inferior en particular metanol. El solvente es destilado, el residuo retirado el otro solvente menos polar, por ejemplo 1-butanol, y el material insoluble, por ejemplo el cloruro de sodio, es filtrado. Del filtrado se aisla la sal deseada por evaporación y recristalización de una mezcla de solventes adecuados, como el 1-butanol y un éter, por ejemplo el metil-t . butiléter o dietil éter. En otro aspecto la invención se relaciona con una preparación farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo a la fórmula (II) . Las formulaciones farmacéuticas son por ejemplo de manera convencional. Ellas comprenden un compuesto de fórmula (II) con uno o más soportes, diluentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. En el tratamiento de condiciones inflamatorias o como analgésico, un compuesto de fórmula (III) puede ser administrado oral o parenteralmente para lograr el efecto terapéutico en cualquiera de las formas farmacéuticas usuales. Esas incluyen formas de dosificación oral unitarias sólidas y liquidas como tabletas, cápsulas, polvos, suspensiones, soluciones y jarabes, en plastos transdérmicos , formulaciones inhalables, y similares, incluyendo preparaciones de liberación sostenida, y formas inyectables fluidas, como soluciones y suspensiones estériles. El término forma de dosificación como se usa en este especificación y la reivindicaciones se refiere a unidades físicamente discretas a ser administradas en una sola o múltiples dosis a humanos o animales de sangre caliente, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada del material activo en asociación con el diluente, soporte o vehículo requerido. La cantidad de material activo es aquélla que es calculada para producir el efecto terapéutico deseado tras la administración de una o más de esas unidades. Los polvos son preparados triturando el compuesto a un tamaño fino adecuado y mezclando con un soporte farmacéutico diluente triturado de manera similar, como un material de carbohidrato comestible, por ejemplo, almidón.

También pueden ser agregados agentes edulcorantes, saborizantes , preservativos, dispersantes y colorantes. Los polvos son aplicados para inhalación y son para este propósito llenados en inhaladores. Esos inhaladores para polvo seco son conocidos en la técnica. Las cápsulas se hacen preparando un polvo como se describió anteriormente y llenando pastillas de gelatina formados. Puede ser agregado un lubricante, como talco, estearato de magnesio y estearato de calcio a la mezcla de polvo como adyuvante antes de la operación de llenado. Puede ser agregado un deslizante como sílice coloidal para mejorar las propiedades de flujo. Puede ser agregado un agente desintegrante o solubilizante para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando la cápsula sea ingerida. Las tabletas son hechas preparando una mezcla de polvo, granulando o extruyendo, agregando un lubricante y desintegrante y prensando en la forma deseada. Una mezcla de polvo es preparada mezclando el compuesto, triturada de manera adecuada, con el diluente o base como almidón, sucrosa, caolín, fosfato dicálcico y similares. La mezcla de polvo puede ser granulada humectando con un aglutinante, tal como un jarabe, engrudo de almidón, mucilago de acacia o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos y forzándolo a través de un tamiz. Como una alternativa a la granulación, la mezcla de polvo puede hacerse correr a través de una máquina tableteadora y los lingotes formados de manera imperfecta resultantes, rotos en gránulos. Los gránulos pueden ser lubricados para evitar que se adhieran a las matrices formadoras de tabletas por medio de la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral. La mezcla lubricada es entonces prensada en tabletas. El medicamento también puede ser combinado con soportes inertes que fluyan libremente y comprimidos en tabletas directamente sin pasar a través de los pasos de granulación y extrusión. Un recubrimiento protector consistente de un recubrimiento sellador de laca selladora, un recubrimiento de azúcar o material polimérico y que contenga pulidor de cera puede ser proporcionado. El recubrimiento puede ser resistente en el estómago y los ingredientes activos ser liberados en el intestino. Pueden ser agregados colorantes a esos recubrimientos para distinguir diferentes dosis unitarias. Pueden ser preparados fluidos orales como jarabes y elíxires en formas de dosificación unitaria de modo que una cantidad dada, por ejemplo, una cuchara de té llena, contenga una cantidad predeterminada del compuesto. Los jarabes pueden ser preparados disolviendo el compuesto activo en una solución de sucrosa acuosa saborizada de manera adecuada, mientras que los elíxires son preparados usando un vehículo no tóxico, por ejemplo alcohólico. Las suspensiones y emulsiones pueden ser formuladas dispersando el medicamento en un vehículo no tóxico. Para la administración parenteral, las formas de dosificación unitarias pueden ser preparadas suspendiendo o disolviendo una cantidad medida del material activo líquido no tóxico adecuado para inyección como un medio alcohólico, por ejemplo etanólico u oleaginoso. Esas formas unitarias de dosificación fluidas pueden contener solublizantes, como el polietilen glicol, estabilizadores, y amortiguadores, como un amortiguador de ácido cítrico/citrato de sodio, para proporcionar la presión osmótica deseada. De manera alternativa, una cantidad medida del material activo se coloca en un frasco y el frasco y su contenido son esterilizados y sellados. Puede proporcionarse un frasco o vehículo acompañante para mezclar antes de la administración.

Las soluciones también pueden ser preparadas especialmente para inhalación y aplicadas por medio de un inhalador. Los inhaladadores para fluidos son conocidos en la técnica.

Para aplicación transdérmica pueden ser elaborados polvo o jarabes en emplastos transdérmicos adecuados. Esos emplastos son conocidos en la técnica. De utilidad particular para el tratamiento de condiciones de la piel son las formulaciones tópicas. El tipo de soporte utilizado en la presente invención depende de la forma del producto deseada para la composición. Las composiciones típicas pueden ser una amplia variedad de formas de producto, por ejemplo como las conocidas en la técnica. Esas incluyen lociones, cremas, emulsiones, geles, barras, champús, jabones, rocíos, ungüentos y pastas. Esas formas de producto pueden comprender varios tipos de soportes incluyendo soluciones, emulsiones, aerosoles, geles, sólidos y liposomas. Las formulaciones tópicas están más adecuadamente en forma de un ungüento, gel en emulsión, gel, crema, champú, jabón, rocío, loción o una solución. El compuesto de fórmula (II) puede ser administrado tópicamente a la piel (incluyendo el cuero cabelludo), o a las superficies mucosas, por ejemplo por administración intranasal, oral, intravaginal , o intrarrectal . La preferida es la administración tópica en la piel en el lugar de la manifestación principal de la enfermedad o trastorno de la piel, la quemadura o herida. Las formulaciones tópicas de la presente invención comprenden una cantidad segura y efectiva de un soporte dermatológicamente aceptable dentro del cual el compuesto de fórmula (II) y otros componentes opcionales son incorporados para permitir que el compuesto de fórmula (II) y otros componentes opcionales sean proporcionados a la piel u otro sitio relevante en una concentración apropiada. El soporte puede de este actuar como el diluente, dispersante, solvente o similares que asegure que la formulación pueda ser aplicada o distribuida uniformemente sobre el blanco seleccionado para proporcionar una concentración apropiada del compuesto de fórmula (II) . Las formulaciones tópicas preferidas de acuerdo a la presente invención comprenden de aproximadamente 90 a 99.5% del soporte base farmacéutico y aproximadamente 0.005 hasta aproximadamente 10% en peso del compuesto de fórmula (II) como se definió anteriormente. De manera más preferible, la formulación tópica contiene de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 10% en peso de un compuesto de fórmula (II) . Los soportes base farmacéuticos preferidos son un ungüento, gel en emulsión o solución acuosa. En un ungüento del compuesto de fórmula (II) está preferiblemente presente una concentración en peso de 0.1 al 10%, de manera más preferible de 0.5 al 10%. En un gel en emulsión el compuesto de fórmula (II) está presente preferiblemente en una concentración en peso de 0.05 a 2% en peso, de manera más preferible de 0.05 a 1%, de manera más preferible de 0.1 a 0.5%. En una solución, el compuesto de fórmula (II) está presente preferiblemente en una concentración en peso de 0.1 a 1%. El soporte puede contener una o más cargas sólidas, semisólidas o liquidas, diluentes, solventes, extensores y similares dermatológicamente aceptables. El soporte puede ser sólido, semisólido o liquido. Los soportes preferidos son sustancxalmente líquidos. El soporte puede en sí ser inerte o puede poseer beneficios dermatológicos por sí mismos. Las concentraciones del soporte pueden variar con el soporte seleccionado y las concent aciones pretendidas del compuesto de fórmula (II) y los otros componentes opcionales. Los soportes adecuados incluyen soportes convencionales o de otro modo soportes conocidos que sean farmacológicamente conocidos, en particular dermatológicamente aceptables. El soporte también deberá ser física y químicamente compatible con el compuesto de fórmula (II), y no deberá dañar de manera indebida la estabilidad, la eficacia y otros beneficios asociados con las formulaciones de la presente invención. Los componentes preferidos de las formulaciones de la presente invención deberán poder ser mezclados de tal manera que no exista interacción, lo cual reduciría sustancialmente la eficacia de la formulación con situaciones de uso comunes. Los soportes preferidos contienen un diluente hidrofílico dermatológicamente aceptable. Como se usa aquí, "diluente" incluye materiales en los cuales el compuesto de fórmula (II) puede ser disperso, disuelto o preparado de otro modo. Los ejemplos no limitantes de diluentes hidrofílicos son agua, diluentes hidrofílicos orgánicos como alcoholes monovalentes inferiores (por ejemplo, de C1-C4) y glicoles y polioles de bajo peso molecular, incluyendo el propilen glicol, polietilen glicol (por ejemplo, con un peso molecular de 200-600 g/mol), polietilen glicol (por ejemplo, con un peso molecular de 425-2025 g/mol), glicerol, butilen glicol, 1 , 2 , -butantriol , ésteres de sorbitol, 1 , 2 , 6-hexantriol , etanol, isopropanol, ésteres de sorbitol, butandiol, alcoholes etoxilados o propoxilados y combinaciones de los mismos. El agua es un diluente preferido. La composición preferiblemente comprende de aproximadamente 60% hasta aproximadamente 99.99% del diluente hidrofílico. Las soluciones de acuerdo a la presente invención típicamente incluyen un diluente hidrofílico determatológicamente aceptable. Las soluciones útiles en la presente invención preferiblemente contienen de aproximadamente 60% hasta aproximadamente 99.99% del diluente hidrofílico. Los aerosoles de acuerdo a la presente invención pueden ser formados agregando un propelente a una solución como se describió anteriormente. Los propelentes ejemplares incluyen hidrocarburos de peso molecular más bajo clorados-fluorados. Los propelentes adicionales que son útiles aquí son descritos en Sagarin, Cosmetics Science and Technology, 2a edición, pp . 443-465 (1972), incorporada como referencia. Los aerosoles son aplicados típicamente a la piel como un producto rociado. Las composiciones tópicas de la presente invención, incluyendo pero sin limitarse a lociones y cremas, pueden comprender un emoliente dermatológicamente aceptable. Esas composiciones preferiblemente contienen de aproximadamente 2% hasta aproximadamente 50% del emoliente. Los emolientes tienden a lubricar la piel, incrementar la lisura y flexibilidad de la piel, evitar o aliviar la resequedad de la piel, y/o proteger la piel. Los emolientes son típicamente materiales inmiscibles en agua, oleosos o cerosos. Se conocen amplia variedad de emolientes adecuados y pueden ser usados aquí. Sagarin, Cosmetics Science and Technology, 2a edición, Vol . 1, pp . 32-43 (1972), incorporado aquí como referencia, contiene numerosos ejemplos de materiales adecuados como los emolientes. Las lociones y cremas de acuerdo a la presente invención generalmente comprenden un sistema de soporte en solución y uno o más emolientes. Las lociones típicamente comprenden de aproximadamente 1% hasta aproximadamente 20%, de manera preferible de aproximadamente 5% hasta aproximadamente 10%, de emolientes; de aproximadamente 50% hasta aproximadamente 90%, de manera preferible de aproximadamente 60% hasta aproximadamente 80%, de agua. Una crema típicamente comprende de aproximadamente 5% hasta aproximadamente 50%, de manera preferible de aproximadamente 10% hasta aproximadamente 20%, del emoliente; y de aproximadamente 45% hasta aproximadamente 85%, de manera preferible de aproximadamente 50% hasta aproximadamente 75%, de agua. Los ungüentos de la presente invención pueden comprender una base de soporte más simple de aceites animales o vegetales o hidrocarburos semisólidos (oleaginosos); bases de ungüento de absorción que absorben agua para formar emulsiones; los soporte solubles en agua, por ejemplo un soporte de solución soluble en agua. Los ungüentos pueden comprender además un agente espesante, como se describe en Sagarin, Cosmetics, Science and Technology, 2a edición, Vol 1, pp. 72-73 (1972), incorporado aquí como referencia, y/o un emoliente. Por ejemplo, un ungüento puede comprender de aproximadamente 2% hasta aproximadamente 10% de un emoliente; y de aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 2% del agente espesante . Los ungüentos preferidos comprenden eucerine y glicerol; los geles preferidos comprenden metilcelulosa , glicerol y agua, o comprenden ácido poliacrílico, polietilen glicol, etanol, trietanolamina , parabeno y agua; las soluciones preferidas comprenden soluciones acuosas o soluciones de alcohol etílico o propilen glicol. En otro aspecto la invención se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula (II) para preparación de una formulación farmacéutica para el tratamiento de una condición inflamatoria en un paciente o como analgésico. Esas formulaciones farmacéuticas análogas y su uso son conocidas en la técnica y se describieron aquí anteriormente. Los siguientes ejemplos demuestran los procesos que pueden ser aplicados para producir las sales de la presente de fórmula (II), las formulaciones farmacéuticas, y el uso de las mismas. Ellos no deberán construirse en limitantes de la misma.

Ejemplo 1: Sal de NMN de Diclofenaco Una solución de 3.18 g de sal sódica de diclofenaco en 25 mi de metanol es mezclada con una solución parcial de 1.72 g de cloruro de NMN en 24 de etanol. La solución amarillo claro resultante es elaborada hasta sequedad in vacuo para dar 4.99 g de espuma amarilla. Esa es tomada en 50 mi de 1-butanol, la suspensión resultante fue agitada a 50°C durante 15 minutos y el material insoluble filtrado. El filtrado, junto con lavados con butanol, es evaporado nuevamente in vacuo para dar 4.42 g de un polvo de color anaranjado. Una solución de este polvo en 50 mi de 1-butanol se diluye con tres volúmenes de metil-t . butiléter para precipitar el producto. Esto es recolectado por filtración por succión, lavado con el diluente y secado in vacuo. Rendimiento : 3.02 g de polvo color anaranjado, p.f. 176-178°C, C2iH19Cl2 303.

Ejemplo 2 : Sal de NMN de Naproxeno Una solución de 4.00 g de sal sódica de naproxeno en 40 mi de metanol se combina con una solución de 2.74 g de cloruro de NMN en 37 mi de metanol, solución la cual es preparada en un baño de ultrasonido. La solución amarilla resultante es condensada hasta sequedad in vacuo. El residuo es retirado en 80 mi de 1-butanol, la suspensión calentada a 50°C durante 15 minutos, el material insoluble filtrado (frita de vidrio) y lavado con butanol (20 mi) . La evaporación del filtrado combinado y los lavados in vacuo produce 6.32 g de producto crudo. Este se disuelve en 80 mi de butanol y se precipita mediante la adición de 200 mi de etil-t . butiléter . La filtración y secado dan 4.69 g del producto color anaranjado. La purificación final se logra por disolución en 5 mi de agua caliente, dilución con 20 mi de etanol y precipitación sucesiva por la adición de 150 mi de dietil éter. El producto es recolectado sobre una frita de vidrio, lavado tres veces con dietil éter y secado al alto vacio . Rendimiento: 3.52 g de polvo color anaranjado p.f. 99-101°C, C21H22 2O4 x 1.5 H20 Los haluros de NMN que sirvieron como materiales iniciales para la preparación de sales fueron descritos primero por Barrer P. et al., Helv. Chim. Acta 1936, vol . 19, 826.

Ejemplo 3: Gel en emulsión Se preparó un gel en emulsión de acuerdo a la DE 333 60 47, Ciba-Geigy 1982. Este tiene la siguiente composición : Sal de NMN de diclofenaco 1.36 g Isopropanol 20.00 g 1 , 2-Propilenglicol 10.00 g Polimerizado de ácido acrilico (Carbopol 934 P) 1.20 g Polihidroxietilencetilesteariléter (Cetomacrogel 1000) 0.90 g Parafinoilo, viscoso 2.00 g Ester de ácido caprilico/caprinico (Cetiol LC) 2.50 g Agua, desmineralizada agregar hasta 100.00 g Preparación del gel en emulsión: La sal de NMN en diclofenaco (1.36 g) es triturada en un mortero de acero al cromo. Este se graba entonces a la mezcla de carbopol (1.2 g) , el cual se mezcló previamente con mi de agua desmineralizada, 1 , 2-propilenglicol (10.0 g) y eventualmente, con otros 10 mi de agua para formar el gel. El aceite de parafina (2.0 g) es mezclado con Cetomacrogel 1000 (0.9 g) en un disco de acero al cromo, se agrega Cetiol LC (2.50 g) y la mezcla se funde a 70°C antes de que todo se agregue gradualmente al gel vigorosamente mezclado que contiene la sustancia activa. La cantidad residual de agua (hasta un total de 100 g de agua) es agregada gradualmente mientras se continúa agitando durante 30 minutos.

Ejemplo 4: Prueba antiinflamatoria La sal de NMN de diclofenco preparada de acuerdo al Ejemplo 1 fue probada en experimentos con una persona de ensayo en una prueba de eritema por UV de acuerdo con Hiramatsu Y et al., Arzneimittel-forschung 1990, vol . 40 (11), 1117, y Wilhelm G. Schweiz. Med. Wochenschrift 1949, vol. 79, 577. El criterio de eficacia fue la inhibición del enrojecimiento de la piel tras la radiación UV durante el tiempo de observación.

Prueba de eritema por UV (antiinflamación) : Lámpara usada: lámpara UV C (Silvana, Hg de baja presión), 9 W Area irradiada: circular, 5 n de diámetro Distancia de la lámpara: 10 cm Tiempo de irradiación: 150 segundos Sitio: brazo inferior, afeitado, lado proximal Cantidad de gel aplicada a la superficie irradiada: 15 mg 3.5 a 5 minutos después del final de la irradiación. Lecturas de intensidades de enro ecimiento intervalos de tiempo dados (unidades arbitrarias): Minutos 40 60 120 180 (después del inicio de la irradiación ) No tratado 3 2.5 NMN- Diclofenaco 0.5 0.5 Voltaren-Emulgel 0.25 0.5 La prueba indica la actividad superior de la sal de NMN de diclofenaco sobre el Voltaren-Emulgel® (sal de dietilamonio de diclofenaco) . Pruebas similares adicionales en comparación con el gel en emulsión comercialmente disponible igualmente han mostrado superioridad o al menos una potencia igual.

Claims

REIVINDICACIONES 1. compuesto de fórmula caracterizada porque R es el anión de un ácido antiinflamatorio no esteroideo (NSAD) .
2. compuesto de fórmula (II) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R~ es el anión de un NSAID seleccionado del grupo que consiste de aspirina, indometacina , naproxeno, diclofenaco, ácido flufenámico, ácido mefenámico, ibuprofeno, etodolaco, lumiracoxib y NSAID similares .
3. El compuesto de fórmula (II) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R~ es el anión de diclofenaco.
4. El compuesto de fórmula (II) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R~ es el anión de naproxen.
5. El compuesto de fórmula (II) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R~ es el anión de ácido acetil salicilico (aspirina)
6. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (II) de conformidad con cualquiera de las reivindicación 1 a 4, caracterizado porque comprende la descomposición de sal doble partiendo de haluro de NMN y un NSAID o sal alcalina del mismo.
7. El uso de un compuesto de fórmula (II) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de una formulación farmacéutica para el tratamiento de una condición inflamatoria de un paciente.
8. El uso de un compuesto de fórmula (II) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de una formulación farmacéutica para el tratamiento de una condición inflamatoria de un paciente como un analgésico.
9. Una preparación farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y un soporte farmacéutico.